KR0179351B1 - 경피 전달 기구에 사용되는 알코올계 부형제에 내성이 있는 가교 결합 공중합체를 포함하는 피부 접착제 조성물 - Google Patents

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게리 엘. 그리소울드
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Abstract

본 발명은 경피 전달 기구에 사용되는 투과 항진제 또는 용매로 작용하는 에탄올과 같은 알코올계의 부형제의 존재하의 압감성 접착제의 크리프 컴플라이언스 값이 약 1.1×10-5㎠/dyne 내지 약 2.3×10-5㎠/dyne인가교 결합된, 아크릴레이트계 압감성 접착제에 관한 것이다 .또한 약 5kGy 내지 200kGy의 전자빔 방사선 조사량을 사용하여 상기 가교 결합된 압감성 접착제를 제조 하는 방법, 및 가교 결합된 압감성 접착제를 피부에 접촉하는 층으로 사용하는 의료용 기구에 관한 것이다.

Description

경피 전달 기구에 사용되는 알코올계 부형제에 내성이 있는 가교 결합 공중합체를 포함하는 피부 접착제 조성물
본 발명은 경피 전달 기구에 사용되는 침투 증강제와 같은 알코올계 부형제에 내성을 갖도록 전자 빔 방사선에 의해 가교 결합된 아크릴레이트계 압감상 접착제에 관한 것이다.
반세기 이상에 걸쳐 압감성 접착 테이프는 각종 표시, 지지, 보호, 밀봉 및 차폐 용도로 사용되어 왔다. 접착 반창고로 언급하였던 최초의 의료 용도에 사용된 것은 압감성 접착제가 아니었다. 사실상 상기 물질은 목재 로진 유도체와 테레빈(turpentine)을 사용해서 가소화시키고 점착성을 부여하고, 산화 아연으로 짙게 착색시킨 천연 고무의 미정제 혼합물이었다. 이러한 테이프와 유사한 제품이 의료 용도에 사용되었으나 진정한 압감성 접착제가 출현함에 따라 그 제품을 대체하게 되었다.
용어 압감성 접착제(PSA)는 정확한 기술적인 정의를 가지고 있으며 기술문헌에서 광범위하게 취급되어 왔다. 그와 같은 기술 문헌의 예로는 [호우윈크와 살로몬, 접착성과 접착제 제2권(엘시비어 퍼블리싱 켐패니, 1967) 17장] 및[압감성 기술의 핸드북 제2판(도나타스 새터스 편집, 반 노스트란드 라인홀드 컴패니, 1989)]를 들 수 있다.
기본적으로, PSA는 접착성, 응집성, 신장성 및 탄성의 4중 조화를 제공하는 점성과 탄성의 정교한 조화를 필요로 한다. 본질적으로, PSA제품은 충분한 응집성과 탄성이 있으므로, 건조 점착성을 가짐에도 불고하고 손가락으로 취급할 수 있으며 잔류물을 남기는 일 없이 평활한 표면으로부터 제거할 수 있다.
인체 피부에 테이프나 다른 기구들을 접착시키기가 곤란하다는 사실이 오래전부터 인식되어 왔다. 불규칙하고 복잡한 피부 표면 자체가 곤란성을 나타내고, 피부 표면이 개인별로, 또한 동일한 개인에 있어서도 위치별로 광범위하게 변화하기 때문에 이러한 곤란성을 가중시킨다.
피부와 직접 접촉하는 용도에 사용되는 접착제는, 접착제가 저알레르기성임을 확인 할 수 있는 임상 시험을 거칠 필요가 있다. 이러한 임상 연구는 PSA가 피부에 대해 자극적이지도 않고 민감하지도 않다는 것을 확인하는 데 사용된다.
아크릴 PSA는 물품을 피부에 접착시키기 위해 의료 용도와 외과 용도에 다년간 사용되어 왔다. 미국 특허 제3,121,021호 (코펠란드)는 미국 특허 제 2,884,126호/제발행 특허 제24,906호(울리히)에 기재된 유형의 아크릴 공중합체를 사용하여 매우 우수한 피부 접착 성능을 갖는 다공성 외과용 접착 테이프를 제공하였다. 아크릴 PSA를 장시간 피부에 접착시킬 경우, 일부의 아크릴 PSA를 사용할 때 당면하는 문제점은 접착력 중대이며, 이러한 현상은 컴플라이언스 부족(compliance failure)으로도 알려져 있다.
미국 특허 제3,475,363(갠더)에 의하면, 아크릴레이트 PSA의 컴플라이언스 부족 문제점은, 가교 결합제인 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트를 사용하여 나쁜 영향을 미치는 일 없이 피부에 대한 접착력을 확보함으로써 극복할 수 있다. 다른 가교 결합제도 동일한 용도에 사용되는 것으로 기술되어 있다. 미국 특허 제4,6963,776호 (크램프 등) 및 미국 특허 제4,732,808호(크램프 등)는 골격에 그래프팅된 아크릴 중합체로 이루어진 피부 접착제를 개시하고 있으며, 이때 상기 중합체 부분은 유리 전이 온도가 약 20℃이상이고, 중량 평균 분자량은 약 2000이상이며, 크리프 컴플라이언스 값(creep compliance value)이 1.2×10-5㎠/dyne 이상인 접착제 조성물을 제공한다. 미국 특허 제3,532,652호(장)는, 피부 유분등이 접착제 내로 이동함으로써 증합체의 응집 강도가 약화되는 것을 극복하기 위해 아크릴레이트 중합체와 폴리이소시아네이트를 부분적으로 가교 결합시키는 방법을 개시하고 있다.
또한, 미국 특허 제4,737,559(켈렌 등)에 개시된 바와 같이, 자외선을 사용하여 아크릴레이트 PSA를 모노에틸렌게 불포화 방향족 케톤 단량체와 가교 결합시킴으로써 컴플라이언스 부족을 극복할 수 있다. 광개시제 존재하에 가교 결합제와 아크릴레이트 PSA를 상기한 바와 같이 자외선 조사하는 방법이 일부의 의료 용도에 대해서는 유효한 반면, 잔류하는 미반응된 광개시제, 가교 결합제 또는 자외선 노출에 기인한 유해한 부산물과 상호 작용할 가능성이 있는 약물과 같은 성분을 함유한 의료 기구에는 유용하지 않다.
유해한 상호 작용에 대해 민감한 성분을 함유하는 의료용 기구의 한 형태는 경피 전달 기구로서, 이 기구는 특히 조절된 상태에서 피부 표면에, 그리고 피부 표면을 통해 방출되는 활성 성분과 압감성 접착제 층을 함유한다. 미국 특허 제4,714,655호(보르돌로이 등)에 의하면, 약물, 방향제 또는 구산제와 같은 감열성 물질을 예비 중합체 유체와 혼합하고, 자외선, 전자 빔 방사선, 또는 이들을 병용해서 조사하여 사슬 연장 및/또는 가교 결합성 중합 반응을 수행함으로써, 감열성 물질을 함유한 압감성 접착제를 형성시켜 약물 함유 접착제료 알려진 경피 전달 기구를 제조한다.
