PT92595B - Processo para a preparacao de antagonistas do factor activador de plaquetas a base de novos esteres fosfato de bis-arilo - Google Patents

Processo para a preparacao de antagonistas do factor activador de plaquetas a base de novos esteres fosfato de bis-arilo Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 92 595
REQUERENTE: AMERICAN CYANAMID COMPANY, norte-americana, industrial, com sede em Wayne, New Jersey , Estados Unidos da América do Norte.
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ANTAGONISTAS DO FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS A BASE DE NOVOS ÉSTERES FOSFATO DE BIS-ARI LO
INVENTORES: Allan Wissner,Kenneth Green e Robert Eugene
Schaub.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Estados Unidos da América do Norte, em 19 de Dezembro de 1988 sob o n9. 07/286.193.
INPI MOD 113 RF 16732
AMERICAN CYANAMID COMPANY
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ANTAGONISTAS DO FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS À BASE DE NOVOS ÉSTERES FOSFATO DE BIS-ARILO
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento preparação de novos compostos diz respeito a de fórmula:
um processo para
(?) em que X é um anel fenilo ou naftilo facultativamente substituído; R^ é um ou mais substituintes do anel aromático, que pode(m) estar em qualquer posição e é(são) hidrogénio, alquilo C,-Cr, alcoxi Cj-Cc- ou halogénio; -CH^-Y é um substituinte único do anel aromático que pode ocupar qualquer posição, em que Y é um mem heterociclo aromático mono ou bicíclico, com anéis de 5-7 bros, contendo pelo menos um átomo de azoto; e n é o inteiro O ou 1. Estes compostos são antagonistas do factor activador de plaquetas ( F'AF ) .
□ referido processo de preparação consiste em se tratar um álcool da fórmula:
X-(CH„> OH 2 n com um equivalente de um reagente contendo fósforo de fórmula:
em que J é um grupo separável, na presença de uma base, num solvente inerte, seguido por hidrólise do intermediário resultante num sistema solvente tamponado, originando um fosfato, o qual é feito reagir com um grande excesso de um heterociclo contendo azoto, num solvente inerte.
Factor Aetivador de Plaquetas (PAF), 1-0-hexadeci1/octadeci1-2-aceti1-sn-g1iceri1-3-fosfori1colina, é um éster lípido produzido por uma variedade de diferentes tipos de células. Estudos recentes ESnyder, F., Ann. Rep. I*ted. Chem., 17, 243 (1982); Pinnckard, R.N. , et. al . , J. Adv. Inflammation Res., 4, 147 (1982); OFlaberty, J.T., et al., Clin.Rev. Allergy, 1, 353 (1983); Vargafting, B.B., et al . . J. Trends. Pharmacol. Sei., 4, 341 (1983)3 mostraram ser o PAF um importante mediador de doenças alérgicas. Incluídos entre os processos fisiológicos nos quais o PAF está implicado, estão a agregação de plaquetas, as inflamações, as contracçSes dos músculos lisos, as dores e os edemas. 0 PAF está implicado na asma, na síndroma das dificuldades respiratórias, o edema pulmonar e outras doenças inflamatórias e cardiovasculares.
Os compostos do presente invento tém provado ser inibidores específicos dos efeitos biológicos do PAF e são, por consequência, úteis para o tratamento da asma, do choque anafiláctico e séptico, da psoriase, da ma das dificuldades respiratórias transplantações, da trombose, dos cancro.
necrose intestinal, da síndroem adultos, da rejeição de ataques, da anafilaxia e do
BREVE SUMARIO DQ INVENTO
Os compostos do presente invento são representados pela i
Fórmula I:
x-cch2 )η-ο-ρ-ο (+) ch2-y R1 ο
(-) em que:
(A) X é um anel fenilo ou naftilo facultativamente substituído em qualquer posição com um mais substituintes de:
(i> -Ro, em que Ro é alquilo C,-Cocr, alquenilo C.-C^c-,
4^' 4b. X 4b_1bJ ' X JÓ. 1_J alcoxi C.-C-.cr, tioalquilo C,-Cocr, alquenil C.-Coe-oxi, fenilo, fenoxi, fenilo substituído ou fenoxi substituído, em que ds substituintes são alquilo C,-C„., alcoxi C haloqénio e ' 1 /4' trifluorometilo;
(ii) hidrogénio, halogénio, trifluorometilo, ciano e nitro;
(iii)-CO^R-, -CDNHR-, -CHO, OCONHR-. e -NHCOR,, em que R- é alquilo C,-Cocr, alquenilo C.-C.-.^, fenilo du fenilo substituído, em que os substituintes são alquilo C^-C^^, alcoxi C^-C-,^, halogénio e trifluorometilo;
(B) Rj é um ou mais substituintes do anel aromático que pode(m) estar em qualquer posição e é(são) hidrogénio, alquilo Cj-Cc;, alcoxi Cj-Ccr ou halogénio;
-CH^-Y é um substituinte único do anel aromático que pode ocupar qualquer posição, em que Y é um heterociclo aromático mono ou bicíclico, com aneis de 5-7 membros, contenda pela menos um átomo de azoto, o qual está ligado ao grupo metileno e, facultativamente, um ou mais outros átomos de azoto ou enxofre; um modelo de realização preferido é o de compostos de fórmula I, anteriormente referida, em que Y é
em que c1ico, é(são) porção
R^ representa que pode(m) alquilo C^-C^, Rc é alquilo C um ou mais substituintes do anel heteroc ocupar uma posição num não heteroátomo alcoxi C^-C^, hidrogénio ou halogénio; 1~C5 ou hidrogénio;
(C) n é o inteiro Θ ou 1;
DESCRICSQ DETALHADA DO INVENTO
A preparação de compostos deste invento representados pelas Fórmulas IA-C está descrita a seguir, nesta Memória Descritiva, no Diagrama A, em que η, X, R, e R,_ são como anteriormente descritos. ftsporçSes -CH^-J e -CH^-Y'representam substituintes do anel aromático, as quais são meta ou para relativamente ao qrupo fosfato, em que J é um grupo separável tal como os halogénios cloro ou bromo e Y' é um heterociclo contendo azoto, o qual pode ser
em que e R^ são como anteriormente descritos.
De acordo com a sequência de reacções delineada no Diagrama. A, o fenol ou álcool 2 é tratado com um equivalente de um reagente contendo fósforo 3 na presença de uma base tal como tretilamina num solvente inerte tal como tetracloreto de carbono de modo a obter-se, após hidrólise do intermediário resultante num sistema solvente tamponado tal como tetra-hidrofurano-água-acetato de sódio, o fosfato 4. A reacção de 4 com um grande excesso de um heterociclo contendo azoto num solvente inerte tal co0mo tolueno a 50C‘-15OC,C dá origem a compostos deste invento representados pela fórmula IA. Estes compostos são obtidos coma sais internos excepto quando A é uma porção imidazole.
Nesses casos, quando os compostos contêm um anel imidazole (Fórmula IB), a porção imidazole pode ser adicionalmente alquilada com um excesso de haleto de alquilo por aquecimento num solvente inerte tal como tolueno de modo a obter-se os sais internos IC.
Diagrama A
II X (CH2)n_0H + Cl2P-0
CHg-J (1) <C2H5)3N, CC14 <2) H20, THF, Na00CH3 Rl ch2j
X-<CH2)n-0-P-0
I
OH
II χ-(0Η2)η-0-Ρ-0
I R1 tolueno,
Z ch2-y ri (L)
Ifi
Diagrama A (continuação) (+)
II
X- ( CH2 ) n-0 - P-0 //
CH2 - Nz N
Rg-J tolueno,
OH
IB
II
CH-nZ^n-f
X-(ch2>n-0-P-0 I (-)
IC
A preparação de compostos deste inventa representados pelas fórmulas ID---IF estã descrito sequir, nesta Memória
Descritiva, no Diagrama B, em que R^, Y', X, R como anteriormente definidos.
são
De acordo com a sequência de reacções delineada no Diagrama B, o fenol 2 ê tratado com um equivalente do reagente contendo fósforo 5 na presença de uma base tal como tretilamina num solvente inerte tal como tetracloreto de carbono de modo a obter-se o fosfato cíclico 6. A reacção de 6 com um grande excesso de um heterociclo contendo azoto num solvente inerte tal coOmo tolueno a 50o-í50°C dá origem a compostos deste invento representados pela, fórmula ID. Estes compostos são obtidos como sais internas excepto quando A é uma porção imidazole.
Nesses casos, quando os compostos contêm um anel imidazole (Fórmula IE), a porção imidazole pode ser adicionaImente alquilada com um excesso de haleto de alquilo por aquecimento num solvente inerte tal coma tolueno de modo a obter-se os sais internos IF.
1
Diagrama Β
Χ-ΟΗ
ID
Diagrama B (continuação)
IF
Os reagentes contendo fósforo representados pelas fórmulas 7a e 7b que foram necessários para preparar alguns dos compostos deste invento são preparados como descrito a sequir, nesta Memória Descritiva, no Diagrama C e no F'edido de Patente co-pendente No. de Série t>79 7S9, apresentada em IO de Dezembro de 1984 e no No. de Série 177 299, em que R^ é como anteriormente definido e J é cloro ou bromo.
De acordo com a reacçSes delineada no Diagrama B, os fenois Sa e 8b são feitos reagir com oxicloreto de fósforo e pelo menos um de uma base de amina tal como tretilamina num solvente inerte tal como tetracloreto de carbono de modo a obter—se os reagentes contendo fósforo 7a e 7b.
Diagrama C
UH
OH
ch2j or
Oa 1 ch2j*
8b
POC13, (C2H5)3N, CC14
7b )
Os reagentes cíclicas contendo fósforo representadas pela fórmula 9 que foram necessários para preparar alguns dos compostos deste inventa são preparados como descrito a seguir, nesta Memória Descritiva, no Diagrama D, em que R^ é como anteriormente definido.
De acordo com as reacções delineadas no Diagrama D, o hidroxi-fenol 10 é tratada com um equivalente de tricloreto de fósforo num solvente inerte tal como éter na presença de pelo dois equivalentes de piridina de modo a obter—se o composto 11 . A oxidação de 11 com uma corrente de oxigénio seco em benzeno fornece então o reagente contendo fósforo 9.
)
Diagrama D
Os fenais substituídos e hidroxi-naftalenos substituídos de Fórmula 1Ξ qu.e foram necessários para preparar alguns dos compostos deste inventa são preparados coma descrito nas seguintes Patentes dos E.U.A.: 4 697 031; 4 699 990 e 4 640 913 e como descrita a seguir, nesta Memória Descritiva, no Diagrama E, em que P, representa um ou mais substituintes que pode(m) ocupar £) qualquer posição e é(são) seleccionados a. partir do grupo que consiste de hidrogénio, -R^, trifluorometilo, e flúor, em que Ro é como anteriormente descrito, e Ry é alquilo Cj-Co=. ou alquenilo C^-C^e,; J'é cloro, bromo ou iodo.
De acordo com a sequência de reacçSes delineada no Diagrama E, um bromo-anisol substituído é feito reagir com magnésio em tetra-hidrofurano para formar o reagente de Grignard, o qual por sua vez é feito reagir com um haleto de alquilo na presença de Li^CuCl . 0 éter metílico resultante 11 é clivado para se obter o fenol desejado utilizando tribrometo de boro num solvente inerte tal como cloreto de metileno. Uma sequência de reacçSes idêntica pode ser aplicada para fornecer os hidroxi-naftalenos substituídos que foram necessários para preparar alguns dos compostos deste invento.
Diagrama b.
Os fenois substituídos e hidra:; i-naftalenos substituídos de Fórmula 14 que foram necessários para preparar os compostos deste invento são preparados como descrita nas seguintes Patentes dos E.LLA,. : 4 697 Θ31 ; 4 699 99Θ e 4 64Ã 913, no seguinte Pedido de Patente No. de Série 679 792, e como descrito a seguir, nesta Memória Descritiva, no Diagrama. F, em que Ro e J' são como anteriormente definidos, e Ry é alquilo Cj-C^=. ou alquenilo C^-C^c,·
De acordo com a sequência de reacçSes mostrada. no Diagrama F, α tratamento do composto di-hidroxi 13 com hidreto de sódio num solvente inerte tal como dimeti1formamida na presença de um haleto de alquila produz o produto monoalquilada 14, o qual pode ser facilmente separado do 13 que não reagiu e do produto dialquilado por uma combinação de destilação e cromatografia. Nesses casos, quando resultam dois produtos isoméricos monoalquilados, eles podem ser separados utilizando procedimentos cromatográficos. Uma sequência idêntica de reacçSes pode ser aplicada na síntese dos hidro;·; i-naf talenos que foram necessários para preparar os compostos deste invento.
Alguns dos fenois e hidro;·;i.-naftalenos que podem ser usados para preparar os compostos deste invento estão listados a seguir, nesta Memória Descritiva, na Tabela I.
Diagrama F
Tabela I
2-dodeciloxifenol
2-dodeciloxi-3-c1orofena1
2-dod ec i 1 o x i-3-<ne tox i feno1
2-dodeciloxi-4-clorofenol
2-dodec i1oxi-4~nitrofenol
2-d odec i 1 o i - 4 -c a r bome to x i f e η o 1
2-dodec iloxi-5—meti1fenol
2-dodeciloxi-5-clorofenol
2-dodec iloxi-5-t-buti1fenol
2-dodec i loxi-5-cne tox if enol
2-tetradeci1oxifenol
2-tetradeciloxi-3-nitrofenol
2-te t radec i1o x i-3-c a r bometox i f eno1
2-tetradeciloxi-4-meti1fenol
2-tetradec iloxi-4—t-buti1fenol
2-tetradecilox i-4—carbome tox i fenol
2-tetradec iloxi-4-metox i fenol
2-tetradeciloxi-5-meti1 feno1 Ξ-tetradeciloxi-5—t-buti1fenol
2-tetradeciloxi-5-nitrofenol
2-tetradec ilox i-5-carbometox i fenol
2-hexadeci. 1 oxif enol
2-hexadeciloxi-3-clorofenol
2-hexadeciloxi-3-metoxifenol 2-hexadeciloxi-4-meti1fenol 2-hexadec ilox i-4-c1orofenol 2-hexadec ilox i-4~ni trofenol 2-hexadecilox i-4-metox ifenol 2-he x ad ec i1o x i ~5~c1o ro f en o1 2-hexadec i1ox i-5-metox i feno1
Tabela I (continuação)
3-dodeciloxifenol
3-dodec i1 ox i-2-meti 1fenol
3-dodeciloxi~2-clorofenol
3-dodec i1oxi-2-πi trofenol
3-d od ec i1o x i-2-c arbometo x i f en o1
3-d od ec i1o x i-2-me to x i f en o1
3-dodec i 1ox i-4-meti 1 fenol
3-dodeciloxi-4-clorofenol
3-dodec iloxi-4-t-butilfenol
3-dodec i1ox i-4-me to x i feno1
3-dodeciloxi-5-metilfenol
3-dodecilox i-5—tri f1uorometi 1fenol
3-dodec iloxi-5-cianofenol
3-dodeci1ox i-5-penti 1fenol
3-dodec ilox i-3-metoxi~5-pentadec i1fenol
3-dodeciloxi-5-metoxifenol
3-tetradeciloxifenol
3-tetradeciloxi-2-metilfenol
3-tetradec iloxi—2-nitrofenol
3-tetradeciloxi-2-carbometoxifenol
3- tetradec i 1 i 2-me to x i f en o 1
3-tetradeciloxi-4,6-diclorofenol
3-tetradecilox i-4-bromofenol
3-tetradeciloxi-4-n-propilfenol
3-dec ilox i-4,ώ-di-n-hexilfenol
3-tetradeciloxi-5-clorofeno1
3- hexadeci1oxi fenol
-d od ec i 1 o x i f en o 1
4- d od ec i1o x i-2-me t i1feno1
4-dodecilox i-2-c1orofenol
Tabela I (continuação)
4-d od ec i 1 o x i -2-1- bu. t i 1 f eno 1
4- dodeciIoxi-2,5-di-t-buti1fenol
5- dodec iIoxi-2,4-di-t-buti 1 feno1
4-d od ec i 1 o x i -2 -c a r bome t o x i f en α 1
4-dodec iloxi-3-meti1 feno1
4-dodeciIoxi-3-clorofenol
4-dodec i1oxi-3-t-buti1fenol
4-dodeciIox i-3-nitrofeno1
4-dodec iIoxi-3-carbometoxifeno1
4-tetradeciloxifenol
4-tetradeciloxi—2-clorofenol
4-tetradeciIox i-2-t-buti1 feno1
4-tetradeciIoxi-2-nitrofenol
4-tetradec i1ox i-3-meti1fenol
4-tetradeciloxi—3-clorofenol
4-tetradec iIoxi-3-t-buti1 feno1
4-tetradec iloxi-3-nitrofenol
4-he x ad ec i1o x i f en o1
4-hexadec iloxi-2-meti1fenol
4-hexadec iIox i-2—clorofeno1
4-hexadeciloxi—3-meti1fenol
4- hexadeciloxi-3-clorofenol
5- dodeciloxi-l-naftalenol
7-dodeciloxi-2-naftalenol
4-dodeciloxi-l-naftalenol ώ-dodeciIoxi-2-naftalenol
4-tetradeciloxi-2,5-diclorofenol
Os compostos deste invento foram testatdos relativamente â actividade farmacológica como descrito nos testes seguintes.
Antagonismo do Factor Activador de Plaquetas In Vitro
Os compostas de teste foram avaliados como antagonistas de receptores de PAF in vitro através da medição da inibição da agregação de plaquetas inibida por PAF (factor activador de plaquetas). A agregação de plaquetas foi medida através de uma modificação do método descrito em A. Wissner, et. al , J. Med. Chem., 27, 1174, 1984.
Foram recolhidos apro;·:imadamente 120-140 ml de sangue por punção cardíaca a partir de coelhos macho Brancos da Nova Zelândia (Whaley's Summit View Farms, Belvedere, NJ) com a utilização de an ticoaqu.l an te de citrato de sódio a 3,27. (1 parte de citrato/10 partes de sangue). Todas as seringas e pipetas eram de plástico. O sangue foi suavemente misturada e imediatamente centrifugado a ISO rpm durante 10-15 minutos à temperatura ambiente para recuperar o plasma rico em plaquetas (PRP). 0 plasma pobre em plaquetas (PPP) fDi preparado por centrifugação do PRP a 2800 rpm durante 10 minutos à temperatura ambiente.
Foram feitas diluições (1:3000) de PRP em diluente R
Isoton e a contagem das plaquetas foi determinada num Coulter Thrombocounter o qual foi padronizado com padrões de referência d<a plaquetas (Interscience Platelet Control , pQrtland, 0R) . A contagem das plaquetas do PRP foi ajustada até aproximadamente 400 000-500 000 ρ1aquetas/μ1 através da adição de PRP.
L-PAF foi obtido a partir de Calbiochem. Uma solução de stock de 1-2 Ε-31Ί foi preparada em etanol a 107. em água ou em metanol a 1007. e foram feitas diluições de trabalho seriadas utilizando solução salina tamponada con fosfato (PBS) . Foram preparadas soluções de stock 1-2 E-3M de compostos de peste em metanol a 1007 e diluídas seriadamente em PBS. Todas as soluções foram dispostas em tubos ds plástico, armazenadas sobre gelo e protegidas do calor e da lu.z. As soluções foram preparadas na altura ou. congeladas a -20*C e utilizadas dentro de 4S horas.
As misturas de incubação consistiam de 400 μΐ de PRP, 50 μ 1 de diluente PE-3 ou compostode teste e 50 μΐ de de agonista de PAF. Mais especificamente, foram estabilizados 400 μΐ de PRP numa cuvete durante 1-2 minutos a 37°C no agregómetro de modo a conseguir uma linha de base estável, em seguida foram adicionados 50 p.l de PBS ou composto de teste, e incubados durante 5 minutos antes da adição de uma concentração de desafio de PAF (concentração final de 5E--BM ou 1E-7M, como determinado a partir da curva de resposta à dose relativamente ao PAF para esta experiência). A agregação foi monitorizada durante 5 minutos. As amostras contendo compostos de teste ou diluente foram ensaiadas simultaneamente para comparação. Os compostos de teste foram inicialmente avaliados numa concentração de rastreio de 1E-5M. Aquelas que produziram uma inibição 1 507 de magnitude de agregação foram a seguir reavaliadas num modo de resposta à dose (concentrações finais 1E--SM a 5E-5M) e os valores de CIc. foram determinados a partir da curva de resposta à dose.
equipamento de registo consistia de um agregómetro Chronolog de canal duplo ligada a um registador gráfico Qmniscribe de deflexão de escala completa de 10MV de canal duplo (Houston Instruments). 0 registador gráfico foi calibrado diariamente com a utilização de uma. suspensão de pérolas de latex Bio-Rad (malha 400 S-X 12) a qual tem uma densidade 1igeiramente maior do que o PRP de coelho. A suspensão de pérolas foi utilizada, para estabelecer a marca da transmissão de luz a
107 e foi utilizada água transparente para estabelecer a marca da transmissão a 1ΘΘ7.. Estes limites definiram uma deflexão de escala completa. Os vestígios de agregação foram analisadas por um método de digitalização (C. Kohler e B. Zoltan, J. Pharm. Methods, 12, 113, 1984) com os dados das coordenadas , y armazenados num arquivo de computador. Um programa adequado computou os parâmetros que interessam tais como a magnitude da agregação.
Em algumas experiências, foram utilizadas plaquetas de coelho lavadas em vez de PRP de coelho. As suspensões de plaquetas lavadas foram preparadas como se segue. 0 PRP de coelho foi fcentrifugado a 2300 rpm durante 10 minutos de modo a obter PPP e uma tolinha (pellet) de plaquetas. A pellet foi suavemente suspensa e lavada em tampão de Tyrode isenta de albumina, isento de cálcio, pH 3,3. A suspensão foi recentrifugada e a pellet lavada foi re-suspensa em tampão de Tyrode normal (com cálcio, mas isento de alumina), pH 7,4. A contagem das plaquetas foi ajustada para 500 000 plaquetas/μιΐ . A concentração de desafio de RAF utilizada nas experiências de plaquetas lavadas foi de 5E-9M.
Em algumas experiências, foi utilizada PRP humano em vez de PRP de coelho.
_R lhido em Vacutainers
Banque de voluntários saudáveis foi recocontendo diluente citrato de Na e procesado de uma maneira semelhante ao sangue de coelho de modo a obter o PRP. Para estas experiências, a concentração de desafio de PAF foi 1Ε-3Γ1.
ti
Ds resultados dos testes sobre os compostos represen tadeste invento são revelados nas Tabelas III, IV, V.
Tabela III
Inibição da Agregação Induzida por PAF em Plasma de Coelho Rico em Plaquetas
Composto
CI (M)
3-CC3-CC C3-(hexadeciloxi)fenoxi3hidroxifosfinil3oxi3fenil3meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
2,13E-ó(4)
3-C C3-C C E3-(hexadeciloxi)-2-metilfenoxi 3 hidrox ifosfini13oxi 3 fenil3meti13tiazólio, hidróxido, sá1 interno
2,Ó5E-Ó(3)
1-C C3-C E C3-(hexadeciloxi)fenoxi 3hidroxifosfinil3oxi3fenil3metil3piridínio, hidróxido, sal interno
1-C C3-C E E3-(hexadeciloxi)fenoxilhidroxifosfinil3oxi3fenil3meti 1 igu.inol ínio, hidróxido, sal interno
1,54E-5(1)
18E-5(1) ,,28E-5(2)
3-C C3-C C C3-(dodeciloxi)fenox i 3hidroxifosfinil3oxi3fenil3meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
Tabela III (continuação)
Inibição da Agregação Induzida por FAF em Plasma de Coelho Rico em Plaquetas
Composto CI50 (M)
3-C C3-C C C3-C4-(hexadeciloxi)fenoxiIhidroxifosfinilloxi3feni13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C C3-C Chidroxi 3-2-(tetradeciloxi)fenoxi)fosfini13ox i 3 feni13 meti13tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C C3-C C hidroxi(3-tetradeci1fenoxi )fosfinil3oxi3fenil3meti13 piridínio, hidróxido, sal interna
1-CC3-C ChidroxiC2-metoxi-3-(tetradeciloxi)fenoxi 3 fosfini1loxilfenillmeti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3,28E-6(2)
75E-5Í1)
1,8SE-5<2>
7,50E-Ó(3)
1-C C3-C C hidroxi C2-metoxi-3-(tetradecilox i)fenox i 3 fosfini1loxi 3 fen i13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
1,65E-4(2)
Tabela III (continuação)
Inibição da ftqreqação Induzida por F‘AF em Plasma de Coelho Rico em Plaquetas
Composto
CI50(M)
3-CE3-E E hidroxi C C3~(tetra.deciloxi)fenilImetoxifosfinil3oxi 3 feni1Imeti1Itiazólio, hidróxido, sal interno
1- C E3-C C hidroxi C-2-metoxi-3-(tetradeciloxi)fenoxi)fosf ini13oxi 3 feni1Imeti13quinolinio, hidróxido, sal interno
2- C E3- E C hidrox i E2--metox i-3-tet.radeciloxi)fenoxi3fosfinil3oxi3fenillmetil3 isoquinolínio, hidróxido, sal interno
3- E C 3- C E hidrox i [2-fnetoxi-3- (tetra— deciloxi)fenoxi3fosfinil3oxi3fenil3metiI3-5—meti1-tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E E2-C E E3-(tetradeciloxi)fenoxi 3hidroxifosfini13oxi3fenil3meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
4,22E-6(2)
8,0E-6(2)
2,OE-5(2)
2,51E-Ó(7)
6,3ÓE-6(2)
Tabela III (continuação)
Inibição da Agregação Induzida por F‘AF em Plasma de Coelho Rico em Plaquetas
Composto
CI (M)
3-EC3- C C hidroxi E3 -(tetradecilox i)ΐenoxi 3 fosf ini13ox i3feni13meti13tiazó1io, hidróxido, sal interno
3-EC3-Ε E hidroxiE3 -(tetradeciloxi)fenoxi3fosfinil3oxi3fenil3meti13-5-meti 1-tiazólio, hidróxido, sal interno
3-EE3-CCC2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-(dodeciloxi)fenoxiIhidroxifosfini!3oxi3fenil3metil3tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C C3-E Ε E2,5-bis(1,1-dimetileti1)-4-(dodeciloxi)fenoxijhidroxifosf i n i13 o x i 3 f en i13 me t i131 i a z ό 1 i o , hidróxido, sal interno
1-C E 3-Ε C E 3-(he xadec i1o x i)-2-metilfenoxi3hidroxifosfini1loxi 3 fenil3meti 1 3qu.inol ínio, hidróxido, sal interno
6,15E-Ó(2)
B,B2E-6(2)
3,02E-5(2)
3,03E-7(3) :,96E-5(2)
Tabela III (continuação)
Inibição da Agregação Induzida por PAF em Flasma de Coelho Rico em Plaquetas
Composto
CI5e(M)
3-LL3-LL L7-(dodeciloxi)-2-naftaIenil3oxi3hidroxifosfinil3oxi3fenil3metil3tiazólio, hidróxido, sal interno
2,&4E-5(2)
3-LL3-L L hidroxi L2-(metoxicarbonil-3-(tetradeciloxi)fenoxi 3 fosfinil3oxi3fenil3 me tilltiazólio, hidróxido, sal interno
3-C C3-C ChidroxiC2~(metoxicarboni1-3-(tetradeciloxi)fenoxi 3 fosfinil3oxi3fenil3metil3-5-metil-tiazólio, hidróxido, sal interno
2,70E-fe(2) ,,21E-7(2) — CC 3-C Lhidroxi L2-(metoxicarboni 1-3-(tetradecilox i)fenox i 3 fosfini13oxi 3feni13meti 1Iquinolínio, hidróxido, sal interno
3-LL3-LCL2,5-bis(1,1-dimeti1eti1)-4- (dodeci1ox i)fenox i 3 hidrox ifosfini1loxi 3 feni13meti 13-5-meti1-tiazólio, hidróxido, sal interno
6, 26E-Ó (2')
4,12E-7(4)
Tabela III (continuação)
Inibição da Agregação Induzida por PAF em Plasma de Coelho Rico em Plaquetas
Composto
CIr., (M)
1-EE3-EEE2,5-bis<1,1-dimeti1eti 1 )-4-(dodeciloxi)fenóxi1hidroxifosfinil3oxi3fenilImeti1Iquinolínio, hidróxido, sal interno — CC3—CCC3—(dodec i loxi)-2-metoxifenox iIhidroxifosf inillox i 3 fenil3meti1Iquinolínio, hidróxido, sal interno
3-EE3-E E E3-(dodeciloxi)-2-metoxifenoxi3hidroxifosfinil3oxi3fenil3meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C E3-E EhidroxiE2-meti1-3-E E(oc ta— decilamino)carboni13αχi 3fenoxi 3 fosfinil3oxi3fenil3 me tilltiazólio, hidróxido, sal interna
3-E E3-EEhidroxiE2-meti1-3-EE(octadec i1amino)carboni13ox i 3 fenox i 3 fosfini!3oxi3fenil3 me t i13-5-met i1-tiazólio, hidróxido, sal interno
1,3ÓE-Ó(3)
2,47E-5(1)
1,72E-5(1)
3,72E-è(2)
1,8E-6(1)
Tabela III (continuação)
Inibição da Agregação Induzida por F‘AF em Plasma de Coelho Rico em Plaquetas
Composto
CI^ (M) 5C
3-EE3-EEhidroxiE4~(fenilmetoxi)fenoxi3 fosfini1loxi 3 fenil3meti13-5-meti 1-tiazólio, hidróxido, sal interno
1,53E
Os dados são em valores de CIc,- molar (concentração que produz 50'Z de inibição) em plasma de coelho rico em plaquetas. A concentração de desafia de 1-PAF (factor activador de plaquetas) foi de 5E—8M. Os números entre parênteses referem—se ao número de experiências.
