KR0178843B1 - 2-[(4-헤테로사이클-페녹시메틸)페녹시]알카노에이트 제초제 - Google Patents

2-[(4-헤테로사이클-페녹시메틸)페녹시]알카노에이트 제초제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 제초제 화합물, 이를 함유한 조성물 및 이 조성물의 적용에 의한 잡초의 억제 방법에 관한 것이다.
제초제 조성물은 하기 일반식의 2-[4-헤테로사이클릭-페녹시메틸)페녹시]알카노에이트이다:
상기식에서, A는 알파 탄소에서 페녹시 산소에 결합된 알카노에이트의 유도체이고; Q는 4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일, 3,4,5,6-테트라하이드로프탈아미드-1-일, 1-(1-메틸에틸)이미다졸리딘-2,4-디온-3-일, 1,4-디하이드로-4-4-(3-플루오르프로필)-5H-테트라졸-5-온-일, 3-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-2-일, 4-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디온-2-일, 8-티아-1,6-디아자비사이클로[4,3,0]-노난-7-온-9-일이미노 또는 1-메틸-6-트리플루오로메틸-2,4-피리미딘디온-3-일이고; X는 수소, 메틸, 불소 또는 염소이고; Y는 수소이고; W는 산소 또는 황이고; Z는 수소, 불소, 염소, 브롬, 저급알킬 또는 메톡시이고; Z'는 수소, 불소 또는 염소이고; AO-그룹은 페닐환의 2,3 또는 4-위치에 있을 수 있다.

Description

2-[(4-헤테로사이클릭-페녹시메틸)페녹시]알카노에이트 제초제
본 발명은 신규의 2-[(4-헤테로사이클-치환된-3-할로페녹시메틸)페녹시]알카노에이트 제초제, 특히 프로피오네이트 및 아세테이트; 및 농업, 원예업 및 목초 또는 광엽식물종과 같은 원치않는 식물종의 성장을 억제할 필요가 있는 다른 분야에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물에는 헤테로사이클 잔기가 4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일, 3,4,5,6-테트라하이드로프탈이미디-1-일, 1-(1-메틸에틸)이미다졸리딘-2,4-디온-3-일, 1,4-디하이드로-4-(3-플루오로프로필)-5H-테트라졸-5-온-1-일, 3-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-2-일, 4-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디온-2-일, 8-티아-1,6-디아자비사이클로[4,3,0]노난-7-온-9-일이미노 및 1-메틸-6-트리플루오로메틸-2,4-피리미딘디온-3-일 그룹들중에서 선택된 그러한 화합물들이 포함된다. 이들 화합물은 모두 발아전 및 발아후 제초제이다. 제초제로서의 이러한 부류의 화합물의 사용이 이전에는 전혀 개시되지 않았다.
미합중국 특허 제 5,084,085호에는 하기 일반식의 화합물이 개시되어 있다:
상기 식에서, Ra는 바람직하게는 저급 할로알킬이고; Rb는 바람직하게는 저급 알킬이고; R' 및 R2는 광범위하게 정의되고; X 및 Y는 독립적으로 할로겐, 아킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 니트로, 시아노, 설포닐알킬 또는 -SOCF3이고; M은 CH 또는 N이며; A는 α탄소에서 페녹시 산소에 결합된 알카노에이트의 유도체이다.
미합중국 특허 제4,816,065호에는 트리아졸리논 고리가 3,4,5,6-테트라하이드로프탈이미도 잔기로 대체된 것을 제외하고는 상술한 미합중국 특허 제5,084,085호의 화합물과 유사한 화합물이 개시되어 있다. 이와 유사하게, 미합중국 특허 제4,885,025호에도 5,084,085호의 트리아졸리논 고리가 테트라졸리논 잔기로 대체된 화합물이 개시되어 있다.
미합중국 특허 제3,984,434호, 일본국 특허 제54-25018호, 제54-26534호 및 제60-39668호 및 일본국 특허원 제49-000432호 및 제54-19965호(상기 특허원은 모두 비쓰비시 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Mitsubishi Chemical Industries, Ltd)에 양도되었다)에는 하기 일반식의 화합물이 개시되어 있다:
상기 식에서, X는 수소, 할로겐, 니트로, 알킬 또는 알콕시이고, Y는 수소, 할로겐 또는 알킬이며, n 및 m은 각각 1 내지 4의 수소이다.
본 발명에 이르러 2-[(4-헤테로사이클-치환된-3-할로페녹시메틸)페녹시]알카노에이트가 뜻밖에도 발아전 및 발아 후 제초제로서 활성이 있음이 밝혀졌다. 특히, 발아전 제초제로서 이들 화합물중 많은 것들은 콩에 대해 내성을 나타내며, 어느 정도까지는 옥수수에 대해서도 내성을 나타낸다. 보다 큰 관심은 작물 내성을 전혀 나타내지 않는 발아후 활성이며, 이것이 본 발명 화합물은 종합 식물 억제제로서 탁원한 물질로 만들어 준다.
본 발명의 신규 2-[(4-헤테로사이클-치환된-3-할로페녹시메틸)페녹시]알카노에이트는 하기 일반식으로 나타내어진다:
상기 식에서, A는이고: Q는 4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일, 3,4,5,6-테트라하이드로프탈이미드-1-일, 1-(1-이미다졸린)-2,4-디온-3-일, 1,4-디하이드로-4-(3-플루오로프로필)-5H-테트라졸-5-온-1-일, 3-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-2-일, 4-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디온-2-일, 8-티아-1,6-디아자비사이클로[4,3,0]노난-7-온-9-일이미노, 또는 1-메틸-6-트리플루오로메틸-2,4-(1H, 3H)-피리미딘디온-3-일이고: R'는 수소 또는 메틸이고; R는 -OR 또는 아미노, 페닐아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알케닐아미노, 저급 알콕시아미노, 시아노, 또는 일반식 -N-(저급 알킬)SO2R9또는 -NHSO2R9의 저급 알킬-, 저급 할로알킬- 또는 페닐설포닐아미노이고; R은 수소, M, 저급 알킬, 사이클로알킬, 각각 하나 이상의 염소 또는 불소로 임의 치환된 저급 알케닐 또는 저급 알키닐, 또는 -[CHR7-(CH2)mO]nR8이고: R7은 H 또는 CH3이고; R8은 저급 알킬이고; R9는 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 페닐이고; X는 수소, 메틸, 불소 또는 염소이고; Y는 수소이고; W는 산소 또는 황이고; Z는 수소, 불소, 염소, 브롬, 저급 알킬 또는 메톡시이고; Z'는 수소, 불소 또는 염소이고; Z 및 Z'는 -(CH2)4-와 함께 테트라하이드로나프틸 잔기를 형성할 수 있으며; m은 0 내지 2의 수이고; n은 1 내지 6의 수이고; M은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄이며; 그룹 AO-는 페닐 고리의 2,3 또는 4-위치에 존재할 수 있다.
바람직한 화합물은 Q가 4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일 또는 1-메틸-6-트리플루오로메틸-2,4-(1H, 3H)-피리미딘디온-3-일이고; R가 -OR이고; X가 수소, 불소 또는 염소이며; Z가 수소, 염소 또는 저급 알킬인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 Q가 4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일 또는 1-메틸-6-트리플루오로메틸-2,4-(1H, 3H)-피리미딘디온-3-일이고; R가 -OR이고; R이 저급 알킬, 저급 클로로알킬, 또는 -[CHR7-(CH2)mO]nR8이고; R7이 수소 또는 메틸이고; R'가 메틸이고; X가 수소, 불소 또는 염소이고; Y가 수소이고; Z가 4-위치에서 수소, 염소 또는 저급 알킬이고; Z'가 3-위치에서 수소 또는 염소이고; m이 0 또는 1이고; n이 1 내지 3이며; 그룹 AO-가 페닐 고리의 2-위치에 존재하는 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 다음의 것들이 포함된다:
Q가 4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일이고; R'가 메틸이고; R가 -OR이고; R이 메틸 또는 CH3O(CH2)-O-(CH2)-이고; W가 산소 또는 황이고; X가 불소이고; Z가 4-위치에서 수소, 염소 또는 저급 알킬이고; Z'가 3-위치에서 수소 또는 염소이며; 그룹 AO-가 페닐 고리의 2-위치에 존재하는 화합물; Q가 4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5-(1H)-온-1-일이고; R'가 메틸이고; R가 -OR이고; R이 메틸 또는 CH3O(CH2)-O-(CH2)-이고; W가 산소이고; X가 불소이고; Y가 수소이고; Z가 4-위치에서 수소, 염소 또는 저급 알킬이고; Z'가 3-위치에서 수소이며; 그룹 AO-가 페닐 고리의 2-위치에 존재하는 화합물; Q가 4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5-(1H)-온-1-일이고; R'가 메틸이고; R가 -OR이고; R이 메틸이고; W가 산소이고; X가 불소이고; Y가 수소이고; Z가 4-위치에서 에틸이고; Z'가 3-위치에서 수소이며; 그룹 AO-가 페닐 고리의 2-위치에 존재하는 화합물; Q가 4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5-(1H)-온-1-일이고; R'가 메틸이고; R가 -OR이고; R이 메틸이고; W가 산소이고; X가 불소이고; Y가 수소이고; Z가 4-위치에서 2-메틸에틸이고; Z'가 3-위치에서 수소이며; 그룹 AO-가 페닐 고리의 2-위치에 존재하는 화합물; Q가 4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5-(1H)-온-1-일이고; R'가 메틸이고; R가 -OR이고; R이 메틸이고; W가 산소이고; X가 불소이고; Y가 수소이고; Z가 4-위치에서 메틸이고; Z'가 3-위치에서 수소이며; 그룹 AO-가 페닐 고리의 2-위치에 존재하는 화합물; Q가 4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5-(1H)-온-1-일이고; R'가 메틸이고; R가 -OR이고; R이 메틸이고; W가 산소이고; X가 불소이고; Y가 수소이고; Z가 4-위치에서 염소이고; Z'가 3-위치에서 수소이며; 그룹 AO-가 페닐 고리의 2-위치에 존재하는 화합물; Q가 4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5-(1H)-온-1-일이고; R'가 메틸이고; R가 -OR이고; R이 2-(2-메톡시에톡시)에틸이고; W가 산소이고; X가 불소이고; Y가 수소이고; Z가 4-위치에서 메틸이고; Z'가 3-위치에서 수소이며; 그룹 AO-가 페닐 고리의 2-위치에 존재하는 화합물; Q가 4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5-(1H)-온-1-일이고; R'가 메틸이고; R가 -OR이고; R이 메틸이고; W가 황이고; X가 불소이고; Y가 수소이고; Z가 4-위치에서 메틸이고; Z'가 3-위치에서 수소이며; 그룹 AO-가 페닐 고리의 2-위치에 존재하는 화합물; Q가 1-메틸-6-트리플루오로메틸-2,4-(1H, 3H)-피리미딘디온-3-일이고; R'가 메틸이고; R가 -OR이고; R이 메틸, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 CH3O(CH2)-O-(CH2)-이고; W가 산소이고; X가 수소 또는 불소이고; Y가 수소이고; Z가 4-위치에서 수소, 염소 또는 저급 알킬이고; Z'가 3-위치에서 수소이며; 그룹 AO-가 페닐 고리의 2-위치에 존재하는 화합물; Q가 1-메틸-6-트리플루오로메틸-2,4-(1H, 3H)-피리미딘디온-3-일이고; R'가 메틸이고; R가 -OR이고; R이 메틸이고; W가 산소이고; X가 수소이고; Y가 수소이고; Z가 4-위치에서 메틸이고; Z'가 3-위치에서 수소이며; 그룹 AO-가 페닐 고리의 2-위치에 존재하는 화합물; Q가 1-메틸-6-트리플루오로메틸-2,4-(1H, 3H)-피리미딘디온-3-일이고; R'가 메틸이고; R가 -OR이고; R이 메틸이고; W가 산소이고; X가 수소이고; Y가 수소이고; Z가 4-위치에서 에틸이고; Z'가 3-위치에서 수소이며; 그룹 AO-가 페닐 고리의 2-위치에 존재하는 화합물; Q가 1-메틸-6-트리플루오로메틸-2,4-(1H, 3H)-피리미딘디온-3-일이고; R'가 메틸이고; R가 -OR이고; R이 메틸이고; W가 산소이고; X가 수소이고; Y가 수소이고; Z가 4-위치에서 에틸이고; Z'가 3-위치에서 수소이며; 그룹 AO-가 페닐 고리의 2-위치에 존재하는 화합물; Q가 1-메틸-6-트리플루오로메틸-2,4-(1H, 3H)-피리미딘디온-3-일이고; R'가 메틸이고; R가 -OR이고; R이 메틸이고; W가 산소이고; X가 불소이고; Y가 수소이고; Z가 4-위치에서 에틸이고; Z'가 3-위치에서 수소이며; 그룹 AO-가 페닐 고리의 2-위치에 존재하는 화합물; Q가 1-메틸-6-트리플루오로메틸-2,4-(1H, 3H)-피리미딘디온-3-일이고; R'가 메틸이고; R가 -OR이고; R이 2,2,2-트리클로로에틸이고; W가 산소이고; X가 수소이고; Y가 수소이고; Z가 4-위치에서 에틸이고; Z'가 3-위치에서 수소이며; 그룹 AO-가 페닐 고리의 2-위치에 존재하는 화합물; Q가 1-메틸-6-트리플루오로메틸-2,4-(1H, 3H)-피리미딘디온-3-일이고; R'가 메틸이고; R가 -OR이고; R이 2,2,2-트리클로로에틸이고; W가 산소이고; X가 수소이고; Y가 수소이고; Z가 4-위치에서 에틸이고; Z'가 3-위치에서 수소이며; 그룹 AO-가 페닐 고리의 2-위치에 존재하는 화합물이다.
