KR0168397B1 - 시클로헥산올 유도체의 질산 에스테르 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규의 하기 일반식(1)의 시클로헥산을 유도체의 질산에스테르, 이것의 광학적 활성행태 및 생리학적으로 허용될 수 있는 염, 및 상기 화합물을 함유하는 악제에 관한 것이다.
상기식에서, A는 원자가 결합 또는 C1-C6-알킬렌 사슬을 나타내고, B는 그룹 -NR1-CO-Z, NR1-SO2-Z 또는 -CO-NR2-Z를 나타내며, 여기에서, R1는 수소 또는 C1-C6-알킬기를 나타내고, R2는 수소, 수산기, 히드록시 C1-C6-알킨일기를 나타내고, Z 는 수소, 또는 수산기, C1-C6-알킬카르보닐옥시, C1-C6-알콕시, 할로겐, 시아노, 카르복실, C1-C6-알콕시카르보닐, -CO-NR3R4메르캅토, C1-C6-알킬메르캅토 또는 C1-C6-알킬카르보닐메르캅토기에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C6-알킬, C2-C6-알켄일 또는 C2-C6-알킨일기를 나타내거나, 또는 Z는 C3-C6-시클로알킬기 또는 피리딘, N-옥시피리딘, 테트라졸일 또는 피롤리디논 고리를 나타내거나, 또는 Z는 R2및 Z와 R2를 연결하는 질소원자와 함께, 산소, 황 또는 질소원자를 부가적으로 함유할 수 있는 헤테로고리를 형성시키며, 부가적 질소원자를 갖는 헤테로고리는 C1-C6-알킬카르보닐기에 의해 질소원자상에서 아실화될 수 있으며, B가 -NR1-CO-Z 인 경우에, Z 는 또한 C1-C6-알콕시기를 나타낼 수 있고, Z가 메르캅토, C1-C6-알킬메르캅토 또는 C2-C6-알킬카르보닐메르캅토에 의해 치환된 C1-C6-알킬 또는 C2-C6-알켄일기를 나타내는 경우에, C1-C6-알킬 또는 C2-C6-알켄일기는 -NR4R5또는 C1-C6-알킬카르보닐기에 의해 부가적으로 치환될 수 있으며, R3및 R4는 같거나 또는 다를 수 있고, 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬기를 나타내거나, 또는 R3및 R4는 이들은 연결시키는 질소원자와 함께, 산소, 황 또는 질소원자를 부가적으로 함유하는 헤테로고리를 형성한다.
본 발명은 또한 일반식(1)의 화합물 및 신규의 중간생성물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

시클로헥산올 유도체의 질산 에스테르
본 발명은 신규의 하기 일반식(1)의 시클로헥산올 유도체의 질산 에스테르, 이것의 광학적 활성형태 및 생리학적으로 적합한 염, 뿐만 아니라 상기 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다.
상기식에서. A는 원자가 결합 또는 C1-C6-알킬렌 사슬을 나타내고, B는 그룹 -NR1-CO-Z, -NR1-SO2-Z 또는 -CO-NR2-Z를 나타내며, 여기에서, R1는 소수 또는 C1-C6-알킬기를 나타내고, R2는 수소, 수산기, 히드록시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬, C2-C6-알켄일 또는 C2-C6-알킨일기를 나타내고, Z는 수소, 또는 수산기, C1-C6-알킬카르보닐옥시, C1-C6-알콕시, 할로겐, 시아노, 카르복실, C1-C6-알킬시카르보닐, -CO-NR3R4, 메르캅토, C1-C6-알킬메르캅토 또는 C1-C6-알킬카르보닐메르캅토기에 의해 1회이상 치환될 수 있는 C1-C6-알킬, C2-C6-알켄일 또는 C2-C6-알킨일기를 나타내거나, 또는 Z는 C3-C6-시클로알킬기 또는 피리딘, N-옥시피리딘, 테트라졸일 또는 피롤리디논 고리를 나타내거나, 또는 Z는 R2및 Z와 R2를 연결하는 질소원자와 함께, 산소, 황 또는 질소원자를 부가적으로 함유할 수 있는 헤테로 고리를 형성시키며, 부가적 질소원자를 갖는 헤테로 고리는 C1-C6-알킬카르보닐기에 의해 질소원자상에서 아실화될 수 있으며, B가 -NR1-CO-Z 인 경우에, Z는 또한 C1-C6-알콕시기를 나타낼 수 있거나, 또는 Z가 메르캅토, C1-C6-알킬메르캅토 또는 C2-C6-알킬카르보닐메르캅토에 의해 치환된 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알켄일기를 나타내는 경우에, C1-C6-알킬 또는 C2-C6-알켄일기가 -NR4R5또는 C1-C4-알킬카르보닐기에 의해 부가적으로 치환될 수 있으며, R3및 R4는 같거나 또는 다를 수 있고, 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬기를 나타내거나, 또는 R3및 R4는 이들을 연결시키는 질소원자와 함께, 산소, 황 또는 질소원자를 부가적으로 함유하는 헤테로 고리를 형성시킨다.
니트록시 작용기를 갖는 유사한 화합물은 초기 유럽 특허출원 EP-0,367,019 및 EP-A-0,366,004호에 공지되어 있다. EP-A-0,367,019호에는, 특히, 염기성 아미노 말단기를 갖는 니트록시시클로헥실아민이 기술되어 있다. EP-A-0,366,004호에는, 니트록시기가 그룹-A-B를 경유하여 피롤리딘 또는 피페리딘 고리에 결합된, 니트록시 화합물이 기술되어 있다. 또한, EP-A-0,359,335호에는, 심장 및 순환기 질환의 치료를 위한 활성물질로서 질산에스테르 유도체를 함유하는 약제가 기술되어 있다. 실시예 35 내지 40에는, 시클로헥산 고리의 2-, 3- 및 4-위치에서 치환된 이질산 시클로헥산올, 또는 2-위치에 수산기를 갖는 질산 시클로헥산올이 기술되어 있다.
본 발명에 따르는 일반식(1)의 화합물은 유용한 약리적 성질을 갖는다. 이것은 심장의 산소요구량의 감소, 혈류의 증가 및 혈압의 저하를 야기시킨다. 놀랍게도, 현재 상기 화합물이 특히 긴 작용기간의 질산염과 같은 작용을 나타낸가는 것이 발견되었다. 따라서, 이것은 예를들어 협심증과 같은 심장 및 순환기 질환의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
그룹 A-B는 시클로헥실 고리의 2-,3- 또는 4-위치에 연결되며, 3- 및 4-위치가 특히 바람직하다. 그룹 A-B는 니트록시기에 대해 시스-또는 트랜스-위치에 위치할 수 있으며, 트랜스-위치가 바람직하다.
예를들어 알킬, 알콕시 또는 알킬카르보닐옥시기와 같은, 상기 언급된 기들중의 알킬, 알켄일 또는 알킨일 부분은, 모든 경우에, 직쇄 또는 가지달린 기일 수 있으며, 각각, C1내지 C6또는 C2내지 C6바람직하게는, 각각, C1내지 C4또는 C2내지 C4를 함유한다. 직쇄 알킬부분은, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 n-펜틸 라디칼이다. 가지달린 사슬의 알킬부분은, 예를들어, 그룹 -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2, -C(CH3)2-CH2- 또는 -CH2-CH(CH3)-CH2-이다. 알켈일부분은, 특히. 비닐, 1-프로펜일 또는 2-프로펜일기와 같은 직쇄 라디칼이다. 알킨일 부분은 직쇄 또는 가지달린기, 예를들어 프로파르길 또는 2-메틸-3-부틴일기이다.
일반식(1)에서, A는 원자가 겹합, 또는 직쇄 또는 가지달린 C1-C6-알킬렌기를 나타낼 수 있으며, 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌 및 디메틸메틸렌기가 바람직하다.
R1는 수소 또는 C1-C6-알킬기, 예를들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필기를 나타낸다.