경피 전달 기구의 다른 형태는 압감성 접착제층이 피부와 활성 성분 사이에 개재하는 다층 구조물로서, 그 활성 성분은 대개 처리 조건에 대해 잠재적으로 민감성을 갖고 잠재적으로 다른 화합물과의 반응성을 갖는 약물이다. 따라서, 경피 전달 기구 내의 성분은 활성 성문에 대해 불활성이어야 하며, 아크릴 PSA의 화학적 가교 결합 반응과 자외선 광 개시된 가교 결합 반응에 공통적인 미반응된 원료와 부산물 등이 없어야 한다.
또한, 경피 전달 기구에 사용하기에 적합한 활성 성분의 수는 제한되어 있는데, 최적의 치료학적 혈중 농도에 대해 허용 가능한 속도로 피부에 침투하기 위해서 (a)분자량이 너무 높은 분자, 또는(b)피부 구조에 부적합한 용해도를 가진 분자를 사용할 수 없기 때문이다. 그러므로, 활성 성분은, 약물이 목적하는 침투 속도로 피부에 침투하여 치료학적 혈중 농도를 달성할 수 있는 농도로 침투 증강제와 같은 부형제를 사용해서 제제화하는 경우가 많다.
경피 기구에 침투 증강제를 혼입시키면 기구가 물리적인 구조 본전성을 갖지 못한다. 침투 증간제를 약물과 함께 사용하여 피부를 통해 약물을 유동시킬 수 있다. 경피 전달 기구는 대개 침투 증강제가 압감성 접착제와 접촉하는 방식으로 구성된다. 침투 증강제가 침투함으로써 압감성 접착제가 가소화될 수도 있기 때문에, 압감성 접착제의 물리적 성질이 변화할 수 있다. 물리적 성질의 변화는 경피 전달 기구 구조물의 분리, PSA의 응집 파괴 및 보관과 사용 기간 중 피부 접착제에 요구되는 이상적인 물리적 성질의 손실을 초래한다.
침투 증강제 이외에도, 알코올계 약물 부형제를 비롯한 다른 부형제가 제제화 공정, 희석, 또는 다른 취급상의 이유로 약물과 함께 사용되는 일이 많다. 상기 부형제들은 또한 압감성 접착제와 접촉하여 경피 기구에 침투 증강제가 미치는 것과 유사한 정도도 물리적 성질을 변화시키고 유해한 결과를 야기 할 수 있다.
약제와 같은 활성 성분을 포함하지 않고 다양한 용도로 사용되는 특수 처방 되거나 가공된 압감성 접착제는 용매에 내성인 것으로 알려져 있다. 미국 특허 제 2,973,286호(울리히)에서는 PSA공업용 테이프의 제조에 영향을 미치는 용매의 효과에 저항하기 위해 벤조일 퍼옥사이드 또는 기타 유기 퍼옥사이드를 사용한다. 미국 특허 제2,925,174호(스토우)에서는 액채 에폭시 수지 및 2-에틸헥산디올-1,3과 반응하여 압감성 접착 테이프에 개선된 용매 내성을 제공하였다. 미국 특허 제 2,956,904호(헨드릭스)는 고에너지 전자빔 조사에 의해 전기 테이프에 사용되는 PSA의 응집 강도를 대략 2배로 증가시킴으로써, 가교 결합된 엘라스토머가 담체 웨브에 접착제층을 피복하는 데 사용한 용매나 다른 통상의 용매에 더 이상 분산될 수 없도록 하는 방법을 개시하고 있다.
또한 용매 내성을 제공하기 위해 기타 압감성 접착제를 전자빔 경화시키는 방법도 개시되어 있다. 미국 특허 제 4,695,604호(아미어사키스)는 폴리우레탄 수지를, 미국 특허 제4,432,848호(코프만)는 A-B-A[이때, A는 폴리(모노알케닐 아렌) 블록이고, B는 폴리이소프렌 블록임] 블록 공중합체, 문헌[열 용융 압감성 접착제에 사용되는 열가소성 고무의 방사선 가교 결합을 증강시키기 위한 처방(에빈스, 쥬니어 및 에릭슨, Tappi Journal, 1988년 6월, 페이지 155-158)]은 전자빔 조사에 의해 가교 결합된 스티렌-이소프렌-스티렌 중합체를, 그리고 PCT특허 공개 WO89/00106호(플람토탐 등)는 이중 피복된 아크릴계 및 고무계 압감 접착성 발포형 접착제와 같은 테이프를 개시하고 있다.
또한, 미국 특허 제4,699,146호 및 제 4,750,482호는 이온화 방사선에 의해 생성된 친수성 압감성 접착제를 개시하고 있다.
당해 기술 분야에서 요구되는 것은, 치료 농도에 이르도록 일정한 속도로 기구를 통해 피부로 전달되는 활성 성분과 함께 사용되는 침투 증강제와 같은 부형제에 대해 내성이 있는 경피 전달 기구용 압감성 접착제이다.
피부 PSA에 대한 컴플라이언스 부족을 최소화하는 측면에서는 몇 가지 개선 된 사레가 있지만, 화학적 가교 결합제를 단독으로 사용하거나 자외선 개시된 중합 반응과 병용하는 일 없이 성공을 거둔 사레는 없다.
다른 압간성 접착제로는 전자빔 방사선을 통해 용매 내성이 부여된 것이 있지만, 상기PSA는 활성 성분 및 그 부형제를 포함하고 인체 피부와 접착에 의해 접촉된 상태를 유지해야 하는 기구에는 사용된 바가 없거나, 그러한 용도에 대해 고찰된 바가 없다.
경피 전달계에 있어서, 액상 예비 중합체를 압감성 접착제 내로 중합시키기 위해 전자빔 방사선을 사용하는 기법이 알려져 있지만, 이러한 경피 전달계는 경피 전달 기구에 자주 사용되거나 사용되는 것이 바람직한 침투 증간제를 사용하지 않는다.
따라서, 경피 전달 기구의 기술 분야에서 요구되는 것은 피부에 전달시키고자 하는 활성 성분과 반응하지 않는 저 알레르기성 압감성 접착제로서, 침투 증간제 및 활성 성분과 함께 사용되는 기타 부형제에 대해 내성를 가짐으로써 보관 및 사용하는 동안 압감성 접착제의 유효한 컴플라이언스를 손실하는 일이 없는 접착제이다.
본 발명은 가교 결합된 저 알레르기성 PSA를 제공함으로써 종래 경피 전달 기구의 문제점을 해결한다. 가교 결합된 PSA는, 고유 저도가 약 1.2dl/g내지 약 2.0 dl/g인 아크릴레이트계 압감 접착성 공중합제로부터 제조된다. 상기 공중합체는 약 5kGy 내지 약 200kGy의 전자빔 방사선에 의해 가교 결합된다. 가교 결합후, 가교 결합된 PSA는 경피 전달 기구에서 활성 성분과 함께 사용되거나 사용되는 것이 바람직한 침투 증강제와 같은 알코올계 부형제에 노출됨에도 불구하고 크리프컴플라이언스 값이 약1.1×10-5㎠/dyne 내지 약 2.3×10-5㎠/dyne이다.
