JPH05163265A - 置換デカレストリクチン類 - Google Patents
置換デカレストリクチン類Info
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- JPH05163265A JPH05163265A JP4138437A JP13843792A JPH05163265A JP H05163265 A JPH05163265 A JP H05163265A JP 4138437 A JP4138437 A JP 4138437A JP 13843792 A JP13843792 A JP 13843792A JP H05163265 A JPH05163265 A JP H05163265A
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- compound
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- alkyl
- carbon chain
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式Ｉ
〔式中、Ｒ1はモノ−またはジサッカライド、ヒドロキ
シル、ホルミル、またはカルボニル基、−Ｏ−アルキ
ル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−Ｏ
−Ｃ(Ｏ)−アルケニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−フェニルであ
り、Ｒ2およびＲ3は水素、二重結合またはオキシラン環
であり、Ｒ4またはＲ5はヒドロキシルまたはカルボニル
基、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)
−アルキル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−アルケニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)
−フェニルであるか、またはＲ4とＲ5は一緒になってケ
タールを形成することができる〕で表される置換デカレ
ストリクチンおよびその生理学的に許容し得る塩、その
製造方法ならびに式（Ｉ）の置換デカレストリクチン
（その塩）を含有する医薬。 【効果】 これらの化合物は抗菌、抗ウイルス作用を有
し、さらにまた脂質レベルを減少させる。
シル、ホルミル、またはカルボニル基、−Ｏ−アルキ
ル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−アルキル、−Ｏ
−Ｃ(Ｏ)−アルケニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−フェニルであ
り、Ｒ2およびＲ3は水素、二重結合またはオキシラン環
であり、Ｒ4またはＲ5はヒドロキシルまたはカルボニル
基、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)
−アルキル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−アルケニル、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)
−フェニルであるか、またはＲ4とＲ5は一緒になってケ
タールを形成することができる〕で表される置換デカレ
ストリクチンおよびその生理学的に許容し得る塩、その
製造方法ならびに式（Ｉ）の置換デカレストリクチン
（その塩）を含有する医薬。 【効果】 これらの化合物は抗菌、抗ウイルス作用を有
し、さらにまた脂質レベルを減少させる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は置換デカレストリクチン
類（１０員のラクトン環）、その製造およびその使用、
特に抗ウイルス、抗細菌および脂質調整の各性質を有す
る医薬としての使用に関する。
類（１０員のラクトン環）、その製造およびその使用、
特に抗ウイルス、抗細菌および脂質調整の各性質を有す
る医薬としての使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】式Ｉａおよび式Ｉｂ
【化８】 を有するデカレストリクチン類は既に EP-A-89 104 16
0.0に記載されている。式Ｉａおよび式Ｉｂの自然産物
はペニシリウム種(Penicillium spec.）DSM 4209および
DSM 4210 の微生物を栄養培地中で培養することにより
得られる。ヨーロッパ特許出願 EP-A-90 122 907.0には
化合物Ｉｂから出発して得られ、コレステロール生合成
に影響する誘導体が既に推奨されている。
0.0に記載されている。式Ｉａおよび式Ｉｂの自然産物
はペニシリウム種(Penicillium spec.）DSM 4209および
DSM 4210 の微生物を栄養培地中で培養することにより
得られる。ヨーロッパ特許出願 EP-A-90 122 907.0には
化合物Ｉｂから出発して得られ、コレステロール生合成
に影響する誘導体が既に推奨されている。
【０００３】
【発明の目的】さらに別の有効なデカレストリクチン類
を見出そうとして、今や該デカレストリクチンの新規誘
導体がコレステロール生合成を阻止しかつ抗細菌および
抗ウイルスの性質を有することが分かった。
を見出そうとして、今や該デカレストリクチンの新規誘
導体がコレステロール生合成を阻止しかつ抗細菌および
抗ウイルスの性質を有することが分かった。
【０００４】すなわち、本発明は式Ｉ
【化９】 〔式中Ｒ1は ａ） ヒドロキシル、 ｂ） ホルミル、 ｃ） カルボニル、 ｄ） −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（ここで炭素鎖は
直鎖または分枝鎖状であることができる）、 ｅ） −Ｏ−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル（ここで炭素鎖
は直鎖または分枝鎖状であることができ、そして１個ま
たは２個以上の二重結合を含有する）、 ｆ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（ここ
で炭素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができる）、 ｇ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル（こ
こで炭素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができ、そ
して１個または２個以上の二重結合を含有する）、 ｈ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、 ｉ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル（これはそのフェニル
基上で下記の基、 １）ハロゲン例えばフッ素、塩素または臭素、 ２）（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで炭素鎖は直鎖また
は分枝鎖状であることができる）、 ３）ＮＯ２、 ４）ＣＮ、 ５）ＣＦ３、 ６）フェニルまたは ７）フェノキシ、 によりモノ−〜トリ置換されている）、 ｊ） モノ−またはジサッカライドまたは ｋ） モノ−またはジサッカライド（そのヒドロキシル
基は保護基により保護されている）であり、 Ｒ2およびＲ3は水素であるか、または一緒になって二重
結合またはオキシラン環を形成し、Ｒ4またはＲ5は互い
に独立して、下記の基、 ａ） ヒドロキシル、 ｂ） カルボニル、 ｃ） −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（ここで炭素鎖は
直鎖または分枝鎖状であることができる）、 ｄ） −Ｏ−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル（ここで炭素鎖
は直鎖または分枝鎖状であることができ、そして１個ま
たは２個以上の二重結合を含有する）、 ｅ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（ここ
で炭素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができる）、 ｆ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル（こ
こで炭素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができ、そ
して１個または２個以上の二重結合を含有する）、 ｇ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは ｈ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル（これはそのフェニル
基上で下記の基、 １）ハロゲン例えばフッ素、塩素または臭素、 ２）（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで炭素鎖は直鎖また
は分枝鎖状であることができる） ３）ＮＯ２、 ４）ＣＮ、 ５）ＣＦ３、 ６）フェニルまたは ７）フェノキシ、 によりモノ−〜トリ置換されている）であるか、または
Ｒ4およびＲ5は一緒になって下記の式IIまたはIII
直鎖または分枝鎖状であることができる）、 ｅ） −Ｏ−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル（ここで炭素鎖
は直鎖または分枝鎖状であることができ、そして１個ま
たは２個以上の二重結合を含有する）、 ｆ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（ここ
で炭素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができる）、 ｇ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル（こ
こで炭素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができ、そ
して１個または２個以上の二重結合を含有する）、 ｈ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、 ｉ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル（これはそのフェニル
基上で下記の基、 １）ハロゲン例えばフッ素、塩素または臭素、 ２）（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで炭素鎖は直鎖また
は分枝鎖状であることができる）、 ３）ＮＯ２、 ４）ＣＮ、 ５）ＣＦ３、 ６）フェニルまたは ７）フェノキシ、 によりモノ−〜トリ置換されている）、 ｊ） モノ−またはジサッカライドまたは ｋ） モノ−またはジサッカライド（そのヒドロキシル
基は保護基により保護されている）であり、 Ｒ2およびＲ3は水素であるか、または一緒になって二重
結合またはオキシラン環を形成し、Ｒ4またはＲ5は互い
に独立して、下記の基、 ａ） ヒドロキシル、 ｂ） カルボニル、 ｃ） −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（ここで炭素鎖は
直鎖または分枝鎖状であることができる）、 ｄ） −Ｏ−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル（ここで炭素鎖
は直鎖または分枝鎖状であることができ、そして１個ま
たは２個以上の二重結合を含有する）、 ｅ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル（ここ
で炭素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができる）、 ｆ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル（こ