Tabela IV
Inibição da Agregação Induzida por PAF em Plaquetas de Coelho Lavadas
Composto
3-C C3-C C hidroxiC2-metoxi-3-(tetradeci1oxi)fenoxi 3fosfini13oxi3feni1Imeti13-5-meti1-tiazólio, hidróxido, sal interno
3-CC3-CΕí2,5-bis(1,1-dimetileti1)-4-(dodecilox i)fenox i1hidroxifosfini13oxi]feni1Imeti13tiazólio, hidróxido, sal interno
5,49E-9( 1 )
2,12E-9(2)
Os dados são em valores de 01^-- molar (concentração que produz 507. de inibição) em plaquetas de coelho lavadas. A concentração de desafio de 1-F'AF (factor activador de plaquetas) foi de 5E--9M. Os números entre parênteses referem—se ao número de experiências.
Tabela V
Inibição da Agregação Induzida por FAF em Plasma
Humano Rico em Plaquetas
Composto
CI50(M)
3-EE3-E EE3-(hexadeciloxi> fenoxilhidroxifosfini1lox i1fenil1meti11tiazólio, hidróxido, sal interno •3-EE3-E E E3-(hexadecíloxi)-2-metilfenoxiIhidroxifosfinilloxi1feni13meti11tiazólio, hidróxido, sal interno
3-Ε E 3-Ε E hid rox i E 2-metox i-3-(tetradeciloxiIfenoxilfosfinillo x i1f en i11me t i1Itiazólio, hidróxido, sal interno
3-EE3-E E hidroxi E2-metoxi-3-(tetradeciloxi)fenoxilfosfinillox i1feni1Imeti11-5-meti1-tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E E3-E E E2,5-bis(1,1-dimetileti1)-4-(dodeciloxi)fenox i1hidrox i fosf i n i 11 o x i 1 f en i 1 3me tilltiazólio, hidróxido, sal interno
2,5E-6(1)
1,19E-7(1)
2,Ó4E3,10E-5E2)
1,93-6(1)
Tabela V (continuação)
Inibição da Agregação Induzida por FAF em Plasma
Humano Rico em Plaquetas
Composto
Cl (M)
1-CC3-CCE2,5-bis(1,1-dimetileti1)-4-(dodeciloxi)fenoxi 3 hidroxifosfini1loxi 3feni13meti 1Jquinolínio, hidróxido, sal interno
4,75E-5(2)
Os dados são em valores de Clmolar (concentração que produz 507, de inibição) em plasma humano rico em plaquetas. Os números entre parênteses referem-se ao número de experiências.
T estes in Vivo Relativamente ao Antagonismo ao PAF
A - Modelo de Permeabi1 idade Vascular em Porquinhos da
Índia (Lesão na Pele)
D PAF produz um rápido aumento na permeabilidade capilar e uma injecção intradérmica de PAP provoca o escoamento das proteínas do plasma para dentro dc* espaço extra-celular. Se estas proteínas forem previamente marcadas com corante azul de Evan, desenvolve-se uma mancha azul na pele. Um antagonista de PAF poderá reduzir o escoamento e reduzir a dimensão da mancha. A especificidade do antagonista de PAF pode ser determinada testando também a resposta relativamente a outros agonistas tais como a histamina.
teste inicial in vivo utiliza co-injecção do composto de teste e de agonista de PAF num modelo de pele de porquinho da índia. 0 protocolo seguinte descreve a metodologia da CD-injecção.
Porquinhos da índia da estirpe Hartley (300-400 g) foram mantidos com alimentação e água ad 1 ib.. As costas e as patas posteriore· dos animais foram barbeadas um dia antes utilização. 0 PAF (Siqma F‘9525) foi dissolvido em soro fisiológico a 500 ng/ml e diluído 1:1 de modo a obter-se uma solução a 250 ng/ml. 0 difosfato de histamina (Sigma H7375) foi em soro fisiológico a 25 pg/ml. Os compostos de testes dissolvidos em ETOH a 10 mg/ml. As soluções para injecção feitas misturando 10 pil de solução do composto de teste ou em 1 ml de solução de PAF ou de histamina.
da dissolvido foram f oram
ETOH
Aos porquinhos da índia foram dados 2 ml de corante Azul de Evan (a 0,57. p/v) em soro fisiológico através de uma veia da pata. Imediatamente após, seis injecções intra-dérmicas de 0,1 ml Toram aplicadas nas costas do porquinho da índia, 3 de cada lado. □ lado esquerdo foi injectado com 50 ng de F'AF+10 pq de composto de teste (0,1 m.1 de 500 nq/mi de F’AF+100 pg/ml de composto de teste), 25 ng de F’AF+10 pq de composto de teste, e 2,5 pg de histamina+10 pg de composto de teste. 0 lado direito foi injectado com o mesmo padrão de soluções de controlo de ETOH. Além disso, um qrupo separado de animais recebeu 10 pg de composto de teste em soro fisiológico como controlo relativamente aos efeitos; directos do composto de teste.
Vinte minutos mais tarde, os animais foram mortos através de uma pancada na cabeça e a pele reflectida a partir das costas. As áreas de lesão azuis (devidas a uma permeabi1 idade vascular aumentada) foram estimadas como o produto dos diâmetros maior e menor. 0 composto foi considerado activo se reduziu a lesão induzida por PAF em 50% ou mais sem alterar a lesão induzida por histamina.
Estas compostos que foram activos através da via da co-injecção foram examinados por administração intra-peritoneal. Dois protocolos foram utilizados, o primeiro com PAF histamina como agonistas; o segundo utilizou ó níveis de concentração de PAF. Os protocolos foram semelhantes aos métodos anteriormente descritos, excepto que o ETOH foi eliminado a partir das soluções .
rotocolo I, o PAF foi administrado por injecções a 5õ, 25, e 12,5 ng/local e a histamina a 2, 1, e
No protocolo II, seis locais foram injectados com 12,5, ó,25, 3,125, e 1,56 ng/local. Para cada métodos foram como descritos anteriormente. Um considerada activo na dose utilizada se
No ρ i π t ra-d é rm icas 0,5 pg/local. PAF a 5Θ, 25, protocolo, os composta foi reduziu
significativamente as lesões par PAF sem alterar a resposta, á bistamine.,
B. Letalidade Induzida por PAF em Ratinhos
PAF administrado I.V. a ratinhos provoca um choque hipotensivo imediato que conduz à morte em uma hora ou menos. Os compostos foram administrados intra-peritonealrnente ou P.O. em várias vezes antes do desafio por PAF. Os animais que sobreviveram após duas horas foram contados e a actividade dos compostas de teste foi expressa como a 7. de sobrevivência corrigida relativamente a quaisquer animais de controlo (tratados com soro fisiológico) que sobreviveram ao desafio do PAF. Os resultados deste ensaio aparecem na Tabela VI.
C. Hipotensão Induzida por Endotoxina em Ratazanas
Ratazanas a que foi administrado (_PS I.V. demonstram uma hipotensão profunda; na medida em que este é um fenómeno induzido por PAF, um antagonista de PAF deverá restabelecer za pressão sanguínea normal.
Lipossacarídeo de parede celular bacteriana de E. coli estirpe 0111;B4 (Sigma #L-2ó30) foi dissolvido em soro fisiológico numa concentração de 3,75 mg/ml e administrado a ratazanas a 15 mg/kg I.V. Os compostos de teste foram dissolvidos em soro fisiológico a 1 mg/ml, diluídos até 10 pg/ml, e injectados intra-arterialmente a 1 ml/kg (10 pg/kg). As ratazanas da estirpe wistar macho foram obtidas a partir do Charles River Labs e mantidas de acordo com os padrões ALAC. Elas foram anestesiadas com 30 mg/kg de pentobarbital ip com suplementarão se necessário. A garganta foi aberta, a artéria carótida esquerda foi canulada com tubagem PE-10 e a traqueia canulada. com tubagem de D.O.
0,100. A ventilação foi mantida, através de uma bomba. para animais pequenos Harvard Apparatus numa, velocidade suficiente para abolir aproximadamente a respiração espontânea. A pressão arterial média foi medida utilizando um transdutor Statham F‘M23 e mostrada num polígrafo Gra.ss modelo 7. A endotoxina foi administrada intra-venosamente ou íntra-artarialmente se as veias da cauda falharem. Após 5 minutos, o composto de teste foi administrado intra-arterialmente visto que as veias da cauda geralmente falham após a. administração da endotoxina.
Os resultados são expressos como uma 7. inversa da diminuição da pressão arterial média como mostrado na Tabela. VII.
Tabela VI
Dadas In Vivo
Composto
LesSes na Pele Induzidas por PAF 7. de Controlo^3
Letal idade < d * Induzida por PAF 7. de Protecção
3-EE3-EE3-E4-(hexadeci- ó® loxi > fenoxiHhidroxifosfini13oxi 3 feni13meti 13-tiazólio, hidróxido, sal interno
3-EE3-EEhidroxiE2-meto- 75C oxi)-3-(tetradeci1oxi)fenoxi 3 fosfini13oxi 3fenil 3meti 1 3-tiazól io, hidróxido, sal interno
3-EE3-EEhidroxiE2-meto~ ox i)-3-(tetradecilox i)fenoxi 3 fosfin i13oxi 3 fen i13metil3-5-meti1-tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E E3--E E E2,5-bis( 1,1-dime- 49d ti 1eti1)-4-(tetradeci1 οχ i)fenox .i 3 hid rox i f osf ini 13ox i 3 feniI3meti 13-tiazólio, hidróxido, sal interno
9ó
Tabela VI (continuação?
Dados In Vivo
Composto
Lesões na Pele Induzidas por PAF 7. de Controlo^
Letal idade > Induzida por PAF Ί, de Protecção
3-EE3-EEhidroxiE2-(metoxi- - 17 carboni1?-3-(tetradeciloxi > fenoxi 3 fosfini1loxi 3 feri i 1 Imeti 1 3-tiazól io , hidróxido, sal interno
3-E E3-EChidroxiE2-(metoxi- - 0 carboni1)-3-(tetradeci1όχι > fenox.i.3 fosfinil 3ox.i3feni13meti 13-5-meti 1-tiazólio, hidróxido, sal interno
3-EC3-EEE2,5-bis(l,1-dime- - 36
t.i leti 1 ) -4- (dodeciloxi)fenoxi 3 hidroxifosfini1loxi 3f eni13meti 13-5~meti1-tiazólio, hidróxido, sal interno a 7. de controlo quando ΙΟμις do composto de teste são co-injectados na pele de um porquinho da índia com PAF tj 7. de prevenção de morte quando administrado I.P. a 10 mg/kg excepto onde indicado corrigido para letalidade de contraio c I..P. 4 mg/kg 1 hora antes do PAF P.O. 5 mg/kg 4 horas antes do PAF ~ P.O. 10 mg/kg 4 horas antes do PAP
Tabela VII
Efeito do Antagonista de PfiF na Inversão da
Hipotensão Induzida por Endotoxina
Inverso da Hipotensão Induzida por LF'S em ratazanas anestesiadas
Composto ’/. Inversa de Hipotensão
3-E E3-E EhidroxiE2-metoxi-3~( tetrade- 88 ciloxi>fenoxi3-fosfinil3oxilfenillmeti13-tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E Ε3-EE hidrox i E2-metoxi-3-(tetrade- 84 ciloxi ) fenoxil-fosfinil 3oxilfen.il 3meti13-5-meti1-tiazólio, hidróxido, sal interno
D. Choque e Mortalidade Induzidos por Endotoxina em
Ratinhos ft administração de endotoxina produz um estado de choque caracterizado por hipotensão, neutropenia, trombocitopenia e morte. A administração de F’AF simula os sinais e sintomas do choque e morte induzidos por endatoxina e a endotoxina também induz a libertação de RAF. Deste modo, os efeitos da endotoxina podem ser bloqueados com um antagonista de F'AF.
Ratinhos macho Balb/c (aproximadamente 20 g) foram obtidas a partir dos Charles River Laboratories e utilizados depois de um período de aclimatação de uma semana. Os animais foram injectados (i.v. ou i.p.) com o composto de teste em intervalos de tempo diferentes antes da injecção i.v. ou i.p. de endotoxina. Endotoxina Sigma de E. Coli, 0111:84, extracção por fenol, catálogo # L2630, foram utilizados para estes estudos.
A dose de endatoxina foi. determinada a partir de titulações de resposta à dose e ajustada até uma dose que fosse letal para 90'/. (DLO.5 dos ratinhos dentro de um período de 24 horas. Este valor de CD,-,,-, foi de aproximadamente 50 mq/kg i.v. e S0 mg/kg i.p. 0 número de sobreviventes em cada grupo (de controlo ou tratados com o composto de teste) foi registado depois de 24, 48 ou 72 horas e os grupos tratadas (que receberam o composto de teste e endotoxina) foram comparados com os grupos de controla, nãa tratados (que receberam somente endotoxina).
Os compostos de teste, conhecidos por serem antagonistas de F'AF a partir de estudos de agregação de plaquetas in vitro, foram activos na redução da mortalidade em 24 horas quando administradas i.p. antes de uma injecção letal i.p. de endotoxina (Tabela VIII). Os compostos de teste (antagonistas de RAF) foram também eficazes quando administrados i.v. antes de uma injecção letal i.v. de endotoxina (Tabela IX).
Tabela VIII
Efeito dos Antagonistas de F'AF sobre a Endotoxina
Mortal idade Induzida em Ratinhos3
Composto
Sobrevivência em 24 horas (d de sobreviventes/Total)
Dose(mg/kg) Tratados Controlo
3-CC3-CChidroxi12-meto- 30 12/50 4/50
xi-3-(tetradeciloxi )- fenoxi1fosfini1loxi3- fenil3metil3-tiazólio, hidróxido, sal interno 10 7/30 1 /30
3-C13-CIhidroxi C2-metoxi- -3-(tetradeciloxi)fenαχ i 1 f os f i n i 1 3 o x i 1 f en i 11 meti 1 1-5-meti1-tiazólio, hidróxido, sal interno 40 13/50 4/50
3-C C3-C C C2,5-bis(1,1-dime- 40 6/20 0/20
tiletil)-4-(dodeciloxi)fe- 20 Ó/20 0/20
noxi3hidroxifosfini!3oxi3-
fenil3metil3-tiazólio. 10 4/20 0/20
hidróxido, sal interno
Composto de teste ou placebo foram injectados ÍI.P.) 2 horas antes da injecção I.P. de endotoxina. A dose de endotoxina utilizada foi selecoionada pairai matar 90-1007. dos animais. 0 grupo tratado recebeu o composto de teste mais entoxina. 0 grupo tíe controlo recebeu placebo mais endotoxina.
Tabela VIII
Efeito dos Antagonistas de PAF sobre a Endotoxina
Mortal idade Induzida em Ratinhos
Composto
Sobrevivência em 24 horas (# de sobreviventes/Tota1)
Dose(mg/'kg) Tratados Controlo
3-C C3--C ChidroxiC2-meto- 10 4/20 0/20 xi-3-(tetradeciloxi)fenox.i3fosf.inil3oxi3fenil3metíl3-tiazólio, hidróxido, sal interna
3-EC3-CChidroxiE2-metoxi- 20 14/40 3/40
-3--( tetradeci loxi ) fenox i 3 f osf i ni 1 3 ox i 3 f en .i 1 3 metil 3-5-metil-tiazólio, hidróxido, sal interno
Composto de teste ou placebo foram injectados (I.P.) 2 horas antes da injecção I.P. de endotoxina. A dose de endotoxina utilizada foi seleccicnada para matar 90-100% dos animais. 0 grupo tratado recebeu o composto de teste mais entoxina. 0 grupo de controlo recebeu placebo mais endotoxina.
Ε.
Lesões Hemorrágicas Induzidas por Endatoxina__em
Ratazanas
A endotoxina induz uma lesão hemorrágica profunda, imediata, no intestino dos roedores. 0 3-CC3-EChidroxiE2—metoxi~
-3-te tradeci1ox ifenoxi 3fosfini13ox i 3 feni13meti13-5-metil-tiazólio, hidróxido, sal interno, administrado I.P. uma hora antes do desafio em doses tão baixas como 1/2 mg/kg έ capaz de reduzir ou eliminar os danos produzidos por L.PS I.V. Os resultados deste ensaio aparecem na Tabela X.
Um dos locais principais de patologia induzida por LFS em ratazanas e porquinhos da índia é o intestino, particularmente o duodeno, o intestino delgado e o ceco. Depois de exposição a EPS as lesões hemorrágicas dessnvolvem-se dentro de poucos minutos e podem envolver a maior parte da superfície luminal. A extensão destas patologias pode ser quantificada histologicamente ou por medida da quantidade de proteínas do plasma que se escoaram para o lúmen. 0 segurtdo método é muito mais rápido e pode detectar os danos nas junções entre as células epiteliais capilares ou intestinais antes que a totalidade das lesões se desenvolva. Marcas quentes mostraram o escoamento do plasma depois do desafio por LPS utilizando albumina radiomarcada como sonda. No nosso ensaio, escolhemos para utilização um método de marcação não radioactivo, no qual a albumina do plasmai é marcada com corante azul de Evan e o escoamento luminal é determinado espectrofotometricamente.
Os dados presentemente disponíveis indicam que LPS actua através da indução de da síntese e libertação do factor de necrose tumoral (TNF), o qual por sua vaz provoca a síntese e libertação do factor activador de plaquetas (PAF). 0 PAF parece ser o principal agente citotóxico envolvido em muitas das alterações patofisiológicas observados no choque endotóxico e estas alterações podem ser induzidas por injecção directa de FAF. Deste modo, um antagonista de PAF deve evitar os danos intestinais causados por injecção de LF’S. Nós demonstrámos que o 3-E Ε3-E E hidrox i E2-metoxi-3-(tetradeciloxi)fenoxi 3fosfinil3oxi3feni 1 Imeti 1 3-5-meti 1-tiazól io, hidróxido,, sal interno, evita as manifestações do choque por endotoxina ε faz isso a doses tão baixas como 0,25 mg/kg em ratazanas.
Produtos Químicos
Corante azul de Evan: Sigma e-2129, produzido sob a forma de uma solução a 17. p/v em soro fisiológico, a qual é filtrada e mantida refrigerada.
0 factor activador de plaquetas (PAF) foi obtido a
partir de S igma, P—9525. Este é fornecido sob a forma de uma
solução em clorofórmio a 2 mg/ml e foi dilu.ido na solução de
corante até 2,5 pg/ml.
Relativamente a cada experiência o 3-CE3-EEhidroxiE2-metox i-3-(tetradeciloxi)fenoxi 3 fosf ini13oxi 3 fen i13meti 13-5-meti1-tiazólio, hidróxido, sal interno, preparado recentemente, foi sonicado (submetida a ultra—sons) dentro de soro fisiológico.
Produtos Biológicos
Endotoxina: Lipopolissacarídeo (LPS) isolado a partir de £ Coli estirpe 0íll:b4 por extracção com fenol foi obtido a partir de Sigma, L—2ó30. As soluções de LPS foram preparadas na altura, para cada expriência.
Animais
Ratazanas macho Wistar, obtidas a partir de Charles River, pesando 130-225 g foram mantidas de acordo com padrões ALAC durante pelo menos uma semana antes da utilização.
Protocolos
Foi retirada a alimentação aos animais durante 18 horas antes da experiência de modo a limpar os intestinos. As ratazanas foram administradas i.p. com 3-£[3-[[hidrD::i£2-metoxi-3-(tetradeci1ox i)fenox i 3 fosfini13oxi 3 feni1Imeti13 ~5~meti 1 - tiazól .io, hidróxido, sal interno, ou CDm soro fisiológico, 4 ml/kg, 1/2 hora antes do desafio com 25 ou. 50 mg/kg de LF'S no corante a 17. a 10 ml/kg„ Uma hora depois do .insulto com LF'S os animais foram sacrificados e o duodeno e os 3-7 cm iniciais do jejuno foram isolados. Este segmento foi lavado com 2 ml de soro fisiológico normal com o fluido correndo dentro de tubos de polietileno. 0 produto da lavagem continha frequentemente muco e a fim de libertar a albumina marcada as amostras foram sonicadas vigorosamente a, em seguida, centrifugadas para clarificar o fluido. A quantidade de corante foi determinada espectrofotometricamente, utilizando um leitor de placa de microtitulação Vmax, utilizando o método de ponto final a 300 nM.
Discussão
Os danos mais óbvios observados no exame de roedores a quem foi administrada endotoxina são um ceco maciçamente intumescido e lesões hemorrágicas no estômago e no intestino delqado. Foi também observada patologia semelhante em seres humanos com choque séptico sistémico. A importância relativa dos danos capilares directos por PAF vs danos por reperfusãD de isquemia causados por hipotensão profunda induzida por L.F'S é desconhecida» Contudo, o 3- E E3-Ε E hidroxi E2-metoxi-3-(tetradec iloxi)fenoxi 3 fosfinil3oxi3fenil3metil3-5-metil-tiazólia, hidróxido, sal interno, demonstrou uma protecção muito potente contra o ponto final da patofisiologia do intestina. A observação directa do tracto intestinaldos animais decontrolo do desafio por LF'S e de animais protegidos com 3-E C3-C ChidroxiE2-metoxi-3-(tetradeciloxi)fenoxi 3fosfini13oxi3feni13meti13-5-meti1-tiazólio, hidróxido, sal interno, revelou que os animais protegidos tinham intestinos que pareciam ser aproximadamente normais. Os testes cegos tornaram-se difíceis visto que virtualmente todos os animais de controla tinham diarreia severa enquanto que os animais do 3-EE3-EEhidro— x iC2-metox i-3-(tetradecilox i)fenoxi3 fosfini13ox i 3 feni13meti13-5-metil-tiazólio, hidróxido, sal interno, tinham pouca ou nenhuma, A actividade total do 3-C C3-C Γ. hidroxiC2-metoxi-3-(tetradeci 1 oxi ) fenoxi 3 fosfini13oxi 3feni13meti 13-5-meti1-tiazólio, hidróxido, sal interno, foi significativa, cbservanda-se actividade a doses tão baixas como 1/2 mg/kg I.P.
Tabela X
Redução do Escoamento no Intestino Induzido por
LF'S I.V. Através do 5-EE5-EEhidroxiE2-metDXÍ-5-(tetradeciloxi)fenox13 fosf inil3oxi 3 feni13metil3-5-metil-tiazólio, hidróxido, sal interno,
Administrado I.V, Em Ratazanas
Dose (mg/kg) V. do Escoamento de Controla (IOa para Cada Ensaio Experimental
1 Experiência
2Õ 20+2 19131
2 1 0± 1 0 18124 27111
1 22115
0,5 15110 1619
0,25 36123 65115
0,125 24115 1071-27
a Os valores sãc< expressos como a percentagem do escoamento
seco em animais de LPS de controla corrigida para o escoa-
mento de fundo 1 DMF'. Havia de 5 a 8 animais por cela em
_ada determinação, é de notar que as colunas não são necessariamente da mesma, experiência.
C = Escoamento seco em animais desafiados por LPS (15 mq/kg I.V.)
B = Escoamento seco em animais a que foi administrado só corante
R
Escoamento seco em animais a que foi administrado
-C C h i d ro x i C 2-me tox i
-< tetradec iloxi)fenoxi1fosfini1lox i j fεπί 1 Irneti 11-5-meti 1-tiazól io , hidróxido, sal interna, (R-B)
K = ΐ-3xlO0 (C-B)
Ds compostos activos do presente invento podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte, ou com um veículo comestível assimilável, ou podem ser introduzidos em cápsulas de invólucro duro ou mole, ou podem ser comprimidas em comprimidos, ou podem ser incorporadas directamente com o alimento da dieta. Relativamente à administração terapêutica oral, estes compostos activos podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de comprimidas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, etc. Tais composiçSes e preparações devem conter pelo menos O, 17. de composto activo. A percentagem do composto nestas composiçSes pode, certamente, ser variada e pode convenientemente situar-se entre cerca de 27 até cerca de 607. do peso da unidade. A quantidade de composto activo nestas composiçSes terapeu.ticamen te úteis é tal que uma dosagem adequada possa ser obtida. As composiçSes preferidas de acordo com o invento são preparadas de modo a que uma unidade de dosagem oral contenha entre cerca de 1 e 250 mg de composto activo.
Os comprimidos, cápsulas e análogos podem também conter um ligante tal como goma traqacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfata dicálcico; um agente de desintegração tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e um agente edulcorante tal como sacarose, lactose ou sacarina. Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter,
além das materiais do tipo anteriormente referido, um veículo líquido tal como u.m óleo gordo.
