PT97339B - Processo para a preparacao de (1 alfa, 2 beta, 3 alfa ou beta, 4 alfa, 5 alfa ou beta)-2,3,4-tri-hidroxi-5-(hidroximetil)-ciclopentilaminas substituidas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de (1 alfa, 2 beta, 3 alfa ou beta, 4 alfa, 5 alfa ou beta)-2,3,4-tri-hidroxi-5-(hidroximetil)-ciclopentilaminas substituidas e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT97339B PT97339B PT97339A PT9733991A PT97339B PT 97339 B PT97339 B PT 97339B PT 97339 A PT97339 A PT 97339A PT 9733991 A PT9733991 A PT 9733991A PT 97339 B PT97339 B PT 97339B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- compounds
- group
- preparation
- general formula
- alpha
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 4
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical class O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 108010012864 alpha-Mannosidase Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000019199 alpha-Mannosidase Human genes 0.000 abstract description 3
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 abstract description 2
- 102000012086 alpha-L-Fucosidase Human genes 0.000 abstract 1
- 108010061314 alpha-L-Fucosidase Proteins 0.000 abstract 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010753 Vicia faba var minor Nutrition 0.000 description 3
- 244000105016 Vicia faba var. minor Species 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIGNSJBCTZRHTO-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O.OCC(O)C=O Chemical compound CC([CH2-])=O.OCC(O)C=O PIGNSJBCTZRHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000045232 Canavalia ensiformis Species 0.000 description 2
- 235000010520 Canavalia ensiformis Nutrition 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108010054377 Mannosidases Proteins 0.000 description 2
- 102000001696 Mannosidases Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002603 mannosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N swainsonine Chemical compound C1CC[C@H](O)[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N 0.000 description 2
- 229960005566 swainsonine Drugs 0.000 description 2
- FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N swainsonine Natural products C1CCC(O)C2C(O)C(O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWXNUEIRUKWQMW-UHFFFAOYSA-N 3,3a-dihydro-2H-cyclopenta[d][1,2]oxazole Chemical compound C1=CC=C2ONCC12 NWXNUEIRUKWQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000223201 Metarhizium Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539383 Slafractonia leguminicola Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000217909 Swainsona Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 108070000030 Viral receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002446 fucosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O1)C)* 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 125000002519 galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003029 glycosylic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000006525 intracellular process Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N m-Trifluoromethylhippuric acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 108010083819 mannosyl-oligosaccharide 1,3 - 1,6-alpha-mannosidase Proteins 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006510 metastatic growth Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
A Swainsonina ê uma substância isolada a partir de Swainsona sp. e de astrãgalo assim como a partir do fungo Rhizoctonia leguminicola da espécie Metarhizium. Tem sido referida como um potente inibidor da alfa-manosidase e como bloqueador da síntese das glicoproteínas. Colegate et al., Aust. J. Chem., 32 (1979) 2257 - 2264. Mais recentemente, referiu-se que a Swainsonina contraria a actividade imunossupressora de agentes, tais como o factor imunossupressor obtido a partir de ratos portadores de tumores, a ciclofosfamida e a mitomicina. C. Kino et al., J. Antibiotics, 38(7) (1985)
926 - 935. Para além disso, referiu-se também a capacidade da Swainsonina para inibir o crescimento metastãsico de células B16 de melanoma, nos pulmões. Kino et al., J. Antibiotics, 38(7) (1985),
936 - 940. Estes resultados sugerem que a utilização de Swainsonina melhora a resposta imunolõgica em áreas comprometidas por tumores ou por infecções.
Crê-se que os inibidores da alfa-manosidase, tais como a Swainsonina·, funcionem como moduladores imunolõgicos e reduzam as metãstases tumorais em virtude da sua capacidade para interferirem
no processamento das glicoproteínas, um processo intracelular complexo no qual os açúcares específicos são separados de um oligossacarídeo mais complexo, jã existente. Esta interferência afecta profundamente a glicoproteína resultante da parede celular e esta, por sua vez, pode afectar os receptores virais das células alvo e da membrana virai, , assim como a capacidade das células afectadas para se ligarem a outros materiais. A fusão vírus-célula e a formação da membrana virai pode, deste modo, ser evitada ou reduzida, causando um efeito anti-viral. De um modo semelhante, as metãstases que dependem da capacidade das células tumorígenas se ligarem às outras células de tumores e a outras substâncias podem ser interrompidas e pode produzir-se um efeito anti-metastásico.
A (X -fucosidade, um enzima lisossómico que catabolisa as glicoproteínas, encontra-se consideravelmente aumentado nos pacientes com carcinoma hepático. (Deugnier, Y. et al., Hepatology, _4; (1984) 889-892). Quando se detecta no soro destes pacientes níveis elevados do enzima, este facto pode proporcionar um indicador de diagnóstico útil para esta doença. Observaram-se níveis significativamente mais elevados de actividade de 0<-fucosidade no soro de pacientes com diabetes melitus, cirrose hepática e carcinoma gástrico. (Reglero, A. et al., Clin. Chem. Acta, 103 (1980) 155-158).Quando se injectaram por via subcutânea,,, em ratazanas, células de adenocarcinoma da mama de ratazanas metastãsicas tratadas com fucosidade, apenas 20% das ratazanas apresentaram metãstases em comparação com os 80% que apresentaram metãstases com células não tratadas.(Wright, L.C. et al., J. Cell Biochem., 37 (1988) 49-59). A CX -L-fucose desempenha uma função fundamental no processo de inibição da migração dos macrófagos. Deste modo, uma actividade aumentada de fucosidade nos tumores pode ser interpretada como um possível mecanismo segundo
o qual as células cancerígenas podem subverter directamente o processo da activação dos macrõfagos facilitando, deste modo, o crescimento xenopiãstico. Desta forma, a inibição da -fucosidade pode proporcionar uma abordagem útil no que se refere às metãstases.
A Requerente descobriu agora uma nova classe de inibidores de -manosidase e -fucosidase que são utilizáveis como imunomoduladores e como agentes anti-metastãsicos.
RESUMO DA PRESENTE INVENÇÃO ►
A presente invenção refere-se a novos inibidores de ô(-manosidase e de -fucosidase, de fórmula geral
OH
HO na qual R representa um grupo alquilo C-^-Cg que comporta eventualmente como substituintes um ou dois grupos hidroxi, um grupo glicosilo ou um grupo de fórmula geral -(CH9) -Ar na qual o símbolo n representa um número inteiro de 1 a 4 e o símbolo Ar representa um grupo fenilo que comporta eventualmente um ou dois substituintes escolhidos entre ãtomos de flúor, cloro, bromo ou de iodo ou grupos alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, amino, monoalquil (C-^-C^)-amino ou dialquil(C^-C^-amino;
ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico que são inibidores da -manosidase e da q( -fucosidase e são utilizáveis no tratamento de determinadas doenças virais, como estimulantes imunolõgicos e como agentes anti-metastãsicos.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA PRESENTE INVENÇÃO
Utilizam-se aqui as convenções estereoquímicas usuais para se referir a orientação espacial relativa dos grupos ligados aos i anéis. Deste modo, uma linha a cheio que diverge a partir do ponto de ligação ao anel indica que o grupo que se liga a esse anel se encontra numa configuração β , isto ê, o grupo encontra-se acima do plano do anel. De modo idêntico, uma linha a ponteado indica que o grupo ligado ao anel se encontra em configuração , isto ê, o grupo encontra-se abaixo do plano do anel. A ligação de um grupo a um anel por uma linha normal, não divergente nem a ponteado, indica que a orientação espacial tanto pode ser O( ou β .
