JPH05271237A - ランカシジン群抗生物質包接体 - Google Patents
ランカシジン群抗生物質包接体Info
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- JPH05271237A JPH05271237A JP4170717A JP17071792A JPH05271237A JP H05271237 A JPH05271237 A JP H05271237A JP 4170717 A JP4170717 A JP 4170717A JP 17071792 A JP17071792 A JP 17071792A JP H05271237 A JPH05271237 A JP H05271237A
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- JP
- Japan
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- cyclodextrin
- lankacidin
- clathrate
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- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】ランカシジン群抗生物質の親水性シクロデキス
トリン誘導体による新規包接体，その製造法，およびそ
の用途を提供する。 【構成】１)ランカシジン群抗生物質の親水性シクロデ
キストリン誘導体による新規包接体、２)ランカシジン
群抗生物質を親水性シクロデキストリン誘導体含有液中
に加え、混和することを特徴とする上記１)記載の包接
体の製造法、および３)上記１)記載の包接体を含有して
なる感染症治療剤である。
トリン誘導体による新規包接体，その製造法，およびそ
の用途を提供する。 【構成】１)ランカシジン群抗生物質の親水性シクロデ
キストリン誘導体による新規包接体、２)ランカシジン
群抗生物質を親水性シクロデキストリン誘導体含有液中
に加え、混和することを特徴とする上記１)記載の包接
体の製造法、および３)上記１)記載の包接体を含有して
なる感染症治療剤である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は病原微生物による感染症
の治療剤として有用な新規包接体，その製造法および用
途に関する。さらに詳しくは、本発明はランカシジン(
Lankacidin )群抗生物質の親水性シクロデキストリン(
Cyclodextrin−ＣyＤと略称する）誘導体による包接体
を感染症治療剤として適用するものである。
の治療剤として有用な新規包接体，その製造法および用
途に関する。さらに詳しくは、本発明はランカシジン(
Lankacidin )群抗生物質の親水性シクロデキストリン(
Cyclodextrin−ＣyＤと略称する）誘導体による包接体
を感染症治療剤として適用するものである。
【０００２】
【従来の技術】ランカシジン群抗生物質は微生物［Stre
ptomyces rochei var. volubilis （ＡＴＣＣ−２１２
５０）など］により生産され、またはその生産物を微生
物学的あるいは化学的に変換することによって製造され
る下記一般式[Ｉ]または[II]などで表される１７員環抗
生物質の総称で、抗生物質Ｔ−２６３６とも称される。
ptomyces rochei var. volubilis （ＡＴＣＣ−２１２
５０）など］により生産され、またはその生産物を微生
物学的あるいは化学的に変換することによって製造され
る下記一般式[Ｉ]または[II]などで表される１７員環抗
生物質の総称で、抗生物質Ｔ−２６３６とも称される。
【化１】 ［式中、Ｒ１は酸素，水素と水酸基，または水素と低級
アルカノイルオキシ基を示し、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およ
びＲ6はそれぞれ水素または低級アルカノイル基を示
す］これらの抗生物質およびエステル誘導体の製造法、
物性，構造式，生体内運命，生物活性などについては、
武田研究所報，第４１巻，８１〜１１３頁（１９８２
年）に総説として記載されている。また、ランカシジン
群抗生物質のシクロデキストリン（α−，β−，γ−ま
たはδ−ＣyＤを示す）包接体に関する特許は、既に下
記のように公開されている；ランカシジン群抗生物質包
接化合物［特開昭５８−１７７９４９号公報］，ランカ
シジンの改良製造法［特開昭５８−１７９４９６号公
