KR0153279B1 - 혈소판 활성인자의 길항질인 신규 비스-아릴포스페이트 에스테르 및 그의 제조방법 및 그로써 질병을 치료하는 방법 - Google Patents

혈소판 활성인자의 길항질인 신규 비스-아릴포스페이트 에스테르 및 그의 제조방법 및 그로써 질병을 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
혈소판 활성인자의 길항질인 신규 비스-아릴포스페이트 에스테르 및 그의 제조 방법 및 그로써 질병을 치료하는 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 혈소판 활성인자(PAF)의 길항질인 신규 비스-아릴포스페이트 에스테르에 관한 것이다.
혈소판 활성 인자(PAF)인 1-0-헥사데실/옥타데실-2-아세틸-sn-글리세릴-3-포스포릴크롤린은 서로 다른 다양한 세포형에 의해 생성되는 에테르 리피드이다. [신더(Snyder), F., Ann. Rep. Med. Chem., ,17, 243(1982); 핀크카드(Pinckard), R.N., 일행, J. Adv. Inflammation Res., 4, 147(1982); 오'플라허티(O'Flaherty), J.T., 일행, Clin. Rev. Allergy, 1, 353(1983); 바르가프티그(Vargaftig), B.B. 일행, J. Trends. Pharmacol. Sci., 4, 341(1983)] 등 최근의 연구는 PAF가 과민성 질환의 중요한 조정기가 될 것임을 보여준다. PAF가 관련된 생리학적 반응에는 혈소판의 응집, 염증, 평활근 수축, 통증 및 부종이 포함된다. PAF는 천식, 호흡 곤란 증후군, 페부종 및 다른 염증성 그리고 심장혈관 질환에 관련된다.
본 발명의 화합물은 PAF의 생물학적 효과에 대한 특이적 저지인자에서, 천식, 아나필락성 및 패혈병 성 쇽, 건선, 장 괴사, 성인 호흡 곤란 증후군, 이식 조직 거부, 혈전증, 발작, 심장 아나필락시 및 암 치료에 유용함이 증명되었다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ⅰ)에 의해 나타내진다.
Figure kpo00001
상기식에서(A)X는 하나이상의 치환체;
(i) R2가 C1-C25알킬, C1-C25알케닐, C1-C25알콕시, C1-C25알케닐옥시, C1-C25티오알킬, 페닐, 페녹시, 치환 페닐 또는 치환 페녹시(여기서 치환체는 C1-C20알킬, C1-C20알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이다.)인 -R2;
(ii) 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 또는 니트로;
(iii) R3가 C1-C25알킬, C1-C25알케닐, 페닐 또는 치환 페닐(여기서 치환체는 C1-C20알킬, C1-C20알콕시, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이다.)인 -CO2R3, -CONHR3, -CHO, -OCONHR3, 또는 -NHCOR3으로 임의 위치에서 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸고리이고; (B) R1은 임의 위치에 있을 수 있는 하나이상의 방향족 고리 치환체를 나타내는 것으로, C1-C5알킬, C1-C5알콕시 또는 할로겐이다.
-CH2-Y는, Y가 메틸렌 기에 결합되는 적어도 하나의 질소 원자 및 임의로 하나이상의 다른 질소 또는 황 원자를 함유하는 5-7원 고리를 갖는 모노 또는 비시클릭 방향족 이종원자고리인 임의 위치를 차지할 수 있는 방향족 고리의 단일 치환체를 나타내며; 바람직한 실시 양태는 Y가 하기 일반식들을 나타내는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
상기식에서 R4가 비-이종 원자 위치인 점유할 수 있는 헤테로 시클릭 고리의 하나이상의 치환체를 나타내는 것으로, C1-C5알킬, 알콕시, 수소 또는 할로겐이며; 부분 R5는 C1-C5알킬 또는 수소이다.
(C) n은 정수 0 또는 1이다.
일반식 (IA-C)를 포함하는 본 발명의 화합물제조 방법은 이후에 공정도 A(여기서, n, X, R1및 R5는 상기한 바와 같다)에 기술된다. -CH2-J 및 -CH2-Y' 부분은, J가 할로겐(염소 또는 브롬) 같은 이탈기이고 Y'가
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
(상기식에서, R4및 R5는 상기한 바와 같다)
있을 수 있는 헤테로고리 화합물을 함유하는 질소인 인산염기에 대해 메타 또는 파라 위치인 방향족 고리의 치환체를 나타낸다.
흐름도 A에 요약된 반응 서열에 따라, 페놀 또는 알콜 2는 사염화탄소 같은 불활성 용매내 트리에틸아민 같은 염기 존재하에 당량의 인 함유 시약 3으로 처리되고, 테트라히드로푸란-물-아세트산 나트륨같은 완충 용매 시스템내에서 결과중간체가 가수분해된 후 인산염 4를 생성시킨다. 50°-150℃에서의 톨루엔 같은 불활성 용매내 초과량의 질소함유 이종원자고리와 4의 반응은 일반식(IA)로 나타내지는 본 발명의 화합물을 생성시킨다. A가 이미다졸 부분일 때는 제외하고, 이들 화합물은 내부염으로서 얻어진다.
화합물이 이미다졸 고리(일반식(IB))를 합유하는 상기 경우에 있어서, 이미다졸 부분은 톨루엔같은 불활성 용매내 가열에 의해 과량의 할로겐화 알킬로 더 알킬화되어 내부염(IC)을 생성시킬 수 있다.
Figure kpo00018
Figure kpo00019
일반식(ID-IF)가 포함된 본 발명의 화합물 제조방법은 R4, Y', X, R1, 및 R5, 및 J가 상기한 바와 같은 하기 흐름도 B에 기술되어 있다.
흐름도 B에 요약된 반응서열에 따라, 사염화탄소와 같은 불활성 용매내 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 당량의 인 함유 시약 5로 페닐 2를 처리하여 고리형 인산염 6을 얻는다. 50°-150℃에서 톨루엔 같은 불활성 용매내 초 과량의 질소 함유 이종원자 고리모든 6과 반응시켜 일반식 (ID)로 표시되는 본 발명의 화합물을 생성시킨다. 이들 화합물은 Y'가 이미다졸 부분인 것을 제외하고 내부염으로서 얻어진다. 화합물이 이미다졸 고리(일반식(IE))를 함유하는 그런 경우에, 톨루엔 같은 불활성 용매내에서 가열시킴으로써 과량의 할로겐화 알킬로 이미다졸 부분을 더 알킬화시켜 내부염 IF를 얻을 수 있다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
본 발명의 일부 화합물들을 제조하는데 필요한 일반식 7a 및 7b로 표시된 인 함유 시약을 하기 공정도 C(식에서, R1은 상기한 바와 같고, J는 염소 또는 브롬이다)에서, 그리고 1984년 12월 10일 출원된 동시 계류중인 출원 일련번호 제679,788호 및 일련번호 제177,299호에서 기술한 바와 같이 제조한다.
공정도 C에 요약된 반응에 따라 사염화탄소와 같은 불활성 용매내 트리에틸아민 같은 적어도 당량의 아민 염기 및 옥시염화인과 페놀 8a 또는 8b를 반응시켜 인 함유 시약 7a 및 7b를 얻었다.
Figure kpo00022
본 발명의 일부 화합물을 제조하는데 필요한 일반식 9로 나타내지는 고리형 인, 함유 시약은 R1이 상기한 바와 같은 하기 공정도 D에서 기술한 바와 같이 제조된다.
공정도 D에 요약된 반응에 따라, 히드록시 페놀(10)을 적어도 2당량의 피리딘 존재하에 에테르 같은 불활성 용매내에 당량의 삼염화인으로 처리하여 화합물 11을 생성시킨다. 그리고나서, 벤젠내 산소 건증기로 화합물 11을 산화시켜 인 함유 시약 9를 생성시킨다.
Figure kpo00023
본 발명의 화합물을 제조하는데 필요한 일반식 12의 히드록시 나프탈렌 및 치환페놀은 미합중국 특허 제4,697,031호; 제4,699,990호 및 제4,640,913호에서 그리고, 하기 공정도 E에서 기술한 바와 같이 제조될 수 있다.
공정도 E에 요약된 반응 서열에 따라, 치환 브로모아니솔 10을 테트라히드로푸란내 마그네슘으로 반응시켜 그리나드시약을 형성시키고 나서, Li2CuCl4존재하에 할로겐화 알킬로 반응시킨다. 염화메틸렌 같은 불활성 용매내에 삼브롬화붕소를 사용하여 결과 메틸 에테르 11을 원하는 페놀로 쪼갠다. 본 발명의 일부 화합물을 제조하는데 필요한 치환 히드록시 나프탈렌을 생성시키기 위해 동일한 반응 서열이 적용될 수 있다.
Figure kpo00024
(상기식에서, R6은 임의 위치를 차지할 수 있고, 수소, 상기한 바와 같은 -R2, 트리플루오로메틸 및 플루오르로 구성되는 기로부터 선택된 하나이상의 치환체를 나타내고, R7은 C1-C25알킬 또는 C1-C25알케닐이고, J' 는 염소, 브롬 또는 요오드이다.)
본 발명의 화합물을 제조하는데 필요한 일 14의 히드록시 나프탈렌 및 치환페놀은 미합중국 특허 제4,697,031호; 제4,699,990호 및 제4,640,913호에서, 특허출원 일련번호 제679,792호에서, 그리고 하기 공정도 F에서 기술한 바와 같이 제조될 수 있다. 공정도 F에서 보여진 반응서열에 따르면, 할로겐화알킬 존재하에 디메틸포름아미드 같은 불활성 용매내 수소화나트륨으로의 디히드록시 화합물 13의 증류와 크로마토그래피처리는, 반응하지 않은 13으로부터 쉽게 분리될 수 있는 모노알킬화 생성물 14와 디알킬화 생성물을 생성시킨다. 두가지 등부피모노알킬화 생성물이 결과되는 상기 경우에 있어서, 크로마토그래피법을 사용하여 그들을 분리시킬 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 필요한 히드록시 나프탈렌을 합성시키기 위해 동일한 반응서열이 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 몇가지 페놀 및 히드록시 나프탈렌이 하기 표 1에 나열된다.
Figure kpo00025
(상기식에서, R2및 J'는 상기한 바와같고, R7은 C1-C25알킬 및 C1-C25알케닐이다)
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
본 발명의 화합물을 하기 시험에 기술한 바와같이 약리작용에 대해 시험했다.
[시험관내 혈소판 활성 인자 길항 작용]
혈소판 응집을 유도하는 PAF (혈소판 활성 인자)저해를 측정하여 시험관내 PAF 수용기 길항질로서 시험 화합물을 평가했다. 혈소판 응집은 에이, 위스너(A. Wissner) 일행 (J. Med. Chem., 27, 1174, 1984)의 변경된 방법에 의해 측정되었다.
3.2% 시트르산나트륨 항응고제 (시트르산염1부/혈액10부)를 사용하여 심장 천자(cardiac puncture)로 마취시키지 않은 숫컷 뉴질랜드 흰토끼 (Whaley's Summit View Farms, Belvedere, NJ)로부터 약 120-240ml의 혈액을 수집했다. 모든 주사기및 피펫은 플라스틱이었다. 혈액을 온화하게 혼합시키고, 곧 실온에서 10-15분동안 800rpm로 원심분리시켜 혈소판풍부 혈장(PRP)을 회복시켰다. 실온에서 10분간 2800rpm으로 PRP를 원심분리시켜 혈소판 부족혈장(PPP)을 제조했다.
이소톤
Figure kpo00030
(Isoton
Figure kpo00031
) 희석제로 PRP 희석액 (1:3000)을 만들었고, 혈소판 기준 표준(Interscience Platelet Control, Portland, OR)으로 표준화한 코울러트롬보카운터 (Coulter Thrombocounter)상에서 혈소판 계수를 측정했다. PPP를 첨가시켜 PRP 혈소판 계수를 약 400,000-500,000/μl로 조절했다.
캘바이오켐(Calbiochem)으로부터 L-PAF를 얻었다. 물내 10% 에탄올 또는 100% 메탄올에서 1-2 E-3M 모액을 제조했고, 인산염 완충 염수 (PBS)를 사용하여 연속적인 시험 희석액을 만들었다. 100% 메탄올내에서 시험화합물의 모액 1-2 E-3M을 제조했고, 연속적으로 PBS를 희석시켰다. 모든 용액을 플라스틱관에 채웠고, 얼음에 저장했고, 열과 빛으로부터 보호했다. 용액을 -20℃에서 신선하게 또는 차갑게 제조했고, 48시간내로 사용했다.
배양 혼합물은 PRP 400μl, 시험화합물 또는 PBS 희석제 50μl 및 PAF 주동근 50μl로 구성되었다. 더욱 특이하게, 안정한 기선을 얻기 위해 어그레고미터(aggregometer) 내 37℃에서 1-2분간 PRP 400μl를 쿠베트내 안정화시키고 나서 시험화합물 또는 PBS 50μl를 첨가했고, 시험 농도의 PAF를 첨가하기 전에 5분간 배양시켰다. (상기 시험에서 PAF에 대한 용량 응답커브로부터 측정한 바와같이 최종농도는 5E-8M 또는 1E-7M였다.) 5분간 응집을 조사했다. 시험화합물 또는 희석제를 함유하는 시료를 대조표준에 대해 동시에 시험했다. 차폐 농도 1E-5M에서 초기에 시험 화합물을 평가했다.
그리고나서, 응집량의 ≥50% 저해를 생성하는 시험화합물을 용량 응답패션(최종 농도 1E-8M 내지 5E-5M)에서 재측정했고, 용량 응답 커브로부터 IC50값을 측정했다.
