HU213396B

HU213396B - Process for producing 2,3,4-trihydroxy-5-(hydroxymethyl)-cyclopentyl amine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same

Info

Publication number: HU213396B
Application number: HU911196A
Authority: HU
Inventors: Robert A Farr; Norton Paul Peet
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1990-04-12
Filing date: 1991-04-11
Publication date: 1997-06-30
Also published as: CA2040058C; IE75195B1; EP0451834A2; AU7416491A; FI109200B; GR3020934T3; NZ237734A; PT97339B; HU911196D0; FI911751A0; CN1055732A; DE69121000D1; IL97814A; EP0451834B1; NO911419L; JP2955057B2; KR100197382B1; IL97814A0; ES2092520T3; IE911229A1

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó, alfa-mannozidáz és fukozidáz inhibiáló hatású gyógyszerkészítmények előállítására.

A swainsonine a Swainsona fajtából és a csüdfuből, valamint a Rhizoctonia leguminicola, valamint a Metarhizium gombákból izolált anyag. Kimutatták, hogy ez potenciális alfa-mannozidáz inhibitor, és blokkolja a glikoprotein-szintézist [Colegate és munkatársai, Aust. J. Chem., 32,2257-2264. (1979)]. Újabban kimutatták, hogy a swainsonin ellentétesen hat bizonyos szerek immunoszupressziós hatásával, mint például a rákos daganattal rendelkező egérből nyert immunoszupressziv faktor, a ciklofoszfamid és a mitomicin hatásával [C. Kinő és munkatársai, J. Antibiotics, 38(7), 926-935. (1985)]. Továbbá kimutatták, hogy a swainsonin inhibiálja a B16 melanóma sejtek tüdőbeni metasztázis-növekedését [Kinő és munkatársai, J. Antibiotics, 38(7), 936-940. (1985)]. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a Swainsonine tumor vagy fertőzés esetében javítja az immunrendszer válaszadását.

Az alfa-mannozidáz inhibitorok, mint például a Swainsonine valószínűleg immunomodulátorként funkcionálnak, és csökkentik a tumor-metasztázist annak révén, hogy befolyásolják a glükoprotein-feldolgozást.

Ez egy intracelluláris folyamat, amelyben speciális cukoregységek hasadnak le összetettebb oligoszaceharidokról, mely folyamat igen nagymértékben befolyásolja a sejtfalban található glükoproteinek minőségét. Ennek révén befolyásolja a vírusos receptorokat az adott sejtekben, valamint a vírusmembránt, és így a sejtek képességét abban, hogy más anyagokhoz kötődjenek. A vírus-sejt fuzionálást és vírusmembrán-képződést így megakadályozhatjuk vagy csökkenthetjük; ennek révén vírusellenes hatást fejthetünk ki ezeknek az anyagoknak a segítségével. Hasonló folyamatban a metasztázist is megakadályozhatjuk, és metasztázis-ellenes hatást fejthetünk ki ezekkel az anyagokkal, mivel ez attól függ, hogy a rákos sejtek milyen módon kötődnek más rákos sejtekhez és más anyagokhoz.

Az alfa-fükozidáz, amely a glükoproteineket lebontó lizozóma enzim, jelentősen megnövelt koncentrációjú májkarcinómában szenvedő betegekben [Deugnier, Y. és munkatársai, Hepatology, 4,889-892 (1984.)]. Ennek az enzimnek megnövelt koncentrációja - amennyiben ezt mérik a beteg vérsavójában - alkalmas diagnosztikai jel erre a betegségre. Ugyancsak leírták, hogy jelentősen nagyobb alfa-fükozidáz aktivitás tapasztalható az olyan betegek vérsavójában, akik diabetes mellitusban, májcirrhosisban és gyomor-karcinómában szenvednek [Reglero, A. és munkatársai, Clin. Chem. Acta, 103, 155-158. (1980)]. Amennyiben metasztázisos patkányemlő-adenokarcinóma sejteket fükozidázzal kezelnek szubkután injekció révén, amelyet a patkányokba adagolnak, a sejteknek csak 20%-a mutat metasztázist, összehasonlítva azzal, hogy a nem kezelt sejtek 80%-ában tapasztaljuk ezt [Wright, L. C. és munkatársai, J. Cell Biochem., 37,49-59. (1988)]. Az alfa-L-fükóz alapvető szerepet játszik a falósejtmigrálás-inhibiálási folyamatban. Ennélfogva a rákos sejtekben a fukozidáz megnövelt aktivitása úgy értelmezhető, hogy ez az egyik lehetséges mechanizmus, amelynek révén a rákos sejtek közvetlenül megfordítják a falósejt-aktiválás folyamatát, és így elősegítik az idegenplazmás növekedést. Ennélfogva az alfa-fükozidáz inhibiálás alkalmas eljárás lehet a metasztázis megakadályozásában.

Vizsgálataink során találtunk egy új alfa-mannozidáz és fükozidáz inhibitor vegyületcsoportot, amelyek immunomodulátorként és metasztázis-ellenes szerként alkalmazhatók.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új alfa-mannozidáz és fükozidáz inhibitor hatású vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben

R jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport; vagy

6-dezoxi-aldohexozil-csoport mely adott esetben egy metoxi-csoporttal szubsztituált; vagy

-(CH₂)_n-fenil-csoport, ahol n értéke 1-4 közötti egész szám; melynek során

a) egy (II) általános képletű vegyületből a védőcsoportokat előnyösen katalitikus hidrogénezéssel és/vagy savas hidrolízissel - eltávolítjuk, majd ezt követően a terméket szabad bázis vagy savaddíciós só formában izoláljuk, vagy

b) egy (ΠΙ) általános képletű vegyületben az aminocsoport egyik hidrogénatomját az R csoporttal helyettesítjük, majd a védőcsoportokat lehasítjuk, ezt követően a terméket szabad bázis vagy savaddíciós só formában izoláljuk.

Az (I) képletű találmány szerinti gyógyszerkészítmények bizonyos vírusos betegségek kezelésében, továbbá immunostimuláns szerként, valamint metasztázis-ellenes szerként alkalmazhatók.