報］およびランカシジンＣ１４−低級アルカノイル誘導
体の製造法［特開昭５９−１８３６９５号公報］。
アルカノイルオキシ基を示し、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およ
びＲ6はそれぞれ水素または低級アルカノイル基を示
す］これらの抗生物質およびエステル誘導体の製造法、
物性，構造式，生体内運命，生物活性などについては、
武田研究所報，第４１巻，８１〜１１３頁（１９８２
年）に総説として記載されている。また、ランカシジン
群抗生物質のシクロデキストリン（α−，β−，γ−ま
たはδ−ＣyＤを示す）包接体に関する特許は、既に下
記のように公開されている；ランカシジン群抗生物質包
接化合物［特開昭５８−１７７９４９号公報］，ランカ
シジンの改良製造法［特開昭５８−１７９４９６号公
報］およびランカシジンＣ１４−低級アルカノイル誘導
体の製造法［特開昭５９−１８３６９５号公報］。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】細菌によって惹起され
る疾病は抗生物質投与による治療法の発達によってかな
り克服されている。しかし、従来の抗生物質を長期ある
いは大量に投与することによる起因菌の変化（菌交代現
象）あるいは耐性菌の出現（耐性化現象），特にメチシ
リン耐性黄色ブドウ状球菌( Methicillin-resistant St
aphylococcus aureus；略してＭＲＳＡ）などの増加は
現在の感染症医療分野で大きな問題となっている。これ
らの問題を克服するために、当分野では常に新しいタイ
プの感染症治療剤が求められている。
る疾病は抗生物質投与による治療法の発達によってかな
り克服されている。しかし、従来の抗生物質を長期ある
いは大量に投与することによる起因菌の変化（菌交代現
象）あるいは耐性菌の出現（耐性化現象），特にメチシ
リン耐性黄色ブドウ状球菌( Methicillin-resistant St
aphylococcus aureus；略してＭＲＳＡ）などの増加は
現在の感染症医療分野で大きな問題となっている。これ
らの問題を克服するために、当分野では常に新しいタイ
プの感染症治療剤が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる現
状に鑑みて、新たな観点から研究を重ねた結果、以下に
述べるような知見を得た。すなわち、ランカシジン群抗
生物質は１７個の炭素で環を形成しているユニークな構
造を有しており、このグループの抗生物質中、特に活性
の本体である Lankacidin Ｃは黄色ブドウ球菌( S. aur
eus )の臨床分離株に耐性な抗生物質と交差耐性を示さ
ず、in vivo test でも有効であることが認められてい
た。しかし、これらの抗生物質は脂溶性であり、主とし
て経口抗菌剤としての開発の試みがなされ、結局、豚赤
痢治療剤として市販されるに至っている。一方、ランカ
シジン群抗生物質がβ−ＣyＤとモル比約１：１で包接
体を形成することが発見され［ジャーナル・オブ・アン
チビオチックス( Journal of antibiotics )，３８巻，
８７７頁，１９８５年］，包接体を形成させることによ
り水溶液中での安定性が大幅に増加した。また、包接体
の水に対する溶解性は非常に良好なので、この系統の抗
生物質の中でも最も強い抗菌活性を示す Lankacidin Ｃ
のβ−ＣyＤ包接体を注射剤として開発することを考え
るに至った。しかし、β−ＣyＤを用いた注射剤はまだ
開発されたことがないので、種々のシクロデキ ストリ
ンおよびシクロデキストリン誘導体について毒性などを
調べたところ、溶血性などの点において、シクロデキス
トリンには問題があり、シクロデキストリン誘導体の方
が溶解補助剤としてより有利であることが判明した。
状に鑑みて、新たな観点から研究を重ねた結果、以下に
述べるような知見を得た。すなわち、ランカシジン群抗
生物質は１７個の炭素で環を形成しているユニークな構
造を有しており、このグループの抗生物質中、特に活性
の本体である Lankacidin Ｃは黄色ブドウ球菌( S. aur
eus )の臨床分離株に耐性な抗生物質と交差耐性を示さ
ず、in vivo test でも有効であることが認められてい
た。しかし、これらの抗生物質は脂溶性であり、主とし
て経口抗菌剤としての開発の試みがなされ、結局、豚赤
痢治療剤として市販されるに至っている。一方、ランカ
シジン群抗生物質がβ−ＣyＤとモル比約１：１で包接
体を形成することが発見され［ジャーナル・オブ・アン