R2는 수소, 수산기 또는 C1-C6-알콕시기를 나타낸다. 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시기가 바람직하다. R2가 직쇄 또는 가지달린 C1-C6-알킬 또는 히드록시알킬을 나타낸다면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 및 이소헥실기가 제시된다. R2는 또한 직쇄 또는 가지달린 C2-C6-알켄일 또는 알킨일기를 나타낼 수 있다. 비닐, 알릴, 2-메틸알릴 및 2-메틸-3-부틴일기가 바람직하다. R2가 Z와 함께, 산소, 황 또는 가능하게는 아실화된 질소원자에 의해 차단될 수 있는 고리를 형성하는 경우에, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리틴, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 및 N-아세틸피페라진 고리가 제시된다.
Z는 수소, 직쇄 또는 가지달린 C1-C6-알킬기 또는 직쇄 또는 가지달린 C2-C6-알켄일 또는 알킨일기를 나타낼 수 있다. 이러한 기들은 1,2 또는 3회 치환될 수 있으며, 치환기들은 같거나 또는 다를 수 있다. 바람직하게는, 1회 또는 2회 치환될 수 있는 알킬, 알켄일 또는 알킨일기는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-2-프로필, t-부틸, 비닐, 프로파르길 또는 2-메틸-3-부틴일기와 같은, 5개 이하의 탄소원자를 갖는 것이다. Z의 정의에서 언급된 상기 기들의 치환기들은 모든 바람직한 C-원자상에 위치할 수 있다. Z에 대한 바람직한 라디칼은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, CH2-CH(CH3)-CH2- 및 -CH=CH-이다. 상기 라디칼들의 치환기로서, 특히 예를들어 염소 또는 브롬원자와 같은 할로겐원자, 카르복실, -R3R4N-CO-; 예를들어 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-C6-알콕시; 예를들어 메틸카르보닐옥시와 같은 C1-C6-알킬카르보닐옥시; 수산기; 시아노 또는 C1-C6-알킬카르보닐메르캅토기가 제시되며, R3및 R4는 서로 같거나 또는 다를 수 있고 수소원자 또는 C1-C6-알킬기를 나타낸다. 2개의 치환기로 치환되는 바람직한 라디칼은 C1-C6-알킬기, 특히 -C(CH3)(CH2-)(CH2-)-라디칼이며, 치환기로서는, 바람직하게는, 수산기 또는 알킬카르보닐옥시가 제시된다. 그룹-C(CH3)(CH2OH)2및 -C(CH2)(CH2-O-CO-CH3)2가 특별히 언급된다.
Z는 바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3차-부틸, 비닐, 알릴, 2-메틸알릴, 히드록시메틸, 아세톡시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸, 브로모메틸, 클로로메틸 또는 시아노메틸기, 뿐만 아니라, 1-(히드록시)-에틸, 1-(에톡시)-에틸, 1-(메톡시)-에틸, 1-(이소프로필)-에틸, 메르캅토메틸, 1-메르캅토에틸, 1-(메틸메르캅토)-에틸, 1-(아세틸메르캅토)-에틸, 2-메르캅토에틸, 2-(메틸메르캅토)-에틸, 2-(아세틸메르캅토)-에틸, 1-에톡시카르보닐-2-메르캅토에틸, 1-에톡시카르보닐-2-메틸메르캅토에틸, 1-에톡시카르보닐-2-아세틸메르캅토에틸, 1-에톡시카르보닐-3-메르캅토프로필, 1-에톡시카르보닐-3-메틸메르캅토프로필, 1-에톡시카르보닐-3-아세틸메르캅토프로필기, 뿐만 아니라, 2-(히드록시)-에틸, 3-(히드록시)-프로필 또는 1,1-디메틸-3-히드록시에틸기이다.
또한, Z에 대해, 히드록시카르보닐메틸, 1-(히드록시카르보닐)-에틸, 2-(히드록시카르보닐)-에틸, 3-(히드록시카르보닐)-프로필, 2-(히드록시카르보닐)-프로필, 2-(히드록시카르보닐)-비닐, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 1-(메톡시카르보닐)-에틸, 1-(에톡시카르보닐)-에틸, 2-(메톡시카르보닐)-에틸, 2-(에톡시카르보닐)-에틸, 3-(메톡시카르보닐)-프로필, 3-(에톡시카르보닐)-프로필, 2-(메톡시카르보닐)-프로필, 2-(에톡시카르보닐)-프로필, 2-(메톡시카르보닐)-비닐, 2-(에톡시카르보닐)-비닐, 아미노카르보닐메틸, 1-(아미노카르보닐)-에틸, 2-(아미노카르보닐)-에틸, 2-(아미노카르보닐)-프로필, 3-(아미노카르보닐)-프로필, 2-(아미노카르보닐)-비닐, 메틸아미노카르보닐메틸, 1-(메틸아미노카르보닐)-에틸, 2-(메틸아미노카르보닐)-에틸, 2-(메틸아미노카르보닐)-프로필, 3-(메틸아미노카르보닐)-프로필, 2-(메틸아미노카르보닐)-비닐, 디메틸아미노카르보닐-메틸, 1-(디메틸아미노카르보닐)-에틸, 2-(디메틸아미노카르보닐)-에틸, 2-(디메틸아미노카르보닐)-프로필, 3-(디메틸아미노카르보닐)-프로필, 2-(디메틸아미노카르보닐)-프로필, 3-(디메틸아미노카르보닐)-프로필, 2-(디메틸아미노카르보닐)-비닐기가 제시된다.
Z가 그룹 -CO-NR3R4에 의해 치환되는 알킬 또는 알켄일기이고 R3와 R4가 산소, 황 또는 아실화된 질소원자에 의해 차단될 수 있는 고리를 형성할 수 있는 에는, 피롤리디노카르보닐메틸, 파페리디노카르보닐메틸, 모르폴리노카르보닐메틸, 티오모르폴리카르보닐메틸, N-이세틸피페라지노카르보닐메틸, 1-(피롤리디노카르보닐)-에틸, 1-(피페리디노카르보닐)-에틸, 1-(모르폴리노카르보닐)-에틸, 1-(티오모르폴리노카르보닐)-에틸, 1-[(N-아세틸)-피페라지노카르보닐]-에틸, 2-(피롤리디노카르보닐)-에틸, 2-(피페리디노카르보닐)-에틸, 2-(모르폴리노카르보닐)-에틸, 2-(티오모르폴리카르보닐)-에틸, 2-[(N-아세틸)-피페라지노카르보닐]-에틸, 3-(피롤리디노카르보닐)-프로필, 3-(피페리디노-3-카르보닐)-프로필, 3-(모르폴리노카르보닐)-프로필, 3-(티오모르폴리노카르보닐)-프로필, 3-[(N-아세틸)-피페라지노카르보닐]-프로필, 2-(피롤리디노카르보닐)-프로필, 2-(피페리디노카르보닐)-프로필, 2-(모르폴리노카르보닐)-프로필, 2-(티오모르폴리노카르보닐)-프로필, 2-[(N-아세틸)-피페라지노카르보닐]-프로필, 2-(피롤리디노카르보닐)-비닐, 2-(피페리디노카르보닐)-비닐, 2-(모르폴리노카르보닐)-비닐, 2-(티오모르폴리카르보닐)-비닐 및 2-[(N-아세틸)-피페라지노카르보닐]-비닐기가 제시된다.
Z가 메르캅토, C1-C6-알킬메르캅토 또는 C1-C6-알킬카르보닐메르캅토에 의해 치환된 C1-C6-알킬 또는 C2-C6-알켄일기인 경우에, 이것은 또한, 부가적으로 C1-C3-알킬아미노 또는 C1-C3-알킬카르보닐아미노기에 의해 치환될 수 있다. 이 경우에 바람직한 것은 1-아미노-2-메르캅토에틸, 1-아미노-2-메틸메르캅토에틸, 1-아미노-2-아세틸메르캅토에틸, 1-메틸아미노-2-메르캅토에틸, 1-메틸아미노-2-메틸메르캅토에틸, 1-메틸아미노-2-아세틸메르캅토에틸, 1-아세틸아미노-2-메르캅토에틸, 1-아세틸아미노메틸메르캅토에틸, 1-아세틸아미노-2-아세틸메르캅토에틸, 1-아미노-2-메르캅토-2-메틸프로필, 2-아미노-3-메르캅토프로필, 1-아미노-3-메틸메르캅토프로필, 1-아미노-3-아세틸메르캅토프로필, 1-메틸아미노-3-메르캅토프로필, 1-메틸아미노-3-메틸메르캅토프로필, 1-메틸아미노-3-아세틸메르캅토프로필, 1-아세틸아미노-3-메르캅토프로필, 1-아세틸아미노-3-메틸메르캅토프로필 또는 1-아세틸아미노-3-아세틸메르캅토프로필기이다.