こで炭素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができ、そ
して１個または２個以上の二重結合を含有する）、 ｇ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは ｈ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル（これはそのフェニル
基上で下記の基、 １）ハロゲン例えばフッ素、塩素または臭素、 ２）（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（ここで炭素鎖は直鎖また
は分枝鎖状であることができる） ３）ＮＯ２、 ４）ＣＮ、 ５）ＣＦ３、 ６）フェニルまたは ７）フェノキシ、 によりモノ−〜トリ置換されている）であるか、または
Ｒ4およびＲ5は一緒になって下記の式IIまたはIII
【化１０】 （Ｒ6およびＲ7は互いに独立して、 ａ） 水素または ｂ） （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル（ここで炭素鎖は直鎖ま
たは分枝鎖状であることができる）である）を有する基
を形成する〕を有するデカレストリクチンおよびその生
理学的に許容しうる塩（但し式ＩにおいてＲ1およびＲ4
がヒドロキシル基であり、Ｒ5がヒドロキシルまたはカ
ルボニル基でありそのＲ2およびＲ3が一緒になって二重
結合を形成する化合物を除外する）に関する。
たは分枝鎖状であることができる）である）を有する基
を形成する〕を有するデカレストリクチンおよびその生
理学的に許容しうる塩（但し式ＩにおいてＲ1およびＲ4
がヒドロキシル基であり、Ｒ5がヒドロキシルまたはカ
ルボニル基でありそのＲ2およびＲ3が一緒になって二重
結合を形成する化合物を除外する）に関する。
【０００５】特に、本発明はＲ1が ａ） ヒドロキシル、 ｂ） ホルミル、 ｃ） カルボニル、 ｄ） −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、 ｅ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここ
で炭素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができる）、 ｆ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル（こ
こで炭素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができ
る）、 ｇ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、 ｈ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル（そのフェニル基上で
臭素によりモノ−〜トリ置換されている）、または ｉ） モノサッカライド（そのヒドロキシル基はベンゾ
イルにより保護されている）であり、Ｒ2およびＲ3が水
素であるか、または一緒になって二重結合またはオキシ
ラン環を形成し、Ｒ4またはＲ5が互いに独立して、下記
の基、 ａ） ヒドロキシル、 ｂ） カルボニル、 ｃ） −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、 ｄ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここ
で炭素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができる）、 ｅ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル（こ
こで炭素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができる）
または ｆ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニルであるか、またはＲ4お
よびＲ5が一緒になって式IIまたはIII（式中、Ｒ6およ
びＲ7はそれぞれメチル基である）の基を形成する、式
Ｉのデカレストリクチンおよびその生理学的に許容しう
る塩(但し式ＩにおいてＲ1およびＲ4がヒドロキシル基
であり、Ｒ5がヒドロキシルまたはカルボニル基であり
そしてＲ2およびＲ3が一緒になって二重結合を形成する
化合物を除外する）に関する。
で炭素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができる）、 ｆ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル（こ
こで炭素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができ
る）、 ｇ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、 ｈ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニル（そのフェニル基上で
臭素によりモノ−〜トリ置換されている）、または ｉ） モノサッカライド（そのヒドロキシル基はベンゾ
イルにより保護されている）であり、Ｒ2およびＲ3が水
素であるか、または一緒になって二重結合またはオキシ
ラン環を形成し、Ｒ4またはＲ5が互いに独立して、下記
の基、 ａ） ヒドロキシル、 ｂ） カルボニル、 ｃ） −Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、 ｄ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここ
で炭素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができる）、 ｅ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル（こ
こで炭素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができる）
または ｆ） −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−フェニルであるか、またはＲ4お
よびＲ5が一緒になって式IIまたはIII（式中、Ｒ6およ
びＲ7はそれぞれメチル基である）の基を形成する、式
Ｉのデカレストリクチンおよびその生理学的に許容しう
る塩(但し式ＩにおいてＲ1およびＲ4がヒドロキシル基
であり、Ｒ5がヒドロキシルまたはカルボニル基であり
そしてＲ2およびＲ3が一緒になって二重結合を形成する
化合物を除外する）に関する。
【０００６】特に好ましい化合物は４,５−ジヒドロキ
シ−Ｏ−イソプロピリデン−１０−メチル−１−オキサ
−８−（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−
グルコピラノシルオキシ）−２−シクロデカノン、１０
−メチル−１−オキサ−４,５,８−トリス−（ｎ−ブチ
ルカルボニルオキシ）−６−シクロデセン−２−オン、
１０−メチル−４,５,８−トリメトキシ−１−オキサ−
６−シクロデセン−２−オン、８−アセチルオキシ−
４,５−ジヒドロキシ−１０−メチル−１−オキサ−シ
クロデカン−２−オン、２−カルボニル−１０−メチル
−１−オキサ−４,５,８−トリヒドロキシ−６−シクロ
デセンオキシド、１０−メチル−１−オキサ−４,５,８
−トリアセチルオキシ−６−シクロデセン−２−オン、
８−（２−ブロモフェニル−カルボニルオキシ）−４,
５−ジヒドロキシ−Ｏ−イソプロピリデン−１０−メチ
ル−１−オキサシクロデカン−２−オン、４,５−ジヒ
ドロキシ−８−ホルミル−オキシ−１０−メチル−１−
オキサ−６−シクロデセン−２−オン、４,８−ジ−プ
ロプ−１−エン−１−イル−カルボニルオキシ−５−ヒ
ドロキシ−１０−メチル−１−オキサ−６−シクロデセ
ン−２−オン、４,５−ジヒドロキシ−Ｏ−イソプロピ
リデン−８−メトキシ−１０−メチル−１−オキサ−６
−シクロデカン−２−オン、８−ブチルカルボニル−
４,５−ジヒドロキシ−Ｏ−イソプロピリデン−１０−
メチル−１−オキサ−シクロデカン−２−オン、１０−
メチル−１−オキサ−４,５,８−トリメトキシ−シクロ
デカン−２−オン、１０−メチル−１−オキサ−４,５,
８−トリス−（アセチルオキシ）−シクロデカン−２−
オン、１０−メチル−４,５,８−トリス−（１−イソプ
ロペン−２−イル−カルボニルオキシ）−１−オキサ−
６−シクロデセン−２−オン、１０−メチル−１−オキ
サ−４,５,８−トリヒドロキシ−シクロデカン−２−オ
ン、１０−メチル−５,８−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シ−１−オキサ−６−シクロデセン−２−オン、１０−
メチル−４,５,８−トリヒドロキシ−４,５−Ｏ−イソ
プロピリデン−１−オキサ−シクロデカン−２−オン、
１０−メチル−１−オキサ−４,５,８−トリヒドロキシ
−４,５−Ｏ−ベンジリデン−６−シクロデセン−２−
オン、１０−メチル−８−アセチルオキシ、４,５−ジ
ヒドロキシ−１−オキサ−６−シクロデセン−２−オ
ン、５,８−ビス−（フェニルカルボニルオキシ）−４
−ヒドロキシ−１０−メチル−１−オキサ−６−シクロ
デセン−２−オン、１０−メチル−１−オキサ−４,５,
８−トリス−（エチルカルボニルオキシ）−６−シクロ
デセン−２−オン、４,５−ジヒドロキシ−１０−メチ
ル−１−オキサ−８−フェニルカルボニルオキシ−６−
シクロデセン−２−オン、１０−メチル−１−オキサ−
４,５,８−トリエトキシ−６−シクロデセン−２−オ
ン、４−ヒドロキシ−１０−メチル−１−オキサ−６−
シクロデセン−２，５，８−トリオンである。
シ−Ｏ−イソプロピリデン−１０−メチル−１−オキサ
−８−（２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−
グルコピラノシルオキシ）−２−シクロデカノン、１０
−メチル−１−オキサ−４,５,８−トリス−（ｎ−ブチ
ルカルボニルオキシ）−６−シクロデセン−２−オン、
１０−メチル−４,５,８−トリメトキシ−１−オキサ−
６−シクロデセン−２−オン、８−アセチルオキシ−
４,５−ジヒドロキシ−１０−メチル−１−オキサ−シ
クロデカン−２−オン、２−カルボニル−１０−メチル
−１−オキサ−４,５,８−トリヒドロキシ−６−シクロ
デセンオキシド、１０−メチル−１−オキサ−４,５,８
−トリアセチルオキシ−６−シクロデセン−２−オン、
８−（２−ブロモフェニル−カルボニルオキシ）−４,
５−ジヒドロキシ−Ｏ−イソプロピリデン−１０−メチ
ル−１−オキサシクロデカン−２−オン、４,５−ジヒ
ドロキシ−８−ホルミル−オキシ−１０−メチル−１−
オキサ−６−シクロデセン−２−オン、４,８−ジ−プ
ロプ−１−エン−１−イル−カルボニルオキシ−５−ヒ
ドロキシ−１０−メチル−１−オキサ−６−シクロデセ
ン−２−オン、４,５−ジヒドロキシ−Ｏ−イソプロピ
リデン−８−メトキシ−１０−メチル−１−オキサ−６
−シクロデカン−２−オン、８−ブチルカルボニル−
４,５−ジヒドロキシ−Ｏ−イソプロピリデン−１０−
メチル−１−オキサ−シクロデカン−２−オン、１０−
メチル−１−オキサ−４,５,８−トリメトキシ−シクロ
デカン−２−オン、１０−メチル−１−オキサ−４,５,
８−トリス−（アセチルオキシ）−シクロデカン−２−
オン、１０−メチル−４,５,８−トリス−（１−イソプ
ロペン−２−イル−カルボニルオキシ）−１−オキサ−
６−シクロデセン−２−オン、１０−メチル−１−オキ
サ−４,５,８−トリヒドロキシ−シクロデカン−２−オ
ン、１０−メチル−５,８−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シ−１−オキサ−６−シクロデセン−２−オン、１０−
メチル−４,５,８−トリヒドロキシ−４,５−Ｏ−イソ
プロピリデン−１−オキサ−シクロデカン−２−オン、
１０−メチル−１−オキサ−４,５,８−トリヒドロキシ
−４,５−Ｏ−ベンジリデン−６−シクロデセン−２−
オン、１０−メチル−８−アセチルオキシ、４,５−ジ
ヒドロキシ−１−オキサ−６−シクロデセン−２−オ