본 명세서에서 용어 압감 접착성 공중합체는 전자빔 방사선에의 노출을 통해 가교 결합되지 않은 아크릴레이트계 공중합체를 의미한다. 대조적으로 가교 결합된 PSA는 전자빔 방사선으로 소정의 조사 용량하에 처리한 아크릴레이트계 공중합체를 의미한다.
그러므로, 본 발명은 아크릴레이트계 압감 접착성 공중합체를 제공하고 그것을 전자빔 방사선에 노출시키므로, 자외선 중합 반응에 필요한 광개시제나 화학적가교 결합에 필요한 활성화제 또는 촉매가 전혀 필요하지 않다.
또한 본 발명은 전자빔 방사선 조사에 의해 가교 결합시키기 전에 고유 점도가 약 1.2dl/g내지 약 2.0 dl/g인 아크릴레이트계 압감 접착성 공중합체를 사용하여, 저알레르기성 피부 접착제로서 사용하는데 허용되는 약1.1×10-5㎠/dyne 내지 약 2.3×10-5㎠/dyne 범위의 크리프 컴플라이언스 값을 가진 가교 결합된 PSA를 제공한다.
또한 본 발명은 에탄올과 같은 침투 증강제를 비롯한 알코올계 부형제에 내성인 가교 결합된 PSA를 제공하며, 그 내성은 크리프 컴플라이언스 값의 범위로 표시되는 바람직한 접착제 특성이 경피 전달 기구 내의 알코올계 부형제에 노출된 후 에도 유지될 수 있을 정도이다.
또한 본 발명은 전자빔 방사선으로 사전에 중합시킨 압감 접착성 공중합체를, 가교 결합된 PSA내로 바람직하지 않은 화학 반응 또는 광화학 반응의 부산물이 도입되는 것을 극소화시키고, 가교 결합된 PSA내에 미반응된 원료가 잔류하는 것을 극소화시키는 방식으로, 가교 결합시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 가교결합 방법은 상기 부산물이나 원료가 경피 전달 기구에 존재하는 활성 성분과 상호작용하는 것을 극소화시킨다.
또한 본 발명은 가교 결합된 PSA가 접착된 피부로 활성 성분을 전달하는 데 유용한, 알코올계 부형제에 내성이 있는 가교 결합된 PSA층을 가진 경피 전달 기구를 제공한다.
본 발명은, 아크릴레이트계 중합성 단량체와 에틸렌계 불포화 단량체를, 아크릴레이트계 중합성 단량체 : 에틸렌계 단량체의 중량비 약 92:8 내지 약 98:2로 중합시켜서, 고유 점도가 약 1.2dl/g내지 약 2.0 dl/g인 압감 접착성 공중합체를 생성시킨 후에, 전자빔 방사선을 조사 용량 약 5kGy 내지 약 200kGy으로 상기 압감 접착성 공중합체에 조사하여, 경피 전달 기구에서 활성 성분과 함께 사용되는 알코올계 부형제에 노울된 후에도 크리프 컴플라이언스 값이 약1.1×10-5㎠/dyne 내지 약 2.3×10-5㎠/dyne인 가교 결합된 PSA를 제공함으로써 달성 된다.
또한 본 발명은 상기한 바롸 같은 성질을 가지며, 상기한 바와 같이 제조된 가교 결합된 아크릴레이트계 PSA에 의해 달성된다.
또한 본 발명은 상기한 바롸 같이 제조된 가교 결합된 아크릴레이트계 PSA층 및 상기 가교 결합된 PSA 층과 접촉하고 가교 결합된 PSA층을 통해 전달될수 있는 치료용 혼합물을 포함하고, 이때 혼합물은 치료용 활성 성분과 알코올계 부형제를 포함하는 것인, 경피 전달 기구를 제공함으로써 달성된다.
본 발명의 장범은 가교 결합된 아크릴레이트계 PSA가, 전자빔 방사선 조사후, 그리고 중량/중량 농도가 가교 결합된 PSA의 10%인 알코올게 부형제에 노출시 킨 후까지도, 사용 및 보관 중 제품 안정성에 대해 요구되는 오랜 기간 동안 크리프 컴플라이언스 값의 범위로 표시되는 허용 가능한 피부 접착성을 유지한다는 점이다.
J 값으로도 알려진 크리프 컴플라이언스 값은 압감 접착제의 기본적인 유동학적 성질의 척도이다. 중합체 재료 및 특정의 점탄성 중합체에 관한 크리프 컴플라이언스의 기초 이론이 다음과 같은 문헌에 개시되어 있다:
(1) 중합체의 점탄성 (John D.Ferry, 3판, John Wiley Sons, 1980, 제1장); (2) 접착성과 접착제에 관한 논문 제2권 재료, 압감성 접착제(R.L.Patrick, Editor, Marcel Dekker, Inc. 1969); (3)중합체의 성질과 구조(Tobolsky, John Wiley Sons, 1960, 제2장, 6부) {5가지 점탄성 양상의 영역이 논의됨}; (4)압감성 접착제 기술에 관한 핸드북(C.A. Dahlquist, Donatas Satas 편집, Van Nostrand Reinhold Company, 제2판, 1989, 제5장) {PSA의 응력-변형 양상(Stress-strain behavior)을 크리프 컴플라이언스 현상으로 취급할 수 있는 것으로 설명함}.
본 발명에 있어서, 크리프 컴플라이언스 값의 범위는 가교 결합된 PSA의 바람직한 피부 접착성의 정량적인 측정치를 나타내는 데 유용한 것으로 밝혀졌다.
피부 접착을 시험할 때, 인체 피부에 대한 접착성을 특정하기가 매우 어렵고, 적당하게 인체 피부와 유사하게 만든 합성 재료도 없기 때문에, 크리프 컴플라이언스 값이 접착제의 물리적 성질과 허용 가능한 피부 접착성의 정성적인 평가를 관련시키는 역할을 한다. 예를 들면, 크리프 컴플라이언스 값이 약 2.3×10-5㎠/dyne 보다 크면, 정성적으로는 그 압감성 접착제의 피부 접착이 너무 끈적 끈적한 것으로 평가할 수 있다. 반면에, 크리프 컴플라이언스 값이 약 1.1×10-5㎠/dyne보다 작으면, 정성적으로는 그 압감성 접착제의 피부 접착이 너무 뻣뻣하다는 것으로 평가할 수 있다.
크리프 컴플라이언스 값이 약 1.1×10-5㎠/dyne 내지 약 2.3×10-5㎠/dyne인 PSA는, 허용 가능한 수준의 초기 피부 접착성을 제공하고, 응집 파괴 또는 접착성 손실 없이 보관 및 사용 중에 접착성을 충분히 유지한다. 본 발명의 가교 결합된 PSA는 이러한 물리적 성질에 유해한 알코올게 부형제와 접촉할 경우에도 그 물리적 성질을 유지한다.