본 발명의 많은 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하였다.
적절히 치환된 메틸 2-(클로로메틸페녹시)알카노에이트 및 적절히 치환된 4-헤테로사이클-치환된 페놀을 N,N-디메틸포름아미드중 80℃에서 최소한 동몰량의 탄산칼륨 존재하에 가열하였다. 반응은 일반적으로 밤새 행하였다. 상응하는 산(R=H)은 수성 수산화나트륨을 사용하여 에스테르를 가수분해시킨 다음 생성물을 염산으로 산성화시켜 제조하였다. R이 2-(2-메톡시에톡시)에틸인 화합물에 대해서는, 티타늄(IV) 이소프로폭사이드의 존재하에 메틸 에스테르를 2-(2-메톡시에톡시)에탄올과 에스테르교환반응시키는 방법을 이용하였다.
중간체는 하기 반응도식에 따라 제조하였다.
따라서, 적절히 치환된 포르밀-치환된 페놀 및 메틸 2-브로모 알카노에이트의 혼합물을 2-부타논중 70℃에서 탄산칼륨의 존재하에 가열하였다. 일반적으로, 반응을 밤새 수행하여 상응하는 2-(치환된 포르밀페녹시)알카노에이트(IV)를 제조하였다. 이어서, 수득된 화합물을 메탄올중에서 나트륨 메톡사이드 및 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 상응하는 2-(하이드록시메틸-페녹시)알카노에이트(V)를 얻었다. 상기 화합물(V)을 메틸렌 클로라이드중에서 촉매량의 피리딘 존재하에 티오닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 2-(클로로메틸페녹시)알카노에이트(II)를 제조하였다.
Q가 4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일인 본 발며의 화합물을 제조하기 위하여, 3-할로-4-플루오로니트로벤젠을 이소프로판올중에서 환류하에 히드라진과 반응시켜 상응하는 2-할로-4-니트로페닐하이드라진(VI)을 제조하였다. 수득된 화합물(VI)을 에탄올 및 물중에서 피루브산과 반응시켜 피루브산의 2-할로-4-니트로페닐하이드라존(VII)을 제조하였다. 화합물(VII)을 톨루엔중에서 환류하에 디페닐-포스포릴 아지드 및 트리에틸아민과 함게 가열하여 1-(2-할로-4-니트로페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5-(1H)-온(VIII)을 제조함으로써 트리아졸리논 고리를 제조하였다. 이어서, 클로로디플루오로메탄올 1-메틸-2-피롤리디논중 120℃에서 가열하면서 화합물(VIII) 및 탄산칼륨과 반응시켜 1-(2-할로-4-니트로페닐)-4-디플루오로메틸-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온(IX)을 제조하였다. 에탄올중의 화합물(IX)을 촉매로서 산화백금을 사용하여 수소화시켜 1-(4-아미노-2-할로페닐)-4,5-디하이드로-4-디플루오로메틸-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온(X)을 제조하였다. 화합물(X)을 황산중에서 아질산나트륨과 반응시킨 다음 계속해서 물과 크실렌의 혼합물중에서 황산철(II)의 존재하에 황산구리(II)와 반응시켜 중간체(III(a))를 제조하였다.
테트라하이드로프탈아미드-치환된 중간체(III(b))를 제조하기 위하여, 적절히 치환된 4-아미노페놀을 테트라하이드로프탈산 무수물과 함께 환류시켜 상응하는 N-(4-하이드록시-치환된-페닐)테트라하이드로 프탈이미드를 제조하였다.
적절히 치환된 4-니트로페놀을 2-부타논중에서 탄산칼륨의 존재하에 메틸 요오다이드와 함께 가열하여 상응하는 치환된 4-니트로애니솔(XI)을 제조하였다. 화합물(XI)을 산화백금상에서 수소화시켜 치환된 4-메톡시아닐린(XII)을 제조하였다. 수득된 화합물(XII)을 트리클로로메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 상응하는 치환된 4-메톡시페닐 이소시아네이트(XIII)를 제조하였다. 이 이소시아네이트를 클로로포름중에서 글리신 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민의 에틸 에스테르와 반응시켜 N-(4-메톡시-치환된-페닐)-N'-에톡시카보닐메틸우레아(XIV)를 수득하였다. 이어서, 화합물(XIV)을 수소화나트륨과 반응시킨 다음 2-요오도프로판과 반응시켜 1-(1-메틸에틸)-3-(4-메톡시-치환된-페닐)이미디졸리딘-2,4-디온(XV)을 수득하였다. 삼브롬화붕소를 사용하여 상기 화합물(XV)의 메톡시 그룹을 분해시켜 중간체(III(c))를 수득하였다.
반응도식 D의 처음 3단계 과정에 의해 적절히 치환된 페닐이소시아네이트(XIII(b))를 제조한 다음, 이것을 트리메틸실릴 아지드와 반응시켜 상응하는 치환된 페닐-치환된 테트라졸리논(XVI)을 제조하였다. 1-브로모-3-플루오로프로판을 사용하여 상기 테트라졸리논의 4-위치를 알킬화시켜 3-플루오로프로필-치환된 화합물(XVII)을 제조한 후, 아세트산중의 49% 브롬화수소산을 사용하여 4-플루오로벤질 보호 그룹을 제거하여 목적하는 하이드록시-치환된 중간체(XVIII)를 수득하였다.
아질산나트륨 및 염산을 사용하여 2-플루오로-4-메톡시아닐린의 디아조늄염을 제조한 다음, 동일 반응계에서 염화주석(II)을 사용하여 환원시켜 상응하는 페닐하이드라진(XIX)을 제조하였다. 수득된 하이드라진을 에틸 2-사이클로헥사논카복실레이트와 반응시킨 다음, 수득된 생성물을 아세트산중에서 가열하여 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-온(XX)과 2-사이클로헥사논카복실산의 2-플루오로-4-메톡시페닐하이드라존의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 옥시염화인중에서 가열하여 3-클로로-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸(XXI)을 수득하고, 이어서 수득된 화합물을 삼브롬화붕소를 사용하여 분해시켜 목적하는 3-클로로-2-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸(XXII)을 수득하였다.
탄산칼륨의 존재하에 3-플루오로-4-니트로페놀을 이소프로필 요오다이드로 에테르화시켜 2-플루오로-4-이소프로폭시니트로벤젠(XI(b))을 제조하고, 수득된 화합물을 수성 아세트산중에서 철을 사용하여 2-플루오로-4-이소프로폭시아닐린(XII(b))으로 환원시켰다. 옥시염화인중에서 말론산을 우레탄(에틸 카바메이트)와 반응시켜 말로닐디우레탄(XXIII)을 제조하였다. 아질산나트륨 및 염산을 사용하여 화합물(XII(b)) 및 (XXII)을 반응시켜 2-(4-이소프로폭시-2-플루오로페닐)하이드로조노말로닐디우레탄(XXIV)을 제조한 다음, 이것을 수산화나트륨을 사용하여 폐환시켜 상응하는 2-(치환된 페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디온-6-카복실산(XXV)을 수득하였다. 화합물(XXV)을 티오글리콜산으로 탈카복실화시킨 다음 가열하여 화합물(XXVI)을 수득하고, 이어서 수소화나트륨 및 요오드화 메틸을 사용하여 4-위치에서 메틸화시켜 상응하는 2-(치환된 페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디온(XXVII)을 얻었다. 최종 단계에서, 진한 황산을 사용하여 이소프로핀 보호그룹을 분자로부터 분해시켜 목적하는 하이드록시-치환된 중간체(XXVII)를 제조하였다.
중간체(X)로부터 출발하여 중간체(III(a))의 머캅토 유사체를 제조한 다음 상응하는 디아조늄 염으로 전화시켰다. 이 디아조늄 염을 즉시 수성 아세트산중에서 염화구리(II) 및 이산화황과 반응시켜 상응하는 치화된 페닐설포닐 클로라이드(XXIX)를 제조하였다. 아세트산 중에서 염화주석(II)을 사용하여 설포닐클로라이드 잔기를 티올그룹으로 환원시켜 목적하는 중간체, 예를 들면, 4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로티오페놀(XXX)을 수득하였다.
최종 단계가 화합물(II) 및 (III)을 반응시켜 제초제를 형성시키는 본 발명의 다른 헤테로사이클릭-치화된 제초성 화합물의 제조방법과는 달리, Q가 8-티아-1,6-디아자비사이클로[4,3,0]노난-7-온-9-일이미노인 화합물을 제조하는 경우에는, 1차로 화합물(II) 및 (III)을 반응시켜 중간체를 형성시킨 다음 헤테로사이클을 형성시킨다. 따라서 화합물(II)을 N,N-디메틸포름아미드중에서 탄산칼륨의 존재하에 3-플루오로-4-니트로페놀과 반응시켜 2-(4-니트로페녹시메틸페녹시)알카노에이트(XXXI)를 수득하였다. 아세트산중에서 철 및 물을 사용하여 화합물(XXXI)을 환원시켜 상응하는 아미노 화합물(XXXII)을 제조하고, 이어서 티오포스겐 및 트리메틸아민을 사용하여 이소티오시아네이트(XXXIII)로 전환시켰다. 이어서, 퍼하이드로피리다진 모노하이드로요오다이드 및 화합물(XXXIII)을 반응시켜 2-[4-퍼하이드로피리다진-1-일티오카보닐아미노페녹시메틸페녹시]알카노에이트(XXXIV)를 형성시켰다. 트리클로로메틸 클로롤포르메이트 및 트리에틸아민을 사용하여 화합물(XXXIV)을 폐환시켜 목적하는 제초성 화합물, 예를들면, 메틸 2-[2-[4-(8-티아-1,6-디아자비사이클로[4,3,0]노난-7-온-9-일이미노)-3-플루오로페녹시메틸]-5-메틸페녹시]프로피오네이트(XXXV)를 수득하였다.
이와 유사하게, 화합물(XXXII)의 제조와 관련한 반응도식(I)의 방법을 이용하여 Q가 1-메틸-6-트리플루오로메틸-2,4-피리미딘디온-3-일인 화합물을 제조할 수 있다. 이어서, 티오포스겐 대신에 포스겐을 사용하여 화합물(XXXII)을 이소시아네이트로 전환시키고, 이 이소시아네이트를 에틸-3-아미노-4,4,4-트리플루오로-2-부테노에이트와 반응시켜 목적하는 제초성 화합물을 수득하였다.
본 명세서에서, 저급 알킬은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소를 함유하고, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐은 2 내지 6개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소를 함유하고, 사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소를 함유하며, 할로겐 또는 할로는 브롬, 염소 또는 불소, 바람직하게는 염소 또는 불소를 의미한다.
본 발명의 신규 제초성 화합물의 제조방법을 이하에 예시한다.
모든 NMR 스펙트럼은 CDCl3중의 ppm 값으로서의 양자값으로 기록한다.