Podem estar presentes vários outros materiais como revestimentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com shellac, açúcar ou com ambos. Um xarope ou um elixir podem conter, além do ingrediente activo, sacarose como agente edulcorante, metil- e propi1-parabenos como conservants, um corante e aromatizante tal como aroma de cereja ou de laranja.
Estes compostos activos podem também ser administrados parentericamente. As soluções ou suspensões destes compostos activos podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um agente tensio-activo tal como hidroxipropil-celulose. As dispersões podem ser também preparadas, em glicerol, polietileno-glicois líquidos e suas misturas em óleos. Sob condiçSs ordinárias de armazena.men to e utilização, estas preparações contem um conservante para evitar o crescimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas adequadas para utilização injectável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou injecções injectáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida, em tal medida que exista um serinqabi 1 idade fácil. Ela deve ser estável sob as condições de fabrico e armazenamento e deve ser conservada, contra a acção contaminantede microorganismos tais como bactérias e fungos. □ veículo pode ser um meio solvente ou de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (e.g. glicerol, propileno-glicol e polietileno-glicol líquido?, suas misturas adequadas, e óleos vegetais.
Qs compostos deste invento podem também ser administrados directamente às vias aéreas na forma de um aerossol.
presente invento serâ ainda descrito através dos exemplos que se sequem..
Exemplo 1
Fosfodiclorodato de 3-(bromometil)fenild
Uma porção de 9,1 mg de tribrometo de fósforo a 997., 10 ml de tetracloreto de carbono e 1,32 ml de piridina seca em 2,5 ml de tetra-hidrofurano foram feitos reagir com 12,41 g de álcool 4-hidroxibenzí1ico em 100 ml de tetra-hidrofurano seco contendo 0,7 ml de piridina. 0 intermediário brometo de 4-hidroxibenzilo foi tratado com oxicloreto de fósforo, dando origem a 5,6 q do composto desejado.
Exemplo 2
2-cloro-4H-l,5,2-benzodioxafosforina, 2-óxido
A uma solução de 100 g de álcool hidroxibenzí1ico e 121,69 g de tricloreto de fósforo em 1000 ml de éter a -10*8, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 133,81 g de piridina em 200 ml de éter durante 1,5 horas, A mistura fo.i. agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente e depois refrigerada de um dia para o outro. A mistura foi filtrada, o solvente foi removido, foi adicionado hexano, a mistura foi filtrada e o solvente foi removido. 0 resíduo foi destilado através de terra de diatomáceas (1 mm 80-90*0 dando origem a 81 g de um líquido incolor. Uma solução deste material, em benzeno, foi agitada e foi feito borbulhar α benzeno do, sob a oxigénio seco dentro dela, durante 20 horas, em seguida foi removido, dando origem a 87,5 q do composto desejaforma de um líquido amarelo.
Exemplo 3
3-(Hexadeciloxi)f enol
A uma suspensão de 29,6 g de hidreto de sódio em 215 ml de Ν,N-dimeti1formamida foi adicionada, gota a gota, uma solução de 54,33 g de resorcinol em 145 ml de Ν,N-dimeti1formamida e 72 ml de tetra-hidrofurano. A mistura resultante foi arrefecida até 0*C e foram adicionados 7,4 g de iodeto de sódio, seguido pela adição, gota a gota, de 155,O g de brometo de hexadecilo durante 1 hora. 0 banho foi removido e a mistura foi agitada è temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi diluida com 5Θ0 ml de ácido clorídrico diluido arrefecido com gelo, extraída com éter e filtrada. A camada de éter foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até se obter um óleo, o qual foi purificado por cromatografia sobre qel de sílica utilizando acetato de eti 1 o-hexanos, dando origem a 37,2 g do composto desejado, sob ει forma de um sólido branco, p.f. 58-5?':'C.
Exemplo 4
3-(Bromometi1? fenil-3-(hexadeciloxi)feni1-fosfato
A uma solução de 5,0 g 60 ml de tetracloreto de carbono gelo, foi adicionada uma solução 3-(bromometi1)fenilo, em 10 ml de atmosfera inerte. Uma solução de 10 ml de tetracloreto de carbono de 3-(hexadeciloxi)fenol, em seco, arrefecido num banho de de 5,5 q de fosfodic1oreto de tetracloreto ds carbono, numa 2,52 ín 1 de tr iet i 1 amina , em , foi rapidamente adicionada.
seguido pela remoção do banho de arrefecimento e pela agitação de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas e evaporou-se até um resíduo, o qual foi agitado durante duas horas com 130 ml de tetra-hidrofurano e 130 ml de acetato de sódio 0,5 M. 0 tetra-hidrof urano foi removido sot> vácuo e o resíduo aquoso foi arrefecido e acidificado com ácido clorídrico, seguido por extracção com éter. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de magnésio e evaporada até um óleo viscoso, o qual foi purificado por cromatografia sobre siiica.to de magnésio com clorofórmio e 10% de álcool meti 1ico-clorofórmio, dando oriqem a 7,0 g do composto desejado, sob a forma de um vidro.
Exemplo 5
3-Ε E3-E E E3- (Hexadec i lox i ) fenoxi IhidroxifosfinilDoxiDfeni1ImetiI1-tiazólio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 2,0 g de 3-(bromometil)fenil-3-(hexadeciloxi)fenil-fosfato, em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 2,3 g de triszols, seguido por agitação a 65-70‘:'C, numa atmosfera inerte durante IS horas. 0 resíduo, resultante da remoção do solvente, foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica com álcool meti 1ico-c1orofórmio, seguido por clorofórmio-álcool meti 1 ico-água., triturado com éter e refrigerado, dando origem a 1,65 q do composto desejado, sob a forma de um sólido amorfo branco.
Exemplo 6
1-E E3-C E E3- (Hexadeciloxi)fenoxi3hidroxifosfinil3oxi3feni13meti13-quinolínio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 2,5 g de 3-(bromometi1)feni1-3-(hexadeciloxi5fenil-fosfato, em 20 ml de tolueno seco, foram adicionapor agitação numa atmosfera 0 solvente foi removido in dos 4,43 q de quinolina, seguido inerte, a 70°C, durante 18 horas, ___ vácuo e o resíduo foi agitado com 2,5 g de resina Amberlite IR-4B, em 50 ml de Álcool metílico, durante 2 horas. Filtrou-se a mistura e removeu—se o solvente in vacuo. seguido por introdução do resídua numa coluna sobre gel de sílica, com álcool metílico-clorofórmio e álcool meti 1 ico-c lorof órmio-ó.gua . Triturou-se com éter e refrigerau-se, de modo a obter-se 1,61 g do composto desejado, sob a forma de um pó amorfo branco.
Exemplo 7
1-EE3-EE E3-(Hexadec iloxi)fenpxi3hidroxifosfinil3oxi3feni13 meti 13-piridínio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 2,5 g de 3-(bromometil)fenil-3-(hexadeciloxi)fenil-fosfato, em 22 ml de tolueno seco, foram adicionados 2,7 q de piridina, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a 70-75°C, durante 13 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi agitado com 2,5 g de resina Amberlite IR-4B, em 55 ml de álcool metílico, durante 2 horas. Filtrou-se a mistura e removeu—se o solvente in vacuo. Introduziu—se o resíduo numa coluna sobra gel de sílica, com álcool meti 1ico-clorofórmio e álcool metí1ico-c1orofórmio-água. Triturou-se com éter e refrigerou-se, de modo a obter-se 2,1 g do composto desejado, sob a forma de um pó amorfo branco.
Exemplo 3
5-C E2-Ε E E5-(Hexadeci 1 oxi )fenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3fenil3metil3-tiazólio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 4,5 g de 3-(hexadeci1oxi)fenol, 2,75 g de 2-c1oro-4H-l,3,2-benzodioxafosforina, 2-óxido e 2,06 ml de trieti1amina, em 6Θ ml de tetracloreto de carbono, foi agitada
durante ltí horas. A mistura foi diluida com éter, filtrada e o
solvente removido. 0 resíduo que se segue à remoção do solvente
foi aque eido num r ecipien te de pressão (90°C) com 10,08 g cie
t r i a ζ o 1 e em 50 m 1 de tolueno durante 4 dias. 0 solvente foi
removido in vacuo e resíduo foi purificado por cromatografia
sobre gel de sílica, com álcool meti 1íco-c1orofórmio e álcool metilico-clorofórmio-áqua. Triturou-se com éter e refrigerou-se, de modo a obter-se 2,2 g dD composto desejado, sob a forma de um pó branco.
Exemplo 9
- (Hexadeci1oxi)fenol
A uma suspensão de 21,79 g de hidreto de sódio lavado com hexano em 155 ml de Ν,N-dimeti1formamida foi adicionada, gota a gota, durante 1,5 horas uma solução de 40,0 g de hidroquinona em 14D ml Ν,N-dimeti1formamida e 55 ml de tetra-hidrofurano. A mistura resultante foi arrefecida até 0-'C e foram adicionados 5,45 g de iodeto de sódio, seguido pela adição, gota a gota, de 152,0 g de brometo de hexadscilo durante 1,25 horas» 0 banho foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas.. A mistura foi diluida com gelo e 500 ml de ácido clorídrico diluído frio, extraída com éter e filtrada. A camada de éter foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até se evaporada até obter um xarope, o qual foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica utilizando acetato de eti 1 c>-hexanos, dando origem a 8,<y g do composto desejado, sob a forma de um sólido branco, p.f. 87-S8’-C.
Exemplo 10
5-(Bromometi1)fenil~4~(hexadeciloxi)feni1-fosfato
A uma solução de 1,0 g de 4-<hexadeciloxi)fenol, em 10 ml de tetracloreto de carbono seco e 2 ml de éter, arrefecido num banho de água, foi adicionada uma solução de 1,1 g de fosfodiclorodato de 3~< bromomet.il > fenilo, em 2 ml de tetracloreto de carbono, numa atmosfera inerte. Uma solução de 2,4 ml de trietilamina, em 2 ml de tetracloreto de carbono, foi rapidamente adicionada, seguido pela remoção do banho de arrefecimento e pela agitação durante 4 horas. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas e evaporou-se até um resíduo, o qual foi agitado durante duas horas com 25 ml de tetra-hidrofurano e 25 ml de acetato de sódio 0,5 M, e em seguida refrigerou-se de um dia para o outro. 0 tetra-hidrofurano foi removido sob vácuo e o resíduo aquoso foi arrefecido e acidificado com ácido clorídrico, seguido por extracção com éter. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de magnésio e evaporada até um xarope, o qual foi purificado por cromatografia sobre silicato de magnésio com clorofórmio e 10% de álcool metilico-clorofórmio, dando origem a 7,0 g do composto desejado, sob a forma de um vidro,
Exemplo 11
5-CE3-L r[4-(Hexadeciloxi)fenoxi 3hidroxifosfinilloxilfeni1Imeti13tiazólia, hidróxido, sal interna
A uma solução de 1,5 g de 3-(bromometi1)feni1-4-(hexadeciloxi)fenil-fosfato, em 15 m1 de tolueno seco, foram adicionados 1,8 g de tiazole, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a , durante 13 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi agitado com 1,5 q de resina Amberlite IR-4B, em 4b ml de álcool metílico, durante 1,5 horas. Filtrou-se a mistura e removeu.-se o solvente in vacuo. Introduziu-se o resíduo numa coluna sobre gel de sílica, com álcool meti 1ico-clorofórmio e álcool meti 1ico—clorofórmio-água„ Triturou-se com éter e refrigerou-se, de modo a obter-se 1,18 g do composto desejada, sob a forma de um pó amorfo branco.
Exempla 12
5-(Hexadec ilox i)—2-meti1fenol
A uma suspensão de 25,b g de hidreto de sódio lavado com hexano em 215 ml de· N,N—dimeti1formamida foi adicionada, gota a gota, durante 1,5 horas uma solução de 60,0 b de 2-meti1-resorcinol em 145 ml de N,N-dimeti1formamida e 72 ml de tetra-hidrofurano. A mistura resultante foi arrefecida até b‘:'C e foram adicionados 7,25 g de iodeto de sódio, seguido pela adição, gota a gota, de 152,b g de brometo de hexadecilo durante 1 hora. □ banho foi removido e a. mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi diluida com 5bb ml de ácido clorídrico diluido arrefecido com gelo, extraída com éter e filtrada. A camada de éter foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até se obter um óleo, o qual foi purificado por cromatografia sobre qel de sílica, utilizando a.ceta.to de etilo-hexanos, dando origem a 54,5 q do composto desejado, sob a forma de um sólido branco, p.f. 53-54-'C.
Exemplo 15
3-(Bromometi1)fenil-3-(hexadec iloxi)-2-meti1fenil-fosfato
A umai solução de 5,0 g de 3-( hexadec i 1 ox i )-2-meti 1 fenol , em 60 ml de tetracloreto de carbono seco, arrefecido num banho de gelo, foi adicionada uma solução de 5,23 g de fosfodiclororodato de 3-(bromometi1)feni1o, em 1© ml de tetracloreto de carbono, numa atmosfera inerte. Uma solução de 2,4 ml de trietilamina, em 10 ml de tetracloreto de carbono, foi rapidamente adicionada, seguido pela remoção do banho de arrefecimento e pelai agitação de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas e evaporou-se até um resíduo, o qual foi agitado durante duas horas com 130 ml de tetra-hidrofurano e 130 ml de acetato de sódio 0,5 M. D tetra-hidrofurano foi removido sob vácuo e o resíduo aquosa foi arrefecida e acidificado com ácido clorídrico, seguido por extracção com éter. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de magnésio e evaporada até um xarope, o qual foi purificado por cromatografia sobre silicato de magnésio com clorofórmio e 107. de álcool metí1ícd-c1orofórmio, dando origem a ó,5 g do composto desejado, sob a forma de um vidro que se segue à remoção do solvente.
E xemol ο 14
5- Ε Ε 5-Ε Ε Ε3- (Hexadec i 1 oxi ) fenoxi 3 hid roxi fosf in i 1loxi 3fenilImetil3-tiazólio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 2,3 q de 3-(bromometi1)feni1-3-(hexadeciloxi)-2-meti1feni1-fosfato, em 20 ml de tolueno seco, foram adicionados 2,ó2 g de tiazole, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a ó0~ó5°C, durante 19 horas. 0 solvente foi removida in vacuo e o resíduo foi agitado com 2,3 g de resina Amberlite^' IR-4J3, em 60 ml de álcool metílico, durante 2 horas. Filtrou-se a mistura e removeu-se o solvente in vacuo. Introduziu-se o resíduo numa coluna sobre gel de sílica, com álcool meti 1ico-c1orofórmio e álcool metí1ico-o1oroférmio-água. Triturou-se com éter e refrigerou-se, de modo a obter-se 1,92 g do composto desejado, sob a forma de um pó amorfo branco.
Ε x em pio 15
2-\Tetradec i1ox i)feno1
A uma suspensão agitada mecanicamente de 29,ó q de hidreto de sódio lavado com hexano em 215 ml de N,N-dimeti 1formamida foi adicionada, gota a gota, sog árgon, uma solução de catecol em 145 ml de Μ,N-dimeti 1formamida e 72 ml de tetra-hidrofurano. A mistura resultante foi arrefecida até 0°C e foram adicionados 7,4 g de iodeto de sódio, seguido pela adição, gota a. gota, de 144,O q de 1-bromo-tetradecano durante 1 hora. Q banho foi removida e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi diluida com 500 ml de ácido clorídrica diluído, extraída oom éter e filtrada. A camada de éter foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até se obter um óleo, o qual foi purificado por cromatografia sobre gel de
sílica, dando origem a 54,5 g do composta desejado, sob a forma de um sólido branco, p.f. 53-54°C.
Exemplo___16
3—(BromometiI)fen i1-2-(tetradeciloxi)fen i1-fosfato
A uma solução de 1,0 g de 2-(tetradeciloxi}fenol, em 10 ml de tetracloreto de carbono seco, arrefecido num banho de ãgua, foi adicionada uma solução de 1,19 g de fosfodiclorodato de 3-(bromometil)fenilo, em 2 ml de tetracloreto de carbono, numa atmosfera inerte. Uma solução de 39ó mg de trietilamina, em 23 ml de tetracloreto de carbono, foi rapidamente adicionada, seguido pela remoção do banho de arrefecimento e pela agitação durante 4 horas. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas e evaporou-se até um resíduo, o qual foi agitado durante 1,5 horas corn 25 ml de tetra-hidrof urano e 25 ml de acetato de sódio 0,5 M. 0 tetra-hidrof urano foi removida sob vácua e o resídua aquoso foi. arrefecido e acidificado com ácido clorídrico, seguido por extracção com éter. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de magnésio e evaporada até um xarope, o qual foi purificado por cromatografia sobre silicato da magnésio com clorofórmio e 107. de álcool metί1ico—c1orofórmio, dando origem a 1,75 g do composto desejado, sob a forma de um vidro.
Exemplo 17
3-E E 3-C Ε E 3- (Hexadsc.i 1 ox i ) f enox i 3 hidrox if osf ini 13oxi 3fenil3metil3-tiazólio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 1,7 g de 3-(bromometi1)feni1—3—(tetradeci loxi)feni1-fosfato, em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 2,08 g de tiazole, seguida par agitação numa atmosfera inerte, a 67°^ durante 18 horas. 0 solvente foi removido in vacuo após 48 horas e o resíduo foi agitado com 1,7 g de resina ρ
Amberlite IR-4E, em 50 ml de álcool metílico, durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. 0 resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool metí1ico-c1orofórmio e álcool metí1ico-clorofórmio-áqua. Triturou-se com éter e ref rigerou-s-e, de modo a obter—se 1,38 g do composto desejado, sob a forma de um pó amorfo branco.
Exemplo 18
3-< Tetradeciloxi)fenol
A uma suspensão de 28,6 q de hidreto de sódio lavado com hexanos em 215 ml de N,N~dimeti1formamida foi adicionada, gota a gota, durante 1,5 horas uma solução de 54,33 g de resorcinol em 145 ml de Ν,N-dimeti 1formamida e 72 ml de tetra-hidrofurano. A mistura resultante foi arrefecida até 0*C e foram adicionados 7,4 q de iodeto de sódio, seguido pela adição, gota a gota, de 144,0 g ds 1-bromotetradecano durante 1 hora. D banho foi deixado fundir e a mistura foi agitada durante 2 dias. A mistura foi diluída com gelo e 300 ml de ácido clorídrico diluído, extraída com éter e filtrada. A camada de éter foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até se obter um óleo, o qual foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica utilizando acetato de eti1o-hexanos, dando origem a 40,8 g do composto desejado, sob a forma de um sólido branco, p.f. 4?-50':‘C.
Exemolo 19
3- ( Bromometi 1 ) fenil -3- (tetradec i 1 ox .i ) feni 1 - fosfato
A uma solução de 2,O g de 3~(tetradeciloxi)fenol, em 25 ml de tetracloreto de carbono seco, arrefecido num banho de gelo, foi adicionada uma solução de 2,43 q de fosfodic1orodato de 3-(bromometi1)fenilo, em 5 ml de tetracloreto de carbono, numa atmosfera inerte. Uma. solução de 1,1 ml de trietilamina, em 5 ml de tetracloreto de carbono, foi rapidamente adicionada, seguido pela remoção do banho de arrefecimento e pela agitação de um dia paira o outro. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas e evaporou-se até um resíduo, o qual foi agitado durante 1,5 horas cdhi 55 ml de tetra-hidrofurano e 55 ml de acetato de sódio 0,5 M. 0 tetra-hidrofurano foi removido sob vácuo e o resíduo aquoso foi arrefecido e acidificado com ácido clorídrico, seguido por extracção com éter. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de magnésio e evaporada até um xarope, o qu.al foi purificado por cromatografia sobre silicato de magnésio com clorofórmio e 107. de álcool meti 1 ico-c 1 orofórmio, dando origem a 3,0 g do composto desejado, sob a forma de um vidro.
Exemplo 20
5-CC5-C CHidroxiC3-(tetradeciloxi)fenoxi]fosfinil3oxi3feni1Imeti13—tiazólio, hidróxido, sal interno deciloxi dos 1,84 inerte, vacuo e
A uma solução )feni1-fosfato, g de tiazole, a 65°C, durante o resíduo foi de 1,5 g de 3-(bromometi 1)feni1-3-(tetraem 15 ml de tolueno seco, foram adicionaseguido par agitação numa atmosfera 17 horas. D solvente foi removido in agitado com 1,5 q de resina AmberliteR
IR-4B, em 40 ml de álcool metílico, durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. 0 resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool metí1ico-c1orofórmio e álcool metí 1 ico-c .1 orof órmio-água. Triturou-se com éter e refrigerou-se, de modo a obter-se 1,01 g do composto desejado, sob a forma de um pó amorfo branco.
Exemplo 21
3-C C3-C EHidroxiE3- (tetradeci loxi ) fenoxiifosf ini 1 3oxi3fenil 3metil 3-5-metil-t.iazólio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 1,5 g de 3-(bromometi1)feni1-3-(tetradeci 1 oxi ) fen i 1 -fosf ato , em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 2,14 g de 5-meti1tiazolε, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a ó5,;’C, durante 17 horas. 0 solvente foi removida i_ vacuo e o resíduo foi agitado com 1,5 g de resina Amberlite IR-4B, em 40 ml de álcool metílico, durante 1,5 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. 0 resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool metílico-clorofórmio e álcool metí1ico-clorofórmio-água. Triturou-se com éter e refrigerou-se, de modo a obter—se 1,06 g do composto desejado, sob a forma de um pó amorfo branco.
Exemplo 22
2-Netox i-3-(tetradeci1ox i)fenol
A uma suspensão de 3,8 g de hidreto de sódio lavado com hexano em 25 ml de N,N-dimeti1formamida foi adicionada, gota a gota, durante 1,5 horss, uma solução de 60,0 g de 2-metox.i-resorcinol em 50 ml de N,N-dimeti1formamida. A mistura resultante foi arrefecida até 0':‘C e foram adicionados 1,07 q de iodeto de sódio.
c| cc seguido pela adição, gota a gota, de 19,79 g de 1-bromotetradecano durante 20 minutos. □ banho foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente? durante 18 horas. A mistura foi vertida em ácido clorídrico diluido e extraída com éter. A camada de éter foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até se obter um óleo, o qual foi destilado utilizando um aparelho de Kugelrohr e recolheu-se a fracção que tm ponto de ebulição 130-18õ’:’C/0,1 mm. A purificação utilizando cromatograf ia líquida de pressão elevada sobre gel de sílica utilizando éter—hexanos, deu origem a 8,7 g do composto desejado, sob a forma de um óleo.
Exemplo 23
3- < Bromometi 1 ) f eni 1--2-metoxi-3- (tetradec i loxi ) f eni l-f osf ato
A uma solução de 8,0 g de 2-metoxi-3-(tetradeciloxi)fenol, em 60 ml de tetracloreto de carbono seco, arrefecido num banho de gelo, foi adicionada uma solução de 8,67 g de fosfodiclorodato de 3-(bromometi1)fenilo, em 10 ml de tetracloreto de carbono, numa atmosfera inerte. Uma solução de 3,98 ml de trietilamina, em 10 ml de tetracloreto de carbono, foi rapidamente adicionada, seguido pela remoção do banho de arrefecimento e pela agitação de um dia para, o outro. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas e evaporou-se até um resíduo, o qual foi agitado durante duas horas com 250 ml de tetra-hidrofurano e 250 ml de acetato de sódio 0,5 M. 0 tetra-hidrofurano foi removido sob vácuo e o resíduo aquoso foi arrefecido e acidificado com ácido clorídrico, seguida por extracção com éter. A camada, orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de magnésio e evaporada até um xarope, o qual foi purificado por cromatografia sobre silicato de magnésio com clorofórmio e 107. de álcool metí1ico-clorofórmio, dando origem a 11,4 g da composto desejado, sob a forma de um óleo.
Exemplo 24
3- C E
Ε EHidroxi E2-metoxi-3- (tetradeciloxi) fenoxi ifosfinilipxiifeni13meti11-tiazólio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 3,6· g de 3-(bromometi1>feni1-2—metoxi-3-(tetradeciloxi)fenil-fosfato, em 2C ml de tolueno seco, foram adicionados 2,62 g de tiazole, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a 95°C, durante 2,5 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi agitado com 2,18 g de resina Amberlite^ IR-4.8, em 50 ml de álcool metílico, durante 10 minutos. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. Q resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool metílicD-clorofórmio e álcool meti 1ico-c1orofórmio-água. Triturou-se com éter e refrigerou-se, de modo a obter-se 1,73 g do composto desejado, sob a forma de um pó amorfo branco.
Exemplo 25
3-C E3-E EHidroxiC2-metoxi~3-(tetradeciloxi)f enox1.1 f osf in i 11 ox i 1 f eni i Imeti 1 3-5-meti 1-tiazól iohidróxido, sal interno
A uma solução de 1,8 g de 3~(bromometil)fenil-2~metoxi~ -3-(tetradeciIoxi)feni1-fosfato, em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 1,52 g de 5-metiltiazole, seguida por agitação numa atmosfera inerte, a S0':'C, durante 5 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi agitado com 5,0 g de resina Amberlite ' IR-4B, em 60 ml de álcool metílico, durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. □ resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de silica, com álcool metílico-clorofórmio e álcool meti 1ico-c1orofórmio-água. Triturou-se com éter e refrigerou-se, de modo a obte?—se 0,93 g do composto desejado, sob a forma de um pó amorfa branco.
Exemplo 26
1-L C3-C LHidroxiL2-metoxi-3-(tetradeciloxi)fenoxi 3 fosfini13oxi 3fenil3metil3-piridínio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 2,3 g de 3-(bromometil)fenil-2-metoxi-3-<tetradeciloxi>feni1-fosfato, em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 2,62 g de piridina, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a ó0-ó5oC, durante 1Q horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi agitado com 6,€> g de resina Amberlite^ IR-4B, em 5€> ml de álcool metílico, durante 10 minutos. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. 0 resíduo foi.
introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool metílico-clorofórmio e álcool meti 1ico-clorofórmio-água. Triturou-se com éter e refrigerou-se, de modo a obter-se 1,4 g do composto desejado, sob a forma de um pó amorfo branco.
Exemplo 27
1-C C5-C CHidroxi C2-metoxi-3- (tetradeciloxi ) feno;·:i 1 fosf inil 3 oxi 3· feni1Imeti13-puinolínio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 2, & g de 3-(bromometil)fenil-2-meto;;i--3-<tetradeci1oxi)feni1-fosfato, em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 2,21 g de quinolina, seguida por agitação numa atmosfera inerte, a 90*2, durante 4 horas. 0 solvente foi removida in vacuo e o resíduo foi agitado com 6,0 g de resina Amberlite^ IR-4B, em 50 ml de álcool metílico, durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. 0 resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool meti 1ico-clorofórmio e álcool meti 1ico-clorofórmio-água. Triturou-se com éter e refrigerou-se, de modo a obter-se 1,6 g do composto desejado, sob a forma de um pó amorfo branco.
