KR100225181B1 - 4, 6-디메톡시-2-[(페녹시카르보닐)아미노]-피리미딘의 새로운 제조방법 - Google Patents

4, 6-디메톡시-2-[(페녹시카르보닐)아미노]-피리미딘의 새로운 제조방법

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Abstract

구조식(I)의 화합물과 구조식(II)의 화합물을 반응시켜 구조식(III)의 화합물을 제조함에 있어 구조식(I)의 화합물을 구조식(II)의 화합물에 직접 용해시켜 반응시킴으로써 별도의 용제가 필요없고 촉매인 염기가 없이도 반응이 잘 일어나 고순도의 구조식(III)의 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있는 방법을 제공한다.
이로써 용매나 촉매를 회수하는 기존의 복잡하고 어려운 공정이 생략될 수 있고 또한 부반응 생성물의 양을 크게 저하시킬 수 있다.

Description

4,6-디메톡시-2-[(페녹시카르보닐)아미노]-피리미딘의 새로운 제조방법
본 발명은 설포닐우레아계 제초제의 제조에 유용한 중간체 화합물인 4,6-디메톡시-2-[(페녹시카르보닐)아미노]-피리미딘의 새로운 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘(구조식 I)과 페닐클로로포르메이트(구조식 II)를 반응시킴에 있어 촉매인 염기나 용매를 사용하지 아니하고 페닐클로로포르메이트(구조식 II) 자체가 반응물 겸 용매역할을 하도록 하여 고순도의 4,6-디메톡시-2-[(페녹시카르보닐)아미노]-피리미딘(구조식 III)을 높은 수율로 얻을 수 있는 새로운 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
제초제의 제조를 위한 중간체에 포함되어 있는 불순물은 특히 최종 제초제에까지 옮겨질 수 있기 때문에 중간체 자체에 불순물이 없어야 한다. 제초제에서의 불순물은 신중한 규정에 따른 조사를 받게 되어 있으며 심하게 제한되어져 있다. 그러므로, 중간체를 만드는 가장 바람직한 방법은 고수율로 생산할 수 있는 잇점뿐만 아니라 추가적인 정제를 하지 아니하고도 고순도의 제초제 중간체를 제조하여 최종제품인 제초제에 불순물이 함유되지 않도록 할 수 있는 방법이다.
4,6-디메톡시-2-[(페녹시카르보닐)아미노]-피리미딘의 제조방법이 미국특허 제5,102,444호와 제5,017,212호 등에 개시되어 있다. 이들 방법은 페닐클로로포르메이트와 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘(DMP)을 반응시킴에 있어 테트라하이드로퓨란(THF) 등의 유기용매와 촉매인 산수용체인 디메틸피리딘 등을 사용하였으나, 이 반응 생성물에는 부반응물로 N.N'-비스(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)-우레아가 다량 생성되어 고순도의 목적물을 얻기 위하여 복잡한 정제과정을 거쳐 부반응물을 제거해야 하며, 부반응물의 형성으로 인하여 수율이 저조하여 공업적으로 실용화하기에는 어려운 방법이다. 게다가 산수용체와 용매를 재사용하기 위해서는 물의 함량이 매우 적은 상태로 회수해야 하는 단점이 있다.
한편 미국특허 제5,523,405호에 고순도의 4,6-디메톡시-2-[(페녹시카르보닐)아미노]-피리미딘을 높은 수율로 얻을 수 있는 방법이 개시되어 있다. 이 방법은 용매로 THF대신에 1,4-디옥산 또는 테트라메틸우레아를 사용하고 촉매인 산수용체로 디메틸피리딘 대신에 N,N-디메틸아닐린을 사용하여, 16시간 이상에 걸친 반응으로서 고순도의 목적물을 높은 수율로 얻는 방법이나, 이 방법에서 필수적으로 사용해야 하는 염기인 N,N-디메틸아닐린을 회수하여 재사용하기가 어렵고, 용매인 1,4-디옥산은 끓는점이 107.1℃이고, 물과 작 섞이며, 물과의 공비점이 87.8℃이어서 이를 증류하여 회수할 경우 최소 물의 함량이 18.4% 포함되어 물없는 1, 4-디옥산을 회수하기는 매우 어렵다. 특히 이 방법에서는 1, 4-디옥산에 물이 있으면 출발물질인 페닐클로로포르메이트가 물에 의하여 분해되므로 1.4-디옥산에 함유된 물을 제거하지 아니하면 다음 반응에 재사용할 수가 없다. 따라서 1, 4-디옥산을 회수하여 재사용하고자 할 때에는 물을 제거하기 위하여 특수한 장치와 물제거제를 사용해야 하기 때문에 이러한 회수방법은 실용화되기가 어려운 방법이다. 또 다른 용매인 테트라메틸우레아 역시 매우 고가의 용매이며 물과 잘 섞이므로 무수상태로 회수하는 것은 용이하지 않다. 또한 이 방법은 반응시간이 16시간 이상으로 장시간이 소요되는 결점도 있다.
본 발명자들은 이러한 종래기술의 문제점을 개선하기 위하여 꾸준한 연구와 실험을 거듭한 결과, 4,6-디메톡시-2-아미노피리미딘과 페닐클로로포르메이트를 반응시킴에 있어 촉매인 염기나 심지어 용매조차 사용하지 아니하고 페닐클로로포르메이트 자체가 반응물질 겸 용매역할을 하게 하므로써 두 물질간의 반응성이 크게 증가하여 촉매없이도 비교적 낮은 온도에서 짧은 시간 내에 반응이 완결되어 고순도의 4,6-디메톡시-2-[(페녹시카르보닐)아미노]-피리미딘을 높은 수율로 얻을 수 있는 방법을 발명하게 된 것이다. 이로써 염기와 용매를 회수하는데 따른 종래의 어려운 문제점을 완전히 해결할 수 있는 방법을 제공하게 된다.
이하에 본 발명의 방법을 좀더 상세히 설명한다.
2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘과 페닐클로로포르메이트를 반응기에 넣고 30∼60℃, 더바람직하게는 30-40℃에서 1-6시간 반응시킨다.
