KR100197382B1 - 신규 알파-만노시다제 및 푸코시다제 억제제 - Google Patents

신규 알파-만노시다제 및 푸코시다제 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 α-만노시다제 및 α-푸코시다제의 억제제이며, 면역자극제, 항바이러스제 및 항전이제로서 유용한 치환 (1α, 2β, 3α 또는 β, 4α, 5α 또는 β)-2,3,4-트리히드록시-5-(히드록시메틸)시클로펜틸아민에 관한 것이다.

Description

신규 α-만노시다제 및 푸코시다제 억제제
본 발명은 α-만노시다제 및 α-푸코시다제의 억제제이며, 면역자극제, 항바이러스제 및 항전이제로서 유용한 치환 (1α, 2β, 3α 또는 β, 4α, 5α 또는 β)-2,3,4-트리히드록시-5-(히드록시메틸)시클로펜틸아민에 관한 것이다.
스웨인소닌(Swainsonine)은 로코풀(locoweed)인 스웨인소나종(Swainsona sp.) 뿐만 아니라 메타르히지움종(Metarhizium sp.)인 리조크토니아 레구미니콜라(Rhizoctonia leguminicola) 균류로부터 단리시킨 물질이다. 이 물질은 강력한 α-만노시다제 억제제이며, 당단백질 합성을 저지한다고 보고되어 있다[콜리게이트(Colegate) 등의 Aust. J. Chem. 제32권, 제2257-2264페이지(1979)]. 좀더 최근에는, 스웨인소닌이 종양성 질환을 앓는 마우스로부터 얻은 면역억제인자, 시클로포스파미드 및 미토마이신 등의 약제의 면역억제 작용에 대해 길항작용을 한다고 보고되었다[씨. 키노(C. Kino) 등의 J. Antibiotics 제38(7)권, 제926-935페이지(1985)]. 게다가, 스웨인소닌은 폐에서 B16 색소세포종 세포들이 전이적으로 성장하는 것을 억제할 수 있다고 보고되어 있다[키노 등의 J. Antibiotics 제38(7)권, 제936-940페이지(1985)]. 이러한 결과들은 종양 또는 감염에 의해 위태로운 경우, 면역반응성을 증진시키기 위해 스웨인소닌을 사용할 수 있음을 나타낸다.
스웨인소닌 등의 α-만노시다제 억제제는 면역조절제로서 작용하여, 전구체인 복잡한 올리고당류로부터 특정 당류를 잘라내는 복잡한 세포 내 과정인 당단백질 처리 과정을 간섭할 수 있기 때문에 종양의 전이를 감소시킬 수 있다고 믿어진다. 이러한 간섭은 그 결과로서 세포벽의 당단백질에 상당한 영향을 끼치게 되므로, 이와 같은 영향을 받은 세포의 다른 물질과의 결합 능력뿐만 아니라 표적 세포 및 바이러스 막의 바이러스 수용체에 영향을 끼칠 수 있다. 따라서, 바이러스-세포 융합 및 바이러스막 형성을 방지하거나 감소시켜 항바이러스 효과를 일으킬 수 있다. 이와 마찬가지로, 종양 세포가 다른 종양 세포 및 다른 물질과 결합할 수 있는 능력에 의해 좌우되는 전이를 방해하여, 항전이 효과를 일으킬 수 있다.
당단백질을 이화시키는 리소좀 효소인 α-푸코시다제는 간암 환자에게 있어서 상당히 증가한다[듀그니에, 와이.(Deugnier, Y.) 등의 Hepatology 제4권, 제889-892페이지(1984)]. 이러한 환자의 혈청에서 이 효소의 수준을 측정하는 경우, 이 효소의 증가 수준은 간암을 진단할 수 있는 유용한 척도를 제공할 수 있다. 진성 당뇨병 환자, 간경변증 환지 및 위암 환자의 혈청에서는 상당히 높은 수준의 α-푸코시다제 작용이 존재하는 것으로 보고되어 있다[레글레로, 에이.(Reglero, A.) 등의 Clin. Chem. Acta 제103권, 제115-158페이지(1980)]. 푸코시다제로 처리한 전이성 쥐 유방선암 세포를 쥐에게 피하로 주사할 때, 무처리 세포에 있어서는 80%가 전이를 나타내는 것에 비하여, 처리 세포에 있어서는 20%만이 전이를 나타냈다[라이트, 엘.씨(Wright, L.C.) 등의 J. Cell Biochem. 제37권, 제49-59페이지(1988)]. α-L-푸코스는 대식세포의 유주를 억제하는 과정에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 종양에 대한 푸코시다제 작용의 증가는 암세포가 대식세포의 작용 과정을 직접적으로 전복시켜서 이종증식성(xenoplastic) 성장을 촉진시킬 수 있는 가능한 메카니즘으로서 해석할 수 있다. 따라서, α-푸코시다제의 억제는 유용하게 전이를 제공할 수도 있다.
본 발명자들은 면역조절제 및 항전이제로서 유용한 신규 α-만노시다제 및 푸코시다제 억제제 군을 발견하였다.
본 발명은 신규한 하기 일반식(1)의 α-만노시다제 및 푸코시다제 억제제 또는 제약상 허용되는 그의 염에 관한 것이며, 이들은 특정 바이러스성 질환 치료시 면역자극제 및 항전이제로서 유용하다.
Figure kpo00001
상기 식 중,
R은 1 또는 2개의 히드록시기에 의해 암의 치환되는 (C1-C6)알킬기, 글리코실기 또는 식 -(CH2)n-Ar의 기이고,
n은 1 내지 4의 정수이고,
Ar은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, F, Cl, Br, I, 아미노, 모노(C1-C4)알킬아미노 또는 디(C1-C4)알킬아미노 중에서 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환되는 페닐기이다.