Z가 C3-C6-시클로알킬 라디칼을 나타내는 경우에, 이것은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 라디칼인 것으로 이해된다.
Z가 피리딜 라디칼 또는 이것의 N-옥시드를 나타낸다면, 연결위치는 2-, 3- 또는 4-위치일 수 있다. Z가 테트라졸-5-일 라디칼이면, B는 특히 그룹-CO-NR2-Z이다.
R3와 R4또는 Z 와 R2가 함께, 부가적으로 산소, 황 또는 질소원자를 함유할 수 있는, 질소원자를 갖는 헤테로 고리를 형성한다면, 이것은, 특히 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 또는 피페라진 고리 또는 이들의 N-고리화 유도체, 예를들어 N-C1-C6-알킬카르보닐 유도체인 것으로 이해된다.
일반식(1)중의 A 및 B에 대한 의미는 하기와 같이 제시된다 : A는 원자가 결합 또는 C1-C3-알킬렌기, 특히 -CH2-기를 나타낸다.
B는 그룹 -NR1-CO-Z-, -NR1-SO2-Z 또는 -CO-NR2-Z 를 나타내며, R1은 수소원자 또는 C1-C3-알킬기, 특히 메틸 또는 에틸기를 나타내고, R2는 수소원자, 수산기, 히드록시-C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알킬기, 특히 메틸 또는 에틸기를 나타내거나, 또는 R2는 Z와 함께, 모르폴리노기를 형성하고, R3및 R4는 서로 독립적으로 수소원자 또는 C1-C3-알킬기, 특히 메틸기를 나타내고, Z는 수소원자, C1-C6-알킬기, 예를들어 메틸, 에틸, 3차-부틸 또는 n-펜틸기; C2-C6-알켄일기, 예를들어 비닐기; 또는 C2-C6-알킨일기, 예를들어 -C(CH3)2-C=CH- 를 나타내며, 여기에서 알킬 및 알켄일기는 할로겐 원자, 예를들어 염소 또는 브롬원자; 카르복실; 카르복사미도, C1-C3-알콕시, C1-C3-알킬카르보닐옥시, 히드록시 또는 시아노기에 의해 1회 치환되어, 예를들어 그룹 -CH2Cl-, -C(CH3)2-Br, CH2-COOH, -CH(CH3)-COOH, -CH2CH2COOH, -CH=CH-COOH, -CH2-CONH2, -C(CH3)2-CONH2, -CH2-CH2-CONH2, -CH=CH-CONH2, -CH2-CO-N(CH3)2, -CH2-CH2-CON(CH3)2, -CH2-OCH3, -CH2-O-COCH3, -CH(CH2)-O-COCH3, -C(CH3)2-CH2-O-COCH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CHOH-CH3, -C(CH3)2-CH2OH, -CH2-CH(CH3)-CH2OH 가 될 수 있거나, 또는 알킬 및 알켄일기는 수산기 또는 C1-C3-알킬카르보닐옥시기에 의해 2회 치환되어, 예를들어 -C(CH3)(CH2OH2) 또는 -CH(CH3)(CH2-O-COCH3)2가 될 수 있다. 또한, Z는 3- 또는 4-피리딜기 또는 N-옥시피리딜기 또는 피롤리디논 고리를 나타낸다. B가 -NR2-CO-Z 기를 나타내는 경우에, Z는, 바람직하게는, C1-C3-알콕시기, 예를들어 에톡시기이다.
또한, 바람직하게는 일반식(I)의 질산 시클로헥산올, 및 이것의 광학적 활성 형태 및 생리학적으로 적합한 염이 제시되며, 여기에서, A는 원자가 결합 또는 C1-C6알킬렌 사슬을 나타내고, B는 그룹 -NR1-CO-Z 또는 -CO-NR2-Z 를 나타내며, R1은 수소 또는 C1-C6-알킬기를 나타낼 수 있고, R2는 수소, 수산기, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬, C2-C6-알켄일 또는 C2-C6-알킨일기를 나타낼 수 있고, Z는 수소, 또는 수산기, C1-C6-알킬카르보닐옥시, C1-C6-알콕시, 할로겐, 시아노, 카르복실, C1-C6-알콕시카르보닐 또는 -CO-NR3R4기에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C6-알킬 또는 C2-C6-알켄일기를 나타내거나, 또는 Z는 C3-C6-시클로알킬기 또는 피리딘, N-옥시피리딘, 테트라졸일 또는 피롤리디논 고리를 나타내거나, 또는 Z는 R2와 함께, 산소, 황 또는 질소 원자를 부가적으로 함유할 수 있는 헤테로 고리를 형성시키며, B가 그룹 -NR1-CO-Z 를 나타내는 경우에, Z는 또한 C1-C6-알콕시기를 나타낼 수 있으며, R3및 R4는 같거나 다를 수 있고, 서로 독립적으로 각각의 경우에, 수소, C1-C6-알킬기이거나 또는 R3및 R4는, 여기에 연결되는 질소원소와 함께, 산소, 황 또는 질소원자를 부가적으로 함유할 수 있는 헤테로 고리를 형성시킨다.
바람직하게는, A는 원자가 결합 또는 C1-C3-알킬렌기를 나타내고, R1은 수소원자, 메틸 또는 에틸기를 나타내고, R2는 수소원자, 수산기 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고, R3및 R4는 같거나 또는 다르고, 수소원자 또는 C1-C3-알킬기를 나타내거나, 또는 R3및 R4또는 Z 및 R2는, 이들에 연결되는 질소원자와 함께, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티모모르폴린 또는 피페라진 고리, 및 이들의 N-아실화된 유도체를 형성시키고, Z는 수소원자, 또는 수산기, 카르복실, 할로겐, 시아노 또는 -CO-NR3R4에 의해 치환될 수 있는 C1-C6-알킬 또는 C2-C6-알켄일기를 나타내거나, 또는 Z는 피롤리딘-2-온 또는 피리딜기이다.
본 발명에 따르는 일반식(1)의 화합물은 하기의 공지된 방법으로 제조될 수 있다 : (1) 하기 일반식(2)의 화합물을 질산 에스테르 생성반응 시키거나, 또는 (2) 하기 일반식(3)의 화합물을 하기 일반식(4)의 화합물과 반응시키거나, 또는 (3) 하기 일반식(5)의 화합물을 하기 일반식(6)의 화합물과 반응시키고, 가능하게는, 이렇게 해서 제조한 일반식(1)의 화합물을 일반식(1)의 다른 화합물로 전환시킨다 :
또는
상기식에서 A 및 B는 상기 정의된 의미를 갖고, R1및 Z는 상기 정의된 의미를 갖고, W 는 반응성 기를 나타내며, R2는 상기 정의된 의미를 갖는다.몇가지의 일반식(2)의 화합물은 신규한 것이며, 이들은 하기의 공지된 방법으로 제조된다 : (1) 하기 일반식(7)의 화합물을 하기 일반식(4)의 화합물과 반응시키거나, 또는 (2) 하기 일반식(8)의 화합물을 일반식(6)의 화합물과 반응시키고 이어서 보호기 Y를 분열시킨다 :
상기식에서, R1, A 및 W 는 상기 정의된 의미를 갖고, Y는 보호기를 나타낸다.
일반식(1)의 화합물의 제조를 위한 질산 에스테르 생성반응은, 비활성 용매의 존재 또는 부재하에, 저온에서, 발연질산, 발연질산과 아세트산 무수물의 혼합물, 발연질산과 아세트산 무수물의 혼합물 또는 오산화이질소와 같은 질산 에스테르 생성제와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
반응온도는 -60℃내지 실온, 바람직하게는 -30℃ 내지 0℃이다. 반응물의 몰비는 1 내지 10이다.