ン、５,８−ビス−（フェニルカルボニルオキシ）−４
−ヒドロキシ−１０−メチル−１−オキサ−６−シクロ
デセン−２−オン、１０−メチル−１−オキサ−４,５,
８−トリス−（エチルカルボニルオキシ）−６−シクロ
デセン−２−オン、４,５−ジヒドロキシ−１０−メチ
ル−１−オキサ−８−フェニルカルボニルオキシ−６−
シクロデセン−２−オン、１０−メチル−１−オキサ−
４,５,８−トリエトキシ−６−シクロデセン−２−オ
ン、４−ヒドロキシ−１０−メチル−１−オキサ−６−
シクロデセン−２，５，８−トリオンである。
【０００７】前記糖残基はモノ−およびジ−サッカライ
ドであり、それらは例えば“Biochemischen Taschenbuc
h”〔Guide to Biochemistry〕, 2nd Edition,Part 1,
pages 107〜177, Springer-Verlag, Berlin, Goettinge
n, Heidelberg, 1964 に示されているとおりである。そ
れらは特にヘキソピラノシドおよびヘキソフラノシドで
あり、極めて特に好ましい糖はグルコース、フルクトー
ス、アロース、アルトロース、マンノース、ラクトース
およびガラクトースである。上記糖残基中に存在するＯ
Ｈ基は場合により、糖化学で慣用である保護基例えばア
セチル、ベンゾイル、ベンジルまたはアセトニルで保護
されることができる。
ドであり、それらは例えば“Biochemischen Taschenbuc
h”〔Guide to Biochemistry〕, 2nd Edition,Part 1,
pages 107〜177, Springer-Verlag, Berlin, Goettinge
n, Heidelberg, 1964 に示されているとおりである。そ
れらは特にヘキソピラノシドおよびヘキソフラノシドで
あり、極めて特に好ましい糖はグルコース、フルクトー
ス、アロース、アルトロース、マンノース、ラクトース
およびガラクトースである。上記糖残基中に存在するＯ
Ｈ基は場合により、糖化学で慣用である保護基例えばア
セチル、ベンゾイル、ベンジルまたはアセトニルで保護
されることができる。
【０００８】
【製造方法】本発明はさらに式Ｉのデカレストリクチン
類の製造方法に関する。この方法は、 ａ) 式Ｉａ
類の製造方法に関する。この方法は、 ａ) 式Ｉａ
【化１１】 の化合物を式IV Ｑ−ＣＯ−Ｒ8 (IV) （式中、Ｑは １) ヒドロキシル、 ２) ハロゲン例えば塩素または臭素、 ３) イミダゾリドまたは ４) 酸無水物であり、 Ｒ8は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基である
か、または２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基
である）の化合物と反応させるか、または ｂ) 式Ｉａの化合物を適当な酵素およびベンゾイルまた
はアシルドナーと反応させるか、または ｃ) 式Ｉａの化合物を酸化して式Ｖ
か、または２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基
である）の化合物と反応させるか、または ｂ) 式Ｉａの化合物を適当な酵素およびベンゾイルまた
はアシルドナーと反応させるか、または ｃ) 式Ｉａの化合物を酸化して式Ｖ
【化１２】 の化合物を得るか、または ｄ) 式Ｉａの化合物を二重結合においてエポキシド化し
て式VI
て式VI
【化１３】 の化合物を得るか、または ｅ) 式Ｉａの化合物を二重結合において水素化して式VI
I
I
【化１４】 の化合物を得るか、または ｆ) 式Ｉａの化合物を式Ｒ6−ＣＯ−Ｒ7の化合物または
ベンズアルデヒドで対応する式VIIIのケタールまたは式
IXのベンジリデンケタール
ベンズアルデヒドで対応する式VIIIのケタールまたは式
IXのベンジリデンケタール
【０００９】
【化１５】 （式中、Ｒ6またはＲ7は互いに独立して、 １）水素または ２）(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（ここで炭素鎖は直鎖または
分枝鎖状であることができる）である）に変換するか、
または ｇ) 式VIIIまたはIXの化合物をそのヒドロキシル基上で
式Ｘ Ｒ10−Ｈａｌ (Ｘ) （式中、Ｒ10はモノ−またはジサッカライドであり、そ
してＨａｌはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）
の化合物と反応させるか、または ｈ) 式Ｉａの化合物を式XI Ｒ9−Ａｂｇ (XI) （式中、Ｒ9は １) (Ｃ1−Ｃ10)−アルキル（ここで炭素鎖は直鎖また
は分枝鎖状であることができる）、または ２) (Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル（ここで炭素鎖は直鎖ま
たは分枝鎖状であることができ、そして１個以上の二重
結合を含有する）であり、Ａｂｇは塩素、臭素、ヨウ
素、スルフェート、メシレートまたはトシレートであ
る）の化合物と反応させるか、または前記製造変法ａ）
〜ｈ）の２種以上を順次実施するか、または式Ｉの化合
物をその生理学的に許容しうる塩に変換することからな
る。
分枝鎖状であることができる）である）に変換するか、
または ｇ) 式VIIIまたはIXの化合物をそのヒドロキシル基上で
式Ｘ Ｒ10−Ｈａｌ (Ｘ) （式中、Ｒ10はモノ−またはジサッカライドであり、そ
してＨａｌはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）
の化合物と反応させるか、または ｈ) 式Ｉａの化合物を式XI Ｒ9−Ａｂｇ (XI) （式中、Ｒ9は １) (Ｃ1−Ｃ10)−アルキル（ここで炭素鎖は直鎖また
は分枝鎖状であることができる）、または ２) (Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル（ここで炭素鎖は直鎖ま
たは分枝鎖状であることができ、そして１個以上の二重
結合を含有する）であり、Ａｂｇは塩素、臭素、ヨウ
素、スルフェート、メシレートまたはトシレートであ
る）の化合物と反応させるか、または前記製造変法ａ）
〜ｈ）の２種以上を順次実施するか、または式Ｉの化合
物をその生理学的に許容しうる塩に変換することからな
る。
【００１０】式Ｉの化合物の製造に必要とされる式Ｉａ
の化合物は、例えば、この点で明白に記述されているヨ
ーロッパ特許出願 EP-A-89,104,160号に推奨された方法
によって製造することができる。この方法では、式Ｉａ
の化合物は炭素源、窒素源および慣用の無機塩を含有す
る栄養溶液中でペニシリウム種、好ましくは DSM 4209
または DSM 4210 により製造される。勿論、菌株 DSM 4
209 または DSM 4210の代わりにその突然変異体および
変異株を、もしそれらがこれらの化合物を合成するなら
ば使用することも可能である。
の化合物は、例えば、この点で明白に記述されているヨ
ーロッパ特許出願 EP-A-89,104,160号に推奨された方法
によって製造することができる。この方法では、式Ｉａ
の化合物は炭素源、窒素源および慣用の無機塩を含有す
る栄養溶液中でペニシリウム種、好ましくは DSM 4209
または DSM 4210 により製造される。勿論、菌株 DSM 4
209 または DSM 4210の代わりにその突然変異体および
変異株を、もしそれらがこれらの化合物を合成するなら
ば使用することも可能である。
【００１１】式Ｉａの化合物の生成は、麦芽エキス約
０.２〜５％好ましくは１〜４％、酵母エキス０.０２〜
０.５％好ましくは０.１〜０.４％、グルコース０.１〜
５％好ましくは０.５〜２％およびアンモニウム塩０.０
０５〜０.２％好ましくは０.０１〜０.１％（各場合、
全栄養溶液の重量基準である）を含有する栄養溶液中で
特に十分に進行する。培養は好気性であり、例えば振と
うフラスコまたは醗酵槽中で、適切な場合には空気また
は酸素を導入して、振とうまたは撹拌しながら液内培養
される。それは約１８〜３５℃、好ましくは約２５〜３
０℃、特に２７〜２８℃で実施することができる。pH範
囲は２〜８、有利には３〜７であるべきである。これら
の条件下で、微生物は一般には６０〜１７０時間好まし
くは１００〜１５０時間培養される。
０.２〜５％好ましくは１〜４％、酵母エキス０.０２〜
０.５％好ましくは０.１〜０.４％、グルコース０.１〜
５％好ましくは０.５〜２％およびアンモニウム塩０.０
０５〜０.２％好ましくは０.０１〜０.１％（各場合、
全栄養溶液の重量基準である）を含有する栄養溶液中で
特に十分に進行する。培養は好気性であり、例えば振と
うフラスコまたは醗酵槽中で、適切な場合には空気また
は酸素を導入して、振とうまたは撹拌しながら液内培養
される。それは約１８〜３５℃、好ましくは約２５〜３
０℃、特に２７〜２８℃で実施することができる。pH範
囲は２〜８、有利には３〜７であるべきである。これら
の条件下で、微生物は一般には６０〜１７０時間好まし
くは１００〜１５０時間培養される。
【００１２】式Ｉａの化合物を単離するには、培養液お
よび菌糸体を最初に有機溶媒例えばクロロホルム、酢酸
エチル等を用いて抽出し、非極性不純物を除去する。次
に生成物を極性溶媒例えば低級アルカノールで、または
クロロホルムおよび／または酢酸エチルと低級アルカノ
ールとの混合物で抽出する。
よび菌糸体を最初に有機溶媒例えばクロロホルム、酢酸
エチル等を用いて抽出し、非極性不純物を除去する。次
に生成物を極性溶媒例えば低級アルカノールで、または
クロロホルムおよび／または酢酸エチルと低級アルカノ
ールとの混合物で抽出する。
【００１３】精製形態での単離は適当な媒体例えばシリ
カゲル、アルミナまたはイオン交換体で実施し、ついで
有機極性溶媒または溶媒混合物で溶出するのがよい。
カゲル、アルミナまたはイオン交換体で実施し、ついで
有機極性溶媒または溶媒混合物で溶出するのがよい。
【００１４】式Ｉを有する種々に置換されたデカレスト
リクチンを製造し得る方法ａ）〜ｈ）を以下により詳細
に記載する。
リクチンを製造し得る方法ａ）〜ｈ）を以下により詳細
に記載する。
【００１５】方法ａ）においては、式Ｉａの化合物の等
モル量または５０倍までの過剰量を式IVの化合物と、適
切な場合には不活性非プロトン性溶媒例えばクロロホル
ム、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン(ＴＨ
Ｆ)、酢酸エチルまたはジオキサン中において、適切な
場合には塩基好ましくはピリジンまたはトリエチルアミ
ンの存在下で、その反応が完了するまで反応させる方法
によるのが最良である。Ｑ＝ＯＨである式IVの化合物を
用いる場合には、所望により触媒例えばＮ,Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)の存在下でジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを加えるのが好都合である。反応温度
は−７０℃〜＋１００℃であるが、溶媒を使用する場合
は溶媒の融点と沸点との間、特に−７０℃〜＋４０℃が
好ましい。反応時間は１〜１８０時間、好ましくは１〜
４８時間、特に好ましくは１〜８時間である。反応の完
了は例えば薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣチェック)に
より決定することができる。
モル量または５０倍までの過剰量を式IVの化合物と、適
切な場合には不活性非プロトン性溶媒例えばクロロホル
ム、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン(ＴＨ
Ｆ)、酢酸エチルまたはジオキサン中において、適切な
場合には塩基好ましくはピリジンまたはトリエチルアミ
ンの存在下で、その反応が完了するまで反応させる方法
によるのが最良である。Ｑ＝ＯＨである式IVの化合物を
用いる場合には、所望により触媒例えばＮ,Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)の存在下でジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを加えるのが好都合である。反応温度
は−７０℃〜＋１００℃であるが、溶媒を使用する場合
は溶媒の融点と沸点との間、特に−７０℃〜＋４０℃が
