JP2001500901A - 抗腫瘍および駆虫剤を溶解するために特に利用されるチオウレイド―シクロデキストリン、およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗腫瘍および駆虫剤を溶解させるために利用させるチオウレイド−シクロデキストリン並びにそれらの調製方法に関する。これらのチオウレイド−シクロデキストリンは、式： （式中、ｍ＝６、７、または８、Ｒ¹は、OHまたはNH−CS−NHR²を示し、少なくとも１つのＲ¹はＲ²はNH−CS−NHR²であり、Ｒ²は、アルキル基、単糖、オリゴ糖、グリコシル−アミノ酸、またはグリコペプチドを示す）で表わされる。これらのシクロデキストリンは、タクソール系の抗腫瘍または駆虫剤を溶解するのに使用可能である。

Description

【発明の詳細な説明】 抗腫瘍および駆虫剤を溶解するために特に利用されるチオウレイド−シクロデ キストリン、およびその製造方法 開示 本発明は、水性媒体中に抗腫瘍および駆虫剤、特にタクソール（Taxol） 系の薬剤を溶解するために利用可能な、チオウレイド−シクロデキストリン、シ クロデキストリンの新規な誘導体に関する。 シクロデキストリンまたはシクロマルト−オリゴ糖は、ホスト構造に適応 したサイズの空隙部に種々の分子を含有する特性を有する環状オリゴ糖である。 これらの結合は一般的に非極性特性であるため、特に水等の媒体中にほとんどま たは全く溶解性を示さない化合物が、水への溶解性を得ることが可能となり、疎 水性構造物が選択的に包接されることとなる。 しかしながら、シクロデキストリン、特にこれらの中で最も経済的に入手 可能なβ−シクロデキストリンは、比較的低い水への溶解性（２５℃で１８g／l ）を示すため、該目的での使用が制限されるものである。 該状況を改善するために、シクロデキストリンは、水中への溶解性を改善 すべく、化学的に変性された。酸素または硫黄原子によってシクロデキストリン に結合する１以上の単糖またはオリゴ糖置換基からなるシクロデキストリンの分 岐誘導体、並びにその使用が、特許文献：WO−Ａ−９５／１９９９４、WO−Ａ− ９５／２１８７０、およびEP−Ａ−０４０３３６６に記載されている。これらの 分岐シクロデキストリンは、特に、タクソールおよびその誘導体、特に”Taxote re”（登録商標）と結合する（combine with）傾向にある。これらは、文献：P ．Potier，Chem．Soc．Rev．，２１，１９９２，pp．１１３−１１９，M．C．Bi ssery et al．，Cancer Research，５１，１９９１，pp．４８４５−４８５ ２，J．Schrevel et al．，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，vol ９１，pp．８ ４７２−８４７６，１９９４に記載されているように、抗腫瘍および駆虫剤であ る。包接複合体は、このようにして得られ、これらは、抗腫瘍剤を水に溶解可能 とする。たとえば、”Taxotere”の水中での溶解度は、０．００４g／lであるが 、これを、WO−Ａ−９５／１９９９４に記載されているように、６^I−Ｓ −α−マルトシル−６^I−チオシクロマルタヘプタオース中にカプセル化するこ とによって、６．５g／lまであげることが可能である。 特許文献：EP−Ａ−０６０５７５３は、タクソールの水中での溶解度を上 げるために、マルトシル−シロデキストリン等の分岐シクロデキストリンを使用 するタクソール包接複合体を記載している。 イオウ原子によってシクロデキストリンに結合した１以上のグリコシルま たはマルトシル置換基からなるシクロデキストリン誘導体もまた、文献：V．Lai ne et al．，J．Chem．Soc．，Perkin Trans，２，１９９５，pp．１４７９ −１４８７に記載されている。これらの誘導体は、プレドニゾロン等の活性物質 を溶解するために試験された。 本発明は、活性物質、特にタクソール系の抗腫瘍および駆虫剤の溶解性に 関するのみならず、治療されるべき器官における活性物質のターゲッティングお よびベクターリングを可能とする、他のシクロデキストリン誘導体に関する。 新規なシクロデキストリン誘導体は、式： （式中、ｍは６、７、または８であり、Ｒ¹は、同一でも異なっていても良 く、OHまたはNH−CS−NHR²を示し、Ｒ²は、アルキル基、必要ならば置換されて もよい単糖またはオリゴ糖、グリコシル−アミノ酸から誘導された基を示し、た だし、少なくとも１つのＲ¹は、NH−CS−NHR²を示す） で表わされるチオウレイド−シクロデキストリンである。 