이하에서는, 본 발명을 실시에를 비롯한 본 발명의 구체에에 따라 설명하고자 하나, 후술하는 실시예가 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[압감 접착성 공중합체]
압감 접착성 공중합체는 아크릴레이트계이며 고유 점도가 약 1.2dl/g내지 약 2.0 dl/g이다. 공중합체를 일정한 조사 용량의 전자빔 방사선 으로 조사하고 알코올계에 노출시킨 후에도 허용되는 범위 내의 크리프 컴플라이언스 값을 제공하기 위해서, 고유 점도는 약 1.4dl/g내지 약 1.9 dl/g인 것이 바람직하다. 고유점도가 약 1.7dl/g인 것이 바람직하다.
고유 점도는 선상 중합제의 중합체 분자량을 측정하는 데 사용되는 점도의 대수 값이다. 고유점도를 측정하는 데 사용할 수 있는 시험 절차와 장치는 하기 시험 절차 란에 상세히 설명하였다.
압감 접착성 공중합체는 환자의 피부 온도에서 뿐만 아니라 실온에서도 점착성이 있어야 한다. 또한 그 접착제는 저 알레르기성이어야 한다. 즉, 피부와 연속적으로 접촉한 후에도 접착 기간 동안 현저한 피부 과민 반응이나 자극이 없어야 한다. 접착제의 저 알레르기성 여부를 결정하기 위해. 세포 독성, 피부자극및 과민 반을 포텐셜을 평가한다. 미국 식품의약청은 의료기구에 대한 3부의 생체적 적합성 기본 안내에서 이와 같은 평가 방법을 권장하고 있다.
아크릴레이트계 압감 접착성 공중합체는 1종 이상의 A단량체와 1종 이상의 B단량체의 중합 반응 생선물이다.
상기 A 단량체는 비 3차 알로올의 아크릴레이트 에스테르나 메타크릴레이트 에스테르, 또는 탄소 원자 수가 1개 내지 14개, 바람직하게는 평균 약 4개 내지 12개인 알코올과 비 3차 알코올과의 혼합물을 포함하는 중합성 단량체이다.
B 단량체는 에틸레계 불포화 화합물이며, 아크릴산, 메타크릴산, 이타콘산, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 아크릴로니트릴, 메타크릴로니트릴, 비닐 아세테이트,N-비닐 피롤리돈 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하다.
A 단량체는 중합 가능한 것이고 압감 접착성 공중합체의 점탄성을 부여한다. 상기 A 단량체의 예로는 비 3차 알킬 알코올(예: 1-부탄올, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 2-메틸-1-부탄올, 1-메틸-1-부탄올, 1-메틸-1-펜탄올, 2-메틸-1-펜탄올, 3-메틸-1-펜탄올, 2-에틸-1-부탄올, 2-에틸-1-헥산올, 3,5,5-트리메틸-1헥산올, 3-헵탄올, 2-옥탄올, 1-데칸올, 1-도데칸올 등)과 아크릴산 또는 메트크릴산과의 에스테르를 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이와 같은 단량체 아크릴산 에스테르 또는 메타크릴산 에스테르는 당해 기술 분야에 알려져 있고, 많은 것들이 시판되고 있다.
B 단량체는 A 단량체와 공중합되는 에틸렌계 불포화 화합물로서, 형성되는 압감 접착성 공중합체의 물리적 성질에 영향을 미친다. 일반적으로, B 단량체의 존재는 형성되는 압감 접착성 공중합체의 가요성을 감소시킬 것이다.
따라서, A 단량체와 B 단량체의 중량 백분율은 압감 접착성 공중합체의 고유 점도 약 1.2dl/g 내지 약 2.0 dl/g을 제공하기 위해, 균형을 이루어야 한다. 중량 % 비율은 약 92:8 내지 98:2 범위이며, 약 93:7 내지 97:3인 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 압감 접착성 공중합체는 이소옥틸 아크릴레이트:아크릴산의 중량% 비율이 약 92:8 내지 97:3, 바람직하게는 약 95.5:4.5인 이소옥틸 아크릴레이트와 아크릴산의 반응 생성물이다.
압감 접착성 공중합체는 공지된 중합 기법을 이용하여, 형성되는 공중 합체의 공유 점도가 약 1.2dl/g 내지 약 2.0 dl/g이 될 수 있는 방식으로 공중합시킬 수 있다. 공지된 중합 기법으로는 유화 중합과 용액 중합을 들 수 있다. 중합 반응의 제제와 기법에 관한자료로서는[유기 중합제 화학(K.J. Saunders, Chapman Hall, 홀스티드 퍼블리싱, 뉴욕1973), 중합체 응용 과학( R.W.Tess G.W.Poehlein, American Chemical Society, 워싱턴 DC, 1981), 중합 원리(G, Odien, Wiley-Intersciene, John Wiley Sons, 뉴욕, 1981), 및 전술한 압감 접착제 기술에 대한 핸드북 제2판]을 들 수 있다.
구체적으로, 아크릴레이트계 압감 접착성 공중합체는 미국 특허 제2,884,126호/재발행 24,906호에 따라서 제조할 수 있다.
용액 공중합에 의해 제조할 경우, A 단량체와 B단량체를 불활성 유기 용매에 용해시키고, 아조비스이소부티로니트릴과 같은 적당한 자유 라디칼 개시제를 사용하여, 약 55℃에서 약 24시간 동안 질소로 소기된 반응기 내에서 공중합시킨다. 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트와 에탄올의 혼합물 및 n-헵탄을 들 수 있다.
유화 공중합에 의해 제조 할 경우, 상기 교유 점도 범위를 가진 공중합체를 제공하기 위해 t-도데실 메르캅탄의 양을 변화시키고, 형성된 공중합체를 헵탄-이소 프로판올(70:30)용액에 용해시킨 것을 제외하고는, A단량체와 B단량체를 미국 특허 제2,884,126호/재발행 24,906의 실시예 5에 기재된 방법을 사용하여 탈이온수에 분산시킨다.
[가교 결합된 PSA]
압감 접착성 공중합체는 약 5kGy (0.5Mrad) 내지 약 200kGy(20 Mrad)d의 용량으로 전자빔 방사선을 사용하여 가교 결합시킬 수 있다 .전자빔 방사선 조사 용량은 약 10kGy 내지 약 50kGy 인 것이 바람직하며, 그 용량은 전자빔을 1회 또는 여러 차례 통과시켜 전달할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 압감 접착성 공중합체가 이소옥틸 아크릴레이트와 아크릴산의 공중합 반응으로부터 제조될 경우, 약 30kGy용량의 전자빔 방사선이 경피 전달 기구에 사용하는 데 허용 가능한 가교 결합된 PSA를 형성시킨다.