チビオチックス( Journal of antibiotics )，３８巻，
８７７頁，１９８５年］，包接体を形成させることによ
り水溶液中での安定性が大幅に増加した。また、包接体
の水に対する溶解性は非常に良好なので、この系統の抗
生物質の中でも最も強い抗菌活性を示す Lankacidin Ｃ
のβ−ＣyＤ包接体を注射剤として開発することを考え
るに至った。しかし、β−ＣyＤを用いた注射剤はまだ
開発されたことがないので、種々のシクロデキ ストリ
ンおよびシクロデキストリン誘導体について毒性などを
調べたところ、溶血性などの点において、シクロデキス
トリンには問題があり、シクロデキストリン誘導体の方
が溶解補助剤としてより有利であることが判明した。
【０００５】本発明者らは、これらの知見に基づいてさ
らに研究を重ね、本発明を完成するに至った。すなわ
ち、本発明は、１)ランカシジン群抗生物質の親水性シ
クロデキストリン誘導体による包接体，２)ランカシジ
ン群抗生物質を親水性シクロデキストリン誘導体含有液
中に加え、混和することを特徴とするランカシジン群抗
生物質の親水性シクロデキストリン誘導体による包接体
の製造法，および３)上記１)に記載の包接体を含有して
なる感染症治療剤に関する。ランカシジン群抗生物質
は、１種を単独で用いてもよく、２種以上の複数の抗生
物質を組み合わせて用いてもよく、さらに少量の他の抗
生物質や、全く別の不純物が含まれていてもよい。ラン
カシジン群抗生物質としては、例えば上記の一般式[Ｉ]
または[II]で表わされる化合物あるいは特開昭６２−２
４０６８７号公報に記載の化合物などが挙げられるが、
上記一般式[I]または[II]で表わされる化合物が好まし
い。上記式中、Ｒ1で示される低級アルカノイルオキシ
としては、炭素数１〜６，とりわけ炭素数１〜３のもの
が好ましく、またＲ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6で示さ
れる低級アルカノイルとしては、炭素数１〜６，とりわ
け炭素数１〜３のものが好ましい。
らに研究を重ね、本発明を完成するに至った。すなわ
ち、本発明は、１)ランカシジン群抗生物質の親水性シ
クロデキストリン誘導体による包接体，２)ランカシジ
ン群抗生物質を親水性シクロデキストリン誘導体含有液
中に加え、混和することを特徴とするランカシジン群抗
生物質の親水性シクロデキストリン誘導体による包接体
の製造法，および３)上記１)に記載の包接体を含有して
なる感染症治療剤に関する。ランカシジン群抗生物質
は、１種を単独で用いてもよく、２種以上の複数の抗生
物質を組み合わせて用いてもよく、さらに少量の他の抗
生物質や、全く別の不純物が含まれていてもよい。ラン
カシジン群抗生物質としては、例えば上記の一般式[Ｉ]
または[II]で表わされる化合物あるいは特開昭６２−２
４０６８７号公報に記載の化合物などが挙げられるが、
上記一般式[I]または[II]で表わされる化合物が好まし
い。上記式中、Ｒ1で示される低級アルカノイルオキシ
としては、炭素数１〜６，とりわけ炭素数１〜３のもの
が好ましく、またＲ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6で示さ
れる低級アルカノイルとしては、炭素数１〜６，とりわ
け炭素数１〜３のものが好ましい。
【０００６】具体的なランカシジン群抗生物質として
は、以下の〔表１〕に示す化合物などが挙げられるが、
なかでもT-2636 A，C，D および F など、とりわけT-26
36 C（以下、単にＣと称することもある）が好ましく用
いられる。
は、以下の〔表１〕に示す化合物などが挙げられるが、
なかでもT-2636 A，C，D および F など、とりわけT-26
36 C（以下、単にＣと称することもある）が好ましく用
いられる。
【表１】
【０００７】本明細書において、シクロデキストリンと
は、非修飾のα−，β−，γ−またはδ−ＣyＤ(PHARM
TECH JAPAN, ４，１８３−１８８(１９８８)，Angew. C
hem.Int. Ed. Engl., １９，３４４−３６２(１９８
０)，バイオサイエンスとインダストリー，４９，２６
５(１９９１)等参照）を指し、シクロデキストリンに種
々の有機化合物を結合させ、水溶性をさらに増大させた
修飾型のシクロデキストリンを親水性シクロデキストリ
ン誘導体と称する。親水性シクロデキストリン誘導体と
しては、ランカシジン群抗生物質を包接しうる親水性の
ＣyＤ誘導体であればいずれでもよいが、なかでもβ−
シクロデキストリンの親水性誘導体が好ましく、例えば