好ましい。反応時間は１〜１８０時間、好ましくは１〜
４８時間、特に好ましくは１〜８時間である。反応の完
了は例えば薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣチェック)に
より決定することができる。
【００１６】前記方法ａ）での出発化合物である式IVの
化合物は商業的に入手できるか、または文献で知られた
方法による簡単な手法で製造することができる。例え
ば、対応するカルボン酸をチオニルクロライド、ＰＣｌ
3またはＰＣｌ5と反応させることにより酸クロライドを
得ることができる。
化合物は商業的に入手できるか、または文献で知られた
方法による簡単な手法で製造することができる。例え
ば、対応するカルボン酸をチオニルクロライド、ＰＣｌ
3またはＰＣｌ5と反応させることにより酸クロライドを
得ることができる。
【００１７】方法ｂ）においては、式Ｉａの化合物を溶
媒例えば酢酸エチル、ジメトキシエチル、テトラヒドロ
フラン、tert−ブチルメチルエーテルまたはメチルエチ
ルケトン中に溶解し、次にベンゾイルまたはアシルドナ
ー例えばカルボキシレート好ましくはビニルエステル例
えばビニルアセテート、ビニルベンゾエート、ビニルク
ロロアセテート、ビニルメトキシアセテート、ビニルフ
ェノキシアセテート、ビニルフェニルアセテート、ビニ
ルアミノ酸エステル例えばビニルＺ−グリシネート、ま
たはイソプロペニルアセテート、またはカルボキシレー
トの代わりにカルボン酸無水物例えば無水ピバリン酸、
無水酢酸または無水安息香酸を加える方法によるのが最
良である。しかし、ベンゾイルまたはアシルドナーを溶
媒として同時に使用することも可能である。適当な酵素
は、遊離または固定化形態で加えるリパーゼまたはエス
テラーゼであり、培養は０〜８０℃好ましくは、１０〜
５０℃で実施される。
媒例えば酢酸エチル、ジメトキシエチル、テトラヒドロ
フラン、tert−ブチルメチルエーテルまたはメチルエチ
ルケトン中に溶解し、次にベンゾイルまたはアシルドナ
ー例えばカルボキシレート好ましくはビニルエステル例
えばビニルアセテート、ビニルベンゾエート、ビニルク
ロロアセテート、ビニルメトキシアセテート、ビニルフ
ェノキシアセテート、ビニルフェニルアセテート、ビニ
ルアミノ酸エステル例えばビニルＺ−グリシネート、ま
たはイソプロペニルアセテート、またはカルボキシレー
トの代わりにカルボン酸無水物例えば無水ピバリン酸、
無水酢酸または無水安息香酸を加える方法によるのが最
良である。しかし、ベンゾイルまたはアシルドナーを溶
媒として同時に使用することも可能である。適当な酵素
は、遊離または固定化形態で加えるリパーゼまたはエス
テラーゼであり、培養は０〜８０℃好ましくは、１０〜
５０℃で実施される。
【００１８】酵素を固定化する適当な方法は全て、文献
〔W. Hartmeier, Trends in Biotechnology 3, 149(198
5); A. Rosevaer, J. Chem. Tech. Biotechnol, 34B, 1
27 (1984)〕に記載されている慣用法である。固定化酵
素および遊離酵素はまたカラム操作で使用することもで
きる。
〔W. Hartmeier, Trends in Biotechnology 3, 149(198
5); A. Rosevaer, J. Chem. Tech. Biotechnol, 34B, 1
27 (1984)〕に記載されている慣用法である。固定化酵
素および遊離酵素はまたカラム操作で使用することもで
きる。
【００１９】反応時間は式Ｉの化合物の構造および溶解
度、温度および濃度、特に酵素の量に左右される。それ
らは０.５時間〜３日間、一般的には５〜２４時間であ
ることができる。
度、温度および濃度、特に酵素の量に左右される。それ
らは０.５時間〜３日間、一般的には５〜２４時間であ
ることができる。
【００２０】大抵の場合には、反応生成物は分離によ
り、例えば遊離または固定化酵素を濾過し、溶媒および
アシルドナーを真空蒸留により除去しついで必要によ
り、生成物を結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出に
より精製することにより後処理される。
り、例えば遊離または固定化酵素を濾過し、溶媒および
アシルドナーを真空蒸留により除去しついで必要によ
り、生成物を結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出に
より精製することにより後処理される。
【００２１】本発明によれば、リパーゼおよびエステラ
ーゼは、微生物からまたは動物の膵臓または肝臓から有
利に得られる方法で使用され得る。プソイドモナス(Pse
udomonas)、カンジダ(Candida)、ムコール(Mucor)、リ
ゾプス(Rhizopus)、ペニシリウム(Penicillium)または
アスペルギルス(Aspergillus)およびブタの肝臓または
膵臓からのリパーゼおよびエステラーゼが特に好まし
い。酵素は商業的に入手し得るか、または上記微生物か
らまたは該肝臓もしくは膵臓から知られた方法により抽
出され得る。
ーゼは、微生物からまたは動物の膵臓または肝臓から有
利に得られる方法で使用され得る。プソイドモナス(Pse
udomonas)、カンジダ(Candida)、ムコール(Mucor)、リ
ゾプス(Rhizopus)、ペニシリウム(Penicillium)または
アスペルギルス(Aspergillus)およびブタの肝臓または
膵臓からのリパーゼおよびエステラーゼが特に好まし
い。酵素は商業的に入手し得るか、または上記微生物か
らまたは該肝臓もしくは膵臓から知られた方法により抽
出され得る。
【００２２】方法ｃ）においては、式Ｉａの化合物の等
モル量または５０倍までの過剰量を酸化剤例えば二酸化
マンガン、ピリジニウムクロロクロメートまたはピリジ
ニウムジクロメートと、適切な場合には不活性溶媒例え
ばクロロホルム、四塩化炭素、メチレンクロライドまた
はヘキサン中において、その反応が完了するまで反応さ
せる方法によるのが最良である。
モル量または５０倍までの過剰量を酸化剤例えば二酸化
マンガン、ピリジニウムクロロクロメートまたはピリジ
ニウムジクロメートと、適切な場合には不活性溶媒例え
ばクロロホルム、四塩化炭素、メチレンクロライドまた
はヘキサン中において、その反応が完了するまで反応さ
せる方法によるのが最良である。
【００２３】反応温度は−７０℃〜＋１００℃である
が、溶媒を使用する場合は溶媒の融点と沸点との間、特
に−７０℃〜＋４０℃が好ましい。反応時間は１〜１８
０時間、好ましくは１〜４８時間、特に好ましくは１〜
８時間である。反応の完了は例えば薄層クロマトグラフ
ィー(ＴＬＣチェック)により決定することできる。
が、溶媒を使用する場合は溶媒の融点と沸点との間、特
に−７０℃〜＋４０℃が好ましい。反応時間は１〜１８
０時間、好ましくは１〜４８時間、特に好ましくは１〜
８時間である。反応の完了は例えば薄層クロマトグラフ
ィー(ＴＬＣチェック)により決定することできる。
【００２４】方法ｃ）での酸化剤は商業的に入手するこ
とができる。
とができる。
【００２５】方法ｄ）においては、式Ｉａの化合物の等
モル量または５０倍までの過剰量をＨ2Ｏ2、有機過酸例
えばｍ−クロロ過安息香酸またはＨ2Ｏ2と有機過酸との
混合物と、適切な場合には不活性溶媒好ましくはハロゲ
ン化炭化水素例えばジクロロメタン中において反応させ
る方法によるのが最良である。
モル量または５０倍までの過剰量をＨ2Ｏ2、有機過酸例
えばｍ−クロロ過安息香酸またはＨ2Ｏ2と有機過酸との
混合物と、適切な場合には不活性溶媒好ましくはハロゲ
ン化炭化水素例えばジクロロメタン中において反応させ
る方法によるのが最良である。
【００２６】反応温度は−３０℃〜＋３０℃、好ましく
は−１０℃〜＋５℃である。反応時間は３０分〜２４時
間、好ましくは１〜１０時間である。反応の完了は例え
ばＴＬＣにより決定することができる。
は−１０℃〜＋５℃である。反応時間は３０分〜２４時
間、好ましくは１〜１０時間である。反応の完了は例え
ばＴＬＣにより決定することができる。
【００２７】方法ｅ）においては、式Ｉａの化合物を不
活性溶媒例えば低級アルコール例えばメタノール、エタ
ノール、または脂肪族もしくは環状エーテル例えばテト
ラヒドロフラン(ＴＨＦ)または不活性溶媒の混合物中に
溶解し、次にそれを文献で知られた方法により、慣用の
水添触媒例えば活性炭上のＰｄまたはＰｔの触媒を使用
して水素化する方法によるのが最良である。
活性溶媒例えば低級アルコール例えばメタノール、エタ
ノール、または脂肪族もしくは環状エーテル例えばテト
ラヒドロフラン(ＴＨＦ)または不活性溶媒の混合物中に
溶解し、次にそれを文献で知られた方法により、慣用の
水添触媒例えば活性炭上のＰｄまたはＰｔの触媒を使用
して水素化する方法によるのが最良である。
【００２８】方法ｆ）においては、式Ｉａの化合物の等
モル量または５０倍までの過剰量をアルデヒドまたはケ
トン例えばアセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、
ブチルアルデヒド、アセトンまたはベンズアルデヒド
と、適切な場合には不活性溶媒例えばクロロホルム、メ
チレンクロライド、ニトロメタンまたはアセトニトリル
中で塩化亜鉛の存在下において反応させる方法によるの
が最良である。
モル量または５０倍までの過剰量をアルデヒドまたはケ
トン例えばアセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、
ブチルアルデヒド、アセトンまたはベンズアルデヒド
と、適切な場合には不活性溶媒例えばクロロホルム、メ
チレンクロライド、ニトロメタンまたはアセトニトリル
中で塩化亜鉛の存在下において反応させる方法によるの
が最良である。
【００２９】反応温度は−７０℃〜＋１００℃である
が、溶媒としてケトンまたはアルデヒドを使用する場合
は溶媒の融点と沸点との間、特に０℃〜＋４０℃が好ま
しい。反応時間は１〜１８０時間、好ましくは１〜７２
時間、特に好ましくは１〜４８時間である。反応の完了
は例えば薄層クロマトグラフィーにより決定することが
できる。
が、溶媒としてケトンまたはアルデヒドを使用する場合
は溶媒の融点と沸点との間、特に０℃〜＋４０℃が好ま
しい。反応時間は１〜１８０時間、好ましくは１〜７２
時間、特に好ましくは１〜４８時間である。反応の完了
は例えば薄層クロマトグラフィーにより決定することが
できる。
【００３０】化合物Ｒ6−ＣＯ−Ｒ7またはベンズアルデ
ヒドは商業的に入手し得るか、または文献で知られた方
法による簡単な手法で製造することができる。
ヒドは商業的に入手し得るか、または文献で知られた方
法による簡単な手法で製造することができる。
【００３１】方法ｇ）においては、式VIIIまたはIVの化
合物の等モル量または５０倍までの過剰量を式Ｘの化合
物と、触媒例えばテトラエチルアンモニウムブロミド／
モレキュラーシーブ４Å、Ｈｇ(ＣＮ)2、Ａｇ2ＣＯ3、
ＡｇＣｌＯ4またはトリフルオロメタンスルホン酸銀の
存在下で、適切な場合には不活性溶媒例えばクロロホル
ム、メチレンクロライド、ニトロメタン、アセトニトリ
ルまたはトルエン中でかつ適切な場合には塩基例えばコ
リジン、ルチジンまたはテトラメチル尿素の存在下にお
いてその反応が完了するまで反応させる方法によるのが
最良である。
合物の等モル量または５０倍までの過剰量を式Ｘの化合
物と、触媒例えばテトラエチルアンモニウムブロミド／
モレキュラーシーブ４Å、Ｈｇ(ＣＮ)2、Ａｇ2ＣＯ3、
ＡｇＣｌＯ4またはトリフルオロメタンスルホン酸銀の
存在下で、適切な場合には不活性溶媒例えばクロロホル
ム、メチレンクロライド、ニトロメタン、アセトニトリ
ルまたはトルエン中でかつ適切な場合には塩基例えばコ
リジン、ルチジンまたはテトラメチル尿素の存在下にお
いてその反応が完了するまで反応させる方法によるのが
最良である。
【００３２】反応温度は−７０℃〜＋１００℃である
が、溶媒を使用する場合は溶媒の融点と沸点との間、特
に−７０℃〜＋４０℃が好ましい。反応時間は１〜１８
０時間、好ましくは１〜４８時間、特に好ましくは１〜
８時間である。反応の完了は例えば薄層クロマトグラフ
ィーにより決定することができる。
が、溶媒を使用する場合は溶媒の融点と沸点との間、特
に−７０℃〜＋４０℃が好ましい。反応時間は１〜１８