A szerkezeti képleteknél a szokásos sztereokémiái ábrázolási módot alkalmazzuk az egyes csoportok relatív térbeli helyzetének jelzésére. Az erős vonallal gyűrűhöz jelzett csatlakozás azt jelenti, hogy a csatlakozó csoport béta-konfigurációban van, azaz a csoport a gyűrű síkja felett helyezkedik el. Hasonló módon, a pontozott vonallal jelzett csatlakozás azt jelenti, hogy a csoport alfa-konfigurációjú, azaz a gyűrű síkja alatt helyezkedik el. A normál vonallal gyűrűhöz jelzett csatlakozás, amely sem nem erős, sem nem pontozott vonal, azt jelenti, hogy a csoport térbeli elhelyezkedése lehet alfa vagy béta.

Az 1-6 szénatomszámú alkilcsoportok a találmány szerinti eljárás leírásában lehetnek egyenes, elágazó láncúak vagy ciklikusak. Ilyen alkilcsoportok lehetnek például a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butil-csoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, ciklopentilcsoport, hexilcsoport és ciklohexilcsoport.

A 6-dezoxi-aldohexozil-csoport az aminocsoport nitrogénatomjához a hexóz gyűrű exociklusos vagy gyűrű szénatomján keresztül kapcsolódhat, és így helyzeti izomereket képezhet. Valamennyi helyzeti izomert beleértjük a találmány szerinti eljárás tárgykörébe.

A gyógyszerészetileg elfogadható savakkal képzett savaddíciós sók a találmány szerinti vegyületek esetében ekvivalens hatásúak a találmány szerinti aminokkal. Ilyen sók lehetnek például a szervetlen savakkal képzett

HU 213 396 Β sók, mint például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval és hasonló savakkal képzett sók; szerves savakkal képzett sók, mint például ecetsavval, propionsawal, glikolsawal, tejsavval, piroszőlősawal, malonsawal, borkősavval, fumársavval, almasavval, borostyánkősavval, citromsavval, aszkorbinsawal, maleinsawal, hidroxi-maleinsawal és dihidroxi-maleinsawal, benzoesawal, fenil-ecetsawal, 4-amino-benzoesawal, 4-hidroxi-benzoesawal, antranilsawal, fahéjsavval, szalicilsavval, 4-amino-szalicilsawal, 2-fenoxi-benzoesawal, 2-acetoxi-benzoesawal, mandulasavval és hasonló savakkal képzett sók; továbbá szerves szulfonsavakkal, mint például metán-szulfonsawal és p-toluol-szulfonsawal képzett sók. Az ilyen savakat standard eljárásokkal a találmány szerinti valamely aminból megfelelő sav alkalmazásával állíthatjuk elő.

Előnyös (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyekben R jelentése metilcsoport, etilcsoport.

Ugyancsak előnyös (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek, amelyekben a hidroxi-metil-csoport béta-konfigurációjú. További előnyös, találmány szerinti vegyületek, amelyekben a 3-helyzetben található szubsztituens béta-helyzetű, és az 5-helyzetben található szubsztituens béta-helyzetű, valamint azok, amelyekben a 3-as helyzetű szubsztituens alfa-helyzetű, és az 5-helyzetű szubsztituens is alfa-helyzetű.

A találmány szerinti eljárással például a 3-béta-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk, ahol az általános képletben R jelentése a fent megadott.

Amennyiben R jelentése alkilcsoport, a gyűrű hidroxil-csoportjai előnyösen benzilcsoport (Bn) védőcsoporttal vannak ellátva, amelyeket szokásos eljárással, mint például katalitikus hidrogénezés segítségével távolíthatunk el. Az aminocsoport előnyösen terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC) védőcsoporttal van ellátva, amelyet szokásos eljárással, mint például enyhe savas hidrolízis körülményei között távolíthatunk el.

A (2) általános képletű vegyületek, amelyekben a hidroxi-metil-csoport alfa-konfigurációjú, azaz a (2a) általános képletű vegyületek a (3) általános képletű 3H-ciklopent (c) izoxazol-származék redukciójával állíthatók elő, ahol az általános képletben

R jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport.

A redukciót bármely szakirodalomban ismert eljárással végezhetjük, amely alkalmas oxigén-nitrogénkötés redukciójára, azzal a feltétellel, hogy a reakció körülményei ne befolyásolják az egyes szubsztituensek relatív sztereokémiáját. Például: a (3) általános képletű vegyületet 2-5 mólfelesleg aktivált cinkporral és valamely savval, mint például ecetsavval reagáltathatjuk. Jellemzően a reakciót szobahőmérséklet és körülbelül az elegy visszafolyatás melletti forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A savat magát rendszerint oldószerként alkalmazzuk, és előnyösen vizes ecetsavoldat - amely 85%-os vizes ecetsav. A reakció lényegében körülbelül fél óra - körülbelül 2 vagy 3 óra alatt befejeződik, amiután a másodrendű amin terméket izoláljuk szokásos eljárásokkal, és ezt követően terc-butoxi-karbonil-anhidriddel (T/Boc/₂0) reagáltatjuk, és így a kívánt (2a) általános képletű vegyületet nyeljük.

A (2) általános képletű vegyületeket, amelyekben a hidroxi-metil-csoport béta-konfigurációjú, azaz a (2b) általános képletű anyagokat a (2a) általános képletű anyagok izomerizálásával állíthatjuk elő. Az izomerizálást bármely eljárással végrehajthatjuk, amely nem befolyásolja a más helyzetekben található szubsztituensek sztereokémiáját; például, a megfelelő (2a) általános képletű vegyületet óvatos oxidációnak vethetjük alá, például Dess-Martin perjodinán segítségével. A kapott (4a) általános képletű aldehidet, amelyben a formilcsoport alfa-konfigurációjú, nem-nukleofil bázissal, mint például l,8-diazabiciklo-[5.4.0]undec-7-énnel (DBU) reagáltatjuk alacsony, előnyösen -78 °C hőmérsékleten, hogy az eliminációs reakciót kiküszöböljük, majd savas feldolgozás a (4b) általános képletű vegyületet eredményezi, amelyben a formilcsoport béta-konfigurációjú. Az aldehidcsoportot ezt követően redukáljuk, például nátrium-bór-hidrid segítségével, és a kívánt (2d) általános képletű vegyületet nyeljük.