水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル
基１〜３個で修飾されたシクロデキストリン［例、ジメ
チル(ＤＭ)−β−ＣyＤ，トリメチル(ＴＭ)−β−ＣyＤ
などのアルキル化シクロデキストリン、ヒドロキシエチ
ル(ＨＥ)−β−ＣyＤ，２−ヒドロキシプロピル(２−Ｈ
Ｐ)−β−ＣyＤ，３−ヒドロキシプロピル(３−ＨＰ)−
β−ＣyＤなどのヒドロキシアルキル化シクロデキスト
リンなど］，糖残基なかでもグリコシル基１〜６個(と
りわけ、１〜２個)で修飾されたシクロデキストリン
［例、グリコシル(Ｇ1)−β−ＣyＤ，マルトシル(Ｇ2)
−β−ＣyＤ，ジマルトシル（(Ｇ2)2）−β−ＣyＤなど
の分枝シクロデキストリンなど］などのエーテル型親水
性シクロデキストリン誘導体が挙げられ、なかでもグリ
コシル化シクロデキストリン，さらに分枝シクロデキス
トリン，とりわけマルトシル化シクロデキストリン（な
かでも，Ｇ2−β−ＣyＤ）が、注射剤調製の目的で好ま
しい。なお、マルトシル化シクロデキストリンは、ラン
カシジン群抗生物質以外の水に難溶性の抗生物質との包
接体を形成させることもできる。
は、非修飾のα−，β−，γ−またはδ−ＣyＤ(PHARM
TECH JAPAN, ４，１８３−１８８(１９８８)，Angew. C
hem.Int. Ed. Engl., １９，３４４−３６２(１９８
０)，バイオサイエンスとインダストリー，４９，２６
５(１９９１)等参照）を指し、シクロデキストリンに種
々の有機化合物を結合させ、水溶性をさらに増大させた
修飾型のシクロデキストリンを親水性シクロデキストリ
ン誘導体と称する。親水性シクロデキストリン誘導体と
しては、ランカシジン群抗生物質を包接しうる親水性の
ＣyＤ誘導体であればいずれでもよいが、なかでもβ−
シクロデキストリンの親水性誘導体が好ましく、例えば
水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル
基１〜３個で修飾されたシクロデキストリン［例、ジメ
チル(ＤＭ)−β−ＣyＤ，トリメチル(ＴＭ)−β−ＣyＤ
などのアルキル化シクロデキストリン、ヒドロキシエチ
ル(ＨＥ)−β−ＣyＤ，２−ヒドロキシプロピル(２−Ｈ
Ｐ)−β−ＣyＤ，３−ヒドロキシプロピル(３−ＨＰ)−
β−ＣyＤなどのヒドロキシアルキル化シクロデキスト
リンなど］，糖残基なかでもグリコシル基１〜６個(と
りわけ、１〜２個)で修飾されたシクロデキストリン
［例、グリコシル(Ｇ1)−β−ＣyＤ，マルトシル(Ｇ2)
−β−ＣyＤ，ジマルトシル（(Ｇ2)2）−β−ＣyＤなど
の分枝シクロデキストリンなど］などのエーテル型親水
性シクロデキストリン誘導体が挙げられ、なかでもグリ
コシル化シクロデキストリン，さらに分枝シクロデキス
トリン，とりわけマルトシル化シクロデキストリン（な
かでも，Ｇ2−β−ＣyＤ）が、注射剤調製の目的で好ま
しい。なお、マルトシル化シクロデキストリンは、ラン
カシジン群抗生物質以外の水に難溶性の抗生物質との包
接体を形成させることもできる。
【０００８】本発明のランカシジン群抗生物質の親水性
シクロデキストリン誘導体による包接体は一定量の親水
性シクロデキストリン誘導体含有水溶液中に、対応する
量のランカシジン群抗生物質（直接粉末として、または
適当な有機溶媒（例えば、アセトン，メタノールまたは
エタノールなど）に溶解した溶液として）を加え、撹拌
し，必要により不溶物を濾去することにより得られる。
固形物として得たいときは、たとえばこの包接体含有液
を、またはランカシジン群抗生物質と親水性シクロデキ
ストリン誘導体の下記に示す一定のモル比の混合物に少
量の水などを加えて練合したものなどを、凍結乾燥（−
５０℃〜室温）することにより製造することができる。
撹拌は通常０℃〜室温で行ない、要する時間は加えたラ
ンカシジン群抗生物質が溶解すれば十分で、通常１０分
〜２４時間である。
シクロデキストリン誘導体による包接体は一定量の親水
性シクロデキストリン誘導体含有水溶液中に、対応する
量のランカシジン群抗生物質（直接粉末として、または
適当な有機溶媒（例えば、アセトン，メタノールまたは
エタノールなど）に溶解した溶液として）を加え、撹拌
し，必要により不溶物を濾去することにより得られる。
固形物として得たいときは、たとえばこの包接体含有液
を、またはランカシジン群抗生物質と親水性シクロデキ
ストリン誘導体の下記に示す一定のモル比の混合物に少
量の水などを加えて練合したものなどを、凍結乾燥（−
５０℃〜室温）することにより製造することができる。