기록장치는 이중 채널 10MV 실물 선명도 옴니스크라이브 챠트 기록기(dual channel 10MV full scale deflection Omnisoribe chart recorder) (Houston Intruments)에 연결된 이중 채널크로노로그(Chronolog) 어그레고미터로 구성된다. 토끼 PRP 보다 약간 큰 밀도를 가진 바이오-라트 라텍스 비스 (S-X 12 400 메쉬) 현탁액을 사용하여 챠트 기록기를 매일 검정했다. 0% 광 투과율 표선을 정하기 위해 비드 현탁액을 사용했고, 100% 광 투과율 표선을 정하기 위해 맑은 물을 사용했다. 이들 한계선은 실물 투과율을 규정했다. 디지탈화법에 의해, 응집 흔적량은 컴퓨터 파일에 기억된 x, y 좌표데이타로 분석되었다. (씨이. 코 흘러 및 비이. 졸탄, (C. Kohler and B. Zoltan) J,. Pharm. Methods, 12, 113, 1984) 적절한 프로그램은 응집량같은 관심의 매개변수를 계산했다.
몇가지 시험에서, 토끼 PRP 대신 세척된 토끼 혈소판을 사용했다. 세척된 혈소판 현탁액을 하기와 같이 제조했다. 토끼 PRP를 10분간 2800rpm 으로 원심분리시켜 PPP와 혈소판 팰릿을 얻었다. 팰릿을 온화하게 현탁시키고, 칼슘없는, 알부민없는 티로드완충액(pH 6.3)에서 세척했다. 현탁액을 다시 원심분리시켰고, 세척된 팰릿을 표준 티로드 완충액(칼슘은 있지만 알부민은 없음, pH 7.4)에 재현탁시켰다. 혈소판 계수를 500,000혈소판/μl 로 조절했다. 세척된 혈소판 시험에 대해 사용한 PAF 시험농도는 5E-9M이었다.
몇가지 시험에서, 토끼 PRP 대신 인간 PRP를 사용했다. Na 시트르산염 희석재를 함유하는 바쿠타이너스
Figure kpo00032
(Vacutainers)에 건강한 지원자로부터 얻은 혈액을 수집했고, 토끼 혈액에 대한 것과 유사한 방법으로 시험하여 PRP를 얻었다. 이들 시험에 대한 PAF 시험농도는 1E-6M이었다.
본 발명의 대표적인 화합물에 대한 시험결과를 표 2, 3, 4에 나열했다.
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
Figure kpo00043
Figure kpo00044
Figure kpo00045
데이타는 인간 혈소판이 풍부한 혈장내 몰 IC값(50% 저해를 생성시키는 농도) 으로 나타낸다. 괄호안의 수는 시험번호를 일컫는다.
PAF 길항작용에 대한 생체 내 시험
A. 기니아 돼지 혈관 투과성(피부 병변) 모델
PAF는 모세혈관의 투과성을 빠르게 증가시키고, PAF의 피내 주사는 세포의 공간으로의 혈장 단백질의 누출을 초래한다. 만일 이들 단백질이 앞서 에반스청 염료로 표시되어진다면, 푸른 점이 피부에 나타난다. PAF 길항질은 누출과 점의 크기를 감소시킬 것이다. 히스타민 같은 다른 주동근에 대한 응답을 또한 체크하여 PAF 길항질의 특이성을 측정할 수 있다.
초기 생체내 시험은 기니아 돼지 피부 모델내 PAF 주동근 및 시험 화합물의 동시 주사를 사용한다. 하기 실험계획은 상기의 동시 주사법을 기술한다.
하틀레이 계통 기니아 돼지(300-400그램)를 임의량의 음식과 물로 유지시켰다. 사용하기 하루 전에 동물의 등과 뒷발이 털을 깎았다. PAF(시그마 P9525) 500ng/ml을 염수내 용해시켰고, 1:1로 희석시켜 250ng/ml 용액을 만들었다. 히스타민 이인산염(시그마 H7375) 25㎍/ml을 염수내 용해시켰다. 시험 화합물 10mg/ml를 에탄올에 용해시켰다. 시험 화합물 용액 또는 에탄올 10μl를 PAF 또는 히스타인 용액 1ml로 혼합시켜 주사 용액을 만들었다.
발 정맥을 거쳐 염수내 에반스청 염료(0.5% w/v) 2ml를 기니아 돼지에 주입시켰다. 그리고나서 곧 6번의 0.1ml 피내 주사(면 당 세번)를 기니아 돼지의 등에 놓았다. 50ng PAF+10μg 시험 화합물 (500ng/ml PAF+100㎍/ml 시험 화합물 0.1ml), 25 ng PAF+10μg시험화합물, 및 2.5μg 히스타민+10μg 시험 화합물로 왼쪽면을 주사했다. 동일형의 에탄올 대조표준 용액으로 오른쪽면을 주사했다. 직접적인 시험 화합물 효과에 대한 대조표준으로서 염수내 시험 화합물 10μg을 동물 분리군에 투여했다.
20분후, 동물의 머리를 강타하여 죽이고, 등으로부터 피부를 떼어냈다. 가장 길고 가장 짧은 직경의 생성물로 푸른색 병변영역(증가된 혈관 투과성에서 기인함)을 측정했다. 만일 히스타민 유도 병변이 변하지 않으면서 화합물이 PAF유도 병변율 50% 이상 감소시킨다면, 화합물은 상당한 활성을 가진 것이다.
동시 주사방법에 의한 활성을 가진 상기 화합물을 복강내로 투여하여 조사했다. 두가지 실험계획을 사용했는데, 첫번째는 주동근으로서 PAF와 히스타민을 사용한 것이고; 두번째는 6가지 농도수준의 PAF를 사용한 것이다. 에탄올이 용액으로부터 제거되었다는 것을 제외하고, 상기 실험계획은 상기한 방법과 유사했다.
실험계획Ⅰ에서, PAF를 50, 25 및 12,5ng/부위로 피내 투여했고, 히스타민 2, 1 및 0.5㎍/부위로 피내 투여했다. 실험계획 Ⅱ에서, PAF 50,25,12.5,6.25,3.125 및 1.56ng/부위로 6군데 부위에 주사했다. 각 실험계획에 대한 방법은 상기한 바와 같다. 화합물이 히스타민 응답을 변화시키지 않으면서 PAF병변을 상당히 감소시켰다면, 화합물은 사용한 투여량에서 상당한 활성을 가진 것이다.
B. 생쥐에서의 PAF 유도 치사율
생쥐에 정맥내 주사한 PAF는 1시간 이하내에 죽음으로 이끄는 저혈압증성 쇽을 곧 일으킨다. PAF가 시도되기 전에 다양한 시간에 복강내로 또는 경구로 화합물을 투여했다. 2시간 후 살아있는 동물을 세었고, 시험 화합물의 활성을 PAF 시도에 살아남은 임의 대조표준(염수 처리된) 동물에 대해 보정한 생존율%로서 표현했다. 상기 분석 결과는 표 5에 나타내었다.
C. 쥐에서의 내독소 유도 저혈압증
정맥내 주사로 LPS가 투여된 쥐는 이것이 PAF 유도 현상이여서, PAF 길항질이 정상 혈압을 회복시켜야만 하는 정도로 심한 저혈압증을 나타낸다.
이이, 콜리계통0111: 4(시그마 #L-2630)으로부터 얻은 세균세포벽 리포폴리사카리드를 3.75mg/ml 농도로 염수에 용해시켰고, 15mg/kg을 정맥내 주사로 쥐에 투여했다. 시험화합물을 1mg/ml로 염수에 용해시켰고, 10㎍/ml로 희석시키고 심방내로 1ml/kg(10μg/kg) 주사했다. 위스타르 계통의 숫쥐를 챠알스 리버 랩(Charles River Labs)으로부터 얻어서, ALAC 기준에 따라 유지했다. 필요하다면 추가로 펜토바르비탈 30mg/kg을 복강내로 주사하여 마취시켰다. 목을 열고, 왼쪽 경동맥을 PE-10 튜우빙으로 카뉼레이트시켰고, 기관을 0.100 O.D. 튜우빙으로 카뉼레이트시켰다. 동시 호흡을 거의 없애기에 충분할 정도의 속도에서 하버드 기구인 작은 동물 펌프로 환기를 유지했다. 스타탐(Statham)PM 23 변환기를 사용하여 평균 동맥압을 측정했고 그래스 모델 7 폴리그라프상에 나타내었다. 만일 꼬리 정맥이 터졌다면 내독소를 정맥내로 또는 심방내로 투여했다. 내독소를 투여한 후 꼬리정맥이 점점 더 터졌기 때문에, 5분 후 시험화합물을 심방내로 투여했다.
표 6에 나타내진 것과 같이 결과는 평균 동맥압에서 하락의 역전%로서 표현된다.
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
Figure kpo00049
D. 생쥐에서의 내독소 유도 쇽 및 사망률
내독소 투여는 저혈압증, 호중구감소증, 혈소판 감소증 및 사망으로 특징지워지는 쇽 상태를 초래한다. PAF 투여는 내독소 유도 쇽 및 사망의 신호 및 증상과 흡사하고, 내독소도 PAF 방출을 또한 유도한다. 그러므로, 내독소 효과를 PAF 길항질로 차단시켜야만 한다.
숫컷 발브/쥐 (약 20g)를 챠알스 리버 실험실로부터 얻었고, 1주간의 순응기간이 지난 후 사용했다. 내독소를 정맥내 또는 복강내로 주사하기 전에 서로 다른 시간 간격에서 시험 화합물을 동물에 주사 (정맥내 또는 복강내주사)했다. 이들 연구를 위해 시그마 이이. 콜리 내독소, 0111: B4, 페놀 추출물, 카탈로그 # L 2630을 사용했다.
용량 응답 적정으로부터 내독소 투여량을 측정했고, 24시간내에 쥐의 치사율이 90%(LD)인 투여량이 되도록 조절했다. 상기 LD값은 약 50mg/kg을 정맥내로 주사했을 때 80mg/kg 을 복강내로 주사했을 때의 값이다. 24,48 또는 72시간이 지난후 각 군(시험화합물로 처리된 것 또는 대조표준)내 생존수를 기록했고, 처리된 군 (시험 화합물과 내독소를 받은 것)을 처리되지 않은, 대조표준 군 (내독소만 받은 것)과 비교했다.
내독소를 치사량 복강내주사하기 전에 시험관내 혈소판 응집 연구로부터 PAF 길항질이 될 것으로 공지된 시험 화합물을 복강내 투여했을 때 24시간 사망률을 감소시켰다. (표 7 또한, 치사량 정맥내 주사하기 전에 내독소를 정맥내 투여했을 때도 시험화합물(PAF 길항질)은 효과적이었다. (표 8)
Figure kpo00050
Figure kpo00051
E. 쥐에서의 내독소 유도 출혈성 병변
내독소는 설치류 동물의 장기내에 즉시 일어나는, 심한 출혈성 병변을 유도한다. 1/2mg/kg 정도로 낮은 투여량으로 시도하기 1시간전에 복강내 주사한 3-[[3-[[히드록시[2-메톡시-3-)테트라데실록시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]-5-메틸-티아졸리움, 수산화물, 분자내염은 LPS를 정맥내 주사하여 생기는 손상을 제거시키거나 감소시킬 수 있다. 상기 분석 결과는 표 9에 나타내었다.
쥐 및 기니아 돼지에서 LPS 유도병변의 주요 손상부위중 하나는 장기이고, 특히 십이지장, 소장 및 맹장이다. LPS 노출후, 출혈성 병변은 몇분내로 진행되고 대부분의 관공 표면과 관련될 수 있다. 상기 병변의 정도는 관강으로 새어든 혈장단백질의 양을 측정하거나 조직학적으로 측정할 수 있다. 첫번째 방법이 훨씬 빠르고, 병변이 모두 진행되기 전에 모세혈관 또는 장상피 세포 사이 연결에서 손상을 검출할 수 있다. LPS 시도후에 탐침으로서 방사성 동위 원소화 알부민을 사용하여 측정 혈장 누출을 핫 택 (hot tag)으로 나타내었다. 우리는 상기 분석을 비-방사성 표식법을 사용하기 위해 선택했고, 여기서, 혈장 알부민은 에반스청 염료로 표시되어지고, 관강 누출이 분광광도적으로 측정된다.
이제, 유용한 데이타는 LPS가 종양 괴사인자(TNF)의 방출 및 합성을 일으키고, 혈소판 활성 인자(PAF)의 방출을 유도하는 작용을 함을 지시한다. PAF는 내독소 쇽을 나타내는 많은 병리생기학적 변화에 관련되는 주요한 세포독성제가 될 것 같고, 이들 변화는 PAF의 직접 주사에 의해 유도될 수 있다. 그러므로, PAF 길항질은 LPS 주사에 의해 수반되는 장 손상을 예방한다. 3-[[3-[[히드록시[2-메톡시-3-)테트라데실록시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]-5-메틸-티아졸리움, 수산화물, 분자내염이 내독소쇽의 장기(gut) 증상 발현을 예방하고, 쥐에 0.25mg/kg 정도로 낮은 투여량이 투여됨을 증명했다.
[화학약품]
에반스청 염료 : 여과되고 냉동상태로 유지된 염수 내 1% w/v 용액으로서 만든 시그마 e-2129 시그마, P-9525 로부터 혈소판활성 인자 (PAF)를 얻었다. 이는 2mg/ml 클로로포름 용액으로서 공급되고, 염료용액내에서 2.5㎍/ml 로 희석되었다.