메틸 2-[2-[4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로페녹시메틸]-5-메틸페녹시]프로피오네이트(화합물 12)
단계 A : 피루브산의 2-플루오로-4-니트로페닐하이드라존
에탄올 100㎖ 중의 습윤 2-플루오로-4-니트로페닐하이드라진 21.6g(0.126몰) 및 물 20㎖ 중의 피루브산 11.27g(0.128몰)의 진한 혼합물을 혼합하였다. 반응 혼합물은 20분동안 교반한 후 여과하여 황색 고형물 15.5g을 수득하였다(융점 210℃(분해)). 생성물의 NMR 스펙트럼은 피루브산의 2-플루오로-4-니트로페닐하이드라존의 구조와 일치하였다. 이러한 반응을 반복하여 추가의 생성물을 얻었다.
단계 B : 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온
톨루엔 200㎖ 중의 피루브산의 2-플루오로-4-니트로페닐하이드라존 29.62g(0.123몰), 트리에틸아민 12.45g(0.123몰) 및 디페닐포스포릴아지드 33.85g(0.123몰)의 혼합물을 서서히 가열하여 환류시켰다. 황색 혼합물이 오렌지색 용액으로 될 때까지 2시간동안 계속 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 200㎖ 중의 수산화나트륨 17.0g(0.425몰)의 용액으로 추출하였다. 수성 추출물을 분리하여 진한 염산을 사용하여 거의 완전하게 중화시켰다. pH 7에 도달하기 바로전에, 용액에 드라이아이스를 첨가하여 중화를 완결시켜 갈색 고형물을 침전시켰다. 이 혼합물을 여과하여 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온 26.15g을 갈색 고체로서 수득하였다(융점 211-212℃). 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 C : 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온
1-메틸-2-피롤리디논 200㎖ 중의 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온 5.0g(0.025몰) 및 무수상태의 분쇄된 탄산칼륨 29.0g(0.210몰)의 혼합물을 120℃에서 30분간 가열하였다. 클로로디플루오로메탄올을 반응 혼합물내에서 5분동안 버블링시켰다. 반응 혼합물의 박층 크로마토그라피는 반응이 완결되지 않았음을 보여주었다. 따라서, 추가로 3분동안 클로로디플루오로메탄올 반응 혼합물내에서 버블링시켰다. 반응 혼합물을 얼음상에 쏟아부은 다음 진한 염산으로 중화시켰다. 이 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 추출물을 합하여 물로 세척하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시킨 결과 암갈색의 고체 잔사가 남았다. 이 고체를 100㎖의 아세트산 및 5㎖의 브롬화수소산에 용해시키고, 생성된 용액을 1시간동안 환류가열하였다. 생성혼합물을 얼음상에 쏟아부은 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 2회 세척하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 잔사로서 흑색 오일을 얻었다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼에 넣고 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(97.5/2.5)로 용출하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압하에 용매를 증발시켜 잔사로서 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온 4.6g을 얻었다(융점 72-77℃). 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조와 일치하였다.
이러한 반응을 합성 잔류물에 대하여 반복하여 추가의 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온을 수득하였다.
단계 D : 1-(2-플루오로-4-아미노페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온
무수 에탄올 250㎖중의 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온 24.5g(0.085몰) 및 산화백금 0.30g의 혼합물을 파르(parr) 수소화장치내에서 수소화시켰다. 필요한 계산된 양의 수소를 45분내에 용해시켰다. 부흐너(Buchner) 깔대기를 통하여 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜 암갈색의 고체 잔사를 수득하였다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼상에 위치시키고 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(75/25)로 용출하였다. 생성물-함유 분획을 합한 후, 감압하에 용매를 증발시켜 1-(2-플루오로-4-아미노페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온을 20.1g 수득하였다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 E : 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온
진한 황산 100㎖ 중의 1-(2-플루오로-4-아미노페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온 20.0g(0.0774몰)의 용액을 15 내지 20℃로 냉각시켰다. 온도를 15 내지 20℃ 사이로 유지하면서 물 20㎖ 중의 5.3g(0.0774몰)의 아질산나트륨 용액을 황산 용액에 서서히 첨가하였다. 이 온도에서 짙은 오렌지색 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 물 250㎖ 및 혼합된 크실렌 250㎖ 중의 황산구리(II) 5수하물 250g(1.00몰) 및 황산철(II) 7수하물 2.0g(0.0072몰)의 용액에 신속히 첨가하였다. 생성된 2-상 용액을 1시간동안 환류 가열시키고, 냉각시킨 후 상들을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 수성층은 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 이 추출물을 유기상으로부터 얻을 갈색 오일과 합한 다음, 감압하에 용매를 증발시켜 다시 갈색 오일을 얻었다. 이 갈색 오일을 실리카겔 칼럼상에 넣고 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(90/10)로 용출하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 감압하에 용매를 증발시켜 12.17g의 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온(융점 112 내지 114℃)을 얻었다. 이 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 F : 메틸 2-(포르밀-5-메틸페녹시)프로피오네이트
2-부탄온 50㎖ 중의 4-메틸살리실알데히드 6.0g(0.0441몰), 탄산칼륨 7.31g(0.0529몰) 및 메틸 2-브로모프로피오네이트 8.62g(0.0529몰)의 혼합물을 70℃에서 대략 17시간동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜 잔사로서 담황색 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 칼럼상에 놓은 다음, 디에틸에테르/석유에테르(25/75), 이어서 디에틸 에테르로 용출하였다. 생성물-함유 분획을 합한 다음 감압하에 용매를 증발시켜 8.2g의 메틸 2-(2-포르밀-5-메틸페녹시)프로피오네이트를 백색 고체로 회수하였다(융점 65-68℃). 생성물의 NMR 및 IR 스펙트럼은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 G : 메틸 2-(2-하이드록시메틸-5-메틸페녹시)프로피오네이트
5℃로 냉각된, 메탄올 20㎖ 중의 메틸 2-(2-포르밀-5-메틸페녹시)프로피오네이트 7.89g(0.355몰)의 용액에 메탄올 20㎖ 중의 나트륨 메톡사이드 0.10g(0.0018몰)의 용액을 첨가하였다. 온도를 0 내지 5℃로 유지시키면서, 붕수소화나트륨 0.36g(0.0094몰)을 약 10분간에 걸쳐 반응용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도로 가온한 다음 2시간동안 교반하였다. 상기 교반기간의 마지막에, 반응 혼합물을 75㎖의 0.25N 염산중에 쏟아부었다. 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염환트륨의 포화 수용액으로 세척하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 잔사로서 무색 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 칼럼상에 놓은 다음 1차로는 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(95/5)에 이어 동일한 용매(90/10)으로 용출하였다. 생성물-함유 분획을 합하여 감압하에 용매를 증발시킨 후, 메틸 2-(2-하이드록시메틸-5-메틸페녹시)프로피오네이트 5.76g을 무색 오일로서 분리하였다. NMR 및 IR 스펙트럼은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 H : 메틸 2-(2-클로로메틸-5-메틸페녹시)프로피오네이트
무수 메틸렌 클로라이드 10㎖중의 메틸 2-(2-하이드록시메틸-5-메틸페녹시)프로피오네이트 2.20g(0.0098몰)의 용액을 10분간에 걸쳐 무수 메틸렌 클로라이드 10㎖중의 티오닐 클로라이드 1.28g(0.0108몰) 및 피리딘 5방울의 무색 용액에 처가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 환류 가열한 다음 50㎖의 물속에 쏟아부었다. 상들을 분리하고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 이들 추출물을 유기상과 합한 다음, 중탄산나트륨의 포화 수용엑액으로 3회, 이어서 염화나트륨의 포화수용액으로 1회 세척하였다. 이어서, 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜 여과한 다음, 여액을 감압하에 증발시켜 잔사로서 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 실리카겔 칼럼상에 놓고 메틸렌 클로라이드로 용출하였다. 생성물-함유 분획을 합하여 감압하에 용매를 증발시킨 후, 메틸 2-(2-클로로메틸-5-메틸페녹시)프로피오네이트 2.06g을 무색 오일로서 회수하였다. 이 오일의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 I : 메틸 2-[2-[4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로페녹시메틸]-5-메틸페녹시]프로피오네이트
N,N-디메틸포름아미드 20㎖중의 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온 0.50g(0.0019몰), 무수 탄산칼륨 0.39g(0.0028몰) 및 메틸 2-(2-클로로메틸-5-메틸페녹시)프로피오네이트 0.92g(0.0038몰)의 혼합물을 90℃에서 대략 17시간동안 가열하였다. 이 단계 마지막에, 혼합물을 얼음상에 쏟아붓고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 잔사로서 오렌지색 오일을 수득하였다. 이 오일을 실리카겔 칼럼상에 놓고, 1차로는 메틸렌 클로라이드로 이어서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(97.5/2.5)로 용출하였다. 생성물-함유 분획을 합한 다음 감압하에 용매를 증발시킨 후 2-[2-[4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로페녹시메틸]-5-메틸페녹시]프로피오네이트0.82g을 황색 오일로서 회수하였다. 이 오일의 NMR 및 IR 스펙트럼은 제안된 구조와 일치하였다.
[실시예 2]
메틸 2-[2-[3-플루오로-4-(3,4,5,6-테트라하이드로-1-프탈이미딜)페녹시메틸]-5-클로로페녹시]프로피오네이트(화합물 27)
단계 A : 4-아미노-3-플루오로페놀의 합성
아세트산 100㎖ 및 물 10㎖ 중의 3-플루오로-4-니트로페놀 10.0g(0.0640몰)의 50℃ 혼합물에 35분간에 걸쳐 10.0g(0.179몰)의 철 분말을 소량씩 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 50℃에서 추가로 3시간동안 가열한 다음 냉각시켜 여과하였다. 여액을 추가 정제없이 단계 B에 사용하였다.
단계 B : N-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-3,4,5,6-테트라항드로프탈이미드
단계 A로부터 수득된 여액을 9.74g(0.0640몰)의 3,4,5,6-테트라하이드로프탈산 무수물과 혼합한 다음, 이 혼합물을 대략 64시간동안 환류 가열하였다. 이 기간의 마지막에, 암갈색 용액을 얼음상에 쏟아 붓고 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 계속 추출하였다. 추출물을 합하여 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 감압하에 용매를 여액으로부터 증발시켜 잔사로서 암갈색 오일을 얻었다. 이것을 실리카겔 칼럼상에 놓고 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(95/5)로 용출하였다. 생성물-함유 분획을 합한 다음 감압하에 용매를 증발시켜 14.71g의 N-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로프탈아미드를 오렌지색 고체(융점 : 132-136℃)로서 회수하였다. NMR 스펙트럼은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 C : 메틸 2-(5-클로로-2-포르밀페노시)프로피오네이트
N,N-디메틸포름아미드 120㎖ 중의 4-클로로살리실알데히드 22.0g(0.141몰), 무수 탄산칼륨 30g(0.22몰) 및 메틸 2-브로모-프로피오네이트 30.0g(0.184몰)의 혼합물을 80℃에서 대략 17시간 동안 가열하였다. 가열 단계 마지막에, 반응 혼합물을 얼음상에 쏟아붓고 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 계속 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 이어서, 감압하에 용매를 증발시켜 20g의 잔사를 얻었다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼상에 놓고 디에틸 에테르/석유 에테르(25/75)로 용출하여 정제하였다. 셍성물-함유 분획을 합한 다음 감압하에 용매를 증발시켜 메틸 2-(5-클로로-2-포르밀페녹시)프로피오네이트 6.23g을 황색 액체로서 단리시켰다. 이와 유사하게, 다른 분획들을 합하여 증발시켜 메틸 2-(3-클로로-2-포르밀페녹시)프로피오네이트 1.69g을 황색 액체로서 수득하였다. 이들 2가지 화합물의 NMR 스펙트럼은 각각의 제안된 구조와 일치하였다. 이러한 반응을 수회 반복하였다.
단계 D : 메틸 2-(5-클로로-2-하이드록시메틸페녹시)프로피오네이트
5℃로 냉각된, 메탄올 20㎖ 중의 나트륨 메톡사이드 0.10g(0.018몰)의 용액에 메탄올 20㎖ 중의 메틸 2-(5-클로로-2-포르밀페녹시)프로피오네이트 8.0g의 용액을 첨가하였다. 온도를 0 내지 5℃로 유지시키면서, 상기 혼합물에 붕수소화나트륨 0.50g(0.013몰)을 첨가하였다. 이러한 첨가는 10분을 요하였으며, 도중에 기체가 방출하였다. 황색 용액을 실온으로 가온시키고 4시간동안 교반하였다. 이 단계 마지막에, 반응 혼합물을 100㎖의 0.25N 염산에 쏟아부었다. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 잔사로서 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 칼럼상에 놓고 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(95/5)로 용출하였다. 생성물-함유 분획을 합한 후 감압하에 용매를 증발시켜 메틸 2-(5-클로로-2-하이드록시메틸페녹시)프로피오네이트 4.42g을 오렌지색 오일로서 단리시키고, 이어서 고화시켰다(융점 : 51-52℃).