撹拌は通常０℃〜室温で行ない、要する時間は加えたラ
ンカシジン群抗生物質が溶解すれば十分で、通常１０分
〜２４時間である。
【０００９】親水性シクロデキストリン誘導体含有水溶
液の溶媒としては、通常水（必要により注射用蒸留水な
ど）が用いられるが、これに少量（０.００１〜１％Ｖ
／Ｖ)のアルコール類（メタノール，エタノールな
ど），ケトン類（アセトン，メチルエチルケトンなど）
を添加して用いることもできる。親水性シクロデキスト
リン誘導体の使用濃度としては、１０-3 mole／ｌ〜１m
ole／ｌの範囲でランカシジン群抗生物質を水溶化し、
包接化の効果が現われるが、なかでも２×１０-3 mole
／ｌ〜５×１０-1 mole／ｌの濃度が有利である。包接体
のモル比は、一定濃度の親水性シクロデキストリン誘導
体含有水溶液中に固体状態のランカシジン群抗生物質を
飽和するまで加え、充分撹拌後，濾過し、濾液中の抗生
物質をＵＶ法あるいはＨＰＬＣ法によって定量すること
によって得られる。包接体中のランカシジン群抗生物質
と親水性シクロデキストリン誘導体とのモル比として
は、前者１に対して後者０.３〜３，なかでも０.５〜
２.０が好ましい。後述の実施例で得られた包接体の物
理化学的性質を〔表２〕に示す。
液の溶媒としては、通常水（必要により注射用蒸留水な
ど）が用いられるが、これに少量（０.００１〜１％Ｖ
／Ｖ)のアルコール類（メタノール，エタノールな
ど），ケトン類（アセトン，メチルエチルケトンなど）
を添加して用いることもできる。親水性シクロデキスト
リン誘導体の使用濃度としては、１０-3 mole／ｌ〜１m
ole／ｌの範囲でランカシジン群抗生物質を水溶化し、
包接化の効果が現われるが、なかでも２×１０-3 mole
／ｌ〜５×１０-1 mole／ｌの濃度が有利である。包接体
のモル比は、一定濃度の親水性シクロデキストリン誘導
体含有水溶液中に固体状態のランカシジン群抗生物質を
飽和するまで加え、充分撹拌後，濾過し、濾液中の抗生
物質をＵＶ法あるいはＨＰＬＣ法によって定量すること
によって得られる。包接体中のランカシジン群抗生物質
と親水性シクロデキストリン誘導体とのモル比として
は、前者１に対して後者０.３〜３，なかでも０.５〜
２.０が好ましい。後述の実施例で得られた包接体の物
理化学的性質を〔表２〕に示す。
【表２】 〔表２〕から、シクロデキストリンとの包接体よりも親
水性シクロデキストリン誘導体との包接体の方が、ラン
カシジンＣの溶解性において、顕著に優れていることが
明らかである。
水性シクロデキストリン誘導体との包接体の方が、ラン
カシジンＣの溶解性において、顕著に優れていることが
明らかである。
【００１０】また、〔表３〕および〔表４〕に各種シク
ロデキストリン類およびそれらとランカシジンＣ（Ｃと
略称）包接体の溶血活性を示す。 ［測定法］種々の濃度（シクロデキストリン類濃度とし
て５から５０mg／ml）となるように調製したシクロデキ
ストリン類生理食塩水またはランカシジンＣ／シクロデ
キストリン類包接体溶液(５ml)にラット新鮮血（０.５m
l，ＳＤ−ＪcＬ雄ラット，体重約３５０ｇの腹大動脈よ
りヘパリン処理した注射筒で採取）を加え、すばやく撹
拌した後、３７℃，３０分間，加温後、その遠心分離上
清（２５００rpm，１０分）中のヘモグロビン濃度を分
光光度計（波長５４０nm）で測定した。
ロデキストリン類およびそれらとランカシジンＣ（Ｃと
略称）包接体の溶血活性を示す。 ［測定法］種々の濃度（シクロデキストリン類濃度とし
て５から５０mg／ml）となるように調製したシクロデキ
ストリン類生理食塩水またはランカシジンＣ／シクロデ
キストリン類包接体溶液(５ml)にラット新鮮血（０.５m
l，ＳＤ−ＪcＬ雄ラット，体重約３５０ｇの腹大動脈よ
りヘパリン処理した注射筒で採取）を加え、すばやく撹
拌した後、３７℃，３０分間，加温後、その遠心分離上
清（２５００rpm，１０分）中のヘモグロビン濃度を分
光光度計（波長５４０nm）で測定した。
【表３】
【表４】 〔表３〕から明らかなように非修飾型のシクロデキスト
リンよりも親水性シクロデキストリン誘導体の方が溶血
活性は低く、また、包接体の方がシクロデキストリン類
そのものより低くなる傾向が認められた。このように注
射用溶解補助剤としては非修飾型のシクロデキストリン
よりも親水性シクロデキストリン誘導体の方が有益であ
ることが明らかである。また、〔表４〕より、過剰のＧ
2−β−ＣyＤが溶液中に存在しない場合、溶血活性が発
現しないことは明らかである。すなわち、包接体の存在