Exemplo 23
2~E Ε3-Ε EHidroxi E2-metox-i-3-(tetradeciioxi)fenoxi3fo5fir[il3oxi3f eni 1 Imetil l-isoqu.inol ínio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 1,7 g de 3-(bromometi1)feni1-2-metoxi-3-(tetradecíloxi)feni1-fosfato, em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 1,37 g de isoquinolina, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a 3C‘:'C, durante 5 horas. 0 solvente foi removido in vaci-ip e o resíduo foi agitado com 3,0 g de resina Amberlip te IR-4B, em 60 ml de álcool metílico, durante 15 minutos. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. □ resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool metí1ico-clorofórmio e álcool metί1ico-c1orofórmio-áqua. Triturou-se com éter e refrigerou-se, de modo a obter-se 1,25 g do composto desejado, sob a forma de um pó amorfo branco.
Exemplo 29
2-Hidroxi-ó-(tetradeciloxi?benzoato de metilo
A uma suspensão de 6,2 g de hidreto de sódio lavado com hexanos em 75 ml de Ν,N—dimeti1formamida foi adicionada, qota a gota, durante 1,5 horas, uma solução de 20,0 g de 2,ó-di-hidroxibenzoato de metilo em 50 ml de Ν,N-dimeti1formamida e 24 ml de tetra-hidrof urano. A mistura resultante foi arrefecida até 0':'C e foram adicionados 1,78 g de iodeto de sódio, seguido pela adição, gota a gota, de 34,7 g de l-bromotetradecano durante 1 hora. 0 banho foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi diluida com 500 ml de ácido clorídrico diluido arrefecido com gelo e extraída com éter. A camada de éter foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até se obter um óleo, o qual foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica com acetato de etilo-hexanos, dando origem a um óleo, o qual foi destilado num aparelho de Kugelrohr de modo a obter-se 3,0 q do composto desejado, sob a forma de um sólido branco, p.e. 130-1B0':'C.
Exemplo 5O
3- (Bromometi1 ) fenoxi 3 hidro;·: if osf ini 1 loxi 3-ó~(tetradedeciloxi)benzoato de metilo
A uma solução de 2,9 g de 2-hidroxi-ó-(tetradeci1oxi)benzoato de metilo, em 35 ml de tetracloreto de carbono seco, arrefecido num banho de galo, foi adicionada uma solução de 2,9 g de fosfodiclorodato de 3-(bromometi1)fenilo, em 10 ml de tetracloreto de carbono, numa atmosfera inerte. Uma solução de 1,4 ml de trietilamina, em 10 ml de tetracloreto de carbono, foi rapidamente adicionada, seguido pela remoção do banho de arrefecimento e pela agitação de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomáoeas e evaporou-se até um resíduo, o qual foi agitado durante 1,5 horas com 70 ml de tetra-hidrofurano e 70 ml de acetato de sódio 0,5 M. 0 tetra-hidrofurano foi removido sob vácuo e o resíduo aquoso foi arrefecido e acidificado com ácido clorídrico, seguido por extracção com éter. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de magnésio e evaporada até um xarope, o qual foi purificado por cromatografia sobre silicato de magnésio com clorofórmio e 107 de álcool meti 1ico-c1orofórmio, dando origem a 3,6 q do composto desejado, sob a forma de um vidro.
Exemplo 51
5-CC5-C CHidroxi E 2~ (metoxicacarboni1)-5-(tetradeciloxi)fenoxi3fosfini13oxi3feni13meti13-tiazólio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 1,10 q de 2-CEE3-(bromometil)fenoxi3hidroxif osf .ini 1 3oxi 3-6-(tetradeci 1 oxi ) benzoatoato, em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 1,31 g de tiazole, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a 65--70*C, durante 17 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi agitado com 1,26 g de resina Amberlite^ IR-4B, em 50 ml de álcool metilico, durante 2 horas. A mistura foi filtrada ε o solvente removido in vacuo. □ resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool metí1ico-clorofórmio e álcool
Triturou-se com éter e refriqerou-se, meti 1ico-c1orofórmio-áqua. de modo a obter-se 532 mq do composto desejado, sob a forma de um vidro amorfo branco.
Exemplo 32
5-C C5-C CHidrox i C2-(metox icacarboniI)-5-(tetradeciloxi ? fenóxi 3f osf in.i 1 3ox i 3 feni 1 3 me ti 1 3-5-me ti 1-tiazólio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 1,18 g de 2-CCC3-(bromometil)fenoxi3hidroxifosfini13oxi3-6-(tetradeci1oxi)benzoatoato, em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 1,53 g de 5-meti1tiazole, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a 65-70':'C, durante 17 horas. □ solvente foi removido in vacuo ε o resíduo foi agitado com 1,2 g de resina AmberlitsR IR-4B, em 50 ml de álcool metilico, durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removido .in vacuo. 0 resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica.
com álcool meti 1ico-c1orofórmio e álcool metí1ico-c1orofórmio-équa. Triturou-se com éter e refriqerou-se, de modo a obter-se
0,783 g da composta desejado, sob a forma de um vidro amorfo branco.
Exemplo 55
5-í C5-C CHidroxiCS-< metoxicarboni1)-5-(tetradeciloxi)fenoxi!f osf ini 1 3ox i 3 f en i 1 3meti 1 3-quinol í niohidróxido, sal interno
A uma solução de 1,18 g de 2-CCC3-(bromometil)fenoxi3~ hidroxifosfini13oxi3-6-(tetradeci1oxi)benzoato, em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 1,99 q de quinolina, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a 65-70*C, durante 17 horas» 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi agitado com 1,2 g de resina Amberlite^ IR-4B, em 50 ml de álcool metilico, durante 1,5 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removida in vacuo O resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de silica, com álcool metí1ico-clorofórmio e ãlcool metí1ico-clorofórmio-água. Triturou-se com éter e refrigerou—se, de modo a obter—se 0,846 g do composto desejado, sob a forma de um vidro pulverizado branca»
Exemplo 54 á1cool 3-(tetradec ilox i)ben ζ í1ico
A uma mistura. de 66 g de álcool 3-hidroxifeneti1ico, 147,43 g de 1-bromotetradecano, 27,65 g de hidróxido de sódio e 2,15 g de cloreto de triocti 1 meti 1-a.mónio em 400 ml de tolueno foi submetida a refluxo durante 42 horas- A mistura foi lavada com água e a cornada orgânica foi seca com sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido in vacuo e o concentrado quente foi vertido dentro de um litro de hexanos. 0 sólido resultante foi lavado com hexanos frios, em seguida seco, dando origem a 998,6 g do composto desejado, sob a. forma de um sólido branco.
Exemolo 55
5-(Bromometi1)feni1-5-(tetradeci1oxi)feni1-fosfata de metilo
A uma solução de 9,0 q de álcool 3-(tetradeci1oxi)benzílico, em 60 ml de tetracloreto de carbono seco, arrefecido num banho de gelo, foi adicionada uma solução de 10,24 g de fosfodiclorodato de 3-í broinametil ) fenilo, em 10 ml de tetracloreto de carbono, numa atmosfera inerte. Uma solução de 4,7 ml de trietilamina, em 10 ml de tetracloreto de carbono, foi rapidamente adicionada, seguido pela remoção do banho de arrefecimento e pela agitação durante 4 horas. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas e evaporou-se até um resíduo, o qual foi agitado durante 1 hora com 150 ml de tetra-hidrofurano e 150 ml de acetato de sódio 0,5 1Ί. □ tetra-hidrof urano foi removido sob vácuo e o resíduo aquoso foi arrefecido e acidificado com ácido clorídrico, seguido por extracção com éter. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de magnésio e evaporada até um xarope, o qual foi purificado por cromatografia sobre silicato de magnésio com clorofórmio e 10% de álcool meti 1ico-clorofórmio, dando origem a 12,5 q do composto desejada, sob a forma de um vidro.
Exemplo 56
5~E E5-E[HidroxiE5-(tetradeciloxi)feni13metóxi3fosfini13oxi3feni13meti13-tiazó1io, hidróxido, sal interno
A uma solução de 3,0 g de álcool 3-(tetradeci1oxi)benzílico, em 20 ml de tolueno seco, foram adicionados 1,1 g de tiazole, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a 60-75'-C, durante 2 dias. 0 solvente foi removido in vacuo e o resídua foi
a.qitado com 3,0 q de resina Amberlite^ IR-4B, em 40 ml de álcool metílico, durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo 0 resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool meti 1ico-c1orofórmio e álcool metílico-clorofórmio-água. Triturou-se cdoi éter e refrigerou-se, de modo a obter-se 0,4 q do composto desejado, sob a forma de um pó amorfo branco.
Exemplo 37
5-Metoxi-l—tetradeci1-benzeno
Uma porção de 4,87 g de magnésio foi colocada num balão de fundo redondo, de duas tubuladuras. 0 balão foi passado pelas chamas várias vezes e foram adicionados 37,4 q de m-bromoanisole e 200 ml de tetra-hidrofurano. Logo que a reacção parou, foi submetida a refluxo durante 1 hora e, em seguida, adicionou-se a uma solução fervente de 52,ó8 g de brometo de tetradecilo em tetra-hidrofurano. Adieionaram—se então 10 ml de cloreto cúprico de lítio e a mistura foi submetida a refluxo durante 1,25 horas, agitada à temperatura ambiente durante ló horas, temperada com água, lavada com solução de cloreto de amónio, salmoura, seca e α solvente removido. D resíduo oleoso rsultante foi destilado num aparelho de Kugelrohr, dando origem a 52,4 g do composto desejado, sob a forma de um óleo claro, p.e. 120c'C/0,5 mm).
Exemplo 38
3-Tetradeci1fenol
A uma solução de 13ó,3 g de 3-metoxi-l-tetradecilbenzeno em 600 ml de cloreto de metileno, arrefecida a -78°C, sob gás inerte, foi adicionada gota? a gota uma solução de 112,8 g de tribrometo de boro em 100 ml de cloreto de metileno. A mistura foi guardada a -7S°C durante uma hora, em seguida deixada aquecer lentamente até á temperatura ambiente, seguido por agitação durante 16 horas. A mistura foi arrefecida até 0-'C e adicionou-se, gota a gota, água fria. A camada orgânica foi separada e lavada com bicarbonato de sódio aquoso, seca e o solvente evaporado. 0 resíduo foi vertido sobre gelo moido e recolheram-se 107 g do composto desejado, sob a forma de um sólido branco, p.f. 38-40°C.
Exemplo 39
5-íBromometi 1)fen i1—3-(tetradeci1)fen i1-fosfato
Uma mistura de 1,5 g de 3-tetradeci 1 fenol , 1,86' q de fasfodiclorodato de 3~< bromomet.il) fenilo e 627 mg de trietílamina, em 15 ml de tetracloreto de carbono, foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e filtrada. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo agitado com 60 ml de acetato de sódio 0,5 M e 60 ml de tetra-hidrofurano, durante 1,5 horas. A mistura foi vertida em ácido clorídrico diluído e extraida com éter. A camada de éter foi lavada com água, seca com sulfato de magnésio e filtrada através de uma coluna de silicato de magnésio, dando origem a 1,5 g do composto desejado, sob a forma de um óleo.
Exemplo 40
3-C C3-C CHidrox i ( 3-tetradeci 1 fenoxi 3 hidrox i f osf in i. 1 3oxi3f eni 1 Imeti 1 3-tiazól ic·, hidróxido, sal interno
A uma mistura de 1,5 q de 3-(bromometi1)feni1-3-(tetradec i 1 ) f eni 1 -fosfato e 1,89 g de tiazole foi aquecida em 10 ml de tolueno seco, numa atmosfera inerte, durante 2 horas. □ solvente
foi removido in vacuo e o resídua foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica, com álcool metί1ico-c1orofórmio e álcool metí1ico-c1orofórmio-água. Triturou-se com éter e refrigerou-se, de modo a obter-se 0,7 g de um pó branco.
Exemplo 41
5-(Dodeciloxi)fenol
A uma suspensão de 24,67 g de hidreto de sódio lavado com hexanos em 215 ml de N,N~dimeti1formamida foi adicionada, gota a gota, uma solução de 54,33 g de resorcinol em 145 ml de N,M-dimeti1formamida e 72 ml de tetra-hidrofurano. A mistura resultante foi arrefecida até 0°C e foram adicionados 7,4 g de iodeto de sódio, seguido pela adição, gota a gota, de 122,98 g de l-bromododecano durante 1 hora. 0 banho foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi diluída com 500 ml de ácido clorídrica diluido frio e extraída com éter. A camada de éter foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até um volume pequeno e filtrada. 0 filtrado foi concentrado até se obter um óleo avermelhado e purificado por cromatografia sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo-hexanos, dando origem a 36 g do composto desejado, sob a forma de cristais cor de camurça, p.f. 42-43°C.
Exemplo 42
5-CBromometi1)feni1-3-(dodec iloxi)feniI-fosfato
A uma solução de 727 mg de 3-(dodeciloxi)fenol, em 8 ml de tetracloreto de carbono seco, arrefecida num banho de qelo, foi adicionada uma solução de 942 mg de fosfodic1orodato de
3-(bromometi1)fenilo, em 2 ml de tetracloreto de carbono, numa atmosfera inerte. Uma solução de 317 mg de trieti1amina, em 2 ml de tetracloreto de carbono, foi rapidamente adicionada, seguido pela, remoção do banho de arrefecimento e pela agitação de um dia para o outro. Adicionou-se 10 ml de tolueno e filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas. Evaporou-se o filtrado até um resíduo, o qual foi agitado durante 1,5 horas com 20 ml de tetra-hidrofurano e 20 ml de acetato de sódio 0,5 1*1. 0 tetra-hidrofurano foi removido sob vácuo e o resíduo aquoso foi arrefecido e acidificado com ácido clorídrico, seguido por extracção com éter. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de magnésio e evaporada até um xarope, o qual foi purificado por cromatografia sobre silicato de magnésio com clorofórmio e 10'i de álcool met ί 1 ico-c 1 orof órmio , dando origem a 1,05 q do composto desejado, sob a forma de um vidro.
Exemplo 43
3-C C3-C C C3- ( Dode-ciloxi ) f enoxi 1 hidroxif osf ini 1 3oxi3feni13meti13-tiazólio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 1,0 g de 3-(bromometi1)feni1-3-(dodeciloxi ) feni 1-f osf ato , em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 1,28 g de tiazole, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a 68-'C, durante 18 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi agitado com 1,0 g de resina Amberlite^1 IR-4B, em 30 ml de álcool metílico, durante 1,5 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removida in vacuo. O resíduo fo introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool metí1ico-c1orofórmio e álcool metí1ico-clorofórmio-áqua. Triturou-se com éter e refrigerou-se, de modo a obter-se 760 mg do composto desejado, sob a forma de um pó amorfo branco.
Exemplo 44
5-(Padeciloxi)-2-metoxifenol
A uma suspensão de 3,8 q de hidreto de sódio lavado com hexanos em 25 ml de Μ,N-dirneti1formamida, arrefecida a 0*C numa atmosfera inerte, foi adicionada, gota a gota, uma solução de IO g de 2-metoxi-resorcinol em 50 ml ds N,N-dimeti1formamida, durante 20 minutos. Adicionou-se 1,07 g de iodeto de sódio, seguido pela adição, gota a gota, de uma solução de 19,8 g de 1-bromododecano em 50 ml de N,N-dimeti1formamida, durante 20 minutos. 0 banho foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. AAdicionaram-se lascas de gelo, seguido por ácido clorídrico diluido arrefecido com gelo. A mistura foi extraída com éter e a camada orgãrtica foi seca com sulfato de magnésio e o solvente evaporado até se obter um óleo, o qual foi destilado num aparelho de Kugelrohr, de modo a obter-se um óleo, p.e. 120-lS0‘:’C/0,1 mm. 0 óleo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica utilizando éter-hexanos, dando origem a 7,7 g do composto desejado, sob a forma de um óleo que se segue â remoção do solvente.
Exemplo 45
3-(Bromometi1> feni1-3-(dodeciloxi)-2-(metoxi)feni1-f os f a to
A uma solução de 7,2 g de 3-(dcdeci1oxi)-2-metoxifenol, em 45 ml de tetracloreto de carbono seco, foram adicionados 9,22 g de fosfodic1orodato de 3-(bromometi1)feni1 o. A mistura foi arrefecida até 0°C, sob qás inerte, e adicionaram-se cuidadosamente 3,07 g de trietilamina, em 10 ml de tetracloreto de carbono. □ banho de arrefecimento foi removido e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Filtrou-se a mistura
através de terra de diatomáceas e α filtrado retomado até à secura. 0 resíduo foi agitado durante duas horas com 225 ml de tetra-hidrofurano e 225 ml de acetato de sódio 0,5 M. 0 tetra-hidrofurano foi removido sob vácuo e o resíduo aquoso foi arrefecida até 0':'C e acidificado com ácido clorídrico, seguida por extracção com éter. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e o solvente removida de modo a obter—se um óleo espesso, o qual foi purificado por cromatografia sobre silicato de magnésio com clorofórmio e álcool meti 1ico-clorofórmio, dando origem a 8,1 g do composto desejado, sob a forma de um vidro.
Exemplo 46 — C E5-CCC 5-(Dodec iloxi ?-2-metoxi fenoxi 3 hidroxi fosf in i13oxi3fenil3metil3-quinolínio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 2 g de 3-(hromometil)fenil-3-(dodeci~ loxi)-2-metoxifenil-fosfato, em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 3,7 g de quinolina, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a 65-70°C, durante 18 horas. □ solvente foi removid in vacuo e o resídua fai agitado com 3,0 g de resina Amberlite IR-4B, em 50 ml de álcool metílico, durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool meti 1ico-c1orofór— mio e álcool meti 1ico-clorofórmio-água. Triturou-se com éter e refrigerou-se, de modo a obter-se 1,36 g do composto desejado, sob a forma de um pó amorfo branco.
o (X
Exemplo 47
5-C C5- C E E5-(Dodeoiloxi)-2~metoxifenoxiIhidroxifosfinilJoxiJfeni13meti1]-tiazólio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 2 g de 3-(bromometi1)feni1-3-(dodeciloxi)-2-metoxifenil-fosfato, em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 2,44 g de tiazole, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a ó5-7ô°C, durante 24 horas. 0 solvente foi removida in vacuo e o resídua fai agitado com 3,0 g de resina Amberlite^' IR-4B, em 50 ml de álcool metílico, durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo 0 resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool metílico— -clorofórmio e álcool metí1ico-clorofórmio-água. Triturou-se com éter e refrigerou-se, de modo a obter-se 1,13 q do composto desejado, sob a forma de um vidro amarela -laranja.
Exemplo 48
4, ó-Eiis < 1 , 1-dimetiletil ) -5-(dodeci1oxi)fenol adicionados, gota a agitação durante 19
A uma suspensão de 21,04 g de hidreto de sódio lavado com hexanos em 200 ml de Μ, N—dimeti. 1 formamida , sob árgon, foram adicionados, gota a gota, 5,0è g de iodeto de sódio, seguido pela adição, gota a gota, de 75 g de 4,ó-di-t-buti1-resorcino1 dissolvido em 200 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e 150 ml de tetra-hidrof tirano durante 1 hora. Durante um período de 30 minutos foram gota, 84,1 g de 1-bromodecano, seguido por horas. A mistura foi vertida em água e extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com água e seca com sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporada e o concentrada oleoso destilado de modo a obter-se 38 g do composto desejado, sob a forma de um óleo laranja, p.e. 180-205°C/0,5 mm.
Exemplo 49
2,4-Bis (1,1-d imeti1eti1)-5-(dodec ilox i)feni1-3-( bromometi 1.) fenil-fosfato
A uma solução de 2,0 g de 4,ó-bis(l,l-dimetiletil)-3-(dodeciloxi)fenol, em 30 ml de tetracloreto de carbono seco, arrefecido num banho de gelo, foi adicionada uma solução de 1,9 g de fosfodic1orodato de 3-(bromometi1)fenilo numa atmosfera inerte. Uma solução de 0,9 ml de trietilamina, em 5 ml de tetracloreto de carbono, foi rapidamente adicionada, seguido pela remoção do banho de arrefecimento e pela agitação de um dia para o outra. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas e evaporou-se até um resíduo, o qual foi aqitado durante 1,5 horas com 65 ml de tetra-hidrofurano e 65 ml de acetato de sódio 0,5 M. O tetra-hidrofurano foi removido sob vácuo e o resíduo aquoso foi arrefecido e acidificada com ácida clorídrica, seguido por extracção com éter. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca com sulfata de magnésio e evaporada até um xarope, o qual foi purificado por cromatografia sobre silicato de magnésio com clorofórmio e 107 de álcool meti 1ico-clorofórmio, dando origem a 1,4 g do composto desejado, sob a forma de um vidra.
Exemplo 50
5-CC5-CCC2,4-Bis<l,l-dimetiletil)-5-(dodeciloxi)fenoxi3hidro::ifosfini1loxi3feniI3meti13-tiazólio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 1,35 g de 2,4-bis(l,l-dimetiletil)~5-(dodeciloxi)feni1-3-(bromometi1)feni1-fosfato, em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 1,44 g de tiazole, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a 65-70°C, durante 17 horas,, 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi agitado com 1,5 g de resina Amberlite^ IR-4B, em 50 ml de álcool metílico, durante
1,5 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. □ resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool meti 1ico-clorofórmio e álcool metí1ico-clorofórmio-água. Triturou-se com éter e refriçerou-se, de modo a obter-se 0,642 g do composto desejado, sob a forma de um pó amorfa bege.
Exemplo 51
2,5-Bis<1,1-dimetileti1)-4-(dodeciloxi)fenol
A uma suspensão de 42,08 g de hidreto de sódio lavado com hexanos, sob gás inerte, em 400 ml de N,N-dimeti1formamida, foram adicionados 1C,12 g de iodeto de sódio. Com agitação, adicionou-se, gota a gota, 15b g de 2,5—di-t-buti1-hidroquinona em 400 ml de N,N-dimeti1formamida e 300 ml de tetra-hidrofurano durante 1,5 horas. Durante um período adicional de 30 minutos foram adicionados, gota a gota, 168,16 g de 1-bromodecano. Continuou-se a agitação, à temperatura ambiente, durante 24 horas. A mistura foi diluida com gelo moido e ácido clorídrico diluido frio, seguido por extracção com éter. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e o solvente foi removido in vacuo para produzir um xarope, o qual foi destilada num aparelho de Kugelrohr. A fraeção com o ponto de ebulição 160-205°C foi recolhida e purificada por cromatografia sobre gel de sílica com éter-hexanos de modo a obter-se 23,6 q do composto desejado, sob a forma de um óleo laranja.
Exemplo 52
2,5—Bis (1,1-d imetilet i I)-4-(dodec ilox i)feni1-5- ( bromometi 1 ) feni 1-f osf ato de fosfodiclorodato inerte. Uma solução
A uma solução de 2,0 q de 2,5-bis(l,l-dimetiletil)-4-(dodeciloxi)fenol, em 30 ml de tetracloreto de carbono seco, arrefecido num banho de gelo, foi adicionada uma solução de 1,9 g de 3-(bromometi1)fenilo numa atmosfera de 0,9 ml de trietilamina, em 10 ml de tetracloreto de carbono, foi rapidamente adicionada, seguido pela remoção do banho de arrefecimento e pela agitação durante 4 horas. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas e evaporou-se até um resíduo, o qual foi agitado durante 2 horas com 65 ml de tetra-hidrofurano e 65 ml de acetato de sódio 0,5 M. O tetra-hidrofurano foi removido sob vácuo e o resíduo aquoso foi arrefecido e acidificado com ácido clorídrico, seguido por extracção com éter. A camada. orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de magnésio e evaporada até um xarope, o qual foi purificado por cromatografia sobre silicato de magnésio com clorofórmio e 107 de álcool meti 1ico-clorofórmio, dando origem a 2,0 g do composto desejado, sob a forma de um vidro.
Exemplo 55
5-C C5-C C C2,5-Bis(1,1-dimeti1eti1)-4-<dodeci1oxi)fenox i 3 hidrox ifosfini13oxi3feni1ImetiI3-tiazóIio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 1,95 g de 2,5-bis(1,1-dimeti1eti1)-4-(dodeciloxi)feni1-3-(bromometi1)feni1-fosfato, em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 2,0 g de tiazole, seguida par numa atmosfera inerte, a ó5~70°C, durante 17 horas □
foi removido in vacuo e o resíduo foi agitado com 2,0 q P
Amberlite* IR-4b, em ml de álcool metílico, durante A mistura foi filtrada e o solvente removida in vacuo. 0 agitação solvente de resina 2 horas.
resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool meti 1ico-clorofórmio e álcool meti 1ico-olorofórmio-água. Triturou-se com éter e refrigerou-se, de modo a obter-se 0,83 g da composto desejado, sob a forma de um sólido amorfo.
Exemplo 54
5-CC5-CCC2,5~Bis(l,l-dimetiletil)-4-( dodeoi1ox i ? f eno:·; i 3 hidrox ifosfiniIloxi3feni13meti 13-5-metiI-tiazólio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 1,4 g de 2,5-bis(1,1-dimetileti1)-4-(dodeoiloxi)feni1-3-(bromometi1)feni1-fosfato, em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 1,8 q de 5~meti1tiazole, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a 70OC, durante 24 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi agitado com 1,5 ç R de resina Amberlite IR-4B, em 60 ml de álcool metílico, durante
1,5 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. 0 resíduo foi introduzido numa coluna sobre qel de sílica, com álcool metí1ico-clorofórmio e álcool Triturou-se com éter e refrigerou-se, metilico-clorofórmio-água. de modo a obter-se 0,56 Q do composta desejado, sob a forma de um vidro amorfa branco,
Ε χ emolo 55
1-Ε E3-E E E2,5-Bis( 1 ,1-dimetileti1 )-4-(dodeciloxi ) fenoxilhidroxif osf in i 1 3ox i 3 f eni 1 3meti 1 3-qt.tinol ín io, hidróxido, sal interno
A uma solução de 1,4 g de 2,5-bis(1,1-dimetileti1)-4-(dodeciloxi)feni1-3-(bromometi1)feni1-fosfato, em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 2,3 g de quinolina, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a 70°C, durante 24 horas. D solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi aqitado com 1,5 g R de resina Amberlite IR-4B, em 60 ml de álcool metílico, durante
1,5 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. 0 resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool metí1ico-clorofórmia e álcool
Triturou-se com éter e refrigerou-se, metílico-clorofórmio-água. de modo a obter-se l,04 q do composto desejado, sob a forma de um vidro duro.
Exemplo 5ó
7-(Dodeciloxi.) -2-naf talenol
A uma suspensão de 19,47 g de hidreto de sódio lavado com hexano em 2O0ml de N,N—dimetilformamida foi adicionada, gota a qota, uma solução de 50,0 g de 2,7-di-hidroxi-naftaleno em 100 ml de N,N-dimeti 1formamida e 200 ml de tetra-hidrofurano. A mistura resultante foi arrefecida até 0*C e foram adicionados 7,25 g de iodeto de sódio, seguido pela adição, gota a gota, de 92,47 g de 1-iodododecano durante 1 hora. D banho foi removido e a mistura foi aquecida a 60°C, em seguida agitada à temperatura ambiente durante 1Θ horas. A mistura foi diluida com 500 ml de ácido clorídrica diluida e extraída com éter. A camada de éter foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até se obter um óleo, o qual foi destilado num aparelho de Kugelrohr e a fracção que tem ponto de ebulição 170-250°C/3 mm, foi recolhida sob a forma de um sólido, seguido por cristalização a partir de álcool metílico, depois hexano, dando origem a 10,1 g do composto desejado, sob a. forma de um sólido branco.