전자빔 조사 방법은 압감 접착성 공중합체를, 상기한 바와 같은 허용 가능한 조사 용량을 작동시키고 제공하도록 구성된 전자빔 유니트(unit), 예컨대 에너지 사이언스 인코오포레이티드에서 시판하는 모델 CB 250/30/20 30cm 전자 커튼 전자빔 시스템 또는 모델 CB 150/15/10 L 15cm 전자 커튼 전자빔 시스템을 통해 적합한 기판 상에 통과시킴으로써 수행한다. 30kGy의 전자빔 방사선 조사 용량을 제공하는 구체예에서, 장치는 100ppm이하의 산소 함량으로 15.24m/분의 선 속도에서 175kV의 전압하에 작동한다.
전자빔 방사선은 의료 용도에 유용한 압감 접착제 특성에 영향을 미치는 일없이 압감 접착성 공중합체를 가교 결합시킨다.
[시험절차]
[고유점도 측정 절차]
압감 접착성 공중합체의 고유 점도는 25℃로 조절된 탈이온수 배쓰에서 Cannon-Fenske #50 점도계를 사용하여 공중합체 용액(에틸 아세테이트 중 공중합체 0.15 g/dl) 10ml의 유동 시간을 측정함으로써 얻는다. 그러한 시험 절차와 Ostwald-Fenshe로서 공지된 점도계의 도면이 중합체 과학 서적(F.W.Billmeyer, Wiley-Interscience, 제2판, 1971,페이지 84-85)에 기술되어 있다.
[크리프 컴플라이언스 값 측정 절차]
가교 결합 전후 및 가교 결합시켜 침투 증강제에 노출시킨 후에, 피부 접착제인 압감 접착성 공중합체의 크리프 컴플라이언스 값을 측정하기 위해, 폴리테트라플루오로에틸렌으로 된 평활한 필름 위에 압감 접착성 공중합체를 150㎛두께로 나이프 피복한다. 이어서 피복된 필름을 공기순환 오븐에 30분 이상의 기간동안 65℃하에 방치함으로써 일정한 중량까지 건조시켜 용매를 제거하고 미반응된 단량체의 양을 감소시킨다.
건조된 접착제를 폴리테트라플루오로에틸렌으로부터 박리시키고 면적이 동일한 2개의 시험편을 다이 전달하고, 크리프 컴플라이언스 유동계의 평행판에 ,중앙판의 가 측면에 단편 하나씩 외측판이 각각의 노출면에 접촉하도록 놓는다. 이어서 2개의 외측판을 연결하는 나사를 조여서 개재된 접착제 층을 약 10%압축시킨다. 평행판들을 수평으로 배열하여 중앙판의 한쪽 단부를 차트 기록계(chart recorder)에 연결한다. 중앙판의 반대쪽 단부에는, 후크로부터 수평으로 연장하고 도르래 상에서 아래쪽으로 연장하는 가요성 와이어에 의해 후크가 연결되며, 이때 외측판은 고정된 위치로 유지된다. 적당한 추(샘플의 두께보다 크지 않은 거리에서 샘플을 측정 가능하게 변형시키기에 충분한 추)를 와이어의 자유 단부에 부착시킨 후에, 스트립 차트 기록계(strip chart recorder)를 작동 개시한다. 접착제 필름 상에서 응력을 발휘하는데 전형적으로 상요되는 추는 약500g이다. 스트립 차트 기록계로부터, 시간과 변위(변형)를 판독하고 적용된 힘(응력)을 기록한다. 이어서 주어진 온도에서 크리프 컴플라이언스를 하기 식을 사용하여 계산한다.
상기 식 중, t는 측정한 시간이고, A는 접착제 샘플의 한 표면의 면적이며, h는 접착제 소재의 두께이고, X는 시간 t에서의 변위(x 는 h보다작음)이며, f는 중앙판에 연결되 와이어에 부착된 질량에 기인한 힘이다. A는 ㎠, h는 cm, x 는 cm, 그리고 f는 dyne단위로 나타내면, 컴플라이언스 값 또는 J값, J(t)는 ㎠/dyne단위로 주어진다.
전술한 절차에 따라 3분간 응력을 적용한 종료 시점에서 크리프 컴플라이언스 값을 측정했을 경우, 크리프 컴플라이언스 값이 약 1.1×10-5㎠/dyne 내지 약 2.3×10-5㎠/dyne인 압감성 접착제는 피부에 대해 허용 가능한 접착력을 나타낸다.
일반적으로, 크리프 컴플라이언스 값이 높을수록 압감성 접착제의 응집성이 낮아지고 피부에 대한접착력은 높아진다. 크리프 컴플라이언스 값이 약 2.3×10-5㎠/dyne보다 높은 압감성 접착제의 경우에는, 접착성은 더 높지만 내부 강도 또는 응집 간도가 더 낮아서 집착제를 제거 할 때 피부에 과량의 잔류물을 남긴다. 크리프 컴플라이언스 값이 약 1.1×10-5㎠/dyne 보다 낮을 경우, 압감성 접착제의 점착성은 더 낮지만, 응집 강도가 높아서 초기 접착력이 나쁘다.
[피부 접착 절차]
사람의 피부 표면고 접촉시킨 후 제거 할 때의 성능이 평가의 일부분이 될 경우 본 발명의 피부 접착제의 평가는 매우 주관적인 것이 된다. 이러한 이유에서, 의료 시행에서 실제 당면하게 피부 표면의 정규 변화를 포함 하도록 선택된 사람들을 규정된 테스트 패널로 사용하여 시험 계획을 진행시킨다. 이와 같이 고안된 시험 결과는 대조용의 비교값으로 간주되는 값을 제공 할 수 있다. 이러한 비교값은 접착제 잔류물, 샘플의 들뜸 및 접착력 중대에 대해서 실측되며, 그 절차는 당 분야에 알려진 바와 같이 유사한 특성에 대해 면밀하게 계획된 평가 방법을 따른다. 개인별로, 그리고 동일한 사람에 있어서도 피부 유형, 연중시기, 기후 상태, 운동정도 및 기타 인자들에 따라서 피부 접착에는 고유한 가면성이 있음을 알아야 한다. 따라서, 특정의 값들을 이하에 기록하였지만, 실제 사용시 다른 인자들에 의해 광범위 한 접착력 값이 존재한다.
초기 피부 접착력 값(T0) 및 피부와 24시간 또는 48시간 접촉한 후의 피부 접착력 값(T24또는 T28)은, 단일 피복된 피부 접착 테이트에 대해 180°각도에서 측정한 접착 박리 시험인 승인되 PSTC-1에 준한다. PSTC-1은 압감성 테이프 협회(Pressure Sensitive Tape Counsel, 글렌뷰, 일리노이, 제7판 1976)의 제 1 시험 방법으로서, 협회 기술 위원회와 규정 요건에 따라 실시된다. 이 시험은 테이프를 사람의 드 위의 선택된 영역에서 피부 표면에 부탁시키는 정도까지만 변형되었다. 그밖에 상기 절차의 단계는 다음과 같다.