が大きい程、注射剤としては有益である。次に、包接体
の生物活性について述べる。〔表５〕にメチシリン耐性
黄色ブドウ球菌およびメチシリン耐性白色ブドウ球菌を
含む各種病原細菌に対する包接体の抗菌力を示す。
リンよりも親水性シクロデキストリン誘導体の方が溶血
活性は低く、また、包接体の方がシクロデキストリン類
そのものより低くなる傾向が認められた。このように注
射用溶解補助剤としては非修飾型のシクロデキストリン
よりも親水性シクロデキストリン誘導体の方が有益であ
ることが明らかである。また、〔表４〕より、過剰のＧ
2−β−ＣyＤが溶液中に存在しない場合、溶血活性が発
現しないことは明らかである。すなわち、包接体の存在
が大きい程、注射剤としては有益である。次に、包接体
の生物活性について述べる。〔表５〕にメチシリン耐性
黄色ブドウ球菌およびメチシリン耐性白色ブドウ球菌を
含む各種病原細菌に対する包接体の抗菌力を示す。
【表５】 ＭＳＳＡ；Methicillin-sensitive Staphylococcus aur
eus, ＭＲＳＡ；Methicillin-resistant Staphylococcu
s aureus, ＭＳＳＥ；Methicillin-sensitive Staphylo
coccus epidermidis, ＭＥＳＥ；Methicillin-resistan
t Staphylococcusepidermidis, ＊１寒天希釈法，培
地；トリプトケース・ソイ・アガー（ＴＳＡ）培地，菌
数；１０4 ＣＦＵ／spot, ＊２ Lankacidin Ｃ／Ｇ2−
β−ＣyＤ（抗生物質換算）
eus, ＭＲＳＡ；Methicillin-resistant Staphylococcu
s aureus, ＭＳＳＥ；Methicillin-sensitive Staphylo
coccus epidermidis, ＭＥＳＥ；Methicillin-resistan
t Staphylococcusepidermidis, ＊１寒天希釈法，培
地；トリプトケース・ソイ・アガー（ＴＳＡ）培地，菌
数；１０4 ＣＦＵ／spot, ＊２ Lankacidin Ｃ／Ｇ2−
β−ＣyＤ（抗生物質換算）
【００１１】また、各種耐性スタフイロコッカス・アウ
レウスを腹腔内感染させたマウスに対する Lankacidin
Ｃ／Ｇ2−β−ＣyＤの治療効果は〔表６〕の通りであ
る。
レウスを腹腔内感染させたマウスに対する Lankacidin
Ｃ／Ｇ2−β−ＣyＤの治療効果は〔表６〕の通りであ
る。
【表６】 さらに、Lankacidin Ｃ／Ｇ2−β−ＣyＤ包接体の急性
毒性（致死率）をマウス（ｎ＝５）を用いて調べたとこ
ろ２ｇ／kg［含有抗生物質量に換算；４４６mg／kg］の
投与量でも全く死亡例が認められなかった。これらのデ
ータから明らかなように、ランカシジン群抗生物質の親
水性シクロデキストリン誘導体による包接体は特にＭＲ
ＳＡ，ＭＲＳＥなどを含むグラム陽性の多剤耐性菌に対
して強い抗菌性を示し、ほ乳動物に対する毒性が極めて
弱い。従って、該抗生物質包接体は、ほ乳類の病原微生
物による難治性感染症の治療などに広く用いることがで
きる。これらの包接体は非経口的にヒトを含むほ乳動物
に注射または点滴され、ヒトに用いる場合の投与量は対
象疾病の種類、程度，患者の年齢などで変動し得るが、
通常、抗生物質含量として、１日成人１人当たり約０.
１ｇ〜５ｇ，とりわけ０.２ｇ〜３ｇが疾患の治療に用
いられる事が好ましい。非経口投与に当たっては、これ
ら包接体を慣用の水性希釈剤中に溶解し、液剤として用
いる。希釈剤としてはぶどう糖水溶液，生理食塩水，リ
ンゲル液，栄養補給剤液などが含まれる。また、添加剤
として、溶解補助剤，安定化剤，保存剤，等張化剤，無
痛化剤などが含まれていてもよい。これらの製剤は通常
の方法で製造することが出来る。
毒性（致死率）をマウス（ｎ＝５）を用いて調べたとこ
ろ２ｇ／kg［含有抗生物質量に換算；４４６mg／kg］の
投与量でも全く死亡例が認められなかった。これらのデ
ータから明らかなように、ランカシジン群抗生物質の親
水性シクロデキストリン誘導体による包接体は特にＭＲ
ＳＡ，ＭＲＳＥなどを含むグラム陽性の多剤耐性菌に対
して強い抗菌性を示し、ほ乳動物に対する毒性が極めて
弱い。従って、該抗生物質包接体は、ほ乳類の病原微生
物による難治性感染症の治療などに広く用いることがで
きる。これらの包接体は非経口的にヒトを含むほ乳動物
に注射または点滴され、ヒトに用いる場合の投与量は対
象疾病の種類、程度，患者の年齢などで変動し得るが、
通常、抗生物質含量として、１日成人１人当たり約０.