Os grupos alquilo C^-Οθ da presente invenção podem ser de cadeia linear, de cadeia ramificada ou cíclicos. São exemplos desses grupos alquilo os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butiio, n-pentilo, isopentilo, ciclopentilo, n-hexilo, e ciclo-hexilo.
Nos grupos alquilo que comportam como substituintes dois grupos hidroxi, os grupos hidroxi não se encontram ligados ao mesmo ãtomo de carbono. Para além disso, o grupo hidroxi não se encontrará ligado ao ãtomo de carbono que esta ligado ao ãtomo de azoto do grupo amino.
Os grupos glicosilo da presente invenção podem ser radicais mono-, di- ou trissacarídeos. 0 grupo glicosilo pode estar ligado ao ãtomo de azoto do grupo amino através de um ãtomo de carbono exocíclico ou por intermédio de um ãtomo de carbono do anel da glicosil- 5 -
-pentosose ou da glicosil-hexose, formando, deste modo, uma diversidade de possíveis isómeros posicionais para cada um dos grupos glicosilo. Podem também encontrar-se ligados uns aos outros radicais similares ou dissimilares pentose ou hexose através de uma ponte glicosilica de oxigénio, estando o átomo de oxigénio que forma a ponte ligado a um átomo de carbono exocíclico e/ou endocíclico do radical pentose ou hexose do qual faz parte o radical glicosilo; mais urna vez se referem todos., ©s isómeros posicionais como abrangidos pelo âmbito da presente invenção.
São exemplos de radicais glicosilo considerados os monossacarídeos tais como os radicais glucosilo, galactosilõ,manosilo,fucosilo,ribosiJ 2-desoxiglucosilo, 3-0-metilglucosilo, xilosilotearabinosilo, dissacarídeos, tais como - © β -celobiosilo, isomaltosilo, trealosilo e maltosilo e trissacarídeos, tais como maltotriosilo e celotriosilo. Dã-se especial preferência aos compostos em que o símbolo R representa um grupo manosilo, glucosilo, L-fucosilo, N-acetilglucosilo ou celobiosilo.
Os sais de adição de ãcido de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico anteriormente referidos são equivalentes às aminas para os objectivos da presente invenção. São exemplos destes sais os sais formados com ãcidos inorgânicos, tais como, por exemplo, os ãcidos clorídrico; bromídrico, sulfúrico, fosfórico e similares; os sais formados com ãcidos orgânicos carboxílicos, tais como, por exemplo, os ãcidos acético, propiónico, glicólico, láctico, piruvico, malónico, succínico, fumãrico, mãltico, tartãrico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico e di-hidroximaleico, benzoico, fenilacêtico,
4-aminobenzõico, 4-hidroxibenzõico, antranílico, cinâmico, salicílico,
4-amino-salicílico, 2-fenoxibenzõico, 2-acetoxibenzõico, mandélico e similares; e os sais dos ãcidos orgânicos sulfónicos, tais como, o
ãcido metano-sulfónico e p-tolueno-sulfõnico. Podem obter-se estes sais de acordo com procedimentos normalizados a partir de uma amina da presente invenção e do ãcido adequado.
Dos compostos de fórmula geral 1 dá-se preferência aos compostos em que R representa um grupo metilo ou etilo, um grupo de 2,3-di-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, glucosilo e manosilo. São também preferidos os compostos de fórmula geral 1 em que o grupo hidroximetilo se encontra na configuração β .Além disso, dã-se preferência aos compostos em que o substituinte na posição 3 tem a configuração e o substituinte na posição 5 tem a configuração {3 em que o substituinte na posição 3 tem a configuração 0( e o substituinte na posição 5 tem configuração .
Preparam-se os compostos de fórmula geral 1 (configuração 3 β ), removendo o grupo protector dos compostos de fórmula geral
OBn
BOC na qual R tem o significado definido antes. No caso de R representar um grupo alquilo, os grupos hidróxi do anel encontram-se preferencialmente -protegidos com grupos benzilo (Bn) que podem ser removidos do modo habitual, como, por exemplo, por hidrogenação catalítica. Subsequentemente, os grupos amino podem ser protegidos com um grupo tert-butiloxicarbonilo (BOC), que se pode remover do modo habitual, como, por exemplo, por hidrólise ácida moderada.
Os compostos de fórmula geral 2 em que o grupo hidroximetilo se encontra na configuração (>< , isto ê, os compostos de fórmula geral ch2oh
2a
NR
I
BOC preparam-se por redução do composto 3H-ciclopenta/* c ,/isoxazol de fórmula geral
OBn
na qual R representa um grupo alquilo Cn-Cr _ . _ c -a. 16. Pode efectuar-se a redução por qualquer processo conhecido pelo especialista para a redução da ligação oxigénio-azoto, desde que as condições de reacção não afectem substancialmente a estereoquímica relativa dos grupos. Por exemplo, pode fazer-se reagir um composto de fórmula geral 3 com um excesso (2-5 molar) de pó de zinco activado e com um ãcido, tal como o ãcido acético. Efectua-se habitualmente esta reacção a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura. Habitualmente, o próprio ãcido constitui o dissol vente e de preferência deverá ser uma solução aquosa de ãcido acético tal como uma solução aquosa de ãcido acético a 85%. A reacção ficara substancialmente completa num período compreendido entre cerca de 30 minutos e cerca de 2 ou 3 horas, tempo após o qual o produto amino secundário, após isolamento, ê tratado, medi&n+e técnicas convencionais, com anidrido de tert-butiloxicarbonilo ((BOC^O) para se obter o composto de fórmula geral 2a pretendido.
Os compostos de fórmula geral 2 em que o grupo hidroximetilo tem a configuração β , isto ê, os compostos de fórmula geral
OBn
BOC preparam-se por isomerização do composto da fórmula geral 2a. Pode efectuar-se esta reacção de acordo com qualquer método, desde que não afecte substancialmente a estereoquímica das outras posições.
Por exemplo, pode submeter-se o composto de fórmula geral 2a adequado a uma oxidação cuidadosa, tal como por tratamento com periodinano de Dess-Martin. 0 aldeído resultante de fórmula geral 4à
| BnO | OBn | OBn | ^CHO | |
| . CHO | BnO | |||
| BnO | I | BnO | NB. 1 | |
| BOC | BOC | |||
| 4a | 4b | |||
| em que o grupo formilo tem a configuração | o( pode | ser tratado com |
uma base não nucleõfila, tal como 1,8-diazabiciclo/' 5.4.0 yundec-7-eno (DBU) a baixa temperatura, de preferência ã temperatura de -78°C, para evitar a eliminação, o que após processamento ãcido origina o aldeído de fórmula geral 4b, no qual o grupo formilo tem a
configuração js . A redução subsequente da função aldeído com, por exemplo, boro-hidreto de sódio dã o composto de fórmula geral 2b pretendido.
Conhecem-se da técnica anterior, os 3H-ciclopenta/* c }isoxasõis de fórmula geral 3; ver, por exemplo B. Bernet e A. Vasella, Helv. Chim. Acta, 62, (1979) 2400, ou podem ser preparados de modo análogo.