1. 5.08cm길이와 2.54cm 폭의 테이프 샘플을 시험 대상자의 등에 놓는다.
2. 각 테이프에 약 30cm/분의 속도로 이동하는 1kg테이프 로울러(압감성테이프 협회의 부록 B,2.7.1, 2.8.2 및 2.8.2항에 기술됨)를 사용하여 전방과 역방향으로 1회씩 굴린다.
3. 피부에 대한 접착력을 180°각도에서 테이프를 제거하는데 소요되는 박리력(peel force)으로서 측정한다.(PSTC -1), 박리력 값은 기관 구동 캐리지 (carriage)에 장착된 변형 게이지를 사용하여 측정한다. 박리력은 샘플 폭2.54cm 당 접착제 g단위로 기록한다. 박리 속도는 15cm/분이다.
4.피부에 대한 접착력은 초기 부착 직후(TO)및 피부와 연속적으로 접착한지 24시간 또는 48시간후 (T24또는 T48)에 측정한다 .바람직한 피부 접착제는 알반적으로 ,T0가 50g내지 약 200g 이고, T24가 50g내지 200g를 나타낸다.
[부형제 노출 절차]
알코올계 부형제에 대한 압감 접착성 공중합체와 가교 결합되PSA의 노출 효과를 측정하기 위해, 공중합체와 가교 결합된 PSA샘플에 침투 증강제와 용매 형제로 자주 사용되는 에탄올을 분무한다. 에탄올을 15.24cm 거링서 5회에 걸쳐 연속적으로 분무하거나 25.4cm거리에서 1회 분무한다. 에탄올에 노출시킨 샘플을 에탄올에 노출시키지 않은 샘플에 수동으로 적층한 후, 이 샘플들을 5일간 실온에 방치해 두고, 이어서 그리프 컴플라이언스 측정 절차를 실시한다. 수동 적층 하는 동안에 기포, 보푸라기 또는 다른 오염 물질이 도입되지 않도록 주의해야 한다. 수동 적층하는 동안에, 5회 분무한 샘플로부터는 약간의 에탄올이 흘러 내일수 있다. 15.24cm거리에서 5회 분무하는 절차에 의하면 압감성 접착제 중의 에탄올의 양이 10%(중량/중량)가 되는 반면, 25.4cm거리에서 1회 피복 분무하면 압감성 접착제 중의 에탄올의 양이 5%(중량/중량)가 된다.
[알코올계 부형제 노출]
동일하게 제조된 압감성 접착제 샘플을 비교한 결과, 특정 조사 용량으로 전자빔 방사선을 조사할 경우 에탄올에 노출시킨 후 예외적으로 허용되는 범위 내의 크르프 컴플라이언스 값을 유지하는 가교 결합된PSA를 산출하는 것으로 입증되었다.
고유 점도가 약 1.2dl/g 내지 약 2.0 dl/g인 공중합체의 경우, 에탄올에 노출시키기 전의 크리프 컴플라이언스 값은 헝요되는 범위 내인 약 1.1×10-5㎠/dyne 내지 약 2.3×10-5㎠/dyne 일 수 있다.
압감 접착성 공중 합체에 전자 빔 방사선을 조사하지 않을 경우에는, 에탄올에 노출시킨 후, 허용 범위 내에서 가장 높은 고유 점도를 가지는 압감 접착성 공중합체 샘플만이 약 2.3×10-5㎠/dyne이하의 크리프 컴플라이언스 값을 보유한다. 나머지 압감 접착성 공중합체 샘플들은 크리프 컴플라이언스 값의 허용 범위를 초과 하며, 이는 응집 강도가 급격히 손실됨을 입증한다.
예외적으로, 허용 범위 내의 고유 점도를 가지는 압감 접착성 공중합체 샘플에 전자빔 방사선을 조사한 후에는, 샘플의 크리프 컴플라이언스 값은 에탄올/PSA의 중량 분율로 10%(중량/중량)의 에탄올에 5일간 노출시킨 후에도 허용 범위를 유지한다.
압감 접착성 공중합체에 전자빔 방사선을 조사하면 침투 증강제의 존재 하에 서도 가교 결합된 PSA의 응집 강도를 유지하기 때문에, 본 발명의 범위 내에서는 약 1.1×10-5㎠/dyne이하의 크리프 컴플라이언스 값을 가진 압감 접착성 공중합체를 원료로 할 수도 있다. 방사선 조사 후, 그 접착제를 침투 증강제와 같은 일코올계 부형제를 지니는 경피 전달 기구에 사용할 수 있으며, 이와 같은 부형제에 노출시킨 후에도 가교 결합된 PSA층은 약 2.3×10-5㎠/dyne이하의 크리프 컴플라이언스 값을 가질 수 있다.
당업자라면 기타 허용 가능한 피부 접착성을 가지는 압감 접착성 공중합체를 선택할 수 있을 것이며, 그 공중합체에 전자빔 방사선을 조사하여 가교 결합되지 않은 압감 접착성 공중합체의 응집 강도를 저하시키는 특정한 알코올계 부형제의 존재 하에서도 허용 가능한 피부 접착성을 가지는 가교 결합된 PSA를 산출할 수 있음을 알 것이다.
전술한 바와 같이, 가교 결합된 PSA는 의료용 또는 외과용의 경피 전달 기구에 있어서 접착제 층으로 사용될 수 있다. 피부 접착 안정성이 요구되는 다른 상황에서, 드레싱, 붕대, 드레이프 등과 같은 의료 용도는 본 발명의 가교 결합된 PSA를 사용함으로써 개선될 수 있다. 의료 용도와는 관계없이, 가교 결합된 PSA가 알코올과 같은 침투 증강제를 함유하는 알코올계 부형제과 접촉하는 경우까지도 제품의 보존 수명이 연장될 수 있다. 또한, 허용 범위 내의 크리프 컴플라이언스 값이 유지됨으로써 장시간 사용하는 동안 가교 결합된 PSA의 접착력이 덜 증가하므로 의료용 기구를 제거할 때 통증이 유발될 가능성이 줄어든다. 치료제와 함께 사용되는 부형제, 특히 아크릴레이트계 압감성 접착제와 함께 사용될 수 있는 상기 침투 증강제의 수는 알코올계 물질에 대한 가교 결합된 PSA의 내성에 기인하여 확장될수 있다. 특히, 경피 투여될 수 있는 활성 성분의 범위가 용매나 침투 증강제와 같은 알코올계 부형제를 사용해야만 하는 활성 성분을 포함하는 범위까지 확장될 수 있다는 점에서 중요하다.
본 발명의 가교 결합된 PSA가 내성을 갖는 알코올계 부형제의 예로는 에탄올, 옥탄올, 오이겐올 및 임의의 N -알칸올, 측쇄 알칸올, 또는 시클릭 알칸올을 들수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 기타 알코올계 부형제는 미국 특허 제 4,849,224호 및 제4,855,294에 개시된 바와 같은, 당 분야의 숙련자에게 알려진 알코올계 침투 증강제이다.