본 명세서에서는 상기 화합물의 고리에 결합하는 기들의 상대적인 공간 배향을 표시하기 위해 통상적인 입체화학 규칙을 사용했다. 따라서, 고리와의 결합 지점으로부터 분기하는 말광선(末廣線)은 결합한 기가 고리의 평면보다 위쪽에 위치하는 β-배열을 나타낸다. 마찬가지로, 점선은 결합한 기가 고리의 평면보다 아랫쪽에 위치하는 α-배열을 나타낸다. 말광선 또는 점선이 아닌 통상의 직선에 의해 고리에 결합한 기는 공간 배향이 α-배열 또는 β-배열 중 어느 것일 수도 있다.
본 발명에서 (C1-C6)알킬기는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있다. 이러한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 시클로펜틸, n-헥실 및 시클로헥실이 있다.
2개의 히드록시기로 치환되는 알킬기에서 히드록시기들은 동일한 탄소 원자에 결합하지 않을 것이다. 또한, 이 히드록시기는 아미노기의 질소 원자에 결합하는 탄소 원자에 결합하지 않을 것이다.
본 발명에서 글리코실기는 단당류, 이당류 또는 삼당류 잔기일 수 있다. 글리코실기는 글리코실의 오탄당 또는 육탄당 고리의 고리외 탄소 원자 또는 고리 탄소 원자를 통해 아미노기의 질소 원자에 결합하여, 각 개별 글리코실기에 대해 가능한 여러 종류의 위치 이성질체를 형성한다. 또한, 유사하거나 또는 상이한 오탄당 또는 육탄당 잔기는 클리코시드형 산소 브리지에 의해 서로 연결될 수 있고, 이와 같이 브리지를 형성하는 산소 원자는 글리코실기를 이루는 오탄당 또는 육탄당 잔기의 고리외 및(또는) 고리내 탄소 원자에 결합하게 된다. 모든 위치 이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다고 간주된다.
글리코실기의 예로는 글루코실, 갈락토실, 만노실, 푸코실, 리보실, 2-데옥시글루코실, 3-O-메틸글루코실, 키실로실 및 아라비노실 등의 단당류, α-셀로비오실, β-셀로비오실, 이소말토실, 트레할로실 및 말토실 등의 이당류, 말토트리오실 및 셀로트리오실 등의 삼당류가 있다. 특히 바람직한 화합물은 상기 일반식(1)의 화합물 중 R이 만노실, 글루코실, L-푸코실, N-아세틸글루코실 또는 셀로비오실인 화합물이다.
상기 언급한, 제약상 허용되는 산과의 산 부가염은 본 발명의 목적상 아민에 상당한다. 이러한 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 멜레산, 히드록시말레산, 디히드록시말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 4-아미노벤조산, 4-히드록시벤조산, 안트라닐산, 신남산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 만델산 등의 유기 카르복실산과의 염, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산 등의 유기 술폰산과의 염이 있다. 이러한 염들은 본 발명의 아민 및 적절한 산으로부터 표준 방법에 의해 얻을 수 있다.
일반식(1)의 화합물 중, R이 메틸, 에틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 글루코실 및 만노실인 화합물이 바람직하다. 또한, 일반식(1)의 화합물중, 히드록시메틸기가 β-배열인 화합물이 바람직하다. 더욱 바람직한 화합물은 상기 일반식(1)의 화합물의 제3위의 치환체가 β-배열이고 제5위의 치환체가 β-배열인 화합물 및 제3위의 치환체가 α-배열이고 제5위의 치환체가 α-배열인 화합물이다.
일반식(1)의 화합물 중 제3위의 치환체가 β-배열(3β)인 화합물은 하기 일반식(2)의 화합물로부터 보호기를 제거하여 제조한다.
Figure kpo00002
(상기 식 중, R은 상기 일반식(1)에서 정의한 바와 같음).
여기서, R이 알킬기인 경우, 고리에 결합한 히드록시기는 촉매적 수소첨가 반응 등의 통상의 방법에 의해 제거할 수 있는 벤질기(Bn)로 보호시키는 것이 바람직하다. 이어서, 아미노기는 온화한 산성 가수분해 조건을 이용하는 방법 등의 통상의 방법에 의해 제거할 수 있는 tert-부틸옥시카르보닐기(BOC)로 보호시킨다.
일반식(2)의 화합물 중 히드록시메틸기가 α-배열인 화합물, 즉, 하기 일반식(2a)의 화합물은 하기 일반식(3)의 3H-시클로펜트[c]이속사졸을 환원시켜 제조한다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
(상기 식(3) 중, R은 (C1-C6)알킬기임).
상기 환원 반응은 그 반응 조건이 화합물의 기들의 상대적인 입체화학에 실질적으로 영향을 미치지 않는 한, 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있는 산소-질소 결합을 환원시킬 수 있는 어떠한 방법을 이용하여서라도 수행할 수 있다. 예를 들면, 일반식(3)의 화합물은 아세트산 등의 산 및 과량(2 내지 5 몰)의 활성 아연 분말과 반응시킬 수 있다. 일반적으로, 이 반응은 약 실온 내지 약 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 수행한다. 이 반응에서 산 자체는 일반적으로 용매이고, 바람직하게는 85% 아세트산 수용액 등의 아세트산 수용액일 것이다. 이 반응은 약 1/2시간 내지 약 2 또는 3시간의 범위에서 실질적으로 완결하며, 이 반응 시간이 지난 후, 표준 방법에 의해 2급 아미노 생성물을 단리시키고, 이 생성물을 tert-부틸옥시카르보닐 무수물((Boc)2O)로 처리하여 목적하는 생성물인 일반식(2a)의 화합물을 얻는다.
일반식(2)의 화합물 중 히드록시메틸기가 β-배열인 화합물, 즉, 하기 일반식(2b)의 화합물은 일반식(2a)의 화합물을 이성화시켜 제조한다.
Figure kpo00005
이 과정은 화합물내 다른 위치의 입체화학에 실질석으로 영향을 미치지 않는한, 어떠한 방법에 의해서라도 수행할 수 있다. 예를 들면, 일반식(2a)의 화합물중 적절한 화합물을 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디네인을 이용하는 처리법 등에 의해 조심스럽게 산화시킬 수 있다. 이와 같이 하여 얻은 포르밀기가 α-배열인 하기 일반식(4a)의 화합물을 제거 반응을 방지하기 위해 감온, 바람직하게는 -78℃에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU) 등의 비(非)친핵성 염기로 처리하고, 산성 조건으로 마무리 처리하여 포르밀기가 β-배열인 하기 일반식(4b)의 알데히드를 얻는다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
이어서, 이 알데히드 관능기를 예를 들면 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 목적하는 화합물인 일반식 (2b)의 화합물을 얻는다.