１ｇ〜５ｇ，とりわけ０.２ｇ〜３ｇが疾患の治療に用
いられる事が好ましい。非経口投与に当たっては、これ
ら包接体を慣用の水性希釈剤中に溶解し、液剤として用
いる。希釈剤としてはぶどう糖水溶液，生理食塩水，リ
ンゲル液，栄養補給剤液などが含まれる。また、添加剤
として、溶解補助剤，安定化剤，保存剤，等張化剤，無
痛化剤などが含まれていてもよい。これらの製剤は通常
の方法で製造することが出来る。
【００１２】
【実施例】以下実施例によって本発明の内容をさらに具
体的に説明するが、これによって本発明が限定されるも
のではない。なお、培地におけるパーセントは、とくに
断わりのない限り重量／容量パーセント（％）を表す。
体的に説明するが、これによって本発明が限定されるも
のではない。なお、培地におけるパーセントは、とくに
断わりのない限り重量／容量パーセント（％）を表す。
【００１３】実施例１ Lankacidin Ｃ（１.１９ｇ，２.６０mmol）をアセトン
（２５ml）に溶解し、Ｇ2−β−ＣyＤ（４.１７ｇ，２.
８６mmol）の水溶液（５０ml）中に、撹拌しながら添加
した。アセトンを除去後、水（２５ml）およびエタノー
ル（１００ml）を添加撹拌し、Lankacidin Ｃを完全に
溶解した。２０分撹拌後、エタノールを除去、水溶液を
０.４５μm のろ過膜でろ過した後凍結乾燥し，Lankaci
din Ｃ／Ｇ2−β−ＣyＤ（１：１.１モル）包接体（５.
２５ｇ）を得た。なお、この凍乾品の抗生物質含量はＨ
ＰＬＣより２１９μg／mgであった。
（２５ml）に溶解し、Ｇ2−β−ＣyＤ（４.１７ｇ，２.
８６mmol）の水溶液（５０ml）中に、撹拌しながら添加
した。アセトンを除去後、水（２５ml）およびエタノー
ル（１００ml）を添加撹拌し、Lankacidin Ｃを完全に
溶解した。２０分撹拌後、エタノールを除去、水溶液を
０.４５μm のろ過膜でろ過した後凍結乾燥し，Lankaci
din Ｃ／Ｇ2−β−ＣyＤ（１：１.１モル）包接体（５.
２５ｇ）を得た。なお、この凍乾品の抗生物質含量はＨ
ＰＬＣより２１９μg／mgであった。
【００１４】実施例２ Ｇ2−β−ＣyＤ（４.１７ｇ，２.８６mmol）を３００ml
のナスフラスコに入れ、水（５０ml）を加え溶解した。
Lankacidin Ｃ（１.１９ｇ，２.６０mmol）をメタノー
ル（５０ml）に溶解し、氷冷したＧ2−β−ＣyＤ水溶液
中に撹拌下２０分間で添加した。室温でさらに３０分撹
拌後、エヴァポレーターにてメタノールを除去、０.４
５μm のろ過膜でろ過した。濾液をさらにエヴァポレー
ターにて濃縮後、凍結乾燥し、Lankacidin Ｃ／Ｇ2−β
−ＣyＤ（１：１.１モル）包接体の白色粉末（５.２０
ｇ）を得た。なお、抗生物質含量は包接体のＨＰＬＣよ
り２２５μg／mgと計算された。 ＵＶ；λmax２２６nm(Ｅ １％,１cm＝２１０) (水中).
［結果を〔図１〕に示す］ ＩＲ：主な吸収，3400, 2900, 1730, 1700, 1650, 116
0, 1030cm-1(ＫＢr中)［結果を〔図２〕に示す］1 Ｈ ＮＭＲ：３００ＭＨz，重水中［結果を〔図３〕に
示す］13 Ｃ ＮＭＲ：７５ＭＨz，重水中［結果を〔図４〕に示
す］
のナスフラスコに入れ、水（５０ml）を加え溶解した。
Lankacidin Ｃ（１.１９ｇ，２.６０mmol）をメタノー
ル（５０ml）に溶解し、氷冷したＧ2−β−ＣyＤ水溶液
中に撹拌下２０分間で添加した。室温でさらに３０分撹
拌後、エヴァポレーターにてメタノールを除去、０.４
５μm のろ過膜でろ過した。濾液をさらにエヴァポレー
ターにて濃縮後、凍結乾燥し、Lankacidin Ｃ／Ｇ2−β
−ＣyＤ（１：１.１モル）包接体の白色粉末（５.２０
ｇ）を得た。なお、抗生物質含量は包接体のＨＰＬＣよ
り２２５μg／mgと計算された。 ＵＶ；λmax２２６nm(Ｅ １％,１cm＝２１０) (水中).