Podem preparar-se os compostos de fórmula geral 1 na qual R não representa um grupo alquilo C^-Cg nem um grupo de fórmula geral (CH2)nAr, a partir do composto correspondente de fórmula geral 1 na qual R representa um átomo de hidrogénio. A aminação redutiva com NaBH^CN e com .um aldeído de fórmula geral R'CHO na qual R’ representa um radical glicosilo ou um. grupo hidroxialquilo protegido, tal como o acetoneto de gliceraldeído, dã o composto de fórmula geral 1 ou um seu derivado protegido. Apõs remoção de qualquer dos grupos protectores, por exemplo, ácido aquoso se R'CHO for um acetoneto de gliceraldeído, obtêm-se o composto desejado de fórmula geral 1 (configuração /3,/5 ) tal como se descreveu anteriormente.
Pelas técnicas de química geral anteriormente referidas obtêm-se os compostos de fórmula geral 1 em que o substituinte na posição 3 tem a configuração β . Os compostos correspondentes de fórmula geral 1 em que o substituinte na posição 3 tem a configuração ¢( preparam-se de modo análogo, a partir de um composto de fórmula geral 3 que possua a estereoquímica apropriada.
Os compostos da presente invenção são inibidores da ¢( -manosidase e da ¢( -fucosidase. Pode demonstrar-se este facto devido à capacidade dos compostos para inibirem a manosidase do feijão carrapato (Jack bean) ou a manosidase II, conforme se segue:
ENSAIO DE RASTREIO DE MANOSIDASE (Kang et al., Plant Physiol., 71: (1983) 551-554). Efectuou-se em primeiro lugar, o rastreio da actividade de manosidase com enzima de feijão carrapato (Jack bean”) utilizando substrato de p-nitrofenilo conforme se segue e utilizando uma microplaca de 96 cavidades. Rxn mix total 200 X.
1. Adicionar os compostos que se pretendem ensaiar e diluir atê 100 JL com agua.
| 2. Adicionar 25 X de tampão de acetato de sódio 1M, a pH 4,5, contendo ZnCl2 10mM.
3. Adicionar 25 X de enzima (lnyi) ou cerca de 0,05 jig de proteína.
4. Misturar e incubar à temperatura ambiente durante 30 minutos.
5. Adicionar 50 À de £-nitrofenil--manopiranosido 10 mM em água para se dar início ao Rxn e incubar â temperatura de 37°C durante 30 minutos.
Interromper a reacção mediante a adição de 100 de uma solução de carbonato de sódio 0,2 M (2%) (ρΗχ-*Ί2). Ler a absorvância a 402 nm.
J
ENSAIO DE MANOSIDASE II (Elbein et al., Methods Enz., Vol. 179, p. 468).
Os compostos que demonstram . actividade contra o enzima do feijão carrapato são novamente ensaiados contra ¢( -manosidase II purificada, tal como se segue, com um volume total de Rxn de 100 .
1. Adicionar os compostos que se pretendem ensaiar e diluir até 60 X com ãgua.
2. Adicionar 10 de tampão MES 0,5 M, pH 6,0.
3. Adicionar 10 Λ de Triton X-100 a 1%.
4. Adicionar 10 X de enzima purificado e incubar durante 5 min. à temperatura ambiente.
5. Iniciar a Rxn, adicionando 5000 CPM de substrato GlcNAcMan,-O
-GlcNAc e incubar á temperatura de 37°C durante 60 minutos.
6. Interromper a reacção com 20 2 de ácido acético, adicionar ml de Con A tampão B e determinar a radioactividade libertada por cromatografia na coluna Con A. Utilizando os procedimentos anterior mente descritos, obtiveram-se os resultados indicados nos Quadros e 2.
Quadro 1
Determinação da Clcg dos Compostos Contra a O< -manosidase II Enzima de Processamento das Glicoproteinas (Purificado)
| Composto | Cl50 | ^jM |
| Swainsonine | 0,007 | 0,04 |
| 1/3 β ,5 ^,R=CHg | 0,173 | 1,0 |
Quadro 2
Determinação da Clθ de Q( -manosidase (dack bean)
| Composto | CI50 ^^/ml |
| Swainsonine | 0,015 |
| 1,3 /3,5^3r=CH3 | 0,011 |
| 1,3 β,5 ^,R=l-metilmanosilo e manosilo (3:1) | 0,1 |
Na prática do método da presente invenção, considera-se que a quantidade eficaz de um composto da presente invenção é a quantidade necessária para provocar um efeito imunoestimulante, antiviral ou anti-metastãsico. Os agentes imunoestimulantes são desejáveis nos casos em que o sistema imunológico do paciente se encontra comprometido, tal como nos pacientes infectados com HIV, o agente que provoca a SIDA e ARC, assim como os pacientes submetidos a transplantações da medula óssea, nos pacientes que possuem diversos tipos de cancro e outras doenças virais. Os compostos da presente invenção também exercem um efeito antiviral directo sobre as doenças virais causadas pelos vírus envolvidos por uma membrana como os retrovírus, o vírus da influenza, os citomegalovírus e o vírus de herpes. Finalmente, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para evitar ou para tratar metãstases de tumores.
A dosagem específica· para o tratamento de qualquer paciente, em particular, que necessite de uma terapia imunoestimulante, antiviral ou anti-metastásica, dependerá de factores como o tamanho, tipo e idade do paciente, assim como a gravidade da situação de doença, sendo todos eles, normalmente, factores familiares ao médico assistente e que deverão ser considerados por este ao efectuar o tratamento do paciente. Geralmente, administram-se os compostos por via oral numa dose compreendida entre 0,2 e 20 mg/kg de peso do corpo do paciente, por dia, dando-se preferência a uma dose compreendida entre 0,5 e 5 mg/kg. Preferencialmente, administram-se os compostos por via oral ãs refeições, em doses unitárias, únicas ou múltiplas contendo 25 mg a 250 mg do composto escolhido.
Pondo em prática o método da presente invenção, incorpora-se de preferência o ingrediente activo numa composição que contenha um veículo farmacêutico e cerca de 5 a cerca de 90% em peso de um
composto da presente invenção ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A designação veiculo farmacêutico refere-se a excipientes farmacêuticos conhecidos úteis na formulação de compostos farmaceuticamente activos para a administração interna a animais e que são essencialmente não tóxicos e não sensibilizantes sob as condições normais de utilização» Podem preparar-se as composições de acordo com técnicas conhecidas para preparação de comprimidos, cápsulas, elixires, xaropes emulsões, dispersões e pós molháveis ou efervescentes, podendo conter excipientes adequados e que se saiba serem úteis na preparação do tipo particular de composição que se pretende.