これら新規な誘導体を用いると、Ｒ²置換基への結合に、酸素またはイオウ 原子の代りに、−NH−CS−NHチオウレアタイプのスペーサーまたは結合が存在す ることが興味深い点である。これは特に、シクロデキストリンが親水性パターン たとえばグルシド誘導体と関連する場合に起こるものであり、カップリング反 応の単純な性質によるものである。さらに、チオウレアは良好に定められた構造 では非常に安定な化合物であり、数多くの置換基に結合可能である。実際、チオ ウレアタイプの化合物は、文献：Z．J．Witczak，Adv．Carbohyr．Chem．，４４ ，１９８６，pp．９１−１４５，C．M．Reichert，C．E．Hayes，I．J.Goldstei n，Methods Enzymol．，２４２，１９９４，pp．１０８−１１７に記載されて いるように、ネオグリコ結合の調製に使用されている。 以下の式（I）で表わされるチオウレア−シクロデキストリンは、NH−CS −NHR²を示すＲ¹の数に応じて、１級アルコール位への部分的な置換、モノ置換 、過置換されたシクロデキストリンである。さらに、Ｒ²置換基は種々のタイプ のものであってもよい。 したがって、Ｒ²は、１から１０の炭素原子のアルキル基、たとえばメチ ル基を示すものであってもよい。Ｒ²はまた、必要ならば置換されてもよい単糖 またはオリゴ糖を示すものであってもよい。単糖から誘導された基の例としては 、αまたはβ形態の、グルコースおよびガラクトースから誘導された基が挙げら れる。単糖から誘導された基が置換される場合には、１以上の単糖ヒドロキシル 基が１から１６の炭素原子を有するアルコキシ基、アシルオキシ基、たとえばア セトキシ基、または、アミン及びアミド基によって置換されてもよい。オリゴ糖 から誘導された基は、ルイスＸまたはシアリルルイス（Sialyl Lewis）Ｘタイ プの細胞親和性のトリ−またはテトラ糖マーカー、マルトトリオシル、ラクトシ ル、またはマルトシル基、またはヘパリンから誘導されたオリゴ糖であってもよ い。これらはまた、アルコキシ、アシルオキシ、またはアミノ基によって置換可 能である。 本発明によれば、Ｒ²はまた、グリコシルアミノ酸またはグリコペプチド から誘導された基を示してもよい。 使用するのに適当なアミノ酸は、すなわち、天然アミノ酸、たとえばアラ ニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシ ン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン 、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプト フェン、およびチロシンである。変性アミノ酸もまた使用可能である。 Ｒ²基がペプチドを含む場合には、該基は、上記アミノ酸から形成可能で ある。これはまた、変性アミノ酸を含有してもよい。 グリコシルアミノ酸またはグリコペプチドタイプのＲ²基の存在によって 、シクロデキストリンに対して、ある生物学的部位に特別な親和性が付与される 。これは、該基が外部分子および細胞認識マーカーとして作用可能であるためで ある。したがって、シクロデキストリンの変性によって、シクロデキストリンに 含有される活性物質のターゲッティングおよびベクターリングが可能となる。 本発明におけるシクロデキストリン誘導体は、２つの異なった方法で調製 可能である。第１の方法（工程Ａ）は、イソチオシアナート−シクロデキストリ ンを、Ｒ²基を含むアミンと反応させることからなる。第２の方法（工程Ｂ）は 、それ自体がＲ²基を含むイソチオシアナート官能基を含む誘導体と、アミノ− シクロデキストリンを反応させることからなる。 本発明はしたがって、第１の方法（工程Ａ）、すなわち、式（I）で表わ されるチオウレイド−シクロデキストリンの調製方法に関する。該方法は、式： （式中、イソシアナートシクロデキストリンのＲ³は、同一でも異なってい ても良く、OHまたはNCSを示し、ｎは５、６、または７である） で表わされるイソシアナートシクロデキストリンを、式：Ｒ²−NH₂のアミンと 反応させることからなる。 該反応は、有機溶媒、たとえばピリジン中で行うことが可能である。 該工程において出発原料として使用した式（II）のイソチオシアナート −シクロデキストリンは、相当するアミノシクロデキストリンとチオホスゲンと の反応によって調製可能である。