JPH09506889A - 抗てんかん剤として使用可能なジベンザゼピン類を水溶性にするためのアミノシクロデキストリン類の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗てんかん剤として使用可能なジベンザゼピン類の群から選択された疎水性化合物を水溶性にするためのアミノシクロデキストリンの使用に関する。上記アミノシクロデキストリン類は、以下の式： （式中、Ｒ¹はＯＨまたはＮＨＲ²を示し、Ｒ²はＨまたはアルキル基を示し、nは５、６、または７である）で表わされる。好ましくは、式中、全てのＲ¹はＯＨであり、Ｒ²はＨであり、nは６である。疎水性化合物はカルバマゼピンであってもよい。

Description

【発明の詳細な説明】 抗てんかん剤として使用可能なジベンザゼピン類を水溶性にするためのアミノ シクロデキストリン類の使用 開示 本発明は、抗てんかん剤として使用可能な疎水性化合物の水性媒体における 溶解方法に関する。 より詳細には、本発明は、適当なシクロデキストリン中に前記化合物を含有 することによって疎水性化合物の水性媒体中における溶解方法に関する。 シクロデキストリン類またはシクロマルトオリゴ糖類は、α−１，４に結合 する６、７、または８グルコースユニットの結合によって形成される天然由来の 化合物である。これらシクロデキストリン類が疎水性分子と包接複合体を形成可 能であることは、多くの研究から示されている。たとえば、文献：Ｄ．Ｄuchene ，”Ｃyclodextrins and their industrial uses”，chapter ６，pp２１ ３−２５７，Ｅditions de Ｓante，１９８７に記載されているように、特に 薬学分野において上記現象を利用することが多く提案されている。シクロデキス トリン類を使用した薬学的組成物は日本およびイタリアで販売されており、近年 フランスでも、β−シクロデキストリンにおけるピロキシカムの包接複合体であ る”Ｂrexin^(R)”が”Ｐierre Ｆabre Ｍedicament”社から販売されている。 使用可能なシクロデキストリン類としては、７グルコースユニットを有する β−シクロデキストリンが、空隙のサイズからすると最も適当であり、３つの中 で最も安価であるが、他のシクロデキストリン類よりも溶解性が乏しく、溶血性 があるため、その使用には問題が生じるものである。 β−シクロデキストリンをより適当なものにするために、β−シクロデキス トリンを化学変性して性質を改善することが考えられており、いくつかの解決策 が工夫されており、メチル誘導体またはヒドロキシアルキル誘導体を使用するも のである。 メチル誘導体は元のシクロデキストリンよりも溶解性が向上し、特に２，６ −ジメチル−β−シクロデキストリンの場合には、疎水性有機化合物の溶解特性 が良好である。しかしながら、これらのメチル誘導体は、精製状態で得ることが 困難であることは別として、溶血性のために、薬学的適用、特に注入形態では使 用不可能である。 ヒドロキシアルキル誘導体、特にジャンセンにより開発されたヒドロキシプ ロピル−シクロデキストリン類は、水に対して高い溶解性を有し、幾分溶血性で あるのみである。しかしながら、極度の化学的異質性のため、使用は困難である 。さらに置換は、立体障害により、包接複合体の形成には限界があり、薬学的適 用は今のところ行われていない。 本発明は上記欠点を解消可能なシクロデキストリン類のアミノ誘導体を用い る疎水性化合物の溶解方法に関する。 本発明によれば、水溶性包接複合体を形成するために、疎水性化合物を、式 ： （式中、Ｒ¹は、同じでも異なっていてもよく、ＯＨまたはＮＨＲ²を示し、 Ｒ²は、水素原子またはアルキル基を示し、nは５、６、または７である） で表わされるアミノシクロデキストリンと組み合わせることからなる、ジベン ザゼピン類の群から選択された疎水性化合物の水媒体における溶解方法が提供さ れる。 本方法において前記式で表わされるアミノ誘導体を使用することによって、 特に薬学的適用のための種々の投与形態における疎水性化合物の溶解性、安定性 、およびバイオアベイラビリティを改善するという優位性が得られる。 