A via preferencial de administração é a administração por via oral. Para a administração por via oral, podem formular-se os compostos de fórmula geral 1, em composições sólidas ou líquidas, tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, trociscos, pastilhas, caramelos, pós, soluções, suspensões ou emulsões. As formas de dosagem unitárias sólidas podem ser uma cápsula que pode ser de gelatina pura ou mole, do tipo vulgar, contendo, por exemplo, agentes tensioactivos, lubrificantes e expansores inertes, tais como a lactose, a sacarose, o fosfato de cãlcio e o amido de milho. De acordo com um outro aspecto, os compostos da presente invenção podem apresentar-se sob a forma de comprimidos com as bases convencionais para comprimidos, tais como a lactose, a sacarose e o amido de milho, em associação com ligantes, tais como, acácia, amido de milho ou gelatina, agentes de desintegração, que se pretende que auxiliem a desintegração e dissolução dos comprimidos a seguir ã administração dos mesmos, tais como o amido de batata, o ãcido algínico, o amido de milho, a goma de guar, lubrificantes para melhorar o escoamento das granulações dos comprimidos, e para evitar a aderência do comprimido à su14 perficie das matrizes e dos punções, como, por exemplo, talco, ãcido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou estearato de zinco, corantes, agentes de coloração e agentes aromatizantes, que se considerem melhorar as qualidades estéticas dos comprimidos e os tornem mais aceitáveis pelo paciente. Os excipientes adequados para utilização nas formas de dosagem líquidas orais englobam diluentes, tais como a ãgua e os álcoois como, por exemplo, o etanol, o ãlcool benzílico e os ãlcoois de polietileno, com ou sem a adição de um agente tensioactivo, de um agente de suspensão ou de um agente emulsionante aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Também se podem administrar os compostos de formula geral 1 da presente invenção, por via parenteral, isto ê, por via subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intraperitonial, como formas de dosagens injectáveis do composto num diluente aceitável sob o ponto de vista fisiológico, com um veículo farmacêutico, que pode ser dum líquido esterilizado ou numa mistura de líquidos esterilizados, tais como a ãgua, solução salina, solução aquosa de dextrose e soluções de açúcar relacionados, um ãlcool, tal como o etanol, o isopropanol ou o ãlcool hexadecíclico, glicõis, tais como o propilenoglicol ou o polietilenoglicol, cetais de glicerol, tais como 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-metanol, éteres, tais como polietilenoglicol 400, um óleo, um ãcido gordo, um éster ou um glicêrido de - ãcido gordo ou um glicêrido de ãcido gordo acetilado com ou sem a adição de um agente tensioactivo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, tal como um sabão ou um detergente, um agente de suspensão, tal como a pectina, carbómeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou carboximetilcelulose, ou um agente emulsionante e outros adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Como exemplos de óleos que se podem
- 15 utilizar nas formulações parenterais da presente invenção, referem-se o óleo de petróleo, os óleos de origem animal, vegetal ou de síntese, como, por exemplo, o óleo de amendoim, o óleo de soja, o óleo de sésamo, o óleo de semente de algodão, o óleo de milho, o azeite, o petróleo e o óleo mineral. Os ãcidos gordos adequados englobam o acido oleico, o ácido esteárico e o ácido isoesteãrico. Os ésteres dos ãcidos gordos adequados são, por exemplo, oleato de etilo e miristato de isopropilo. Os sabões adequados englobam sais gordos de metais alcalinos, sais de amónio e sais de trietanolamina e os detergentes adequados englobam detergentes catiónicos como, por exemplo, halogenetos de dimetil-dilquilamónio, halogenetos de alquilpiridínio; detergentes aniónicos como, por exemplo, sulfonatos de alquilo, sulfonatos de arilo e sulfonatos de olefina, sulfatos e sulfossuccinatos de alquilo, de olefina, de éteres e de monogliceridos; detergentes não iónicos como, por exemplo, óxidos de aminas gordas, alcanolamidas de ãcidos gordos e copolímeros de polioxietilenopolipropileno ; e detergentes anfotéricos como, por exemplo, β -aminopropionatos de alquilo e sais de amónio quaternário de 2-alquilimidazolina, assim como as suas misturas. As composições para a administração parenteral da presente invenção conterão habitualmente cerca de 0,5 a cerca de 25% em peso do composto de fórmula geral 1, em solução. Também podem utilizar-se com vantagem os tampões e os conservantes. Para minimizar ou eliminar a irritação no local da injecção, estas composições podem conter um agente tensioactivo não iónico que possua um balanço hidrófilo-lipófilo (HLB) compreendido entre cerca de 12 e cerca de 17. A quantidade de agente tensioactivo nestas formulações está compreendido entre cerca de 5 e cerca de 15% em peso.
agente tensioactivo pode ser constituído por um único componente que possua o HLB indicado antes ou pode ser constituído por uma mistura de dois ou mais componentes que tenha o HLB desejado. São exemplos de agentes tensioactivos utilizados nas formulações parenterais a classe dos ésteres de ãcido gordo de polietileno-sorbitano como, por exemplo, o monooleato de sorbitano e os compostos de adiçao de peso molecular elevado de oxido de etileno com uma base hidrõfoba, formados pela condensação de oxido de propileno com propilenoglicol.
EXEMPLOS
Apresentam-se os exemplos que se seguem com a finalidade de ilustrar a presente invenção. Não deverão, no entanto, ser considerados como limitando, de qualquer modo, a presente invenção.
EXEMPLO 1
Preparação de (10G 2^, 3^, 5^5)-metil/*2,3,4-tri-hidroxi-5- (hidroximetil)-ciclopentil J7-amina
la. Ester 1,1-dimetiletílico do ácido (+)-(10(,_2 ^5, 3/3, 4Q<, 50()-metil/* 5-(hidroximetil)-2,3,4-tris (fenilmetoxi)-ciclopentil J7~cêi^bâmico (2a, R=CH3)
Aqueceu-se a uma temperatura compreendida entre 50° e 55°C durante 1 hora, uma mistura agitada de 5,641 g (12,66 mmoles) de 3H-ciclopenta/c^isoxazol de fórmula geral 3 (R=CH3) /*B. Bernet e A. Vasella, Helv.Chim. Acta, 62 (1979) 2400je de 2,98 g (45,6 mmoles) de põ de zinco activado (lavado com HCl a 20% e com ãgua até o filtrado se tornar neutro, com acetona e com éter anidro) em 75 ml de HOAc aquoso a 85%. Decorridos 30 a 45 minutos, adicionaram-se pequenas
porções adicionais de po de zinco. Concentrou-se parcialmente a mistura sob vazio e depois diluiu-se com água. Decantou-se a solução aquosa a partir do zinco residual, que, subsequentemente, se lavou, com ãgua, com solução aquosa diluída de hidróxido de potássio e com EtOAc. Reuniram-se as lavagens e separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com uma quantidade adicional de EtOAc. Reuniram-se os extractos orgânicos e lavaram-se com solução aquosa de hidróxido de potássio, com NH^OH diluído, com solução aquo sa saturada de cloreto de sódio e secou-se (MgSO^). A concentração sob vazio deu 5,68 g de um óleo incolor que se dissolveu em 75 ml de THF quente (50°C), contendo 3,50 ml (15,2 mmoles; 1,20 equivalentes) de (Boc)20. Ocorreu, imediatamente, uma libertação de gãs. Aque ceu-se a solução sob refluxo durante 2 horas e depois concentrou-se sob vazio. A cromatografia rápida utilizando como eluente uma mistura a 70/30 de ciclo-hexano/EtOAc deu 6,2 g de um óleo viscoso. A trituração com pentano deu 6,031 g (87%) do composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco: p.f. 74,5°-77°C; IV (KBr)v 3512 2936, 1682, 1454, 1400, 1368, 1346, 1148, 1126, 1098, 1072, 740,
698 cm-1; 1H RMN (CDC13) & 7,±-Ί,2 (m, 15 H), 4,72-4,42 (m, 7 H, incluindo 4,52 (d, J=12 Hz) e 4,44 (d, J=12 Hz)), 4,32-4,17 (m, 1 H) 4,01 (d, 0,5 H, J=2 Hz), 3,99 (d, 0,5 H, J=2 Hz),. 3,96-3,86 (m, 1 H) , 3,63-3,54 (m, 2 H), 2,8 (m, 1 H), 2,79 e 2,74 (2s, 3 H), 2,63 (m, 0,5 H), 2,17 (m, 0,5 H), 1,47 (s, 9 H); Espectrometria de massa m/z 548 (M++l) , 490, 476, 474, 449, 448 (100) ;/X/q5 + 56,3* (c 0,27, CHClg) . Anal. Calculada para C^H^NOg: C, 72,37; H, 7,55; N, 2,56.