일반식(3)의 3H-시클로펜트[c]이속사졸은 선행 기술에 공지되어 있거나[참조예 : 비. 베르넷(B. Bernet) 및 에이. 바셀러(A. Vasella)의 Helv, Chim Acta 제62권, 제2400페이지(1979)], 또는 이와 유사한 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
일반식(1)의 화합물 중 R이 (C1-C6)알킬 또는 식 -(CH2)n-Ar의 기가 아닌 화합물은 R이 수소인 일반식(1)의 대응 화합물로부터 제조할 수 있다. 글리세르알데히드 아세토니드 등의 식 R'CHO의 알데히드(여기서, R'은 글리코실 잔기 또는 보호시킨 히드록시알킬임) 및 NaBH3CN으로 환원 아미노화 반응에 의해 일반식(1)의 화합물 또는 보호된 그의 유도체를 얻는다. 예컨대, R'CHO가 글리세르알데히드 아세토니드이면, 산 수용액을 이용하는 방법 등에 의해 임의의 보호기를 제거한 후, 상기한 바의 목적하는 일반식(1)의 화합물(β,β 배열)을 얻는다.
상기한 일반적인 화학은 제3위의 치환체가 β-배열인 일반식(1)의 화합물을 제공한다. 제3위의 치환체가 α-배열인 일반식(1)의 대응 화합물은 적절한 입체화학을 가지는 일반식(3)의 화합물로부터 출발하여 상기한 바와 유사한 방법에 의해 제조한다.
본 발명의 화합물은 α-만노시다제 및 α-푸코시다제 억제제이다. 이것은 다음과 같이, 본 발명의 화합물이 작두콩 만노시다제 또는 만노시다제 II를 억제할 수 있는 능력에 의해 입증할 수 있다.
만노시다제 선별 분석[강(Kang) 등의 Plant Physiol. 제71권, 제551-554 페이지(1983)].
우선, 96웰 마이크로 평판을 사용하는 다음과 같은 절차에 의해, p-니트로페닐 기질을 사용하여 작두콩 효소로 만노시다제의 작용을 설별한다. 반응 혼합물의 전체 부피는 200 λ임.
1. 시험하고자 하는 화합물을 첨가하고, H2O를 이용하여 희석시켜 100 λ가 되게 한다.
2. 100mM ZnCl2를 함유하는 1M 아세트산나트륨 완충액(pH 4.5) 25 λ를 첨가한다.
3. 효소(1mμ) 25 λ 또는 단백질 약 0.05 ㎍을 첨가한다.
4. 혼합하고, 실온에서 30분 동안 배양시킨다.
5. H2O 중의 10mM p-니트로페닐-α-만노피라노시드 50 λ를 첨가하여, 반응을 개시하고, 37℃에서 30분 동안 배양시킨다. 0.2M(2%) 탄산나트륨 용액 (약 pH 12) 100 λ를 첨가하여 반응을 중단시킨다. 405nm에서의 흡광도를 측정한다.
만노시다제 II 분석[엘베인(Elbein) 등의 Methods Enz. 제179권, 제468페이지]
작두콩에 대해 활성을 나타내는 화합물을 반응 혼합물의 전체 부피가 100 λ가 되게 하고, 다음과 같은 방법에 의해, 정제시킨 α-만노시다제 II와 대조 관찰했다.
1. 시험하고자 하는 화합물을 첨가하고, H2O를 이용하여 희석시켜 60 λ가 되게 한다.
2. 0.5M MES 완충액(pH 6.0) 10 λ를 첨가한다.
3. 1% 트리톤 X-100 10λ를 첨가한다.
4. 정제시킨 효소 10 λ를 첨가하고, 실온에서 5분 동안 배양시킨다.
5. GlcNAcMan5-GlcNAc 기질 5000 CPM을 첨가하여 반응을 개시하고, 37℃에서 60분 동안 배양시킨다.
6. 아세트산 20 λ를 첨가하여 반응을 중단시키고, 콘(Con) A 완충액 B 1ml를 첨가한 후, 콘 A 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 방출된 방사능을 측정하였다.
상기 방법에 의해 하기 표 1 및 2의 결과를 얻었다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
본 발명의 방법을 실시함에 있어서, 본 발명의 화합물의 유효량은 면역자극 효과, 항바이러스 효과 또는 항전이 효과를 유도하는데 필요한 양이다. 면역자극제는 환자의 면역계통이 위태로운 경우, 예를 들면, HIV(AIDS 및 ARC의 원인 인자) 감염 환자, 골수 이식 환자, 다양한 암 환자 및 기타 바이러스성 질환 환자에게 바람직하다. 또한, 본 발명의 화합물은 레트로바이러스, 인플루엔자 바이러스, 시토메갈로바이러스 및 헤르페스 바이러스 등의 엔벨로프막을 갖는 바이러스에 기인하는 바이러스성 질환에 대해 직접적인 항바이러스 효과를 나타낸다. 마지막으로, 본 발명의 화합물은 종양의 전이를 예방하거나 또는 치료하는데 이용할 수 있다.
면역자극, 항바이러스 또는 항전이 치료를 필요로 하는 임의의 특정 환자를 치료함에 있어서, 구체적인 투여량은 환자의 체격, 유형 및 연령 뿐만 아니라 증상의 심도에 따라 좌우되며, 이러한 모든 인자는 환자의 치료를 담당하는 진단 전문의에게 일반적으로 잘 알려져 있는 것으로 고려된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 1일 체중 1 kg 당 0.2 mg 내지 20 mg의 투여량, 바람직하게는 0.5 mg 내지 5 mg의 투여량으로 경구 투여한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 식사 시간에, 선택된 화합물 25 mg 내지 250 mg을 함유하는 단수 또는 복수의 단위 투여형으로서 경구 투여할 수 있다.