페닐클로로포르메이트의 양은 4,6-디메톡시피리디민에 대해 최소 4당량 이상이다. 4당량 이상이면 불순물인 N,N-비스(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)우레아의 생성이 급격히 적어진다.
전형적인 제조방법은 2-아미노-4.6-디메톡시피리미딘 1당량에 대해 페닐클로로포르메이트 4.5당량을 반응기에 넣고 30∼40℃에서 1-6시간 동안 교반반응시킨다. 반응종료후 과량의 페닐클로로포르메이트는 쉽게 감압증류하여 재사용할 수 있다. 감압증류잔액에는 미증류된 일부 페닐클로로포르메이트와 목적물이 고체상태로 남아있다.
감압증류 잔액에 n-헵탄을 가하여 냉각, 여과하고 여액은 증류하여 헵탄과 소량의 페닐클로로포르메이트를 회수한다. 여과한 침전은 메탄올을 넣어 녹인 다음 물을 가하면 목적물이 침전하게 된다. 이를 다시 여과하고, 건조하여 목적물인 고순도의 4,6-디메톡시-2-[(페녹시카르보닐)아미노]-피리미딘을 높은 수율로 얻는다. 여액중 메탄올은 쉽게 증류하여 재사용할 수 있고 증류잔액을 가성소다로 중화하면 미반응 4,6-디메톡시-2-아미노-피리미딘이 순수한 상태로 침전한다. 이를 여과, 건조하여 반응물질로 재사용한다.
이 반응에서 부반응물은 N,N′-비스(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)우레아로서 이의 생성량은 페닐클로로포르메이트의 사용량과 반응온도에 결정적으로 의존한다. 또한 이 부산물은 어느 용매에도 용해도가 낮아 정제과정에서의 제거가 용이하지 않음으로, 반응공정에서 생성되지 않도록 하는 것이 중요하다. 페닐클로로포르메이트의 사용량이 적으면 부반응물의 양이 급격히 증가한다. 페닐클로로포르메이트 양이 2∼3당량인 경우에는 부반응 생성물이 많아 정제하지 아니하고 그대로 사용할 수가 없고, 정제도 매우 어려워 공업적으로 채용하기가 어렵다. 따라서 부반응물인 N,N'-비스(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)우레아의 생성을 5% 이하로 하기 위해서는 최소한 4당량의 페닐클로로포르메이트가 필요하다.
부산물의 양을 줄이기 위해서 페닐클로로포르메이트 당량을 많이 사용하면 할수록 유리하다. 실제 공업적으로 생산할 경우 많은 양의 페닐클로로포르메이트의 사용은 비효율적이므로 좋게는 4-5당량이 적당하다. 반응온도는 높으면 높을수록 부반응물이 많이 생성되고, 반응온도가 너무 낮으면 반응진행 속도가 느리다. 페닐클로로포르메이트를 4.5당량 사용하여 40℃에서 4시간 동안 반응시켜 합성한 목적물을 정제공정을 거치지 아니하고, 술포닐우레아 제초제 중의 하나인 피라조술푸론-에틸의 합성에 응용하여 본 결과 99% 이상의 순수한 피라조술푸론-에틸을 얻을 수 있었다.
[실시예 1]
4,6-디메톡시-2-[(페녹시카르보닐)아미노]-피리미딘의 제조
2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 414.3g(2.67몰)과 페닐클로로포르메이트 1882.2g(12.0몰)을 반응기에 넣고 40℃에서 4시간 교반하면서 반응을 시켰다. 반응후 감압증류하여 대부분의 페닐클로로포르메이트를 회수하였다. 여기에 헵탄 1657g을 넣고 냉각, 여과하고 n-헵탄 276g으로 세척하였다. 여과한 고체에 80% 메탄올을 829g 넣고 30분동안 교반하여 용해시킨 후 물을 넣어 형성된 결정을 여과, 건조하여 목적물 342,5g을 얻고, 여액중 메탄올을 감압증류하여 회수한 후 남은 액을 가성소다 용액으로 처리하여 미반응 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘 199.3g을 회수하였다.
수율 90%
순도 95%
녹는점 118∼121℃
[실시예 2, 3 및 비교예 1, 2]
4,6-디메톡시-2-[(페녹시카르보닐)아미노]-피리미딘의 제조
실시예 1에서 2-아미노-4,6-디메톡시피리미딘(DMP)과 페닐클로로포르메이트(PCF)의 당량비를 변화시키는 것 외에는 같은 방법으로 반응시켰으며, 생성되는 목적물과 주 부산물인 N,N'-비스(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)우레아의 비를 고속액체 크로마토그래프로 분석하여 면적비를 보았다.
Figure kpo00003
[실시예 4∼5 및 비교예 3]
4,6-디메톡시-2-[(페녹시카르보닐)아미노]-피리미딘의 제조
실시예 1에서 반응온도 외에는 같은 방법으로 반응시켰으며, 생성되는 목적물과 주 부산물인 N,N'-비스(4,6-디메톡시-2-피리미디닐)우레아의 비를 고속액체크로마토그래프로 분석하여 면적비를 보았다.
Figure kpo00004
[참고예 1]
에틸 5-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일 카르바모일술파모일)-1-메틸피라졸-4-카르복실레이트(피라조술푸론-에틸)의 제조
4-에톡시카르보닐-1-메틸-5-피라졸술폰아미드 23.3g과 실시예 1에서 합성한 4,6-디메톡시-2-[(페녹시카르보닐아미노,]-피리미딘 30.3g을 톨루엔 65g에 가하였다. 교반하면서 트리에틸아민 11.31g을 적가하고 40℃까지 가온하여 4시간 반응시켰다. 반응액을 상온으로 냉각하고, 물 35g을 적가하였다. 11% HCI로 pH=4로 조절하고 냉각, 여과하고 물 35g으로 세척, 건조하여 표제의 화합물 37.7g(수율 91%, 순도 99%)을 얻었다.