本発明において好ましくは、たとえば、上記式Iにおいて、全てのＲ¹がＯＨ であるモノアミノシクロデキストリン誘導体を使用するものである。アミノ置換 基ＮＨＲ²は好ましくは、ＮＨ²である。しかしながら、アミノ基としてモノアル キルアミノ基を使用することも可能である。一般的には、Ｒ²として使用される アルキル基は、炭素数１〜４の低級アルキル基である。 本発明においてβ−シクロデキストリン、すなわちn＝６である式（I）の誘 導体を使用することが好ましいが、α−シクロデキストリン（n＝５）のアミノ 誘導体またはγ−シクロデキストリン（n＝７）のアミノ誘導体も使用可能であ る。 アミノシクロデキストリン類による水性媒体中に溶解可能な疎水性化合物は 、ジベンザゼピン類であり、これは抗てんかん剤で、精神運動性てんかんの治療 に有用である。このような化合物の例はカルバマゼピンである。 本発明はまた、特に抗てんかん剤であるジベンザゼピン類から選択された疎 水性化合物を用いた式（I）によるアミノシクロデキストリンの包接複合体に関 する。 該包接複合体では、式（I）のシクロデキストリンがモノアミノシクロデキ ストリン、特にモノアミノ−β−シクロデキストリンであるものが好ましい。 これらの包接複合体は常法にしたがって調製可能であり、適当な有機溶媒、 たとえばアセトンにおける疎水性化合物の溶液を式（I）のアミノシクロデキス トリンの溶液または懸濁液に添加することにより調製可能である。次いで、形成 された包接複合体を凍結乾燥によって単離可能である。 本発明はまた、式（I）のアミノシクロデキストリンの包接複合体と、ジベ ンザゼピン類から選択された疎水性化合物と、薬学的に許容されるビヒクルとを 含有する薬学的組成物に関する。 経口または非経口で投与可能な薬学的組成物は、たとえば溶液、粉末、懸濁 液等、特に注入可能な溶液の形態である。 本発明の方法において使用されるアミノシクロデキストリン類は、３段階の 工程で天然のシクロデキストリン類から高純度の塩酸塩の形態で得られる。 シクロデキストリン類のヒドロキシプロピル誘導体とは異なり、該アミノ誘 導体は従来の物理化学的方法によって完全に特徴づけられる単一の化学種の形態 である。 かなり溶解性のあるメチル誘導体と比較すると、該アミノ誘導体は溶血性が 非常に低いという優位性を有する。 本発明の他の特徴および優位点は、添付した図とともに以下の具体的な実施 例から明らかとなるであろう。ただし、本発明はこれら実施例に限定されるもの ではない。また、添付の図は、種々のシクロデキストリンにより誘発される溶血 ％を種々のシクロデキストリンの濃度（モル／I）の関数として示すものである 。 実施例１：アミノ−β−シクロデキストリンの調製 該シクロデキストリン誘導体は、式（I）において、全てのＲ¹がＯＨであり 、Ｒ²が水素原子であり、nが６である化合物である。調製は以下のように行われ る。 モノ−６−トシル−β−シクロデキストリンの合成 ６０gのシクロマルトヘプタオース（５２．８mmol）を５００mlの蒸留水に 懸濁する。２０mlの水に溶解した６．５７gのカセイソーダ（１６４mmol）を、 激しくマグネティックスターラを用いて撹拌しながら５分間かけて滴下する。得 られた透明な溶液に、３０mlのアセトニトリルにおける１０．０８gのトシルク ロリド（５２．９mmol）を、１０分間かけて滴下する。周囲温度で２時間撹拌し た後、生成した沈殿をろかにより除去し、ろ液を４℃で４８時間保持する。沈殿 を真空ろかで単離し、５０mlの氷水で洗浄して、沸騰水で再結晶する。４℃で１ 夜放置後、沈殿をろかし、３０℃で真空乾燥したところ、純粋な表題化合物が７ ．５ｇ（１２％）得られる。 モノ−６−アジド−β−シクロデキストリンの合成 コンデンサを装備した５００mlのフラスコに、１５gの前記トシルシクロデ キストリン（１１．６mmol）を２００mlの蒸留水に懸濁したものを入れる。周囲 温度で撹拌しながら、４０mlの水中におけるＬiＮ₃を７．６５g添加する。該混 合物を４時間、（溶液が透明になるまで）還流し、１８時間周囲温度で撹拌し 続ける。生成物は１５０mlのアセトンを添加することによって沈殿し、２時間氷 中で保持して、ろかにより単離し、アセトンで洗浄する。