용매, 침투 증강제 등과 같은 알코올계 부형제와 함께 경피 전달 기구에 사용하는 데 유용한 활성 성분의 예로는 에스트라디올, 니코틴, 니트로글리세린, 클로니딘 및 스코폴아민을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 다른 활성 성분은 약물 또는 약리학적 활성 성분으로서, 미국 특허 제4,849,224호 및 제4,855,294에 개시되어 있다.
경피 전달 기구의 한 유형은 접착제와 연결된 치료용 혼합물의 저장소에 의해서 피부에 대해 압감성 접착제를 배치한 것이다. 활성 성분과 알코올계 부형제를 포함하는 치료형 혼합물은 가교 결합된 PSA층을 통해서 그 치료용 혼합물의 자연적인 흐름에 따라, 또는 속도 조절막 등을 사용하여 전달할 수 있다.
경피 전달 기구의 다른 유형은, 치료용 혼합물을 함유하는 저장소와 피부사이에 압감성 접착제를 배치하지 않고, 치료용 혼합물을 함유하는 저장소 압감성 접착제를 배치한다. 예를들면, 접착제가 저장소 둘레에 배치되어 있는 구조물이 당해 기술 분야에서 종종 사용되고 있다.
어느 유형의 경피 전달 기구도 알코올계 부형제와 압감성 접착제 사이에서 접촉이 일어난다. 본 발명의 가교 결합된 PSA는 모든 유형의 경피 전달 기구에 사용했을 때 바람직한 접착성이 손실되는 것을 극소화 시킨다.
압감 접착성 공중합체가 가교 결합제, 개시제 등을 사용하지 않고 전자빔 방사선에 의해 가교 결합되기 때문에, 활성 성분과 성분과 상호 작용할 수 있는 물질의 수가 극소화된다. 본 발명의 장점에 따르면, 활성 성분이 PSA층을 통해 피부로 이동하는데 영향을 미치는 일 없이, 당업자에 의해 가교 결합된 PSA층의 피부 접착성을 개선시킬 수 있다. 실제로, 경피 전달 기구를 피부와 함께 또는 피부에 유지시키는데 필요한 가료 결합된 PSA층의 응집 파괴를 더 이상 유발하지 않는 침투 증강제 또는 용매로서 작용하는 알코올계 부형제와 함께 사용함에 있어서, 경피 전달에 유용한 활성 물질의 수가 확장될 수 있다.
이하, 실시예에 따라 본 발명을 설명하고자 하나, 후술하는 실시예는 예시적인 것에 불과할 뿐, 본 발명의 보호 범위를 한정하는 것은 아니다.
[실시예1-5]
[일정한 범위의 고유 점도를 가지는 압감 접착성 공중합체의 제조]
일련의 아크릴레이트계 압감 접착성 공중합체를 다음과 같이 유화 중합법에 의해 제조하였다. 탈이온수 104부, 알킬화된 아릴 폴리에테르 나트륨 설포네이트 28%용액(Rohm Haas 에서 Triton X-200으로 시판함) 8부, 이소옥틸 아크릴레이드 95.5부, 아크릴산 4.5부 및 고유 점도를 변화시키기 위한 하기 기술된 양의 t-도데실 메르갑탄으로 이루어진 혼합물을 질소로 소기하고 교반 하에 30℃로 상승시켰다. 이 혼합물에 중량부의 과황산칼륨 0.2부와 메티중아황산나트륨 0.067부를 첨가했다. 발열하면서 공중합 반응이 신속하게 진행되었다. 공중합체를 에멀젼으로 부터 회수하여, 건조시키고, 피복 가능한 점도로 헵탄/이소프로판올(70/30)혼합물에 분산시켰다. 고유점도는 전술한 고유 점도 측정 절차를 사용하여 0.15 dl/g농도 하에 에틸 아세테이트중에서 측정하였다. 고유 점도가 약 1.0dl/g 내지 약 2.0 dl/g범위인 일련의 공중합체를 산출하기 위해 실시예 1 내지 5에서 첨가된 t-도데실 메르캅탄의 양은, 단량체 총 중량에 대한 중량 펴센트로 나타내었을 때, 각각 실시예 1에서는 0.13%, 실시에2에서는 0.11%, 실시예3에서는 0.07%, 실시에4에서는 0.06%, 그리고 실시에 5에서는 0%이었다. 공중합체 샘플들을 0.05mm의 미처리된 폴리에스테르 필름 상에 액면상 4.6 mg/㎠(11 그레인) 범위로 15.24 cm피복기 상에서 수동 전착시켰다. 이어서 이 샘플들을 3M컴패니에서 No. 1361로 시판하는 종이 라이너로 덮었다.
[실시예 6-10]
[전자빔 조사에 의한 가교 결합]
실시예 1내지 5의 공중합체 샘플에 전자빔을 조사하여 실시예 6내지 10의 가교 결합된 PSA샘플을 얻었다. 실시예 6 내지 10은 전자빔 조사 가교 결합 단계를 제외하고는, 각각 실시예 1내지 5에 해당한다. 각 공중합체 샘플에는 에너지 사이언스 인코오포레이티드에서 시판하는 ESI 모델 CB250/30/20 30cm전자 커튼(Electro-curtain)전자빔 유니트 상에서 전자빔을 조사하였다. 상기 유니트는 젼자빔 조사 용량이 30kGy(3.0Mrad)가 되도록 100ppm이하의 산소 함량을 가지며 선 속도 15.24 m/분 에서 전압 175kV하에 작동 시켰다.
[에탄올에 대한 노출]
실시예 1 내지 10 각각에 사용된 방법에 의해 제조된 접착제 일부, 즉, 약 500㎠크기의 접착제를 상기 부형제 노출 절차에 따라 1회 분무 및 5회 분무에 의해 에탄올(100%)에 노출시켰다. 실시예 1 내지 10의 다른 샘플들은 에탄올에 노출시키지 않았다. 적층하는 동안, 5회 분무 샘플로부터 약간의 에탄올을 압착 제거 하였다. 에탄올에 노출시킨 샘플들은 크리프 컴플라이언스 측정 절차를 실시하기 전에 5일간 실온에서 저장하였다. 1회 분무 절차는 샘플에 에탄올을 약5%(w/w) 첨가하고, 5회 분무 절차는 샘플에 에탄올을 10%(w/w)첨가하였다.
하기 3 가지 조건하에서 실시예 1 내지 10의 10개 샘플 각각 에대해 상기 크리프컴플라이언스 측정 절차를 실시하였다 : 에탄올에 미노출, 약 5%농도 하에 에탄올에 노출 및 약 10%농도 하에 에탄올에 노출, 하기 표 1은 샘플들의 평균치로 얻어진 결과들을나나낸 것이다.