０時間、好ましくは１〜４８時間、特に好ましくは１〜
８時間である。反応の完了は例えば薄層クロマトグラフ
ィーにより決定することができる。
【００３３】前記方法ｇ）の出発化合物である式Ｘの化
合物は商業的に入手し得るか、または文献で知られた方
法による簡単な手法で製造することができる。２−位で
ハロゲン置換されているモノ−またはサッカライドを用
いるのが好ましい。
合物は商業的に入手し得るか、または文献で知られた方
法による簡単な手法で製造することができる。２−位で
ハロゲン置換されているモノ−またはサッカライドを用
いるのが好ましい。
【００３４】方法ｈ）においては、式Ｉａの化合物の等
モル量または５０倍までの過剰量を式XIの化合物と、適
切な場合には不活性溶媒例えばクロロホルム、メチレン
クロライド、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)酢酸エチルま
たはジオキサン中でその反応が完了するまで反応させる
方法によるのが最良である。
モル量または５０倍までの過剰量を式XIの化合物と、適
切な場合には不活性溶媒例えばクロロホルム、メチレン
クロライド、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)酢酸エチルま
たはジオキサン中でその反応が完了するまで反応させる
方法によるのが最良である。
【００３５】反応温度は−７０℃〜＋１００℃である
が、溶媒を使用する場合は溶媒の融点と沸点との間、特
に−７０℃〜＋４０℃が好ましい。反応時間は１〜１８
０時間、好ましくは１〜４８時間、特に好ましくは１〜
８時間である。反応の完了は例えば薄層クロマトグラフ
ィーにより決定することができる。
が、溶媒を使用する場合は溶媒の融点と沸点との間、特
に−７０℃〜＋４０℃が好ましい。反応時間は１〜１８
０時間、好ましくは１〜４８時間、特に好ましくは１〜
８時間である。反応の完了は例えば薄層クロマトグラフ
ィーにより決定することができる。
【００３６】前記方法ｈ）の出発化合物である式XIの化
合物は商業的に入手し得るか、または文献で知られた方
法による簡単な手法で製造することができる。
合物は商業的に入手し得るか、または文献で知られた方
法による簡単な手法で製造することができる。
【００３７】前記方法ａ）〜ｈ）による各反応で使用す
る出発化合物は式Ｉａの化合物ばかりでなく、さらにま
た方法ａ）〜ｈ）の１種以上により既に誘導された化合
物であってもよい。この方法で、広範囲の置換基Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5を逐次式Ｉの骨格中に導入させ
ることができる。
る出発化合物は式Ｉａの化合物ばかりでなく、さらにま
た方法ａ）〜ｈ）の１種以上により既に誘導された化合
物であってもよい。この方法で、広範囲の置換基Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5を逐次式Ｉの骨格中に導入させ
ることができる。
【００３８】方法ａ）〜ｈ）により得られた物質は慣用
手法により精製され、単離されかつ後処理される。例え
ば、反応生成物は極性支持物質例えばシリカゲルまたは
RSephadex LH20 上で溶媒例えば低級アルカノール例え
ばメタノール、またはクロロホルム、ジクロロメタンま
たは酢酸エチルまたはメタノール／クロロホルム混合物
またはクロロホルム／ヘプタン／メタノール混合物を用
いてクロマトグラフィー処理することにより精製され得
るが、しかしまた抽出法例えば液／液抽出または固／液
抽出により、または結晶化により精製することもでき
る。
手法により精製され、単離されかつ後処理される。例え
ば、反応生成物は極性支持物質例えばシリカゲルまたは
RSephadex LH20 上で溶媒例えば低級アルカノール例え
ばメタノール、またはクロロホルム、ジクロロメタンま
たは酢酸エチルまたはメタノール／クロロホルム混合物
またはクロロホルム／ヘプタン／メタノール混合物を用
いてクロマトグラフィー処理することにより精製され得
るが、しかしまた抽出法例えば液／液抽出または固／液
抽出により、または結晶化により精製することもでき
る。
【００３９】
【効果】本発明による式Ｉの化合物は抗菌および抗ウイ
ルス作用を有する。抗ウイルス活性は試験ウイルスを感
染させた細胞培養中で試験した。それらの薬理学的性質
のために、本発明化合物は細菌疾患およびウイルス疾患
の治療に適している。
ルス作用を有する。抗ウイルス活性は試験ウイルスを感
染させた細胞培養中で試験した。それらの薬理学的性質
のために、本発明化合物は細菌疾患およびウイルス疾患
の治療に適している。
【００４０】本発明化合物およびそれらの生理学的に許
容し得る塩によるコレステロール生合成の阻止は、イン
ビトロ試験で試験した。それより、本発明による誘導体
がコレステロール生合成の阻止剤として顕著な作用を有
するということが明らかになった。従って、それらは脂
質レベルを減少させるのに用いることができる。それら
の薬理学的性質のために、本発明化合物はコレステロー
ルおよびコレステロール様物質の代謝における疾患の治
療に適している。
容し得る塩によるコレステロール生合成の阻止は、イン
ビトロ試験で試験した。それより、本発明による誘導体
がコレステロール生合成の阻止剤として顕著な作用を有
するということが明らかになった。従って、それらは脂
質レベルを減少させるのに用いることができる。それら
の薬理学的性質のために、本発明化合物はコレステロー
ルおよびコレステロール様物質の代謝における疾患の治
療に適している。
【００４１】従って、本発明はさらにコレステロールお
よびコレステロール様物質の代謝における疾患の治療お
よび予防における本発明化合物およびそれらの生理学的
に許容し得る塩の使用に関する。
よびコレステロール様物質の代謝における疾患の治療お
よび予防における本発明化合物およびそれらの生理学的
に許容し得る塩の使用に関する。
【００４２】該化合物はそれ自身で、または生理学的に
許容し得る補助剤または賦形剤と混合してのいずれかで
医薬として使用できる。このためには、それらは経口的
には０.０１〜５.０mg／kg／日、好ましくは０.０１〜
１.０mg／kg／日の投与量割合で、または非経口的、皮
下的には０.００１〜２.５mg／kg／日、好ましくは０.
００１〜１.０mg／kg／日、特に好ましくは０.００５〜
０.２mg／kg／日の投与量割合で投与され得る。重度の
場合には、投与量割合はまた増加させることもできる。
しかし、多くの場合にはより少ない投与量割合で十分で
ある。上記のデータは体重７５kgの成人を基準としてい
る。
許容し得る補助剤または賦形剤と混合してのいずれかで
医薬として使用できる。このためには、それらは経口的
には０.０１〜５.０mg／kg／日、好ましくは０.０１〜
１.０mg／kg／日の投与量割合で、または非経口的、皮
下的には０.００１〜２.５mg／kg／日、好ましくは０.
００１〜１.０mg／kg／日、特に好ましくは０.００５〜
０.２mg／kg／日の投与量割合で投与され得る。重度の
場合には、投与量割合はまた増加させることもできる。
しかし、多くの場合にはより少ない投与量割合で十分で
ある。上記のデータは体重７５kgの成人を基準としてい
る。
【００４３】本発明はさらに前記疾患の治療および予防
に使用される医薬の製造における本発明化合物の使用を
包含する。
に使用される医薬の製造における本発明化合物の使用を
包含する。
【００４４】本発明はさらに本発明の式Ｉの化合物およ
び／またはその生理学的に許容し得る塩の１種以上を含
有する医薬に関する。
び／またはその生理学的に許容し得る塩の１種以上を含
有する医薬に関する。
【００４５】該医薬は当業者に馴染みのそれ自身知られ
ている手法によって製造される。医薬としては、本発明
による薬理学的に活性な化合物（＝活性物質）がそのま
までまたは好ましくは適当な製薬添加剤、補助剤または
賦形剤と組合わせて、錠剤、コーティング錠剤、カプセ
ル、坐剤、乳液、懸濁液または溶液の形態で使用され、
その際、活性物質含量は約９５％まで、有利には１０〜
７５％までである。所望の医薬調製に適当な補助剤また
は賦形剤の例としては、溶剤、ゲル化剤、坐薬用基剤、
錠剤用補助剤、および活性物質用のその他賦形剤の他に
さらにまた抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレー
バー改良剤、保存剤、可溶化剤または着色剤がある。
ている手法によって製造される。医薬としては、本発明
による薬理学的に活性な化合物（＝活性物質）がそのま
までまたは好ましくは適当な製薬添加剤、補助剤または
賦形剤と組合わせて、錠剤、コーティング錠剤、カプセ
ル、坐剤、乳液、懸濁液または溶液の形態で使用され、
その際、活性物質含量は約９５％まで、有利には１０〜
７５％までである。所望の医薬調製に適当な補助剤また
は賦形剤の例としては、溶剤、ゲル化剤、坐薬用基剤、
錠剤用補助剤、および活性物質用のその他賦形剤の他に
さらにまた抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレー
バー改良剤、保存剤、可溶化剤または着色剤がある。
【００４６】活性物質は経口的、非経口的、皮下的また
は直腸的に投与され得る。
は直腸的に投与され得る。
【００４７】活性化合物はこのために適当な添加剤例え
ば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し、ついで
慣用法により処方して適当な剤形例えば錠剤、コーティ
ング錠剤、ハードゼラチンカプセル、水性、アルコール
性もしくは油性の懸濁液または水性もしくは油性の溶液
を与える。使用可能な不活性賦形剤は例えばアラビアゴ
ム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、
ラクトース、グルコースまたはデンプン特にトウモロコ
シデンプンである。乾燥したおよび湿った状態の両顆粒
が調製され得る。適当な油性の賦形剤または溶剤は、例
えば植物または動物源の油例えばヒマワリ油または肝油
である。
ば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し、ついで
慣用法により処方して適当な剤形例えば錠剤、コーティ
ング錠剤、ハードゼラチンカプセル、水性、アルコール
性もしくは油性の懸濁液または水性もしくは油性の溶液
を与える。使用可能な不活性賦形剤は例えばアラビアゴ
ム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、
ラクトース、グルコースまたはデンプン特にトウモロコ
シデンプンである。乾燥したおよび湿った状態の両顆粒
が調製され得る。適当な油性の賦形剤または溶剤は、例
えば植物または動物源の油例えばヒマワリ油または肝油
である。
【００４８】皮下または静脈内投与としては、活性化合
物は所望により、このために適当である物質例えば可溶
化剤、乳化剤またはその他の補助剤と一緒に溶解、懸濁
または乳化される。適当な溶剤の例には生理食塩水また
はアルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセ
ロール、およびまた糖溶液例えばグルコース溶液または
マンニトール溶液、あるいはまた上記した種々の溶媒の
混合物がある。
物は所望により、このために適当である物質例えば可溶
化剤、乳化剤またはその他の補助剤と一緒に溶解、懸濁
または乳化される。適当な溶剤の例には生理食塩水また
はアルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセ
ロール、およびまた糖溶液例えばグルコース溶液または
マンニトール溶液、あるいはまた上記した種々の溶媒の
混合物がある。
【００４９】
【実施例】以下に本発明を実施例によりさらに詳細に説
明する。以下の実施例で得られた全ての化合物はＣ,Ｈ
−分析および／またはＲf値により特徴づけられる。式
Ｉａの化合物は EP-A-89,104,160号に記載の方法に従っ
て製造した。
明する。以下の実施例で得られた全ての化合物はＣ,Ｈ
−分析および／またはＲf値により特徴づけられる。式
Ｉａの化合物は EP-A-89,104,160号に記載の方法に従っ
て製造した。
【００５０】式Ｉａの化合物の製造 ａ）生産菌株の胞子懸濁液の調製 ５００mlエルレンマイヤーフラスコ中において、栄養溶