該調製には、文献：J．M．Garcia Fernandez ，et al．，Carbohydr．Res．，２６８，１９９５，pp． ５７−７１に記載さ れた方法を使用可能である。 式（I）で表わされるチオウレア−シクロデキストリンを調製するための 第２の方法（工程Ｂ）は、式： （式中、Ｒ⁴は、同一でも異なっていても良く、OHまたはNH₂を示し、ｎは５ 、６、または７である） で表わされるアミノシクロデキストリンを、式：Ｒ²−NCS（式中、Ｒ²は上記 の意味を有する）のイソチオシアナートと反応させることからなる。 該反応は、有機溶媒、たとえばピリジン中で行うことが可能である。 式（III）のオリジナルのアミノ−シクロデキストリンは、上記文献：J.M ．Garcia Fernandez，et al．，Carbohydr．Res．，２６８，１９９５，pp.５ ７−７１に記載された方法を使用して調製可能である。 Ｒ²が単糖、オリゴ糖、グリコシル−アミノ酸またはグリコペプチドから 誘導される場合、式：Ｒ²−NCSのイソチオシアナートは、チオホスゲンをアミノ デスオキシグリコース（aminodesoxyglycose）またはグリコシルアミンと反応さ せることによって調製可能である。 工程Ａにおいて、反応剤が式：Ｒ²−NH₂のアミン（式中、Ｒ²は単糖、オ リゴ糖、グリコシルアミノ酸、またはグリコペプチドから誘導される基を示す） のアミンである場合には、アミンは、文献：J．M．Garcia Fernandez，et al ．，J．Org．Chem，５８，１９９３，pp．５１９２−５１９９に記載された方法 によって調製可能である。 本発明によるチオウレイド−シクロデキストリンを調製するために使用さ れた上記方法は、高い収率（output）で所望の誘導体を得ることが可能となるた め、非常に重要である。 本発明におけるチオウレイド−シクロデキストリンは、特に、疎水性化学 化合物、特にタクソール系に属する抗腫瘍剤を水性媒体中に溶解させるのに利用 可能である。 したがって、本発明はまた、化学化合物、特に疎水性化合物、たとえば薬 理学的活性分子を用いた、式（I）のチオウレイド−シクロデキストリンの包接 複合体にも関する。 これらの包接複合体においては、好ましい化学化合物は、抗腫瘍または駆 虫剤、特にタクソール系、たとえばタクソールまたは”Taxotere”である。 これらの包接複合体は、伝統的な方法を用いて調製可能である。例として は、溶液または無希釈形態の化学化合物を、使用した式（I）のチオウレイド− シクロデキストリンの懸濁液または溶液に添加することが挙げられる。 化合物（たとえばタクソール系の抗腫瘍剤）の溶液が添加される場合には 、水と混和性のある有機溶媒（たとえばアセトン）中の化合物の濃縮溶液が使用 される。得られた混合物は、不活性ガス、たとえば窒素とともに振ったり、バブ リングしたりして、有機溶媒を除去する。 タクソール系の化合物、たとえば”Taxotere”の場合には、無希釈生成物 がまた、本発明によるチオウレイド−シクロデキストリンの無菌溶液中に分散さ れてもよい。 本発明はまた、式（I）のシクロデキストリン誘導体の包接複合体と、薬 理学的に許容される媒体を用いた、抗腫瘍または駆虫剤などの薬理学的活性分子 とを含有する薬剤組成物にも関する。 経口または非経口投与可能なこれらの薬剤組成物の例は、溶液、粉末、懸 濁液等であり、特に注入可能な溶液である。 他の特徴および優位点は、以下の実施例からより明らかとなるであろう。 これら実施例は、本発明を限定するものではない。 これらの実施例は、以下の式： で表わされるチオウレイド−シクロデキストリンに関する。 実施例１：６^I−デスオキシ−６^I−（Ｎ’−メチルチオウレイド）シクロマ ルトヘプタオース（化合物番号１）の調製 該化合物は、Ｒ²＝ＣＨ₃である上記式（IV）に相当するものである。 これは、６^I−アミノ−６^I−デスオキシシクロマルトヘプタオースをメチ ルニイソチオシアナートと縮合させることによって得られる（工程Ｂ）。 １． ６^I−アミノ−６^I−デスオキシシクロマルトヘプタオースの調製 １，３−プロパンジチオール（０．６２ml，６．１５mmol）およびエチル ジイソプロピルアミン（０．６５ml，３．６９mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド（DMF，10ml）中の６^I−アジド−６^I−デスオキシシクロマルトヘプタ オース（文献：R．C．Petter，J．S．