A (3) általános képletű 3H-ciklopent(c)izoaxazol-származékok a szakirodalomban ismert vegyületek, és például B. Bemet és A. Vasella [Helv.Chim.Acta, 62, 2400. (1979)] közleményében leírták azokat, vagy analóg eljárással előállíthatok.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alfa-mannozidáz és alfa-fukozidáz inhibitorok. Ezt a hatásukat úgy mutattuk ki, hogy meghatároztuk Jack bab mannozidáz vagy mannozidáz II inhibiálásban kifejtett hatását, az alábbiak szerint:

Mannozidáz-aktivitás tesztvizsgálat [Kang és munkatársai, Plánt Physiol., 71, 551 - 554. (1983)].

A mannozidáz-akitivitást először Jack bab enzimmel vizsgáltuk p-nitro-fenil szubsztrátot alkalmazva 96 üreges mikrolemezen, az alábbiak szerint.

Teljes Rxn keverék 200 lambda.

1) Adagoljuk be a vizsgálandó vegyületeket, és hígítsuk

100 lambda térfogatra vízzel.

2) Adagoljunk be 25 lambda 1 mól nátrium-acetát puffer-oldatot (pH = 4,5), amely 10 mM cink-kloridot tartalmaz.

3) Adagoljunk be 25 lambda enzim-oldatot (1 mp) vagy körülbelül 0,05 pg fehéijét.

4) Keveijük el ezt az elegyet, és 30 percen át szobahőmérsékleten inkubáljuk.

5) Adagoljunk be 50 lambda 10 mM p-nitro-fenil-alfa-mannopiranozid vizes oldatot, és így indítsuk el az Rxn folyamatot, az elegyet 30 percen át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk.

Ezután a reakciót 100 lambda 0,2 m (2%) nátriumkarbonát-oldat (pH körülbelül 12) hozzáadással leállítjuk. Leolvassuk 405 nm értéknél az abszorpciót.

Mannozidáz 11 tesztvizsgálat (Elbein és munkatársai, Methods Enz. Vol., 179,468.).

A Jack bab preparátummal szemben aktivitást mutató vegyületeket tisztított alfa-mannozidáz Π-vel szemben is

HU 213 396 Β megvizsgáljuk, az alábbiak szerint úgy, hogy 100 lambda teljes Rxn térfogatot alkalmazunk.

1) Adagoljuk be a vizsgálandó vegyületet, és hígítsuk 60 lambda értékre vízzel.

2) Adagoljunk be 10 lambda 0,5 m MES puffért (pH = 6,0).

3) Adagoljunk be 10 lambda 1%-os Triton X-100 oldatot.

4) Adagoljunk be 10 lambda tisztított enzimet, és inkubáljuk az elegyet 5 percen át szobahőmérsékleten.

5) Indítsuk el az Rxn folyamatot, 5000 CPM GlcNAcMans-GlcNAc szubsztrát beadagolásával, és az elegyet 60 percen át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk.

6) Állítsuk le a reakciót 20 lambda ecetsav beadagolásával, adagoljunk az elegyhez 1 ml Con A puffért B, és határozzuk meg a radioaktivitást, amely a Con A oszlop-kromatográfia által kijuttatott.

A fent leírt eljárásokat alkalmazva az alábbi I. és Π. táblázatban leírt adatokat kapjuk:

I. Táblázat

A vizsgált vegyületek ICso-értékének meghatározása alfa-mannozidáz II, glikoprotein feldolgozó enzimmel (tisztított) szemben

Vegyület	IC50 (pg/m)	pm
Swainsonine	0,007	0,04
3B, 5B konfigurációjú (I) képletű vegyület, ahol R = CH₃	0,173	1,0

II. Táblázat

Az alfa-mannozidáz (Jack bab) IC50 meghatározások

Vegyület	IC50 (pg/m)
Swainsonine	0,015
3B, 5B konfigurációjú (I) képletű vegyület, aholR = CH₃	0,011

A találmány szerinti eljárás alkalmazása során a találmány szerinti vegyület hatásos mennyisége az a mennyiség, amely elegendő ahhoz, hogy immunostimuláns, vírusellenes vagy metasztázis-ellenes hatást fejtsen ki. Az immunostimuláns szerek alkalmazása olyan esetekben kívánatos, amikor a betegségben a beteg immunrendszere támadott. Mint például HIV-fertőzött betegek esetében, amely az AIDS- és az ARC-betegséget okozó vírus, valamint olyan betegek esetében, amelyeken csontvelő-átültetést hajtottak végre, továbbá különféle rákos és más vírusos betegségekben szenvedő betegek esetében. A találmány szerinti vegyületek továbbá közvetlen vírusellenes hatást fejtenek ki olyan vírusos betegségek esetében, amelyeket membránnal borított vírusok, mint például retrovírusok, influenzavírusok, cytomegalovírusok és herpeszvírusok okoznak. Végül, a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók rákos megbetegedések metasztázis-állapotának megelőzésére vagy kezelésére.

Bármely adott beteg kezelésében alkalmazandó specifikus dózis, amely ahhoz szükséges, hogy immunostimuláns, vírusellenes vagy metasztázisellenes terápiát hajthassunk végre, függ például a beteg méretétől, típusától és korától, továbbá a betegség állapotának súlyosságától, amely faktorok a szakemberek számára ismertek. Általában a találmány szerinti vegyületek orálisan adagolt dózisa 0,2-20 mg/kg beteg-testsúly/nap, előnyösen 0,5-5 mg/kg dózis. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk, az étkezés időpontjában egyszeres vagy többszörös egységdózis formában, amely forma 25 mg-250 mg kívánt vegyületet tartalmazhat.

A találmány szerinti eljárásban az aktív hatóanyagot előnyösen gyógyszerészeti formált alakban adagoljuk, amely körülbelül 5 - körülbelül 90 tömeg% találmány szerinti vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmazhat. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag elnevezés alatt gyógyszerészeti hordozóanyagokat értünk, amelyek alkalmazhatók a gyógyszerészetileg aktív vegyületek formálásában, és így alkalmazhatók állatoknak való belső adagolásra, lényegében nem toxikusak, és a felhasználás körülményei között nem alakulnak toxikussá. A formált alakokat ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, amelyek alkalmasak tabletta, kapszula, elixír, szirup, emulzió, diszperzió és nedvesíthető, valamint pezsgő por formált alak előállításánál, és a szokásos alkalmas hordozóanyagokat tartalmazhatják, amelyek ugyancsak ismertek a kívánt, adott típusú formált alak előállításánál.