液（酵母エキス２ｇ、麦芽エキス２０ｇ、グルコース１
０ｇ、(ＮＨ4)2ＰＯ4 ０.５ｇ、水道水１リットル、滅
菌前のpH７.３）１００mlに菌株 DSM 4209 または DSM
4210を接種し、ついで回転振とう機上で２５℃および１
２０rpmにおいて７２時間インキュベートする。次に培
養液２０mlを、固化のためにリットル当たり２０ｇの寒
天を加えた上記組成培地を含有する５００mlエルレンマ
イヤーフラスコ中に一様に分配し、そのバッチを傾瀉す
る。培養を２５℃で１０〜１４日間インキュベートす
る。この時間の経過後に得られた一つのフラスコの胞子
を、商業的に入手し得る非イオン系表面活性剤(Triton
X 100, Serva社製）１滴を含有する脱イオン水５００ml
で完全にすすぎ、そして直ちに使用するか、または−２
２℃で貯蔵する。
液（酵母エキス２ｇ、麦芽エキス２０ｇ、グルコース１
０ｇ、(ＮＨ4)2ＰＯ4 ０.５ｇ、水道水１リットル、滅
菌前のpH７.３）１００mlに菌株 DSM 4209 または DSM
4210を接種し、ついで回転振とう機上で２５℃および１
２０rpmにおいて７２時間インキュベートする。次に培
養液２０mlを、固化のためにリットル当たり２０ｇの寒
天を加えた上記組成培地を含有する５００mlエルレンマ
イヤーフラスコ中に一様に分配し、そのバッチを傾瀉す
る。培養を２５℃で１０〜１４日間インキュベートす
る。この時間の経過後に得られた一つのフラスコの胞子
を、商業的に入手し得る非イオン系表面活性剤(Triton
X 100, Serva社製）１滴を含有する脱イオン水５００ml
で完全にすすぎ、そして直ちに使用するか、または−２
２℃で貯蔵する。
【００５１】ｂ）エルレンマイヤーフラスコ中の生産菌
株の培養または前培養の調製 ａ）に記載の栄養溶液１００mlを含有する５００mlエル
レンマイヤーフラスコに傾斜生長させた培養をまたは胞
子懸濁液０.２mlを接種し、回転振とう機上で１２０rpm
および２５℃においてインキュベートする。約１２０時
間後に最大の生産が達成される。同一栄養溶液からの４
８時間令の液内培養（５％）は、１０および１００リッ
トル醗酵槽の接種用に十分である。
株の培養または前培養の調製 ａ）に記載の栄養溶液１００mlを含有する５００mlエル
レンマイヤーフラスコに傾斜生長させた培養をまたは胞
子懸濁液０.２mlを接種し、回転振とう機上で１２０rpm
および２５℃においてインキュベートする。約１２０時
間後に最大の生産が達成される。同一栄養溶液からの４
８時間令の液内培養（５％）は、１０および１００リッ
トル醗酵槽の接種用に十分である。
【００５２】ｃ）式Ｉａの化合物の生産 １０リットル醗酵槽を下記の条件の下で操作する。
【００５３】 栄養培地 ２０ｇ／リットルの麦芽エキス ２ｇ／リットルの酵母エキス １０ｇ／リットルのグルコース ０.５ｇ／リットルの（ＮＨ4)2ＰＯ4 pH３.５ 培養時間 １５０時間 培養温度 ２５℃ 撹拌速度 ２５０rpm 通気 ４リットルの空気／分 発泡は数滴のエタノール性ポリオール溶液を繰返し添加
することにより抑制することができる。約１５０時間後
に最大の生産が達成される。収量は約１００mg／リット
ルである。
することにより抑制することができる。約１５０時間後
に最大の生産が達成される。収量は約１００mg／リット
ルである。
【００５４】ｄ）式Ｉａの化合物の単離 DSM 4209 または DSM 4210 の醗酵後に、濾過助剤とし
て２％のRCeliteを添加して、培養液を濾過する。式Ｉ
ａの化合物は上澄液から単離される。このためには、上
澄液を凍結乾燥し、最初にクロロホルム／メタノール
（４０：１）中での中圧液体クロマトグラフィーにより
クロマトグラフィー処理し、次にクロロホルム／メタノ
ール（２０：１）中での常圧力カラムクロマトグラフィ
ーにより精製する。RSephadexでのカラムクロマトグラ
フィーにより式Ｉａの化合物が得られる。
て２％のRCeliteを添加して、培養液を濾過する。式Ｉ
ａの化合物は上澄液から単離される。このためには、上
澄液を凍結乾燥し、最初にクロロホルム／メタノール
（４０：１）中での中圧液体クロマトグラフィーにより
クロマトグラフィー処理し、次にクロロホルム／メタノ
ール（２０：１）中での常圧力カラムクロマトグラフィ
ーにより精製する。RSephadexでのカラムクロマトグラ
フィーにより式Ｉａの化合物が得られる。
【００５５】実施例１ １０−メチル−１−オキサ−４,５,８−トリス−(ｎ−
ブチルカルボニルオキシ)−６−シクロデセン−２−オ
ンの製造 無水酢酸０.７mlおよび無水ピリジン２mlの溶液中に出
発化合物Ｉａの１００mg（０.４６mmol）を溶解し、反
応混合物を２５℃で２４時間撹拌する。次に反応混合物
を真空中で濃縮し、油性残留物をジクロロメタン２０ml
中に取込んだ。得られた有機相を５mlずつの水で３回抽
出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しついで真空中で濃縮する。こ
うして得られた粗生成物をシリカゲル（移動相： ＣＨ
Ｃｌ3：メタノール＝４０：１）で精製する。収量１３
１mg；０.３８mmol（８３％）、無色油状物。
ブチルカルボニルオキシ)−６−シクロデセン−２−オ
ンの製造 無水酢酸０.７mlおよび無水ピリジン２mlの溶液中に出
発化合物Ｉａの１００mg（０.４６mmol）を溶解し、反
応混合物を２５℃で２４時間撹拌する。次に反応混合物
を真空中で濃縮し、油性残留物をジクロロメタン２０ml
中に取込んだ。得られた有機相を５mlずつの水で３回抽
出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しついで真空中で濃縮する。こ
うして得られた粗生成物をシリカゲル（移動相： ＣＨ
Ｃｌ3：メタノール＝４０：１）で精製する。収量１３
１mg；０.３８mmol（８３％）、無色油状物。
【００５６】実施例２ ８−アセチルオキシ−４,５−ジヒドロオキシ−１０−
メチル−１−オキサ−６−シクロデセン−２−オンの製
造 ジメトキシエタン／酢酸ビニルの１：２溶媒混合物１０
ml中に出発化合物Ｉａの１００mg（０.４６mmol）を取
込んだ。反応混合物をLipase P／FP（Pseudomonas fluo
reszens; Amano製薬会社製、 名古屋)約２０mgで処理
し、２５℃で７２時間撹拌する。反応の進行は薄層クロ
マトグラフィー（シリカゲルＴＬＣプレート、移動相：
ＣＨＣｌ3：ヘキサン：メタノール＝４：４：１）でモ
ニターする。後処理のためには、酵素を膜フィルターで
濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー
（シリカゲルカラム、移動相： ＣＨＣｌ3：メタノール
＝１９：１）にかける。収量８５.５mg；０.３３mmol
（７２％）、無色油状物。
メチル−１−オキサ−６−シクロデセン−２−オンの製
造 ジメトキシエタン／酢酸ビニルの１：２溶媒混合物１０
ml中に出発化合物Ｉａの１００mg（０.４６mmol）を取
込んだ。反応混合物をLipase P／FP（Pseudomonas fluo
reszens; Amano製薬会社製、 名古屋)約２０mgで処理
し、２５℃で７２時間撹拌する。反応の進行は薄層クロ
マトグラフィー（シリカゲルＴＬＣプレート、移動相：
ＣＨＣｌ3：ヘキサン：メタノール＝４：４：１）でモ
ニターする。後処理のためには、酵素を膜フィルターで
濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー
（シリカゲルカラム、移動相： ＣＨＣｌ3：メタノール
＝１９：１）にかける。収量８５.５mg；０.３３mmol
（７２％）、無色油状物。
【００５７】実施例３ ４−ヒドロキシ−１０−メチル−１−オキサ−６−シク
ロデカン−２,５,８−トリオンの製造 ジクロロメタン１０ml中に出発化合物Ｉａの７４mg
（０.３４mmol）を溶解し、二酸化マンガン２３６.６mg
（８当量；２.７２mmol）で処理し、混合物を２５℃で
１２時間撹拌する（ＴＬＣチェック)。後処理のために
は、混合物を濾過助剤で濾過し、反応溶液を真空中で濃
縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（移動相： 酢
酸エチル：メタノール＝１９：１）にかける。収量３
３.２mg；０.１６mmol（４６％）、無色油状物。
ロデカン−２,５,８−トリオンの製造 ジクロロメタン１０ml中に出発化合物Ｉａの７４mg
（０.３４mmol）を溶解し、二酸化マンガン２３６.６mg
（８当量；２.７２mmol）で処理し、混合物を２５℃で
１２時間撹拌する（ＴＬＣチェック)。後処理のために
は、混合物を濾過助剤で濾過し、反応溶液を真空中で濃
縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（移動相： 酢
酸エチル：メタノール＝１９：１）にかける。収量３
３.２mg；０.１６mmol（４６％）、無色油状物。
【００５８】実施例４ １０−メチル−１−オキサ−４,５,８−トリヒドロキシ
−２−カルボニル−６−シクロデセンオキシドの製造 無水ＣＨ2Ｃｌ2 １２ml中に出発化合物Ｉａの７５mg
（０.３５mmol）を溶解し、その溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2 ５
ml中に溶解したｍ−クロロ過安息香酸５１mg（０.３７m
mol）で−５℃において３０分かけて処理する。反応混
合物を０℃で８時間撹拌する。後処理のためには、有機
相をＨ2Ｏ ５mlで３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しつい
で真空中で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー
（移動相： クロロホルム：メタノール＝９：１）によ
り精製する。収量７４.８mg；０.３２mmol（９２％）、
無色油状物。
−２−カルボニル−６−シクロデセンオキシドの製造 無水ＣＨ2Ｃｌ2 １２ml中に出発化合物Ｉａの７５mg
（０.３５mmol）を溶解し、その溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2 ５
ml中に溶解したｍ−クロロ過安息香酸５１mg（０.３７m
mol）で−５℃において３０分かけて処理する。反応混
合物を０℃で８時間撹拌する。後処理のためには、有機
相をＨ2Ｏ ５mlで３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しつい
で真空中で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー
（移動相： クロロホルム：メタノール＝９：１）によ
り精製する。収量７４.８mg；０.３２mmol（９２％）、
無色油状物。
【００５９】実施例５ ８−アセチルオキシ−４,５−ジヒドロキシ−１０−メ
チル−１−オキサ−シクロデカン−２−オンの製造 メタノール１５ml中に実施例１９の化合物１５０mg
（０.６９mmol）を溶解し、その溶液を５％Ｐｄ／木炭
（Hedrich社製）１５mgで処理し、水素がもはや吸収さ
れなくなるまで反応混合物を水素雰囲気下で２５℃にお
いて撹拌する。後処理のためには、反応混合物を濾過助
剤で濾過しついで真空中で濃縮する。粗生成物をクロマ
トグラフィー（移動相：ヘキサン：ＣＨＣｌ3：メタノ
ール＝４：４：１、シリカゲル）にかける。収量１２８
mg；０.５９mmol（８５％）、無色油状物。
チル−１−オキサ−シクロデカン−２−オンの製造 メタノール１５ml中に実施例１９の化合物１５０mg
（０.６９mmol）を溶解し、その溶液を５％Ｐｄ／木炭
（Hedrich社製）１５mgで処理し、水素がもはや吸収さ
れなくなるまで反応混合物を水素雰囲気下で２５℃にお
いて撹拌する。後処理のためには、反応混合物を濾過助
剤で濾過しついで真空中で濃縮する。粗生成物をクロマ
トグラフィー（移動相：ヘキサン：ＣＨＣｌ3：メタノ
ール＝４：４：１、シリカゲル）にかける。収量１２８
mg；０.５９mmol（８５％）、無色油状物。
【００６０】実施例６ １０−メチル−４,５,８−トリヒドロキシ−４,５−Ｏ
−イソプロピリデン−１−オキサ−シクロデカン−２−
オンの製造 アセトン２０ml中に実施例１５の化合物１０４mg（０.