단계 E : 메틸 2-(2-클로로메틸-5-클로로페녹시)프로피오네이트
실시예 1의 단계 H의 방법을 이용하여, 메틸 2-(5-클로로-2-하이드록시메틸페녹시)프로피오네이트 1.0g(0.0038몰) 및 티오닐 클로라이드 0.5g(0.0042몰)을 메틸렌 클로라이드 20㎖ 중에서 반응시켰다. 정제후, 0.88g의 메틸 2-(2-클로로메틸-5-클로로페녹시)프로피오네이트를 황색 액체로서 단리시켰다. NMR 스펙트럼은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 F : 메틸 2-[2-[3-플루오로-4-(3,4,5,6-테트라하이드로-1-프탈이미딜)페녹시메틸]-5-클로로페녹시]프로피오네이트
실시예 1의 단계 I의 방법을 이용하여, 0.50g(0.0019몰)의 N-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로프탈이미드, 0.88g(0.0034몰)의 메틸 2-(2-클로로메틸-5-클로로페녹시)프로피오네이트 및 0.39g(0.0028몰)의 탄산칼륨을 20㎖의 2-부타논 중에서 반응시켰다. 정제후, 0.58g의 메틸 2-[2-[3-플루오로-4-(3,4,5,6-테트라하이드로-1-프탈이미딜)-페녹시메틸]-5-클로로페녹시]프로피오네이트가 황색 고체로서 단리되었다(융점 : 110-112℃). 화합물의 NMR 및 IR 스펙트럼은 제안된 구조와 일치하였다.
[실시예 3]
메틸 2-[2-[3-플루오로-4-[1-(1-메틸에틸)-이미다졸리딘-2,4-디온-3-일]페녹시메틸]-5-클로로페녹시]프로피오네이트(화합물 44)
단계 A : 2-플루오로-4-메톡시페닐 이소시아네이트
톨루엔 120㎖ 중의 2-플루오로-4-메톡시아닐린 13.75g(0.0967몰)의 용액에 톨루엔 30㎖ 중의 트리클로로메틸클로로포르메이트 19.13g(0.0967몰)의 용액을 30분간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 첨가도중, 온도가 35℃까지 상승하였다. 반응 혼합물을 외부 가열없이 30분간 교반한 다음, 대략 17시간동안 환류 가열하였다. 상기 단계 마지막에, 모든 용매를 증류 제거하여 2-플루오로-4-메톡시페닐이소시아네이트를 자주색 액체로서 수득하였으며, 이것을 즉시 단계 B에 사용하였다.
단계 B : N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-N'-에톡시페닐-메틸우레아
클로로포름 100㎖ 중의 2-플루오로-4-메톡시페닐 이소시아네이트(단계 A로부터 수득된 16.2g(0.0967몰)으로 추정되는 양) 및 13.50g(0.0967몰)의 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드의 용액을 플라스크에 넣고, 클로로포름 25㎖ 중의 트리에틸아민 9.28g(0.0967몰)의 용액을 20분간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가도중 온도가 38℃까지 상승하였다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 3시간동안 주위온도로 가열한 다음, 헵탄과 물의 혼합물에 쏟아부었다. 생성 혼합물을 여과하여 상기 생성물로부터 N-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-N'-에톡시카보닐메틸우레아를 자주색 고체로서 단리시켰다(융점 : 158-159℃). 여액의 유기상을 분리시켜 무수황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 감압하에 용매를 여액으로부터 증발시켜 자주색 고체를 잔사로서 수득하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정시켰다. 재결정화된 고체를 실리카겔 칼럼상에 놓고 메틸렌 클로라이드, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(90/10) 및 최종적으로 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(75/25)로 계속하여 용출하였다. 생성물-함유 분획을 합한 후 감압하에 용매를 증발시켜 추가의 N-(2-플루오로4-메톡시페닐)-N'-에톡시카보닐메틸우레아를 자주색 고체(융점 : 158-159℃)로서 단리시켰다. 총 수율은 17.33g이었다. 이들 고체의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 C : 1-(1-메틸에틸)-3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸리딘-2,4-디온
N,N-디메틸포름아미드 50㎖ 중의 N-(2-플루오로-4-메톡시페닐-N'-에톡시카보닐메틸우레아 17.02g(0.0630몰)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 30㎖ 중의 수소화나트륨 2.65g(0.0662몰)의 현탁액에 20분간에 걸쳐 적가하였다. 첨가도중 기체 방출 및 약간의 온도 상승이 나타났다. 이 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였으며, 이때 균질용액이 되었다. 이 용액에 N,N-디메틸포름아미드 10㎖ 중의 2-요오도프로판 21.42g(0.126몰)의 용액을 15분간에 걸쳐 적가하였다. 첨가도중 온도가 38℃까지 상승하였다.이 반응 혼합물을 대략 65시간동안 교반하고, 얼음상에 쏟아부은 다음, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 2회 세척하여 무수황산마그네슘상에 건조시킨 다음 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 전사로서 오렌지색 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 칼럼상에 놓고 메틸렌 클로라이드와 에틸 아세테이트의 97.5/2.5 및 95/5 혼합물로 계속하여 용출하였다. 생성물-함유 분획을 합한 다음 감압하에 용매를 증발시켜 1-(1-메틸에틸-3(2-플로우로-4-메톡시페닐)이미다졸리딘-2,4-디온 5.85g을 오렌지색 고체로서 단리시켰다(융점 : 88-90℃).
단계 D : 1-(1-메틸에틸)-3-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)이미다 졸리딘-2,4-디온
삼브롬화붕소의 1M 메틸렌 클로라이드 용액(41.6㎖, 0.0416몰)을 -20℃로 냉각시켰다. 이 온도를 유지하면서, 메틸렌 클로라이드 25㎖ 중의 1-(1-메틸에틸)-3-(2-플루오로-4-메톡시페닐)이미다졸리딘-2,4-디온 5.55g(0.0208몰)의 용액을 8분간에 걸쳐 상기 반응 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 대략 17시간동안 교반하였다. 마지막에, 반응 혼합물을 얼음상에 쏟아부은 다음, 생성된 2-상 혼합물을 여과하였다. 유기상을 분리하여 무수황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 흑색 고체를 전사로서 수득하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정시켜 1-(1-메틸에틸)-3-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)이미다졸리딘-2,4-디온 3.25g을 황갈색 고체로서 수득하였다(융점 : 190-192℃). NMR 및 IR 스펙트럼은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 E : 메틸 2-[2-[3-플루오로-4-[1-(1-메틸에틸)이미다졸리딘-2,4-디온-3-일]페녹시메틸]-5-클로로페녹시]-프로피오네이트
실시예 1, 단계 I의 방법에 의해, 2-부타논 25㎖ 중에서 1-(1-메틸에틸)-3-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)이미다졸리딘-2,4-디온 0.60g(0.06024몰), 메틸 2-(2-클로로메틸-5-클로로페녹시)프로피오네이트 (실시예 2, 단계 E) 1.24g(0.0048몰) 및 탄산 칼륨 0.5g(0.036몰)을 반응시켰다. 정제후, 메틸 2-[2-[3-플루오로-4-[1-(1-메틸에틸)이미다졸리딘-2,4-디온-3-일]페녹시메틸]-5-클로로페녹시]-프로피오네이트 1.04g을 황색 오일로서 수득하였다. NMR 및 IR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
[실시예 4]
메틸 2-[2-[4-[1,4-디하이드로-4-(3-플루오로프로필)-5H-테트라졸-5-온-1-일]-3-플루오로페녹시메틸]-5-메틸페녹시]프로피오네이트(화합물 64)
단계 A : 4-플루오로페닐메틸 3-플루오로-4-니트로페닐 에테르
메틸 에틸 케톤 80㎖ 중에서 3-플루오로-4-니트로페놀 10.0g(0.0063몰), 4-플루오로-페닐메틸 클로라이드 17.0g(0.090몰) 및 무수 탄산 칼륨 12.42g(0.090몰)의 교반되는 혼합물을 70℃에서 약 17시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각 및 여과하고, 여액을 감압 농축시켜 4-플루오로페닐메틸 3-플루오로-4-니트로페닐 에테르 13.10g을 고체로서 수득하였다. 융점 : 90 내지 91℃
단계 B : 4-플루오로페닐메틸 4-아미노-3-플루오로페닐 에테르
빙초산 100㎖ 및 물 10㎖ 중의 4-플루오로페닐메틸 3-플루오로-4-니트로페닐 에테르 11.0g(0.041몰)의 용액을 50℃로 가열하였다. 이 뜨거운 용액에 철 분말 10.0g(0.18몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite) 여과층을 통해 여과시키고, 셀라이트 층을 에틸 아세테이트에 이어 물 200㎖로 세척하였다. 세액 및 여액을 합하여 유기 상을 분리하였다. 유기 상을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 용매를 감압 증발시켜 짙은색의 잔류 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 칼럼상에서 메틸렌 클로라이드로 용출시켰다. 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 감압 농축시켜 4-플루오로페닐메틸 4-아미노-3-플루오로페닐 에테르 6.8g을 고체로서 수득하였다. 융점 : 42 내지 43℃
단계 C : 4-4(플루오로페닐메톡시)-2-플루오로페닐 이소시아네이트
톨루엔중의 4-플루오로페닐메틸 4-아미노-3-플루오로페닐 에테르 6.50g(0.0276몰)의 용액에, 실온하에 교반하면서 트리클로로메틸 클로로포르메이트 3.95g(0.020몰)을 서서히 가하였다. 첨가중에 침전이 형성되었다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온하에 1시간 동안 교반한 다음 약 17시간 동안 환류시켰다. 증류에 의해 톨루엔을 제거하여 4-(4-플루오로페닐메톡시)-2-플루오로페닐 이소시아네이트 7.10g을 수득하였다.
단계 D : 1-[4-(4-플루오로페닐메톡시)-2-플루오로페닐]-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온
4-(4-플루오로페닐메톡시)-2-플루오로페닐 이소시아네이트 7.10g(0.027몰)과 트리메틸실릴 아지드 7.0g(0.060몰)의 혼합물을 약 17시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 얼음위에 부었다. 고체가 형성되었으며 이를 여과에 의해 회수하였다. 고체를 건조하여 1-[4-(4-플루오로페닐메톡시)-2-플루오로페닐]-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온 8.08g을 수득하였다. 융점 : 171 내지 172℃
단계 E : 1-[4-(4-플루오로페닐메톡시)-2-플루오로페닐]-1,4-디하이드로-4-(3-플루오로프로필)-5H-테트라졸-5-온
1-[4-(4-플루오로페닐메톡시)-2-플루오로페닐]-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온 7.0g(0.023몰), 1-브로모-3-플루오로프로판 4.23g(0.030몰) 및 무수 탄산 칼륨 4.14g(0.030몰)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 60㎖ 중에서 70℃에서 약 17시간 동안 가열시켰다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 얼음위에 부었다. 형성된 고체를 여과에 의해 회수하여 건조하였다. 이어서, 이 고체를 실리카겔 칼럼상에서 메틸렌 클로라이드로 용출시켰다. 생성물 함유 분획을 합하고 용매르 감압 증발시켜 1-[4-(4-플루오로페닐메톡시)-2-플루오로페닐]-1,4-디하이드로-4-(3-플루오로프로필)-5H-테트라졸-5-온 6.35g을 수득하였다. 융점 : 86 내지 88℃
단계 F : 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-1,4-디하이드로-4-(3-플루오로프로필)-5H-테트라졸-5-온
빙초산 60㎖ 중의 1-[4-(4-플루오로페닐메톡시)-2-플루오로페닐]-1,4-디하이드로-4-(3-플루오로프로필)-5H-테트라졸-5-온 5.60g(0.0153몰)의 용액에 49% 브롬화수소산 5㎖를 가하였다. 이 혼합물을 90분동안 가열 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음위에 붓고, 생성된 수성 용액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하여, 용매를 감압 증발시켜 잔류물로서 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-1,4-디하이드로-4-(3-플루오로프로필)-5H-테트라졸-5-온 4.35g을 수득하였다.