Az előnyös adagolási mód az orális adagolás. Orális adagolás céljára az (I) általános képletű vegyületeket szilárd vagy folyékony formált alakká, mint például kapszula, pirula, tabletta, pasztilla, gyógycukor, olvadék, por, oldat, szuszpenzió vagy emulzió formává alakíthatjuk. A szilárd egységdózis forma lehet például kapszula forma, amely készülhet közönséges kemény vagy lágy falú zselatintípusú anyagból, és amely például felületaktív anyagokat, kenőanyagokat és inért töltőanyagokat, mint például laktózt, szacharózt, kalcium-foszfátot és kukoricakeményítőt tartalmazhat. Más eljárás szerint a találmány szerinti vegyületeket tablettává alakíthatjuk, szokásos tabletta-alapanyagokkal, mint például laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, továbbá kötőanyagok, mint például akácia, kukoricakeményítő vagy zselatin alkalmazásával, dezintegrálószerek, amelyek elősegítik az adagolás után a tabletta formált alak oldódását és szétbomlását, mint például burgonyakeményítő, alginsav, kukoricakeményítő és guár gumi alkalmazásával, kenőanyagok, amelyek elősegítik a tabletta granulátum folyóképességének javulását, és megakadályozzák, hogy ez a tabletta-alapanyag a présgép felületéhez ragadjon, mint például talkum, sztearinsav vagy

HU 213 396 Β magnézium-, kalcium- vagy cink-sztearát alkalmazásával, továbbá festékek, színezőanyagok és ízesítőszerek alkalmazásával, amelyek elősegítik a tabletta formált alak esztétikai megjelenésének javítását, és azt a beteg számára elfogadhatóvá teszik. Az orális folyékony dózisforma elkészítésében alkalmazható adalékanyagok például a hígítóanyagok, mint például a víz és az alkoholok, például az etanol, a benzil-alkohol és a polietilén-alkoholok, amely formált alakok gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyagokat, szuszpendálószereket vagy emulzifikálószereket is tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek továbbá adagolhatok parenterális úton, amely lehet szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intraperitoneális adagolás; ebben az esetben a vegyületet injektálható dózisban adagoljuk, amelyet fiziológiásán elfogadható hígítóanyaggal készítünk, amely gyógyszerészeti hordozóanyag lehet steril folyadék vagy folyadékkeverék, mint például víz, fiziológiás sóoldat, vizes dextróz-oldat és hasonló cukoroldat, valamely alkohol, mint például etanol, izopropanol vagy hexadecil-alkohol, valamely glikol, mint például propilén-glikol, vagy polietilén-glikol, valamely glicerol-ketál, mint például 2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-metanol, valamely éter, mint például polietilén-glikol 400, valamely olaj, valamely zsírsav, valamely zsírsav-észter vagy glicerid, vagy egy acilezett zsírsav-glicerid, továbbá tartalmazhat gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyagot kívánt esetben, amely lehet egy szappan vagy valamely detergens, szuszpendálószer, mint például pektint, karbomereket, metil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt vagy karboxi-metil-cellulózt vagy emulzifikálószert és más, gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagot is tartalmazhat. A parenterális formált alakban a találmány szerint alkalmazható olajok például a petróleum, az állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok, mint például mogyoróolaj, szójaolaj, szezámolajok, gyapotmagolaj, kukoricaolaj, olívaolaj, petrolátum és ásványi olaj. Alkalmas zsírsavak lehetnek az olaj sav, a sztearinsav és az izosztearinsav. Alkalmas zsírsav-észterek lehetnek például az etil-oleát és az izopropil-mirisztát. Alkalmas szappanok lehetnek például az alkálifém, az ammónium és a trietanol-amin sók, amelyeket zsírsavakkal képeztek, és alkalmas detergensek lehetnek a kationos detergensek, mint például dimetil-dialkil-ammónium-halogenidek, alkil-piridinium-halogenidek; anionos detergensek, mint például alkil-aril- és olefin-szulfonátok, alkil-olefin-éter- és monogliceridszulfátok és szulfoszukcinátok; nem-ionos detergensek, mint például zsírsav amin oxidok, zsírsav alkanol amidok és polioxi-etilén-propilén-kopolimerek; továbbá amfoter detergensek, mint például alkil-béta-amino-propionátok és 2-alkil-imidazolin-kvatemer ammónium-sók, továbbá ezek keverékei. A találmány szerinti parenterális formált alak jellemzően körülbelül 0,5 körülbelül 25 tömeg% (I) általános képletű vegyületet tartalmaz az oldatban. Előnyösen alkalmazhatók a formált alakban továbbá tartósítószerek és pufferok. Az injekció helyén az irritáció minimálása vagy megszüntetése céljából az ilyen formált alakok tartalmazhatnak egy nem-ionos felületaktív anyagot, amelynek hidrofillipoftl egyensúlya (HLB) körülbelül 12 - körülbelül 17 közötti. Az ilyen formált alakban alkalmazott felületaktív anyag mennyisége körülbelül 5 - körülbelül 15 tömeg% közötti. A felületaktív anyag lehet egyetlen anyag, amely a fenti HLB-értékkel rendelkezik, vagy két vagy több anyag keveréke, amelyek együttesen rendelkeznek a fenti HLB-értékkel. Ilyen parenterális formált alakban alkalmazható felületaktív anyagok például a polietilén-szorbitán zsírsav-észterek, mint például a szorbitán-monooleát és az etilén-oxid és hidrofób bázis nagy molekulatömegű adduktjai, amelyeket propilén-oxid és propilén-glikol kondenzációjával nyernek.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.