각 시험에서, 신선한 3-[[3-[[히드록시[2-메톡시-3-)테트라데실록시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]-5-메틸-티아졸리움, 수산화물, 분자내염을 염수로 음파파쇄시켰다.
[생물학적 약제]
내독소 : 시그마, L-2630 으로부터 얻은 페놀 추출물로 이이. 콜리계통 0111 : b로부터 리포폴리 사카리드(LPS)를 분리했다. 각 시험에 대해 신선한 LPS 용액을 만들었다.
[동물]
무게가 160-225gm 인 챠알스리버로부터 얻은 위 스타르 숫쥐를 사용하기 전 적어도 1주일 동안 ALAC 기준에 따라 유지했다.
[실험계획]
시험을 하기 전에 장을 따뜻하게 하기 위해 18시간 동안 동문에게 음식물을 억제시켰다. 1% 염료 10ml/kg 내에서 25 또는 50mg/kg LPS로 시도하기 1/2시간 전에 복강내로 3-[[3-[[히드록시[2-메톡시-3-)테트라데실록시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]-5-메틸-티아졸리움, 수산화물, 분자내염 또는 염수를 4ml/kg 쥐에 투여했다. LPS 발작이 일으키고 1시간이 지난 후, 동물을 희생시켜 십이지장과 공장의 앞부분 6-7cm 분리시켰다. 폴리에틸렌관으로 흐르는 2ml의 식염수 유체로 상기 단편을 세척했다. 때때로, 세척물은 점액질을 포함했고, 오염된 알부민을 없애기 위해 강력하게 초음파처리하고 나서 유체를 정제시키기 위해 원심분리시켰다. 600 nM에서 종점 모드를 사용하는 Vmax 마이크로타이터 플레이트 리더(microtiter plate reader)를 사용하여 염료량을 분광광도적으로 측정했다.
[토의]
내독소가 주어진 설치류 실험에서 나타나는 가장 뚜렷한 손상은 맹장이 상당히 부풀고, 위와 소장에 출혈성 병변이 일어나는 것이다. 유사한 병변이 전신계 패혈증성 쇽으로 인간에도 또한 나타난다. LPS에 의해 유도된 심한 저혈압증에 의해 수반되는 허혈-레퍼푸션(ischemia-reperfusion) 손상대 PAF에 의한 직접 모세혈관 손상의 상당한 중요성은 공지되지 않았다. 그러나, 3-[[3-[[히드록시[2-메톡시-3-)테트라데실록시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]-5-메틸-티아졸리움, 수산화물, 분자내 염이장기의 끝부분에 대해 병리생리학적으로 매우 잠재적인 보호를 함이 증명되었다. LPS로 시험한 대조표준 동물 및 3-[[3-[[히드록시[2-메톡시-3-)테트라데실록시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]-5-메틸-티아졸리움, 수산화물, 분자내염 보호된 동물의 장관을 직접 관찰한 결과, 보호된 동물이 거의 정상적으로 보이는 장기를 가졌음이 나타났다.
3-[[3-[[히드록시[2-메톡시-3-)테트라데실록시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]-5-메틸-티아졸리움, 수산화물, 분자내염 동물은 설사를 아주 적게 하든지 거의 하지 않는 반면 실제적으로 모든 대조 표준 동물은 심한 설사를 하기 때문에 맹시험은 어려움이 있었다. 3-[[3-[[히드록시[2-메톡시-3-)테트라데실록시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]-5-메틸-티아졸리움, 수산화물, 분자내염의 전체 작용은 1/2 mg/kg 정도로 적게 복강내 투여했을 때 나타나는 작용 만큼 중요했다.
Figure kpo00052
a 값은 자연 누출 ± SEM에 대해 보정한 대조표준 LPS 동물에서 염료 누출 백분율로서 표현된다. 각 측정에 페소당 5∼8마리 동물이 있다. 컬럼은 동일 실험을 필요로 하지 않음을 주목하라.
C = LPS에서 염료 누출
(15mg/kg IV) 시험 동물
B =염료만 주어진 동물에서 염료 누출
R=3-[[3-[[히드록시[2-메톡시-3-테트라데실록시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]-5-메틸-티아졸리움, 수산화물, 분자내염이 주어진 동물에서 염료 누출
Figure kpo00053
본 발명의 활성 화합물은 예컨대, 불활성 희석제와 또는 동화가능한 식용 담체와 경구적으로 투여될 수 있거나, 단단하거나 부드러운 셀 캡슐내에 포함될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 식이 음식과 바로 혼입될 수 있다. 구강 치료적 투여에 대해서, 이들 활성 화합물은 부형제와 혼입될 수 있고, 정제, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽등의 형태로 사용될 수 있다. 상기 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 포함해야만 한다. 상기 조성물내 화합물의 %는 물론 변할 수 있고, 편리하게 단위 중량의 약 2%-60%일 수 있다. 치료하는데 있어 유용한 상기 조성물내 활성 화합물량은 적절한 투여량이 얻어질 정도이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물이 제조되어 구강 투여량 단위는 활성 화합물 약 1-250mg을 포함한다.
정제, 캡슐등은 트라가칸트 고무, 아라비아 고무, 옥수수 녹말 또는 젤라틴 같은 결합제; 인산 이칼슘같은 부형제; 옥수수 녹말, 감자 녹말, 알길산 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘 같은 윤활제; 및 스크로즈, 락토즈 또는 사카린 같은 감미제를 또한 포함할 수 있다.
다양한 다른 재료들은 코우팅으로서 존재할 수 있거나, 투여량 단위의 물리적 형태를 변경시킬 수 있다. 예컨대, 정제는 셀락, 설탕 또는 두가지 모두로 코우팅 처리될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분에 첨가로 감미제로서 수크로즈를, 방부재로서 메틸 및 프로필파라벤을, 체리 또는 오렌지향 같은 향미제 및 염료를 포함할 수 있다.
이들 활성 화합물들은 또한 비경구적으로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물 용액 또는 현탁액은 히드록시프로필 셀룰로즈 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물로 제조될 수 있다. 분산액은 오일내 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들 혼합물로 또한 제조될 수 있다. 저장 및 사용을 위한 보통 조건하에서 이들 제제는 미생물 성장을 예방하기 위한 방부제를 포함한다.
주사하여 사용하기에 적절한 제제형은 멸균 주사용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말 및 멸균 수성 용액 또는 분산액을 포함한다. 모든 경우에 있어서, 상기 형태는 멸균 되어져야만 하고, 주사하기 쉬운 정도로 존재하는 유체여야만 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에서 안정해야만 하고, 세균 및 곰팡이 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어져야만 한다. 담체는 예컨대, 물, 에탄올, 폴리올(예로, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적절한 혼합물을 함유하는 분산 매질 또는 용매 및 식물성 오일일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 에어로졸 형태로 공중으로 바로 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예로 더 기술될 것이다.
[실시예 1]
3-(브로모메틸) 페니 포스포디클로로데이트
테트라히드로푸란 2.5ml 내 99% 삼브롬화인 9.1g, 사염화탄소 10ml 및 건조 피리딘 1.32ml를 피리딘 0.7ml를 함유하는 건조 테트라히드로푸란 100ml 내 4-히드록시벤질 알콜 12.41g과 반응시켰다. 중간체 4-히드록시벤질브로마이드를 옥시 염화인으로 처리하여 원하는 화합물 5.6g을 얻었다.
[실시예 2]
2-클로로-4H-1,3,2-벤조디옥사포스포린, 2-산화물
-10℃에서 에테르 1000ml 내 삼염화인 121.69g 및 히드록시벤질 알콜 100g 용액에 에테르 200ml 내 피리딘 133.81g 의 용액을 1.5시간동안 적가시켰다. 실온에서 혼합물을 1.5시간동안 휘저어 섞고나서, 밤새도록 냉동시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하고, 헥산을 첨가하고, 혼합물을 여과하고 용매를 제거시켰다. 쿠겔로르(1mm 80-90℃)를 거쳐 잔류물을 증류시켜 무색 액체 81g을 얻었다. 벤젠에 상기 물질 용액을 휘저어 섞고, 20시간 동안 건조 산소를 버블시키고 나서, 벤젠을 제거하여 노란색 액체로서 원하는 화합물 87.5g을 얻었다.
[실시예 3]
3-(헥사데실록시) 페놀
N,N-디메틸포름아미드 215ml내 나트륨 수소화물 29.6g 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 145ml 및 테트라히드로푸란 72ml 내 레조르시놀 54.33g 용액을 1.5시간동안 적가시켰다. 결과 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 요오드화나트륨 7.4g을 첨가시키고 나서, 헥사데실 브로마이드 155.0g을 1시간동안 적가시켰다. 욕을 제거하고 혼합물을 17시간동안 주위 온도에서 휘저어 섞었다. 혼합물을 냉각된 묽은 염산 500ml로 희석하고, 에테르로 추출하고 여과했다. 황산 마그네슘하에 에테르층을 건조시키고, 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제시킨 오일로 증발시켜 흰색 고체(녹는점 58-59℃)로서 원하는 화합물 37.2g을 얻었다.
[실시예 4]
3-(브로모메틸)페닐 3-(헥사데실록시)페닐 포스페이트
얼음욕내에 냉각시킨 건조 사염화탄소 60ml내 3-(헥사데실록시)페놀 5.0g 용액에 사염화탄소 10ml 내 3-(브로모메틸)페닐 이염화인 5.5g 용액을 불활성 분위기하에 첨가시켰다. 사염화탄소 10ml 내 트리에틸아민 2.52ml 용액을 빨리 첨가하고 나서 냉각욕을 제거하고 밤새도록 휘저어 섞는다. 규조토를 통해 혼합물을 여과하고, 잔류물로 증발시키고, 이를 테트라히드로푸란 130ml 및 0.5M 아세트산 나트륨 130ml로 2시간동안 휘저어 섞었다. 진공하에 테트라히드로푸란을 제거하고, 수성 잔류물을 냉각시키고, 염산으로 산성화시키고 나서 에테르로 추출했다. 유기층을 포화염화나트륨를 위해 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 비스코스 오일로 증발시키고, 이를 클로로포름과 10% 메틸알콜-클로로포름으로 마그네슘 실리케이트상 크로마토그래피시켜 정제하여 유리질로서 원하는 화합물 7.0g을 얻었다.
[실시예 5]
3-[[3-[[3-헥사데실록시)페녹시]히드록시포스피닐]옥시]페닐]메틸]-5-메틸-티아졸리움, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 3-(브로모메틸)페닐 3-(헥사데실록시)페닐 포스페이트 2.0g 용액에 트리아졸 2.3g을 첨가하고, 18시간동안 불활성 분위기, 65-70℃에서 휘저어섞었다. 용매를 제거하여 얻은 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름으로 그리고 나서는 클로로포름 메틸 알콜-물로 실리카겔상 크로마토그래피시켜 정제하고, 에테르로 배산시키고 냉동시켜 흰색 비결정 고체로서 원하는 화합물 1.65g을 얻었다.
[실시예 6]
1-[[3-[[3-(헥사데실록시)페녹시]히드록시포스피닐]옥시]페닐]메틸-퀴놀리듐, 수산화물
건조 톨루엔 20ml 내 3-(브로모메틸)페닐 3-(헥사데실록시)페닐 포스페이트 2.5g 용액에 퀴놀린 4.43g을 첨가하고, 70℃ 불활성 분위기에서 18시간동안 휘저어섞었다. 용매를 진공하에 제거하고, 메틸 알콜 50ml 내 암버라이트 IR-4B 수지 2.5g으로 2시간동안 잔류물을 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거하고 나서, 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름으로 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼 시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 분말로서 원하는 화합물 1.61g을 얻었다.
[실시예 7]
1-[[3-[[[3-(헥사데실록시)페녹시]히드록시포스피닐]옥시]페닐]메틸]-피리디늄, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 22ml 내 3-(브로모메틸)페닐 3-(헥사데실록시)페닐 포스페이트 2.5g 용액에 피리딘 2.7g을 첨가하고 나서, 불활성 분위기, 70-75℃에서 18시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고 메틸알콜 55ml 내 암버라이트 IR-4B 수지 2.5g으로 잔류물을 2시간동안 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 분말로서 원하는 화합물 2.1g을 얻었다.
[실시예 8]
3-[[2-[[[3-(헥사데실록시)페녹시]히드록시 포스피닐]옥시]페닐]메틸]-티아졸리움, 수산화물, 분자내염
사염화탄소 60ml 내 3-(헥사데실록시)페놀 4.5g, 2-클로로-4H-1,3,2-벤조디옥사포스포린 2.75g, 2-산화물 및 트리에틸 아민 2.06ml 의 혼합물을 18시간 동안 휘저어 섞었다. 혼합물을 에테르로 희석시키고, 여과하고, 용매를 제거했다. 용매를 제거하여 얻은 잔류물을 압력 용기(90℃)내에서 톨루엔 50ml 내 트리아졸 10.08g으로 4시간동안 가열했다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 크로마토그래피시켜 정제했다. 에테르로 배산시키고 냉동시켜 흰색 분말로서 원하는 화합물 2.2g을 얻었다.
[실시예 9]
4-(헥사데실록시)페놀
N,N-디메틸포름아미드 155ml내 헥산 세척 나트륨 수소화물 21.79g의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 140ml 및 테트라히드로푸란 55ml 내 히드로퀴는 40.0g 용액을 1.5시간동안 적가시켰다. 결과 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 요오드화나트륨 5.45g을 첨가하고 나서, 헥사데실브로마이드 152.0g을 1.25시간동안 첨가했다. 욕을 제거하고,주위 온도에서 17시간동안 혼합물을 휘저어 섞었다. 얼음 및 차가운 묽은 염산 500ml로 혼합물을 희석하고, 에테르로 추출하고 여과했다. 황산나트륨하에 에테르층을 건조시키고, 시럽으로 증발시키고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체(녹는점 87-88℃)로서 원하는 화합물 8.0g을 얻었다.