白色化合物を２０mlの 沸騰エタノールで３回洗浄すると、少量の窒素化リチウムが除去され、真空で乾 燥すると、１３．５ｇ（８３％）の純粋なモノアジド−β−シクロデキストリン が得られる。 モノ−６−アミノ−β−シクロデキストリンの合成 １２０mlのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）における１０gのモノーアジド −β−シクロデキストリン（８．６mmol）に、周囲温度で撹拌しながら、３０ml のＤＭＦ中の９．０６gのトリフェニルホスフィン（４当量）を滴下する。反応 混合物を撹拌しながら１時間保持したのち、氷冷し、２０mlの２０％アンモニア で処理する。周囲温度で１８時間撹拌した後、溶媒を３０℃で減圧下除去する。 残さを５０mlの水に撹拌しながら取り込む。トリフェニルホスフィンと相当する 酸化物の沈殿をろかにより除去後、溶液を１５０mlのアセトンで処理する。４℃ で１夜放置後、沈殿を単離し、アセトンで洗浄して３０℃で真空乾燥すると、モ ノアミノ−β−シクロデキストリンが９．６g得られる。 最終精製 アミノシクロデキストリンはトシル化段階からの変性していないシクロデキ ストリンを少量含有している。変性していないシクロデキストリンは容易に以下 の方法でイオン交換樹脂クロマトグラフィで除去可能である（この精製が非常に 重量である）。 １０mlの水中におけるモノアミノ−β−シクロデキストリン（１．５ｇ）溶 液を、水に懸濁した１４０mlのＨ⁺SP１０８０”Ｌewatit”樹脂（メルク）を含 有するカラムにのせる。４００mlの水で洗浄（変性していないシクロデキストリ ンを除去可能）後、モノアミノ−β−シクロデキストリンを６％アンモニア水に よって溶出する。塩基性溶出液を１００ml集め、３０℃で真空濃縮する。少量の アンモニアを２０mlの水の存在下、真空濃縮によって除去する。残さを最小量の 水に取り込み、１５０mlのアセトンで沈殿させ、４℃で１夜放置後、ろかによっ て単離し、アセトンで洗浄後、３０℃で真空乾燥すると、出発原料であるシクロ デキストリンが完全にない最終生成物が１．１５g得られる。 水に溶解してＨＣlでpＨを約７に調節した後、溶液を凍結乾燥する。 このようにして、塩酸塩の形態のアミノ−β−シクロデキストリンが得られ る。 得られた化合物の水に対する溶解性は、２０℃で、γ−シクロデキストリン の溶解性と同じくらいの、天然のβ−シクロデキストリンでは１８g／lであるの に対して、２００g／lである。溶液中では、弱塩基性であるため、塩酸塩はpＨ を生理的値（水中１重量％の塩酸塩の場合にはpＨ＝６．８）に近づけるもので ある。したがって、緩衝液として作用する。 塩酸塩の溶血性は、３７℃で３０分間、pＨ７．４で、１０ミリモルの等張 リン酸塩緩衝液中における４mlの塩酸塩溶液と、０．４mlのヒト赤血球懸濁液と を接触させることによりテストした。 得られた結果を、溶血％を溶液のシクロデキストリン濃度の関数で表わした グラフに示す。該グラフは添付の図に示す。 グラムにおいて、曲線１は、アミノ−β−シクロデキストリン塩酸塩（amin o−β−ＣＤ、曲線１）に関するものである。曲線２、３、および４は、それぞ れ、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ、曲線２）、α−シクロデキストリン（ α−ＣＤ、曲線３）、およびγ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ、曲線４）の溶 液を用いた、同条件下において得られた結果を示す。該図から、β−シクロデキ ストリンのアミノ誘導体は、β−シクロデキストリンおよびα−シクロデキスト リンのそれよりも、はるかに低い溶血効果を有することがわかる。β−シクロデ キストリンは５mmol／l、すなわち約６g／lの濃度では５０％溶血を誘発するの に対して、アミノ-β−シクロデキストリンのみが、約３０mmol／l、すなわち約 ３５g／lの高い濃度で５０％溶血を誘発するものである。 実施例２：カルバマゼピンおよびアミノ−β−シクロデキストリンの包接複 合体の調製 カルバマゼピンは、以下の式で示される化合物である： 該化合物は、純水（２５℃で１２μg／ml）における溶解性が乏しい、抗て んかん化合物（メルクインデックス１７８３）である。