Encontrado: C, 72,22; H, 7,58; N, 2,52.
lb. Éster 1,1-dimetiletílicò do ãcido (1%, 2Q<, 3o<, 4^3, 5^3)-/* 2-formil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-ciclopentil ^-metilcarbâmico (4a, R=CH3)
A uma suspensão agitada de 2,603 g (6,16 mmoles) de reagente de periodinano de Dess-Martin em 70 ml de CH2C12, adicionou-se uma solução de 1,83 g (3,34 mmoles) do produto obtido em la em 20 ml de CH^C^ (+2x5 ml de lavagens de CE^C^) · Agitou-se a mistura durante 1,25 h, diluiu-se com éter e inverteu-se, depois, em água contendo 13 g (130 mmoles) de KHCC>3 e 6 g (38 mmoles) de Na2S2O3.5H2O. Quando ambas as camadas se tornaram límpidas, separou-se a fase orgânica, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se (MgSO4). A concentração sob vazio deu 1,85 g (100%) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo incolor:
RMN XH (CDC13) è 9,68 (bs, 1 Η), 7,4-7,1 (m, 15 Η), 4,75-4,35 (m,
Η), 4,19-3,86 (m, 2 Η), 3,30 (bs, 1 Η), 2,78 e 2,72 (2s, 3 Η),
1,45 (s, 9 H).
lc. Éster 1,1-dimetiletilico do ãcido (10*, 2^3, 3çk, 4^5, 5/3)-/* 2-formil-3,4,5-tris(fenilmetoxi)-ciclopentil ./-metilcarbâmico (4b, R=CH3)
A uma solução agitada de 1,85 g (3,34 mmoles) do produto obtido em lb em 45 ml de CH2Cl2 a -78°C, sob atmosfera de azoto, adicionou-se 0,27 ml (1,8 mmoles) de 1,8-diazabiciclo/* 5.4.0 . /undec-7-eno (DBU), gota a gota, por meio de uma seringa. Decorridos 37 minutos, extinguiu-se a solução à temperatura de -78°C, adicionando 0,25 ml (3,5 mmoles) de HOAc. Verteu-se a solução em éter, lavou-se com agua, com KHCO3 diluído e com solução aquosa saturada de cloreto de sódi e secou-se(MgSO^). A concentração sob vazio deu 1,87 g (100%; estavam presentes vestígios de C^Cl^ e de éter) do composto em epígrafe, sob a forma de um Óleo incolor: RMN (CDC13) & 9,69 (s,
Η), 7,4-7,23 (m, 15 Η), 4,86 (t, 1 H, J=8,4 Hz), 4,6-4,4 (m, 6 Η), 4,15-4,05 (m, 2 Η), 3,87 (bs, 1 Η), 2,74 (bs, 4 Η), 1,45 (s, 9 H).
ld. Ester 1,1-dimetiletílico do ácido (+)-(lo/, 2^/3, 3/3, 4 , 5/3)
-metil·-/ 5-(hidroximetii)-2,3,4-tris(fenilmetoxi)-ciclopentil
-carbãmico (2b, R=CH3) ►
A uma solução agitada de 202 mg (0,370 mmole) do composto obtido em lc em 10 ml de EtOH absoluto, adicionaram-se 16 mg (0,42 mmole) de NaBH^. Decorridos 15 minutos, interrompeu-se a reacção mediante adição de HOAc e depois neutralizou-se com NaHCO3. Concentrou-se parcialmente a mistura sob vazio, diluiu-se com solução aquosa de NaOH e extraiu-se com diversas porções de éter. Reuniram-se os extractos e lavaram-se com solução aquosa saturada de cloreto de sõdio, secaram-se (MgSO^) e concentraram-se sob vazio para se obterem 184 mg (91%) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo ) quase incolor. A cromatografia rãpida, utilizando como eluente 22,5% de EtOAc em ciclo-hexano deu o composto em epígrafe, sob a forma de um õleo incolor: IV (puro)V 3458, 2976, 2930, 2870, 1692, 1668, nicix
1454, 1392, 1366, 1152, 1090, 1074, 1028, 736, 697 cm1; RMN 1H (CDC13) 6 7,38-7,25 (m, 15 Η), 4,65-4,37 (m, 7 Η), 3,98 (dd, 1 H,
J-8,9, 5 Hz), 3,84 (dd, 1 H, J=5, 2,5 Hz), 3,81-3,54 (m, 4 Η), 2,70 e 2,64 (2 s numa relação dez\zl:2,5, 3 Η) , 1,98 e 1,88 (2 bs numa relação de 3:8, 1 Η), 1,48 (s, 9 H); espectro de massa m/z 548 (M++l), 493, 492 (100), 476, 449, 448, 384, 91;
+ 44,8 (c 1,02, CHC13).
-Ç
Anãl. Cale, para: C^H^NOg :C, 72,37; H, 7,55; N, 2,56. Encontrado:
C, 72,42; H, 7,70; N, 2,35.
le. Ester 1,1-dimetiletílico do ácido (+)-(10Ç 2/3, 3/3, 4p<, 5/3)-metil/* 2,3,4-tri-hidroxi-5- (hidroximetil) -ciclopentil y^-carbâmico
A hidrogenação de uma solução de 2,723 g (4,97 mmoles) do produto obtido em ld em 50 ml de CH^OH, contendo 0,30 de negro de paládio como catalisador, num aparelho de hidrogenação de Parr, durante 4 dias, deu 1,51 g de um óleo amarelo claro. A cromatografia rápida, utilizando como eluente 12% de CHgOH em EtOAc, deu 1,294 g (94%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais brancos: p.f.: 81° - 83°C; IV (KBr) 3420, 2974, 2930, 1690 , 1666, 1368, 1158,
IllclX
1046, 886 cm1; 1H RMN (CDC13) 6 5,22 (bd, 2 H, J=5,6 Hz), 4,64 (bs, 1 H), 4,58 (bs, 1 H), 4,15 (bs, 2 H), 3,94 (bs, 1 H), 3,73 (bs, 1 H), 3,54 (bs, 1 H), 2,81 (s, 3 H), 1,78 (bs, 1 H), 1,44 (s,
H); EMBAR(glicerol), m/z 278 (M++l, 100), 222 (100), 204, 178;+ 30,8° (c 1,06, CHC13) . Anãl. Cale, para: ci2H23NO6: C, 51,97; H, 8,36; N, 5,05. Encontrado: G, 52,03; H, 8,59; N, 4,83.
lf . (1#, 2/3, 3/$, 4 5/3)-metil-/* 2,3,4-tri-hidroxi-5-(hidroximetil)-ciclopentil ./-amina (1, R=CH3, configuração 3/3,
Fez-se borbulhar ãcido clorídrico gasoso através de uma solução arrefecida em gelo, de 1,255 g (4,53 mmoles) do produto obtido em le em 125 ml de éter/CH3OH durante 20 minutos. Deixou-se aquecer a solução até 25°C, durante a noite, e concentrou-se depois sob vazio. Efectuou-se a cromatografia do resíduo , eluindo com uma mistura de CH3OH: NH^OH conc: CH2C12 a 3:1:2. Dissolveu-se o amino-
-álcool em EtOH e removeu-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o produto em EtOH e filtrou-se com o auxílio de um filtro. A concentração sob vazio deu um produto vítreo cor de palha que se dissolveu em ãgua e se tratou com carvão activado. A filtração através de um filtro auxiliar e a concentração sob vazio deu 0,686 g (85%) do composto em epígrafe sob a forma de um produto vítreo incolor, que cristalizou lentamente, em repouso: RMN 1H (D2O) £ 3,86-3,59 (m, 5 H), 2,61 (dd, 1 H, J=7,3, 2,9 Hz), 2,31 (s, 3 H), 1,55 (m,
H)? RMN 13C (D2O) 6 79,34, 78,16, 75,94, 67,98, 64,28, 52,10,
35,92.