단계 G : 메틸 2-[2-[4-[1,4-디하이드로-4-(3-플루오로프로필)-5H-테트라졸-5-온-1-일]-3-플루오로페녹시메틸]-5-메틸페녹시]프로피오네이트
실시예 1, 단계 I의 방법에 의해, N,N-디메틸포름아미드 60㎖ 중의 무수 탄산 칼륨 0.70g(0.0050몰)의 존재하에서 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-1,4-디하이드로-4-(3-플루오로프로필)-5H-테트라졸-5-온 0.85g(0.0033몰) 및 메틸 2-(2-클로로메틸-5-메틸페녹시)프로피오네이트(실시예 1, 단계 H) 1.21g(0.0050몰)을 반응시켜 메틸 2-[2-[4-[1,4-디하이드로-4-(3-플루오로프로필)-5H-테트라졸-5-온-1-일]-3-플루오로페녹시메틸]-5-메틸페녹시]프로피오네이트 0.42g을 오일로서 수득하였다. NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
[실시예 5]
메틸 2-[2-[4-(3-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-2-일)-3-플루오로페녹시메틸]-5-클로로페녹시]프로피오네이트(화합물 66)
단계 A : 2-플루오로-4-메톡시페닐히드라진
-10℃로 냉각된 진한 염산 60㎖에, 세게 교반하면서 2-플루오로-4-메톡시아닐린 9.15g(0.065몰)을 가하였다. 온도를 -10℃ 또는 그 이하로 유지하면서 물 30㎖ 중의 아질산 나트륨 4.83g(0.070몰)의 용액을 서서히 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 온도를 -5℃ 이하로 유지하면서, 진한 염산 50㎖ 중의 염화 주석(II) 이수화물 33.85g(0.150몰)을 서서히 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반함에 따라 반응 혼합물이 주위온도로 더워진 후 조 생성물을 혼합물로부터 여과하여 물 250㎖에 용해시켰다. 이 용액을 4N 수산화 나트륨으로 염기성으로 만든 후 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 합하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시켜 여과하였다. 여액을 실리카겔 칼럼상에서 메틸렌 클로라이드로 용출시켜 착색된 불순물을 제거한 다음 에틸 아세테이트로 추출하여 목적 생성물을 수득하였다. 용매를 감압증발시켜 2-플루오로-4-메톡시페닐히드라진 6.30g을 수득하였다. NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 B : 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-온
톨루엔 200㎖ 중의 2-플루오로-4-메톡시페닐히드라진 6.28g(0.040몰)의 용액에, 교반하면서 에틸 2-사이클로헥사논카복실레이트 6.82g(0.040몰)을 가하였다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시키면서 딘 스타크 장치로 물을 제거하였다. 모든 물이 제거된 후 반응 혼합물을 냉각하고 용매를 증발시켜 잔사를 얻은 후 이를 빙초산에 용해시켰다. 이 용액을 약 16시간 동안 가열 환류시킨 후 용매를 감압 증발시켜 잔사를 얻었다. 이 잔사를 톨루엔에 용해시켜 역시 감압 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜 실리카겔 칼럼상에서 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 에틸 아세테이트를 증발시킨 후 잔류믈을 디에틸에테르에 용해시킴으로써 생성물을 재결정하려는 시도는 성공하지 못하였다. 이 생성물로부터 용매를 증발시킨 후 잔사를 아세트산 중에서 다시 24시간 동안 가열 환류시킨 다음 실온으로 냉각시켜 용액을 추가로 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시켜 잔사 4.32g을 얻었다. 반응 혼합물을 추출함으로써 0.80g 및 2.75g의 추가의 분획을 더 회수한 후 용매를 증발시켰다. 잔사의 NMR 스펙트럼은 잔사가 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-온과 2-사이클로헥사논카복실산의 2-플루오로-4-메톡시페닐히드라존의 혼합물임을 보여주었다.
단계 C : 3-클로로-2-(2-플룽로-4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸
상기 단계 B로부터의 잔사 4.32g을 주위온도하에서 옥시염화 인 5.37g(0.035몰)과 혼합하여 완전 용해시켰다. 완전 용해되면 반응 혼합물을 질소 대기하에서 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물로부터 옥시 염화인을 감압 증발시켜 잔사 1.50g을 얻었다. 이 잔사를 선행 실험으로부터 얻은 유사한 잔사 0.30g과 함께 실리카겔 칼럼상에서 헥산/에틸 아세테이트(4:1)로 용출시켰다. 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 감압 증발시켜 3-클로로-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸 0.50g을 분리하였다. NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 D : 3-클로로-2-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸
메틸렌 클로라이드 중의 삼브롬화 붕소의 1N 용액(18.0㎖, 0.018몰)을 메틸렌 클로라이드 17㎖로 희석한 다음 질소 대기하에 -10℃ 이하로 냉각하였다. 메틸렌 클로라이드 25㎖ 중의 3-클로로-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸의 용액을 -10℃ 이하의 온도를 유지하는 속도로 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 주위온도로 온도를 올린 후 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙수에 붓고 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 짧은 실리카겔 칼럼을 통과시켰다. 유기상을 분리하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여액으로부터 용매를 감압 농축시켜 3-클로로-2-(2-플루오로-4-하이드록싶닐)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸 0.60g을 거의 백색 고체로서 수득하였다. 융점 : 42 내지 43℃, NMR 및 IR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 E : 메틸 2-[2-[4-(3-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-2-일)-3-플루오로페녹시메틸]-5-클로로페녹시]프로피오네이트
실시예 1, 단계 I의 방법에 의해, N,N-디메틸포름아미드 30㎖ 중의 무수 탄산 칼륨 0.41g(0.003몰의 존재하에서 3-클로로-2-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸 0.49g(0.0016몰) 및 메틸 2-(2-클로로메틸-5-클로로페녹시)프로피오네이트(실시예 2, 단계 E) 0.52g(0.002몰)을 반응시켜 메틸 2-[2-[4-(3-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-2-일)-3-플루오로페녹시메틸]-5-클로로페녹시]프로피오네이트 0.64g을 시럽으로서 수득하였다. NMR 및 IR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
[실시예 6]
메틸 2-[2-[4-(4-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디온-2-일)-3-플루오로페녹시메틸]-5-메틸페녹시]프로피오네이트(화합물 70)
단계 A : 4-이소프로폭시-2-플루오로아닐린
아세트산 350㎖를 포함하는 교반되는 플라스크를 질소 대기하에 80 내지 85℃로 가열하였다. 이 플라스크에 철 분말 39.10g(0.700몰)을 가하고 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 250㎖ 중의 4-이소프로폭시-2-플루오로니트로벤젠의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 80 내지 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. -40℃로 냉각한 후 혼합물을 여과하고 용매를 감압 증발시켜 잔사를 얻었다. 이 잔사를 물과 디에틸 에테르의 혼합물에 용해시켰다. 유기상을 분리하여 중탄산 나트륨의 포화 수용액에 이어 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 이어서 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 짧은 실리카겔 칼럼을 통과시키고, 용매를 감압 증발시켜 목적 생성물 이외에 상당량의 아세트아미드를 함유한 불순한 잔사를 얻었다. 이 잔사를 2N 염산 500㎖에 1시간 동안 현탁시켰다. 이어서 염산 혼합물을 디에틸에테르로 추출하고 두 상을 분리하였다. 수성 염산염 용액이 염기성으로 될 때까지 수성 염산염 용액에 수성 수산화 나트륨 용액을 가하였다. 이 염기성 용액을 디에틸에테르로 추출하고 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 증발시킨 후 잔사를 디에틸에테르/석유 에테르로부터 재결정하여 4-이소프로폭시-2-플루오로아닐린 16.90g을 정치시 짙은색으로 되는 오일로서 수득하였다. NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 B : 말로닐디우레탄
막자 사발에서 말론산 10.40g(0.100몰) 및 에틸 카바메이트 18.00g(0.210몰)을 미세 분말로 연마하였다. 이 분말을 플라스크에 넣고 옥시염화 인 16.0㎖(0.167몰)을 가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 가스가 발생하지 않을 때까지 가열하였다. 이 혼합물을 주위온도로 냉각시킨 후 물 210㎖를 가하였다. 경성 광택성 혼합물이 유체로 되면 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 중탄산 나트륨 수용액에 이어 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 이 용액을 짧은 실리카겔 칼럼(에틸 아세테이트로 용출)을 통해 여과시켰다. 용매를 감압 증발시켜 말로닐디우레탄 10.62g을 결정성 물질로서 수득하였다. NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 C : 2-(4-이소프로폭시-2-플루오로페닐)히드라조노말로닐디우레탄
4-이소프로폭시-2-플루오로아닐린 5.92g(0.0035몰), 말로닐디우레탄 10.60g(0.043몰) 및 아세트산 나트륨 41.02g(0.500몰)의 혼합물을 세게 교반하면서 물 100㎖에 현탁시켰다. 이 현탁액에 12N 염산 25㎖를 가하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고, 이 온도를 유지하면서 물 25㎖ 중의 아질산 나트륨 2.42g(0.0035몰)의 용액을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 만든 후 질소 대기하에서 약 16시간 동안 교반하였다. 이 기간 중에서 황색 고체가 형성되어 침전으로 되었다. 혼합물을 여과하고 황색 고체를 물 및 디에틸에테르로 차례로 세척하였다. 건조한 후, 2-(4-이소프로폭시-2-플루오로페닐)히드라조노말로닐디우레탄 9.20g을 황색 고체로 분리하였다. NMR 및 IR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 D : 2-(4-이소프로폭시-2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디온-6-카복실산
에탄올 125㎖ 및 테트라하이드로푸란 25㎖ 중의 2-(4-이소프로폭시-2-플루오로페닐)히드라조노말로닐디우레탄 8.94g(0.021몰)의 교반된 용액에 10% 수성 수산화 칼륨 75㎖(0.134몰)을 가하였더니 바로 침전이 형성된 다음 용해되었다. 이 혼합물을 주위온도에서 30분동안 교반한 후 교반하면서 11.7N 염산 30㎖를 조심스럽게 가하였다. 테트라하이드로푸란을 감압 증발시키고 이어서 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 탈색용 목탄으로 처리하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 짧은 실리카겔 칼럼(에틸 아세테이트로 용출)을 통해 여과시켰다. 여액으로부터 용매를 감압 증발시켜 2-(4-이소프로폭시-2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디온-6-카복실산 4.70g을 무정형 발포물로서 수득하였다. NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 E : 2-(4-이소프로폭시-2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디온
머캅토아세트산 5㎖ 중의 2-(4-이소프로폭시-2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디온-6-카복실산 4.70g(0.0152몰)의 용액을 질소대기하에 140 내지 145℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시킨 다음 세게 교반하면서 중탄산 나트륨 포화 수용액 250㎖에 부었다. 이 혼합물에 동량의 에틸 아세테이트를 가하고 생성된 층들을 분리하였다. 유기층을 중탄산 나트륨 포화 수용액 150㎖로 2회 및 염화 나트륨 포화 수용액 150㎖로 1회 세척하였다. 이어서, 유기 용액을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 증발시켜 정치시에 황-오렌지색 결정으로 서서히 결정화되는 시럽을 얻었다. 이 고체를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로부터 재결정하여 2-(4-이소프로폭시-2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디온 0.60g을 황색 고체로서 수득하였다. NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다. 이 반응을 반복하여 후속 반응을 위한 추가의물질을 수득하였다.