Salek，C．T．Sikorski，G．Kumaravel，F ．T．Lin，J．Am．Chem．Soc．，１１２，１９９０，pp．３８６０−３８６８） の溶液に添加する。反応混合物を室温で１６時間、撹拌し、その後、アセトン（ １００ml）を添加する。得られた沈殿をろ過し、アセトンで洗浄して、水（１０ ０ml）に再溶解し、セライト（”Celito”）でろ過する。水溶液を凍結乾燥した 後、１．３４ｇのアミン（収率（output）９２％）が得られる。 これは、文献：S．E．Brown，J．H．Coates，D．R．Coghlan，C．J．Easton，S ．J．van Eyk，W．Janowski，A．Lapore，S．F．Lincoln，Y．Luo，B．L．May ，D．S．Scheisser，P．Wang，M．L．Williams，Aust．J．Chem．，４６，１９ ９３，pp．９５３−９５８に記載の¹³Ｃ ＮＭＲに相当する。 ２． 化合物番号１の調製 メチル＝イソチオシアナート（８mg，０．１mmol）を、１で得られた６^I −アミノ−６^I−デスオキシシクロマルトヘプタオース（１００mg，０．０９mmo l）のピリジン（2ml）溶液に添加する。該反応混合物を室温で４８時間、保持し 、次いで濃縮する。得られた残さを水（１０ml）に溶解し、クロロホルム（２Ｘ １０ml）で撹拌し、有機相をデカントして過剰のメチル＝イソチオシアナートを 分離し、水相を凍結乾燥する。１０３mgの化合物番号１（収率 ９５％）が、＞ ９０％（HPLC）の純度で得られる。該化合物をHPLC（Nucleosil C−１８，５μ ，メタノール：水溶出液＝１２：８８v／v）で精製すると、化合物香号１（９５ mg，８７％）が得られる。該化合物の特性を以下に示す。 −［α］_D＋１０８．７°（c，１．０３，水）； −質量スペクトル（FAB⁺）：ｍ／ｚ １２２９．２（９６％，［Ｍ＋Na］⁺ ），１２０７．４（１００，［Ｍ＋Ｈ］⁺）； −水への溶解度：７７５g／l，６４０mM。 実施例２：６^I−デスオキシ−６^I−［３−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシ ド−６−イル）チオウレイド）］シクロマルトヘプタオース（化合物番号２）の 調製 該化合物は、Ｒ²が式（V）： である上記式（IV）に相当するものである。 これは、６^I−デスオキシ−６^I−イソチオシアナートシクロマルトヘプタ オースをメチル＝６−アミノ−６−デスオキシーα−Ｄ−グルコピラノシドと縮 合させることによって得られる（工程Ａ）。 １．６^I−デスオキシ−６^I−イソチオシアナートシクロマルトヘプタオース の調製 炭酸カルシウム（０．９g，３mmol）およびチオホスゲン（０．１５ml， １．５mmol）を、水−アセトン混合物（３：２，７５ml）中の６^I−アミノ−６^I −デスオキシシクロマルトヘプタオースの溶液に添加する。該懸濁液を室温で１ ６時間、撹拌し、その後、半分の容量になるまで濃縮し、水（３０ml）で希釈し て、イオン交換樹脂”Amberlite MB−６１１３”（Ｈ＋，OH；５ml）と共に１ ５分間撹拌して脱ミネラル化する。水溶液をろ過し、凍結乾燥する。該生成物の 特性を以下に示す。 −［α］_D＋ｌ１２．１°（c， ０．６，ピリジン）。 ２． メチル＝６−アミノ−６−デスオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシドの 調製 メチル−６−アミノ−６−デスオキシーα−Ｄ−グルコピラノシドは、３ 段階で、商業的に入手されるメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドから調製される 。文献：J．M．Garcia Fernandez，C．Ortiz Mellel，J．Fuentes，J．Org．C hem．，５８，１９９３，pp．５１９２−５１９９に記載された方法を用いると 、全収率、８０％である。 ３． 化合物番号２の調製 ２で得られたメチル＝６−アミノ−６−デスオキシ−α−Ｄ−グルコピラ ノシド（１６mg，８５μｍｏｌ）を、１で得られた６^I−デスオキシ−６^I−イソ チオシアナート−シクロマルトヘプタオース（１００mg，８５μｍｏｌ）のピリ ジン（３ml）溶液に添加する。該反応混合物を室温で４８時間、撹拌し、次いで 濃縮 する。少量のピリジンを水（１ml）との共蒸発によって除去する。得られた残さ を水で回収し、エタノールを添加することによって沈殿させる。