[실시예 10]
3-(브로모메틸)페닐 4-(헥사데실록시) 페닐 포스페이트
수욕내에 냉각시킨 에테르 2ml 및 건조 사염화탄소 10ml 내 4-(헥사데실록시)페놀 1.0g 용액에 사염화 탄소 2ml 내 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 1.1g 용액을 불활성 분위기에서 첨가시켰다. 사염화탄소 2ml 내 트리에틸아민 2.4ml 용액을 빨리 첨가시키고 나서, 냉각욕을 제거하고, 4시간동안 휘저어 섞었다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 잔류물로 증발시키고, 이를 2시간동안 테트라히드로푸란 25ml 및 0.5M 아세트산나트륨 25ml와 휘어저 섞고 나서, 밤새도록 냉동시켰다. 진공하에 테트라히드로푸란을 제거하고, 수성 잔류물을 냉각시키고, 염산으로 산성화시키고 나서, 에테르로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 시럽으로 증발시키고, 이를 클로로포름과 10% 메틸 알콜-클로로포름으로 마그네슘 실리케이트상 크로마토그래피시켜 정제하여 유리질로서 원하는 화합물 1.57g을 얻었다.
[실시예 11]
3-[[3-4-(헥사데실록시)페녹시]히드록시포스피닐]옥시]페닐]메틸]티아졸리움, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 3-(브로모메틸)페닐 4-(헥사데실록시)페닐 포스페이트 15g 용액에 티아졸 1.8g을 첨가하고 나서, 65-70℃, 불활성 분위기에서 18시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 1.5시간동안 메틸알콜 40ml 내 암버라이트
Figure kpo00054
IR-4B 수지 1.5g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 분말로서 원하는 화합물 1.18g을 얻었다.
[실시예 12]
3-(헥사데실록시)-2-메틸페놀
N,N-디메틸포름아미드 215ml 내 헥산 세척 나트륨 수소화물 25.0g 용액에 테트라히드로푸란 72ml 및 N,N-디메틸포름아미드 145ml 내 2-메틸-레조르시노 60.0g 용액을 1.5시간동안 적가시켰다. 결과 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 요오드화나트륨 7.25g을 첨가하고 나서, 헥사데실브로마이드 152.0g을 1시간동안 적가시켰다. 욕을 제거하고, 주위 온도에서 18시간동안 혼합물을 휘저어 섞었다. 혼합물을 냉각된 묽은 염산 500ml로 희석하고, 에테르로 추출하고, 여과했다. 에테르층을 황산마그네슘하에 건조시키고, 오일로 증발시켜, 이를 실리카겔상 크로마토그래피로 정제시켜 흰색 고체(녹는점 53-54℃)로서 원하는 화합물 54.5g을 얻었다.
[실시예 13]
3-(브로모메틸)페닐 3-(헥사데실록시)-2-메틸페닐 포스 페이트
얼음욕내에 냉각시킨 건조 사염화탄소 60ml내 3-(헥사데실록시)-2-메틸 페놀 5.0g 용액에 사염화탄소 10ml 내 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 5.23g 용액을 불활성 분위기에서 첨가시켰다. 사염화탄소 10ml 내 트리에틸아민 2.4ml 용액을 빨리 첨가시키고 나서, 냉각욕을 제거하고, 밤새도록 휘저여 섞었다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 잔류물로 증발시키고, 이를 2시간동안 테트라히드로푸란 130ml 및 0.5M 아세트산 나트륨 130ml와 휘저어 섞었다. 진공하에 테트라히드로푸란을 제거하고, 수성 잔류물을 냉각시키고, 염산으로 산성화시키고 나서, 에테르로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 시럽으로 증발시키고, 이를 클로로포름 및 10% 메틸 알콜-클로로포름으로 마그네슘 실리케이트상 크로마토그래피시켜 정제하여 용매를 제거한 후 유리질로서 원하는 화합물 6.5g을 얻었다.
[실시예 14]
3-[[3-[[[3-(헥사데실록시)-2-메틸페녹시]히드록시포스피닐]옥시]페닐]메틸]-티아졸리움, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 20ml 내 3-(브로모메틸)페닐 3-(헥사데실록시)-2-메틸페닐 포스페이트 2.3g 용액에 트리아졸 2.62g을 첨가하고 나서, 60-65℃, 불활성 분위기에서 18시간동안 휘저어섞었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 2시간동안 메틸알콜 60ml 내 암버라이트
Figure kpo00055
IR-4B수지 2.3g으로 휘저어섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름으로 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 분말로서 원하는 화합물 1.92g을 얻었다.
[실시예 15]
2-(테트라데실록시)페놀
N,N-디메틸포름아미드 215ml 내 헥산 세척 나트륨 수소화물 29.6g의 기계적으로 교반시킨 용액에 테트라히드로푸란 72ml 및 N,N-디메틸포름아미드 145ml 내 카테콜 54.33g 용액을 아르곤하에 1.5시간동안 적가시켰다. 결과 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 요오드화나트륨 7.4g을 첨가하고 나서, 1-브로모테트라데칸 144.0g을 1시간동안 적가시켰다. 욕을 제거하고, 주위 온도에서 18시간동안 혼합물을 휘저어 섞었다. 혼합물을 묽은 염산 500ml로 희석하고, 에테르로 추출하고, 여과했다. 에테르층을 황산마그네슘하에 건조시키고, 오일로 증발시키고, 이를 실리카겔상 크로마토그래피 정제시켜 흰색 고체(녹는점 53-54℃)로서 원하는 화합물 54.5g을 얻었다.
[실시예 16]
3-(브로모메틸)페닐 2-(테트라데실록시)페닐 포스페이트
수욕내에 냉각시킨 건조 사염화탄소 10ml 내 2-(테트라데실록시)페놀 1.0g 용액에 사염화 탄소 2ml 내 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 1.19g 용액을 불활성 분위기에서 첨가시켰다. 사염화탄소 23ml 내 트리에틸아민 396ml 용액을 빨리 첨가시키고 나서, 냉각욕을 제거하고, 4시간동안 휘저어 섞었다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 잔류물로 증발시키고, 이를 1.5시간동안 테트라히드로푸란 25ml 및 0.5M 아세트산나트륨 25ml와 휘어저 섞었다. 진공하에 테트라히드로푸란을 제거하고, 수성 잔류물을 냉각시키고, 염산으로 산성화시키고 나서, 에테르로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 시럽으로 증발시키고, 이를 클로로포름 및 10% 메틸 알콜-클로로포름으로 마그네슘 실리케이트상 크로마토그래피시켜 정제하여 유리질로서 원하는 화합물 1.75g을 얻었다.
[실시예 17]
3-[[3-[[히드록시[2-(테트라데실록시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]티아졸리움, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 3-(브로모메틸)페닐 2-(테트라데실록시)페닐 포스페이트 1.7g 용액에 티아졸 2.08g을 첨가하고, 67℃, 불활성 분위기에서 18시간동안 에서 휘저어섞었다. 48시간후 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 1시간동안 메틸 알콜 50ml 내 암버라이트
Figure kpo00056
IR-4B 수지 1.7g으로 휘어저 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 분말로서 원하는 화합물 1.38g을 얻었다.
[실시예 18]
3-(테트라데실록시)페놀
N,N-디메틸포름아미드 215ml내 헥산 세척 나트륨 수소화물 29.6g 현탁액에 아르곤하에 테트라히드로푸란 72ml 및 N,N-디메틸포름아미드 145ml 내 레조르시놀 54.33g 용액을 1.5시간동안 적가시켰다. 결과 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 요오드화나트륨 7.4g을 첨가시키고 나서, 1-브로모테트라데칸 144.g을 1시간동안 적가시켰다. 용융시키기 위해 욕을 놓고, 혼합물을 2일동안 휘저어 섞었다. 혼합물을 얼음 및 냉각된 묽은 염산 300ml로 희석하고, 에테르로 추출하고, 여과했다. 에테르층을 황산마그네슘하에 건조시키고, 오일로 증발시키고, 이를 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체(녹는점 49-50℃)로서 원하는 화합물 40.8g을 얻었다.
[실시예 19]
3-(브로모메틸)페닐 3-(테트라데실록시)페닐 포스페이트
얼음욕내 냉각시킨 및 건조 사염화탄소 25ml 내 3-(테트라데실록시)페놀 2.0g 용액에 사염화 탄소 5ml 내 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 2.43g 용액을 불활성 분위기에서 첨가시켰다. 사염화탄소 5ml 내 트리에틸아민 1.1ml 용액을 빨리 첨가시키고 나서, 얼음욕을 제거하고, 밤새도록 휘저어 섞었다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 잔류물로 증발시키고, 이를 1.5시간동안 테트라히드로푸란 55ml 및 0.5M 아세트산나트륨 55ml와 휘어저 섞었다. 진공하에 테트라히드로푸란을 제거하고, 수성 잔류물을 냉각시키고, 염산으로 산성화시키고 나서, 에테르로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 시럽으로 증발시키고, 이를 클로로포름과 10% 메틸 알콜-클로로포름으로 마그네슘 실리케이트상 크로마토그래피시켜 정제하여 유리질로서 원하는 화합물 3.0g을 얻었다.
[실시예 20]
3-[[3-[[히드록시[3-테트라데실록시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]티아졸리움, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 3-(브로모메틸)페닐 3-(테트라데실록시)페닐 포스페이트 1.5g 용액에 티아졸 1.84g을 첨가하고 나서, 65℃, 불활성 분위기에서 18시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 1시간동안 메틸알콜 40ml 내 암버라이트
Figure kpo00057
IR-4B 수지 1.5g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 분말로서 원하는 화합물 1.01g을 얻었다.
[실시예 21]
3-[[3-[[히드록시[3-(테트라데실록시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]-5-메틸-티아졸리움, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 3-(브로모메틸)페닐 3-(테트라데실록시)페닐 포스페이트 1.5g 용액에 5-메틸티아졸 2.14g을 첨가하고 나서 65℃, 불활성 분위기에서 17시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 1.5시간동안 메틸알콜 40ml 내 암버라이트
Figure kpo00058
IR-4B 수지 1.5g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 분말로서 원하는 화합물 1.06g을 얻었다.
[실시예 22]
2-메톡시-3-(테트라데실록시)페놀
N,N-디메틸포름아미드 25ml내 헥산 세척 나트륨 수소화물 3.8g 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 50ml 내 2-메톡시레조르시놀 60.0g 용액을 1.5시간동안 적가시켰다. 결과 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 요오드화나트륨 1.07g을 첨가시키고 나서, 1-브로모테트라데칸 19.79g을 20분동안 첨가했다. 욕을 제거하고, 주위 온도에서 18시간동안 혼합물을 휘저어 섞었다. 혼합물을 묽은 염산으로 붓고, 에테르로 추출했다. 황산마그네슘하에 에테르층을 건조시켰고, 오일로 증발시켰고, 쿠겔뢰르 기구를 사용하여 이를 증류시켰고, 130-180° 10.1mm에서 끓는 분류물을 수집했다. 헥산-에테르를 사용하는 실리카겔상 고압 액체 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 오일로서 원하는 화합물 8.7g을 얻었다.
[실시예 23]
3-(브로모메틸)페닐 2-메톡시-3-(테트라데실록시)페닐 포스페이트
얼음욕내 냉각시킨 건조 사염화탄소 60ml 내 2-에톡시-3-(테트라데실록시)페놀 8.0g 용액에 사염화 탄소 10ml 내 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 8.67g 용액을 불활성 분위기에서 첨가시켰다. 사염화탄소 10ml 내 트리에틸아민 3.98ml 용액을 빨리 첨가하고 나서, 얼음욕을 제거하고, 밤새도록 휘저어 섞었다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 잔류물로 증발시키고, 테트라히드로푸란 250ml 및 0.5M 아세트산나트륨 250ml로 1.5시간동안 이를 휘저어 섞었다. 진공하에 테트라히드로푸란을 제거하고, 수성 잔류물을 냉각시키고, 염산으로 산성화시키고 나서, 에테르로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 씻고, 황산마그네슘으로 건조시키고 시럽으로 증발시키고, 클로로포름과 10% 메틸 알콜-클로로포름으로 마그네슘 실리케이트상 크로마토그래피시켜 정제하여 오일로서 원하는 화합물 11.4g을 얻었다.
[실시예 24)
3-[[3-[[히드록시[2-메톡시-3-(테트라데실록시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]-티아졸리움, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 20ml 내 3-(브로모메틸)페닐 2-(메톡시)-3-(테트라데실록시)페닐 포스페이트 3.0g 용액에 티아졸 2.62g을 첨가하고 나서 95℃, 불활성 분위기에서 2.5시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 10분동안 메틸알콜 50ml 내 암버라이트
Figure kpo00059
IR-4B 수지 2.18g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 분말로서 원하는 화합물 1.73g을 얻었다.
[실시예 25]
3-[[3-[[히드록시[2-메톡시-3-(테트라데실록시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]-5-메틸-티아졸리움, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 3-(브로모메틸)페닐 2-메톡시-3-(테트라데실록시)페닐 포스페이트 1.8g 용액에 5-메틸 티아졸 1.52g을 첨가하고 나서, 80℃, 불활성 분위기에서 5시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 1시간동안 메틸알콜 60ml 내 암버라이트
Figure kpo00060
IR-4B 수지 5.0g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 분말로서 원하는 화합물 0.93g을 얻었다.