1. példa (+)-(lalfa, 2béta, 3béta, 4alfa, 5béta)-Metil-[2,3,4-trihidroxi-5-(-hidroxi-metil)-ciklopentil]-amin

a. (+)-(lalfa,2béta, 3béta, 4alfa, 5alfa)-Metil-[5-(hidroxi-metil)-2,3,4-lrisz(fenil-metoxi)-ciklopentil]-karbamidsav-1,1-dimetil-etil-észter (2a,R = CHJ

5,641 g (12,66 mmol)l-metil-4,5,6-trisz(fenilmetoxi)-3H-ciklopent/c/izoxazol (3) általános képletű vegyület [R=CH3] [B. Bemet és A. Vasella, Helv. Chim. Acta, 62, 2400. (1979)] és 2,98 g (45,6 mmol) aktív cinkpor (amelyet 20 %-os sósavval, majd vízzel mosunk, amíg a szűrlet semleges pH-értékűvé nem válik, majd acetonnal és vízmentes éterrel mosunk), 75 ml 85%-os, vizes ecetsavban készült elegyét keverés közben 1 órán át 50-55 °C hőmérsékletre melegítjük. 30 és 45 perc elteltével további kis részlet cinkport adagolunk az elegyhez. Ezután az elegyet vákuumban részben betöményítjük, majd vízzel hígítjuk. A vizes oldatot a maradék cinkről dekantáljuk, amely szilárd anyagot ezután vízzel, híg kálium-hidroxid vizes oldattal, majd etil-acetáttal mosunk. A mosófolyadékokat és az eredeti reakcióelegyet egyesítjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kétszer további etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vizes kálium-hidroxidoldattal, híg ammónium-hidroxid-oldattal, telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és 5,68 g színtelen, olajos terméket kapunk, amelyet 75 ml meleg (50 °C) tetrahidrofüránban oldunk, amely 3,50 ml (15,2 mmól, 1,20 ekvivalens) terc-butiloxi-karbonil-anhidridet tartalmaz (Boc)₂O. Azonnali gázfejlődés indul meg; az oldatot órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével 70/30 ciklo-hexán/etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk, és 6,2 g viszkózus olajat kapunk. Az olajos anyagot pentánnal eldolgozzuk, és 6,031 g (87% termelés) fehér, szilárd cím szerinti vegyületet nyerünk. Op.: 74,5 -77°C·

IR-spektrum (Kbr), nü_max: 3512, 2936, 1682, 1454, 1400, 1368, 1346, 1148, 1126,1098,1072,740,

698 cm'¹.

HU 213 396 Β ’H-NMR-spektrum (CDC1₃), delta:

7,4 - 7,2 (m, 15H), 4,72 - 4,42 [m, 7H, beleértve 4,52 (d, J = 12 Hz) és 4,44 (d, J = 12 Hz)], 4,32 - 4,17 (m, 1H), 4,01 (d, 0,5 H, J = 2 Hz), 3,99 (d, 0,5 H, J = 2 Hz), 3,96 - 3,86 (m, 1H), 3,63 - 3,54 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,79 és 2,74 (2s, 3H), 2,63 (m, 0,5 H), 2,17 (m, 0,5 H), 1,47 (s,9H).

Tömegspektrum, m/z: 548 (M⁺ + 1), 490,476,474,449, 448 (100);

[alfa]2°=+56,3° (c = 0,27, CHCI3).

Elemanalízis a C33H41NO6 képlet alapján: számított: C: 72,37, H: 7,55, N: 2,56;

mért: C: 72,22, H: 7,58, N: 2,52.

b. (1 alfa, 2alfa, 3alfa, 4béta, 5béta)-[2-Formil-3,4,5-trisz(fenil-metoxi)-ciklopentil]-metil-karbaminsav-1,1 dimetil-etil-észter (4a,R = CH₃)

2,603 g(6,16 mmol) Dess-Martinpeijodinán reagens ml diklór-metánban készült, kevert szuszpenziójához 1,83 g (3,34 mmol) la. lépésben nyert termék 20 ml diklór-metánban (+kétszer 5 ml diklór-metán öblítőfolyadékban) készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 1,25 órán át keveijük, majd éterrel hígítjuk és vízbe öntjük, amely 13 g (130 mmol) kálium-hidrogén-karbonátot és 6 g (38 mmol) Na₂S₂O₃ · 5H₂O oldott anyagot tartalmaz. Mikor mindkét réteg tisztává válik, a szerves fázist elválasztjuk, telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután a szerves oldatot vákuumban betöményítjük, és 1,85 g (100% termelés) színtelen, olajos, cím szerinti vegyületet kapunk. ’H-NMR-spektrum (CDCI3), delta:

9.68 (bs, 1H), 7,4 - 7,1 (m, 15H), 4,75 - 4,35 (m, 8H), 4,19 - 3,86 (m, 2H), 3,30 (bs, 1H), 2,78 és 2,72 (2s, 3H), 1,45 (s, 9H).

le. (1 alfa,2béta,3alfa,4béta,5béta)-[2-Formil-3,4,5-trisz(fenil-metoxi)-ciklopentil]-metil-karbaminsav-1,1 dimetil-etil-észter (4b, R = CH₃)

1,85 g (3,34 mmol) lb. reakcióban nyert termék

-78 °C hőmérsékletű, 45 ml diklór-metánban készült, kevert oldatához nitrogén atmoszférában 0,27 ml (1,8 mmol) l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU) csepegtetünk inj ekciós tűből. 37 perc elteltével a reakciót 0,20 ml (3,5 mmol) ecetsav -78 °C hőmérsékleten való beadagolásával leállítjuk. Az oldatot ezután éterbe öntjük, majd vízzel, hígított kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített sóoldattal mossuk. Ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 1,87 g (100% termelés) nyomnyi diklór-metán és éter szennyezés cím szerinti terméket kapunk, amely színtelen, olajos anyag.