純度が＞９０％ （HPLC）の１１０ｍｇの化合物番号２（収率 ９５％）が得られる。該化合物を HPLC（Nucleosil カラム，Ｃ−１８，５μ，メタノール：水溶出液＝１２：８8 v／v）で精製すると、化合物香号２が得られる。該化合物の特性を以下に示す。 −［α］_D＋９６．９°（c，０．６６，水）； −質量スペクトル（FAB⁺）：ｍ／ｚ １３９１．２（２０％，［Ｍ＋Na］⁺ ），１３６９．３（１００，［Ｍ＋Ｈ］⁺）； −水への溶解度：７１０g／l，５１８mM。 実施例３：６^I−デスオキシ−６^I−［メチル−２，３，４−トリ−Ｏ−アセ チル α−Ｄ−グルコピラノシド−６−イル）チオウレイド）］シクロマルトヘ プタオース（化合物番号３）の調製 該化合物は、Ｒ²が式（VI）： である上記式（IV）に相当するものである。 これは、工程Ｂを用いて調製される。 Garcia−Fernandez et al．，J．Org．Chem．，５８，１９９３，pp． ５１９２−５１９９による方法によって調製されたメチル＝２，３，４−トリ− ０−アセチル−６−デスオキシ−６−イソチオシアナート−α−Ｄ−グルコピラ ノシド（３６mg，０．１mmol）を、ピリジン（２ml）中の実施例１で得られた６^I −アミノ−６^I−デスオキシシクロマルトヘプタオース（１１８mg，０．１mmol ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で４８時間保持し、次いで濃縮する。残 さを水（１０ml）中に溶解し、クロロホルム（２Ｘ１０ml）で洗浄し、凍結乾燥 する。１３７ｍｇの化合物番号３（収率９２％）が得られる。特性は以下 のようなものである。 −［α］_D＋１１６．１°（c，０．６２，水）； −質量スペクトル（FAB⁺）：ｍ／ｚ １５１７．２（１００％，［Ｍ＋Na］⁺ ）； −水への溶解度：５５８g／l，３７３mM。 実施例４：６^I−デスオキシ−６^I−［３−Ｎ−グリシル−β−Ｄ−グルコピ ラノシルアミン−６−イル）チオウレイド）］シクロマルトヘプタオース（化合 物番号４）の調製 該化合物は、Ｒ²が式（VII）： である上記式（IV）に相当するものである。 該化合物は、６^I−デスオキシ−６^I−イソチオシアナートシクロマルトヘ プタオース（実施例２参照）を６−アミノ−Ｎ−（Ｎ’−tert−ブチルオキシカ ルボニル）グリシル−６−デスオキシーβ−Ｄ−グルコピラノシルアミンと縮合 し、次いで、tert−ブチルオキシカルボニル保護基の酸性加水分解によって得ら れる（工程Ａ）。 １． ６−アミノ−Ｎ（Ｎ’−tert−ブチルオキシカルボニル）グリシル −６−デスオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルアミンの調製 該化合物は、以下の段階で調製される。 a）６−アジド−６−デスオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルアミンの調製 重炭酸アンモニウム（１．９２ｇ，２４．３mmol）を、６−アジド−６− デスオキシ−Ｄ−グルコース（４．３ｇ，２４．３mmol）−K．Dax et al．， J．Carbohydr．Chem．，９，１９９０，pp．４７９−４９９−の水酸化アンモニ ウム水溶液（１６Ｍ，１２５ml）中溶液に添加する。該混合物を３０時間、４０ ℃で撹拌し、次いで半分の容量になるまで濃縮し、水（１５０ml）で希釈して、 凍結乾燥する。得られた生成物（４．３ｇ，９３％）は、さらなる精製をするこ となくつぎの段階で利用される、純度＞８０％（¹³Ｃ ＮＭＲ）の６−アジド− ６−デスオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルアミンを含有する。 b）６−アジド−Ｎ−（Ｎ’−tert−ブチルオキシカルボニル）グリシル− ６−デスオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルアミンの調製 ３つの溶液を、かわるがわる、Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）− グリシン（６６mg，０．４０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF，１m l）中溶液に添加する。これらは、a）で得られた６−アジド−６−デスオキシ− β−Ｄ−グルコピラノシルアミン（１００mg，０．