[실시예 26]
1-[[3-[히드록시[2-메톡시-3-(테트라데실록시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]-피리디늄, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 3-(브로모메틸)페닐 2-메톡시-3-(테트라데실록시)페닐 포스페이트 2.3g 용액에 피리딘 2.62g을 첨가하고 나서 60-65℃/ 불활성 분위기에서 18시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 10분동안 메틸알콜 50ml 내 암버라이트
Figure kpo00061
IR-4B 수지 6.0g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 분말로서 원하는 화합물 1.4g을 얻었다.
[실시예 27]
1-[[3-[[히드록시[2-메톡시-3-(테트라데실록시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]-퀴놀리늄, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 3-(브로모메틸)페닐 2-메톡시-3-(테트라데실록시)페닐 포스페이트 2.0g 용액에 퀴놀린 2.21g을 첨가하고 나서, 90℃/ 불활성 분위기에서 4시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 2시간동안 메틸알콜 50ml 내 암버라이트
Figure kpo00062
IR-4B 수지 6.0g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 분말로서 원하는 화합물 1.6g을 얻었다.
[실시예 28]
2-[[3-[[히드록시[2-메톡시-3-(테트라데실록시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]-이소퀴놀리늄, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 3-(브로모메틸)페닐 2-메톡시-3-(테트라데실록시)페닐 포스페이트 1.7g 용액에 이소퀴놀릴 1.87g을 첨가하고 나서, 80℃ 불활성 분위기에서 5시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 15분동안 메틸알콜 60ml 내 암버라이트
Figure kpo00063
IR-4B 수지 3.0g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 분말로서 원하는 화합물 1.25g을 얻었다.
[실시예 29]
메틸2-히드록시-6-(테트라데실록시) 벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드 75ml내 헥산 세척 나트륨 수소화물 6.2g 현탁액에 테트라히드로푸란 24ml 및 N,N-디메틸포름아미드 50ml 내 메틸 2,6-디히드록시벤조에이트 20.0g 용액을 1.5시간동안 적가시켰다. 결과 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 요오드화나트륨 1.78g을 첨가시키고 나서, 1-브로모테트라데칸 34.7g을 첨가하고 나서, 1-브로모테트라데칸 34.7g을 1시간동안 적가시켰다. 욕을 제거하고, 주위 온도에서 17시간동안 혼합물을 휘저어 섞었다. 혼합물을 냉각된 묽은 염산 500ml로 희석하고, 에테르로 추출했다. 에테르층을 황산마그네슘하에 건조시키고, 오일로 증발시켰고, 이를 에틸 아세테이트 : 헥산으로 실리카겔상 크로마토그래피로 정제시켜 오일을 얻고, 쿠겔뢰르 기구로 증류시켜 흰색 고체 (끓는점 130-180°)로서 원하는 화합물 3.0g을 얻었다.
[실시예 30]
메틸 2-[[[3-(브로모메틸)페녹시]히드록시포스피닐]옥시]-6-(테트라데실록시)벤조에이트
얼음욕내 냉각시킨 및 건조 사염화탄소 35ml 내 메틸 2-히드록시-6-(테트라데실록시) 벤조에이트 2.9g 용액에 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 2.97g을 불활성 분위기에서 첨가시켰다. 사염화탄소 10ml 내 트리에틸아민 1.4ml 용액을 빨리 첨가하고 나서, 얼음욕을 제거하고, 밤새도록 휘저어 섞었다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 잔류물로 증발시키고, 테트라히드로푸란 70ml 및 50M 아세트산나트륨 70ml로 1.5시간동안 이를 휘저어 섞었다. 진공하에 테트라히드로푸란을 제거하고, 수성 잔류물을 냉각시키고, 염산으로 산성화시키고 나서, 에테르로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 시럽으로 증발시키고, 클로로포름과 10% 메틸 알콜-클로로포름으로 마그네슘 실리케이트상 크로마토그래피시켜 정제하여 유리질로서 원하는 화합물 3.6g을 얻었다.
[실시예 31]
3-[[3-[[히드록시[2-(메톡시카르보닐)-3-(테트라데실록시)-페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]-티아졸리움, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 2-[[[3-(브로모메틸)페녹시]히드록시포스피닐]옥시]-6-(테트라데실록시)-벤조에이트 1.10g 용액에 티아졸1.31g을 첨가하고 나서 65-70℃ / 불활성 분위기에서 17시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 2시간동안 메틸알콜 50ml 내 암버라이트
Figure kpo00064
IR-4B 수지 1.26g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 분말로서 원하는 화합물 532mg을 얻었다.
[실시예 32]
3-[[3-[[히드록시[2-(메톡시카르보닐)-3-(테트라데실록시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]-5-메틸-티아졸리움, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 2-[[[3-(브로모메틸)페녹시]히드록시포스피닐]옥시]-6-(테트라데실록시)-벤조에이트 1.18g 용액에 5-메틸티아졸 1.53g을 첨가하고 나서 65-70℃ / 불활성 분위기에서 17시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 2시간동안 메틸알콜 50ml 내 암버라이트
Figure kpo00065
IR-4B 수지 1.2g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 분말로서 원하는 화합물 0.783g을 얻었다.
[실시예 33]
1-[[3-[[히드록시[2-(메톡시카르보닐)-3-(테트라데실록시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]퀴놀리늄, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml
2-[[[3-(브로모메틸)페녹시]히드록시포스피닐]옥시]-6-(테트라데실록시)-벤조에이트 1.18g 용액에 퀴놀린1.99g을 첨가하고 나서 65-70℃, 불활성 분위기에서 17시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 1.5시간동안 메틸알콜 50ml 내 암버라이트
Figure kpo00066
IR-4B 수지 1.2g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 분말 유리질로서 원하는 화합물 0.846g을 얻었다.
[실시예 34]
3-(테트라데실록시) 벤질 알콜
톨루엔 400ml 내 트리옥틸메틸 염화암모늄 2.15g 및 나트륨 수소화물 27.65g, 1-브로모테트라데칸 147.43g, 3-히드록시페네틸알콜 66g의 혼합물을 42시간동안 환류시켰다. 혼합물을 물로 세척하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거시키고 데운 농축물을 헥산 l1로 부었다. 결과 고체를 차가운 헥산으로 씻고 나서, 건조시켜 흰색고체로서 원하는 화합물 998.6g을 얻었다.
[실시예 35]
메틸 3-(브로모메틸) 페닐[3-(테트라메실록시)페닐 포스페이트
얼음욕내 냉각시킨 및 건조 사염화탄소 60ml 내 3-(테트라데실록시) 벤질알콜 9.0g 용액에 사염화탄소 10ml 내 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 10.24g을 용액을 불활성 분위기에서 첨가시켰다. 사염화탄소 10ml 내 트리에틸아민 4.7ml 용액을 빨리 첨가시키고 나서, 얼음욕을 제거하고, 밤새도록 휘저어 섞었다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 잔류물로 증발시키고, 이를 1시간동안 테트라히드로푸란 150ml 및 0.5M 아세트산나트륨 150ml와 휘저어섞었다. 진공하에 테트라히드로푸란을 제거하고, 수성 잔류물을 냉각시키고, 염산으로 산성화시키고 나서, 에테르로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 시럽으로 증발시키고, 이를 클로로포름 및 10% 메틸 알콜-클로로포름으로 마그네슘 실리케이트상 크로마토그래피시켜 정제하여 유리질로서 원하는 화합물 12.5g을 얻었다.
[실시예 36]
3-[[3-[[히드록시[[3-(테트라데실록시) 페닐]메톡시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]티아졸리움, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 20ml 내 3-[(테트라데실록시)-벤질 알콜] 3.0g 용액에 티아졸 1.1g을 첨가하고 나서 65-70℃ / 불활성 분위기에서 2일동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 2시간동안 메틸알콜 내 암버라이트
Figure kpo00067
IR-4B 수지 3.0g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 분말로서 원하는 화합물 0.4g을 얻었다.
[실시예 37]
3-메톡시-1-테트라데실-벤젠
마그네슘 4.87g을 2-목 둥근바닥 플라스크에 놓았다. 플라스크를 여러번 가열하고, m-브로모아니솔 37.4g과 테트라히드로푸란 200ml를 첨가했다.
반응을 멈추자마자 1시간동안 환류시키고 나서, 테트라히드로푸란 내 테트라데실 브롬화물 52.68g의 끓는 용액에 첨가했다. 그리고나서, 리튬 염화제이구리 10ml를 첨가하고, 혼합물을 1.25시간동안 환류시키고, 실온에서 16시간동안 휘저어 섞고, 물로 켄칭시키고, 염화 암모늄 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 제거했다. 결과 오일성 잔류물을 쿠겔뢰르 기구에서 증류시켜 맑은 오일(끓는점 120°/0.5mm)로서 원하는 화합물 52.4g을 얻었다.
[실시예 38]
3-테트라데실페놀
불활성가스하에 -78℃로 냉각시킨 염화메틸렌 600ml 내 3-메톡시-1-테트라데실벤젠 136.8g 용액에 염화메틸렌 100ml 내 삼브롬화 붕소 112.8g 용액을 적가시켰다. 혼합물을 1시간동안 -78℃에서 유지하고 나서, 실온으로 천천히 데우고, 16시간동안 휘저어 섞었다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, 찬물로 적가시켰다. 유리층을 분리하고, 수성 이탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분쇄시킨 얼음위로 부어, 흰색 고체(녹는점 38-40℃)로서 원하는 생성물 107g을 수집했다.
[실시예 39]
3-(브로모메틸)페닐 3-(테트라데실)페닐 포스페이트
사염화탄소 15ml 내 트리에틸아민 627mg, 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 1.88g, 3-테트라데실페놀 1.5g의 혼합물을 실온에서 4시간동안 휘저어섞고, 여과시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 0.5M 아세트산나트륨 60ml와 테트라히드로푸란 60ml와 1.5시간동안 휘저어 섞었다. 혼합물을 묽은 염산으로 붓고, 에테르로 추출했다. 에테르층을 물로 씻고, 황산마그네슘으로 건조시키고 마그네슘 실리케이트 컬럼을 통해 여과시켜 오일로서 원하는 생성물 1.5g을 얻었다.
[실시예 40]
3-[[3-[[히드록시(3-테트라데실페녹시)포스피닐]옥시]페닐]메틸]티아졸리움, 수산화물, 분자내염
3-(브로모메틸)페닐 3-(테트라데실)페닐 포스페이트 1.5g 및 티아졸 1.89g의 혼합물을 2시간동안 불활성 분위기하에서 톨루엔 10ml 내에 가열했다. 진공하에 용매를 제거하고, 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물을 사용하여 실리카 겔상 크로마토그래피시켜 잔류물을 정제시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색분말 0.7g을 얻었다.
[실시예 41]
3-(도데실록시)페놀
N,N-디메틸포름아미드 215ml내 헥산 세척 나트륨 수소화물 24.67g 현탁액에 테트라히드로푸란 72ml 및 N,N-디메틸포름아미드 145ml 내 레조르시놀 54.33g 용액을 1.5시간동안 적가시켰다. 결과 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 요오드화나트륨 7.4g을 첨가시키고 나서, 1-브로모도데칸 122.98g을 1시간동안 적가시켰다. 욕을 제거하고, 주위 온도에서 17시간동안 혼합물을 휘저어 섞었다. 혼합물을 냉각된 묽은 염산 500ml로 희석하고, 에테르로 추출했다. 에테르층을 황산마그네슘하에 건조시키고, 저 부피로 증발시키고, 여과했다. 여액을 불그스름한 오일로 농축시키고 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피로 정제시켜 담황색결정(녹는점 42-43℃)로서 원하는 화합물 36g을 얻었다.
[실시예 42]
3-(브로모메틸)페닐 3-(도데실록시)페닐 포스페이트
얼음욕내 냉각시킨 건조 사염화탄소 8ml 내 3-(도데실록시) 페놀 727mg 용액에 사염화탄소 2ml 내 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 952mg을 용액을 불활성 분위기에서 첨가시켰다. 사염화탄소 2ml 내 트리에틸아민 317ml 용액을 빨리 첨가시키고 나서, 냉각욕을 제거하고, 밤새도록 휘저어 섞었다. 톨루엔 10ml를 첨가하고 혼합물을 규조토를 통해 여과했다. 여액을 잔류물로 증발시키고, 이를 1.5시간동안 테트라히드로푸란 20ml 및 0.5M 아세트산나트륨 20ml와 휘저어섞었다. 진공하에 테트라히드로푸란을 제거하고, 수성 잔류물을 냉각시키고, 염산으로 산성화시키고 나서, 에테르로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 시럽으로 증발시키고, 이를 클로로포름 및 10% 메틸 알콜-클로로포름으로 마그네슘 실리케이트상 크로마토그래피시켜 정제하여 유리질로서 원하는 화합물 1.05g을 얻었다.
[실시예 43]
3-[[3-[[[3-(도데실록시)페녹시]히드록시포스피닐]옥시]페닐]메틸]티아졸리움, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 3-(브로모메틸)페닐 3-(도데실록시)페닐 포스페이트 1.0g 용액에 티아졸 1.29g을 첨가하고 나서, 68℃ 불활성 분위기에서 18시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 1.5시간동안 메틸알콜 30ml 내 암버라이트
Figure kpo00068
IR-4B 수지 1.0g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 분말로서 원하는 화합물 760mg을 얻었다.