본 발명의 방법을 실시함에 있어서, 활성 성분을 본 발명의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 약 5 중량% 내지 약 90 중량% 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 조성물에 혼합시키는 것이 바람직하다. 제약상 허용되는 담체란, 제약 활성 화합물을 동물의 내부에 투여하기 적합하도록 제제화할 때 유용한 공지의 제약상 허용되는 부형제이고, 또한 사용 조건하에서 실질적으로 무독성이며, 민감성이 없는 것을 의미한다. 이 조성물은 정제, 캡슐제, 엘릭시르제, 시럽제, 에멀젼제, 분산제, 수화제, 비등산제의 제제에 이용되는 공지 기술에 의해 제제할 수 있고, 목적하는 특정 종류의 조성물 제조시 유용한 것으로 알려진 적절한 부형제를 함유할 수 있다.
바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 경구 투여용으로는 일반식(1)의 화합물을 캡슐제, 환제, 정제, 트로키제, 로젠지제, 융해제, 분말제, 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제 등의 고상 또는 액상 조제물의 형태로 제제화할 수 있다. 고상 단위 투여 제형은 예를 들면 계면 활성제, 윤활제, 및 락토오스, 수크로오스, 인산칼슘 및 옥수수 전분 등의 불활성 충전제를 함유하는 통상의 경피 또는 연피의 젤라틴형 캡슐제일 수 있다. 또다른 실시 태양에서, 본 발명의 화합물은 락토오스, 수크로오스 및 옥수수 전분 등의 통상의 정제용 기재를 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴 등의 결합제, 투여후 정제를 분쇄하여 용해시키는데 도움을 주기 위한 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분, 구아 고무 등의 붕해제, 정제 과립물의 유동을 증진시키고, 정제 물질이 정제 다이 및 펀치 표면에 부착하는 것을 방지하기 위한 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연 등의 윤활제, 정제의 미감을 증진시켜 환자가 더 용이하게 받아들일 수 있도록 하기 위한 염료, 착색제 및 풍미제와 혼합시켜 정제로 만들 수 있다. 경구 투여용 액상제형에 사용하기에 적절한 부형제는 제약상 허용되는 계면 활성제, 현탁화제 또는 에멀젼화제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않으면서, 물 및 예를 들면 에탄올, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 알코올 등의 알코올 등의 희석제를 포함한다.
또한, 본 발명의 일반식(1)의 화합물은 비누 또는 세정제 등의 제약상 허용되는 계면 활성제, 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 현탁화제, 에멀젼화제 및 기타 제약상 허용되는 보조제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않으면서, 물, 염수, 덱스트로스 및 관련 당류의 수용액, 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알코올 등의 알코올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 글리콜, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 등의 글리세롤 케탈, 폴리에틸렌 글리콜 400 등의 에테르, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세리드, 또는 아세틸화 지방산 글리세리드 등의 무균 액체 또는 액체 혼합물일 수 있는 제약상 허용되는 담체와 함께 생리학적으로 허용되는 희석제 중에 주사가능한 투여량으로 존재하는 화합물로서 비경구로, 즉, 피하로, 정맥내로, 근육내로 또는 복막내로 투여할 수 있다. 본 발명의 비경구용 제제에 사용할 수 있는 오일의 예로는 땅콩유, 대두유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 와셀린 및 광유 등의 석유원(源), 동물성, 식물성 또는 합성 오일이 있다. 적절한 지방산으로는 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산이 있다. 적절한 지방산 에스테르로는 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트가 있다. 적절한 비누로는 지방 알칼리 금속, 암묘늄 및 트리에탄올아민염이 있고, 적절한 세정제로는 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 등의 양이온계 세정제, 알킬 술포네이트, 아릴 술포네이트, 올레핀 술포네이트, 알킬 술페이트, 올레핀 술페이트, 에테르 술페이트, 모노글리세리드 술페이트 및 술포숙시네이트 등의 음이온계 세정제, 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드 및 폴리옥시에틸렌-폴리프로필렌 코폴리머 등의 비이온계 세정제, 알킬 베타-아미노프로피오네이트, 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄염 등의 양성계 세정제, 및 이들의 혼합물이 있다.
본 발명의 비경구 투여용 조성물은 일반적으로 용액 중에 일반식(1)의 화합물을 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량% 함유한다. 또한, 방부제 및 완충제도 유리하게 사용할 수 있다. 주입 부위의 자극을 최소화하거나 또는 제거하기 위해, 이 조성물들은 친수성-친지성 균형(HLB)이 약 12 내지 약 17인 비이온계 계면 활성제를 함유할 수도 있다. 이러한 제제물 중에 함유되는 계면 활성제의 양은 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 범위이다. 계면 활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분이거나 또는 목적하는 HLB를 갖는 2개 이상의 성분의 혼합물일 수 있다. 비경구용 제제물 중에 사용되는 계면 활성제의 예로는, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트 등의 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르군, 및 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜을 축합시켜 형성하는, 에틸렌 옥시드와 소수성 염기와의 의한 고분자량 부가물이 있다.
[실시예]
다음 실시예는 본 발명의 예를 든 것이지만, 본 발명이 이에 한정되지는 않는다.