’H-NMR-spektrum (CDCI3), delta:

9.69 (s, 1H), 7,4 - 7,23 (m, 15H), 4,86 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 4,6 - 4,4 (m, 6H), 4,15 4,05 (m, 2H), 3,87 (bs, 1H), 2,74 (bs, 4H),1,45 (s, 9H).

ld. (+)-(lalfa, 2béta, 3béta, 4alfa, 5béta)-Metil-[5-(hidroxi-metil)-2,3,4-trisz(fenil-metoxi)-ciklopentil]-metilkarbaminsav-1,1-dimetil-etil-észter (2b, R = CH₃)

202 mg (0,370 mmol) le. reakcióban kapott termék 10 ml száraz etanolban készült, kevert oldatához 16 mg (0,42 mmol) nátrium-bór-hidridet (NaBRt) adagolunk. A reakcióelegyet 15 percig keveijük, majd ecetsav hozzáadásával a reakciót leállítjuk, és az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát segítségével semlegesítjük. A reakcióelegyet ezután részben vákuumban betöményítjük, majd vizes nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, és több részletben éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített só-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 184 mg (91% termelés) közel színtelen, olajos, cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket gyorskromatográfia segítségével 22,5% etil-acetát-tartalmú ciklohexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és színtelen, olajos, cím szerinti vegyületet nyerünk.

IR-spektrum (film), nü_max:

3458,2976, 2930,2870,1692,1668,1454, 1392, 1366, 1152, 1090, 1074, 1028, 736, 698 cm’¹.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃), delta:

7,3 8 - 7,25 (m, 15H), 4,65 - 4,37 (m, 7H), 3,98 (dd, 1H, J = 8,9, 5 Hz), 3,84 (dd, 1H, J = 5,

2,5 Hz), 3,81-3,54 (m, 4H), 2,70 és 2,64 (2 s 1 : 2,5 arányú, 3H), 1,98 és 1,88 (2 bs 3 : 8 arányú, 1H), 1,48 (s, 9H).

Tömegspektrum, MS, m/z=548 (M⁺ + 1), 493, 492, (100), 476, 449, 448, 384, 91.

[alfa] 0 = + 44,8° (c= 1,02, CHCI3).

Elemanalízis a C₃3H4iNO₆ képlet alapján: számított: C: 72,37, H: 7,55, N:2,56;

mért: C: 72,42, H: 7,70, N: 2,35.

le. (+)-(1 alfa,2béta, 3béta, 4alfa, 5béta)-Metil-[-2,3,4-trihidroxi-5-(hidroxi-metil)-ciklopentil]-karbaminsav-1,1-dimetil-etil-észter

2,723 g (4,97 mmol) ld. reakcióban nyert termék ml metanolban készült oldatát 0,30 g fekete palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük Parr hidrogénezőben 4 napon át, és így 1,51 g halványsárga, olajos anyagot kapunk. A terméket gyorskromatográfia segítségével 12% metanol-tartalmú etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. így 1,294 g (94% termelés) fehér, kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.: 81-83 °C.

IR-spektrum (KBr), nü_max: 3420, 2974, 2930, 1690, 1666, 1368, 1158, 1046, 886 cm’’.

HU 213 396 Β 'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta:

5,22 (bd, 2H, J = 5,6 Hz), 4,64 (bs, 1H), 4,58 (bs, 1H), 4,15 (bs, 2H), 3,94 (bs, 1H), 3,73 (bs, 1H), 3,54 (bs, 1H), 2,81 (s, 3H), 1,78 (bs, 1H), 1,44 (s, 9H).

FABMS-(glicerol), m/z = 278 (M⁺ + 1,100), 222 (100), 204, 178.

[alfa] q = + 30,8° (c= 1,06, CHC1₃).

Elemanalízis a C12H23NO6 képlet alapján: számított: C: 51,97, H: 8,36, N: 5,05;

mért: C: 52,03, H: 8,59, N: 4,83.

f. (1 alfa, 2béta, 3béta, 4alfa,5béta)-Metil-[2,3,4-trihidroxi-5-(hidroxi-metil)-ciklopentil]-amin (I) képlet ahol R = CH₃, 3béta, 5béta-konfiguráció)

1,255 g (4,53 mmól) le. reakcióban nyert termék

125 ml éter/metanol elegyben készült, jegesen hütött oldatán 20 percen át sósavgázt buborékoltatunk keresztül. Ezután az oldatot hagyjuk 25 °C hőmérsékletre melegedni, és éjjelen át ezen a hőmérsékleten hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 3:1:2 metanol: tömény ammónium-hidroxid : diklór-metán eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk. Az amino-alkoholt etanolban oldjuk, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot ismét etanolban oldjuk, és szűrési segédanyagon leszűrjük. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, és halványrózsaszín színű, üveges anyagot kapunk, amelyet vízben oldunk, és aktív szénnel derítünk. Az oldatot szűrési segédanyagon leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 0,686 g (87% termelés) színtelen, üveges terméket kapunk, amely állás közben lassan kristályosodik.

'H-NMR-spektrum (D₂O), delta:

3,86 - 3,59 (m, 5H), 2,61 (dd, 1H, J = 7,3 2,9 Hz), 2,31 (s, 3H), 1,55 (m, 1H).

¹³C-NMR-spektrum (D₂O), delta:

79,34,78,16,75,94,67,98,64,28,52,10, 35,92.

2. példa

2a. l-fenil-metil-4,5,6trisz(fenil-metoxi)-3H-Ciklopent(c) izoxazol (3, R= CH₂Ph)

A cím szerinti vegyületet 71 % termeléssel állítjuk elő, a szakirodalomból ismert analóg eljárás szerint [B. Bemet és A. Vasella, Helv. Chim. Acta, 62, 2400. (1979)]. A terméket hexán/ciklohexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és fehér, kristályos anyagot kapunk. Op.: 68,5 - 70,5 °C.

IR-spektrum (Kbr), nü_max:

3436,2874,1454,1138,1114, 1088, 1026, 1014, 752, 730, 698 cm-'.

'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta:

7,37 - 7,24 (m, 18H), 7,18 - 7,14 (m, 2H), 4,72 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,57 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,54 (d, 1H, J = = 12,0 Hz), 4,52 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,36 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 4,26 (d, 1H,

J = 12,2 Hz), 4,24 (t, 1H, J = 8 Hz), 4,19 (dd, 1H, J = 9,0, 3,5 Hz), 4,02 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 3,93 (dd, 1H, J = = 8,8,4,8 Hz), 3,89 (dd, 1H,J=9,O, 7,9 Hz), 3,71 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 3,67 (dd, 1H, J = 4,8, 1,1 Hz), 3,47 (bd, 1H, J = 8,3 Hz), 3,26 (qd, 1H,

J = 8,1, 3,5 Hz).