반응성 기 W 로서, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐, 알킬 카르복실산염 또는 수산기가 제시된다. 따라서, 상응하게 활성화된 카르복실산(4) 및 (5)는 에스테르, 락톤, 카르복실산 할로겐화물 또는 무수물의 형태로 존재한다. 그러나, 카르복실산의 활성화는 또한, N,N-카르보닐에 이미다졸, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 또는 클로로포름산 에스테르와 같은 활성화제에 의해 수행된다. 반응물 사이의 몰비는 1 내지 100으로 선택될 수 있다.
보호기 Y로서, 일반적인 히드록실 보호기, 예를들어 아세틸기가 제시된다.
A가 원자가 결합을 나타내고, R1이 수소 또는 아세틸인 일반식(7)의 화합물은 참고문헌[Ber. 72,995(1939)]에 기술되어 있다. 이와 유사한 화합물은 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 일반식(7)중의 A가 원자가 결합을 나타내고 R1이 클로로아세틸 또는 클로로프로피오닐기를 나타낸다면, 상기 화합물은 EP-A-367,019호에 중간 생성물로서 기술되어 있는 것이다. 일반식(7)의 다른 화합물은 이와 유사하게 제조될 수 있다.
A가 원자가 결합을 나타내고, Y가 아세틸기를 나타내고 W가 수산기를 나타내는 일반식(8)의 화합물은 참고문헌[J. Chem. Soc. 1950, 1379]에 기술된 바와같이 제조된다. 일반식(8) 다른 화합물은 이와 유사하게 제조될 수 있다. 화합물(3) 및 (5)는 EP-A-192,829호에 공지되어 있고, 일반식 (11) 및 (9)의 중간 생성물로서 기재되어 있다.
일반식(1)의 화합물의 일반식(1)의 다른 화합물로의 후속 전환은, 예를들어, 카르복실기를 알코올과의 반응에 의해 사응하는 에스테르 유도체로 전환시키거나 또는 아민과의 반응에 의해 상응하는 아미드로 전환시킴으로써 수행된다. 사용되는 카르복실산은, 가능하게는, 공지된 방법에 따라, 예를들어 무수물 또는 할로겐화물과 같은 활성 카르복실산 유도체로 사전에 전환될 수 있다. Z가 알킬카르보닐옥시기에 의해 치환된 라디칼을 나타낸다면, 이러한 화합물은 상기 에스테르의 가수분해에 의해 상응하는 히드록시-치환된 유도체로 전환될 수 있다. Z가 N-옥시피리딘 고리를 나타낸다면, 상기 화합물은, 바람직하게는 상응하는 일반식(1)의 피리딘 유도체로 부터 제조되며, 이것은 계속 해서, 예를들어 과산화 수소와 같은 산소 기-전달시약에 의해 산화된다.
본 발명에 따르는 일반식(1)의 화합물은 시클로헥산 유도체이며, 이것의 치환기 -ONO2및 A-B 는 1,2-, 1,3- 또는 1,4-위치에 위치할 수 있다. 각각의 경우에, 구조는 시스 또는 트랜스일 수 있다. 1,2- 또는 1,3-위치의 경우에, 본 발명에 따르는 화합물은 2개의 비대칭 탄소원자를 갖는다. 따라서, 본 발명의 주제는 또한, 본 발명에 따르는 일반식(1)의 화합물의 모든 리세미체, 부분입체 이성질체 혼합물 및 광학적 활성형태이다.
일반식(1)의 화합물의 약리학적으로 적합한 염의 제조는 알칼리 금속 또는 알킬리토 금속 수산화물 또는 탄산염, 또는 예를들어 트리에틸아민과 같은 유기 염기와의 반응에 의해 수행된다.
일반식(1)의 화합물 및 이것의 염은 액체 및 고체형태로 장내 투여 또는 비경구적 투여될 수 있다. 주사 매질로서, 바람직하게는, 주사용액의 경우에, 안정화제, 가용화제, 또는 완충제와 같은 일반적인 첨가제를 함유하는 물이 사용된다. 이러한 첨가제는, 예를들어 타르타르산염 또는 시트르산염 완충제, 에탄올, 착물 생성제(예: 에틸렌디아민-테트라아세트산 또는 이것의 비-독성 염), 점도 조절을 위한 고분자량 중합체(예: 액체 산화 폴리에틸렌)이다. 고체 담체 재료는, 예를들어 전분, 락토오스, 만니톨, 메틸셀룰로오스, 탈크, 고분산 실리카겔산, 고분자 지방산(예: 스테아르산), 젤라틴, 한천, 인산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 동식물성 지방 및 고체 고분자 중합체(예: 폴리에틸렌 글리콜)이다. 경구투여에 적합한 조성물은, 바람직하다면, 조미료 및 감미료를 함유한다.
일반식(1)의 화합물을 함유하는 약제는, 바람직하게는, 매일 1회 경구투여된다. 약제는 투여형태당 1-50mg, 바람직하게는 5-30mg의 양으로 본 발명에 따르는 화합물을 함유할 수 있다.
하기에 나타낸 실시예 이외에, 하기의 화합물들이 또한, 예를들어 본 발명의 의의를 지지한다 :
1. N-메틸-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-숙신산 모노아미드.
2. N-메틸-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-숙신산 디아미드.
3. N-메틸-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-N',N'-디메틸숙신산 디아미드.
4. 시스-N-포르밀-3-니트록시시클로헥실아민.
5. N-(시스-3-니트록시시클로헥실)-숙신산 모노아미드.
6. N-(시스-3-니트록시시클로헥실)-숙신산 디아미드.
7. N-(시스-3-니트록시시클로헥실)-N',N'-디메틸숙신산 디아미드.
8. 트랜스-N-포르밀-2-니트록시시클로헥실아민.
9. 트랜스-N-아세틸-2-니트록시시클로헥실아민.
10. N-(트랜스-2-니트록시시클로헥실)-숙신산 모노아미드.
11. N-(트랜스-2-니트록시시클로헥실)-숙신산 디마이드.
12. N-(트랜스-2-니트록시시클로헥실)-N',N'-디메틸숙신산 디아미드.
13. 2-시아노-2-메틸-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-프로피온산 아미드.
14. 시스-N-포르밀-4-니트록시시클로헥실아민.
15. 트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 N-(테트라졸-5-일)-아미드.
16. 2-메틸메르캅토-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-아세트산 아미드.
17. 2-아미노-3-메틸메르캅토-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-프로피온산 아미드.
18. 2-메틸아미노-3-메틸메르캅토-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-프로 피온산 아미드.
19. 2-메틸아미노-3-아세틸메르캅토-N-(트랜스-4-니트로시시클로헥실)-프로피온산 아미드.
20. 2-아세틸아미노-3-메르캅토-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-프로피온산 아미드.
21. 2-아세틸아미노-3-아세틸메르캅토-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-프로피온산 아미드.
22. 2-아미노-3-메르캅토-3-메틸-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-부티르산 아미드.
23. 2-아미노-4-메틸메르캅토-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-부티르산 아미드.
24. 2-아세틸아미노-4-메틸메르캅토-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-부티르산 아미드.
25. 트랜스-4-니트록시시클로헥산-3-카르복실산-N-[2-(3-메르캅토)-프로 피온산 에틸 에스테르] 아미드.
26. 트랜스-4-니트록시시클로헥산-카르복실산 N-[2-(3-아세틸메르캅토)-프로피온산 에틸 에스테르] 아미드.
27. 트랜스-4-니트록시시클로헥산-카르복실산 N-[2-(4-메틸메르캅토)-부티르산 에틸 에스테르] 아미드.
28. 트랜스-4-니트록시시클로헥산-카르복실산 N-(2-메르캅토에틸)-아미드.
29. 2-메르캅토-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-아세트산 아미드.