[실시예 1]
(1α,2β,3β,4α,5β)-메틸[2,3,4-트리히드록시-5-(히드록시메틸)시클로펜틸]아민의 제조
1A, (+)-(1α,2β,3β,4α,5α)-메틸[5-(히드록시메틸)-2,3,4-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (일반식 (2a)의 화합물, R = CH)
85% HOAc 수용액 75ml 중에서 일반식(3)의 3H-시클로펜트[C]이속사졸(R=CH)(비. 베르넷 및 에이. 바셀러의 Helv. Chim. Acta 제62권, 제2400 페이지 (1979)) 5.641g(12.66 mmol) 및 활성 Zn 분말(20% HCl로 세척하고, 여액이 중성이 될 때까지 물로 세척하며, 아세톤, 무수 에테르로 세척함) 2.98g(45.6 mmol)을 교반시켜서 얻은 혼합물을 50℃ 내지 55℃에서 1시간 동안 가열했다. 30분 및 45분 후에, 추가로 Zn 분말을 소량씩 첨가했다. 이 혼합물을 진공 중에서 부분적으로 농축시킨 후, 물로 희석시켰다. 잔류하는 Zn으로부터 수용액을 따라 버리고, 이어서 물, 묽은 KOH 수용액 및 EtOAc로 세척했다. 세척액을 한데 모으고, 유기층을 분리했다. 추가로 EtOAc를 사용하여 수성층을 2회 추출했다. 한데 모은 유기 추출물을 KOH 수용액, 묽은 NHOH 수용액, 염수로 세척하고, MgSO를 이용하여 건조시켰다. 진공 중에서 농축시켜 무색 오일 5.68g을 얻었고, 이를 (Boc)O 3.50 ml(15.2 mmol, 1.20 당량)를 함유하는 뜨거운 (50℃) THF 75ml 중에 용해시켰다. 곧 기체가 발생했다. 이 용액을 환류하에 2시간 동안 가열시킨 후, 진공 중에서 농축시켰다. 용출제로서 시클로헥산/EtOAc(70:30)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시킴으로써 점성 오일 6.2g을 얻었다. 이것을 펜탄으로 분쇄시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 6.031g(87%) 얻었다. 융점 : 74.5-77℃.
IR(KBr) ν3512, 2936, 1682, 1454, 1400, 1368, 1346, 1148, 1126, 1098, 1072, 740, 698 cm .
H NMR(CDCl) δ 7.4-7.2 (m, 15 H), 4.72-4.42 (m, 7 H; 4.52 (d, J=12 Hz) 및 4.44 (d, J=12 Hz)를 포함함), 4.32-4.17 (m, 1 H), 4.01 (d, 0.5 H, J=2 Hz), 3.99 (d, 0.5 H, J=12 Hz), 3.96-3.86 (m, 1 H), 3.63-3.54 (m, 2 H), 2.8 (m, 1 H), 2.79 및 2.74 (2s, 3 H), 2.63 (m, 0.5 H), 2.17 (m, 0.5 H), 1.47 (s, 9 H).
질량 스펙트럼, m/z 548(M + 1), 490, 476, 474, 449, 448(100).
Figure kpo00010
C33H41NO6에 대한 원소 분석
이론치 : C 72.37 H 7.55 N 2.56
실측치 : C 72.22 H 7.58 N 2.52
1B. (1α,2α,3α,4β,5β)-[2-포르밀-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸]메틸카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(일반식(4a)의 화합물, R=CH3)
CH2Cl270 ml 중에서 데스-마틴 퍼요오디네인 시약 2.603 g(6.16 mmol)을 교반시켜 얻은 현탁액에, CH2Cl220 ml(CH2Cl2세척액 2x5 ml를 합함) 중에 상기 1A)의 생성물 1.83g(3.34 mmol)을 용해시킨 용액을 첨가했다. 이 혼합물을 1.25시간 동안 교반시키고, 에테르로 희석시킨 후, 이것을 KHCO313g(130 mmol) 및 Na2S2O3·5H2O 6g(38 mmol)을 함유하는 물 중에 부었다. 2개의 층이 맑아졌을 때, 유기층을 분리하여, 염수로 세척하고, MgSO4를 이용하여 건조시켰다. 이와 같이 하여 얻은 생성물을 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 1.85g(100%) 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.68 (bs, 1 H), 7.4-7.1 (m, 15 H), 4.75-4.35 (m, 8H), 4.19-3.86 (m, 2 H), 3.30 (bs, 1 H), 2.78 및 2.72 (2s, 3 H), 1.45 (s, 9 H).
1C. (1α,2β,3α,4β,5β)-[2-포르밀-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸]메틸카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (일반식(4b)의 화합물, R=CH3)
질소 기류하 -78 ℃에서 CH2Cl245 ml 중에서 상기 1B)의 생성물 1.85g (3.3 4 mmol)을 교반시켜 얻은 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU) 0.27 ml(1.8 mmol)를 시린지를 이용하여 적가시켰다. 37분 후, -78℃에서 이 용액에 HOAc 0.20 ml(3.5 mmol)를 첨가하여 퀀칭시켰다. 이 용액을 에테르에 붓고, 물, 묽은 KHCO3및 염수로 세척한 후, MgSO4를 이용하여 건조시켰다. 이와 같이 하여 얻은 생성물을 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 1.87 g(100%; CH2Cl2및 에테르가 소량 존재함)얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.69 (s, 1 H), 7.4-7.23 (m, 15 H), 4.86 (t, 1 H, J=8.4 Hz), 4.6-4.4 (m, 6 H), 4.15-4.05 (m, 2 H), 3.87 (bs, 1 H), 2.74(bs, 4 H), 1.45 (s, 9 H).
1D. (+)-(1α,2β,3β,4α,5β)-메틸[5-(히드록시메틸)-2,3,4-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (일반식(2b)의 화합물, R=CH3)
무수 에탄올 10 ml 중에서 상기 1C)의 화합물 202 mg (0.37 mmol)을 교반시켜 얻은 용액에 NaBH416 mg (0.42 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 이 반응 혼합물에 HOAc를 첨가하여 퀀칭시킨 후, NaHCO3를 첨가하여 중화시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 부분적으로 농축시키고, NaHCO3를 첨가하여 중화시켰다. 이 혼합물을 진공 중에서 부분적으로 농축시키고, NaOH 수용액으로 희석시키고, 에테르로 소량씩 여러번 추출시켰다. 한데 모은 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4를 이용하여 건조시킨 후, 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 거의 무색의 오일로서 184 mg(91%) 얻었다. 이 생성물을 용출제로서 시클로헥산 중의 22.5% EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시킴으로써 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
IR(순수한 액체 상태)νmax3458, 2976, 2930, 2870, 1692, 1668, 1454, 1392, 1366, 1152, 1090, 1074, 1028, 736, 698 cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ 7.38-7.25 (m, 15 H), 4.65-4.37 (m, 7 H), 3.98 (dd, 1 H, J=8.9 5 Hz), 3.84 (dd, 1 H, J=5, 2.5 Hz), 3.81-3.54 (m, 4 H), 2.70 및 2.64 (2 s (약 1:2.5의 비), 3 H), 1.98 및 1.88 (2 bs (약 3:8의 비), 1 H), 1.48 (S, 9 H).