¹³C-NMR-spektrum (CDCI3), delta:

138.60, 138,54, 138,07, 136,86, 129,25, 128,50, 128,34, 128,27, 128,24, 127,96, 127,62, 127,55, 127,52, 127,42, 82,53, 81,35, 79,40, 72,62, 72,37, 71,61, 70,28, 65,54,

60.53.45.60.

Tömegspektrum, MS, m/z = 500 (M⁺ + 29), 523, 522 (M⁺+1,100), 444,432,91.

[alfa]²D° = -69,0° (c = 1,05, CHC1₃).

Elemanalízis a C34H35NO4 képlet alapján: számított: C: 78,28, H: 6,76, N: 2,69;

mért: C: 78,41, H: 6,83, N: 2,62.

2b. (+)-(lalfa,2béta, 3béta, 4alfa, 5alfa)-Fenil-metlil-/5-(-hidroxi-metil)-2,3,4-trisz(fenil-metoxi)-ciklopentil]-karbamidsav-1,1 -dimetil-etil- észter (2a, R = CH₂Ph)

Az 1. példa a. lépéséhez hasonló eljárással, majd gyorskromatográfia segítségével 2 : 1 ciklohexán/etil-acetát eluens alkalmazásával a cím szerinti vegyületet állítjuk elő 89,5% termeléssel, amely világos, üveges anyag.

IR-spektrum (CHCI3), nü_max:

3460,2930,1690,1454,1366,1168,1122, 736, 698 cm-'.

'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta:

7,43 - 7,05 (m, 20H), 4,80 - 4,45 (m, 7H), 4,28 - 3,85 (m, 5H), 3,65 - 3,31 (m, 4H), 2,75 - 2,64 (m, 1H), 1,43 és 1,24 (2s, 1 : 2 arány, 9H).

[alfa] = 51,9° (c = 1,07, CHC1₃).

Elemanalízis a C39H45NO6 képlet alapján: számított: C: 75,09, H: 7,27, N: 2,25;

mért: C: 75,42, H: 7,36, N: 2,20.

Tömegspektrum, MS: m/z = (M⁺ + 1), 552, 525, 524 (100),91.

[alfa]²? = + 51,9° (c = 1,07, CHC1₃).

2c. (1 alfa, 2alfa, 3alfa, 4béta, 5béta)-[2-Formil-3,4,5-trisz(fenil-metoxi)-ciklopentil]-(fenil-metil)-karbaminsav-l,l-dimetil-etil-észter (4a,R = CH₂Ph)

Az 1. példa b. lépésében korábban leírt eljáráshoz hasonlóan, nyers, cím szerinti vegyületet nyerünk, amely halványsárga, viszkózus olaj.

'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta:

HU 213 396 Β

9,77 és 9,66 (2 bs, 3 : 1 arány, IH), 7,43-7,18 (m, 18H), 7,16-7,10 (m, 2H), 4,8-3,75 (m, 12H), 3,24-3,15 (m, IH), 1,42 (s, 9H).

2d. (+)-(lalfa,2béta,3béta, 4alfa, 5béta)-Fenil-metil[5-hidroxi-metil)-2,3,4-trisz(fenil-metoxi)-ciklopentil]-karbamin-sav-l,l-dimetil-etil-észter (2b, R=CH₂Ph)

Az 1. példa d. lépésében leírt eljáráshoz hasonló eljárással, a (4a) (R=CH₂Ph) képletű vegyületet részben epimerizáljuk, és így (4a) és (4b) vegyületek keverékét kapjuk (R = CH₂Ph), és ezt a keveréket nátrium-bór-hidrid segítségével redukáljuk. A terméket szilikagélen, gyorskromatográfia segítségével, 20% etil-acetát-tartalmú ciklohexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 50% (2b) (R = CH₂Ph) és 22% polárosabb (2a) (R = = CH₂Ph) terméket kapunk. A cím szerinti vegyület színtelen, viszkózus, szirupos anyag.

IR-spektrum (CHC1₃ film), nü_max:

3458, 2930, 1690, 1454, 1366, 1166, 1128, 1090, 1074, 752, 736, 698 cm*¹.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃), delta:

7,38 - 7,15 (m, 20H), 4,80 (t, IH,

J = 5 Hz), 4,59 - 3,80 (m, 12H), 3,60-3,52 (m, IH), 3,4-3,3 (m, IH, árnyékolt a H₂O jellel), 2,04—1,93 (m, IH), 1,39 és 1,26 (2s 1 : 2 arány, 9H).

Tömegspektrum, MS: m/z = 624 (M⁺ + 1), 568, 524, 460, 93, 92, 91 (100).

[alfa]²⁶ = + 57,1° (c = 1,05, CHC1₃).

Elemanalízis a C₃9H4₅NO₆ képlet alapján: számított: C: 75,09, H: 7,27, N: 2,25;

mért: C: 75,25, H: 7,30, N: 2,32.

2e. (1 alfa,2béta,3béta,4alfa,5béta)-Fenil-metil-[2,3,4-trihidroxi-5-(hidroxi-metil)-ciklopentil]-amin (1, R= CH₂Ph, 3béta, 5béta-konfiguráció) és

2f. (lalfa,2béta,3béta,4alfa,5béta)-[2,3,4-trihidroxi-5-(-hidroxi-metil)- ciklopentil]-amin (1, R = H, 3béta,5béta-konfiguráció)

1,31 g (2,1 mmol) (2db) képletű vegyület (R = CH₂Ph) ml ecetsavban készült oldatát 349 mg fekete palládium katalizátor jelenlétében Parr berendezésben 4 napon át hidrogénezzük. Az izolált nyersterméket 12 ml 3 : 1 etanol/ciklohexén elegyben oldjuk, és 105 mg palládium-oxidot (PdO) adunk az elegyhez. A kevert elegyet nitrogén atmoszférában, 2 napon át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a nyers terméket Parr berendezésben további 4 napon át katalitikusán hidrogénezzük 20 ml ecetsav oldószer és 185 mg fekete palládium katalizátor alkalmazásával. Ezt követően további 3 napon át hidrogénezzük 20 ml etanol oldószer alkalmazásával, amely 1 ml tömény sósavat tartalmaz, továbbá 165 mg fekete palládium katalizátor alkalmazásával. A kapott nyers keveréket szilikagélen 3:1:2 metanol : tömény ammónium-hidroxid: diklór-metán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk, és 234 mg részben tisztított (1) (R = CH₂Ph, béta, béta-konfiguráció) (miután metanollal eldolgozzuk, hogy bizonyos oldhatatlan anyagot eltávolítsunk), továbbá 168 mg részben tisztított, polárosabb (1) (R = H, béta, béta-konfiguráció) képletű vegyületet nyerünk. Az (1) (R =CH₂Ph, béta,béta-konfiguráció):