Exemplo 57
3-(Bromometi1)feni1-7-(dodeciloxi Ίfeni1-2-naftaleni1-fosfato
A uma solução de 0,22 g de 7-(dodeciloxi)-2-naftaleno1, em 5 ml de tetracloreto de carbono seco, foi adicionada uma solução de 0,244 g de fosfodiclarodato de 3-(bromometi1)fenilo, numa atmosfera inerte. Uma solução de 0,12 ml de trietilamina, em 1 ml de tetracloreto de carbono, foi rapidamente adicionada, seguido pela agitação à temperatura ambiente durante 4 horas e de refrigeração durante dois dias. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas e evaporou-se até um resíduo, o qual foi agitada durante duas horas com 20 ml de tetra-hidrofurano e 20 ml de acetato de sódio 0,5 M. D tetra-hidrofurano foi removido sob vácuo e o resíduo aquoso foi arrefecida e acidificado com ácido clorídrico, seguido por extracção com éter. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturada, seca com sulfata de magnésio e evaporada, dando origem ao composto desejado, sob a forma de um xarope.
Exemplo 56
3-C í3-C C C C7- (dodec iloxi )-2-naf tal eni 1 lox i 3 hidrox if osf in i 1 3 ox i 3 feni13meti13-tiazólio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 0,22 g de 7-(dodeciloxi)-2-naftalenol, em 5 ml de tolueno seco, foram adicionados 0,5 g de tiazole, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a ó5-70*C, durante 18 horas e deixou-se repousar, à temperatura ambiente, durante 2 dias. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi agitado com 5O0 mg de resina ftmber 1 i te’7'1 IR-4B, em 2Θ ml de álcool metí lica, durante 1,5 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. D resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool metí1ico-clorofórmio e álcool metílico-clorofórmio-água. Triturou-se com éter e refrigerou-se, de modo a obter-se 234 mq do composto desejada, sob a forma de um pó amorfo branco.
Exemplo 59
-C E5-C C C < 5-Clorofenoxi1hidroxifosfini1loxilfenil]· meti13-quinolínio, hidróxido, sal interno
Uma solução de 3 q de 3-clorofenol e 7,09 g de fosfodiclorodato de 3-(bromometi1)feni1 o, em 50 ml de tetracloreto de carbono seco, foi agitada enquanto se adicionava 2,83 g de trietilamina. A agitação foi continuada durante 5 horas, e em seguida diluiu-se com éter e filtrou-se. □ solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi agitado durante duas horas com 250 ml de acetato de sódio 0,5 M e 250 ml de tetra-hidrofurano. 0 tetra-hidrofurano foi removido in vacuo e o resíduo aquoso foi acidificado com ácido clorídrico, seguido por extracção com éter. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e o solvente evaporado. 0 resíduo foi aquecido com 9,93 g de tiazole em 50 ml de tolueno, numa atmosfera inerte, a 85°C, durante 5 horas, arrefecido até à temperatura ambiente e o tolueno decantado a partir do óleo precipitado. 0 óleo foi dissolvido em 150 ml de álcool metílico quente e agitada com 20 g de resina Amberlite^ IR-45 e 4 ml de á.gu.a, durante 20 minutos. A mistura foi filtrada e o solvente evaporado. 0 resíduo foi cromatografado gel de sílica, com clorofórmio-metanol-áqua. A evaporação das fracções e a trituração com éter, seguido por centrifugação, deu oriqem a 3,71 g do composto desejado, sob a forma de um pó amorfo branco.
Exemplo &&
3-(Bromometi1 ) feniI-4-c1orcfeniI-fosfato
A uma solução de 2,O g de 4-clorofenol, em 35 ml de tetracloreto de carbono seco, foram adicionados 5,5 g de fosfodiclorodato de 3-(bromometi1>fenilo. A mistura foi arrefecida até 0,;,C, sob gás inerte, e adicionaram-se, cuidadosamente, 2,6 g de trietilamina. 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura agitada, à temperatura ambiente, durante 5 horas, seguido por repouso num refrigerador durante 13 horas. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas e o filtrado foi retomado até à secura. O resíduo foi agitado durante duas horas, à temperatura ambiente, com 165 ml de tetra-hidrofurano e 165 ml de acetato de sódio 0,5 M. 0 tetra-hidrofurano foi removida sob vácuo e o resíduo aquoso foi arrefecido e acidificado com ácidD clorídrico, seguido por extracção com éter. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e o solvente removido para produzir um óleo espesso, o qual foi purificada por cromatografia sobre silicato de magnésio com clorofórmio e álcool metí1ico-c1orofórmio, dando oriqem a 3,7 g do composto desejado, sob a forma de um vidro.
Exemplo ól
- E E3-E E < 4-Clorofenoxi) hidroxifosfini1 Zloxilfeni1Dmeti13-quinolínio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 1,3 q de 3-(bromometíl)fenil-4~clorofenil-fosfato, em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 3,56 g de quinolina, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a 70°C, durante 72 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi agitado com 2,0 g de resina Amberlite^1 IR-4B, em 50 ml de álcool metílico, durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. 0 resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool metí1ico-c1orofórmio e álcool metí 1 icct-c lorof órmio-água. Triturou-se com éter e refrigerou-se, de modo a obter-se 7,1 mg do composto desejado, sob a forma de um pó amorfo branco.
Exemplo 62
5-EE5~E E(4-Clorofenoxi)hidroxifosfini1loxi]fenilImeti13-tiazólio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 1,3 g de 4-clorofeni1-fosfato, em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 2,34 g de tiazole, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a 70':’C, durante 17 agitado metili — horas. E) solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi R corn 2,0 g de resina Amberlite IR-4B, em 50 ml de álcool co, durante 1,5 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. □ resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool metí1ico-c1orofórmio e álcool metílico-clorofórmio-água. Triturou-se com éter e refrigerou-se, de modo a obter-se 0,53 g do composto desejado, sob a forma de um sólido amorfo branco.
Exemplo 63
3-(Bromometil)feni1-2—clorofen i1-fosfato
A uma solução de 2,0 g de 2-c1orofenol, em 35 ml de tetracloreto de carbono seco foi adicionada uma solução de 5,2 g de fosfodiclorodato de 3-(bromometil)fenilo. A mistura foi arrefecida até 0°C, sob gás inerte e adicionou-se, cuidadosamente, 2,6 ml de trietilamina. □ banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada, á temperatura ambiente, durante 5 horas seguido por repouso num refrigerador durante 13 horas. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas e o resíduo foi retomado até á secura. 0 resíduo foi agitado durante duas horas com 165 ml de tetra-hidrofurano e 165 ml de acetato de sódio 0,5 M. □ tetra-hidrofurano foi removido sob vácuo e o resíduo aquoso foi arrefecido até 0*C e acidificado com ácido clorídrico, seguido por extracção com éter. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e o solvente removido até se obter um óleo espesso, o qual foi purificado por cromatDgrafia sobre silicato de magnésio com clorofórmio e álcool metí1ico~c1orofórmio, dando origem a 3,8 g do composto desejado» sob a forma de um óleo.
Exemple? 64
3-LΓ5-Εí(2-Clorofenoxi)hidroxifosfinilloxilfeni1Imeti11-tiazólio, hidróxido, sal interno
A uma soIuçSd de 1,3 g de 3-(bromometi1)feni1-2-c1orofeni1-fosfato, em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 2,34 g de tiazole, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a 70*C, durante 17 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi agitado com 2,O g de resina Amberlite^ IR-4B, em 50 ml de álcool metilico, durante 1,5 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. 0 resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool metí1ico-clorofórmio e álcool metí1ico-clorofórmio-água. Triturou-se com éter e refrigerou-se, ds modo a obter-se 377 mg do composto desejado, sob a forma de um pó amorfo branco.
Exemplo 65
1-C C5-E L <2-Clorofenoxi)hidroxifosfini1loxilf eni 1 Imeti 11-quiriol ínio , hidróxido, sal interno
A uma solução de 1,3 g de 3-(bromometi1)feni1-2-c1orofenil-fosfato, em 15 ml de tolueno seco, foram adicionados 3,56 g de quinolina, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a 70C‘C, durante 72 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi agitado com 2,0 g de resina Amberlite^ IR-4B, em 50 ml de álcool metílico, durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo 0 resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool metí1ico-c1orofórmio e álcool metí1ico-clorofórmio-água. Triturou-se com éter e refrigerou-se, de modo a obter-se 743 mg do composto desejado, sob a forma de um sólido amorfo.
Exemplo 66
3-C C3-C C(C1,1'-Bifeni13-3-iloxi)hidroxifosfini1loxilfeni1Jmeti13-tiazó1io, hidróxido, sal interno
Uma mistura de 3,0 g de 3-fenilfenol e 5,36 g de 3-(bromometi1)feni1-fosfodic1orodato, em 50 ml de tetracloreto de carbono foi aqitada enquanto eram adicionados 2,14 g de trietilamina. A agitação continuou durante 4 horas, diluiu-se com éter e filtrou-se. 0 éter foi removido e o resíduo agitado durante 2 horas com 200 ml de acetato de sódio 0,5 M e 200 ml de tetra-hidrofurano. 0 tetra-hidrofurano foi removido in vacuo e o resíduo aquoso foi acidificado com ácido clorídrico, seguidD por extracção com éter. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e o solvente evaporado. D resíduo foi aquecido com 7,5 g de triazole em 45 ml de tolueno seco, numa atmosfera inerte, a S5*C, durante 4 horas, seguido por arrefecimento. 0 tolueno foi decantado e o resíduo foi transformado numa pasta fluida com 150 ml de álcool metílico quente, seguido pela adição de '20 q de resina Amberlite^ IR-45. Após agitação durante 30 minutos, a mistura foi filtrada e o solvente evaporado. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica, utilizando clorofórmio-metanol-água, dando origem a 2,2 g do produto desejado, sob a forma de um pó branco, que se segue è agitação com éter, filtração e secaqem.
Exemplo 67
5-C C5-C CHidrox i C4- ( f eni 1 metoxi ) fenoxilfosfini1 loxilfeni1lmetil1-5-metil-tiazólio, hidró.xido, sal interno
Uma. mistura de 3 g de 4-( ben z i lox i ) f enol e 4,6 q de 3-(bromometil)fenil-fosfodiclorodato, em 50 ml de tetracloreto de carbono foi agitada enquanto eram adicionados 1,8 q de trietilamina. A agitação continuou durante 5 horas, diluiu-se com éter e filtrou-se. 0 éter foi removido e o resíduo agitado durante 3 horas com 200 ml de acetato de sódio 0,5 M e 200 ml de tetra-hidrofurano. 0 tetra-hidrofurano foi removido in vacuo e o resíduo aquoso foi acidificado com ácida clorídrica, seguido por extracção com éter. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e o solvente evaporado. □ resíduo foi aquecida com 6,38 g de 5-meti1-triazole em 45 ml de tolueno seco, numa atmosfera inerte, a 85°C, durante 5 horas. A mistura foi arrefecida e o tolueno foi decantado. 0 resíduo foi dissolvido em 200 ml de álcool metílico e agitado em 20 g de resina Amberlite^ IR-45. Após agitação durante 30 minutos, a mistura foi filtrada e o solvente evaporado. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de silica, utilizando clorofórmio-álcool metílico e clorofórmio-álcool meti 1ico-água, dando origem a 1,6 g do produto desejado, sob a forma de um pó branca, que se segue à agitação com éter, filtração e secagem.
Exemplo 68
3-Hidroxi~2-meti1feni1-carbamato de octadecilo
A uma suspensão de 7,7 g de hidreto de sódio lavado com hexano em 100 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada, gota a gota, durante 10 minutas, uma solução de 20 q de 2-meti1-resorcinol em 100 ml de tetra-hidrofurano. Após agitação durante 1 hora, uma solução de 56 ml de isocianato de octadecilo, em 50 ml de tetra-hidrofurano foi rapidamente adicionada, qota a gota, seguido por agitação durante 15 horas á temperatura ambiente. A mistura foi vertida dentro de cloreto de amónio e extraída com éter. A camada de éter foi seca com sulfata de magnésio e evaporada até se obter um sólido ceroso, o qual foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo-hexanos, dando origem a 17,5 g do composto desejado, sob a forma de um sólido ceroso.
Exemplo 69
3-E E3-EEHidroxi E2-meti1-3-EE(octadeci1amino)carboni1lox i1fenox i1fosfini1loxi]-feni1Irneti11-tiazólio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 5 g de 3-hidroxi-2-meti 1feni1-carbamato de octadecilo, em 100 ml de tetracloreto de carbono foram adicionadas 2,5 ml de trietilamina, seguido por uma solução de 4,5 q de 3-(bromometi1)fenil-fosfodiclorodato, em 20 ml de tetracloreto de carbono. Após agitação à temperatura ambiente durante 15 horas, a mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas e evaporada. □ resídua foi agitado com 30 ml de tetra-hidrofurano e 15 ml de acetato de sódio 0,5 M, durante 1 hora, em seguida acidificada com ácido clorídrico a 57«, e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em 20 ml de tolueno e adicionou-se 1,4 ml de tiazole, seguido por aquecimento a 90':'C durante 5 horas. Os produtos voláteis foram removidos in vacuo e adicionou-se 50 ml de álcool metílicD ao resíduo, seguido por agitação com 2 q de resina Amberlite^ A-21, durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando clorofórmio-álcool metί1ico-água. □ composto desejado foi obtido sob a forma de um sólido ceroso.
Exemplo 70
5-EE5-E[HidroxiC2-meti I-5-E E Coctadeci1amino)carboni13oxi 3 fenoxi 3 fosfini13oxi3-feni1Imeti11-5-meti1-tiazólio, hidróxido, sal interno
A uma solução de 1,26 g de 3-hidroxi-2-meti1feni1-carbamato de octadecilo, em 100 ml de tetracloreto de carbono foram adicionados 2,5 ml de trietilamina, seguido por uma solução de 1,13 g de 3-(bromometi1>feni1-fosfodic1orodato, em 20 ml de tetracloreto de carbono. Após agitação à temperatura ambiente durante 15 horas, a misturei foi filtrada através de terra de diatomáceas e evaporada. 0 resíduo foi agitado com 30 ml de tetra-hidrofurano e 15 ml de acetato de sódio 0,5 M, durante 1 hora, em seguida acidificado com ácido clorídrico a 57., e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo foi dissolvida em 20 ml de tolueno e adicionou-se 1,4 ml de tiazole, seguido por aquecimento a 80':'C durante 5 horas. Os produtos voláteis foram removidos in vacuo e adicionou-se 50 ml de álcool metílico ao resíduo, sequido por agitação com 2 g de resina Amberlite^ A-21, durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando clorofórmio-álcool metí1ico-água. □ composto desejada, pesando
555 mg, foi obtido sob a. forma, de um sólido ceroso.
Exemplo 71
2,5-Dicloro-4-(tetradeciloxi)feno1
A uma suspensão de 14,Qó g de hidreto de sódio lavado com hexanos, em 100 ml de N,N~dimeti 1 formamida contendo 4,19 g de iodeto de sódio e arrefecida até 0°C, foi adicionada uma solução de 50 g de 2,5-di-c loro—4-hidrc?xi f enol em 200 ml de N,N-dimetilformamida 1 hora. Foi adicionada, durante 10 minutos uma solução de 1-bromodecano em 100 ml de N,N-dimeti1formamida. 0 banho foi removido a a mistura agitada, à temperatura ambiente, durante 1Θ horas, A mistura foi vertida dentro de ácido clorídrico diluído e extraída com éter, e em seguida filtrada. A camada de éter foi separada, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. D éter foi removido por evaporação e o concentrado destilado utilizando um aparelho de Kugelrohr. A fracção com o ponto de ebulição 130-180°C/0,1 mm foi recolhida e cromatografada sobre gel de sílica com éter-hexanos de modo a obter-se 15,2 g do composto desejado, sob a forma de um sólido branco que se segue à cristalização em hexanos.
Exemplo 72
3-(Bromometi1)fen i1-2,5-dicloro-4-(tetradec iloxi)fen i1-fosfato
A lox i)fenol, uma solução de 3,0 g de em 50 ιη.1 de tetracloreto de
2,5-dicloro-4-í tetradecicarbono seco, foi adicionada uma solução de til) fenilo, em 10 ml inerte. Uma solução
4,Qó g de fosfodiclorodato de de tetracloreto de carbono, numa de 1,Qó ml de trietilamina, em (bromomeatmosfera ml de tetracloreto de carbono, foi rapidamente adicionada, seguido pela agitação durante 4 horas. Filtrou-se a mistura através de terra de diatomáceas e evaporou-se até um resíduo, o qual foi agitado durante 3 horas com 200 ml de tetra-hidrofurano e 200 ml de acetato de sódio 0,5 M. 0 tetra-hidrofurano foi removido sob vácuo e o resíduo aquoso foi extraído com éter. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca com sulfata de magnésio e evaporada, dando origem a 9,0 q do composto desejado, sob a forma de um sólido esbranquiçada.
Exemplo 75
5-C C5-C C í2,5-Dicloro-4-(tetradeci Ioxi)fenoxi3hidroxi3fosfinil3-oxi3feni13meti13-5-meti1-tiazólio, hidróxido, sai interno
A uma solução de 4,5 g de 3-(bromometi1)feni1-2,5~di~ cloro-4-(tetradeciloxi)feni1-fosfato, em 40 ml de tolueno seco, foram adicionados 3,53 g de 5-meti1tiazole, seguido por agitação numa atmosfera inerte, a B5C‘C, durante 5 horas. 0 solvente foi e o resíduo foi agitado com 20 g de resina em 200 ml de álcool metilico, durante 10 removida in vacuo Amberlite^ IF:-4B, minutos. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo. 0 resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool metí1ico-c1orofórmio e álcool metí1ico-clorofórmio-água. Triturou-se com éter e ref riqerou-se, de uiodD a obter—se 2,2 g do composto desejado, sob a forma de um pó amorfo branco.
Exemplo 74
3-E E2-E Ε E2,5-Bis( 1 , 1 -dimeti 1 eti 1 ) -4- (dodeciloxi)feno:;.i3hidroxifosfini1 loxi 1 fenil 3met.il 1 -2-meti 1 -tiazó 1 io, hidróxido,, sal interno
A uma suspensão de 5 q de 2,5-bis(1,1-dimeti1eti1>-4-dodeciloxifenol, 2,59 g de 2-óxido de 2-cloro-4H-l,3,2-benzodioxaf osf orina e 1,55 g de trietilamina em 60 ml de tetracloreto de carbono foi agitada à temperatura ambiente, durante 5 horas, seguido por armazenamento num congelador durante 2 dias. A mistura foi diluída com éter e filtradao 0 solvente foi removido a partir do filtrado e o resíduo dissolvido em 75 ml de acetonitrilo contendo 6,35 g de 5-meti1tiazole e 191,8 mg de iodeto de sódio. A mistura foi aquecida a 85*C, durante 19 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi agitado com 200 ml de álcool metílico e 20 g de resina Amberlite*^ IR-4B, durante 1,5 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removido in vacuo 0 resíduo foi introduzido numa coluna sobre gel de sílica, com álcool metí1ico-clorofórmio e álcool meti 1ico-clorofórmio-água. Dissolveu-se em éter e arrefeceu-se, de modo a obter-se 1,8 g do composto desejado, sob a forma de um pó amorfo branco.
Exemplo 75
2,5-bis(1,1-dimetiIeti1)-4-hidroxifeni1-carbamato de octadecilo
A uma suspensão de 2,16 g de hidreto de sódio lavado com hexanos em 50 ml de tetra-hidrofurano, foi adicionada uma solução de 10 g de di-t-butil-hidroguinona em 100 ml de tetra-hidrofurano, gota a gota, durante 20 minutos. Após agitação durante 1 hora, adicionou-se, gota a gota, durante 20 minutos, uma solução de 13,3 g de isociariato de octadecilo em 50 ml de tetra-hidrofurano, seguido por agitação durante 24 horas. A mistura foi vertida dentro de cloreto de amónio saturado e extraída com éter várias vezes. Os extractos combinados foram secos com sulfato de magnésio e evaporados até se obter um xarope, o qual foi introduzido numa coluna sobre qel de sílica, com hexanos e acetato de etilo-hexanos, dando Drigem a 2,93 g do composto desejado, sob a forma de um sólido amarelo pesado.
Exemplo 7ó
3-CC3-IZEC2,5-Bis( 1 , 1-d imeti leti 1 ) -4--C C ( octadecilamino) carboni 1 3oxi 3 fenoxi 3 hidroxifosfini13ox i 3-feni13meti 13-tiazólia, hidróxido, sal interno tim
A uma solução de 2,0 g de 2,5—bis(1,1-dimeti1eti1)-4-hidroxifeni1-carbamato de octadecilo, em 10 ml de tetracloreto de carbono foram adicionados 0,84 ml de trieti1amina, seguido pela adição lenta de 1,76 g de 3-(bromometi 1) ferii 1-f osf odic lorodato, em 5 ml de tetracloreto de carbono. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se uma quantidade suplementar de 1 g de 3-(bromometi1)feni1-fosfodiclorodato, seguido por 1 ml de trietilamina e continuou-se a agitação durante 48 horas. A mistura foi submetida a refluxo durante 1,5 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi agitado com 25 ml de tetra-hidrofurano e 25 ml de acetato de sódio 0,5 M, durante 45 minutos. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em 15 ml de tolueno e adicionou-se 0,35 ml de tiazole, seguido por aquecimento a 90':'C durante 15 horas. Q solvente foi removido in vacuo e o resíduo agitado com 30 ml de álcool metílico e 2 g de durante 1 hora, resina
A mistura foi filtrada e o berliteR A-21, solvente removido in vacuo. 0 resíduo foi introduzido numa col una
100 sobre gel de sílica, com clorofórmio-álcool meti 1ico-água, dando origem a 800 mg do composto desejado, sob a forma de um sólido branco.
De acordo com os métodos descritos em pormenor, nos Exemplos 1-76, os compostos deste invento apresentados a seguir, nesta Memória Descritiva, na Tabela II, podem ser preparados utilizando os apropriados composto hidroxi, reagente contendo fósforo, e heterociclo contendo azoto. Os compostos hidroxi que são necessários para preparar estes compostos são ou artigos do comércio ou podem ser obtidos utilizando oe procedimentos descritos anteriormente nos Diagramas E e F, nas patentes dos E.U.A. 4 697 031; 4 699 990 e 4 640 913, e no nosso pedido de patente co-pendente 177 299.
Os reagentes contendo fósforo são preparados como descrito anteriormente nos Diagramas C e D e nas patentes e pedidos de patente co-pendentes anteriormente descritos. Estes métodos são aplicáveis à preparação dos compostos deste invento através de um perito nesta técnica.