단계 F : 2-(4-이소프로폭시-2-플루오로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디온
N,N-디메틸포름아미드 30㎖ 중의 수소화 나트륨 0.50g(0.0125몰)의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 30㎖ 중의 2-(4-이소프로폭시-2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디온 3.25g(0.0123몰)의 용액을 주위온도에서 가하였다. 가스 발생이 끝났을 때 요오도메탄 3.55g(0.025몰)을 한 번에 가하였다. 이 혼합물을 가열하지 않고 1시간 동안 교반한 다음 묽은 염산 300㎖에 부었다. 생성된 혼합물을 디에틸에테르로 수회 세척한 후 추출물을 합하였다. 에테르 추출물을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 이어서, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 짧은 실리카겔 칼럼을 통해 여과하였다. 용매를 감압 증발시켜 시럽으로서 2-(4-이소프로폭시-2-플루오로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디온 2.80g을 수득하였다. NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 G : 2-(4-하이드록시-2-플루오로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디온
0 내지 5℃로 냉각시킨 진한 황산 5㎖를 0℃로 냉각시킨 2-(4-이소프로폭시-2-플루오로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디온2.80g(0.010몰)과 혼합하였다. 이 혼합물을 0℃로 10분간 유지하였으며 그 동안에 균질하게 되었다. 이어서 이 혼합물을 빙수에 붓고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 중탄산 나트륨 포화 수용액에 이어 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여액으로부터 용매를 감압 증발시켜 잔사를 얻었다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼상에서 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로 용출시켰다. 생성물 함유 분획을 합한 후 용매를 감압 증발시켜 2-(4-하이드록시-2-플루오로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디온 1.38g을 경성 시럽으로서 회수하였다. NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 H : 메틸 2-[2-[4-(4-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디온-2-일)-3-플루오로페녹시메틸]-5-메틸페녹시]프로피오네이트
실시예 1, 단계 I의 방법에 의해, N,N-디메틸포름아미드 30㎖ 중의 무수 탄산 칼륨 0.41g(0.003몰)의 존재하에서 2-(4-하이드록시-2-플루오로페닐)-4-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디온 0.47g(0.002몰) 및 메틸 2-(2-클로로메틸-5-메틸페녹시)프로피오네이트 0.73g(0.003몰)을 반응시켜 메틸 2-[2-[4-(4-메틸-1,2,4-트리아진-3,5-디온-2-일)-3-플루오로페녹시메틸]프로피오네이트 0.70g을 시럽으로서 수득하였다. NMR 및 IR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
[실시예 7]
2-[2-[4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로페녹시메틸]-5-클로로페녹시]프로피오네이트(화합물 72)
단계 A : 4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로페닐술포닐 클로라이드
염산 20㎖ 중의 1-(2-플루오로-4-아미노페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온(실시예 1, 단계 D) 2.02g(0.0078몰)의 혼합물을 0℃로 냉각하고, 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 물 5㎖ 중의 아질산 나트륨 0.55g(0.0084몰)을 서서히 가하였다. 이어서 황색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 한편 물 5㎖ 및 아세트산 20㎖ 중의 염화 구리(II) 1.08g(0.0080몰)의 용액을 준비하고 포화될 때까지 이 용액을 10분동안 이산화 황으로 통기시켰다. 2시간 동안 교반한 후 상기 황색 용액을 상기 이산화 황 포화 용액에 서서히 가하였다. 혼합물이 녹색으로 변한 다음 황색 침전이 형성되었다. 상기 첨가 중에 온도는 32℃로 상승되었다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 얼음위에 부었다. 형성된 담황색 고체를 여과에 의해 분리하여 4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로페닐술포닐 클로라이드 1.86g을 수득하였다. NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다. 이 반응을 반복하여 후속반응을 위한 추가의 물질을 수득하였다.
단계 B : 4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로티오페놀
아세트산 40㎖ 중의 염화 주석(II) 3.29g(0.0146몰)의 혼합물에 염화 수소 기체를 5분 동안 통기시켜 투명한 용액이 되게 하였다. 이어서 이 용액을 85℃로 가열하고, 여기에 4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로페닐술포닐 클로라이드 1.66g(0.00485몰)의 뜨거운 용액을 가하였다. 이 반응 혼합물을 85℃에서 45분동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 생성된 황색 용액을 염산 120㎖에 부었다. 이 혼합물에 포화 염화 나트륨 수용액 100㎖를 가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였으나 층이 분리되지 않았다. 포화 염화 나트륨 수용액의 첨가는 부분적인 분리 효과를 나타내었다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하고 모든 추출물을 합하였다. 감압하에 용매를 증발시킨 후 잔류물에는 염산 냄새가 남아있었다. 잔류물에 물을 가하고 이 혼합물에 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 여과시켰다. 용매를 감압 증발시킨 후 남아있는 황색 잔사를 진공 건조시켰다. 이 건조된 잔사를 실리카겔 칼럼상에서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(2:1)로 용출시켰다. 진공에서 수 시간 동안 건조시켜 4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로티오페놀 0.81g을 황색 시럽으로서 수득하였다. NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다. 이 반응을 반복하여 후속 반응을 위한 추가의 물질을 수득하였다.
단계 C : 메틸 2-[2-[4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로페닐티오메틸]-5-클로로페녹시]프로피오네이트
실시예 1, 단계 I의 방법에 의해, N,N-디메틸포름아미드 75㎖ 중의 무수 탄산 칼륨 1.02g(0.0074몰)의 존재하에서 4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로티오페놀 1.35g(0.0049몰) 및 메틸 2-(2-클로로메틸-5-클로로페녹시)프로피오네이트 3.0g(0.011몰)을 반응시켜 메틸 2-[2-[4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로페닐티오메틸]-5-클로로페녹시]프로피오네이트 0.54g을 황색 시럽으로서 수득하였다. NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
[실시예 8]
메틸 [2-[4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로페녹시메틸]-5-메틸페녹시]아세테이트 (화합물 75)
단계 A : 메틸 (2-포르밀-5-메틸페녹시)아세테이트
실시예 1, 단계 F의 방법에 의해, 아세톤 150㎖중의 무수 탄산 칼륨 10.1g(0.073몰)의 존재하에서 4-메틸살리실알데히드 8.27g(0.060몰) 및 메틸 브로모아세테이트 11.15g(0.073몰)을 반응시켜 메틸 (2-포르밀-5-메틸페녹시)아세테이트 11.47g을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 : 63 내지 64℃, NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 B : 메틸 (2-하이드록시메틸-5-메틸페녹시)아세테이트
실시예 1, 단계 G의 방법에 의해, 메틸 (2-포르밀-5-메틸페녹시)아세테이트 11.27g(0.054몰)을 메탄올 30㎖ 중에서 수소화붕소 나트륨 0.54g(0.014몰) 및 메톡시화 나트륨 0.10g(0.0018몰)과 반응시켜 메틸 (2-하이드록시메틸-5-메틸페녹시)아세테이트 9.41g을 황색 오일로서 수득하였다. NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 C : 메틸 (2-클로로메틸-5-메틸페녹시)아세테이트
실시예 1, 단계 H의 방법에 의해, 메틸(2-하이드록시메틸-5-메틸페녹시)아세테이트 9.21g(0.044몰)을 메틸렌 클로라이드 50㎖ 중에서 티오닐 클로라이드 7.40g(0.062몰) 및 피리딘 5방울과 반응시켜 메틸 (2-클로로메틸-5-메틸페녹시)아세테이트 5.57g을 오렌지색 액체로서 수득하였다.
단계 D : 메틸 [2-[4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로페녹시메틸]-5-메틸페녹시]아세테이트
실시예 1, 단계 I의 방법에 의해, N,N-디메틸포름아미드 40㎖ 중의 무수 탄산 칼륨 1.60g(0.0116몰)의 존재하에서 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온 (실시예 1, 단계 E) 2.0g(0.0077몰) 및 메틸 (2-클로로메틸-5-메틸페녹시)아세테이트 3.53g(0.0151몰)을 반응시켜 메틸 [2-[4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로페녹시메틸]-5-메틸페녹시]아세테이트 2.75g을 수득하였다. NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
[실시예 9]
2-[3-[4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로페녹시메틸]페녹시]프로피오네이트(화하불 80)
단계 A : 메틸 2-(3-포르밀페녹시)프로피오네이트
실시예 1, 단계 F의 방법에 의해, N,N-디메틸포름아미드 50㎖ 중의 무수 탄산 칼륨 13.6g(0.0983몰)의 존재하에서 3-하이드록시벤즈알데히드 10.0g(0.0819몰) 및 메틸 2-브로모프로피오네이트 16.0g(0.0982몰)을 반응시켜 메틸 2-(3-포르밀페녹시)프로피오네이트 16.1g을 오렌지색 액체로서 수득하였다. NMR 및 IR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 B : 메틸 2-(3-하이드록시메틸페녹시)프로피오네이트
실시예 1, 단계 G의 방법에 의해, 메탄올 40㎖ 중에서 메틸 2-(3-포르밀페녹시)프로피오네이트 15.7g(0.0761몰), 수소화붕소 나트륨 0.76g(0.020몰) 및 메톡시화 나트륨 0.10g(0.0018몰)을 반응시켜 메틸 2-(3-하이드록시메틸페녹시)프로피오네이트 15.6g을 황색 액체로서 수득하였다. NMR 및 IR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 C : 메틸 2-(3-클로로메틸페녹시)프로피오네이트
실시예 1, 단계 H의 방법에 의해, 메틸렌 클로라이드 40㎖ 중의 피리딘 5방울의 존재하에서 메틸 2-(3-하이드록시메틸페녹시)프로피오네이트 1.98g(0.0095몰)을 티오닐 클로라이드 1.24g(0.0105몰)과 반응시켜 메틸 2-(3-클로로메틸페녹시)프로피오네이트 1.93g을 황색 액체로서 수득하였다. NMR 및 IR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 D : 메틸 2-[3-[4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로페녹시메틸]페녹시]프로피오네이트
실시예 1, 단계 I의 방법에 의해, N,N-디메틸포름아미드 25㎖ 중의 무수 탄산 칼륨 0.79g(0.0057몰)의 존재하에서 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온 (실시예 1, 단계 F) 1.0g(0.0038몰) 및 메틸 2-(3-클로로메틸페녹시)프로피오네이트 1.72g(0.0076몰)을 반응시켜 메틸 2-[3-[4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로페녹시메틸]페녹시]프로피오네이트 1.54g을 수득하였다. NMR 및 IR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
[실시예 10]
메틸 2-[4-[4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로페녹시메틸]페녹시]프로피오네이트(화합물 81)
단계 A : 메틸 2-(4-포르밀페녹시)프로피오네이트
실시예 1, 단계 F의 방법에 의해, N,N-디메틸포름아미드 중의 무수 탄산 칼륨 13.6g(0.0983몰)의 존재하에서 4-하이드록시벤즈알데히드 10.0g(0.0819몰) 및 메틸 2-브로모프로피오네이트 16.4g(0.0983몰)을 반응시켜 메틸 2-(4-포르밀페녹시)프로피오네이트 12.2g을 황색 액체로서 수득하였다. NMR 및 IR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 B : 메틸 2-(4-하이드록시메틸페녹시)프로피오네이트
실시예 1, 단계 G의 방법에 의해, 메탄올 중에서 메틸 2-(4-포르밀페녹시)프로피오네이트 11.1g(0.0533몰) 및 수소화붕소 나트륨 2.02g(0.0533몰)을 반응시켜 메틸 2-(4-하이드록시메틸페녹시)프로피오네이트 9.31g을 황색 오일로서 수득하였다. NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 C : 메틸 2-(4-하이드록시메틸페녹시)프로피오네이트