’H-NMR-spektrum (D₂O, DSS nélkül), delta:

7,48 - 7,41 (m, 5H), 4,78 (HÓD), 4,35 (t, IH, J = 5,8 Hz), 4,34 (d, IH, J= 12,9 Hz), 4,25 (d, IH, J = = 12,9 Hz), 3,95 (t, IH, J = 5,9 Hz), 3,81 (t, IH, J = 6,4 Hz), 3,76 (dd, IH, J = 11,5, 5,4 Hz), 3,64 (dd, IH, J = =11,5, 6,4 Hz), 3,32 (dd, IH, J = = 8,0, 5,2 Hz), 2,02 (m, IH).

(1) (R = H, béta,béta-konfiguráció):

’H-NMR-spektrum (D₂O, DSS nélkül), delta:

4,80 (HÓD), 3,9 - 3,63 (m, 5H), 3,05- 2,97 (m, IH), 1,71 - 1,6 (m, IH).

3. példa (lalfa,2béta,3béta,4alfa,5béta)-(6-dezoxi-6-mannozil)-[2,3,4-dihidroxi-5-(hidroxi-metil)-ciklopentil]-amin, valamint (lalfa,2béta,3béta,4alfa,5béta)-(6-dezoxi-l-0-metil-6-mannozil)-[2,3,4-trihidroxi-5-(hidroxi-metil)ciklopentilj-amin előállítása (1) (R = 6-dezoxi-6-mannozil és R=6-dezoxi-1 -0-metil-6-mannozil)

3a. 228 mg (0,526 mmól) (lalfa,2béta,3béta,4alfa,

5béta)-2,3,4-trisz(fenil-metoxi)-5-(hidroxi-metil)-ciklopentil-amin és 312 mg (0,592 mmol) 6-bróm-6-dezoxil-0-metil-2,3,4-trisz(fenil-metoxi)-mannóz, valamint 0,77 g (7,7 mmol) kálium-hidrogén-karbonát (KHCO₃) 6 ml toluolban készült elegyét keverés közben nitrogén atmoszférában 6 napon át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet vizes kálium-hidroxid/etil- -acetát segítségével feldolgozzuk, majd az oldatot telített sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A nyers terméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 70/30 etil-acetát/ciklohexán oldószerelegy eluens alkalmazásával tisztítjuk, és 147 mg (32% termelés) cím szerinti, halványsárga, olajos anyagot kapunk.

3b. A 3a. példában előállított termék (386 mg,

0,439 mmol) és 65 mg fekete palládium katalizátor 10 ml ecetsavban készült elegyét Parr hidrogénezőben 9 napon át hidrogénezzük. Utána a terméket vákuumban bepároljuk, majd ioncserélő kromatográfia segítségével tisztítjuk [AG 50W-X8 (Bio-Rad)], ahol először 0,1 n, majd 0,5 n sósav (HC1) eluenst alkalmazunk, és így 142 mg halványsárga, rózsaszínes hab/üveges anyagot kapunk. Nagy felbontású tömegspektrum és NMR-spektrum azt mutatja, hogy a keverék 1 : 3 arányú elegye a cím szerinti vegyületeknek.

HU 213 396 Β

Tömegspektrum m/z: (M+l)⁺ 326 és CjjH^NOcrHCl: m/z = (M+l)⁺ 340.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben

R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

6-dezoxi-aldohexozil-csoport, mely adott esetben egy metoxi-csoporttal szubsztituált; vagy -(CH₂)„- fenil-csoport, ahol n értéke 1-4 közötti egész szám;

azzal jellemezve, hogy

a) az R jelentésében metilcsoporttól eltérő vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületből, ahol az általános képletben R jelentése az itt megadott, Pj jelentése hidroxi-védőcsoport, és B jelentése amino-védőcsoport, a védőcsoportokat - előnyösen katalitikus hidrogénezéssel és/vagy savas hidrolízissel - eltávolítjuk, majd ezt követően a terméket szabad bázis vagy savaddíciós só formában izoláljuk, vagy

b) egy (III) általános képletű vegyületben, ahol Pi jelentése hidroxi-védőcsoport, az aminocsoport egyik hidrogénatomját az R csoporttal helyettesítjük, majd a védőcsoportokat lehasítjuk, és ezt követően a terméket szabad bázis vagy savaddíciós só formában izoláljuk.

(Elsőbbsége: 1991 . 04. 11.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója előállítására, ahol R jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy 6-dezoxi-mannozil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbsége: 1991.04. 11.)
3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben

R jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport;

6-dezoxi-aldohexozil-csoport, mely adott esetben egy metoxi-csoporttal szubsztituált; vagy

-{CH2)n-fenil-csoport, ahol n értéke 1-4 közötti egész szám; azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületből, ahol az általános képletben Rjelentése a tárgyi körben megadott, Pj jelentése hidroxi-védőcsoport, és B j elentése amino-védőcsoport, a védőcsoportokat - előnyösen katalitikus hidrogénezéssel és/vagy savas hidrolízissel - eltávolítjuk, majd ezt követően a terméket szabad bázis vagy savaddíciós só formában izoláljuk.

(Elsőbbsége: 1990. 04. 12.)
4. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját - ahol az általános képletben R jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport;
6-dezoxi-aldohexozil-csoport, mely adott esetben egy metoxi-csoporttal szubsztituált; vagy -(CH₂)_n- fenil-csoport, ahol n értéke 1-4 közötti egész szám; gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

(Elsőbbsége: 1991. 04. 11.)