Claims (2)

  1. 하기 구조식(I)의 화합물과 구조식(II)의 화합물을 반응시켜 구조식(III)의 화합물을 합성하는 방법에 있어서, 용매와 촉매인 염기의 사용없이 구조식(I)의 화합물을 구조식(II)의 화합물에 직접 용해시켜 반응시킴을 특징으로 하는 4,6-디메톡시-2-[(페녹시카르보닐)아미노]-피리미딘의 제조방법.
    Figure kpo00005
  2. 제1항에 있어서, 구조식(I)의 화합물 1당량에 대하여 구조식(II)의 화합물을 4당량 이상 사용하고, 30∼60℃에서 반응시킴을 특징으로 하는 4,6-디메톡시-2-[(페녹시카르보닐)아미노]-피리미딘의 제조방법.
KR1019970046350A 1997-09-09 1997-09-09 4, 6-디메톡시-2-[(페녹시카르보닐)아미노]-피리미딘의 새로운 제조방법 KR100225181B1 (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103848791A (zh) * 2014-03-19 2014-06-11 北京英力精化技术发展有限公司 一种4,6-二甲氧基-2-((苯氧基羰基)氨基)-嘧啶的合成方法
CN111423385A (zh) * 2020-05-22 2020-07-17 北京英力精化技术发展有限公司 4,6-二甲氧基-2-((苯氧基羰基)氨基)-嘧啶的精制方法

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