[실시예 44]
3-(도데실록시)-2-메톡시페놀
불활성 분위기에서 0℃로 냉각시킨 N,N-디메틸포름아미드 25ml내 헥산 세척 나트륨 수소화물 3.8g 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 50ml 내 2-메톡시-레조르시놀 10g 용액을 20분동안 적가시켰다. 요오드화나트륨 1.07g을 첨가하고 나서, N,N-디메틸포름아미드 25ml 내 1-브로모도데칸 19.8g 용액을 20분동안 적가시켰다. 욕을 제거하고, 주위 온도에서 18시간동안 혼합물을 휘저어 섞었다. 얼음조각을 첨가하고 나서 냉각된 묽은 염산을 첨가했다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘하에 건조시키고, 용액을 오일로 증발시키고, 이를 쿠겔뢰르 기구로 증류시켜 오일(끓는점 120-180°/0.1mm) 10g을 얻었다. 오일을 에테르-헥산을 사용하여 실리카겔상크로마토그래피로 정제시켜 용매를 제거한 후 오일로서 원하는 생성물 7.7g를 얻었다.
[실시예 45]
3-(브로모메틸)페닐 3-(도데실록시)-2-(메톡시)페닐 포스페이트
사염화탄소 45ml 내 3-(도데실콕시)-2-메톡시페놀 7.2g 용액에 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 9.22g을 첨가했다. 불활성 기체하에 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 사염화탄소 10ml 내 트리에틸아민 3.07g을 조심스럽게 적가시켰다. 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 18시간동안 주위온도에서 휘저어 섞었다. 혼합물을 규조토를 통해 여과했고, 여액을 건조도로 취해 잔류물을 테트라히드로푸란 225ml 및 0.5M 아세트산나트륨 225ml와 실온에서 2시간동안 휘저어 섞었다. 테트라히드로푸란을 진공하에 제거하고, 수성 잔류물을 0℃로 냉각시키고 염산으로 산성화시키고 나서 에테르로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰고, 용매를 제거하여 진한오일을 얻었고, 클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름으로 마그네슘 실리케이트상 크로마토그래피시켜 정제하여 유리질로서 원하는 생성물 8.1g을 얻었다.
[실시예 46]
1-[[3-[[3-(도데실록시)-2-메톡시페녹시]히드록시-포스피닐]옥시]페닐]메틸]퀴놀리늄, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 3-(브로모메틸)페닐 3-(도데실록시)-2-메톡시페닐 포스페이트 2g 용액에 티아졸 3.7g을 첨가하고 나서, 65-70℃ 불활성 분위기에서 18시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 1시간동안 메틸알콜 50ml 내 암버라이트
Figure kpo00069
IR-4B 수지 3.0g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 분말로서 원하는 화합물 1.36g을 얻었다.
[실시예 47]
3-[[3-[[[3-(도데실록시)-2-메톡시페녹시]히드록시-포스피닐]옥시]페닐]메틸]티아졸리움, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 3-(브로모메틸)페닐 3-(도데실록시)-2-(메톡시)페닐 포스페이트 2g 용액에 티아졸 2.44g을 첨가하고 나서, 65-70℃ 불활성 분위기에서 24시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 2시간동안 메틸알콜 50ml 내 암버라이트
Figure kpo00070
IR-4B 수지 3.0g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 노란-오렌지색 유리질로서 원하는 화합물 1.13g을 얻었다.
[실시예 48]
4,6-비스(1,1-디메틸에틸)-3-(도데실록시)페놀
아르곤하에 N,N-디메틸포름아미드 200ml내 헥산 세척 나트륨 수소화물 21.04g 현탁액에 요오드화나트륨 5.06g을 첨가하고 나서, 테트라히드로푸란 150ml 및 N,N-디메틸포름아미드 200ml 내 용해시킨 4,6-디-t-부틸레조르시놀 75g을 1시간동안 적가시켰다. 30분동안 1-브로모도데칸 84.1g을 적가하고 나서, 18시간동안 휘저어 섞었다. 혼합물을 물로 붓고, 에테르로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 오일성 농축물을 증류시켜 오렌지색 오일(끓는점 180-205℃/0.5mm)로서 원하는 화합물 38g을 얻었다.
[실시예 49]
2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-(도데실록시)페닐3-(브로모메틸)페닐 포스페이트
얼음욕내 냉각시킨 건조 사염화탄소 30ml 내 4,6-비스(1,1-디메틸-에틸)-3-(도데실록시)페놀 2.0g 용액에 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 1.9g 용액을 불활성 분위기에서 첨가시켰다. 사염화탄소 5ml 내 트리에틸아민 0.9ml 용액을 빨리 첨가시키고 나서, 냉각욕을 제거하고, 밤새도록 휘저어 섞었다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 잔류물로 증발시키고 이를 1.5시간동안 테트라히드로푸란 65ml 및 0.5M에 아세트산나트륨 65ml와 휘저어섞었다. 진공하에 테트라히드로푸란을 제거하고, 수성 잔류물을 냉각시키고, 염산으로 산성화시키고 나서, 에테르로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 시럽으로 증발시키고, 이를 클로로포름 및 10% 메틸 알콜-클로로포름으로 마그네슘 실리케이트상 크로마토그래피시켜 정제하여 유리질로서 원하는 화합물 1.4g을 얻었다.
[실시예 50]
3-[[3-[[[2,4-비스(1,1)-디메틸에틸)-5-(도데실록시)페녹시]히드록시포스피닐]옥시]페닐]메틸]티아졸리움, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 2,4-비스(1,1-디메틸-에틸)-5-(도데실록시)페놀 3-(브로모메틸)페닐 포스페이트 1.35g 용액에 티아졸 1.44g을 첨가하고 나서 65-70℃ 불활성 분위기에서 17시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 2시간동안 메틸알콜 50ml 내 암버라이트
Figure kpo00071
IR-4B 수지 1.5g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정분말로서 원하는 화합물 0.643g을 얻었다.
[실시예 51]
2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(도데시록시)페놀
아르곤가스하에 N,N-디메틸포름아미드 400ml내 헥산 세척 나트륨 수소화물 42.08g 현탁액에 요오드화나트륨 10.12g을 첨가했다. 휘저어 섞으면서, 테트라히드로푸란 300ml 및 N,N-디메틸포름아미드 400ml 내 2,5-디-3차-부틸하드로퀴논 150g 용액을 1.5시간동안 적가시켰다. 그리고 나서, 30분동안, 1-브로모도데칸 168.16g을 적가시켰다. 주위온도에서 24시간동안 계속 휘저어 섞었다. 혼합물을 분쇄시킨 얼음과 차가운 묽은 염산으로 희석하고 나서 에테르로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 용매를 제거하여 시럽을 얻고, 이를 쿠겔뢰르 기구에서 증규시켰다. 160-205℃ 에서 끓는 분류물을 수집하고, 에테르-헥산으로 실리카겔상 크로마토그래피로 정제시켜 오렌지색 오일로서 원하는 화합물 23.6g을 얻었다.
[실시예 52]
2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(도데실록시)페닐 3-(브로모메틸)페닐 포스페이트
얼음욕내 냉각시킨 건조 사염화탄소 30ml 내 2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(도데실록시)페놀 2.0g 용액에 3-(브로모메틸)페닐 포스포 디클로로데이트 1.9g 용액을 불활성 분위기에서 첨가시켰다. 사염화탄소 10ml 내 트리에틸아민 0.9ml 용액을 빨리 첨가시키고 나서, 얼음 욕을 제거하고, 4시간동안 휘저어 섞었다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 잔류물로 증발시키고 이를 2시간동안 테트라히드로푸란 65ml 및 0.5M에 아세트산나트륨 65ml와 휘저어섞었다. 진공하에 테트라히드로푸란을 제거하고, 수성 잔류물을 냉각시키고, 염산으로 산성화시키고 나서, 에테르로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 시럽으로 증발시키고, 이를 클로로포름 및 10% 메틸 알콜-클로로포름으로 마그네슘 실리케이트상 크로마토그래피시켜 정제하여 유리질로서 원하는 화합물 2.0g을 얻었다.
[실시예 53]
3-[[3-[[[2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(도데실록시)페녹시]히드록시포스피닐]옥시]페닐]메틸]티아졸리움, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(도데실록시)페놀 3-(브로모메틸)페닐 포스페이트 1.95g 용액에 티아졸 2.0g을 첨가하고 나서 65-70℃, 불활성 분위기에서 18시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 2시간동안 메틸알콜 60ml 내 암버라이트
Figure kpo00072
IR-4B 수지 2.0g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 고체로서 원하는 원하는 화합물 0.83g을 얻었다.
[실시예 54]
3-[[3-[[[2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(도데실록시)페녹시]히드록시포스피닐]옥시]페닐]메틸-5-티아졸리움, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 2,4-비스(1,1-디메틸-에틸)-4-(도데실록시)페놀 3-(브로모메틸)페닐 포스페이트 1.4g 용액에 티아졸 5-메틸-티아졸 1.8g을 첨가하고 나서 70℃ 불활성 분위기에서 24시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 1.5시간동안 메틸알콜 40ml 내 암버라이트@ IR-4B 수지 1.5g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정분말로서 원하는 화합물 0.56g을 얻었다.
[실시예 55]
1-[[3-[[[2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(도데실록시)페녹시]히드록시포스피닐]옥시]페닐]메틸]퀴놀리늄, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 2,5-비스(1,1-디메틸-에틸)-4-(도데실록시)페놀 3-(브로모메틸)페닐 포스페이트 1.4g 용액에 퀴놀린 2.3g을 첨가하고 나서 70℃ 불활성 분위기에서 24시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 1.5시간동안 메틸알콜 40ml 내 암버라이트
Figure kpo00073
IR-4B 수지 1.5g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 단단한 유리질로서 원하는 화합물 1.04g을 얻었다.
[실시예 56]
7-(도데실록시)-2-나프탈레놀
N,N-디메틸포름아미드 200ml내 헥산 세척 나트륨 수소화물 19.47g 현탁액에 테트라히드로푸란 200ml 및 N,N-디메틸포름아미드 100ml 내 2,7-디히드록시 나프탈렌 50.0g 용액을 1시간동안 적가시켰다. 결과 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 요오드화나트륨 7.25g을 첨가하고 나서, 1-요오도도데칸 92.47g 을 1시간동안 적가시켰다. 욕을 제거하고, 혼합물 60℃에서 가열하고 나서, 주위 온도에서 18시간동안 휘저어섞었다. 혼합물을 묽은 염산 500ml로 희석시키고, 에테르로 추출했다. 에테르층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일로 증발시키고, 쿠겔뢰르 기구에서 이를 증류시키고, 170-250℃/3mm 에서부터 끓는 프렉션을 고체로서 수집하고 나서 메틸 알콜, 헥산으로 결정화시켜 흰색 고체로서 원하는 화합물 10.1g을 얻었다.
[실시예 57]
3-(브로모메틸)페닐 7-(도데실록시)-2-나프탈레닐 포스페이트
건조 사염화탄소 5ml 내 7-(도데실록시)-2-타프탈레놀 0.22g 용액에 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 0.244g을 불활성 분위기에서 첨가시켰다. 사염화탄소 1ml 내 트리에틸아민 0.12ml 용액을 빨리 첨가시키고 나서 주위온도에서 4시간동안 휘저어 섞고, 2일간 냉동시켰다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 잔류물로 증발시키고 이를 2시간동안 테트라히드로푸란 20ml 및 0.5M에 아세트산나트륨 20ml와 휘저어섞었다. 진공하에 테트라히드로푸란을 제거하고, 수성잔류물을 냉각시키고, 염산으로 산성화시키고 나서, 에테르로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 시럽으로서 원하는 화합물을 얻었다.
[실시예 58]
3-[[3-[[[7-(도데실록시)-2-나프탈레닐]옥시]히드록시-포스피닐]옥시]페닐]메틸 티아졸리움, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 5ml 내 7-(도데실록시)-2-나프탈레놀 0.22g 용액에 티아졸 0.5g을 첨가하고 나서 65-70℃, 불활성 분위기에서 18시간동안 휘저어 섞고 주위 온도에서 2일간 정치시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 1.5시간동안 메틸알콜 20ml 내 암버라이트
Figure kpo00074
IR-4B 수지 500mg으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 분말로서 원하는 화합물 234mg을 얻었다.
[실시예 59]
3-[[3-[[(3-클로로페녹시)히드록시포스피닐]옥시]페닐]메틸]티아졸리움, 수산화물, 분자내염
트리에틸아민 2.83g응 첨가시키는 동안, 사염화탄소 50ml 내 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 7.09g 및 3-클로로페놀 3g의 혼합물을 휘저어 섞었다. 5시간동안 계속 휘저어 섞고 나서, 에테르로 희석시키고 여과했다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 250ml 및 0.5M 아세트산나트륨 250ml과 2시간동안 휘저어 섞었다. 테트라히드로푸란을 진공하에 제거하고, 수성 잔류물을 염산으로 산성화시키고나서, 에테르로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 불활성 분위기, 85℃에서 5시간동안 톨루엔 50ml 내 티아졸 9.93g으로 잔류물을 가열하고 주위온도로 냉각시키고, 침전된 오일로부터 톨루엔을 기울여 따랐다. 오일을 데운 메틸알콜 150ml 내에 용해시키고, 암버라이트
Figure kpo00075
IR-45 20g 및 물 4ml로 20분간 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 클로로포름-메탄올-물을 사용하여 실리카겔상 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 분류물을 증발시키고, 에테르로 배산시키고 나서, 원심 분리시켜 흰색분말로서 원하는 혼합물 3.7g을 얻었다.