４６mmol）を懸濁し、その溶液を無水ＺｎＣｌ2 ２５０
mgで処理し、反応混合物を２５℃で２日間撹拌する。反
応の進行は薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレー
ト、移動相：クロロホルム：ヘキサン：メタノール＝
８：８：１）によりモニターする。反応が完了したら
（約２時間)、溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカ
ゲルでのクロマトグラフィー（移動相：メチレンクロリ
ド：ヘプタン：メタノール＝８：８：１）にかける。収
量７９mg；０.３１mmol（６７％）、無色油状物。
−イソプロピリデン−１−オキサ−シクロデカン−２−
オンの製造 アセトン２０ml中に実施例１５の化合物１０４mg（０.
４６mmol）を懸濁し、その溶液を無水ＺｎＣｌ2 ２５０
mgで処理し、反応混合物を２５℃で２日間撹拌する。反
応の進行は薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレー
ト、移動相：クロロホルム：ヘキサン：メタノール＝
８：８：１）によりモニターする。反応が完了したら
（約２時間)、溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカ
ゲルでのクロマトグラフィー（移動相：メチレンクロリ
ド：ヘプタン：メタノール＝８：８：１）にかける。収
量７９mg；０.３１mmol（６７％）、無色油状物。
【００６１】実施例７ ４,５−ジヒドロキシ−Ｏ−イソプロピリデン−１０−
メチル−１−オキサ−８(２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベ
ンジル−α−Ｄ−グルコピラノシルオキシ)−２−シク
ロデカノンの製造
メチル−１−オキサ−８(２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベ
ンジル−α−Ｄ−グルコピラノシルオキシ)−２−シク
ロデカノンの製造
【化１６】 （Ｂｚは−ＣＨ2−フェニルに相当する）無水アセトニ
トリル４ml中に１０−メチル−１−オキサ−４,５,８−
トリヒドロキシ−４,５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−
２−シクロデカノン（実施例１７の方法により製造され
る）４０mg（０.１５５mmol）を溶解し、２,４,６−コ
リジン１０２μl(０.７８mmol、５当量)および微粉化モ
レキュラーシーブ（３Å）（Aldrich社製, Steinheim,
FRG）１ｇを加え、混合物を室温で３０分間撹拌する
（Ｎ2保護ガス雰囲気の下で)。次に混合物を２,３,４,
６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル
クロライド（製造についてはV. D. Grob et al.; Corbo
hyd. Res., 10(1969)595〜597参照）１１２mg（０.２０
１mmol、１.３当量）およびトリフルオロメタンスルホ
ン酸銀５２mg（０.２０２mmol、１.３当量）で処理し、
その反応混合物を室温で７２時間撹拌する。反応の進行
は薄層クロマトグラフィー（移動相： ＣＨＣｌ3：ヘキ
サン：メタノール＝２０：２０：１）によりモニターす
る。後処理のためには、混合物を濾過助剤で濾過し、濾
液を真空中で濃縮する。残留物をシリカゲルでのクロマ
トグラフィー（移動相：ＣＨ2Ｃｌ2：酢酸エチル＝１：
１）にかける。収量３２.７mg；０.０４２mmol（２７
％）、無色油状物。
トリル４ml中に１０−メチル−１−オキサ−４,５,８−
トリヒドロキシ−４,５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−
２−シクロデカノン（実施例１７の方法により製造され
る）４０mg（０.１５５mmol）を溶解し、２,４,６−コ
リジン１０２μl(０.７８mmol、５当量)および微粉化モ
レキュラーシーブ（３Å）（Aldrich社製, Steinheim,
FRG）１ｇを加え、混合物を室温で３０分間撹拌する
（Ｎ2保護ガス雰囲気の下で)。次に混合物を２,３,４,
６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル
クロライド（製造についてはV. D. Grob et al.; Corbo
hyd. Res., 10(1969)595〜597参照）１１２mg（０.２０
１mmol、１.３当量）およびトリフルオロメタンスルホ
ン酸銀５２mg（０.２０２mmol、１.３当量）で処理し、
その反応混合物を室温で７２時間撹拌する。反応の進行
は薄層クロマトグラフィー（移動相： ＣＨＣｌ3：ヘキ
サン：メタノール＝２０：２０：１）によりモニターす
る。後処理のためには、混合物を濾過助剤で濾過し、濾
液を真空中で濃縮する。残留物をシリカゲルでのクロマ
トグラフィー（移動相：ＣＨ2Ｃｌ2：酢酸エチル＝１：
１）にかける。収量３２.７mg；０.０４２mmol（２７
％）、無色油状物。
【００６２】実施例８ １０−メチル−４,５,８−トリメトキシ−１−オキサ−
６−シクロデセン−２−オンの製造 無水ジメチルホルムアミド１０ml中に出発化合物Ｉａの
８０mg（０.３７mmol）を溶解し、その溶液を２５℃に
おいてヨードメタン０.２２ml（１４.８mmol、４０４m
g）および酸化銀（Ｉ）４３０mg（１.８５mmol）で処理
し、反応混合物を光の除去下で２５℃において２４時間
撹拌する。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（移動
相： ＣＨ2Ｃｌ2：酢酸エチル＝４：１）によりモニタ
ーする。後処理のためには、混合物を濾過助剤（Celit
e）で濾過し、濾液を真空中で濃縮する。次に粗生成物
をシリカゲルでクロマトグラフィー（移動相： ＣＨ2Ｃ
ｌ2：酢酸エチル＝６：１）にかける。収量４６.１mg；
１８mmol（４８％）、無色油状物。
６−シクロデセン−２−オンの製造 無水ジメチルホルムアミド１０ml中に出発化合物Ｉａの
８０mg（０.３７mmol）を溶解し、その溶液を２５℃に
おいてヨードメタン０.２２ml（１４.８mmol、４０４m
g）および酸化銀（Ｉ）４３０mg（１.８５mmol）で処理
し、反応混合物を光の除去下で２５℃において２４時間
撹拌する。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（移動
相： ＣＨ2Ｃｌ2：酢酸エチル＝４：１）によりモニタ
ーする。後処理のためには、混合物を濾過助剤（Celit
e）で濾過し、濾液を真空中で濃縮する。次に粗生成物
をシリカゲルでクロマトグラフィー（移動相： ＣＨ2Ｃ
ｌ2：酢酸エチル＝６：１）にかける。収量４６.１mg；
１８mmol（４８％）、無色油状物。
【００６３】前記で製造した化合物および実施例１〜８
と類似の方法で製造した化合物は下記表１に示すとおり
である。表２には製造した化合物のＣ，Ｈ分析およびシ
リカゲルクロマトグラフィーにおけるそれらのＲf値が
示されている。
と類似の方法で製造した化合物は下記表１に示すとおり
である。表２には製造した化合物のＣ，Ｈ分析およびシ
リカゲルクロマトグラフィーにおけるそれらのＲf値が
示されている。
【００６４】
【表１】
【００６５】
【表２】
【００６６】
【表３】
【００６７】
【表４】
【００６８】
【表５】
【００６９】
【表６】
【００７０】
【表７】
【００７１】
【表８】
【００７２】
【表９】
【００７３】実施例９ リポタンパクを含まない栄養培地中におけるＨＥＰ−Ｇ
２細胞の単層を適当な濃度の実施例１、３、４、５、
６、８および１５からの供試物質とともに１時間前培養
する。14Ｃ−標識した生合成プレカーサ「14Ｃ」酢酸ナ
トリウムを加えた後に、培養を３時間続ける。次にこれ
ら細胞のいくつかを、内標準の3Ｈコレステロールをあ
らかじめ加えた後にアルカリ加水分解に付す。加水分解
された細胞の脂質をクロロホルム／メタノールの混合物
で抽出する。この脂質混合物にキャリヤーコレステロー
ルを加え、ついでそれを調製用薄層クロマトグラフィー
による分離に付し、そのコレステロールバンドを染色
し、次に単離し、14Ｃプレカーサから得られた14Ｃコレ
ステロールの量をシンチグラフィーで測定する。細胞タ
ンパクをアリコートの細胞中で測定して、細胞タンパク
のmg当たりにおける細胞単位当たりの14Ｃのプレカーサ
から得られた14Ｃコレステロールの量を計算することが
できる。対照は、添加した試験製剤の阻止作用を比較す
るために使用され、培地中の試験製剤の個々のモル濃度
におけるコレステロール生合成の阻止を直接指摘するこ
とができる。細胞培養が完全である程度および製剤の作
用により生ずる細胞損傷の不在は、アリコートの細胞培
養中で形態学的に評価され（光−光学的顕微鏡法）そし
て培養培地中のラクテートデヒドロゲナーゼの放出を測
定することによって生化学的に測定される。標準製剤と
してRLovastatin（Merck-Sharp-Dohm社製）を使用し
た。結果は表３に示すとおりである。
２細胞の単層を適当な濃度の実施例１、３、４、５、
６、８および１５からの供試物質とともに１時間前培養
する。14Ｃ−標識した生合成プレカーサ「14Ｃ」酢酸ナ
トリウムを加えた後に、培養を３時間続ける。次にこれ
ら細胞のいくつかを、内標準の3Ｈコレステロールをあ
らかじめ加えた後にアルカリ加水分解に付す。加水分解
された細胞の脂質をクロロホルム／メタノールの混合物
で抽出する。この脂質混合物にキャリヤーコレステロー
ルを加え、ついでそれを調製用薄層クロマトグラフィー
による分離に付し、そのコレステロールバンドを染色
し、次に単離し、14Ｃプレカーサから得られた14Ｃコレ
ステロールの量をシンチグラフィーで測定する。細胞タ
ンパクをアリコートの細胞中で測定して、細胞タンパク
のmg当たりにおける細胞単位当たりの14Ｃのプレカーサ
から得られた14Ｃコレステロールの量を計算することが
できる。対照は、添加した試験製剤の阻止作用を比較す
るために使用され、培地中の試験製剤の個々のモル濃度
におけるコレステロール生合成の阻止を直接指摘するこ
とができる。細胞培養が完全である程度および製剤の作
用により生ずる細胞損傷の不在は、アリコートの細胞培
養中で形態学的に評価され（光−光学的顕微鏡法）そし
て培養培地中のラクテートデヒドロゲナーゼの放出を測
定することによって生化学的に測定される。標準製剤と
してRLovastatin（Merck-Sharp-Dohm社製）を使用し
た。結果は表３に示すとおりである。
【００７４】
【表１０】
【００７５】細胞培養中の抗ウイルス活性 供試物質を細胞培養培地（Dulbecco's MEM）中に溶解
し、細胞培養培地１００μl中の標準マイクロタイター
プレート中に相乗的希釈系因数３（geometric dilution
series, factor 3）の形態で導入した。次に、２×１
０5細胞／mlの細胞密度で５％胎児牛血清を含有する培
地中におけるヘラ（HeLa）またはベロ（Vero）細胞の懸
濁液１００μlを加えた。各バッチにその試験ウイルス
の懸濁液５０μlを感染させ、その懸濁液を、それらの
細胞が７２時間以内に細胞病原性作用（ＣＰＥ）を示す
ように調整した。これらの試験は、細胞層を顕微鏡で調
べることにより、およびニュートラルレッド（Neutral
Red）吸収の光度測定（Finter's カラーテスト）により
評価した。ＭＩＣは、約５０％の細胞が感染から生残っ
た際の製剤の濃度（μg／ml）として定義された。
し、細胞培養培地１００μl中の標準マイクロタイター
プレート中に相乗的希釈系因数３（geometric dilution
series, factor 3）の形態で導入した。次に、２×１
０5細胞／mlの細胞密度で５％胎児牛血清を含有する培
地中におけるヘラ（HeLa）またはベロ（Vero）細胞の懸
濁液１００μlを加えた。各バッチにその試験ウイルス
の懸濁液５０μlを感染させ、その懸濁液を、それらの
細胞が７２時間以内に細胞病原性作用（ＣＰＥ）を示す
ように調整した。これらの試験は、細胞層を顕微鏡で調
べることにより、およびニュートラルレッド（Neutral
Red）吸収の光度測定（Finter's カラーテスト）により
評価した。ＭＩＣは、約５０％の細胞が感染から生残っ
た際の製剤の濃度（μg／ml）として定義された。
【００７６】表４には以下のウイルス：アデノ（aden
o）５、ワクシニア（vaccinia)、ヘルペス（herpes）
Ｉ、ヘルペス(herpes）II、インフルエンザ（influenz
a）Ａ、パラミクソ（paramyxo）III、リノウイルス(rhi
novirus）IIに対する本発明化合物６の作用（μg／mlで
示されたＭＩＣ）が示されている。最後の欄にはμg／m
lで示されたＤＴＭ（Dosis Tolerata Maxima）が記載さ
れている。
o）５、ワクシニア（vaccinia)、ヘルペス（herpes）
Ｉ、ヘルペス(herpes）II、インフルエンザ（influenz
a）Ａ、パラミクソ（paramyxo）III、リノウイルス(rhi
novirus）IIに対する本発明化合物６の作用（μg／mlで
示されたＭＩＣ）が示されている。最後の欄にはμg／m
lで示されたＤＴＭ（Dosis Tolerata Maxima）が記載さ
れている。
【００７７】
【表１１】
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 17/08 Ａ //(Ｃ０７Ｄ 493/04 317:00 313:00） (72)発明者 ラインハルト・キルシユ ドイツ連邦共和国デー−6230フランクフル ト・アム・マイン80．ヨハネスアレー18
Claims (7)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中Ｒ1は ａ） ヒドロキシル、 ｂ） ホルミル、 ｃ） カルボニル、 ｄ） −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル（ここで炭素鎖は直