질량 스펙트럼, m/z 548(M++ 1), 493, 492 (100), 476, 449, 448, 384, 91.
Figure kpo00011
C33H41NO6에 대한 원소 분석
이론치 : C 72.37 H 7.55 N 2.56
실측치 : C 72.42 H 7.70 N 2.35
1E. (+)-(1α,2β,3β,4α,5β)-메틸[2,3,4-트리히드록시-5-(히드록시메틸)-시클로펜틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
파르(Parr) 수소첨가 장치 중에서 촉매로서 팔라듐 블랙 0.30g을 함유하는 CH3OH 50ml 중에 상기 1D)의 생성물 2.723g(4.97 mmol)을 용해시킨 용액을 4일 동안 수소첨가시킴으로써 연황색 오일 1.51g을 얻었다. 이 생성물을 용출제로서 EtOAc 중의 12% CH3OH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시킴으로써 표제 화합물을 백색 결정으로서 1.294g(94%) 얻었다. 융점 : 81-83℃
IR(KBr) νmax3420, 2974, 2930, 1690, 1666, 1368, 1158, 1046, 886 cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ 5.22 (bd, 2 H, J=5.6 Hz), 4.64 (bs, 1 H), 4.58 (bs, 1 H), 4.15 (bs, 2 H), 3.94 (bs, 1 H), 3.73 (bs, 1 H), 3.54 (bs, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 1.78 (bs, 1 H), 1.44 (s, 9 H).
FABMS (글리세롤), m/z 278(M++ 1, 100), 222 (100), 204, 178.
Figure kpo00012
C12H23NO6에 대한 원소 분석
이론치 : C 51.97 H 8.36 N 5.05
실측치 : C 52.03 H 8.59 N 4.83
1F. (1α,2β,3β,4α,5β)-메틸[2,3,4-트리히드록시-5-(히드록시메틸)시클로펜틸]아민(일반식(1)의 화합물, R=CH3, 3β,5β-배열)
에테르/메탄올 125ml 중에 상기 1E)의 생성물 1.255g (4.53 mmol)을 용해시켜 얼음으로 냉각시킨 용액에 염화수소 기체를 20분 동안 버블링시켰다. 이 용액을 하룻밤 동안 방치하여 25℃로 승온시킨 후, 진공 중에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 얻은 잔분을 용출제로서 CH3OH/진한 NH4OH/CH2Cl2(3:1:2)를 사용하여 크로마토그래피시켰다. 에탄올 중에 아미노 알코올을 용해시키고, 진공 중에서 용매를 제거했다. 이와 같이 하여 얻은 물질을 에탄올 중에 다시 용해시키고, 여과기(filter aid)를 통해 여과시켰다. 진공 중에서 농축시켜 엷은 밀짚색의 유리질을 얻었고, 이 유리질을 물 중에 용해시키고, 활성탄으로 처리했다. 여과기를 통해 여과시켜, 진공 중에서 농축시킴으로써 표제 화합물을 무색의 유리질로서 0.686 g(85%) 얻었고, 이 물질은 방치시 서서히 결정화하였다.
1H NMR(D2O) δ 3.86-3.59 (m, 5 H), 2.61 (dd, 1 H, J=7.3, 2.9 Hz), 2.31 (s, 3 H), 1.55 (m, 1 H).
13C NMR(D2O) δ 79.34, 78.16, 75.94, 67.98, 64.28, 52.10, 35.92.
[실시예 2]
(1α,2β,3β,4α,5β)-[2,3,4-트리히드록시-5-(히드록시메틸)시클로펜틸]아민 (일반식(1)의 화합물, R=H, 3β,5β-배열)의 제조
2A. 3H-시클로펜트[c]이속사졸(일반식(3)의 화합물, R = CH2Ph)
문헌[비. 베르넷 및 에이. 바셀라의 Helv. Chim. Acta 제62권, 제2400 페이지 (1979)]에 기재된 방볍과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다 (수율=71%).
이 생성물을 헥산/ 시클로헥산으로부터 재결정시켜 백색 결정을 얻었다.
융점 : 86.5-70.5℃
IR(KBr) νmax3436, 2874, 1454, 1138, 1114, 1088, 1026, 1014, 752, 730, 698 cm-1.
1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.24 (m, 18 H), 7.18-7.14 (m, 2H), 4.72 (d, 1H, J=12.0 Hz), 4.57 (d, 1H, J=12.0 Hz), 4.54 (d, 1H, J=12.0 Hz), 4.52 (d, 1 H, J=12.0 Hz), 4.36 (d, 1H, J=12.2 Hz), 4,26(d, 1H, J=12.2 Hz), 4.24(t, 1H, J=8 Hz), 4.19 (dd, 1H, J=9.0, 3.5 Hz), 4.02 (d, 1H, J=12.5 Hz), 3.93 (dd, 1H, J=8.8, 4.8 Hz), 3.89 (dd, 1H, J=9.0, 7.9 Hz), 3.71 (d, 1H, J=12.5 Hz), 3.67 (dd, 1H, J=4.8, 1.1 Hz), 3.47 (bd, 1H, J=8.3 Hz), 3.26 (qd, 1H, J=8.1, 3.5 Hz).
13C NMR (CDCl3) 138.60, 138.54, 138.07, 136.86, 129.25, 128.50, 128.34, 128.27, 128.24, 127.96, 127.62, 127.55, 127.52, 127.42, 82.53, 81.53, 79.40, 72.62, 72.37, 71.61, 70.28, 65.54, 60.53, 45.60.
질량 스펙트럼, m/z 550 (M++ 29), 523, 522 (M++ 1, 100), 444, 432, 91.