[실시예 60]
3-(브로모메틸)페닐 4-클로로페닐 포스페이트
사염화탄소 35ml 내 4-클로로페놀 2g 용액에 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 5.2g을 첨가했다. 불활성 기체 하에 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 2.6g을 조심스럽게 첨가했다. 얼음욕을 제거하고 혼합물을 주위온도에서 5시간동안 휘저어 섞고나서, 18시간동안 냉장고에 정치시켰다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 여액을 건조도로 취했다. 잔류물을 테트라히드로 푸란 165ml 및 0.5M 아세트산나트륨 165ml과 실온에서 2시간동안 휘저어 섞었다. 테트라히드로푸란을 진공하에 제거하고 수성 잔류물을 0℃로 냉각시키고 염산으로 산성화시키고, 에테르로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하여 진한 오일을 얻었다. 클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름으로 마그네슘 실리케이트 상 이를 크로마토그래피시켜 정제하여 유리질로서 원하는 화합물 3.9g을 얻었다.
[실시예 61]
1-[[3-[[(4-클로로페녹시)히드록시포스피닐]옥시]페닐]메틸]퀴놀리늄, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 3-(브로모메틸)페닐 4-(클로로페닐) 포스페이트 1.3g 용액에 퀴놀린 3.56g을 첨가하고 나서 70℃, 불활성 분위기에서 72시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 2시간동안 메틸알콜 50ml 내 암버라이트
Figure kpo00076
IR-4B 수지 2.0g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 고체로서 원하는 화합물 7.1mg을 얻었다.
[실시예 62]
3-[[3-[[(4-클로로페녹시)히드록시포스피닐]옥시]페닐]메틸]티아졸리움, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 4-클로로페닐 포스페이트 1.3g 용액에 티아졸 2.34g을 첨가하고 나서 70℃, 불활성 분위기에서 7시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 1.5시간동안 메틸알콜 50ml 내 암버라이트
Figure kpo00077
IR-4B 수지 2.0g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 고체로서 원하는 화합물 0.53mg을 얻었다.
[실시예 63]
3-(브로모메틸)페닐-2-클로로페닐 포스페이트
사염화탄소 35ml 내 2-클로로페놀 2g 용액에 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 5.2g을 첨가했다. 불활성 기체 하에 혼합물을 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민 2.6ml를 조심스럽게 첨가했다. 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 주위온도에서 5시간동안 휘저어 섞고나서, 18시간동안 냉장고에 정치시켰다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 건조도로 취했다. 잔류물을 테트라히드로 푸란 165ml 및 0.5M 아세트산나트륨 165ml과 실온에서 2시간동안 휘저어 섞었다. 테트라히드로푸란을 제거하고, 수성 잔류물을 0℃로 냉각시키고, 염산으로 산성화시키고, 에테르로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하여 진한 오일을 얻고, 클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름으로 마그네슘 실리케이트상 크로마토그래피시켜 이를 정제하여 오일로서 원하는 생성물 3.8g을 얻었다.
[실시예 64]
3-[[3-[[2-클로로페녹시)히드록시포스피닐]옥시]페닐]메틸]티아졸리움, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 3-(브로모메틸)페닐 2-클로로페닐 포스페이트 1.3g 용액에 티아졸 2.34g을 첨가하고 나서 70℃, 불활성 분위기에서 17시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 1.5시간동안 메틸알콜 50ml 내 암버라이트
Figure kpo00078
IR-4B 수지 2.0g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 흰색 비결정 고체로서 원하는 화합물 377mg을 얻었다.
[실시예 65]
1-[[3-[[(2-클로로페녹시)히드록시포피닐]옥시]페닐]메틸]퀴놀리늄, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 15ml 내 3-(브로모메틸)페닐 2-클로로페닐 포스페이트 1.3g 용액에 퀴놀린 3.56g을 첨가하고 나서 70℃/ 불활성 분위기에서 72시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 2시간동안 메틸알콜 50ml 내 암버라이트
Figure kpo00079
IR-4B 수지 2.0g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 비결정 고체로서 원하는 화합물 743mg을 얻었다.
[실시예 66]
3-[[3-[[(1-,1'-비스페닐]-3-일록시)히드록시포스피닐]옥시]페닐]메틸]티아졸리움, 수산화물, 분자내염
사염화탄소 50ml 내 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 5.36g 및 3-페닐페놀 3.0g의 혼합물을 트리에틸아민 2.14g을 첨가하면서 휘저어 섞었다. 4시간동안 계속 휘저어섞고, 에테르로 희석시키고 여과했다. 에테르로 제거하고, 잔류물을 0.5M 아세트산나트륨 200ml 및 테트라히드로푸난 200ml로 2시간동안 휘저어 섞었다. 테트라히드로푸란을 진공하에 제거하고 수성 잔류물을 염산으로 산성화시키고나서, 에테르로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 불활성 분위기, 85℃에서 톨루엔 45ml 내 트리아졸 7.5g으로 4시간동안 잔류물을 가열하고나서 냉각시켰다. 톨루엔을 기울여 따르고, 잔류물을 뜨거운 메틸알콜 150ml 내 슬러리화하고나서, 암버라이트
Figure kpo00080
IR-45 수지 20g을 첨가했다. 30분동안 휘저어 섞고나서, 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다. 클로로포름-메탄올-물로 사용하여 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피시키고, 에테르로 휘저어섞고, 여과하고 건조시켜 흰색 분말로서 원하는 생성물 2.2g을 얻었다.
[실시예 67]
3-[[3-[[히드록시[4-(페닐메톡시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]-5-메틸-티아졸리움, 수산화물, 분자내염
트리에틸아민 1.8g을 첨가하면서, 사염화탄소 50ml 내 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 4.6g 및 4-(벤질록시)페놀 3g의 혼합물을 휘저어 섞었다. 5시간동안 계속 휘저어 섞고, 에테르로 희석시키고, 여과했다. 에테르를 제거하고, 0.5M 아세트산나트륨 200ml 및 테트라히드로푸란 200ml로 3시간동안 잔류물을 휘저어 섞었다. 테트라히드로푸란을 진공하에 제거하고 수성 잔류물을 염산으로 산성화시키고 나서 에테르로 추출했다. 불활성 분위기, 85℃에서 톨루엔 45ml 내 5-메틸티아졸 6.38g으로 5시간동안 잔류물을 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 톨루엔을 기울려 따랐다. 잔류물을 메틸알콜 200ml 내 용해시키고, 암버라이트
Figure kpo00081
IR-45 수지 20g으로 휘저어섞었다. 30분간 휘저어 섞고나서, 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 클로로포름-메틸 알콜 및 클로로포름-메틸 알콜-물을 사용하여 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피시키고, 에테르로 휘저어섞고, 여과하고, 건조시켜 흰색 분말로서 원하는 생성물 1.6g을 얻었다.
[실시예 68]
옥타데실 3-히드록시-2-메틸페닐 카르바메이트
테트라히드로푸란 100ml 내 헥산세척나트륨 수소화물 7.7g 현탁액에 테트라히드로푸란 100ml 내 2-메틸레조르시놀 20g 용액을 10분간 적가시켰다. 1시간동안 휘저어섞고나서, 테트라히드로푸란 50ml 내 옥타데실이소시아네이트 56ml 용액을 빨리 적가하고 나서, 실온에서 15시간동안 휘저어섞었다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 붓고, 에테르로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 납빛고체로 증발시키고, 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 실리카겔상 이를 크로마토그래피시켜 정제하여 납빛고체로서 원하는 생성물 17.5g을 얻었다.
[실시예 69]
3-[[3-[[히드록시[2-메틸-3-[[(옥타데실아미노)카르보닐]옥시]페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]티아졸리움, 수산화물, 분자내염
사염화탄소 100ml 내 옥타데실 3-히드록시-2-메틸페닐 카르바메이트 5g 용액에 트리에틸아민 2.5ml를 첨가하고나서, 사염화탄소 20ml 내 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 4.5g 용액을 첨가했다. 주위 온도에서 15시간동안 휘저어 섞은 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 30ml 및 0.5N 아세트산나트륨 15ml로 1시간동안 휘저어 섞고나서, 5% 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 톨루엔 20ml 및 티아졸 1.4ml에 용해시킨 잔류물을 첨가하고 나서 90℃에서 5시간동안 가열했다. 진공하에서 휘발성 물질을 제거하고, 메틸 알콜 50ml를 잔류물에 첨가하고나서, 2시간동안 암버라이트
Figure kpo00082
A-21 수지 2g으로 휘저어섞었다. 혼합물에 여과하고, 용매를 진공하에 제거했다. 클로로포름-메틸 알콜-물을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피시켜 잔류물을 정제했다. 납빛 고체로서 원하는 화합물을 얻었다.
[실시예 70]
3-[[3-[[히드록시[2-메틸-3-[[(옥타데실아미노)카르보닐]옥시]페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸-5-메틸-티아졸리움, 수산화물, 분자내염
사염화탄소 100ml 내 옥타데실 3-히드록시-2-메틸페닐 카르바메이트 1.26g 용액에 트리에틸아민 2.5ml를 첨가하고나서, 사염화탄소 20ml 내 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 1.13g 용액을 첨가했다. 주위 온도에서 15시간동안 휘저어 섞은 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 30ml 및 0.5N 아세트산나트륨 15ml로 1시간동안 휘저어 섞고나서, 5% 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 20ml 및 5-메틸-티아졸 1.4ml에 용해시키고 나서 90℃에서 5시간동안 가열했다. 진공하에서 휘발성 물질을 제거하고, 메틸 알콜 50ml를 잔류물에 첨가하고나서, 2시간동안 암버라이트
Figure kpo00083
A-21 수지 2g으로 휘저어섞었다. 혼합물에 여과하고, 용매를 진공하에 제거했다. 클로로포름-메틸 알콜-물을 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피시켜 잔류물을 정제했다. 납빛 고체로서 원하는 생성물 555mg을 얻었다.
[실시예 71]
2, 5-디클로로-4(테트라데실록시)페놀
요오드화나트륨 4.19g을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 100ml내 헥산 세척 나트륨 수소화물 14.86g 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 200ml 내 2,5-디클로로-4-히드록시페놀 50g 용액을 1시간동안 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. N,N-디메틸포름아미드 100ml 내 1-브로모테트라데칸 용액을 10분간 첨가했다. 욕을 제거하고, 주위온도에서 18시간동안 혼합물을 휘저어 섞었다. 혼합물을 묽은 염산으로 붓고, 에테르로 추출하고나서, 여과했다. 에테르층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 에테르를 증발시켜 제거하고 쿠겔뢰르 기구를 사용하여 농축액을 증류했다. 130-180℃/0.1mm에서 끓는 분류물을 수집하고, 헥산-에테르로 실리카겔상크로마토그래피시키고, 헥산을 결정화시켜 흰색 고체로서 원하는 화합물 15.2g을 얻었다.
[실시예 72]
3-(브로모메틸)페닐 2,5-디클로로-4-(테트라데실록시)-페닐포스페이트
건조 사염화탄소 50ml 내 2,5-디클로로-4-(테트라데실록시)페놀 8.0g 용액에 사염화탄소 10ml 내 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 4.86g 용액을 불활성 분위기에서 첨가했다. 사염화탄소 10ml 내 트리에틸아민 1.86g 용액을 빨리 첨가시키고 나서, 4시간동안 휘저어 섞었다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 잔류물로 증발시키고, 이를 3시간동안 테트라히드로푸란 200ml 및 0.5M 아세트산나트륨 200ml와 휘저어섞었다. 진공하에 테트라히드로푸란을 제거하고, 수성층을 에테르로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 회백색고체로서 원하는 화합물 9.0g을 얻었다.
[실시예 73]
3-[[3-[[[2,5-디클로로-4-(테트라데실록시)페녹시]히드록시-포스피닐]옥시]페닐]메틸]-5-메틸-티아졸리움, 수산화물, 분자내염
건조 톨루엔 40ml 내 3-(브로모메틸)페닐 2,5-디클로로-4-(헥사데실록시)페닐 포스페이트 4.5g 용액에 5-메틸티아졸 3.58g을 첨가하고 나서 85℃/불활성 분위기에서 5시간동안 휘저어 섞었다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 10분동안 메틸알콜 200ml 내 암버라이트
Figure kpo00084
IR-4B 수지 20g으로 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고 진공하에 용매를 제거했다. 잔류물을 메틸 알콜-클로로포름 및 메틸 알콜-클로로포름-물로 실리카겔상 컬럼시켰다. 에테르로 배산시키고, 냉동시켜 비결정 분말로서 원하는 화합물 2.2g을 얻었다.
[실시예 74]
3-[[2-[[[2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(도데실록시)-페녹시]히드록시포스피닐]옥시]페닐]메틸-2-메틸-티아졸리움, 수산화물, 분자내염
사염화탄소 60ml 내 2,5-비스(1,1-디메틸-에틸)-4-도데실록시페놀 5g, 2-클로로-4H-1,3,2-벤조디옥사포스포린, 2-수산화물 2.59g, 및 트리에틸아민 1.55g의 현탁액을 실온에서 5시간동안 휘저어섞고 나서, 2일간 냉동기에서 저장했다. 혼합물을 에테르로 희석하고 여과했다. 용매를 여액으로부터 제거하고, 잔류물을 5-메틸티아졸 6.35g 및 요오드화나트륨 191.8mg을 함유하는 아세토니트릴 75ml에 용해시켰다. 혼합물을 85℃에서 19시간동안 가열했다. 용매를 진공하에 제거하고, 메틸알콜 200ml 및 암버라이트
Figure kpo00085
IR-45 수지 20g으로 1.5시간동안 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 용매를 제거했다. 클로로포름-메틸 알콜 및 클로로포름-메틸 알콜-물로 실리카겔상에 잔류물을 컬럼시켰다. 에테르에 용해시키고, 냉각시켜 흰색 비결정 분말로 원하는 화합물 1.8g을 얻었다.