溶解性で注入可能な形態 のものがあれば、該化合物による緊急てんかん治療が可能となる。 該分子の包接複合体は、以下方法にしたがって、実施例１のモノアミノシク ロデキストリンを用いて調製される。１０μmolのアミノ−β−シクロデキスト リン（実施例１で調製した塩酸塩）を１mlの純水（非発熱性の注入用水）に溶解 し、５μmolのカルバマゼピンを５０mmol／l濃度のアセトン溶液の形態で添加す る。アセトンは１０分間窒素を吹き込んで除去し、溶液を凍結乾燥する。 このようにして、包接複合体が得られる。 実施例３ 標準条件下におけるシクロデキストリンの種々の誘導体によるカルバマゼピ ンの溶解性を評価する。溶解性測定は、可能な限りの生理的条件をシミュレート するために、溶液のpＨを全てのケースにおいて７．４に調節し、テストすべき シクロデキストリンを２５mmol／lの濃度で存在させて、２５℃で行われる。得 られた結果と使用されたシクロデキストリン（ＣＤ）を以下の表１に示す。 比較として、純水およびリン酸塩緩衝液におけるカルバマゼピンの溶解性も 表に示す。 表１の結果から、実施例１のアミノ−β−シクロデキストリンはカルバマゼ ピンの水媒体における溶解性をかなり改善可能であることがわかる。 本発明で使用されたアミノ−β−シクロデキストリン（実施例１）の急性毒 性、視覚耐性、および変異発生力に関する研究結果を示す： １）このシクロデキストリンは、塩酸塩の形態のものを２g／体重kgの投与量 で静脈注射したところ、オスおよびメスの”Ｓprague−Ｄawley”ラットは致死 にはいたらない。 ２）このシクロデキストリンは、”ＡＭＥＳ”テストによる大腸菌（”Ｅsche richia Ｃoli”）およびネズミチフス菌（”Ｓalmonella typhimurium”）に おいて、変異活性を誘発しない。 ３）このシクロデキストリンは、”ＰＲＥＤＩＳＡＦＥ”法により評価される 急性視 覚耐性において”殆ど刺激性でない生成物（slightly irritating products） ”のクラス１にある。 したがって、本発明による、カルバマゼピンを溶解するためにモノ−６−ア ミノ−β−シクロデキストリンを使用することは、てんかんに対して緊急処置を 行うことができる注入形式の抗てんかん剤とすることの可能な第１の手段である ため、非常に興味深いものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 水溶性包接複合体を形成するために、疎水性化合物を、式： （式中、Ｒ¹は、同じでも異なっていてもよく、ＯＨまたはＮＨＲ²を示し、 Ｒ²は、水素原子またはアルキル基を示し、nは５、６、または７である） で表わされるアミノシクロデキストリンと組み合わせることからなる、ジベン ザゼピン類の群から選択された疎水性化合物の水媒体における溶解方法。 ２． 全てのＲ¹がＯＨである、請求項１に記載の方法。 ３． Ｒ²が水素原子である、請求項１または２に記載の方法。 ４． nが６である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。 ５． 疎水性化合物がカルバマゼピンである、請求項１ないし４のいずれか １項に記載の方法。 ６． 式： （式中、Ｒ¹は、同じでも異なっていてもよく、ＯＨまたはＮＨＲ²を示し、 Ｒ²は、水素原子またはアルキル基を示し、nは５、６、または７である） で表わされるアミノシクロデキストリンの、ジベンザゼピン類の群から選択さ れた疎水性化合物との包接複合体。 ７． 全てのＲ¹がＯＨである、請求項６に記載の包接複合体。 ８． Ｒ²が水素原子である、請求項７に記載の包接複合体。 ９． nが６である、請求項６ないし８のいずれか１項に記載の複合体。 １０． 疎水性化合物が抗てんかん剤である、請求項６ないし９のいずれか １項に記載の複合体。 １１． 疎水性化合物がカルバマゼピンである、請求項１０に記載の包接複 合体。 １２． 請求項６ないし１１のいずれか１項に記載のシクロデキストリンの 包接複合体と薬学的に許容されるビヒクルとを含有する薬学的組成物。