Preparação de (lp<, 2^, 3^, 4of,5. ) -[ 2,3,4-tri-hidroxi-5-(hidróxi metil)-ciclopentil ^7-amina (1, R=H, configuração 3 ζΰ, 5/3)
EXEMPLO 2
Preparação de (1 ,2 ,3 ,4 ,5 )2,3,4-tri-hidroxi-5- (hidroximetil)-ciclopentil_7-amina (1,R=H, configuração 31$, 5ft ) 2a. 3H-Ciclopenta isoxazol (3, R=CH2Ph)
Preparou-se o composto em epígrafe, com um rendimento de
71%, utilizando um procedimento análogo ao método descrito por B.
Bernet e A. Vasella, Hei. Chim. Acta, 62 (1979) 2400. A recristaliza' ção em hexano/ciclo-hexano proporcionou cristais brancos: p.f. 68,5°
-70,5°C; IV (KBr) 3436, 2874, 1454, 1138, 1114, 1088, 1026, ma.x
1014, 752, 730, 698 cm1; RMN (CDCl-j) <5 7,37-7,24 (m,18 H) ,
7,18-7,14 (m,2H), 4,72 (d,lH,J=12,0 Hz), 4,57 (d,lH,J=12,0 Hz), 4,54 (d,lH,J=12,0 Hz), 4,52 (d,lH,J=12,0 Hz), 4,36 (d,lH,J=12,2 Hz). 4,26 (d,lH,J=12,2 Hz), 4,24 (t,líI,J=8 Hz), 4,19 (dd,lH, J=9,0, 3,5 Hz), 4,02 (d,lH,J=12,5 Hz), 3,93 (dd,1H,J=8,8, 4,8 Hz), 3,89 (dd,lH,J=9,0
7,9 Hz), 3,71 (d,lH,J=12,5 Hz), 3,67 (dd,lH,J=4,8, 1,1 Hz), 3,47 (bd,lH,J=8,3 Hz), 3,26 (qd,lH,J=8,l, 3,5 Hz); RMN 13C (CDC13)
138,60, 138,54, 138,07, 136,86, 129,25, 128,50, 129,34, 128,27,
128,24, 127,96, 127,62, 127,55, 127,52, 127,42, 82,53, 81,35, 79,40,
72,62, 72,37, 71,61, 70,28, 65,54, 60,53, 45,60; espectrometria de massa, m/z 550 (M++29), 523, 522 (M++l, 100), 444, 432, 91; /00 73°
- D
-69,0¾ (ç 1,05, CHC13) .
Anãl. Cale, para C34H35NO4: C, 78,28; H, 6,76; N, 2,69.
Encontrado: C, 78,41; H, 6,83; N, 2,62.
2b. Éster 1,1-dimetiletílico do ãcido (+)-(!<*, 2^, 3/3, 4flg, 5<χ)~
-fenilmetil-/* 5- (hidroximetil) -2,3,4-tris (fenilmetoxi) -ciclopentil J-carbâmico (2a, R=CH2Ph
Utilizando um procedimento similar, a cromatografia rápida utilizando como eluente uma mistura a 2:1 de ciclohexano/EtOAc deu o composto em epígrafe, com o rendimento de 89,5%, sob a forma de um produto vítreo transparente: IV (CHC1Q) \) 3460, 2930, 1690,
1454, 1366, 1168, 1122, 736, 698 cm_1; RMN 1H (CDC13) & 7,43-7,05 (m,20H), 4,80-4,45 (m,7H), 4,28-3,85 (m,5H), 3,65-3,31 (m,4H), 2,75-2,64 (m,lH), 1,43 e 1,24' (2S numa relação de 1:2, 9H); espectro de massa, m/z 624 (M++l) , 552, 525, 524 (100), 91; /X7q° + 51,9° (c 1,07, CHC13) : Anãl. Cale, para ¢39^45^61 75,09; H, 7,27;
N, 2,25. Encontrado: C, 75,42; H, 7,36; N, 2,20.
2c. Éster 1,1-dimetiletílico do ácido (+)-(10(, 2g<, 3<X,
-£ 2-formll-3,4,5-trls(fenilmetoxi)-ciclopentil J?-fenilmetilcarbâmico (4a, R=CH2pH
Utilizando um procedimento similar, obteve-se o composto bruto em epígrafe, sob a forma de um óleo viscoso amarelo claro:
RMN (CDClg) & 9#77 e 9,66 (2 bs numa relação de 3:1, IH) ,
7,43-7,18 (m,18H), 7,16-7,10 (m,2H), 4,8-3,75 (m,12H), 3,24-3,15 (m,lH), 1,42 (s,9H)
2d. Sster 1,1-dimetiletíllco do ácido (+)-(10<, 2^, , 5^/5)-fenllmetil-/~ 5-(hidroximetil)-2,3,4-tris(fenilmetoxi)-ciclopentil J^-carbâmico (2b, R=CH2Ph
Utilizando procedimentos similares, epimerizou-se parcialmente o composto 4a (R=CH2Ph) numa mistura de 4a e 4b (R=CH2Ph) e reduziu-se a mistura com NaBH^, para se obter, após cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como eluente EtOAc a 20% em ciclo-hexano, 50% de 2b (R=CH2Ph) e 22% do epímero mais polar 2a (R=CH2Ph), obteve-se o composto em epígrafe, sob a forma de um xarope viscoso claro: IV (Película de CHC1O) ' 3458, 2930, 1690, d ΓΠ3.Χ
1454, 1366, 1166, 1128, 1090, 1074, 752, 736, 698 cm-1; RMN 1H (CDClg) S 7,38-7,15 (m,20H), 4,80 (t,lH,J=5 Hz), 4,59-3,80 (m,12H), 3,60-3,52 (m,lH), 3,4-3,3 (m,lH obscurecido pelo pico de H2O), 2,04-1,93 (m,lH), 1,39 e 1,26 (2s, numa proporção de 1:2, 9H); espectro de massa, m/z 624 (M++l), 568, 524, 460, 93, 92, 91(100); Z^<720 + 57,1° (c 1,05, CHClg) .
Anal. Cale, para CggH^gNOg: C, 75,09; H, 7,27; N, 2,25. Encontrado:
C, 75,25; H, 7,30; N, 2,32.