鎖または分枝鎖状であることができる)、 ｅ） −Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル（ここで炭素鎖は
直鎖または分枝鎖状であることができ、そして１個また
は２個以上の二重結合を含有する）、 ｆ） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル（ここで炭
素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができる)、 ｇ） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル（ここで
炭素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができ、そして
１個または２個以上の二重結合を含有する)、 ｈ） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−フェニル、 ｉ） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−フェニル（これはそのフェニル基
上で下記の基、 １） ハロゲン例えばフッ素、塩素または臭素、 ２） (Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（ここで炭素鎖は直鎖また
は分枝鎖状であることができる）、 ３） ＮＯ2、 ４） ＣＮ、 ５） ＣＦ3、 ６） フェニルまたは ７） フェノキシ、 によりモノ−〜トリ置換されている)、 ｊ） モノ−またはジサッカライドまたは ｋ） モノ−またはジサッカライド（そのヒドロキシル
基は保護基により保護されている）であり、 Ｒ2およびＲ3は水素であるか、または一緒になって二重
結合またはオキシラン環を形成し、 Ｒ4またはＲ5は互いに独立して、下記の基、 ａ） ヒドロキシル、 ｂ） カルボニル、 ｃ） −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル（ここで炭素鎖は直
鎖または分枝鎖状であることができる）、 ｄ） −Ｏ−(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル（ここで炭素鎖は
直鎖または分枝鎖状であることができ、そして１個また
は２個以上の二重結合を含有する)、 ｅ） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル（ここで炭
素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができる)、 ｆ） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル（ここで
炭素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができ、そして
１個または２個以上の二重結合を含有する)、 ｇ） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−フェニルまたは ｈ） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−フェニル（これはそのフェニル基
上で下記の基、 １） ハロゲン例えばフッ素、塩素または臭素、 ２） (Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（ここで炭素鎖は直鎖また
は分枝鎖状であることができる） ３） ＮＯ2、 ４） ＣＮ、 ５） ＣＦ3、 ６） フェニルまたは ７） フェノキシ、 によりモノ−〜トリ置換されている）であるか、または
Ｒ4およびＲ5は一緒になって下記の式IIまたはIII 【化２】 （Ｒ6およびＲ7は互いに独立して、 ａ） 水素または ｂ） (Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（ここで炭素鎖は直鎖また
は分枝鎖状であることができる）である） を有する基を形成する〕を有するデカレストリクチンお
よびその生理学的に許容しうる塩（但し式ＩにおいてＲ
1およびＲ4がヒドロキシル基であり、Ｒ5がヒドロキシ
ルまたはカルボニル基でありそのＲ2およびＲ3が一緒に
なって二重結合を形成する化合物を除外する）。 - 【請求項２】 式中Ｒ1が ａ） ヒドロキシル、 ｂ） ホルミル、 ｃ） カルボニル、 ｄ） −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、 ｅ） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（ここで炭
素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができる)、 ｆ） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル（ここで
炭素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができる)、 ｇ） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−フェニル、 ｈ） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−フェニル(そのフェニル基上で臭素
によりモノ−〜トリ置換されている)、または ｉ） モノサッカライド（そのヒドロキシル基はベンゾ
イルにより保護されている）であり、 Ｒ2およびＲ3が水素であるか、または一緒になって二重
結合またはオキシラン環を形成し、 Ｒ4またはＲ5が互いに独立して、下記の基、 ａ） ヒドロキシル、 ｂ） カルボニル、 ｃ） −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、 ｄ） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（ここで炭
素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができる）、 ｅ） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル（ここで
炭素鎖は直鎖または分枝鎖状であることができる)また
は ｆ） −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−フェニルであるか、またはＲ4およ
びＲ5が一緒になって式IIまたはIII（式中、Ｒ6および
Ｒ7はそれぞれメチル基である）の基を形成する、請求
項１記載の式Ｉのデカレストリクチンおよびその生理学
的に許容しうる塩〔但し式ＩにおいてＲ1およびＲ4がヒ
ドロキシル基であり、Ｒ5がヒドロキシルまたはカルボ
ニル基でありそしてＲ2およびＲ3が一緒になって二重結
合を形成する化合物を除外する〕。 - 【請求項３】 請求項１記載の式Ｉを有するデカレスト
リクチン類の製造において、 ａ） 式Ｉａ 【化３】 の化合物を式IV Ｑ−ＣＯ−Ｒ8 (IV) （式中、Ｑは １）ヒドロキシル、 ２）ハロゲン例えば塩素または臭素、 ３）イミダゾリドまたは ４）酸無水物であり、 Ｒ8は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基である
か、または２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基
である）の化合物と反応させるか、または ｂ） 式Ｉａの化合物を適当な酵素およびベンゾイルま
たはアシルドナーと反応させるか、または ｃ） 式Ｉａの化合物を酸化して式Ｖ 【化４】 の化合物を得るか、または ｄ） 式Ｉａの化合物を二重結合においてエポキシド化
して式VI 【化５】 の化合物を得るか、または ｅ） 式Ｉａの化合物を二重結合において水素化して式
VII 【化６】 の化合物を得るか、または ｆ） 式Ｉａの化合物を式Ｒ6−ＣＯ−Ｒ7の化合物また
はベンズアルデヒドで対応する式VIIIのケタールまたは
式IXのベンジリデンケタール 【化７】 （式中、Ｒ6またはＲ7は互いに独立して、 １）水素または ２）(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（ここで炭素鎖は直鎖または
分枝鎖状であることができる）である） に変換するか、または ｇ） 式VIIIまたはIXの化合物をそのヒドロキシル基上
で式Ｘ Ｒ10−Ｈａｌ (Ｘ) （式中、Ｒ10はモノ−またはジサッカライドであり、そ
してＨａｌはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）
の化合物と反応させるか、または ｈ） 式Ｉａの化合物を式XI Ｒ9−Ａｂｇ (XI) （式中、Ｒ9は １）(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル（ここで炭素鎖は直鎖また
は分枝鎖状であることができる）、または ２）(Ｃ2−Ｃ10)−アルケニル（ここで炭素鎖は直鎖ま
たは分枝鎖状であることができ、そして１個以上の二重
結合を含有する）であり、 Ａｂｇは塩素、臭素、ヨウ素、スルフェート、メシレー
トまたはトシレートである）の化合物と反応させるか、
または前記製造変法ａ）〜ｈ）の２種以上を順次実施す
るか、または次いで式Ｉの化合物をその生理学的に許容
しうる塩に変換することからなる製造方法。 - 【請求項４】 請求項１もしくは２に記載の、または請
求項３により得られた少なくとも１種の式Ｉの化合物お
よび／または該化合物の少なくとも１種の生理学的に許
容しうる塩の有効量を、生理学的に許容しうる賦形剤お
よび適切な場合にはさらに別の添加剤および／または補
助剤とともに含有する医薬。 - 【請求項５】 少なくとも１種の式Ｉの化合物および／
または該化合物の少なくとも１種の生理学的に許容しう
る塩および／または請求項３に記載の方法により得られ
た化合物を生理学的に許容しうる賦形剤および、適切な
場合にはさらに別の添加剤および／または補助剤と一緒
に処方して適当な剤形を得ることからなる請求項４記載
の医薬の製造方法。 - 【請求項６】 脂質レベルを減少させる医薬の製造にお
ける請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の使用。 - 【請求項７】 抗ウイルス作用を有する医薬の製造にお
ける請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4117824:6 | 1991-05-31 | ||
| DE4117824 | 1991-05-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05163265A true JPH05163265A (ja) | 1993-06-29 |
Family
ID=6432856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4138437A Pending JPH05163265A (ja) | 1991-05-31 | 1992-05-29 | 置換デカレストリクチン類 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0516015A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05163265A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009035045A1 (ja) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Fujifilm Corporation | ポジ型感光性組成物、該組成物を用いたパターン形成方法、及び、該組成物に用いられる樹脂 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0333024B1 (de) * | 1988-03-15 | 1994-10-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Neue 10-Ring-Lactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
-
1992
- 1992-05-25 EP EP92108785A patent/EP0516015A1/de not_active Withdrawn
- 1992-05-29 JP JP4138437A patent/JPH05163265A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009035045A1 (ja) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Fujifilm Corporation | ポジ型感光性組成物、該組成物を用いたパターン形成方法、及び、該組成物に用いられる樹脂 |
| JP2009086646A (ja) * | 2007-09-14 | 2009-04-23 | Fujifilm Corp | ポジ型感光性組成物、該ポジ型感光性組成物を用いたパターン形成方法、及び、該ポジ型感光性組成物に用いられる樹脂 |
| US8043791B2 (en) | 2007-09-14 | 2011-10-25 | Fujifilm Corporation | Positive photosensitive composition, pattern forming method using the composition and resin for use in the composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0516015A1 (de) | 1992-12-02 |
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