Figure kpo00013
C34H35NO4에 대한 원소 분석
이론치 : C 78.28 H 6.76 N 2.69
실측치 : C 78.41 H 6.83 N 2.62
2B. (+)-(1α,2β,3β,4α,5α)-페틸메틸[5-(히드록시메틸)-2,3,4-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르 (일반식(2a)의 화합물, R=CH2Ph)
상기와 유사한 방법을 사용하되, 용출제로서 시클로헥산/EtOAc(2:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 맑은 유리질로서 얻었다 (수율 = 89.5%).
IR(CHCl3) νmax3460, 2930, 1690, 1454, 1366, 1122, 1168, 736, 698 cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.05 (m, 20H), 4.80-4.45 (m, 7H), 4.28-3.85 (m, 5H), 3.65-3.31 (m, 4H), 2.75-2.64 (m, 1H), 1.43 및 1.24 (2s (1:2 의 비), 9H).
질량 스펙트럼, m/z 624 (M++ 1), 552, 525, 524 (100), 91.
Figure kpo00014
C39H45NO6에 대한 원소 분석
이론치 : C 75.09 H 7.27 N 2.25
실측치 : C 75.42 H 7.36 N 2.20
2C. (1α,2α,3α,4β,5β)-[2-포르밀-3,4,5-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸]페닐메틸카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (일반식(4a)의 화합물, R=CH2Ph)
상기와 유사한 방법으로 행하여, 조표제 화합물을 연황생의 점성 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.77 및 9.66 (2 bs, (3:1의 비), 1H), 7.43-7.18 (m, 18H), 7.16-7.10 (m, 2H), 4.8-3.75 (m, 12H), 3.24-3.15 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
2D. (+)-(1α,2β,3β,4α,5β)-페닐메틸[5-(히드록시메틸)-2,3,4-트리스(페닐메톡시)시클로펜틸]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (일반식(2b)의 화합물, R=CH2Ph)
상기와 유사한 방법으로 행하되, 일반식(4a)의 화합물(R=CH2Ph)을 부분적으로 에피머화시켜 일반식(4a)의 화합물과 일반식(4b)의 화합물(R=CH2Ph)의 혼합물이 되게 한 후, 이 혼합물을 NaBH4로 처리하여 환원시키고, 용출제로서 시클로헥산 중의 20% EtOAc를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 일반식(2b)의 화합물(R=CH2Ph) 50% 및 좀더 극성인 일반식(2a)의 화합물(R=CH2Ph) 22%를 얻었다.
표제 화합물은 맑은 점성 시럽 물질로서 얻었다.
IR(CHCl3필름) νmax3458, 2930, 1690, 1454, 1366, 1166, 1128, 1090, 1074, 752, 736, 698 cm-1.
1H NMR(CDCl3) δ 7.38-7.15 (m, 20H), 4.80 (t, 1H, J=5 Hz), 4.59-3.80 (m, 12H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.4-3.3 (m, 1H (H2O 피이크로 인해 불명료함)), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.39 및 1.26 (2s (1:2의 비), 9H).
질량 스펙트럼, m/z 624 (M++ 1), 563, 524, 460, 93, 92, 91(100).
Figure kpo00015
C39H45NO6에 대한 원소 분석
이론치 : C 75.09 H 7.27 N 2.25
실측치 : C 75.25 H 7.30 N 2.32
2E. (1α,2β,3β,4α,5β)-페닐메틸[2,3,4-트리히드록시-5-(히드록시메틸)시클로펜틸]아민(일반식(1)의 화합물, R=CH2Ph, 3α,5β-배열) 및
2F. (1α,2β,3β,4α,5β)-[2,3,4-트리히드록시-5-(히드록시메틸)시클로펜틸]아민(일반식(1)의 화합물, R=H, 3β,5β-배열)
팔라듐 블랙 349mg을 함유하는 HOAc 40ml 중에 상기 2B)의 생성물(R=CH2Ph) 1.31g(2.1 mmol)을 용해시킨 용액을 파르 진탕기 중에서 4일 동안 수소첨가 반응시켰다. 단리시킨 조 물질을 에탄올/시클로헥신(3:1) 12ml 중에 용해시키고, PdO 105mg을 첨가하였다. 이 교반시킨 혼합물을 질소 기류하에서 2일 동안 환류하에 가열시켰다. 이 조 혼합물을 팔라듐 블랙 185mg 및 용매로서 HOAc 20ml를 사용하여 4일 이상 동안, 최종적으로 팔라듐 블랙 165ml 및 용매로서 진한 염산 1ml를 함유하는 에탄올 20ml를 사용하여 3일 동안 촉매적 수소첨가 반응을 행했다(파르 장치.) 조 혼합물을 용출제로서 CH3OH/진한 NH4OH/CH2Cl2(3:1:2)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜, 부분적으로 정제시킨 일반식(1)의 화합물(R=CH2Ph, β,β-배열) (CH3OH로 분쇄시켜 약간의 불용성 물질을 제거함) 234mg 및 부분적으로 정제시킨 좀더 극성의 일반식(I)의 화합물(R=H, β, β-배열) 168mg을 얻었다.
일반식(1)의 화합물(R=CH2Ph, β,β-배열)의1H NMR(D2O : DSS는 없음) δ 7.48-7.41 (m, 5H), 4.78 (HOD), 4.35 (t, 1H J=5.8 Hz), 4.34 (d, 1H, J=12.9 Hz), 4.25 (d, 1H, J=12.9 Hz), 3.95 (t, 1H, J=5.9 Hz), 3.81 (t, 1H, J=6.4 Hz), 3.76 (dd, 1H, J=11.5, 5.4 Hz), 3.64 (dd, 1H, J=11.5, 6.4 Hz), 3.32 (dd, 1H, J=8.0, 5.2 Hz), 2.02 (m, 1H).
일반식(1)의 화합물(R=H, β,β-배열)의1H NMR(D2O : DSS는 없음) δ 4.80 (HOD), 3.9-3.63 (m, 5H), 3.05-2.97 (m, 1H), 1.71-1.6 (m, 1H).