표 1에서 밑줄이 그어진 크리프 컴플라이언스 는 압감성 접착제의 피부 접착성능에 대해 6허용되는 범위내이다. 실시예 1,2,6, 및 7에 대해서는, 전자빔 조사에 의해 가교결합되었음에도 불구하고, 에탄올 노출전에는 크리프 컴플라이언스 값이 허용 가능한 값이었지만, 에탄올 존재 하에서는 크리프 컴플라이언스 값이 허용 범위 밖에 있다. 그러므로, 압감 접착성 공중합체의 초기 고유 점도는 약 1.2 dl/g 내지 약 2.0dl/g이어야 한다.
실시예 3 및 4를 실시에 8 및 9와 각각 비교하면, 전자빔 조사를 사용하여 가교 결합시킴으로써 얻어지는 장점을 알 수 있다. 실시예 3과 4에서 에탄올에 대한 노출시 일부는 내성을 갖지만, 10%에탄올 노출시에는 실시예 3과 4에서 공중합체의 응집 강도가 손실된다. 반면에, 동일한 압감 접착성 공중합체에 전자빔을 조사할 경우에는 5% 및 10%에탄올에 노출시켜도 실시예 8과 9의 가교 결합된 PSA의 크리프 컴플라이언스값은 모두 허용 범위 내에 존재한다.
실시예 5와 10을 비교하면, 가교 결합이 초기에 크리프 컴플라이언스 값을 감소시킴으로써 그 값이 에탕올 에 노출시키기 전의 허용 범위 하한치에 접근한다 할지하도, 고유점도의 상한치에서는 시험된 에탄올 노출 농도 하에 에탄올에 대한 내성을 제공할 수 있음을 알 수 있다. 1.90이상의 높은 고유 전도를 가지는 압감접착성 공중합체에 있어서도, 허용 범위내의 크리프 컴플라이언스 값을 얻을 수 있도록 가교 결합된 PSA를 형성시키기 위해 공증합체를 가교 결합시키는 것이 바람직하다. 이는 알코올계 부형제가 존재할 것으로 알려진 경우에 경피 전달 기구에서 압감성 접착제 성직을 미세하게 조정하기 위해 당업자가 이용할 수 있는 선택의 일례이다.
[실시예 11~13]
실시예 11 내지 13은, 1.4dl/g 내지 1.6dl/g범위의 내부 점도를 산출하도록 t-도데실 메르캅탄의 단량체 중량 0.05% 내지 0.07%를 사용해서, 실시예 1 내지 5에 관하여 기재된 절차에 의해 제조된 IOA/AA(95.5:4.5)공중합체로부터 제조하였다. 실시예 11의 샘플은 방사선을 조사하지 않았다. 실시예 12의 샘플은, ESI 전자빔 유니트에 1회 통과시켜 30kGy조사 용량의 전자빔을 조사하였다. 실시예 13의 샘플은 매회 10kGy의 조사 용량으로 전자빔을 3회 조사하였다.
세가지 실시예 각각의 샘플을 전술한 피부 접착 절차에 의해 제조하여 인테 피부 표면 상에서 시험 하였다.
하기 표 2는 샘플들의 평균치에 준하여 얻어진 결과를 나나낸 것이다.
모든 샘플들은 초기 피부 접착력 면에서는 바람직한 범위인 50g 내지 200g범위 내에 존재하거나 그 근사치로 존재하였다. 24시간 후, 실시예 13의 피부 접착력은 바람직한 피부 접착력 범위 내에 존재하기는 하나, 다소 상승된다.
예외적으로, 전자빔 방사선에 노출시킨 실시예 12와 13의 경우 처음 24시간 동안에 피부 접착력 증가분이 크게 감소했다. 실시예 11과 비교하여 실시에 12와 13의 증가율은 백분을 기준 및 절대값 기준의 2가지 경우에 모두 더 낮다. 가교 결합된 PSA에 대한 증가율은 전자빔 조사 용량의 전달 방법에 좌우되지 않았다.
따라서, 모든 실시예들이 허용 가능한 피부 접착력을 나타내지만, 가교 결합된 PSA를 산출하기 위한 압감 접착성 공중합체의 전자빔 가교 결합에 의하여, 24시간 정도로 긴 기간에 걸쳐 피부 접착력 증가를 극소화 시킨다 .이는 인체 피부 상에서 목적하는 용도를 수행한 후에도 본 발명에 의해 제조된 경피 전달 기구 또는 다른 의료용 기구를 보다 용이하게 제거할 수 있음을 시사한다.
이상, 몇가지 구체예와 실시예에 따라 본 발명을 설명하였지만, 본 발명의 보호 범위가 이에 국한되는 것은 아니다.

Claims (4)

  1. 알코올계 부형제 존재 하에서 활성 성분을 경피 전달하는데 유용한 피부 점착제 조성물로서, 약 5kGy 내지 약200kGy의 전자빔 방사선 조사 용량을 사용하여 가교 결합시키기 이전의 고유 점도가 약 1.2 dl/g내지 약2.0dl/g이고 ,가교 결합 이후 및 알코올계 부형제에 노출시킨 후의 크리프 컴플라이언스(creep compliance)값이 약 1.1×10-5㎠/dyne 내지 약 2.3×10-5㎠/dyne인 가교 결합된 아크릴레이트계 압감 접착성 공증합체를 포함하며, 상기 아크릴레이트계 압감 접착성 공중합체는 아크릴레이트계 중합성 단량체와 에틸렌게 불포화 단량체와의 공중합 반응으로부터 제조되고, 상기 아크릴 레이트계 중합성 단량체; 상기 에틸렌계 불포화 단량체의 중량비가 약 92 : 8내지 약 98 : 2 인 피부 접착제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아크릴레이트계 중합성 단량체는 이소옥틸 아크릴레이트계를 포함하고, 상기 에틸렌계 불포화 단량체는 아크릴산을 포함하며, 상기 이소옥틸 아크릴레이트와 상기 아크릴산의 중량비가 약 95.5 : 4.5 인 피부 접착제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, (a)상기 아크릴레이트계 중합성 단량체와 상기 에틸렌게 불포화 단량체를 중합시켜 고유 점도가 약 1.2dl/g 내지 약 2.0dl/g인 압감 접착성 공중합체를 얻는 단계와, (b)약 5.0 kGy 내지 약 200kGy의 전자빔 방사선 조사 용량으로 상기 공중합체에 방사선을 조사하여, 알코올계 부형제에 노울시민 후 크리프 컴플라이언스 값이 약 1.1×10-5㎠/dyne 내지 약 2.3×10-5㎠/dyne인 가교 결합된 압감 접착성 공중합체를 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 것인 피부 접착제 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 치료용 혼합물과 연통하는 접착제 층의 형태로 존재하고, 상기 치료용 혼합물은 (a)경피 치료용 활성 성분과, (b)알코올계 부형제를 포함하며, 상기 부형제에 노울된 후 상기 접착제 층의 크리프 컴플라이언스 값이 약 약 1.1×10-5㎠/dyne 내지 약 2.3×10-5㎠/dyne인 피부 접착제 조성물.
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