４９mmol）のDMF（１ml）溶 液、０−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウ ロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（HBTU，０．５５g，１．４７mmol）のD MF（５ml）溶液、ジイソプロピルエチルアミン（６０mg）、および１−ヒドロキ シベンゾトリアゾール（HOBt，６６mg，０．４9mol）のDMF（１ml）溶液である 。該混合物を室温で１６時間、撹拌し、次いで濃縮する。残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール １９：１v／v）で精製する 。９０mgの６−アジド−Ｎ−（Ｎ’−tert−ブチルオキシカルボニル）グリシル −６−デスオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルアミンが得られる（５５％収率） 。特性を以下に示す。 −［α］_D＋３．８°（c，１．１，メタノール）。 c）６−アミノ−Ｎ−（Ｎ’−tert−ブチルオキシカルボニル）グリシル− ６−デスオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルアミンの調製 １，３−プロパンジチオール（０．１９ml，１．９７mmol）およびエチル ジイソプロピルアミン（０．１９ml，１．１７mmol）を、b）で得られた６−ア ジド−Ｎ−（Ｎ’−tert−ブチルオキシカルボニル）グリシル−６−デスオキ シ−β−Ｄ−グルコピラノシルアミン（０．１４g，０．３７mmol）のDMF（６ml ）溶液に添加する。反応混合物を３日間、室温に保持し、次いで濃縮する。残さ をエタノール−水で結晶化する。１２５mgのアミン（収率９２％）が得られる。 特性を以下に示す。 −［α］_D−５°（c，０．０８，水）。 ２． ６^I−デスオキシ−６^I−｛３’−［Ｎ−（Ｎ’−tert−ブチルオキ シカルボニル）グリシル−β−Ｄ−グルコピラノシルアミノ−６−イル］チオウ レイド｝シクロマルトヘプタオースの調製 ６−アミノ−Ｎ−（Ｎ’−tert−ブチルオキシカルボニル）グリシル−６ −デスオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシルアミン（３０mg，０．０９mol）を、 ６^I−デスオキシ−６^I−イソチオシアナートシクロマルトヘプタオース（１０５ mg，０．０９mmol）のピリジン（２ml）の溶液に添加する。反応混合物を室温で ３日間保持し、次いで濃縮する。少量のピリジンを、水との共蒸発によって除去 する。残さを水（１ml）に通し、エタノールを添加することによって沈殿させる 。９５mg（収率７０％）の白色粉末が得られる。特性を以下に示す。 −［α］_D＋１０３．４°（c，０．９，水）； −質量スペクトル（FAB⁺）：ｍ／ｚ １５１１．２（２０％，［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。 ３． 化合物番号４の調製 ６^I−デスオキシ−６^I−｛３’−［Ｎ−（Ｎ’−tert−ブチルオキシカル ボニル）グリシル−β−Ｄ−グルコピラノシルアミン−６−イル］チオウレイド ｝シクロマルトヘプタオース（７７mg，５１μｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸−水 (９：１v／v，１ml）中の溶液を、室温で１時間保持し、次いで濃縮する。少量 のトリフルオロ酢酸を、水との共蒸発によって除去する。得られた残さを水（５ ml）に溶解し、結果としての溶液を、イオン交換樹脂”Amberlite IR−９０４ ”（OH^-；２m）で処理し、ろ過して凍結乾燥する。６６mgの純度＞９５％（CLHP ）の化合物番号４（９１％収率）が得られる。HPLCで精製後、以下の特性を有す る化合物香号４（５８mg，８０％）が得られる。 −[α］_D＋８２．２°（c，１．８，水）； −質量スペクトル（FAB⁺）：ｍ／ｚ １４１１．３（１００％，［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）； −水への溶解度：＞８００g／l，５６７mM。 実施例５：６^I−デスオキシ−６^I−（Ｎ’−メチルチオウレイド）シクロ マルトヘプタオース（化合物番号１）中での”Taxotere”の包接体 該工程は、純粋な”Taxotere”から出発して、６４．