트랜스-N-4-니트록시시클로헥실아미드
28.3㎖(0.3몰)의 아세트산 무수물을 375㎖의 아세토니트릴과 혼합시키고, 얼음욕에서 0 내지 5℃로 냉각시키고, 12.6㎖(0.3 몰)의 100% 질산을 한방울씩 첨가한다. 30분 후, 여기에 15.7g(0.1몰)의 고체 트랜스-N-아세틸-4-히드록시시클로헥실아민을 첨가하면서 교반시키고 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 반응혼합물을 0 내지 5℃에서 3시간동안 더 교반시키고, 계속해서 500㎖의 얼음물중의 150g(1.8몰)의 탄산수소 나트륨의 용액내로 흘려보낸다. 아세트산 에틸로 추출시키고, 황산 나트륨을 사용하여 유기상을 건조시키고 진공 증류시킨 후, 17.8g의 조생성물이 남는다. 아세트산 에틸로부터 재결정화시킨 후, 146 내지 148℃의 융점의 10.3g, 즉 이론치의 50%의 트랜스-N-아세틸-4-니트록시시클로헥실아미드가 얻어진다. 이와 유사한 방법으로 하기의 화합물들이 얻어진다 :
1/1 : 트랜스-4-n-헥사노일-4-시클로헥실아민
트랜스-4-n-헥사노일-4-히드록시시클로헥실아민으로 부터 수득됨
융점 : 100-101℃(에테르), 수율 : 58%
1/2 : 트랜스-4-니트록시시클로헥산 카르복실산 아미드
트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실산아미드로 부터 수득됨
융점 : 160-159℃(아세트산 에틸), 수율 : 62%
1/3 : 트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 디메틸아미드
트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실산 디메틸아미드로 부터 수득됨
융점 : 108-110℃(아세트산 에틸), 수율 : 40%
1/4 : 트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 모르폴리드
트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실산 모르폴리드로 부터 수득됨
융점 : 89-90℃(에테르), 수율 : 40%
1/5 : 시스-N-아세틸-4-니트록시시클로헥실아민
시스-N-아세틸-4-히드록시시클로헥실아민으로 부터 수득됨
융점 : 107-109℃, 수율 : 45%
1/6 : 2-클로로-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-아세트산 아미드
2-클로로-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-아세트산 아미드로 부터 수득됨
융점 : 102-104℃(에테르), 수율 : 34%
1/7 : 2-브로모-2-메틸-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-프로피온산 아미드
2-브로모-2-메틸-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-프로피온산 아미드로 부터 수득됨
융점 : 92-94℃(에테르/이소헥산), 수율 : 60%
1/8 : N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-아크릴산 아미드
N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-아크릴산 아미드로 부터 수득됨
융점 : 160-162℃(아세트산 에틸), 수율 : 63%
1/9 : 2-시아노-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-아세트산 아미드
2-시아노-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-아세트산아미드로 부터 수득됨
융점 : 149-150℃, (에테르)수율 : 이론치의 53%
[실시예 2]
트랜스-N-아세틸-4-니트록시시클로헥실아민
25㎖의 아세트산 에틸중의 2.3g(0.015몰)의 트랜스-4-니트록시시클로헥실아민의 용액을 실온에서 10㎖(0.13몰)의 아세트산 무수물과 혼합시키고 교반시킨다. 이것을 5℃로 냉각시키고, 여기에 100㎖의 에탄올을 첨가하고, 실온에서 유지시킨 후, 진공증류 시킨다. 146-148℃의 융점을 갖는 1.5g, 즉 이론치의 50%의 트랜스-N-아세틸-4-니트록시시클로헥실아민이 남는다.
유사한 방법으로, 하기의 화합물이 얻어진다 :
2/1 : 트랜스-N-아세틸-4-니트록시시클로헥실메틸아민
트랜스-4-니트록시시클로헥실메틸아민으로 부터 수득됨
융점 : 91-93℃(에테르), 수율 : 30%
2/2 : 시스-N-아세틸-3-니트록시시클로헥실아민
시스-3-니트록시시클로헥실아민으로 부터 수득됨
융점 : 112-113℃(에테르), 수율 : 41%
2/3 : 트랜스-N-메틸-N-아세틸-4-니트록시시클로헥실아민
트랜스-N-메틸-4-니트록시시클로헥실아민으로 부터 수득됨
융점 : 37-39℃(에테르/이소헥산), 수율 : 이론치의 77%
2/4 : 트랜스-N-에틸-N-아세틸-4-니트록시시클로헥실아민
트랜스-N-에틸-4-니트록시시클로헥실아민으로 부터 수득됨
융점 : 68-69℃(에테르), 수율 : 이론치의 35%
[실시예 3]
트랜스-N-포르밀-4-니트록시시클로헥실아민
6.8㎖(0.072몰)의 아세트산 무수물과 2.8㎖(0.072몰)의 포름산의 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열한 후, 5℃로 냉각시키면서 1.9g(0.012몰)의 트랜스-4-니트록시시클로헥실아민과 혼합시킨다. 이것을 실온에서 교반시키고, 계속해서 100㎖의 아세트산 에틸로 희석시키고, 여기에 100㎖의 물을 첨가한다. 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 중화시킨 후, 유기상을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 진공 건조시킨다. 에테르로 분쇄시킨 후, 결정을 흡인 여과시킨다. 융점 148-150℃의 1.5g, 즉 이론치의 66%의 트랜스-N-프로밀-4-니트록시시클로헥실아민을 얻는다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 얻는다 :
3/1 : 트랜스-N-포르밀-4-니트록시시클로헥실메틸아민
트랜스-4-니트록시시클로헥실아민으로 부터 수득됨
융점 : 오일, 수율 : 70%
3/2 : 트랜스-N-메틸-N-포르밀-4-니트록시시클로헥실아민
트랜스-N-메틸-4-니트록시시클로헥실아민으로 부터 수득됨
융점 : 52-54℃(에테르/이소헥산), 수율 : 이론치의 60%
[실시예 4]
N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-숙신산 모노아미드
25㎖의 아세토니트릴중의 4.8g(0.03몰)의 트랜스-4-니트록시시클로헥실아민의 용액에, 10℃에서 3g(0.03몰)의 숙실한 무수물을 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 흡인 여과후, 융점 136-138℃의 3.6g, 즉 이론치의 46%의 N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)숙신산 모노아미드가 남는다.
유사한 방법으로, 하기의 화합물을 얻는다.
4/1 : N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-말레산 모노아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥실아민 및 말레산 무수물로 부터 수득됨
융점 : 178-179℃(아세토니트릴), 수율 : 47%
4/2 : N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실메틸)-숙신산 모노아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥실메틸아민 및 숙신산 무수물로 부터 수득됨
융점: 79-81℃(에테르), 수율 : 80%
[실시예 5]
N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-숙신산 디아미드
100㎖의 무수 염화 메틸렌중의 3.9g(0.015몰)의 N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-숙신산 모노아미드(실시예 4)의 현탄액을, 3.1g(0.015몰)의 오염화 인과 혼합시키면서 5 내지 10℃로 냉각시킨다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 최대 20℃에서 진공 증류시키고, 무수 에테르로 분쇄시키고 흡인 여과시킨다. 산 염화물을 5 내지 10℃에서 50㎖의 10% 암모니아에 즉시 도입시키고 실온에서 교반시킨다. 흡입 여과후, 융점 167-169℃의 1.2g, 즉 이론치의 30%의 N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-숙신산 디아미드가 남는다.
유사한 방법으로, 하기의 화합물을 얻는다 :
5/1 : N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-말레산 디아미드
N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-말레산 모노아미드(실시예 4/1) 및 암모니아로 부터 수득됨
융점 : 151-152℃(아세트산 에틸), 수율 : 31%
5/2 : N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-N',N'-디메틸-숙신산 디마미드
N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-숙신산 모노아미드(실시예 4) 및 디메틸아민으로 부터 수득됨
융점 : 120-122℃(에테르), 수율 : 42%
5/3 : N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실메틸)-숙신산 디아미드
N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실메틸)-숙신산 모노아미드 및 암모니아로 부터 수득됨
융점 : 156-157℃(아세트산 에틸), 수율 : 63%
5/4 : N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실메틸)-N',N'-디메틸 숙신산 디아미드
N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실메틸)-숙신산 모노아미드 및 디메틸아민으로 부터 수득됨
융점 : 70-71℃(에테르), 수율 : 40%
[실시예 6]
트랜스-N-프로피오닐-4-니트록시시클로헥실아민
80㎖의 무수 염화 메틸렌중의 3.2g(0.01몰)의 트랜스-4-니트록시시클로헥실아민의 용액에, 5 내지 10℃에서 3㎖의 무수 염화 메틸렌을 첨가하고, 이어서 여기에 20㎖의 무수염화 메틸렌중의 2g(0.002몰)의 염화 프로피오닐을 한방울씩 첨가한다. 실온에서 교반시키고 25㎖ 물로 3x 로 진탕시키고, 황산 나트륨으로 유기상을 건조시키고, 진공 증류시킨다. 잔류물을 에테르로 분쇄 시키고 흡인 여과시킨다. 융점 138-140℃의 2.8g, 즉 이론치의 65%의 트랜스-N-프로피오닐-4-니트록시 시클로헥실이 남는다.