[실시예 75]
옥타데실 2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐 카르바메이트
건조 테트라히드로푸란 50ml 내 헥산 세척 나트륨 수소화물 2.16g 현탁액에 테트라히드로푸란 100ml 내 디-t-부틸히드로퀴논 10g 용액을 20분간 적가시켰다. 1시간동안 휘저어 섞고나서 테트라히드로푸란 50ml 내 옥타데실이소시아네이트 13.3g 용액을 20분간 적가하고 나서, 24시간동안 휘저어 섞었다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 붓고, 에테르로 여러번 추출했다. 결합 추출액을 황산마그네슘으로 건조시키고 시럽으로 증발시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 실리카겔상 이를 컬럼시켜 진한 노란색 오일로서 원하는 생성물 2.93g을 얻었다.
[실시예 76]
3-[[3-[[[2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[[(옥타데실아미노)카르보닐]옥시]페녹시]히드록시포스피닐]옥시]페닐]메틸]티아졸리움, 수산화물, 분자내염
사염화탄소 10ml 내 옥타데실 2,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐 카르바메이트 2.0g 용액에 트리에틸아민 0.84ml를 첨가시키고 나서, 사염화탄소 5ml내 용해시킨 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 1.76g을 천천히 첨가시켰다. 반응물을 1시간동안 실온에서 휘저어 섞었다. 3-(브로모메틸)페닐 포스포디클로로데이트 1g을 첨가하고 나서 트리에틸아민 1ml을 첨가하고, 48시간동안 계속 휘저어 섞었다. 혼합물을 1.5시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 테트라히드로푸란 25ml 및 0.5N 아세트산 나트륨 25ml 45분간 잔류물을 휘저어 섞었다. 혼합물을 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 아세트산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 15ml 내에 용해시키고, 티아졸 0.35ml를 첨가하고 나서, 15시간동안 90℃에서 가열했다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 메틸알콜 30ml와 암버라이트
Figure kpo00086
A-21 수지 2g으로 1시간동안 휘저어 섞었다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 제거했다. 클로로포름-메틸알콜-물로 실리카겔상에서 잔류물을 컬럼시켜 흰색 고체로서 원하는 화합물 800ml을 얻었다.
하기표 10에 나열한 본 발명의 화합물은 적절한 히드록시 화합물, 인 함유 시약, 및 질소 함유 이종원자 고리를 사용하여 앞서 실시예 1-76에서 상세히 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 화합물을 제조하는데 필요한 히드록시 화합물은 상업적으로 구입가능한 제품이거나, 상기 흐름도 E 및 F에, 그리고 미합중국 특허 제4,697,031호; 제4,699,990호 및 제4,640,913호 및 우리의 동시계류중인 특허출원 제177,299호에 기술한 방법에 따라 제조될 수 있다.
인 함유 시약은 앞서 상기 흐름도 C 및 D에, 그리고 상기한 특허 및 동시계류중인 출원에 기술된 바와같이 제조된다. 이들 방법은 당분야의 기술자에 의한 본 발명의 화합물 제조에 적용가능하다.
Figure kpo00087
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Figure kpo00159
Figure kpo00160
Figure kpo00161
상기한 유용성 이외에, 많은 본 발명의 화합물들은 본 발명의 다른 화합물에 대한 전구체로서 유용하다.

Claims (17)

  1. 하기 일반식의 화합물:
    Figure kpo00162
    상기식에서, X는 (i) -R2, (여기에서 R2는 C1-C25알킬, C1-C25알케닐, C1-C25알콕시, C1-C25티오알킬, C1-C25알케닐옥시, 페닐, 페녹시이거나 또는, C1-C20알킬, C1-C20알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸인 치환제에 의해 치환된 페닐 또는 페녹시이다); (ii) 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노 및 니트로; (iii) -CO2R3, -CONHR3, -CHO, -OCONHR3, 및 -NHCOR3, (여기서 R3는 C1-C25알킬, C1-C25알케닐, 페닐이거나 또는 C1-C20알킬, C1-C20알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸인 치환체에 의해 치환된 페닐이다) 중 하나 이상의 치환체에 의해 임의 위치에서 치환된 페닐 또는 나프틸 환이고; R1은 임의 위치에 있을 수 있는 하나 이상의 방향족 환 치환체를 나타내는 것으로, C1-C5알킬, C1-C5알콕시 또는 할로겐이고; -CH2-Y는 임의 위치를 차지할 수 있는 단일의 방향족 환 치환제로서, 여기서에서 Y는 메틸렌기에 결합되는 적어도 하나의 질소 원자 및 임의로 하나이상의 다른 질소 또는 황 원자를 함유하는 5-7원 고리를 갖는 모노 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클이고; n은 0 또는 1의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 하기 일반식을 갖는 화합물 :
    Figure kpo00163
    상기식에서, R4는 비-헤테로 원자 위치를 차지할 수 있는 하나 이상의 헤테로시클릭 환 치환체를 나타내는 것으로, C1-C5알킬, C1-C5알콕시, 수소 또는 할로겐이고; R5부분은 C1-C5알킬 또는 수소이다.
  3. 제2항에 있어서,
    3-[[3-[[히드록시[2-메톡시-3-(테트라데실옥시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸-5-메틸-티아졸리움, 수산화물, 분자내염인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 3-[[3-[[히드록시[2-(메톡시카르보닐)-3-(테트라데실옥시)페녹시]포스피닐]옥시]페닐]메틸]-5-메틸-티아졸리움, 수산화물, 분자내염인 화합물.
  5. 단위 제형 내에 제1항의 화합물과 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  6. PAF 효과를 억제시킬 정도의 양으로 사람을 제외한 포유동물에 제1항의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는, 사람을 제외한 포유동물에서 PAF의 생물학적 효과를 억제하기 위한 방법.
  7. 제1항의 화합물을 항천식량으로 사람을 제외한 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 사람을 제외한 포유동물에서 천식을 치료하는 방법.
  8. 유효량의 제1항의 화합물을 사람을 제외한 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 사람을 제외한 포유동물에서 아나필락시성 및 패혈병성 쇼크를 치료하는 방법.
  9. 유효량의 제1항의 화합물을 사람을 제외한 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 사람을 제외한 포유동물에서 건선을 치료하는 방법.
  10. 유효량의 제1항의 화합물을 사람을 제외한 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 사람을 제외한 포유동물에서 장 괴사를 치료하는 방법.
  11. 유효량의 제1항의 화합물을 사람을 제외한 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 사람을 제외한 포유동물에서 성인 호흡 곤란 증후군을 치료하는 방법.
  12. 유효량의 제1항의 화합물을 사람을 제외한 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 사람을 제외한 포유동물에서 이식조직 거부를 치료하는 방법.
  13. 유효량의 제1항의 화합물을 사람을 제외한 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 사람을 제외한 포유동물에서 혈전증을 치료하는 방법.
  14. 유효량의 제1항의 화합물을 사람을 제외한 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 사람을 제외한 포유동물에서 발작을 치료하는 방법.
  15. 유효량의 제1항의 화합물을 사람을 제외한 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 사람을 제외한 포유동물에서 심장 아나필락시를 치료하는 방법.
  16. 유효량의 제1항의 화합물을 사람을 제외한 포유동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 사람을 제외한 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
  17. 사염화탄소같은 불활성 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 일반식 Ⅹ-(CH2)nOH의 알콜을 하기 일반식
    Figure kpo00164
    (여기에서, J는 염소, 브롬 또는 요오드같은 이탈기이다)의 인 함유제 동량으로 처리하고 나서; 결과 생성된 중간체를 테트라히드라푸란-물-아세트산 나트륨같은 완충용매 시스템 내에서 가수분해시켜서 하기 일반식
    Figure kpo00165
    의 인산염을 수득하고; 이를 50-150℃에서 톨루엔같은 불활성 용매 내에서 초과량의 질소 함유 헤테로시클과 반응시켜 Y가
    Figure kpo00166
    일 때를 제외하곤 내부염으로서 화합물을 수득하는 것으로 이루어지는, 하기 일반식의 화합물의 제조 방법:
    Figure kpo00167
    상기식에서, X -R2, (여기에서 R2는 C1-C25알킬, C1-C25알케닐, C1-C25알콕시, C1-C25알케닐옥시, C1-C25티오알킬, 페닐, 페녹시이거나 또는, C1-C20알킬, C1-C20알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸인 치환제에 의해 치환된 페닐 또는 페녹시이다); 수소, 시아노 및 니트로; -CO2R3, -CONHR3, -CHO, -OCONHR3, 및 -NHCOR3, (여기서 R3는 C1-C25알킬, C1-C25알케닐, 페닐이거나 또는 C1-C20알킬, C1-C20알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸인 치환제에 의해 치환된 페닐이다) 중 하나 이상의 치환제에 의해 임의 위치에서 치환된 페닐 또는 나프틸 환이고; R1은 임의 위치에 있을 수 있는 하나 이상의 방향족 환 치환체를 나타내는 것으로, 수소 C1-C5알킬, C1-C5알콕시 또는 할로겐이고; -CH2-Y는 임의 위치를 차지할 수 있는 단일의 방향족 환 치환제로서, 여기서에서 Y는 메틸렌기에 결합되는 적어도 하나의 질소 원자와 임의로 하나이상의 다른 질소 또는 황 원자를 함유하는 5-7원 환을 갖는 모노 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클이고; n은 0 또는 1의 정수이며, n은 0 또는 1의 정수이며, 바람직한 양태는 Y가 하기 일반식의 화합물일 예로서, 여기에서, R4는 비-헤테로 원자 위치를 차지할 수 있는 하나 이상의 헤테로시클릭 환 치환체를 나타내는 것으로, C1-C5알킬, C1-C5알콕시, 수소 또는 할로겐이고; R5부분은 C1-C5알킬 또는 수소이다.
    Figure kpo00168
KR1019890018798A 1988-12-19 1989-12-18 혈소판 활성인자의 길항질인 신규 비스-아릴포스페이트 에스테르 및 그의 제조방법 및 그로써 질병을 치료하는 방법 KR0153279B1 (ko)

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ZA (1) ZA899695B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234918A (en) * 1988-04-04 1993-08-10 American Cyanamid Company Certain phosphinyl-oxy-phenyl-methyl-pyridinium-hydroxide inner salts useful as antagonists of PAF
US5215975A (en) * 1988-04-04 1993-06-01 American Cyanamid Company Certain hydroxy-phosphinyl-oxy-phenyl methyl-thiazolium hydroxide inner salts as PAF antagonists
US5147864A (en) * 1988-12-19 1992-09-15 American Cyanamid Company Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US5231091A (en) * 1988-12-19 1993-07-27 American Cyanamid Company Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US4983592A (en) * 1988-12-19 1991-01-08 American Cyanamid Co. Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US5496855A (en) * 1995-01-27 1996-03-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
FR2880887B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7612668A (nl) * 1976-01-06 1977-07-08 Dow Chemical Co Werkwijze voor het bereiden van nieuwe organo- fosforusverbindingen.
US4091095A (en) * 1976-07-06 1978-05-23 Hoechst Aktiengesellschaft Phosphinyl compounds
US4316896A (en) * 1978-09-07 1982-02-23 Merck & Co., Inc. Aminoacid derivatives as antihypertensives
US4456464A (en) * 1982-05-19 1984-06-26 Zoecon Corporation Phenoxy- and pyridyloxy-phenoxyalkyl phosphinates and related sulfur compounds for weed control
JPS5984824A (ja) * 1982-11-08 1984-05-16 Takeda Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
US4640913A (en) * 1983-01-10 1987-02-03 American Cyanamid Company Phosphocholine derivatives having antihypertensive action
US4650791A (en) * 1984-01-11 1987-03-17 Takedo Chemical Industries, Ltd. Certain 3-alkoxy-2-cyclic-imido-propyl-phosphate-ethyl-cyclic ammonium hydroxide inner salts which inhibit activities of platelet activating factor
EP0178261A3 (en) * 1984-10-10 1986-12-30 Sandoz Ag Substituted 2-furanyl or 5-oxo-2-furanyl-alkoxy phosphoryl alkyl cyclimmonium salts
US4710579A (en) * 1984-11-09 1987-12-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-(acetoacetyloxy)-3-(octadecyloxy)propyl-3-trimethylammoniopropyl phosphate or a pharmaceutically acceptable salt thereof
IT1178709B (it) * 1984-12-05 1987-09-16 Neopharmed Spa Diacilderivati della glicerilfosforilcolina ad attivita'terapeutica, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4762942A (en) * 1984-12-10 1988-08-09 American Cyanamid Co. Antihypertensive phosphate derivatives
US4900731A (en) * 1984-12-10 1990-02-13 American Cyanamid Company Antihypertensive phosphate derivatives
US4827011A (en) * 1984-12-10 1989-05-02 American Cyanamid Company Antihypertensive phosphate derivatives
DE3663522D1 (en) * 1985-11-29 1989-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Phospholipid derivatives, their production and use
DE3626058A1 (de) * 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE68927671T2 (de) * 1988-12-19 1997-05-07 American Cyanamid Co Produkte zur Behandlung des Endotoxin -Schocks bei einem Säugetier
US4983592A (en) * 1988-12-19 1991-01-08 American Cyanamid Co. Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US5208223A (en) * 1990-11-13 1993-05-04 American Cyanamid Company Phosphocholine derivative inhibitors of phospholipase A2

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