2e· (loÇ 2/5, 3,/3, 4 <X, 5^ )-fenilmetil-/ 2,3,4-ti:i;-hidroxi-5--(hidroximetil)-ciclopentil J?-amina (l,R=CH2Ph; configuração 3^, 5/3) e
2f · 2/?, 3/?, 4oÇ 5J)-/ 2,3,4-tri-hidroxi-5-(hidroximetil)-ciclopentil ./-amina (1,R=H; configuração 3/% , 5/4)
Hidrogenou-se num agitador de Parr, durante quatro dias, uma solução de 1,31 g (2,1 mmoles) de 2b (R=CH2Ph) em 40 ml de HOAc, contendo 349 mg de negro de paládio. Dissolveu-se o produto bruto isolado em 12 ml de EtOH/ciclo-hexano a 3:1 e adicionou-se 105 mg de PdO. Aqueceu-se a mistura agitada sob refluxo, em atmosfera de azoto, durante 2 dias. Submeteu-se novamente a mistura bruta a hidrogenação catalítica (Parr) durante mais 4 dias, utilizando 20 ml de HOAc como dissolvente e 185 mg de negro de paládio e, finalmente, durante 3 dias, utilizando como dissolvente 20 ml de EtOH contendo 1 ml de HC1 concentrado e 165 mg de negro de paládio. A cromatografia da mistura bruta sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de CHgOHiNa^OH conc:CH2Cl2 a 3:1:2, deu 234 mg do composto 1 (R^^Ph; configuração /2 ,y?) parcialmente purificado (após trituraç com CHgOH para remover algum material insolúvel) e 168 mg do isómero 1 mais polar, parcialmente purificado (R=H, configuração f C\ & QTn ΓΊ C
7,48-7,41 (m,5H), 4,78 (HOD), 4,35 (t,lH,J=5,8 Hz), 4,34 (d,lH,
J=12,9 Hz), 4,25 (d,lH,J=12,9 Hz), 3,95 (t, !H,J=5,9 Hz), 3,81 (t,lH, J=.6,4 Hz), 3,76 (dd, ÍH, J=ll,5, 5,4 Hz), 3,64 (dd, ÍH, J=ll, 5, 6,4 Hz), 3,32 (dd,1H,J=8,0, 5,2 Hz), 2,02 (m,lH). Para 1 (R=H, configuração P: RMN 1H (D20), sem DSS) 6 4,80 (HOD), 3,9-3,63 (m,5H),
3,05-2,97 (m,lH), 1,71-1,6 (m,lH).
ao
Para 1 (R=CH2Ph, configuração ): RMN ^H (DoO, sem DSS) g
EXEMPLO 3
Preparação de (10(, 2/3, 3^3, 4 c*, 5/3 ) -f 2,3,4-tri-hidroxi-5-(hidroximetil)-ciclopentil J^-l',3’-di-hidroxiprop-2-ilamina(1, R=1,3-di-hidroxiprop-2-ilo; configuração 3 ,5 )
a. Preparação de (1#, 2^/3, 3^/3, 4 ÇX, 5/3 )-^* 2,3,4-tris (fenilmetoxi) -5-(hidroximetil)-ciclopentil-(1',31-di-hidroxiprop-21 -il)-amina
Agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 1,15 g (2,65 mmoles) de (10(, 2/3, 3/3, 40(, 5/3 )-/* 2,3,4-tris (fenilmetoxi) -5-(hidrometil)-ciclopentil y^-amina, 497 mg (2,76 mmoles) de 2,5-di-hidroxi-(2,5-di-hidroximetil)-dioxano e 202 mg (3,21 mmoles) de NaBH^CN em 17 ml de CH^OH. Decorridas 17 horas, adicionou-se mais 42 mg (0,23 mmole) de 2,5-di-hidroxi-2,5-(di-hidroximetil)-dioxano. Decorridos mais 4 dias, tratou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de hidróxido de potãssio/acetato de etilo, lavaram-se os extractos.com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram sobre MgSO4 e concentraram-se sob vazio. Esta operação proporcionou 1,42 g do produto sob a forma de um óleo côr de âmbar. A cromatografia rápida sobre gel de sr-lica, utilizando como eluente CH3OH a 10%/nh4OH a 1%/CH2C12, deu 368 mg (27%); m/z (M+H+, 100).
3b Preparação de (1#C 2/3, 3/3, 4O(, 5/3)-/* 2,3,4-tri-hidroxi-5-(hidroximetil)-ciclopentil ^-11,3 * -(di-hidroxiprop-21-il)-amina
Agitou-se uma mistura de produto do Exemplo 3a (366 mg;
0,271 mmole) e de 50 mg de negro de paládio em 10 ml de ácido acético num aparelho de hidrogenação de Parr, durante 8 dias. Removeu-se depois o catalisador (lavou-se com HOAc) e concentrou-se o filtrado sob vazio. Isolou-se, depois, o produto por cromatografia de permuta iônica, £ AG 50 W-X8 (Bio-Rad) J e eluiu-se com NH^OH 0,lN, seguido de cromatografia de permuta iõnica em que se eluiu, em primeiro lugar, com HC1 O,1N e, depois, com HCl 0,5N, o que, após liofilização deu 125 mg de um produto vítreo incolor.
EXEMPLO 4
Preparação de (lp/, 2β, 4p(, 5^)-6-desoxi-6-manosil-/' 2,3,4-tri-hidroxi-5-(hidroximetil)-ciclopentil ./-amina e de (1 ¢/,, 2fi, 3/? 4£(, 5^5)-6-desoxi-l-0-metil-6-manosil-/* 2,3,4-tri-hidroxi-5-(hidroxi metil)-ciclopentil /-amina. (1, R=6-desoxi-6-manosilo e R=6-desoxi-l-O-metil-6-manosilo),
4a. Aqueceu-se sob refluxo, com agitação, sob atmosfera de azoto, durante 6 dias, uma mistura de 228. mg (0,526 mmole) de (1,2, 3,4,5)-2,3,4-tris(fenilmetoxi)-5-(hidroximetil)-ciclopentilamina e de 312 mg (0,592 mmole) de 6-bromo-6-desoxi-l-0-metil-2,3,4-tris(fenilmetoxi)-manose e 0,77 g (7,7 mmoles) de KHCOg em 6 ml de tolueno Processou-se com solução aquosa de KOH/EtOAc, lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sodio e secou-se sobre MgSO^, obtendo-se um produto bruto que se purificou por cromatografia rápida sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura a 70/30 de EtOAc/ciclo-hexano, para se obter 147 mg (32%) de um óleo amarelo claro.
4b.
Hidrogenou-se num agitador de Parr, durante 9 dias, uma mistura do produto de 4a (386 mg, 0,439 mmole) e de 65 mg de negro de paládio em 10 ml de ãcido acético. Concentrou-se o produto sob vazio e purificou-se por cromatografia de permuta iónica £ AG 50W-X8 (Bio-Rad) £ utilizando como eluente, em primeiro lugar HC1 O,1N e, depois, HCl 0,5N, o que proporcionou 142 mg de um produto vítre/ /espumoso amarelo claro (cor de palha). RMN e res. elevada, m/z indicou uma mistura ^1:3 dos compostos em epígrafe. C^gHggNOg-HCl: m/z (M+l)+ 326 e -HCl: m/z (M+l)+ 340.
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES la geral1.- Processo para a preparação de compostos de fõrmu (I) na qualR representa um grupo alquilo C^-Cg opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxi, um gru po glicosilo, um grupo de fórmula geral-(CH-) -Ar, na qual n representa um número inteiZ IT ro de 1 a 4 e Ar representa um grupo fenilo que comporta opcionalmente um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de flúor, cloro, bromo, ou de iodo, grupos alquilo c-j.-C4' alcoxi ciC4' ama no, monoalquil (C^-C4)-amino ou dialquil-(C^-C4)-amino, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, carac terizado pelo facto de se removerem os grupos protectores de um composto de fórmula geralOBnBOC na qualR tem o significado definido antes; e representa um grupo benzilo e BOC representa um grupo tert-butiloxicarbonilo mediante:a) hidrogenação catalítica para remover os grupos ben zilo eb) hidrólise ácida suave para remover o grupo BOC; e subsequentemente se isolar o produto sob a forma de base livre ou de um sal de adição de ácido.I
- 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo metilo, etilo, 2,3-di-hidroxipropilo ou manosilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo hidroxi -metilo está na configuração beta, caracterizado pelo fac| to de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substi tuídos.