[실시예 3]
(1α,2β,3β,4α,5β)-[2,3,4-트리히드록시-5-(히드록시메틸)시클로펜틸]-1', 3'-디히드록시프로프-2-일아민(일반식(1)의 화합물, R=1,3-디히드록시프로프-2-일, 3β,5β-배열)의 제조
3A. (1α,2β,3β,4α,5β)-[2,3,4-트리스(페닐메톡시)-5-(히드록시메틸)시클로펜틸-(1', 3'-디히드록시프로프-2'-일)아민의 제조
CH3OH 17ml 중에서 (1α,2β, 3β,4α,5β)-[2,3,4-트리스(페닐메톡시)-5-(히드록시메틸)시클로펜틸아민 1.15g(2.65 mmol), 2,5-디히드록시-(2,5-디히드록시메틸)디옥산 497mg(2.76 mmol) 및 NaBH3CN 202mg(3.21 mmol)을 혼합시킨 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 17시간 후, 2,5-디히드록시-2,5-(디히드록시메틸)디옥산 42mg (0.23 mmol)을 더 첨가했다. 4일 이상 후, 이 반응 혼합물을 수산화칼륨 수용액/에틸 아세테이트로 처리하고, 추출물을 염수로 세척한 후, MgSO4를 이용하여 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 이와 같이 하여 황갈색의 오일로서 생성물 1,42g을 얻었다. 이것을 실리카겔 상에서 10% CH3OH/1% NH4OH/CH2Cl2를 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켰다(수득량=368mg (27%), m/z 508 (M+H+, 100).
3B. (1α,2β,3β,4α,5β)-[2,3,4-트리히드록시-5-(히드록시메틸)시클로펜틸]-1', 3'-(디히드록시프로프-2' -일)아민의 제조
아세트산 10ml 중에서 실시예 3A)의 생성물 336mg (0.721 mmol) 및 팔라듐 블랙 50mg을 혼합시킨 혼합물을 파르 수용액 첨가 장치 중에서 8일 동안 진탕시켰다. 이어서, HOAc로 세척하여 촉매를 제거하고, 진공 중에서 여액을 농축시켰다. 이와 같이 하여 얻은 물질을 0.1N NH4OH로 용출시켜 이온 교환 크로마토그래피[AG 50 W-X8 (Bio-Rad)]시키고, 이어서 0.1N HCl, 0.5N HCl의 순으로 용출시켜 이온 교환 크로마토그래피시켜 생성물을 단리시키고, H2O로부터 동결 건조시켜 무색의 유리질 125mg을 얻었다.
[실시예 4]
(1α,2β,3β,4α,5β)-6-데옥시-6-만노실[2,3,4-트리히드록시-5-(히드록시메틸)시클로펜틸]아민 (일반식(1)의 화합물, R=6-데옥시-6-만노시) 및 (1α,2β,3β,4α,5β)-6-데옥시-1-0-메틸-6-만노실[2,3,4-트리히드록시-5-(히드록시메틸)시클로펜틸]아민(일반식(1)의 화합물, R=6-데옥시-1-0-메틸-6-만노실)의 제조
4A. 톨루엔 6ml 중에서 (1α,2β,3β,4α,5β)-2,3,4-트리스(페닐메톡시)-5-(히드록시메틸)시클로펜틸아민 228mg(0.526 mmol), 6-브로모-6-데옥시-1-0-메틸-2,3,4-트리스(페닐메톡시)만노스 312mg(0.592 mmol) 및 KHCO30.77g (7.7 mmol)을 혼합시킨 혼합물을 질소 기류 하에서 6일 동안 환류 하에 교반시키면서 가열했다. KOH 수용액/EtOAc 및 염수의 순으로 세척하고, MgSO4를 이용해 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 이 조 생성물을 실리카 겔 상에서 용출제로 EtOAc/시클로헥산(70:30)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하여 연황색 오일 147mg(32%)을 얻었다.
4B. 아세트산 10ml 중에서 상기 4A)의 생성물 386mg(0.439 mmol) 및 팔라듐 블랙 65mg을 혼합시킨 혼합물을 파르 진탕기 중에서 9일 동안 수소 첨가 반응을 행했따. 이와 같이 하여 얻은 생성물을 진공 중에서 농축시키고, 0.1N HCl 및 0.5N HCl의 순으로 사용하여 이온 교환 크로마토그래피(AG 50W-X8 (Bio-Rad))시켜 연황색(민짚색)의 발포체/유리질 142mg 얻었다. NMR 및 고분해능 m/z로부터 표제 화합물들이 약 1:3의 비율로 존재함을 알 수 있다.
C12H23NO9·HCl : m/z (M+1)+326, 및
C13H25NO9·HCl : m/z (M+1)+340.

Claims (5)

  1. 하기 일반식(1)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00016
    상기 식 중, R은 1 또는 2개의 히드록시기에 의해 암의 치환되는 (C1-C6)알킬기, 글리코실기 또는 식 -(CH2)n-Ar의 기이고, n은 1 내지 4의 정수이고, Ar은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노, 모노(C1-C4)알킬아미노 또는 디(C1-C4)알킬아미노 중에서 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환되는 페닐기이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 메틸기, 에틸기, 2,3-디히드록시프로필기 또는 만노실기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 히드록시메틸기가 β-배열인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 히드록시메틸기가 β-배열인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 하기 일반식(2)의 화합물을 (a) 촉매적으로 수소첨가 반응시켜 벤질기를 제거하고, (b) 온화한 산 가수분해 반응에 의해 BOC기를 제거함으로써 상기 화합물읠 보호기를 제거한 후, 생성물을 유리 염기 또는 산 부가염으로서 단리시키는 것으로 이루어지는, 하기 일반식(1)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00017
    상기 식들 중, R은 1 또는 2개의 히드록시기로 임의 치환되는 (C1-C6)알킬기, 글리코실기, 식 -(CH2)n-Ar의 기이고, n은 1 내지 4의 정수이고, Ar은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노, 모노(C1-C4)알킬아미노 또는 디(C1-C4)알킬아미노 중에서 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환되는 페닐이고, Bn은 벤질기이고, BOC는 tert-부틸옥시카르보닐기이다.
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