유사하게, 하기 화합물들이 얻어진다 :
6/1 : 2-메톡시-N-(트랜스-니트록시시클로헥실)-아세트산 아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥실아민 및 메톡시 아세트산 염화물로 부터 수득됨
융점 : 98-99℃(에테르), 수율 : 40%
6/2 : 2-아세톡시-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-아세트산 아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥실아민 및 아세톡시아세트산 염화물로 부터 수득됨
융점 : 98-99℃(에테르), 수율 : 90%
6/3 : 2-아세톡시-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-프로피온산 아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥실아민 및 2-아세톡시 프로피온산 염화물로 부터 수득함.
융점 : 104-105℃(아세트산 에틸/에테르), 수율 : 80%
6/4 : 3-아세톡시-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-2,2-디메틸 프로피온산 아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥실아민 및 3-아세톡시-2,2-디메틸 프로피온산 염화물로 부터 수득됨
융점 : 오일, 수율 : 80%
6/5 : N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-니코틴산 아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥실아민 및 니코틴산 아지드로 부터 수득됨
융점 : 171-173℃(아세트산 에틸), 수율 : 46%
6/6 : N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-이소니코틴산 아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥실아민 및 이소니콘틴산 아지드로 부터 수득됨
융점 : 170-172℃(2-프로판올), 수율 : 40%
6/7 : 2-아세톡시-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실메틸)-아세트산 아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥실아민 및 아세톡시 아세트산 염화물로 부터 수득됨
융점 : 65-66℃(에테르), 수율 : 60%
6/8 : N-트랜스-니트록시시클로헥실-2,2-디메틸프로피온산 아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥실아민 및 2,2-디메틸프로피온산 염화물로 부터 수득됨
융점 : 148-151℃(에테르), 수율 : 이론치의 25%
6/9 : N-트랜스-4-니트록시시클로헥실메탄술포산 아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥실아민 및 메탄술폰산 염화물로 부터 수득됨
융점 : 154-155℃(에테르), 수율 : 이론치의 84%
6/10 : 2,2-비스-(아세톡시메틸)-N-트랜스-4-니트록시시클로헥실프로피온산 아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥실아민 및 2,2-비스-(아세톡시메틸)-프로피온산 염화물로 부터 수득됨
융점 : 95-97℃(아세트산 에틸), 수율 : 이론치의 40%
6/11 : N-에톡시카르보닐-트랜스-4-니트록시시클로헥실아민
트랜스-4-니트록시시클로헥실아민 및 클로로포름산 에틸 에스테르로 부터 수득됨
융점 : 93-94℃(에테르/이소헥산), 수율 : 이론치의 56%
6/12 : 2-에틸메르캅토-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-아세트산 아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥실아민 및 2-아세틸메르캅토아세트산 염화물로 부터 수득됨
융점 : 127-129℃(에테르), 수율 : 이론치의 67%
[실시예 7]
트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 N-(2-메틸-3-부틴-2-일)-아미드
6.2g(0.075몰)의 2-메틸-3-부틸-2-일 아미드를 100㎖의 무수 아세트산 에틸에 용해시키고, 5 내지 10℃로 냉각시키면서, 여기에 25㎖의 아세트산 에틸중의 5.2g(0.025몰)의 트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 염화물을 한방울씩 첨가한다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 100㎖의 물로 진탕시키고, 아세트산 에틸상을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 진공 증류시킨다. 잔류물을 에테르와 혼합시키고 흡인 여과시킨다. 융점 138-139℃의, 2.6g, 즉 이론치의 40%의 트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 N-(2-메틸-3-부틸-2-일)아미드가 남는다.
유사하게, 하기의 화합물이 얻어진다 :
7/1 : 트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 N-(2-히드록시에틸)-아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 염화물 및 2-히드록시에틸 아민으로 부터 수득됨
융점 : 132-133℃(에테르), 수율 : 25%
7/2 : 트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 N-(3-히드록시프로필)-아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 염화물 및 3-히드록시프로필 아민으로 부터 수득됨
융점 : 78-79℃(에테르), 수율 : 45%
7/3 : 트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 N-(N,N-디메틸아세트아미드)-아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 염화물 및 아미노아세트산 N,N-디메틸아미드로 부터 수득됨
융점 : 142-144℃(에탄올), 수율 : 20%
7/4 : 트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 N-(2,2-디메틸아세트아미드)-아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 염화물 및 2-아미노-2-메틸 프로피온산 아미드로 부터 수득됨
융점 : 180-181℃(물), 수율 :53%
7/5 : 트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 N-(메틸)-히드록실아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 염화물 및 N-메틸히드록실 아민으로 부터 수득됨
융점 : 125-126℃(에테르), 수율 : 53%
7/6 : 트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 N-2-(2-메틸-3-에틸)-아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 염화물 및 2-아미노-2-메틸프로판올로 부터 수득됨
융점 : 150-152℃(에테르), 수율 : 이론치의 65%
7/7 : 트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 N-비스-(2-히드록시에틸)-아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 염화물 및 비스-(2-히드록시에틸)-아민으로 부터 수득됨
융점 : 78-79℃(아세트산 에틸/에테르), 수율 : 이론치의 80%
[실시예 8]
트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 N-(아세트산)-아미드
1.1g(0.015몰)의 아미노아세트산을 25㎖의 물에 용해시키고, 여기에 0.6g(0.015몰)의 수산화나트륨을 첨가한다. 약 5℃로 냉각시킨 후에, 10㎖의 디옥산중의 3.1g(0.015몰)의 트랜스-4-니트록시시클로헥산-카르복실산을 여기에 한방울씩 첨가하고 pH 값을 2N 수산화나트륨 용액(약 7.5㎖)의 동시첨가에 의해 약 12에서 유지시킨다. 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 반응 혼합물의 pH값을 1로 조절하고 아세트산 에틸로 추출시킨다. 유기상을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 진공 증류시킨다. 에테르로 분쇄시키고 흡인 여과 시킨후, 융점 143-144℃의, 1.4g, 즉 이론치의 38%의 트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 N-(아세트산)-아미드가 얻어진다.
유사한 방법으로, 하기의 화합물이 얻어진다 :
8/1 : 트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 N-(2-프로피온산)-아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 염화물 및 아미노 프로피온산으로 부터 수득됨
융점 : 113-114℃(에테르), 수율 : 25%
8/2 : 트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 N-(아세트아미드)-아미드
트랜스-4-니트록시시클로헥산카르복실산 염화물 및 아미노아세트산 아미드로 부터 수득됨
융점 : 170℃(아세트산 에틸), 수율 : 35%
[실시예 9]
2-히드록시-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-아세트산 아미드
6.1g (0.023몰)의 2-아세톡시-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-아세트산 아미드(실시예 6/2)를 100㎖의 약 5N 메탄올산 암모니아에 용해시키고, 실온에서 교반시킨다. 진공 증류시킨 후, 아세트산 에틸에 용해시키고 물로 진탕시킨다. 아세트산 에틸상에 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 진공 증류시킨다. 잔류물을 에테르로 분쇄시키고 흡인 여과시킨다. 융점 81-83℃의, 1.8g, 즉 이론치의 36%의 2-히드록시-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-아세트산 아미드가 남는다.
유사한 방법으로, 하기의 화합물이 얻어진다.