메틸 2-(4-하이드록시메틸페녹시)프로피오네이트 2.19g(0.0104몰) 및 36% 염산 3.00g(0.0823몰)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 물 및 중탄산 나트륨의 포화 수용액으로 차례로 세척하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하여, 여액으로부터 용매를 감압 증발시켜 무색 액체를 얻었다. 이 액체를 실리카겔 칼럼상에서 메틸렌 클로라이드로 용출시켰다. 생성물 함유 분획을 합한 후 용매를 감압 증발시켜 메틸 2-(4-클로로메틸페녹시)프로피오네이트 1.6g을 무색 액체로서 분리하였다. NMR 및 IR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 D : 메틸 2-[4-[4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로페녹시메틸]페녹시]프로피오네이트
실시예 1, 단계 I의 방법에 의해, N,N-디메틸포름아미드 25㎖ 중의 1,4,7,10,13,16-헥사옥사사이클로옥타데칸 0.2g의 존재하에서 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온(실시예 1, 단계 E) 0.50g(0.0019몰) 및 메틸 2-(4-클로로메틸페녹시)프로피오네이트 0.87g(0.0038몰)을 반응시켜 메틸 2-[4-[4-(4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일)-3-플루오로페녹시메틸]페녹시]프로피오네이트 0.80g을 정치시 응고되는 무색 오일로서 수득하였다. 융점 : 83 내지 85℃, NMR 및 IR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
[실시예 11]
메틸 2-[4-[4-(8-티아-1,6-디아자비사이클로[4,3,0]노난-7-온-9-일이미노)-3--플루오로페녹시메틸]-5-메틸페녹시]프로피오네이트(화합물 68)
단계 A : 메틸 2-[2-(3-플루오로-4-니트로페녹시메틸)-5-메틸페녹시]프로피오네이트
실시예 1, 단계 I의 방법에 의해, N,N-디메틸포름아미드 100㎖ 중의 무수 탄산 칼륨 1.66g(0.012몰)의 존재하에서 3-플루오로-4-니트로페놀 1.71g(0.010몰) 및 메틸 2-(2-클로로메틸-5-메틸페녹시)프로피오네이트 2.85g(0.011몰)을 반응시켜 메틸 2-[2-(3-플루오로-4-니트로페녹시메틸)-5-메틸페녹시]프로피오네이트 3.55g을 황색을 띤 고체로서 수득하였다. 융점 : 92 내지 94℃. NMR 및 IR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 B : 메틸 2-[2-(4-아미노-3-플루오로페녹시메틸)-5-메틸페녹시]프로피오네이트
실시예 2, 단계 A의 방법에 의해, 아세트산 100㎖ 중에서 메틸 2-[2-(3-플루오로-4-니트로페녹시메틸)-5-메틸페녹시]프로피오네이트 3.35g(0.0091몰)을 철 분말 2.80g(0.050몰)과 반응시켜 메틸 2-[2-(4-아미노-3-플루오로페녹시메틸)-5-메틸페녹시]프로피오네이트 1.86g을 호박색 시럽으로서 수득하였다. NMR 및 IR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 C : 메틸 2-[2-(3-플루오로-4-이소티오시아네이토페녹시메틸)-5-메틸페녹시]프로피오네이트
주위온도에서 메틸렌 클로라이드 40㎖ 중의 메틸 2-[2-(4-아미노-3-플루오로페녹시메틸)-5-메틸페녹시]프로피오네이트 1.66g(0.005몰) 및 트리에틸아민 1.26g(0.0125몰)의 용액을 제조하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드 10㎖ 중의 티오포스겐 0.58g(0.0050몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후 짧은 실리카겔 칼럼을 통해 여과하였다. 여액으로부터 용매를 감압 증발시켜 메틸 2-[2-(3-플루오로-4-이소티오시아네이토페녹시메틸)-5-메틸페녹시]프로피오네이트1.50g을 시럽으로서 수득하였다. NMR 및 IR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 D : 메틸 2-[2-(4-(퍼하이드로피리다진-1-일티오카보닐아미노)-3-플루오로페녹시메틸)-5-메틸페녹시]프로피오네이트
미합중국 특허 제4,906,281호의 실시예 1, 단계 C의 방법에 의해, 물 40㎖ 및 테트라하이드로푸란 10㎖ 중의 수산화 나트륨 0.20g(0.0050몰)의 존재하에서 메틸 2-[2-(3-플루오로-4-이소티오시아네이토페녹시메틸)-5-메틸페녹시]프로피오네이트1.50g(0.004몰) 및 퍼하이드로피리다진 모노하이드로요오다이드 (상기 미합중국 특허 제4,906,281호의 실시예 1, 단계 B의 방법에 의해 제조) 1.07g(0.005몰)을 반응시켜 메틸 2-[2-[4-(퍼하이드로피리다진-1-일티오카보닐아미노)-3-플루오로페녹시메틸]-5-메틸페녹시]프로피오네이트1.50g을 시럽으로서 수득하였다. NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 E : 메틸 2-[2-[4-(8-티아-1,6-디아자비사이클로[4,3,0]노난-7-온-9-일이미노)-3--플루오로페녹시메틸]-5-메틸페녹시]프로피오네이트
미합중국 특허 제4,906,281호의 실시예 1, 단계 D의 방법에 의해, 디옥산 35㎖ 중의 트리에틸아민 0.36g(0.0035몰)의 존재하에서 메틸 2-[2-[4-(퍼하이드로피리다진-1-일티오카보닐아미노)-3-플루오로페녹시메틸]-5-메틸페녹시]프로피오네이트 1.50g(0.00325몰) 및 트리클로로메틸 클로로포르메이트 0.36g(0.09017몰)을 반응시켜 메틸 2-[2-[4-(8-티아-1,6-디아자비사이클로[4,3,0]노난-7-온-9-일이미노)-3--플루오로페녹시메틸]-5-메틸페녹시]프로피오네이트 0.50g을 시럽으로서 수득하였다. NMR 및 IR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
[실시예 12]
메틸 2-[2-[4-1-메틸-7-트리플루오로메틸-2,4-(1H, 3H)-피리미딘디온-3-일)페녹시메틸]-5-메틸페녹시]프로피오네이트 (화합물 87)
플라스크에 광유 중의 수소화 나트륨 60% 현탁액 8.27g(0.207몰)을 넣었다. 수소화 나트륨을 헵탄으로 2회 세척하여 광유를 제거하였다. 이어서, 플라스크에 테트라하이드로 푸란 300㎖를 가하였다. 이 현탁액을 -20℃로 냉각하여 이 온도를 유지하면서 3-아미노-4,4,4-트리플루오로크로토네이트 37.9g(0.207몰)을 적가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 4-메톡시페닐 이소시아네이트 30.83g(0.207몰)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후 반응 혼합물을 약 16시간 동안 가열 환류하였다. 이후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 거기에 탄산 칼륨 28.56g(0.207몰) 및 메틸 요오다이드 58.75g(0.228몰)을 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 7시간 동안 가열 환류하였다. 이후 반응 혼합물을 냉각하고 거기에 디에틸 에테르 및 물을 가하였다. 수성 층과 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 농축시켜 잔사를 얻었다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼상에서 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물(1:8에서 1:1까지의 구매)로 용출시켰다. 생성물 함유 분획을 합한 후 용매를 감압 증발시켜 1-메틸-3-(4-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온 27.1g을 수득하였다. NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 B : 1-메틸-3-(4-하이드록시페닐)-6-트리플루오로메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온
플라스크에 1-메틸-3-(4-메톡시페닐)-6-트리플루오로메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온 25.88g(0.086몰) 및 메틸렌 클로라이드 200㎖를 가하였다. 이 플라스크에 메틸렌 클로라이드 중의 삼브롬화 붕소의 1M 용액 258㎖(0.258몰)을 적가하였다. 첨가를 완료하고 이 반응 혼합물을 주위온도에서 약 64시간 동안 교반한 후 얼음위에 부었다. 이 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고 여액 중의 수성 층과 유기층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 농축시켜 잔사로서 1-메틸-3-(4-하이드록시페닐)-6-트리플루오로메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온을 수득하였다. NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
단계 C : 메틸 2-[2-[4-(1-메틸-6-트리플루오로메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온-3-일)페녹시메틸]-5-메틸페녹시]프로피오네이트
실시예 1, 단계 I의 방법에 의해, N,N-디메틸포름아미드 80㎖ 중에서 메틸 2-(2-클로로메틸-5-메틸페녹시)프로피오네이트 (실시예 1, 단계 H) 0.7g(0.0029몰) 및 1-메틸-3-(4-하이드록시페닐)-6-트리플루오로메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온 0.30g(0.0011몰) 및 탄산 칼륨 0.22g(0.0016몰)을 반응시켜 메틸 2-[2-[4-(1-메틸-6-트리플루오로메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온-3-일)페녹시메틸]-5-메틸페녹시]프로피오네이트 (화합물 87) 0.33g을 황색 고체로서 수득하였다. 융점 : 52 내지 54℃. NMR 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
상기 예시한 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물들의 예들을 표 1에 나타내었다. 특성 데이터는 표 2에 나타내었다.
제초 활성
본 발명의 2-[(4-헤테로사이클릭-치환된-3-할로페녹시메틸)페녹시]알카농에이트를 다양한 활엽초성 작물 및 잡초에 대해 발아전 및 발아후 평가시험하였다. 이들 화합물의 제초 활성을 입증하기 위해 사용한 시험 종들은 대두(Glycine max var. Williams), 야생 옥수수(Zea mays var. Agway 425 X), 밀(Triticum aestivum var. Wheaton), 나팔꽃(Ipomea lacunosa or Ipomea hederacea), 벨벳리프(Abutilon theophrasti), 강아지풀(Setaria viridis), 존슨그래스(Sorghum halepense), 블랙그래스(Alopecurus mysuroides), 일반 별꽃(Stellaria media), 및 일반 우엉(Xanthium pensylvanicum)을 포함한다.
플랫(flat)의 제조
발아전 시험을 위해, 각각의 제초제 시료의 각각의 적용 비율을 위해 두 개의 운반가능한 화이바 플랫(8㎝×15㎝×25㎝)을 스팀-멸균된 모래질 옥토로 6.5㎝의 적정 깊이로 채웠다. 토양을 고르게 한 후 주형으로 눌러 각 프랫에 균일하게 이격된 길이 13㎝ 및 깊이 0.5의 5군데의 고랑을 만들었다. 대두, 밀, 옥수수, 강아지풀 및 존슨그래스의 종자를 제1플랫의 고랑에 식재하고, 벨벳리프, 나팔꽃, 일반 별꽃, 일반 우엉 및 블랙그래스의 종자들을 제2플랫의 고랑에 식재하였다. 5열 주형을 사용하여 종자들을 토양안으로 확실하게 밀어 넣었다. 각 프랫위에 동량의 모래 및 모래 섞인 옥토로 된 옷을 토양을 깊이 0.5㎝로 골고루 끼얹었다. 발아전 시험 플랫에서 보다 8 내지 12일 전에 상기 종자들을 삭제한 것을 제외하고는 동일하게 하여 발아후 시험용 플랫을 제작하여, 온실에 넣고 물을 주어 종자들이 발아하여 잎이 나게 하였다.
0.5% v/v의 소르비탄 모노라우레이트를 함유하는 물/아세톤(50/50) 20㎖에 소정량의 제초 화합물 시료를 용해시킴으로써 제초제 원액을 제조하였다. 따라서, 제초제를 3000g/ha의 비율로 적용하기 위해서는 제초제 시료 0.21g을 수성 아세톤 20㎖에 용해시켜 원액을 제조하였다. 이하에 보고한 대부분의 시험에 사용된 300g/ha의 적용 비율을 위해서는, 원액 1.0㎖를 1000 l/ha의 분사 용량에 필요한 부피인 35㎖로 물/아세톤(50/50)으로 희석하였다. 이어서 나머지 원액을 사용하여 다른 적용율을 위한 분사 용액을 제조하였다.
이어서 분사 용액 35㎖를 4군데의 플랫에 동시에, 즉 발아전 시험 플랫의 토양 표면 및 발아후 시험 플랫의 발아된 잎에 분사하였다. 모든 플랫들은 온실에 두었으나 발아전 시험 플랫에만 즉시 물을 주었다. 발아후 시험 플랫의 잎들은 24시간 동안 건조한 상태로 유지시킨 후에 규칙적으로 물을 주었다. 억제 %로서 구한 독성 데이터는 화합물 적용 17 내지 21일 후에 기록하였다.
억제 %는 참고 문헌 (Research Methods in Weed Science, 2nd ed., B. Truelove, Ed.; Southern Weed Science Society; Auburn University, Auburn, Alabama, 1977)에 기술되어 있는 0 내지 100 등급 체계와 유사한 방법으로 측정하였다. 상기 등급 체계는 다음과 같다.
[표 1]
300 또는 250g/ha에서의 제초 데이터를 표 2(발아전 활성) 및 표 4(발아후 활성)에 나타내었다. 시험 화합물은 표 1에서의 번호와 상응하는 번호로서 표 2 및 표 3에 정의하였다.
제초제의 제형 및 적용 형태를 임의의 적용에서 물질의 활성에 영향을 미칠 수 있음을 주지하면서, 제초용으로, 제초 효과량의 활성 화합물을, 목적하는 특정의 용도를 위해 활성 성분의 분산을 용이하게 하기 위해 당해 분야에서 통상 사용하는 보조제 또는 담체와 함게 혼합하여 제초 조성물로 제형화하였다. 따라서 농업용으로 사용하기 위해서는, 본 발명의 제초 화합물을 원하는 적용 형태에 따라 비교적 큰 입경의 과립제, 수용성 또는 수분산성 과립제, 산제, 습윤성 분말,유화가능한 농축물, 액제 또는 기타의 몇가지 유형의 임의의 제제로 제형화할 수 있다.
이들 제초 조성물은 물로 희석되는 분사물 또는 산제 또는 과립제로서 식물 억제를 원하는 지역에 적용할 수 있다. 이들 제형은 활성 성분을 0.1%, 0.2% 또는 0.5% 정도로 적게 내지 95% 이상 정도로 많이 함유할 수 있다.
산제는 탈크, 천연 점토, 규조토, 가루 예를 들면 호두 껍질 및 면실 가루와 같은 미분 고체, 및 독물용 분산제 및 담체로서 작용하는 기타 유기 및 무기 고체와 활성성 성분의 자유 유동 혼합물이며, 이들 미분 고체는 약 50μ미만의 평균 입경을 갖는다. 본 발명에 유용한 전형적인 산제는 제초화합물 1.0부 이하 및 탈크 99.0부를 함유하는 것이다.