1Θ1
Tabela II
3-E3-C Ε Ε 3-(Hexadeciloxi)fenoxi3 hidroxifosfinil3oxi3fenil3metil] -5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E 3-E Ε Γ.3- (Hexadec iloxi )-2-meti1-fenoxi3hidroxi fosfinil 3 oxi 3 feni 1 Imeti 1 3 tiazó 1 io, hidróxido, sal interno
3-C 3-C C E 3-(Hexadec iloxi)-2-meti1fenoxi 3 hidroxi fosfin i13ox i 3 fεπί 1 3meti 1 3-4-met.i 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E3-E E E3-(Hexadec iloxi)-2-metoxi-fenoxi 3hidroxifosfinil3oxi3fe nilImetil3tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-Ε E E3-(Hexadeci1oxi)-2-metoxi fenoxi 3hidroxi fosfini13oxi 3fεπί 1 3 me ti 1 3-5-me ti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E3-C E E3-(Hexadeciloxi)-2-ni tro-fenoxÍ3hidroxifosfinil3oxi3feni1Imeti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-C E E3-(Hexadec iloxi)-2-ni trofenoxi 3hidroxi fosfini13ox i 3 feni 1 3me ti 1 3-5-me ti 1 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-C3-C C C3-(Hexadeciloxi)-2-carbometoxifenoxi 3hidroxifosfinil3oxi. 3 feni 1 Imeti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E3-E E E3-(Hexadeciloxi)-2-carbometoxifenoxi 3hidroxi fosf ini13oxi3feni13meti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-E C E3-< Hexadeciloxi)-5-meti 1fenoxi3hidroxifosfini13oxi 3fenil Imeti13tiazólio, hidróxido, sal interno
102
Tabela II (continuação)
3-E3-E E E3-(Hexadeciloxi)-5-metilfenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3fεπί 1 3me ti 1 3-5-me ti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C3-E E E3- (Hexadec iloxi)-5-metoxifenoxi 3hidrox ifosfini13oxi 3feni. 1 Imeti 1 3 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-C3-E E E3-(Hexadeciloxi)-5-metoxifenox i 3 hidroxifosfini13oxi 3 fεπί 1 3meti 1 3-5-meti 1 tiazól io , hidróxido, sal interna
3-E3-E E E3-(Tetradeciloxi)fenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3feni13meti 13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-E E E3-(Tetradeciloxi)fenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3fenil3meti 13-5~meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-E E E3-(Tetradeciloxi)fenoxi 3 hidroxifosfini13ox i 3 feni13meti 13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interna
3-E3-E Ε E3-(Tetradeciloxi)-2-meti1fenox i 3 hidroxi fosfini13ox i 3 fεπί 13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-E E C3-(Tetradec iloxi)-2-meti1fenox i 3hidrox ifosfini13ox i 3fεπ i 1 3 meti 1 3-5-me ti 1 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-E3-E E E3-(Tetradec iloxi)-2-meti1fenoxi 3 hidroxi fosfini1Joxi 3 fεπί 13meti 13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-C E E3-(Tetradeciloxi)-2~metoxi fenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3fenil 3meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
103
Tabela II (continuação)
3-C 3-C C C 3-< Tetradeciloxi)-2-metoxi fenoxi 3 hidroxi fosfini13oxi 3 fe ni 1 3meti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C3-C C C3-(Tetradeciloxi)-2-metox ifenoxi3hidroxifosfini13oxi3fe nil3meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-L L C3-(Tetradec i1oxi)-2-ni trofenox i 3 hidroxi fosfini13ox i 3 fenil 3meti 1 3 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-C3-C C C3-< Tetradeciloxi)-2-nitrofenoxi3hidroxifosfini13oxi3fεπί 13meti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-C C C3-(Tetradeciloxi)-2-carbometoxifenoxi3hidroxifosfini13oxi.3 feni 1 3meti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interna
3-C3-C C C3-(Tetradeciloxi)-2-carbometoxifenoxi 3hidroxifosfini13oxi3feni13meti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-C C C3-(Tetradeciloxi)-2-carbometoxifenoxi 3hidroxifosfinil3oxi3 feni. 1 3meti 1 3-4-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C3-C C C3-<Tetradeciloxi)-5-meti1fenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3feni13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-C C C3-(Tetradec iloxi)-5-meti1fenoxi 3hidrox ifosfin i13ox i 3 f επί 1 3meti 1 3-5-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
104
Tabela II (continuação)
3-E3-EE E3-(Tetradeci1oxi)-5-meti1fenoxi3hidroxifosfini13oxi 3fεπί IImeti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-EΕ E3-(Tetradeciloxi)-5-metoxifenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 feni 1 Imeti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E3-EE13-(Tetradeciloxi)-5-metox i fenoxi 3hidroxi fosfini13oxi 3 feni 13meti 13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-EC E3-(Tetradec ilox i)-5-metox ifenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3fεπί 1 3meti 1 3-4-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E3-EL C 3—(Dodec ilox i)fenoxi 3hidroxi fosfini13oxi3fenil3meti 13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-E113-(Dodeciloxi)fenoxi3hidroxifosfinil3oxi3fenil3meti 13-4-meti 1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-EC E3- (Dodeciloxi)-2-meti1fenoxi 3 hidroxifosfini13oxi3fenil3meti13tiazólio, hidróxido, sal interna
3-E3-EE E3-(Dodeciloxi)-2-meti1fenoxi 3 hidroxi fosfini13oxi3fenil3meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-C E E3-(Dodeciloxi)-2-metoxi fenox i 3 hidroxi fosfin i13oxi3fenil3meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-E E E3-(Dodeciloxi)-2-metoxifenoxi 3hidroxifosfini13oxi3feni13meti13-4-metiltiazólio, hidróxido, sal interna
105
Tabela II (continuação)
3-C 3- C C E3- ( Dodec ilox i) -2-nitrofenox i 3 hidrox i f osf ini 1 3oxi3fenil3meti13tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C3-C C C3- (Dodeciloxi)-2-ni trofenoxi 3 hidrox i fosfini13ox i 3feni13meti 13-4-meti 11iazólia, hidróxido, sal interno
3-C3-C C13-(Dodeciloxi)-2-carbometoxifenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3feni13meti 13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-C C E3-<Dodeciloxi)-2-carbometoxi fenoxÍ3hidroxifosfinil3oxi3fenilImetil3-4-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-C E C3-(Dodec iloxi)-5-metilfenoxi3hidroxifosfinil3oxi3fenil3ffieti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-C C C3-(Dodeciloxi)-5-metilfenoxi3hidroxifosfinil3oxi3fenil3meti13-4-meti 1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-C C C3-(Dodeciloxi)-5-metoxifenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3fenil3meti13tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C3-C C E3-(Dodeciloxi)-5-metoxi fenoxi 3 hidrox ifosfin i13oxi 3 fenil3metil3-4-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-C C E2-(Hexadeci1ox i)fenoxi 3hidroxi fosfini13ox i 3 feni1Imeti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-C C C2-(Hexadeciloxi)fenoxi 3hidroxi fosfini13oxi3fenil3metil3-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
Tabela II (continuação)
3-C3-E E E2-(Hexadeci loxi)-5-meti1fenoxi 3 hidroxi fosfini13oxi 3 feni1Imeti11tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C 3-C C C2- ( Hexadec i 1 ox i ) -5-meti 1 fenoxi 3 hidrox if osf ini 1 3o;·: i 3 f επί 1 3meti 1 3-5-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E3-E C E2-(Hexadeciloxi)-5-metoxifenoxi3hidroxifosfini13oxi3fοη i 1 3me ti 1 3 tiazól io , hidróxido, sal interna
3-E3-C E C2-(Hexadeciloxi)-5-metoxifenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3fεπί 1 3meti 1 3-5-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C3-C C C2-(Hexadeciloxi)-3-c1orofenoxi3hidroxifosfini13oxi3feni1Imeti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-C E E2-(Hexadeciloxi)-3-clorofenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3fεπί! 3metil 3-5-metil tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C 3-C E E2-(Tetradec i1ox i)fenox i 3 hidrox i fosfini13oxi 3 fen i13meti 13 tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-C C E2-(Tetradeciloxi)fenoxi 3hidroxi fosfini13oxi3fenil3metil3 -5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-C C C 2-(Tetradeciloxi)fenoxi 3 hid rox i fosfini13oxi 3 feni13meti 13 -4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-E E E2-(Tetradec iloxi)-5-meti1fenox i 3hidrox i fosfin i13oxi 3 fεπί 1 Imeti 1 3 tiazól io , hidróxido, sal interno
107
Tabela II (continuação)
3-E3-EE E2-(Tetradeciloxi)-5-meti1fenoxi1hidróxifosfini1loxi1fenil Imetil3-5~metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-E E E2-(Tetradecilox i)-5-meti1fenoxi 3 hidróxi fosfini1loxi 3fenil 3meti 13-4-meti1tiazó1io, hidróxido, sal interna
3-E3-EE E2-(Tetradec iloxi)-5-metoxi fenox i 3 hidroxifosfini1loxi 3 fenil Irneti 1 3 tiazó 1 io , hidróxido, sal interno
3-E3-E E E2-(Tetradeci1oxi)-5-metoxifenoxi 3hidróxifosfini1loxi 3 fenil 3meti 1 3-5-me ti 1 tiazól io, hidróxido, sal interna
3-E3-E E E2-(Tetradeciloxi)-5-metoxifenoxi 3hidróxifosfini1lox i 3 fenil Irneti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-E E E2-< Tetradeciloxi)-3-clorofenoxi 3hidroxi fosfini1loxi 3 fεπί 1 3 me ti 1 3 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-E3-E E E2-<Tetradeciloxi)-3-c1orofenoxi 3hidróxifosfini1loxi 3f enil3metil3-5-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-E E E2-(Tetradec ilox i)-3-clorofenoxi 3hidróx ifosfin i1loxi 3 fεπί 1 3met.i 1 3-4-meti 1 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-E3-E E E2-(Dodeciloxi)fenoxi 3hidróx ifosfini1loxi 3 feni1Irneti13tiazólia, hidróxido, sal interno
3-E3-E E E2-(Dodeciloxi)fenoxi 3hidróxifosfini1loxi 3feni1Irneti13-4-metiltiazólio, hidróxido, sal interna
1Θ6
Tabela II (continuação)
3-E 3-E E E2- ( Dodec i loxi ) -5-meti Ifenoxi3hidroxifosfinil3oxi3fenil3metilItiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-Ε E E2-(Dodeciloxi Ί-5-metilf enoxi3hidroxifosfini1loxi1feni1Ισιο ti 1 3-4-me ti 1 tiazól io , hidróxido, sal interna
3-E3-E Ε E 2-(Dodeciloxi)-5-metoxi fenox ilhidroxifosfinilloxilfenill metil1tiazólio, hidróxido, sal interna
3-E3-E E E2-(Dodeciloxi)-5-metoxifenoxi1hidroxifosfini1loxi1feni13 meti 13-4-meti 1tiazólio, hidróxido, sal interna
3-E3-E E E2-(Dodeciloxi)-3-clorofenoxiIhidroxifosfinilloxilfenillmeti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-E E E2-(Dodeciloxi>-3-clorofenoxilhidroxifosfinilloxilfenil3meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-E E E4-(Hexadeciloxi)fenoxi1hidroxi fosfinilloxilfenillmetilltiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-E E C4-(Hexadeciloxi)fenoxi1hidroxifosfini1loxi 3 feni1Imeti11-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interna
3-E 3-Ε Ε E 4-(Hexadec i1oxi)-2-meti1fenox i 3 hidrox i fosf in i1lox i 3 feni 1 3me ti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E3-EΕ E 4—(Hexadec i1ox i>—2-meti1fenoxi 3 hidroxi fosf in i13ox i 3 feri i 1 3 meti 1 3-5-meti 1 tia zó 1 io , hidróxido, sal interno
109
Tabela II (continuação)
3-E3-E E E4-(Hexadeciloxi)-2-metoxifenoxi3hidroxifosfinil3oxi3feni13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-EE E4-(Hexadec iloxi)-2-metoxifenoxi 3 hidroxi fosfin i13oxi 3 feni 1 3meti 1 3-5-me ti 1 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-C3-C E E4-(Hexadec i1oxi)-2-ni trofenoxi3 hidroxi fosfini13oxi 3 feni 1 3meti 1 3-5-me ti 1 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-E3-E E E4-(Hexadec iloxi)-2-carbometoxi fenoxi3 hidroxifosf ini13oxi.3 feni 1 3meti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E3-C E E4-(Hexadeciloxi)-2,5-di-t-buti1fenoxi 3hidroxifosfinil3ox i. 3 f eni 1 3meti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interna
3-C3-C E C4-(Hexadeciloxi)-2,5-di-t-buti1fenoxi3hidroxifosfini13oxi. 3 feni 1 3meti 1 3-5-meti 1 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-C 3-CEE 4-(Hexadec i1ox i)-2,5-d ic1orofenox i 3 hidrox i fosfin i13ox i 3feni13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-C E E4-(Hexadecilox i)-2,5-dic1orofenoxi 3hidrox ifosfini13oxi3feni13meti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interna
3-E3-C E C 4-(Hexadec i1oxi)-2-clorofenox i 3 hidroxi fosfin i13 oxi 3 feni 1 3meti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interna
3-C3-CEE4-(Hexadeciloxi)-2-c1orofenoxi 3 hidroxi fosfini13oxi 3 fenil3metil3-5-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
110
Tabela II (continuação)
3-E3-EE E4-(Hexadeciloxi)-3-clorofenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3fεπί 1 3me til 3-5-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E3-CE E4-(Tetradeciloxi)fenoxi 3 hidrox ifosfini13oxi3fenil3meti 13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-Ε 3-EΕ E 4-(Tetradec iloxi)fenoxi 3 hidroxi fosf in i13ox i 3 fen i13meti 13-5-met.il tiazólio, hidróxido, sal interno
3--E3-EEE4-(Tetradeciloxi)fenoxi3hidroxifosfinil3oxi3feriil3metil3-4-iTieti 1 tíazó 1 io, hidróxido, sal interno
3-E3-E E E4-(Tetradeciloxi)-2-meti1fenoxi 3 hidroxifosf ini13oxi 3fεπί 13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-E E C4-(Tetradec iloxi)-2-meti1fenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3fεπί 1 Imeti 1 3~5~meti 1 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-E3-E Ε E4-(Tetradecilox i)-2-meti1fenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 fenil 3metil3-4~meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-E E E4-(Tetradeciloxi)-2-metoxifenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 fεπί 1 Imeti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E3-E E E4-(Tetradec i1ox i)-2-metoxi fenox i 3 hidrox ifosfini13oxi 3 fεπί 1Imeti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-E E E4-(Tetradeciloxi)-2-nitrofenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 feni 13 meti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
Tabela II (continuação)
3-E3-EC E4-(Tetradeciloxi)-2-nitrofenoxi 3hidroxi fosfini13oxi 3 feni 13meti13-5-roeti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E 3-E E E4-(Tetradeci1ox i)-2-ni trofenox i 3 hidroxi fosfin i13oxi 3feni 1 3meti I 3-4-meti 1 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-E3-EC E4-(Tetradeci1oxi)-2-carbometoxifenoxi3hidroxifosfinil3oxi3feni1Imeti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-Ε E E4-(Tetradeciloxi)-2-carbometoxifenoxi3hidroxifosfini13 oxi3feni1Imeti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-Ε E E4-(Tetradeciloxi)-2-carbometoxi fenoxi 3hidroxifosfini!3oxi3fenilImeti13-4-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-C E C4-(Tetradec iloxi)-2,5-di-t-buti1fenoxi 3 hidroxi fosfini13oxi. 3 feni 1 Imeti 1 3-4-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E3-C E E4-(Tetradec iloxi)-2,5—dic1orofenoxi 3hidroxi fosfini13oxi 3 feni13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-C C E4-(Tetradeciloxi)-2,5-dic1orofenoxi3hidroxifosfini13oxi3 fenil3metil3-5-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-E E C4-(Tetradeciloxi)-2,5-diclorofenoxi3hidroxifosfini13oxi 3 feni1Imeti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E3-E E E4-(Tetradec ilox i)-2-c1orofenox i 3 hidrox i fosfini13ox i 3 feni 1 Imeti 1 3 tiazól io , hidróxido, sal interno
Tabela II (continuação)
3-E3-C C Ε4-(Tetradeciloxi >-2-c1orofenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 fεπί 1 3 meti 1 3-5-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interna
3-C3-C C C4-(Tetradec iloxi)-2-c1orofenoxi 3 hidrox i fosfini13oxi 3 fοη i13meti 13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C 3-C C C4- ( Tetradeci loxi )-3-c 1 orof enox i 3 hidrox i f osf ini 1 3c>x i 3 feni 1 3meti. 1 3 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-C3-CC C4-(Tetradec ilox i)-3-clorofenox i 3 hidrox i fosf in i13ox i 3 fe— n i. 1 3meti 1 3-4-meti 1 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-C3-C C E4-(Dodeciloxi)fenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3feni13meti 13 tia zólio, hidróxido, sal interno
3-C3-C C C4-(Dodeciloxi)fenoxi 3hidroxi fosfini13oxi 3 feni13meti 13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C 3-C C C4-(Dodeciloxi)-2-meti 1fenoxi 3 hidroxi fosfini13oxi3fenil3meti 13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C 3-C C E4-(Dodec i1oxi)-2-meti1fenox i 3 hidroxi fosfin i13ox i 3 fen il3meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C3-C C E4-(Dodeciloxi)-2-metox Ífenoxi3hidroxifosfinil3oxi3fenil3 meti 13tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C3-C C C 4-(Dodeci1oxi)-2-metoxi fenoxi 3hidroxi fosfin i13oxi 3 feni13 meti 13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interna
113
Tabela II (continuação)
3-C3-C E E4- (Dodeciloxi)-2-ni trofenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3feni13meti 13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-C E C4-< Dodeciloxi)-2-nitrofenoxi3 hidroxi fosfini13oxi3fenil3meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C3-Ε Ε E 4-(Dodeci loxi )-2-carbometoxif enoxi3hidroxifosfinil3oxi3feni1Imeti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-C C C4-< Dodeciloxi)-2,5-d i-t-buti1fenoxi 3hidroxifosf ini13oxi3feni13meti 13tiazó1io, hidróxido, sal interno
3-C3-C C C4-(Dodeciloxi)-2,5-di-t-buti1fenoxi3hidroxifosfinil3oxi3fenilImeti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-C C C4-(Dodeciloxi)-2,5-d ic1orofenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 fenil3metil3-4-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-C3-C C C4-(Dodeciloxi)-2-c1orofenoxi3hidroxifosfini13oxi 3feni13meti13tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C3-C C C4-(Dodeciloxi)-2-clorofenoxi 3hidroxifosfini13oxi3fenil3meti13-4-meti1tiazólia, hidróxido, sal interno
3-C 3-C C C 4-(Dodeciloxi)-3~c1orofenoxi 3hidrox ifosfini13oxi 3 feni13meti 13tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C3-CC C 4—(Dodeciloxi)-3-clorofenoxi 3hidroxifosfinil3oxi3fenil3~ meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
114
Tabela II (continuação)
3-E2-Ε E E3-(Hexadeciloxi)fenoxi3hidroxifosfini13ox i 3 feni13meti13 — tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E2-EE E3-(Hexadeciloxi)fenoxi 3hidroxi fosfini13oxi3fenil3metí13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3--E2-E E E3- (Hexadec iloxi )-2-meti 1 f enox i 3 hidroxi f osf ini 1 3 ox i 3 f επί 1 Imeti 1 3 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-Ε 2-E E E3-< Hexadec iloxi)-2-meti 1fenoxi 3 hidroxi fosfini13ox i3 fεπί 1 3meti 1 3-5-meti 1 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-E2-E E E3-(Hexadec iloxi)-2-metoxi fenoxi3hidroxi fosfini13oxi 3 fεπί 13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E2-Ε E E3-(Hexadeciloxi)-2-ni trofenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 fenil 3metil 3 tiazól io, hidróxido, sal interna
3-C2-EE E3-(Hexadeciloxi)-2-nitrofenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 fenil Imetil3-5-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-C 2-E E E3-(Hexadec iloxi)-2-carbornetoxi fenox i 3 hidrox i fosf in i13oxi3feni1Imeti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E2-CE E3-(Hexadecilox i)-2-carbornetoxi fenoxi3hidroxi fosfini13oxi3feni1Imeti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E2-E C E3-íHexadec iloxi)-5-meti1fenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 fεπί 1Imeti13tiazólio, hidróxido, sal interno
Tabela II (continuação)
3-C2-C L C3-(Hexadeciloxi)-5-meti1fenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3fenil 3metil3-5-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-C C E3- (Hexadeciloxi >-5-metoxi fenoxi 3 hidroxi fosf ini 1 3 oxi 3 f επί 1 3meti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C2-E C E3-(Hexadeciloxi)-5-metoxifenoxi3 hidroxi fosfini13ox i 3 feni 1 3meti 1 3-5-me ti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C2-C C C3-(Tetradeciloxi)fenoxi 3hidroxifosfini13oxi3fenil3metil3 tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-EC C3-(Tetradec iloxi)fenoxi 3hidroxifosfinil3oxi3fenil3metil3 -4-roetiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-Ε E E3-(Tetradecilox i)-2-meti1fenoxi 3 hidroxifosfini1loxi 3 feni 13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-C C C3-(Tetradec iloxi)-2-meti1fenox i 3 hidroxi fosfin i13oxi 3fεπί 1 3 meti 1 3-5-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interna
3-C2-CC C3-(Tetradec iloxi)-2-metilfenoxi 3 hidroxifosfini13ox i 3 fεπί 1 Imeti 1 3-4-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C2-CC C3-(Tetradec iloxi)-2-metoxifenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 feni1Imeti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-CC E3-(Tetradec iloxi)-2-metoxifenoxi3hidroxifosfini13ox i 3fenil 3metil 3-5-metil tiazólio, hidróxido, sal interno
116
Tabela II (continuação?
3-E2-E E E3-(Tetradeci1oxi)-2-metoxifenoxi3hidroxifosfini13oxi3 fe ni 1 3metil3-4~metiltiazólio, hidróxido, sal interna
3-E2-E Ε E3-(Tetradec iloxi)-2~nitrofenoxi 3hidroxi fosfini13oxi 3 fεπί 13meti 13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E2-E E E3-(Tetradecilox i)-2-nitrofenoxi 3hidrox ifosfinil3oxi3feni13meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E2-Ε E E3-(Tetradeciloxi)-2-carbometoxifenoxi3hidroxifosfinil3oxi3feni13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E2-E E E3-(Tetradeciloxi)-2-carbometoxifenoxi3hidroxifosfinil3oxi3feni13meti13-5-meti 1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E2-E E E3-(Tetradeciloxi)-2~carbometoxifenoxiIhidroxifosfini13oxi3feni13meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E2-E E E3-(Tetradecilox i)-5-meti1fenoxi 3 hidrox ifosfini13oxi 3 fenil3metil3tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E2-E Ε E3-(Tetradeciloxi)-5-meti1fenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3feni13meti 13-4-meti 1tiazó1io, hidróxido, sal interna
3-E2-Ε E E3-(Tetradeciloxi)-5-metox i fenoxi 3hidroxi fosfini13oxi 3 fe nil 3met.il 3 tiazólio, hidróxido, sal interno
3- E 2-E E E3- (Tetradec iloxi) -5-metox i f enox i 3 hidrox i f osf ini 1 3o;·: i 3 fe ni13meti 13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
117
Tabela II (continuação)
3-E2-C CE3-(Tetradeciloxi)-5-metox ifenoxi3hidroxifosfinil3oxi3fe~ nilImeti13-4-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-E2-C C E3-(Dodeciloxi)fenoxi 3hidrox i fosfini1loxi 3 feni13meti 13 tia zólio, hidróxido, sal interno
3-E2-C C C3-(Dodeciloxi)fenoxi3hidroxifosfini1loxi3fenil3meti 13-4meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C2-C E E3-(Dodeciloxi)-2-meti1fenoxi 3 hidroxifosfini13oxi3fenil3meti13tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C2-C C E3-(Dodeciloxi)-2-meti1fenoxi 3 hidroxi fosfini13oxi 3fenil3metil3-4-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-E2-C C C3-(Dodeciloxi)-2-metoxifenoxi3hidroxifosfini13oxi3fenil3 meti 13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-CE C3-(Dodec iloxi)-2-nitrofenoxi 3hidroxifosfinil3oxi3fenil3metilltiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-C C C3-(Dodeciloxi)-2-nitrofenoxi3hidroxifosfini13oxi3fenil3meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C 2-C C C3- ( Dodec i loxi ) -2-c arbometo:·: i f enox i 3 hidroxi fosf ini 13oxi3f eni 1 3met.il 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C 2-C C C3-(Dodeciloxi)-2-carbometoxifenoxi 3 hidroxi fosfin i13oxi3feni13meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
11Β
Tabela II (continuação) •3- C 2- C C C3- ( Dodec i lo:·; i ) -5-meti 1 f enox i 3 hidrox i fosfini 1 3 oxi 3 f en i 1 3meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-C C E3-(Dodeciloxi)-5-meti1fenóxi 3hidroxifosfini13oxi 3fenil3meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C2-C C C 3-(Dodec iloxi)-5-metoxi fenóxi 3 hidroxi fosfini13oxi3fenil3meti 13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C 2-C C C2- (Hexa.dec i loxi ) f enóxi 3 hidrox if osf ini 1 3 oxi 3 f eni 1 3 me ti 1 3tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C2-C L C 2— <Hexadeciloxi)fenox Í3hidroxifosfínil3oxi3fenil3metil3-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-C C C2-(Hexadeciloxi)-5-meti1fenóxi 3 hidroxi fosfini13ox i 3 fεπί 13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-C C C2-(Hexadeciloxi)-5-meti1fenoxi3hidroxifosfini13oxi3feni 1 3meti 1 3-5-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C 2- [ E C2- (Hexa.dec i 1 oxi )-5-me tox i f enox i 3 hidrox i f osf in i 1 3ox i 3 feni 1 Imeti 1 3 tiazól io , hidróxido, sal interno
3- C 2- C C C 2- (Hexa.dec i lox i ) -5-metox i f enox i 3 hidrox i f osf in i 1 3 ox i 3 f εη i 1 3meti 1 3-5-me ti 1 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-C2-C C E2-<Hexadeciloxi)-3-clorofenóxi 3hidroxifosfini13oxi 3feni 13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
19
Tabela II (continuação)
3-C2-CE C2-(Hexadeciloxi)-3-c1orofenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 fenil 3metil3-5-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-C C E2-(Tetradeciloxi)fenox i 3 hidrox i fosf in i13ox i 3 fen i13meti 13 tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-C C E2-(Tetradec iloxi)fenoxi 3 hidroxifosf in i13ox i 3 feni1Imeti13 -4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C 2-C E E2-(Tetradecilox i)-5-metilfenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 fenil 3meti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interna
3-C2-C C C2-(Tetradeciloxi)-5-meti 1fenox i 3 hidroxi fosfini13oxi 3 feni13meti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-E E E2-(Tetradeciloxi)-5-meti 1fenox i 3hidroxifosfini13oxi 3 fεπί 1 3 me ti 1 3-4-meti 1 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-E2-E Ε E2-(Tetradeciloxi)-5-metoxifenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3fenil 3metil3tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E2-C E E2-(Tetradeciloxi)-5-metoxi fenoxi 3hidroxifosfin i13oxi 3 fenil 3meti13-5-meti 1tiazólio, hidróxido, sal interna
3-E2-C E E2-(Tetradeciloxi)-5-metoxifenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 fεπί 13meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-E E E2-(Tetradeciloxi)-3-clorofenoxi3hidroxifosfinil3oxi 3fenil3metil3tiazólio, hidróxido, sal interno
Tabela II (continuação)
3-C 2-C Ε E2-(Tetradec iloxi)-3-c1orofenoxi 3 hidroxifosfin i13oxi3fenilImeti13-4~metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-E2-E E E2-(Dodec iloxi)fenox i 3 hidrox i fosfini13oxi 3 feni13meti 131ia zólio, hidróxido, sal interno
3-E2-E E E2-(Dodeciloxi)fenoxi3hidroxifosfini13oxi 3 feni13meti 13-4meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E2-E E E2-(Dodeciloxi)-5-meti1fenoxi 3hidroxi fosfini13ox i 3 feni1 Ισιο^ 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E2-Ε Ε E 2-(Dodec iloxi)-5-meti1fenox i 3 hidroxi fosf in i13oxi 3 feni13 — meti 1 3-4-meti. 1 tiazól io, hidróxido, sal interna
3-E2-C E E2-(Dodeciloxi)-5-metoxi fenoxi 3 hidroxi fosfini13oxi 3feni13 meti 13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-E E E2-(Dodeciloxi)-3-c1orofenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 feni13meti13tiazólio, hidróxido, sal interna
3-E2-C E E2-(Dodec iloxi)-3-clorofenoxi 3hidroxi fosfini13oxi 3 feni13metil3-4-meti1tiazólia, hidróxido, sal interno
3-C2-E Ε E4-(Hexadeciloxi)fenoxi3hidroxifosfini13oxi3feni13meti 13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E2-E Ε C 4-(Hexadec iloxi)fenoxi 3 hidroxi fosfini13ox i 3 feni13meti 13-5-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
121
Tabela II (continuação)
3-C2-C C C4-(Hexadeciloxi)-2-meti1fenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3feni 13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C 2-C C C 4-(Hexadec iloxi)-2-meti1fenox i 3 hidroxi fosfini13ox i 3 feni 1 3meti 1 3-5-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C2-C C E4- (Hexadeciloxi)-2-metoxi fenoxi 3hidroxifosfini13oxi3fεπί 1 Imeti. 1 3 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-C2-C C C4-(Hexadeciloxi)-2-metoxifenox i 3 hidroxi fosfini13oxi 3feni. 1Imeti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C2-C C C4-(Hexadeciloxi)-2-nitrofenoxi3hidroxifosfini13oxi3feni. 1 Imeti. 1 3 tiazól ia , hidróxido, sal interno
3-C2-C C E4-(Hexadeciloxi)-2-carbometoxifenox i 3 hidroxi fosf ini13ox i. 3 fen i 1 Imeti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C2-C C E4-(Hexadec iloxi)-2-carbometoxi fenoxi 3 hidroxifosfini13ox i. 3 f eni 1 3 -5-me ti 1 me ti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C2-C C C 4-(Hexadec iloxi)-2,5—d i-t-buti1fenox i 3 hidrox i fosf in iIloxi 3 feni 1 Imeti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C2-C C C4-(Hexadec iloxi)-2,5-d i-t-buti1fenoxi 3hidroxi fosfini13oxi3feni13meti 13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-C E E4-<Hexadecilox i)-2,5-d iclorofenox i 3hidroxi fosfini13ox i 3 feni1Imetil3tiazólio, hidróxido, sal interna
Tabela II (continuação)
3-12-1114-(Hexadeci loxi )-2-c lorof enoxi 3 hidroxi f osf ini 1 3 oxi 3 fenil Irasti 13tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C2-C114-(Hexadeciloxi)-2-clorofenoxi3 hidroxi fosfini13ox i 3 feni 1 3me ti 1 3-5-meti 1 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-C2-1114-(Hexadec ilox i)-3-c1orofenoxi 3 hidroxi fosfini13oxi 3 fεπί 13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-1114-(Hexadec iloxi)-3-clorofenoxi 3 hidroxi fosfini13oxi 3 feni 13meti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-12-1114-(Tetradec iloxi)fenoxi 3hidroxifosfini13oxi3fenil3metil3 tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-C114-(Tetradeciloxi)fenox i 3hidroxifosfini13oxi3feni13meti 13 -5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-C114-(Tetradeciloxi)fenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 feni13meti 13 -4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interna
3-12-1114-(Tetradeciloxi)-2-meti1fenoxi 3 hidroxifosfini13ox i 3 feni I 3meti. 1 3 tiazól io , hidróxido, sal interna
3-C 2-1114-(Tetradec ilox i)-2-meti1fenoxi 3hidroxi fosfini13oxi 3 feni 1 3meti 1 3-5-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-12-1114-(Tetradec i1ox i)-2-metox i fenox i 3 hidroxi fosfin i13ox i 3 fεπί 1Imeti13tiazólio, hidróxido, sal interno
Tabela II (continuação)
3- C 2- C E C4- ( Tetradec i 1 oxi ) -2-me tox i fenoxi 3 hidrox i f osf ini 1 3ox i 3 f e ni1Imeti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C2-C C C4-(Tetradec ilox i)-2-metox i fenoxi 3hidroxifosfinil3oxi3fe ni1Imeti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-CC C4-(Tetradeciloxi)-2-ni trofenoxi 3 hidroxifosfinilloxilfeni13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-C C C4-(Tetradec iloxi)-2-nitrofenoxi 3 hidroxifosfini1loxi 3 fenil 3meti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-C C E4-(Tetradeciloxi)-2-nitrofenoxi 3hidroxifosfinil3ox i 3 fenil Imetil 3-4-metil tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-C C C4-(Tetradecilc>xi )-2-carbometox i fenoxi 3 hidroxi f osf ini 1 3oxi. 3 f en i 1 3meti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C 2-C C C 4-(Tetradec i1oxi)—2-carbometox i fenox i 3 hidrox i fosf in i13 oxi3feni13meti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C 2-C C C 4-(Tetradeciloxi)-2-carbometoxi fenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 f eni 1 3meti. 1 3-4-meti 1 tiazól io , hidróxido, sal interna
3-C2-C C C4-(Tetradeciloxi)-2,5-di-t-buti1fenoxi 3hidroxifosfini13 oxi3feni1Imeti13tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C2-C C C4-(Tetradeciloxi)-2,5-di-t-buti1fenoxi3hidroxifosfini13 oxi3feni1Imeti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
Tabela II (continuação?