- 4.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo hidroxi -metilo está na configuração beta, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substi tuídos.
- 5.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de imunodepressão, metastases e infec ções virais, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingre diente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado de acordo com a reivindicação 1, com um veícu lo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 6.- Método para o tratamento de imunodepressão, metas.tases e infecções virais, caracterizado pelo facto de se adminis. trar a um paciente uma quantidade eficaz,, de preferência compreendida entre 0,2 e 20 mg/Kg de peso do corpo do paciente e por dia, de um composto preparado de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4.O Agente Oficiai da Propriedade industria»PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE (, 2p, 3^C OU p, 4^, 5 OU P)-2,3,4-TRI-HIDROXI-5-(HIDROXIMETIL)-CICLOPENTILAMINAS SUBSTI TUÍDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊMDescreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geralOH (D que consiste em remover os grupos protectores de um composto de fórmula geral • · ·ΟΒη mediantea) hidrogenação catalítica, oub) hidrólise ácida suave;e isolar subsequentemente o produto sob a forma de base livre ou de sal de adição de ácido.Também se descreve a preparação de composições farmacêuticas contendo os compostos da presente invenção, para o tratamento de imunodepressão, metastases e infecções virais.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50887590A | 1990-04-12 | 1990-04-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT97339A PT97339A (pt) | 1992-01-31 |
| PT97339B true PT97339B (pt) | 1998-08-31 |
Family
ID=24024437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT97339A PT97339B (pt) | 1990-04-12 | 1991-04-11 | Processo para a preparacao de (1 alfa, 2 beta, 3 alfa ou beta, 4 alfa, 5 alfa ou beta)-2,3,4-tri-hidroxi-5-(hidroximetil)-ciclopentilaminas substituidas e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0451834B1 (pt) |
| JP (1) | JP2955057B2 (pt) |
| KR (1) | KR100197382B1 (pt) |
| CN (1) | CN1033638C (pt) |
| AT (1) | ATE140692T1 (pt) |
| AU (1) | AU646855B2 (pt) |
| CA (1) | CA2040058C (pt) |
| DE (1) | DE69121000T2 (pt) |
| DK (1) | DK0451834T3 (pt) |
| ES (1) | ES2092520T3 (pt) |
| FI (1) | FI109200B (pt) |
| GR (1) | GR3020934T3 (pt) |
| HU (1) | HU213396B (pt) |
| IE (1) | IE75195B1 (pt) |
| IL (1) | IL97814A (pt) |
| NO (1) | NO175856C (pt) |
| NZ (1) | NZ237734A (pt) |
| PT (1) | PT97339B (pt) |
| ZA (1) | ZA912588B (pt) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5773239A (en) * | 1993-10-19 | 1998-06-30 | Mount Sinai Hospital Corporation. | Mannosidase inhibitors, process for their preparation and their use as therapeutic agents |
| US5650413A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Glycodesign Inc. | Derivatives of swainsonine, processes for their preparation and their use as therapeutic agents |
| WO1998014446A1 (en) * | 1996-10-01 | 1998-04-09 | Glycodesign Inc. | Novel 3, 5, and/or 6 substituted analogues of swainsonine, processes for their preparation and their use as therapeutic agents |
| CA2286766A1 (en) | 1997-04-15 | 1998-10-22 | Glycodesign Inc. | Alkaloid halide salts of swainsonine and methods of use |
| US6051711A (en) * | 1997-10-24 | 2000-04-18 | Glycodesign Inc. | Synthesis of swainsonine salts |
| US20110189084A1 (en) * | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Method for Treating Liver Disorders with Receptor Associated Protein (RAP) Peptide-Fucosidase Inhibitor Conjugates |
| CN101870992A (zh) * | 2010-06-21 | 2010-10-27 | 天津科技大学 | 利用基因工程菌耦合发酵合成gdp-岩藻糖的方法 |
| CN102286608B (zh) * | 2011-06-08 | 2014-06-25 | 郑州安图生物工程股份有限公司 | 衣原体诊断方法和试剂盒 |
-
1991
- 1991-04-08 CA CA002040058A patent/CA2040058C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-08 ZA ZA912588A patent/ZA912588B/xx unknown
- 1991-04-08 AU AU74164/91A patent/AU646855B2/en not_active Ceased
- 1991-04-08 NZ NZ237734A patent/NZ237734A/xx unknown
- 1991-04-10 IL IL9781491A patent/IL97814A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-11 ES ES91105766T patent/ES2092520T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-11 DK DK91105766.9T patent/DK0451834T3/da active
- 1991-04-11 AT AT91105766T patent/ATE140692T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-11 EP EP91105766A patent/EP0451834B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-11 IE IE122991A patent/IE75195B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-11 CN CN91102294A patent/CN1033638C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-11 FI FI911751A patent/FI109200B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-04-11 HU HU911196A patent/HU213396B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-11 KR KR1019910005783A patent/KR100197382B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-11 PT PT97339A patent/PT97339B/pt active IP Right Grant
- 1991-04-11 NO NO911419A patent/NO175856C/no unknown
- 1991-04-11 DE DE69121000T patent/DE69121000T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-12 JP JP3106388A patent/JP2955057B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-03 GR GR960402291T patent/GR3020934T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6984636B2 (en) | Mitochondrially targeted antioxidants | |
| CA2870335C (en) | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity | |
| US11753373B2 (en) | Protease inhibitors as antivirals | |
| EA016568B1 (ru) | Способы, соединения, композиции и носители для доставки 3-амино-1-пропансульфоновой кислоты | |
| KR20180099944A (ko) | 옵신 결합 리간드, 조성물 및 사용 방법 | |
| WO2014138437A1 (en) | Steroid conjugates | |
| US6194403B1 (en) | Tacrine derivatives for treating Alzheimer's disease | |
| PT97339B (pt) | Processo para a preparacao de (1 alfa, 2 beta, 3 alfa ou beta, 4 alfa, 5 alfa ou beta)-2,3,4-tri-hidroxi-5-(hidroximetil)-ciclopentilaminas substituidas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| MXPA01008085A (es) | Inhibidores de aminotransferasa dependientes de aminoacidos de cadena ramificada y su uso en el tratamiento de la retinopatia diabetica. | |
| US5240707A (en) | Alpha-mannosidase and fucosidase inhibitors | |
| CA2949663A1 (en) | Dipicolylamine derivatives and their pharmaceutical uses | |
| CN101730565B (zh) | 取代膦酸酯及其用于减少淀粉样聚集物的用途 | |
| US20220125774A1 (en) | Compounds for the treatment of neurological or mitochondrial diseases | |
| SK94796A3 (en) | Acceptability improving method of pharmaceutically effective beta-amino acids | |
| JP2006509822A (ja) | 慢性疼痛のための医薬 | |
| ES3025857T3 (en) | Triphenylphosphonium-tethered salicylamine derivatives | |
| WO2007076323A2 (en) | Compounds for delivering amino acids or peptides with antioxidant activity into mitochondria and use thereof | |
| DE69424281T2 (de) | Phosphonomethyldipeptide | |
| US8883846B2 (en) | Synthesis of bicyclic compounds and method for their use as therapeutic agents | |
| WO2014151697A1 (en) | Therapeutic uses for geranylgeranyl acetone and derivatives thereof | |
| HK40056251A (en) | Sulfopropanoic acid derivatives for treating neurodegenerative disorders | |
| HK40056251B (en) | Sulfopropanoic acid derivatives for treating neurodegenerative disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19910912 |
|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19980505 |