발아전 및 발아후 제초제 둘다로서 또한 유용한 제형인 습윤성 분말은 물 또는 기타 분산제에 쉽게 분산되는 미분 입자 형태이다. 습윤성 분말은 최종적으로 건조한 산제 또는 물 또는 기타 액체 중의 유화액으로서 토양에 적용된다. 습윤성 분말용의 전형적인 담체는 백토, 카올린 점토, 실리카 및 기타 고흡수성의 쉽게 습윤되는 무기 희석제를 포함한다. 습윤성 분말은 통상 담체의 흡수도에 따라 약 5 내지 80%의 활성 성분을 함유하고, 또한 보통 분산을 용이하게 하기 위한 습윤제, 분산제, 유화제를 소량 함유하도록 제조된다. 예를 들면, 유용한 습윤성 분말은 제초 화합물 80.8부, 팔메토 점토 17.9부 및 리그노술폰산 나트륨 1.0부, 및 습윤제로서의 술폰화된 지방족 폴리에스테르 0.3부를 함유한다. 종종 추가의 습윤제 및/또는 오일을 발아후 적용을 위한 혼합물조에 가하여 앞위에서의 분산 및 식물에 의한 흡수를 용이하게 한다.
기타 유용한 제초용 제형은, 물 또는 기타 분산제에 분산되는 균질 액체 조성물이며 전체적으로 제초 화합물 및 액체 또는 고체 유화제로 이루어지나 액체 담체, 예를 들면 크실렌, 중질 방향족 나프타, 이소포론 또는 기타 비휘발성 유기 용매를 또한 함유할 수도 있는 유화 가능한 농축물이다. 제초용으로, 이들 유화가능한 농축물은 물 또는 기타 액상 담체에 분산되어 처리 지역에 보통 분사물로서 적용된다. 필수 활성 성분의 중량%는 조성물을 적용하는 방법에 따라 다양할 수 있으며, 일반적으로 제초 조성물의 0.5 내지 95%의 활성 성분을 포함한다.
유동성 제형은 활성 성분을 액상 담체, 일반적으로 물에 현탁시키는 것을 제외하고는 상기 유화가능한 농축물과 유사하다. 유화가능한 농축물과 유사하게 유동성 제형은 소량의 계면 활성제를 포함하며, 조성물의 0.5 내지 95 중량%, 흔히 10 내지 50 중량%의 활성 성분을 함유한다. 적용시에, 유동성 제형은 물 또는 기타 액상 비히클에 희석되어 처리 지역에 보통 분사물로서 적용된다.
농업용 제형에 사용되는 전형적인 습윤제, 분산제 또는 유화제로는 알킬 및 알킬아릴 술포네이트 및 설페이트 및 이들의 나트륨 염; 알킬아릴 폴리에테르 알콜; 황산화된 고급 알콜; 폴리에틸렌 옥사이드; 술폰화된 동물성 및 식물성 오일; 술폰화된 석유 오일; 다가 알콜의 지방산 에스테르 및 그들 에스테르의 에틸렌 옥사이드 부가 생성물; 및 장쇄 머캡탄과 에틸렌 옥사이드의 부가 생성물이 포함되며, 이에 국한되지 않는다. 많은 다른 유형의 유용한 계면 활성제를 상업적으로 구입할 수 있다. 계면 활성제는 사용할 때에 통상 조성물의 1 내지 15 중량%를 차지한다.
기타의 유용한 제형은 비교적 비휘발성의 액체, 예를 들면 물, 옥수수유, 케로센, 프로필렌 글리콜 또는 기타 적합한 액상 담체 중의 활성 성분의 현탁액을 포함한다.
또다른 기타의 유용한 제초용 제형은 원하는 농도로 완전 용해시키는 용매, 예를 들면 아세톤, 알킬화된 나프탈렌, 크실렌 또는 기타 유기 용매 중의 단순 용액을 포함한다. 독물이 비교적 거친 입자상에 담지되는 과립 제형은 공중 분포 또는 곡물 덮개 침투를 위한 특정 용도의 것이다. 활성 성분이 저비점 분산제 용매 담체, 예를 들면 프레온 불소화된 탄화수소의 기화 결과로서 미분된 형태로서 분산되는 압축 스프레이, 전형적으로 에어로졸을 또한 사용할 수 있다. 수용성 또는 수분산성 과립 또한 본 발명 화합물의 유용한 제초용 제형이다. 그러한 과립 제형은 자유-유동성, 비-분발성 및 용이한 수용성 또는 수혼화성이다. 미국 특허 제3,920,442호에 개시된 용융성 또는 분산성 과립 제형이 본 발명의 제초 화합물에 유용하다. 농부가 농지에서 사용할 때에 과립제형, 유화가능한 농축물, 유동성 농축물, 용액 등은 물로 희석하여 활성 성분의 농도를 0.1% 또는 0.2% 내지 1.5% 또는2%의 범위로 할 수 있다.
본 발명의 제초 활성 화합물은 살충제, 살균제, 살선충제, 식물성장 조절제, 비료 또는 기타 농업용 화학 제품과 함께 제형화 또는 적용할 수 있으며, 농업에서 효과적인 토양 멸균제로서 뿐만 아니라 선택적인 제초제로서 사용할 수 있다. 본 발명의 활성 화합물 적용시에, 단독으로 사용하든지 다른 농업용 화합 제품과 함게 사용하든지 간에 효과량 및 효과 농도의 활성 화합물을 물론 사용하며, 그 양은 예를 들면 약 10 내지 100g/ha, 바람직하게는 약 30 내지 60g/ha 정도로 소량일 수 있다. 농지에 사용하기 위해서는 제초제의 손실이 있는 경우 보다 높은 적용율(예를 들면 상기 언급한 온실 시험 비율의 4배)을 사용할 수도 있다.
본 발명의 활성 제초 화합물은 다른 제초제와 함께 사용할 수도 있다. 예를 들면 본 발명의 활성 제초 화합물은 보다 적은량, 동량 또는 보다 많은 량의 공지된 제초제, 예를 들면 클로로아세트아닐리드 제초제, 예를 들면 2-클로로-N-(2,6-디에틸페닐)-N-(메톡시메틸)아세트아미드(알라클로르(alachlor)), 2-클로로-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)아세트아미드 (메톨라클로르(metalachlor) 및 N-클로로아세틸-N-(2,6-디에틸페닐)글리신 (디에타틸 에틸(diethatyl ether)); 벤조티아디아지논 제초제, 예를 들면 3-(1-메틸에틸)-(1H)-2,1,3-벤조티아디아진-4-(3H)-온-2,2-디옥사이드 (벤타존(bentazon)); 트리아진 제초제, 예를 들면 6-클로로-N-에틸-N-(1-메틸에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (아트라진(atrazine)) 및 2-[4-클로로-6-(에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]이미노-2-메틸프로판니트릴 (시아나진(cyanazine)); 디니트로아닐린 제초제, 예를 들면 2,6-디니트로-N,N-디프로필-4-(트리플루오로메틸)벤젠아민 (트리플루랄린(trifluralin)); 아릴 우레아 제초제, 예를 들면 N'-(3,4-디클로로페닐)-N,N-디메틸우레아 (디우론(diuron)) 및 N,N-디메틸-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 (플루오메투론(fluometuron)); 및 2-[(2-클로로페닐)메틸]-4,4-디메틸-3-이속사졸리디논과 함께 혼합될 수 있다.
본 발명의 특허청구범위에서 정의한 본 발명의 진의에서 벗어나지 않고도 본 발명의 제형 및 적용을 다양하게 변화시킬 수 있음은 자명하다.

Claims (20)

  1. 하기 일반식으로 표시됨을 특징으로 하는 제초제 화합물;
    상기 식에서, A는이고: Q는 4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5(1H)-온-1-일이고: R'는 수소 또는 메틸이고; R는 -OR 또는 아미노, 페닐아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알케닐아미노, 저급 알콕시아미노, 시아노, 또는 일반식 -N-(저급 알킬)SO2R9또는 -NHSO2R9의 저급 알킬-, 저급 할로알킬- 또는 페닐설포닐아미노이고; R은 수소, M, 저급 알킬, 사이클로알킬, 각각 하나 이상의 염소 또는 불소로 임의 치환된 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이거나, 또는 -[CHR7-(CH2)mO]nR8이고: R7은 H 또는 CH3이고; R8은 저급 알킬이고; R9는 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 페닐이고; X는 수소, 메틸, 불소 또는 염소이고; Y는 수소이고; W는 산소 또는 황이고; Z는 수소, 불소, 염소, 브롬, 저급 알킬 또는 메톡시이고; Z'는 수소, 불소 또는 염소이고; Z 및 Z'는 함께 테트라하이드로나프틸 잔기를 형성하는 -(CH2)4-일 수 있고; m은 0 내지 2이고; n은 1 내지 6이고; M은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄이고; AO-그룹은 페닐환의 2,3 또는 4-위치에 있을 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R가 -OR이고; X가 수소, 불소 또는 염소이고; Z가 수소, 염소 또는 저급 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R이 저급 클로로알킬 또는 -[CHR7-(CH2)mO]nR8이고: R'가 메틸이고; Z가 -위치에 있고; Z'가 3-위치에서 수소 또는 염소이고; m이 0 또는 1이고; n이 1 내지 3이고; AO-그룹이 페닐환의 2-위치에 있음을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Q가 4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-1,2,4-트리아졸-5-(1H)-온-1-일이고; R이 메틸 또는 CH3O(CH2)2-O-(CH2)2-이고; X가 불소임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, W가 산소이고, Z'가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R이 메틸이고, Z가 에틸임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R이 메틸이고, Z가 2-메틸에틸임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제5항에 있어서, R 및 Z가 각각 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제5항에 있어서, R이 메틸이고, Z가 염소임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제5항에 있어서, R이 2-(2-메톡시에톡시)에틸이고, Z가 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제4항에 있어서, R 및 Z가 각각 메틸이고, W가 황이고, Z'가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제3항에 있어서, Q가 1-메틸-6-트리플루오로메틸-2,4-(1H, 3H)-피리미딘디온-3-일이고; R이 메틸, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 CH3O(CH2)2-O-(CH2)2-이고; W가 산소이고; X가 수소 또는 불소이고; Z'가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R 및 Z가 각각 메틸이고, X가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R이 메틸이고, X가 수소이고, Z가 에틸임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제12항에 있어서, R 및 Z가 각각 메틸이고, X가 불소임을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제12항에 있어서, R이 메틸이고, X가 불소이고, Z가 에틸임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제12항에 있어서, R이 2,2,2-트리클로로에틸이고, X가 수소이고, Z가 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제12항에 있어서, R이 2,2,2-트리클로로에틸이고, X가 수소이고, Z가 에틸임을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제초적으로 효과적인 양의 제1항의 화합물이 농업적으로 허용가능한 담체와 함께 혼합되어있음을 특징으로 하는 제초제 조성물.
  20. 하기 일반식으로 표시됨을 특징으로 하는 제초제 화합물;
    상기 식에서, A는이고: Q는 1-메틸-6-트리플루오로메틸-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온-3-온-일이고; R'는 수소 또는 메틸이고; R는 -OR 또는 아미노, 페닐아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알케닐아미노, 저급 알콕시아미노, 시아노, 또는 일반식 -N(저급 알킬)SO2R9또는 -NHSO2R9의 저급 알킬-, 저급 할로알킬- 또는 페닐설포닐아미노이고; R은 수소, M, 저급 알킬, 사이클로알킬, 각각 하나 이상의 염소 또는 불소로 선택적으로 치환된 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이거나, 또는 -[CHR7-(CH2)mO]nR8이고: R7은 H 또는 CH3이고; R8은 저급 알킬이고; R9는 저급 알킬, 저급 할로알킬 또는 페닐이고; X는 수소, 메틸, 불소 또는 염소이고; Y는 수소이고; W는 산소 또는 황이고; Z는 수소, 불소, 염소, 브롬, 저급 알킬 또는 메톡시이고; Z'는 수소, 불소 또는 염소이고; Z 및 Z'는 함께 테트라하이드로나프틸 잔기를 형성하는 -(CH2)4-일 수 있고; m은 0 내지 2이고; n은 1 내지 6이고; M은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄이고; AO-그룹은 페닐환의 2,3 또는 4-위치에 있을 수 있다.
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