124
3-E2-E E E4-<Tetradeciloxi)-2,5-di-t-buti1fenoxi3hidróxifosfini13ox i 3 f eni 1 Irneti 1 3-4-meti. 1 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-E2-E E E4-(Tetradec iloxi)-2,5-d ic1orofenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 feni1Irneti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E2-EE E4-(Tetradeciloxi)-2,5-diclorofenoxi 3 hidróx ifosfini13oxi 3 fen i. 1 Irneti 1 3-4-meti 1 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-E2-E E E4-(Tetradeciloxi)-2-c1orofenoxi3hidróxifosfini13oxi3feni 1 3meti. 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E 2-E E E4-(Tetradeci1oxi)-2-clorofenoxi 3hidróxi fosfin i13oxi 3fεπί 1 Irneti 1 3-5-meti 1 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-E2-E E E4-(Tetradeciloxi)-2-clorofenoxi 3 hidróxifosfini13oxi 3 fεπί 1 Irneti 1 3-4—me ti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E2-E E E4-(Tetradeciloxi)-3-c1orofenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 fεπί 1 Irneti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E2-E E E4-(Tetradec iloxi)-3-clorofenox i 3hidróxifosfini1loxi 3 fεπί 1 Irneti 1 3-5-me ti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E2-E E E4-(Tetradeciloxi ί-3-clorofenoxi3hidroxifosfini13oxi 3 fεπί 13meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E 2-E E E4- ( Dodeci loxi )fenc<xi3hidroxifosfinil3oxi3fenil3metil3tia zólio, hidróxido, sal interno
Tabela II (continuação)
3-C2-C C14-(Dodeciloxi)-2-meti1fenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3feni13meti 13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-C C C4-(Dodeciloxi)-2-meti 1fenoxi3hidroxifosfinil3oxi3fenil3meti 13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C2-C C E4-(Dodeciloxi)-2-metoxifenoxi 3hidroxifosfini13ox i 3 feni13 meti 13tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C2-C C E4- (Dodeciloxi)-2-metoxi fenoxÍ3hidroxifosfinil3oxi3fenil3 meti 13-4-meti 1tiazólia, hidróxido, sal interno
3-C 2-C C C 4-(Dodeci1oxi)-2-ni trofenox i3hidroxi fosf ini13ox i 3 fen il3meti13tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C2-C C C4-(Dodeciloxi)-2-carbornetox ifenox i 3 hidrox ifosfini13oxi3feni13meti 13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-C C E4-(Dodeciloxi)-2-carbometoxifenoxi3hidrox i fosfini13oxilfenil 3 me ti 1 3-4-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C2-C C C4-(Dodeciloxi)-2,5-di-t-buti1fenoxi3hidroxifosfinil3oxi3 feni13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C2-C C C4-(Dodec.iloxi )-2,5-di-t-butilfenoxi3hidroxifosfinil 3oxi3 feni13meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C 2-C C C 4-(Dodec i1oxi)—2,5—d i-clorofenoxi 3 hidroxi fosfin il3oxi3f en i 1 Imeti. 1 3 tiazól io , hidróxido, sal interno
Tabela II (continuação)
3-E 2-EE E4-(Dodeciloxi)-2,5-dic1orofenoxi 3hidroxifosfini13oxi3fen i 1 3meti. 1 3-4-meti 1 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-E2-EE E4-(Dodeciloxi)-2-c1orofenoxi 3hidroxi fosfini13oxi 3 feni13 meti I3tiazólio, hidróxido, sal interno
3-ΕΞ-Ε E E4-(Dodeciloxi)-2-clorofenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3feni13 meti13-4-meti 1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E2-E E E4-(Dodec iloxi)-3-clorofenoxi 3hidrox ifosfinil3oxi3fenil3 meti 13tiazólio, hidróxido, sal interna
3-E2-E E E4-(Dodeciloxi)-3-clorofenoxi 3hidroxi fosfini13oxi3fenil3 meti 13-4-meti1tiazólia, hidróxido, sal interno
3-E4-E E E3-(Hexadeciloxi)fenoxi 3hidroxifosfini1loxi 3feni1lmetil3 -5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E 4-EΕ E 3-(Hexadec ilox i)-2-metil-fenox i 3 hidrox i fosfin i1loxi 3 fenil Imeti 1 3 tiazól io , hidróxido, sal interna
3-E4-Ε E E3-(Hexadeciloxi)-2-meti1fenox i 3hidroxifosfini1loxi 3 fεπί 1 Imeti 1 3-5-me ti 1 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-E4-E E E3-(Hexadeciloxi/-2-metox i-fenoxiIhidroxifosfinilloxilfe ni1Imeti13tiazólio, hidróxido, sal interno
127
Tabela II (continuação)
3-C4-CL Ε3— <Hexadeciloxi)-2-metoxi fenoxi 3hidroxifosf ini13oxi 3 fεπί 1Imeti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C4-C C C3- (Hexadeciloxi )-2-ni tro-f enox i 3hid rox i f osf ini 1 3ox i 3 f επί 1 3meti 1 3 tiazól io , hidróxido, sal interno
3-C4-CC C3- (Hexadec iloxi)-2-nitrofenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 fenil 3meti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interna
3-C4-CE E3-(Hexadec iloxi)-2-carbornetoxifenox i3hidroxifosfinil3oxi3feni13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C4-C C C3-(Hexadeciloxi)-5-meti1fenoxi3hidroxifosfini13oxi3f enil 3me ti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C4-C C C3-(Hexadeciloxi)-5-meti1fenoxi3hidroxifosfini13oxi3fεπί 1 3 me ti 1 3-5-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C4-C C C3-(Hexadeci1oxi)-5-metoxi fenoxi 3hidroxi fosfini13oxi 3 fenil Imeti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C 4-CCC 3-(Hexadec iloxi)-5—metoxi fenoxi 3 hidrox i fosfin i13ox i 3 fenil 3meti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3- C 4-C C C 3- (Tetradec iloxi ) f enoxi 3 hid roxi f osf in i 1 lox i 3 feri i 1 3 me ti 1 3 tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C4-CΕ E3-(Tetradecíloxi)fenoxi 3hidroxifosfini1loxi 3 fenilImeti13 j-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
123
Tabela II (continuação)
3-E.4-Ε E E3- (Tetradec i 1 oxi ) f enoxi 3 hidrox i fosf ini 1 3oxi3fenil3metil3-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-E E E3-(Tetradeci1oxi)-2-meti 1fenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 fεπί 13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-E E E3-(Tetradeci1oxi)-2-meti 1fenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 feni 13meti13-4-meti1tiazó1io, hidróxido, sal interno
3-E4-E E E3-(Tetradec i1ox i)-2-metoxifenoxi 3hidrox ifosfini13oxi 3 feni 13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-Ε Ε E 3-(Tetradeciloxi)-2-metoxifenox Í3hidroxifosfinil3oxi3feni13meti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-Ε E E3-(Tetradeciloxi)-2-metoxifenoxi 3hidroxifosfinil3oxi3fenil3metil3-4-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-Ε E E3-(Tetradeci1oxi >-2-nitrofenoxi 3hidroxifosfini13ox i 3 f επί 1 3meti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E4-C E E3-(Tetradeciloxi)-2-nitrofenoxi 3hidroxifosfini13ox i 3 feri i 1 3meti 1 3-5-meti 1 tiazó 1 io , hidróxido, sal interno
3-E4-Ε E E3-(Tetradeci1oxi >-2-carbometoxifenoxi 3hidroxifosfinil3oxi3feni13meti 13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-E E E3-(Tetradeci1oxi)-2-carbometoxifenoxi3hidroxifosfini13oxi 3 feni 1 3met.i 1 3-5-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
129
Tabela II (continuação)
3-E4-EE E3-(Tetradeciloxi)-2-carbometoxifenoxi3hidroxifosfini13oxi3feni13meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-Ε E E3- (Tetradec i loxi.) -5-me ti 1 f enox i 3 hidrox if osf ini 1 3 oxi 3 f επί 13meti13tiazó1io, hidróxido, sal interno
3-E4-E E E3-(Tetradeci1oxi)-5-meti 1fenoxi3hidroxifosfini13oxi 3 fεπί 13meti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E 4-E E E3- (Tetradeci1oxi ) -5-meti 1 fenoxi 3hidroxi.f osf ini 1 3 oxi 3 f επί! 3metil3-4-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-E Ε E 3-(Tetradeciloxi)-5-metoxifenoxi 3hidrox ifosfini13oxi 3fεπί 13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C4-Ε E E3-(Tetradec iloxi)-5-metoxífenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 feni 1 3meti 1 3-5-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E4-E Ε E 3-(Dodec i1oxi)fenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 feniI3meti 13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-Ε E E3-(Dodecilox i)fenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 feni13meti 13-4-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-E E E3-(Dodeciloxi)-2-meti1fenoxi3hidroxifosfini13oxi 3 feni13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-EE E3-(Dodec i1oxi)-2-meti1fenoxi 3 hidroxifosfinil3oxi3fenil3meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
Tabela II (continuação)
3-E4-Ε E E3-(DodeciIoxi >-2-metoxifenoxi 3hidroxiΐosfiniI3oxi 3 feni13 metil3tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-EE E3-(Dodeciloxi)-2-nitrofenoxi 3 hidrox ifosfini13ox i 3 feni13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-E E E3- ( Dodec i 1 oxi ) -2-nitrofeno:·: i 3 hidroxif osf ini 1 loxilfenillmeti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-EE E3-(Dodeci1oxi)-2-carbometoxifenoxi 3hidroxifosfini13oxi3feni13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-E E E3-(Dodeci1oxi >-2-carbometoxifenoxi 3hidroxifosfinil3oxi3fenilImeti13-4-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3- E4- Ε E E3- (Dodec i 1 oxi ) -5-meti 1 f enox i 3 hidroxif osf ini llaxilfenillmetilItiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-E E E3-(Dodec i1cx i)-5-metiIfenoxi3hidroxifosfinil3oxi3fenil3meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-E E E3-(Dodec i 1 oxi ) -5-metoxi.f enoxi 3 hidroxif osf inil 3 oxi 3f eni 1 3 meti 13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-Ε E E3-(Dodec iloxi)-5-metoxifenoxi 3 hidrox ifosfini13oxi 3 feni13 meti 1 3-4-meti 1 t.iazól io , hidróxido, sal interno
3-C4-E Ε E2-(Hexadeciloxi)fenoxi 3hidroxifosf ini1loxi 3feni13meti 13tiazólio, hidróxido, sal interno
131
Tabela II (continuação)
3-E 4- L C C 2— ( He;·: adec i 1 oxi )-5-meti I fenoxi 3 hidrox if osf ini 1 lox i 3 feni 11meti 11tiazólio, hidróxido, sal interna
3- C4-CCC 2—(Hexadecilox i)-5-meti1fenoxi 3 hidrox ifosf in i1 3ox i 3 feni 1 3met.i 1 3-5-meti 1 tiazó 1 io , hidróxido, sal interno
3-E4-EE E2-(Hexadecilox i)-5-metox ifenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 fΕπί 13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-Ε E E2-(Hexadeci1oxi)-5-metoxi fenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 fenil 3met.il 3-5~metil tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E4-E E E2-(Hexadeciloxi)-3-cIorofenoxi3hidroxifosfinil3oxi3feni1Imeti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-E E E2-(Hexadec i1oxi)-3-c1orofenoxi 3 hidroxifosf ini13oxi 3 feni 13meti13-5-meti1tiazó1io, hidróxido, sal interno
3-C4-Ε E E2-(Tetradec iloxi)fenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 feni13meti 13 tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-EE E2-(Tetradeciloxi)fenoxi 3hidroxifosfini13oxi3 feni13meti 13 -4-met.i 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E4-EΕ E2-(Tetradeci1oxi)-5-meti1fenoxi3hidroxifosfinil3oxi3feni 1 3meti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E 4-Ε Ε E 2-(T etradec i1ox i)-5-meti1fenoxi 3 hi d rox i fosf ini13ox i 3 feni13meti 13-4-meti 1tiazó1io, hidróxido, sal interno
Tabela II (continuação)
3-C 4-C C C2- ( Tetradsc i 1 oxi ) -5-metoxi fenoxi 3 hidroxif osf ini 1 loxi 3f επί 1Imeti13tiazólio, hidróxido, sal interna
3- C4-C C E2- ( Tetradec i 1 oxi.) -5-metDxifenoxi 3 hidrox ifosfini 1 3 oxi 3 f επί 1 Imeti 1 3-5-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C4-C C E2-(Tetradeciloxi)-5-metoxifenoxi 3hidroxifosfini1loxi 3 fεπί 1 3me ti 1 3-4-meti 1 tiazó 1 io, hidróxido, sal interno
3-C4-C C E2-(Tetradeciloxi>-3-clorofenoxi 3hidroxifosfini13oxi3fenil Imetil3tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C4-C C E2-(Tetradeciloxi)-3-clorofenoxi!hidroxifosfini1loxi 3fεπί 1 Imeti 1 3-4-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C4-C C C2-(Dodeciloxi)fenoxi3hidroxifosfini1loxilfenilImetil3tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-C C C2-(Dodeci1oxi)fenoxi3hidroxifosfini1loxi3feni1Imeti13-4-meti1tiazó1io, hidróxido, sal interno
3-C4-C C E2-(Dodeci1oxi)-5-metilfenoxilhidroxifosfinilloxilfenillmeti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C4-C C C2—(Dodeci1oxi)-5-rnetiIfenoxilhidroxifosfinilloxilfenillmetil3-4-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-C 4-C C E2- (Dodec i 1 ox.i.)-5-metoxif enoxi 3 hidroxif osf ini 1 loxilfenil!
meti 13tiazólio, hidróxido, sal interno
Tabela II (continuação)
3-C4-E E E2-(Dodeci1oxi)-5-metox ifenoxi 3 hidrox ifosfini1loxi 3 feni1 D metil3-4-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-E E E2-CDodeci1oxi)-3-c1orofenóxi 3 hidroxifosfinil3oxi3fenil3meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-C C E4-(Hexadeciloxi)fenóxiIhidroxifosfini13oxi 3feni13meti 13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-EEE4-(Hexadeciloxi)fenoxi3hidroxifosfinil3oxi3fenil3metil3-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C4-CΕ E4-(Hexadeciloxi)-2-meti1fenoxi3hidroxifosfinil3oxi3feni13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C4-E C E4-(Hexadeciloxi)-2-meti1fenoxi 3 hidroxifDsfini13ox i 3feni 1 3met.i 1 3-5-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interna
3-C4-EC E4-(Hexadeciloxi)-2-metoxifenoxilhidrDxifosfinil3oxi3feni1Imeti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C4-EC E4-(Hexadeci1oxi)-2-metoxifenóxi 3hidroxifosfini13oxi3feni 1 3meti 1 3-5-metil tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C4-EΕ E 4-(Hexadecilox i)-2-nitrofenóxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 feni 13meti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C4-E Ε E4-(Hexadeciloxi)-2-carbometoxifenóxiIhidroxifosfini13oxi3feni13meti13tiazó1io, hidróxido, sal interno
Tabela II (continuação)
3-C4-E E E4- (Hexadeci loxi )-2-carbometoxifenoxi3hidroxifosfini 1 3oxi3feni13meti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-Ε E E4-(Hexadeci1oxi)-2,5-di—t-buti1fenoxi3hidroxifosfinil3oxi3feni1Imeti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-E E E4-(Hexadeciloxi)-2,5-di-t-buti1fenoxi3hidroxifosfini13oxi3feni13meti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-C E E4-(Hexadeciloxi)-2,5-dicIorofenoxi3hidroxifosfinil3oxi3fenil3metil3tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-Ε E E4-(Hexadeci1oxi)-2,5-diclorofenoxi 3 hidroxifosfinil3oxi3f eni 1 3meti 1 3--5-meti 1 tiazól io, hidróxido, sal interna
3-E4-E Ε E4-(Hexadeci1oxi)-2-c1orofenoxi 3 hidroxifosf ini13oxi 3 fεπί 1 3 meti 1 3 tiazó 1 io, hidróxido, sal interna
3-E4-E E E4-(Hexadeci1oxi)-3-c1orofenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 feni 1 Imeti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E4-E C E4-(Tetradecilox Í)fenoxi3hidroxifosfinil3axi3fenil3metil3tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-Ε E C 4-(Tetradeci1dx i)fenoxi 3 hidroxifosfini13oxi3fenil3metil3-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-E Ε E4-(Tetradeciloxi)fenoxi3hidroxifosfini13oxi3fenil3metil3-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
135
Tabela II (continuação)
3-C4-E E E4-(Tetradeciloxi) -2-meti 1 f enoxi 3 hidroxi fosf ini 1 3ox i 3 feni13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-E C E4-(Tetradeci 1 oxi)-2-meti1fenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 fεπί 1Imeti13-5-meti 1tiazó1io, hidróxido, sal interno
3-C4-CCC4-(Tetradeciloxi)-2-meti1fenox i 3hidroxifosfini13oxi 3 feri i13meti13-4-meti1tiazó1io, hidróxido, sal interno
3-E4-E Ε E4-(Tetradeciloxi)-2-metoxifenoxi 3 hidroxifosfini1loxi3 feni 1Imeti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-E CC4-(Tetradeci1oxi)-2-metoxifenoxi3hidroxifosfini13oxi3fenil3meti13-5~metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-EE E4-(Tetradeci1oxi)-2-nitrofenoxi3hidroxifosfini13oxi 3 feni 1 Imeti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C4-C C C4-(Tetradeciloxi)-2-nitrofenoxi3hidroxifosfini13oxi 3 feni 13meti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-C C C4-(Tetradeciloxi)-2-nitrofenoxi3hidroxifosfinil3oxi3fenilImetil3-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C4-E C C4-(Tetradeciloxi >-2-carbometoxifenoxi 3hidroxi fosfini13oxi3feni13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C4-CCC4-(Tetradeci1oxi)-2-carbometoxifenoxi3hidroxifosfinil3 oxi3feni1Imeti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
136
Tabela II (continuação)
3-C4-CC E4-(Tetradeciloxi)-2-carbometDxifenoxi3hidroxifosfini13oxi3feni13meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C4-CEC4-(Tetradeciloxi)-2,5-di-t-butilfenoxi3hidroxifosfinil3oxi3feni13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4- Ε Ε E 4- ( Tetradec i. loxi ) -2,5-di-t-buti1fenox i 3hidroxifosf ini 13oxi3feni13meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-C Ε E4-(Tetradeciloxi)-2,5-dic1orofenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 feni 1 3met.i 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-E4-EE E4-(Tetradeciloxi)-2,5-dic1orofenoxi 3 hidrox ifosfinil3oxi3 feni1Imeti13-5-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-E Ε E4-(Tetradeci1oxi)-2,5-dic1orofenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 feni1Imeti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C4-EE E4-(Tetradeci1oxi)-2-c1orofenoxi3hidroxifosfini13oxi 3 feni 1 Imeti 1 3 tiazó 1 io, hidróxido, sal interno
3-E4-E C C4-(Tetradeciloxi)-2-c1orofenoxi3hidroxifosfini13oxi3fεπί 13meti13-5-meti1tiazó1io, hidróxido, sal interno
3-E4-C E C4—(Tetradeciloxi)-3-clorofenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 feni 1 3 meti 1 3 tiazól io, hidróxido, sal interno
3-C4-C E E4-(Tetradeciloxi)-3-clorofenoxi3hidroxifosfini13oxi 3 feni 13meti13-4-meti1tiazó1io, hidróxido, sal interno
Tabela II (continuação)
3-E4-E Ε E 4- ( Dodeci 1 o;·; i ) f enox i 3 hidro;·: if osf ini 1 3 o:·: i 3 f eni 1 3 meti 1 3 tia zólio, hidróxido, sal interno
3-E4-Ε Ε E 4-(Dodec i1ox i)fenox i 3 hidrox ifosfini13ox i 3 feni13meti 13-4-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-E Ε E4-(Dodeci1oxi)-2-meti1fenox i 3 hidroxifosf ini13oxi 3 feni13meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C4-C E E4-(Dodeci1oxi)-2-meti1fenaxi3hidroxifosfinil3oxi3fenil]meti13-4-meti1tiazó1io, hidróxido, sal interno
3-E4-E E E4-(Dodeciloxi)-2-metoxifenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 feni13 meti 13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-C4-C C E 4-(Dodec iloxi)-2-metoxifenoxi 3 hidroxi fosfini13oxi3fenil3 meti 13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-C Ε E 4-(Dodec iloxi)-2-nitrofenoxi 3hidroxifosfinil3oxi3fenil3meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E4-E E E4-(Dodec iloxi)-2-carbometoxifenoxi 3hidroxifosfinil3oxi3fenilImetil3tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E 4-EE E4-(Dodec iloxi)-2-carbornetοχ ifenoxi3hidroxifosfinil3oxi3feni13meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-E 4- C E E4- (Dodeci lox j.) -2,5-di-t-buti 1 f enox i 3 hidrox i fosf ini 1 3 oxi 3 feni1Imeti13tiazólio, hidróxido, sal interno
138
Tabela II (continuação)
3-C 4-1114-( Dodeci 1 o:·: i)-2,5-di-t-buti1fenoxí 3 hidroxifosf ini13oxi 3 feni13meti13-4-meti1tiazólio, hidróxido, sal interno
3-14-1114-(Dodeci1oxi)-2,5-dic1orofenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3feni13meti 13tiazó1io, hidróxido, sal interno
3-14-1114-(Dodeciloxi)-2,5-dic1orofenoxi3hidroxifosfini13oxi3fe~ ni13meti13-4-meti1tiazó1io, hidróxido, sal interno
3-14-1114-(Dodec iloxi)-2-c1orofenoxi 3 hidroxifosfini13oxi3fenil3meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-14-1114-(Dodeci1dxí)-3-clorofenoxi 3 hidroxifosfinil3oxi3fenil3meti13tiazólio, hidróxido, sal interno
3-14-1114-(Dodeciloxi)-3-cIorofenoxi3hidroxifosfinil3oxi3fenil3metil3-4-metiltiazólio, hidróxido, sal interno
1-13-1113-(Hexadeciloxi)fenoxi 3hidroxifosfini13ox i 3feni13meti 13quinolínio, sal interno
1-13-1113-(Hexadeci1oxi)-2-meti1fenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3feni 13meti13quinolínio hidróxido, sal interno
1-13-1113-(Hexadeci1oxi)-2-metoxifenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 feni 13meti13quinolínio, hidróxido, sal interno
1-13-1113-(Hexadec iloxi)-2-nitro-fenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 fεπί 13meti1Iquinolínio, hidróxido, sal interno
139
Tabela II (continuação)
1-E3-E E E3-(Hexadeci1oxi)-2-carbometox ifenoxi3hidroxifosfinil3oxi3feni13meti13quinolínio, hidróxido, sal interno
1-E3-Ε E E3-(Hexadeciloxi)-5-meti1fenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 fenilImetil3quinolínio, hidróxido, sal interno
1-E3-Ε Ε E 3-(Tetradec iloxi)-2-metoxi fenox i 3 hidroxi fosf ini13ox i 3 fenil 3met.i 1 3p.iridínio, hidróxido, sal interno
1-E3-E E E3-(Tetradeci1ox i)-2-nitrofenoxi 3 hidroxifosfini13ox i 3 fεπί 1 3meti 1 3 pirid ínio , hidróxido, sal interno
1-E3-EE E3-(Tetradec i1oxi)-2-carbometox ifenoxi3hidroxifosfinil3oxi3feni13meti13piridínio, hidróxido, sal interno
1-E3-E E E3-(Tetradeciloxi >-5-meti1fenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 f enil3metil3piridínio, hidróxido, sal interno
1-E3-EE E3-(Tetradec iloxi)-5-metoxifenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 fοη i 1 3meti 1 3 pir id ί n io, hidróxido, sal interno
1-E3-Ε EE3-(Dodeci1oxi)fenox i 3 hidroxifosfini13ox i 3 feni13meti13quinolínio, hidróxido, sal interno
1-E3-Ε EE3-(Dodec iloxi)-2-metiIfenoxi3hidroxifosfinil3oxi3fenil3metil3quinolínio, hidróxido, sal interno
1-E3-Ε E E3-(Dodec i1oxi)-2-metoxifenox i 3 hidroxi fosfini13oxi 3 feni13 meti 13quinolínio, hidróxido, sal interno
14Θ
Tabela II (continuação)
1--C3-E E E3- (Dodeciloxi ) -2-carbometoxifenoxi 3 hidrox ifosf ini1 3ox ilfenil Imeti 1 3quinol ínio, hidróxido, sal interno
1-E3-EEE3-(Dodec i1oxi)-5-metilfenoxilhidroxifosfinilloxilfenillmeti13quino1ínio, hidróxido, sal interno
1-E3-E E E3-( Dodeci1oxi)-5-metoxifenoxi 3hidroxifosfinil3oxi3fenil3meti13quinolínio, hidróxido, sal interno
1-E3-Ε E E2-(Hexadec i1ox i )fenox i 3 hidrox ifosf ini1loxi 3feni13meti 13quinolínio, sal interno
1-E3-EE E2-(Hexadeci1oxi)-5-meti1fenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3fenil lmetil3quinolínio hidróxido, sal interno
1-E3-Ε E E2-(Hexadec iloxi)-5-metoxifenoxi 3hidroxifosfini13ox i 3 feni 1 3 meti 1 3 quinol ínio , hidróxido, sal interno
1-E3-E Ε E2-(Hexadeci1oxi)-3-c1oro-fenoxi 3 hidrDxifosfini13ox i 3 fεπί 1 3meti 1 3quinol ínio , hidróxido, sal interno
1-E3-E E E2-(Tetradeci1oxi > fenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 feni13meti 13piridínio, hidróxido, sal interno
1-E3-Ε Ε E 2-(Tetradeci1oxi)-5-metoxifenox i 3 hidroxí fosfini13ox i 3 fεπί 1 3me ti 1 3 pi ridínio , hidróxido, sal interno
1-E3-E Ε E2-(Tetradeciloxi)-3-c1orofenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 fεπί 1 Imeti 1 Ipiridínio, hidróxido, sal interno
141
Tabela II (continuação?