［結果を〔図１〕に示す］ ＩＲ：主な吸収，3400, 2900, 1730, 1700, 1650, 116
0, 1030cm-1(ＫＢr中)［結果を〔図２〕に示す］1 Ｈ ＮＭＲ：３００ＭＨz，重水中［結果を〔図３〕に
示す］13 Ｃ ＮＭＲ：７５ＭＨz，重水中［結果を〔図４〕に示
す］
【００１５】実施例３ Lankacidin Ｃ（８１２mg，１.７７mmol）を、３−ＨＰ
−β−ＣyＤ（１.７９ｇ，１.２３mmol）の水溶液（２
０ml）中に、撹拌しながら添加した。室温で２時間撹拌
後、０.４５μm の濾過膜を通過、凍結乾燥させ、Lanka
cidin Ｃ／３−ＨＰ−β−ＣyＤ包接体（２.０１ｇ）を
得た。なお抗生物質含量は１４２μg／mgであった。
−β−ＣyＤ（１.７９ｇ，１.２３mmol）の水溶液（２
０ml）中に、撹拌しながら添加した。室温で２時間撹拌
後、０.４５μm の濾過膜を通過、凍結乾燥させ、Lanka
cidin Ｃ／３−ＨＰ−β−ＣyＤ包接体（２.０１ｇ）を
得た。なお抗生物質含量は１４２μg／mgであった。
【００１６】実施例４ Lankacidin Ｃ／Ｇ2−β−ＣyＤ（１：１.１，モル）包
接体の白色粉末（４５０ｇ）を注射用蒸留水（１リット
ル）に溶かし、滅菌濾過して、バイアルに５mlずつ分注
する。これを凍結乾燥機に入れて乾燥後封をすると使用
時溶解用のバイアルが得られる。使用に際しては、該バ
イアルを開封し、５mlの生理食塩水に溶解し、静脈内ま
たは点滴用注射剤とする。
接体の白色粉末（４５０ｇ）を注射用蒸留水（１リット
ル）に溶かし、滅菌濾過して、バイアルに５mlずつ分注
する。これを凍結乾燥機に入れて乾燥後封をすると使用
時溶解用のバイアルが得られる。使用に際しては、該バ
イアルを開封し、５mlの生理食塩水に溶解し、静脈内ま
たは点滴用注射剤とする。
【００１７】
【発明の効果】本発明の包接体は、ランカシジン群抗生
物質の水溶性，安定性を向上させ、また毒性，溶血性が
極めて低く、さらに多剤耐性菌を含むグラム陽性菌に強
い抗菌力を示し、感染症治療剤として有用である。
物質の水溶性，安定性を向上させ、また毒性，溶血性が
極めて低く、さらに多剤耐性菌を含むグラム陽性菌に強
い抗菌力を示し、感染症治療剤として有用である。
【図１】は実施例２で得られたランカシジンＣ／マルト
シル−β−シクロデキストリン包接体のＵＶスペクトラ
ムを示す。
シル−β−シクロデキストリン包接体のＵＶスペクトラ
ムを示す。
【図２】は実施例２で得られたランカシジンＣ／マルト
シル−β−シクロデキストリン包接体のＩＲスペクトラ
ムを示す。
シル−β−シクロデキストリン包接体のＩＲスペクトラ
ムを示す。
【図３】は実施例２で得られたランカシジンＣ／マルト
シル−β−シクロデキストリン包接体の 1Ｈ ＮＭＲス
ペクトラムを示す。
シル−β−シクロデキストリン包接体の 1Ｈ ＮＭＲス
ペクトラムを示す。
【図４】は実施例２で得られたランカシジンＣ／マルト
シル−β−シクロデキストリン包接体の 13Ｃ ＮＭＲス
ペクトラムを示す。
シル−β−シクロデキストリン包接体の 13Ｃ ＮＭＲス
ペクトラムを示す。
Claims (3)
- 【請求項１】ランカシジン群抗生物質の親水性シクロデ
キストリン誘導体による包接体。 - 【請求項２】ランカシジン群抗生物質を親水性シクロデ
キストリン誘導体含有液中に加え、混和することを特徴
とする請求項１記載の包接体の製造法。 - 【請求項３】請求項１記載の包接体を含有してなる感染
症治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29347591 | 1991-11-08 | ||
| JP3-293475 | 1991-11-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05271237A true JPH05271237A (ja) | 1993-10-19 |
Family
ID=17795224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4170717A Withdrawn JPH05271237A (ja) | 1991-11-08 | 1992-06-29 | ランカシジン群抗生物質包接体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05271237A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07324007A (ja) * | 1994-04-04 | 1995-12-12 | Takeda Chem Ind Ltd | イソチアゾロン系化合物含有組成物 |
-
1992
- 1992-06-29 JP JP4170717A patent/JPH05271237A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07324007A (ja) * | 1994-04-04 | 1995-12-12 | Takeda Chem Ind Ltd | イソチアゾロン系化合物含有組成物 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19990831 |