9/1 : 2-히드록시-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-프로피온산 아미드
2-아세톡시-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-프로피온상 아미드(실시예 6/3)로 부터 수득됨
융점 : 117-118℃(에테르), 수율 : 23%
9/2 : 2-히드록시-N-(트랜스-니트록시시클로헥실)-2,2-디메틸프로피온산 아미드
2-아세톡시-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-2,2-디메틸프로피온산 아미드(실시예 6/4)로 부터 수득됨
융점 : 100-101℃(에테르), 수율 : 80%
9/3 : 2-히드록시-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실메틸)-아세트산 아미드
2-아세톡시-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실메틸)-아세트산 아미드(실시예 6/7)로 부터 수득됨
융점 : 111-112℃(에테르), 수율 : 74%
9/4 :2,2-비스-(히드록시메틸)-N-트랜스-4-니트록시시클로헥실프로피온산 아미드
2,2-비스-(아세톡시메틸)-N-트랜스-4-니트록시시클로헥실프로피온산으로 부터 수득됨
융점 : 110-112℃(아세트산 에틸), 수율 : 이론치의 20%
[실시예 10]
4-히드록시-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-부티르산 아미드
4.8g(0.03몰)의 트랜스-4-니트록시시클로헥실아민을 5.7㎖의 4-부티로락톤과 혼합하고 실온에서 3일동안 교반시킨다. 과량의 락톤을 제거하기 위해, 이것을 아세트산 에틸과 함께 무수 규산겔상에서 여과시킨다. 순수한 분획의 수집후에, 진공증류시키고, 배산시키고 흡입 여과시킨다. 융점 58-60℃의 15g, 즉 이론치의 28%의 4-히드록시-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-부티르산 아미드가 남는다.
[실시예 11]
N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-(S)-피로글루탐산 아미드
2.1g(0.016몰)의 (S)-피로글루탐산(1-피롤리디논-5-카르복실산)을 50㎖의 무수 테트라히드로푸란 및 2.5㎖(0.018몰)의 트리에틸아민에 용해시킨다. 약 5℃로 냉각시키면서, 10㎖의 무수 테트라히드로푸란중의 2㎖(0.016몰)의 염화 피발로일을 한방울씩 첨가한다. 5℃에서 15분 동안 교반시킨후, 여기에 4㎖의 무수 테트라히드로푸란 및 2.8㎖(0.02몰)의 트리에틸아민중의 3.9g의 트랜스-4-니트록시시클로헥실아민의 용액을 한방울씩 첨가한다. 그 다음에, 실온에서 2일동안 교반시키고, 흡인 여과시키고 진공에서 용매를 제거시킨다. 잔류물을 아세트산 에틸에 용해시키고 탄산수소나트륨을 가하여 진탕시킨다. 황산나트륨으로 아세트산 에틸상을 건조시키고, 진공 증류시키고, 에테르로 배산시키고 흡인 여과시킨 후, 융점 166℃의 1.5g, 즉 이론치의 33%의 4-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-(S)-프로글루탐산 아미드가 남는다.
[실시예 12]
N-(트랜스-N-니트록시시클로헥실)-니코틴산 아미드 N-옥시드
1.5g(0.005몰)의 N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-니코틴산 아미드(실시예 6/5)를 4㎖의 아세트산에 용해시키고, 여기에 4㎖의 3% 과산화수소를 첨가한다. 농축시키고 아세트산 에틸로 배산시킨 후, 결정을 흡인 여과시킨다. 융점 170-171℃의 0.9g, 즉 이론치의 53%의 N-(트랜스-N-니트록시시클로헥실)-니코틴산 아미드 N-옥시드가 남는다.
유사한 방법으로 하기의 화합물이 얻어진다 :
12/1 : N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-이소니코틴산 아미드 N-옥시드
N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-이소니콘틴산 아미드(실시예 6/6)으로 부터 수득됨
융점 : 180℃(아세트산 에틸), 수율 : 82%
[실시예 13]
트랜스-4-히드록시시클로헥실메틸아민(7)
a) 시스-트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실산
184g(1.07몰)의 시스-트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실산 에테르 에스테르(참고문헌 : JACS 70, (1948) 1898)을 3시간 동안 119.8g(2.14몰)의 수산화 칼슘과 함께 1.8ℓ의 물중에서 가열하여 환류시킨다. 진한 염산으로 산성화시키고 염화 메틸렌으로 추출시킨 후, 융점 111-115℃의, 146g, 즉 이론치의 94%의 산이 얻어진다.
b) 트랜스-4-0-아세틸시클록헥산카르복실산
145(1.01몰)의 시트-트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실산을 1ℓ의 아세트산에 현탁시키고, 여기에 123.5g(1.21몰)의 염화아세틸을 첨가한 후, 5시간 동안 가열하여 환류시킨다. 아세트산을 증류시킨 후, 200㎖의 물을 첨가하고 증류시켜서 건조시킨다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에 부가하고, 결정화 후, 흡인 여과시킨다. 112g의 조생성물이 남는다. 740㎖의 물로 재결정화시킨 후, 84g의 순수한 트랜스 화합물(융점 : 140-141℃, 이론치의 44%)이 얻어진다.
c) 트랜스-4-0-아세틸시클로헥산카르복실산 메틸 에테르
84g(0.45몰)의 트랜스-4-0-아세틸시클로헥산카르복실산을 1ℓ의 메탄올에 용해시키고, 여기에 8.6g(0.045몰)의 P-톨루엔술폰산을 첨가하고 약 20시간 동안 환류하에 가열시킨다. 메탄올을 증류시킨 후, 잔류물을 물에 용해시키고 탄산수소나트륨으로 중화시킨다. 식염으로 수용액을 포화시키고, 아세트산 에틸로 수회 추출시킨다. 아세트산 에틸 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증류시킨다. 72.7g(이론치의 80%)의 에스테르가 무색 오일로서 남는다.
d) 트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실산 아미드
36g(0.18몰)의 트랜스-4-0-아세틸시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르를 2ℓ진탕 고압솥에서, 500㎖의 메탄올 및 500㎖의 액체 암모니아 중에서 24시간 동안 100℃ 까지 가열한다. 암모니아를 증발시키고 메탄올을 증류시킨 후, 잔류물을 에테르로 배산시키고 흡인 여과시킨다. 21.6g(이론치의 83%)의 아미드(m.p. 208-210℃)가 남는다.
e) 트랜스-4-히드록시시클로헥실메틸아민
500㎖의 무수 테트라히드로푸란중의 11.4g(0.3몰)의 리튬 암모늄 수소화물의 현탄액에, 21.6g(0.15몰)의 고체 트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실산 아미드를 도입하고 24시간 동안 환류하에 가열한다. 45㎖의 포화된 식염용액으로 분해시킨 후, 흡입 여과시키고 여과물을 증류시킨다. 11g(이론치의 57%)의 아민(m.p. 137-139℃)이 남는다.
[실시예 14]
약리학적 연구
(a) 연구의 목적
본 연구의 목적은, 그 작용이 보다 더 지속적이고 치료용도를 위해 매일 1회 투여가 충분한 가능성을 치료적으로 허용하는 질산염을 발견하는 데에 있다. 매일 중복투여 대신에 1회 투여가 환자의 응략에 대해 개선점을 나타낸다는 사실과는 별도로, 상기 방법으로 성분의 약동학적 작용력이 실제로 영향받을 수 있다. 즉 성분수준의 보다 작은 농도감소 때문에 최대수준과 최소수준 사이의 차이가 명백하게 보다 더 알맞다는 관점으로 부터 출발할 수 있다.
(b) 방법
모든 질산염의 작용원리를 나타내는 탈질의 검출에 대해, 공지된 ISDN 대사산물 IS-5MN에 대한, 탈질의 속도를 평가한다. 이것을 위해, 쥐를 마취하에 희생시키고, 생존한 쥐에, 각각의 경우에 4분 동안, 시험하려는 성분 또는 IS-5-MN의 상응하는 농도의 등몰(5 ×10-5M/1) 용액을 재관류시키고, 관류액에서 유리된 NO2의 양을 측정한다. 비교조건을 갖기 위하여, 대조표준으로서 IS-5-MN(표준물질)을 사용한 관류에 제3관류액으로서 비공지된 물질을 3회 투여한다.(이 방법으로, 실험조건하에 변화된 생존 능력이 인지될 수 있고 상응하게 고려될 수 있다). 표중의 3번째 칼럼의 Vrel 값(탈질의 상대속도)는, IS-5-MN 과 비교하여 탈질의 속도가 얼마나 높은지를 나타낸다. 높은 값은 빠른 탈질을 나타내고, 보다 낮은 값은 느린 탈질을 나타낸다.