Γ-Ε3-Ε E E2-(Dodeci1oxi)fenoxi]hidroxifosfini13oxi 3fenil3meti13quinolínio, hidróxido, sal interno
1-E3-E E E2~(Dodec i1ox i)-5-metiIfenoxi3hidroxifosfinil3oxi3fenil3meti1Iquinolínio, hidróxido, sal interno l-E3-EEE2-(Dodec i1ox i)-5-metoxifenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 feni13metil3quinolínio, hidróxido, sal interno
1-E3-E E E2-(Dodeciloxi)-3-c1orofenoxi 3hidroxifosfini13ox i 3 feni13meti13quinolínio, hidróxido, sal interno
1-E3-EEE4-(Hexadeciloxi)fenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 feni13meti 13quinolínio, sal interno
1-E3-EΕE4-(Hexadeci1oxi )-2-ni trofenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3fεπί 1 3meti 1 3qu.inol ínio hidróxido, sal interno
1-E3-E E E4-(Hexadeciloxi)-2-carbometoxifenoxi 3hidroxifosfini13o,xi3feni 1 3met.i 1 Iquinol ínio, hidróxido, sal interno
1-E3-C E E4-(Hexadeciloxi)-2,5-di-t-buti1fenoxi 3 hidrox ifosf ini13oxi3feni1Imeti1Iquinolínio, hidróxido, sal interno
1-E3-Ε E E4-(Hexadeci1oxi)-2,5-diclorofenoxi 3hidroxifDsfini13oxi3feni1Imeti1Iquinolínio, hidróxido, sal interno
1-E3-C Ε E 4-(Hexadec i1oxi)-2-c1orofenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 fεπί 1 3meti 1 3 quinol ínio , hidróxido, sal interno
Tabela II (continuação)
1-C3-EEC4-(Tetradeci1oxi)fenoxi 3 hidroxifosfini1loxi 3 feni13meti 1 3 piridínio, hidróxido, sal interno
Í-C3-L C E4- (Tetradec i lox i.) -2-ni trof enoxi 3 hidroxif osf ini 1 loxi 3 feni 1 Imeti 1 3 piridínio, hidróxido, sal interno
1- E 3-CEE 4-(Tetradec i1ox i)-2-carbometox i fenox i 3 hidrox i fosf ini13 — oxi3feni1Imeti13piridínio, hidróxido, sal interno
1-C3-L E C4-(Tetradeciloxi)-2,5-di-t-buti1fenoxi 3 hidroxifosfiniIloxi 3 feni 1 Imeti 1 3 piridínio, hidróxido, sal interno
1-C3-Ε E C 4-(Tetradeciloxi)-2,5-dic1orofenoxi 3hidrox ifosfini1loxi 3 feni1Imeti1Ipiridínio, hidróxido, sal interno
Í-E3-Ε E E4-(Tetradec ilox i 5-2-c1orofenoxi 3hidroxifosfini1loxi 3 feri i 1 3meti 1 3 pi r idí nio, hidróxido, sal interno
1-C3-Ε C E 4-(Tetradeci1oxi)-3-c1orofenoxi 3 hidroxifDsfini1loxi 3 feni 1 Imeti 1 3 pirid ín io , hidróxido, sal interno
1-E3-C E E4-(Dodeci1ox i)fenoxi 3 hidrox ifosfini13oxi 3 feni13meti13quinolínio, hidróxido, sal interno l-C3-EEE4-(Dodeciloxi)-2-meti1fenoxi 3hidroxifosfinil3oxi3fenil3meti13quinolínio, hidróxido, sal interno
1-C3-E C E4-(Dodeciloxi)-2-carbometoxifenoxi 3hidroxi fosfini13oxi3f eni 1 Imeti 1 3 qu.inol ín io, hidróxido, sal interno
Tabela II (continuação)
1-C3-E C E3-(Dodeci 1 o;-: i ) -2,5-d i-t-but il -feno;-; i 1 hidroxif osf ini 1 loxi 3 fenilImetilIquinolínio, hidróxido, sal interno
1-E3-EEE3-(Dodeciloxi)-2,5-dic1Drofenoxi3hidroxifosfini1loxilfeni1Irneti1Iquinolínio, hidróxido, sal interno
1-E3-E E E4- (Dodec i 1 oxi ) -2-c: lorofenoxilhidrDxifosfinilloxilfenillmeti13piridínio, hidróxido, sal interno
1-E3-E E E4-(Dodec iloxi)-3-clorofenox i 3 hidroxifosf ini1loxi 3 feni13metil3piridínio, hidróxido, sal interno
1-E2-EE E3-(Hexadeci1oxi)fenoxi 3 hidroxifosfini1lox i 3 feni1Imetil3quinolínio, sal interno
1-E2-EE E3-(Hexadeciloxi)-2-metilfenoxi 3 hidroxifosfini1loxi 3 fεπί 1 Irneti 1 3 quinol ínio hidróxido, sal interno
1-E2-E E E3-(Hexadeciloxi >-2-metoxifenoxilhidroxifosfinilloxi 3fεπί 1 Irneti 1 Iquinol ínio, hidróxido, sal interno
1-C2-EE E3-(Hexadeci1oxi)-5-meti1fenoxi 3 hidróx ifosfini13oxi 3 fenil Irneti 1 Iquinol ínio, hidróxido, sal interno
1-E2-EE E3-(Hexadeciloxi)-5-metoxifenoxi3hidroxifosfini 1loxilfenilImetilIquinolínio, hidróxido, sal interno
1-C2-EEE3-(Tetradeciloxi)fenoxi 3 hidroxifosfinil3oxi3fenil3metil3 piridínio, sal interno
144
Tabela II (continuação)
1-E2-E L C3-(Tetradec iloxi)-2-metoxifenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 fenilImetil3píridínio hidróxido, sal interno
1-E2-E Ε E3-(Tetradeciloxi)-2-nitrofenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3fεπί 13meti13piridinio, hidróxido, sal interno
1-E2-EE E3-(Tetradeci1oxi )-2-carbometoxifenoxi 3hidroxifosfini13oxi3feni1Imeti13piridinio, hidróxido, sal interno
1-E2-E C E3-(Tetradeci1oxi)-5-metoxifenoxi 3 hidroxifosf ini13oxi 3 fenil 3metil3piridinio, hidróxido, sal interno
1-E2-E E E3-(Dodec i1oxi ) fenoxi 3 hidroxifosfini1Dox i 3 feni13meti13qui nolínio, sal interno
1-E2-E ΕE3-(Dodeciloxi)-2-meti1fenoxi3hidroxifosfini13oxi 3 feni13meti 13qi-iinol ínio hidróxido, sal interno
1-E2-C E E3-(Dodeciloxi)-2-metoxifenoxiihidroxifosfinil3oxi3fenil3 meti 13quinolínio, hidróxido, sal interno
1-C2-C E C 3-(Dodec i1oxi)-2-nitrofenoxiihidroxifosfini13oxi 3 feni13metil 3qu.inol ínio, hidróxido, sal interno
1-C2-E E C3- ( Dodeci loxi) -5-car bome toxif enoxi 3hidroxifosfin.il3oxi3feni13meti1Iquinolínio, hidróxido, sal interno
1-C2-E E E3-(Dodec iloxi)-5-metox i fenoxi 3 hidroxi fosfini13oxi 3 feni13 metilIquinolínio, hidróxido, sal interno
Tabela II (continuação)
1-C 2-C E E2- (Hexadec i 1 oxi ) f enox i 3 hidrDxif osf ini 1 3 o:·: i 3feni1 3 meti 1 3quinolínio, sal interno
1-C2-C C E2-(Hexadeci1oxi)-5-meti1fenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 fenil ImetilIquinolínio hidróxido, sal interno
1-C2-C C E2-(Hexadec iloxi)-5-metoxifenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 fenil 3meti 1 3quinol ínio, hidróxido, sal interno
1-E2-E EE2-(Hexadeci1oxi)-3-c1orofenoxi 3 hidrox ifDsfini13oxi 3 fεπί 1 Imeti 1 Iquinol ínio, hidróxido, sal interno
1-C2-Ε E E2-(Tetradec iloxi)fenoxi 3hidroxifosfini13oxi3fenil3metil3 piridínio, sal interno
1-E2-Ε Ε E2—(Dodec iloxi)fenoxi 3 hidrox ifosf ini13oxi 3 feni13meti13qui nolínio, sal interno
1-C2-CΕ E 2-(Dodec iloxi)-5-meti1fenoxi3hidroxifosfinil3oxi3fenil3meti1Iquinolínio hidróxido, sal interno
1-C2-Ε E E2-(Dodec i1dxí)-5-metox ifenoxi 3 hidroxi fosfini1loxi 3 feni13 meti 1Iquinolínio, hidróxido, sal interno
1-C2-EE E2-(Dodeciloxi)-3-c1orofenoxi3hidroxifosfini1loxilfenillmetilIquinolínio, hidróxido, sal interno
1-E2-C Ε E 4-(Hexadeciloxi)fenoxi 3 hidroxifosfini1lox i 3 feni1Imeti13quinolínio, sal interno
146
Tabela II (continuação)
1-C2-E E C4- (Hexadec i 1 dxí ) -2-me ti 1 fenoxi 3 hidroxif osf ini 1 loxi 3 feni 1Imeti13quinolínio hidróxido, sal interno
1-C2-E E E4-(Hexadeci1oxi>-2-metox i fenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 feri i ]. 3meti 1 3quinol ínio, hidróxido, sal interno
1-E2-Ε E C4-(Hexadeciloxi)-2-nitrofenox i 3 hidrox ifosf ini13oxi 3 fΕπί 13meti13quinolínio, hidróxido, sal interno
1-E2-E Ε E4-(Hexadeciloxi)-2-carhometoxifenoxi 3hidroxifosfini13oxi3feni13meti13quinolίnio, hidróxido, sal interno
1-E2-Ε Ε E 4-(Hexadecilox i)-2,5-di-t-buti1fenoxi 3hidroxifosfinil3oxi3feni13metilIquinolínio, hidróxido, sal interno
1-E2-E Ε E 4-(Hexadeci1oxi)-2,5-dic1orofenoxi 3hidroxifosfinil3oxi3f eni 1 3meti 1 3qu.inol ínio, hidróxido, sal interno
1-E2-E EE4-(Hexadeciloxi)-3-c1orofenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 fenil 3metil3quinolínio, hidróxido, sal interno
1-E2-C Ε E4-(Tetradeciloxi)fenoxi3 hidroxifosfini13oxi3 feni13meti 13piridínio, sal interno
1-C2-Ε E E4-(Tetradeciloxi)-2-meti 1fenoxi 3 hidroxi fosf ini13ox i 3 fεπί 1 Imeti 1 3 piridínio hidróxido, sal interno
1-E2--E E E4- ( Tetradeci loxi )-2-me toxi f enox i 3 hidrox if osf ini 1 3 oxi 3 f επί 1Imeti13 piridínio hidróxido, sal interno
147
Tabela II (continuação)
1-E2-EE E4-(Tetradeciloxi)-2-nitrofenoxi3hidroxifosfini13oxi3 fεπί 1 3meti 1 3piridínio, hidróxido, sal .interno
1-E2-Ε E E4-(Tetradeciloxi)-3-c1orofenoxi3hidroxifosfini13oxi 3 feni 13 meti 1Ipiridínio, hidróxido, sal interno
1-E2-CΕ E 4-(Dodec i1oxi)fenoxi 3 hidrox ifosf ini13αχ i 3 feni13meti13quinolínio, sal interno
1-E2-E E E4-(Dodeciloxi)-2-metiIfenoxi3hidroxifosfinil3oxi3fenil3meti1Iquinolínio hidróxido, sal interno
1-E2-EΕ E 4-(Dodeci1dxí)-2-metoxifenoxi 3hidroxi fosfini13oxi 3 feni13meti1Iquinolínio, hidróxido, sal interno
1-E2-E E E4-(Dodec i1ox i)-2-nitrofenoxi 3hidroxifDsfini13oxi3fenil3met.il Iquinolínio, hidróxido, sal interno l-E2-EEE4-(Dodeci1oxi)-2-carbometoxifenoxi 3hidroxifosfinil3oxi3feni13meti1Iquinolínio, hidróxido, sal interno
1-E2-Ε E E4-(Dodeci1oxi)-2,5-di-t-buti1fenoxi 3 hidrox ifosf ini1loxi 3fenil3met.il3quinolínio·, hidróxido, sal interno
1-E2-E E E4-(Dodeci1oxi)-2,5~dic1orofenoxi 3 hidroxi fosfini1loxi 3 fenil3metil3quinolínio, hidróxido, sal interno
1-E2-E E E4-(Dodec iIoxi)-2-c1orofenox Í3hidroxifosfinil3oxi3fenil3meti13quinolínio, hidróxido, sal interno
148
Tabela II (continuação)
1-E2-E Γ. C4- (Dodeci lox i ) -3-c 1 orof enox i 3 hidrox if osf inil3oxi3fenil3 meti 1 3qu.inol ínio, hidróxido, sal interno
1-E4-E E E3-(Hexadeciloxi)-2-metoxifenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 fεπί 13meti13quinolínio, hidróxido, sal interno
1-E4-E E E3-(Hexadec iloxi)-2-nitrofenoxi 3hidroxifosfinil3oxi 3fεπί 1 3meti 1 3quinol ínio, hidróxido, sal interno
1-E4-Ε EE3-(Hexadeci1oxi)-2-carbometoxifenoxi3hidroxifosfini13oxi3feni13meti1Iquinolínio, hidróxido, sal interno
1-E4-EE E3-(Hexadec ilox i)-5-meti1fenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 fεπί 13meti13qu.inolínio, hidróxido, sal interno
1-E4-E C E3-(Hexadeciloxi)-5-metoxi fenoxi 3hidroxifosfini13ox i 3 feni 1 3meti 1 3 quinol ínio , hidróxido, sal interno
1-C4-Ε E E3-(Tetradeciloxi)-2-metoxifenoxi 3hidrox ifosf ini1loxi 3 fe nil3meti13piridínio hidróxido, sal interno
1-E4-EEE3-(Tetradeciloxi)-2-ni trofenoxi 3 hidroxifosfini13ox i 3 fenil3meti13piridínio, hidróxido, sal interno
1-E4-Ε E E3-(Tetradeciloxi)-2-carbometoxifenoxi3hidroxifosfini13oxi3feni13meti13piridinio, hidróxido, sal interno
1-E4-EEE3-(T etradeci1oxi)-5-meti1fenoxi 3 hidroxi fosfini13ox i 3 feni 1Imeti13piridinio, hidróxido, sal interno
149
Tabela II (continuação) — Γ4—CCE3— <Tetradec i1oxi)-5-metoxifenox i 3 hidroxifosfini13oxi 3feni 1Imeti13piridínio, hidróxido, sal interno
1-E4-LEE3-(Dodeciloxi)fenox i 3hidroxifosfini13oxi3fenil3metil3quinolínio, sal interno
1-E4-E E E3-(Dodeciloxi)-2-meti1fenoxi 3hidroxifosfini13oxi3 feni13meti1Iquinolínio hidróxido, sal interno
1-E4-EEE3-(Dodec i1oxi)-2-metoxifenox Í3hidroxifosfinil3oxi3fenil3met.il Iquinolínio, hidróxido, sal interno
1-E4-E E E3- (Dodeciloxi )-2-nitrofenoxi3hidroxi.fosf inil 3oxi3feni 1 3met.il Iquinol ínio, hidróxido, sal interno
1-E4-E E E3-(Dodeci1oxi)-2-carbometoxifenoxi 3hidroxifosfinil3oxi 3fenil3meti13quinolínio, hidróxido, sal interno
1-E4-E E E3-(Dodec iloxi)-5-metoxifendx Í3hidroxifosfinil3oxi3fenil3meti13quinolínio, hidróxido, sal interno l-E4-EEE2-(Hexadeci1oxi)fenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 feni13meti13quinolínio, sal interno
1-E4-Ε E E2-(Hexadec i1ox i)-5-meti1fenoxi 3 hidroxifosf ini13oxi 3 feri i13meti13quinolínio hidróxido, sal interno
1-E4-Ε E E2-(Hexadeci1oxi)-5-metoxi fenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 feni 13meti 13quinolínio, hidróxido, sal interno
15Ô
Tabela II (continuação)
1-[4-Ε E E2-(Hexadeci1oxi)-3-c1orofenóxi 3 hidroxifosfini13ox i 3 feni 1 Imeti 1 Iquinol ínio, hidróxido, sal interno
- E 4- Ε E E2- ( Tetradeci 1 ox.i ) f enox i 3 hidrox if osf ini 1 3 αχ i 3 feni 1 3 meti 1 3piridínio, sal interno
1-E4-Ε E E2-(Tetradec iloxi)-5-meti1fenoxi 3 hidroxifosfini13ox i 3 feni 1 3meti 1 3 piridínio, sal interno
1-E4-E E E2-(Tetradeci1oxi) -3-c 1 orof enox i. 3 hidrox i. f osf ini 1 3 oxi 3 f enil3metil3piridínio, sal interno
1-E4-E E E2-(Dodeci1oxi)fenóxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 feni13meti 13quinolínio, sal interno
1-C4-E E E2-(Dodeciloxi)-5-meti1fenox i 3hidroxifosfini13oxi 3 feni13meti13quinolínio hidróxido, sal interno
1-E4-EEE2-(Dodec i1oxi)-5-metoxifenóxi 3hidroxifosfinil3oxi3fenil3metil3quinolínio, hidróxido, sal interno
1-E4-E E E2-(Dodeciloxi)-3-c1orofenóxi3hidroxifosfini13oxi3fenil3meti13quinolínio, hidróxido, sal interno
1-E4-E E E4-(Hexadeci1oxi)fenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3feni13meti 13quinolínio, sal interno
1-E4-EEE4-Í Hexadeciloxi)-2-metox ifenóxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 fεη i 1 3 me ti 1 3 quinol ί n io hidróxido, sal interno
Tabela II (continuação)
1-C4-E C E4-< Hexadeci1oxi)-2-nitrofenoxi 3 hidrox ifosfini1loxi 3 feni 1 Imeti 1 Iquinol í nio, hidróxido, sal interno
1-C4-Ε C E4-(Hexadeci loxi ) -2-carbornetox i f enox i 3 hidrox i f osf ini 13oxi 3 feni 1 Imeti 1 Iquinol írtio , hidróxido, sal interno
1-E4-C C C4-(Hexadecilox i)-2,5-d i-t-buti1fenoxi 3hidroxi fDsfini13oxilfenilImetilIquinolínio, hidróxido, sal interno
1-E4-Ε E C4-(Hexadeciloxi)-2,5-diclorofenoxi 3 hidroxifosfini1loxi 3 fenilImetilIquinolínio, hidróxido, sal interno
1-C4-E C C4-(Hexadeci1oxi)-3-c1orofenox i 3 hidrox ifosfini1loxi 3 feni 1Imeti1Iquinolínio, hidróxido, sal interno
1-C4-C EE4-(Tetradeciloxi)-2-meti1fenoxi 3 hidroxifosfini1loxi 3 feni 1 Imeti 1 3 piridinio hidróxido, sal interno
1-C4-1C L4-(Tetradeciloxi >-2-metoxifenoxi 3hidroxifosfini1loxi 3 fe nil3metilIpiridínio hidróxido, sal interno l-C4-ECE4-(Tetradeciloxi)-2-nitrofenoxi 3 hidroxifosfini1lox i 3 feni1Imeti13piridinio, hidróxido, sal interno
1-C4-CCE 4- (Te tradec i 1 ox i ) -2-c ar bometox i. fenox i 3 hidrox i fosf ini 1 3oxi3feni1Imeti1Ipiridínio hidróxido, sal interno
1-E4-E C E4-(Tetradeci1oxi)-2,5-di-t-buti1fenoxi 3 hidroxifosf ini13 oxi3feni1Imeti13piridinio hidróxido, sal interno
Tabela II(continuação)
1-14-1114-(Tetradeciloxi)-2,5-dic 1 orof enoxi 3 hidroxif osf ini 1 loxi 3 feni 1 Imeti13piridínio, hidróxido, sal interno
-14-1114- ( Tetradeci 1 ox i.) -2~c 1 orof enoxi 3 hidrox i fosf ini 1 3ox i 3 f enil3metilIpiridínio, hidróxido, sal interno
1-14-1114-(Dodeciloxi)-2-meti1fenoxi 3hidroxifosfini13oxi 3 feni13meti13quinolínio hidróxido, sal interno
1-14-11C4-(Dodeciloxi)-2-metoxifenoxi3hidroxifosfini13oxi3fenil3 meti 13quinolínio, hidróxido, sal interno
1-14-1114-(Dodeciloxi)-2-nitrofenoxi 3 hidroxifosfinil3oxi3fenil3meti13quinolínio, hidróxido, sal interno
1-14-1114-(Dodec i1oxi)-2-carbornetox i fenoxi 3 hidrox i fosfini13oxi3fenil3metil3quinolínio, hidróxido, sal interno
1-14-1114-(Dodeciloxi)-2,5-di-t-buti1fenoxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 feni13meti13quinolínio, hidróxido, sal interno
1-14-1114-(Dodec i1oxi)-2,5-dic1orofenoxi 3 hidroxifDsfini13ox i 3feni 13meti 1Iquino1ínio, hidróxido, sal interno
1-14-1114-(Dodeci1oxi)-2-c1orofenox i3hidroxifosfinil3oxi3fenil3meti1Iquinolínio, hidróxido, sal interno
3-13-111ló-(Dodec i1oxi)-2-naftaleni 13oxi 3 hidroxifDsfini13oxi 3 feni 1Imeti13tiazólio, hidróxido, sal interna
Tabela II (continuação)
3-E3-EEEE4-( Dodeci 1 oxi ) - l-nsf taleni 1 3o;:i 3 hidroxif osf ini 1 loxi 3ΐ εη i 1 3 meti 1 3 ti zól io, hidróxido, sal interno
3-E3-EΕ EE3-(Dodeciloxi)-2-naftaleni13oxi 3 hidroxifosfini13oxi 3 fεπί 1Imeti13 tizó1io, hidróxido, sal interno
3-E3-Ε Ε E E5-(Dodec i1oxi)-1-naftaleni13ox i 3hidroxifosfini13oxi 3 feni 13meti 13tizó1io, hidróxido, sal interno
3-E3-EΕ E EB-(Dodec iloxi)-1-naftaleni13oxi 3hídroxifosfini13oxi 3 feni 13meti13tizólio, hidróxido, sal interno
3-E3-Ε Ε E E7-(Tetradeciloxi)-2-naftaleni13oxi 3hidroxifosfini13oxi3feni13meti13tizólio, hidróxido, sal interno.
Para além das utilidades descritas anteriormente nesta Memória Descritiva, muitos dos compostos deste invento são úteis como precursores para outros compostos deste invento.

Claims (5)

  1. Reivindicações lâ. - Processo para a preparação de um composto da fórmula:
    (z) em que:
    X é um anel fenilo ou naftilo facultativamente substituído em qualquer posição com um mais substituintes de:
    (i) -Fb, em que Fb é alquilo C.-C^c-, alquenilo C.-C^c·, alcoxi Cj-C?c., tioalquilo C^-Co^, alquenil C^-C.->c--oxi , fenilo, fenoxi, fenilo substituído ou fenoxi substituído, em que os substituintes são alquilo C-C„,., alcoxi C-C„^, haloqénio e 1 20' 1 20' trifluorometilo;
    (ii) hidrogénio, halogénio, trifluorometi 1 o, ciano e nitro;
    ( iii >-C0oR-., — CONHR^r, —CHO, DCOWHR-. e —NHCOR—, em que R- é alquilo C^-Co^, alquenilo C|-C.-,g, fenilo ou fenilo substituído, em que os substituintes são alquilo C^-C.-,,·:·, alcoxi C^-C^^, halogénio e trifluorometilo;
    R^ é um ou mais substituintes do anel aromático que pode(m> estar em qualquer posição e é(são) hidrogénio, alquilo
    C, —C_, alcoxi C.-Cc ou haloqênio;
    I ·_?' 1 vj “ '
    -CH^-Y é um substituinte único do anel aromático que pode ocupar qualquer posição, em que Y è um heterociclo aromático mono ou bicíclico, com aneis de
    7 membroí :ontendo pelo menos um átomo de azoto.
    qual está ligado ao grupo metileno e, facultativamente, um ou mais outros átomos de azoto ou enxofre;
    n é o inteiro 0 ou i;
    caracterizado por compreender o tratamento de um álcool da fórmula:
    com um equivalente de um reagente contendo fósforo de fórmula:
    em que J é um qrupo separável tal como cloro, bromo ou iodo, na presença de uma base tal como trietilamina, num solvente inerte tal como tetraclqreto de carbono, seguido por hidrólise do intermediário resultante num sistema solvente tamponadD tal como tetra-hidrofurano-água-acetato de sódio, originando um fosfato da fórmu1a:
    ο
    II
    X - ( C H2 ) η ~ Ο - Ρ - Ο
    O<_) ch2-j R1 o qual é feito reagir com um grande excesso de um heterocicl contendo azoto, -150°C, de modo num solvente a obterem-se inerte tal como tolueno a 5€>°C compostos sob a forma de um sa interno excepto quando V é h-n
  2. 2â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, terizado por Y ser carac
    157 em que clico, é(são) porção
    -Ν *4
    I
    R^ representa um ou mais substituintes do anel heterocíque pode(m) ocupar uma posição num não heteroátomo e alquilo 8^-8^., alcoxi 8^-8^., hidrogénio ou halogénio; a Rc- é alquilo 8^-8^ ou hidrogénio.
  3. 3$. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por se preparar o composto 3-CC3-CChidroxiC2-metoxi-3~ -(tetradeci1oxi)fenoxi1fosfini1Ioxi1feni1Imeti11-5-meti1-tiazólio, hidróxido, sal interno.
  4. 4ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por se preparar o composto 3-CC3-CChidroxiC2-(metoxicarboni 1 )-3- (tetradeci loxi.) fenoxi 1 fosf ini 1 Iox i 3 feni 1 Imeti 1 3-5-meti1-tiazó1io, hidróxido, sal interno.
  5. 5ê. - Processo para a preparação de uma composição de matéria, numa forma de dosagem unitária, caracterizado por se
    158 incluir na referida composição um composto da Reivindicação 1 associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
    em
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