２mmol／lの化合物 番号１を含有する３mlの溶液中の２．１mg（２．６μｍｏｌ）の生成物を、滅薗 水中に分散させる。得られた懸濁液を、透明な溶液が得られるまで、室温で撹拌 する。これは、シクロデキストリン分子中への”Taxotere”がカプセル化された ことを示す。”Taxotere”の溶解性が非常に増加する（４．７g／l，５．８mmol ／l）。シクロデキストリンなしの溶解性は０．００４g／lである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ガルシア―フェルナンデス，ホセ―マヌエ ル スペイン国 41011 セヴィーユ 14 デ ィー リュ クリストバル サンチェス フエンテス（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： （式中、ｍは６、７、または８であり、Ｒ¹は、同一でも異なっていても良 く、OHまたはNH−CS−NHR²を示し、Ｒ²は、アルキル基、必要ならば置換されて もよい単糖またはオリゴ糖、グリコシル−アミノ酸から誘導された基、またはグ リコペプチドから誘導された基を示し、ただし、少なくとも１つのＲ¹は、NH−C S−NHR²を示す） で表わされるチオウレイド−シクロデキストリン。 ２． 全てのＲ¹は、−NH−CS−NHR²を示すことを特徴とする、請求項１ に記載のチオウレイド−シクロデキストリン。 ３． １つのＲ¹は−NH−CS−NHR²を示し、他のＲ¹はOHを示すことを特徴 とする、請求項１に記載のチオウレイド−シクロデキストリン。 ４． １つのＲ²がメチル基を示すことを特徴とする、請求項３に記載の チオウレイド−シクロデキストリン。 ５． Ｒ²がメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド−６−イル基を示すこと を特徴とする、請求項２に記載のチオウレイド−シクロデキストリン。 ６． Ｒ²がメチル−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコ ピ ラノシド−６−イル基を示すことを特徴とする、請求項３に記載のチオウレイド −シクロデキストリン。 ７． Ｒ²がＮ−グリシル−β−Ｄ−グルコピラノシルアミン−６−イル 基を示すことを特徴とする、請求項３に記載のチオウレイド−シクロデキストリ ン。 ８． 式： （式中、ｍは６、７、または８であり、Ｒ¹は、同一でも異なっていても良く 、OHまたはNH−CS−NHR²を示し、Ｒ²は、アルキル基、必要ならば置換されても よい単糖またはオリゴ糖、グリコシル−アミノ酸から誘導された基、またはグリ コペプチドから誘導された基を示し、ただし、少なくとも１つのＲ¹は、NH−CS −NHR²を示す） で表わされるチオウレイド−シクロデキストリンの調製方法であって、式： （式中、Ｒ³は、同一でも異なっていても良く、OHまたはNCSを示し、nは５ 、 ６、または７である） で表わされるイソシアナート−シクロデキストリンが、式：Ｒ²−NH₂（式中、 Ｒ²は以下の意味を有する）のアミンと反応することを特徴とする方法。 ９．式： （式中、ｍは６、７、または８であり、Ｒ¹は、同一でも異なっていても良 く、OHまたはNH−CS−NHR²を示し、Ｒ²は、アルキル基、必要ならば置換されて もよい単糖またはオリゴ糖、グリコシル−アミノ酸から誘導された基、またはグ リコペプチドから誘導された基を示し、ただし、少なくとも１つのＲ¹は、NH−C S−NHR²を示す） で表わされるチオウレイド−シクロデキストリンの調製方法であって、式： （式中、Ｒ⁴は、同一でも異なっていても良く、OHまたはNH₂を示し、ｎは５ 、６、または７である） で表わされるアミノ−シクロデキストリンが、式：Ｒ²−NCS（式中、Ｒ²は以 下の意味を有する）のイソチオシアナートと反応することを特徴とする方法。 １０． 薬理学的に活性な分子の、請求項１ないし７のいずれか１項に記 載のチオウレイド−シクロデキストリン中での包接複合体。 １１． 薬理学的に活性な分子が、抗腫瘍または駆虫剤であることを特徴 とする、請求項１０に記載の複合体。 １２． 抗腫瘍または駆虫剤がタクソール系に属することを特徴とする、 請求項１１に記載の複合体。 １３． 薬理学的に活性なベクターを用いる、請求項１０ないし１２のい ずれか１項に記載のチオウレイド−シクロデキストリンの包接複合体を含有する 薬剤組成物。 １４． 水溶液の形態である、請求項１３に記載の薬剤組成物。