(c) 결과
관류된 쥐의 생존을 통한 탈질의 속도에 대해, Vrel= 0.95의 이소소르비톨 5-모노니트레이트(IS-5-MN)와 비교하여, 연구된 화합물이 더 우수하다. 즉 IS-5-MN의 경우에서 보다 더 작은 탈질 속도값이 발견된다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식(1)의 질산 시클로헥산올, 및 이것의 광학적 활성형태 및 생리학적으로 적합한 염 :
    상기식에서, A는 원자가 결합 또는 C1-C6-알킬렌 사슬을 나타내고, B는 그룹 -NR1-CO-Z, NR1-SO2-Z 또는 -CO-NR2-Z를 나타내며, 여기에서, R1는 수소 또는 C1-C6-알킬기를 나타내고, R2는 수소, 수산기, 히드록시-C1-C6-알킬기, C1-C6-알콕시기, C1-C6-알킬기, C2-C6-알켄일기 또는 C1-C6-알킨일기를 나타내고, Z 는 수소, 또는 수산기, C1-C6-알킬카르보닐옥시, C1-C6-알콕시, 할로겐, 시아노, 카르복실, C1-C6-알콕시카르보닐, -CO-NR3R4메르캅토, C1-C6-알킬메르캅토 또는 C1-C6-알킬카르보닐메르캅토기에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C6-알킬, C2-C6-알켄일 또는 C2-C6-알킨일기를 나타내거나, 또는 Z는 C3-C6-시클로알킬기 또는 피리딘, N-옥시피리딘, 테트라졸일 또는 피롤리디논 고리를 나타내거나, 또는 Z는 R2및 Z와 R2를 연결하는 질소원자와 함께, 산소, 황 또는 질소원자를 부가적으로 함유할 수 있는 헤테로 고리를 형성시키며, 부가적 질소원자를 갖는 헤테로고리는 C1-C6-알킬카르보닐기에 의해 질소원자상에서 아실화될 수 있으며, B가 -NR1-CO-Z 인 경우에, Z 는 또한 C1-C6-알콕시기를 나타낼 수 있거나, 또는 Z가 메르캅토, C1-C6-알킬메르캅토 또는 C2-C6-알킬카르보닐메르캅토에 의해 치환된 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알켄일기를 나타내는 경우에, C1-C6-알킬 또는 C2-C6-알켄일기는 -NR4R5또는 C1-C6-알킬카르보닐기에 의해 부가적으로 치환될 수 있으며, R3및 R4는 같거나 또는 다를 수 있고, 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬기를 나타내거나, 또는 R3및 R4는 이들은 연결시키는 질소원자와 함께, 산소, 황 또는 질소원자를 부가적으로 함유하는 헤테로고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, A가 원자가 결합 또는 C1-C3-알킬렌기, 특히 -CH2- 기를 나타냄을 특징으로 하는 질산 시클로헥산올.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, R1이 수소원자 또는 C1-C3-알킬기, 특히 메틸 또는 에틸기를 나타냄을 특징으로 하는 질산 시클로헥산올.
  4. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소원자, 수산기, 히드록시-C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알킬기, 특히 메틸 또는 에틸기를 나타내거나, 또는 R2와 Z가 함께 모르폴리노기를 형성함을 특징으로 하는 질산 시클로헥산올.
  5. 제1항 내지 4항중 어느 한 항에 있어서, R3및 R4가, 서로 독립적으로, 수소원자 또는 C1-C3-알킬기, 특히 메틸기를 나타냄을 특징으로 하는 질산 시클로헥산올.
  6. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 수소원자, C1-C6-알킬, C2-C6-알켄일 또는 C2-C6-알킨일기를 나타내며, 여기에서 알킬 및 알켄일기는 할로겐원자, 카르복실, 카르복사미도, C1-C3-알콕시, C1-C3-알킬카르복닐옥시, 수산기 또는 시아노기에 의해 1회 치환될 수 있거나, 또는 알킬 및 알켄일기는 수산기 또는 C1-C3-알킬카르보닐옥시기에 의해 2회 치환될 수 있거나, 또는 Z가 3- 또는 4- 피리딜기 또는 N-옥시피리딜기 또는 피롤리디논 고리를 나타내거나, 또는 B가 -NR2-CO-Z 기를 나타내는 경우에, Z가 C1-C3-알콕시기를 나타냄을 특징으로 하는 질산 시클로헥산올.
  7. 제1항에 있어서, 하기의 화합물들의 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 질산 시클로헥산올 : 트랜스-N-아세틸-니트록시시클로헥실아민, N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실메틸)-숙신산 디아미드, 트랜드-4-니트록시시클로헥산카르복실산 N-비스-(2-히드록시에틸)-아미드, 4-히드록시-N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-부티르산 아미드, N-(트랜스-4-니트록시시클로헥실)-이소니코틴산 아미드 N-옥시드.
  8. (1) 하기 일반식(2)의 화합물을 질산염 에스테르 생성반응 시키거나, 또는 (2) 하기 일반식(3)의 화합물을 하기 일반식(4)의 화합물과 반응시키거나, 또는 (3) 하기 일반식(5)의 화합물을 하기 일반식(6)의 화합물과 반응시키고, 계속해서 가능하게는 이렇게 해서 얻어진 화합물을 일반식(1)의 다른 화합물로 전환시키거나, 또는 가능하게는 생리학적으로 적합한 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 7항중 어느 한 항에 따르는 질산 시클로헥산올의 제조방법 :
    상기식에서, A,B,R1,R2및 Z는 상기 정의된 바와같은, W는 반응성기를 나타낸다.
  9. 약제학적으로 일반적인 담체 또는 보조물질 이외에, 제1항 내지 7항 중 어느 한 항에 따르는 질산 시클로헥산올을 함유하는 약제.
  10. 심장 및 순환기 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 7항중 어느 한 항에 따르는 일반식(1)의 화합물의 용도.
  11. 하기 일반식(2)의 화합물 :
    상기식에서, A는 원자가 결합 또는 C1-C6-알킬렌 사슬을 나타내고, B는 그룹 -NR1-CO-Z, NR1-SO2-Z 또는 -CO-NR2-Z를 나타내며, 여기에서, R1는 수소 또는 C1-C6-알킬기를 나타내고, R2는 수소, 수산기, 히드록시 C1-C6-알킨일기를 나타내고, Z 는 수소, 또는 수산기, C1-C6-알킬카르보닐옥시, C1-C6-알콕시, 할로겐, 시아노, 카르복실, C1-C6-알콕시카르보닐, -CO-NR3R4메르캅토, C1-C6-알킬메르캅토 또는 C1-C6-알킬카르보닐메르캅토기에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C6-알킬, C2-C6-알켄일 또는 C2-C6-알킨일기를 나타내거나, 또는 Z는 C3-C6-시클로알킬기 또는 피리딘, N-옥시피리딘, 테트라졸일 또는 피롤리디논 고리를 나타내거나, 또는 Z는 R2및 Z와 R2를 연결하는 질소원자와 함께, 산소, 황 또는 질소원자를 부가적으로 함유할 수 있는 헤테로고리를 형성시키며, 부가적 질소원자를 갖는 헤테로고리는 C1-C6-알킬카르보닐기에 의해 질소원자상에서 아실화될 수 있으며, B가 -NR1-CO-Z 인 경우에, Z 는 또한 C1-C6-알콕시기를 나타낼 수 있고, Z가 메르캅토, C1-C6-알킬메르캅토 또는 C2-C6-알킬카르보닐메르캅토에 의해 치환된 C1-C6-알킬 또는 C2-C6-알켄일기를 나타내는 경우에, C1-C6-알킬 또는 C2-C6-알켄일기는 -NR4R5또는 C1-C6-알킬카르보닐기에 의해 부가적으로 치환될 수 있으며, R3및 R4는 같거나 또는 다를 수 있고, 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬기를 나타내거나, 또는 R3및 R4는 이들은 연결시키는 질소원자와 함께, 산소, 황 또는 질소원자를 부가적으로 함유하는 헤테로고리를 형성한다.
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