FI94348B - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bis-aryylifosfaattiesterijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bis-aryylifosfaattiesterijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI94348B
FI94348B FI896045A FI896045A FI94348B FI 94348 B FI94348 B FI 94348B FI 896045 A FI896045 A FI 896045A FI 896045 A FI896045 A FI 896045A FI 94348 B FI94348 B FI 94348B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
methyl
oxy
hydroxide
inner salt
Prior art date
Application number
FI896045A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI94348C (fi
FI896045A0 (fi
Inventor
Allan Wissner
Kenneth Green
Robert Eugene Schaub
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of FI896045A0 publication Critical patent/FI896045A0/fi
Publication of FI94348B publication Critical patent/FI94348B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI94348C publication Critical patent/FI94348C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
    • C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Q AH A Q J -r o *-! u
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bis-aryylifosfaattiesterijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
n Φ
x-<CH2)n"°"?"°-\/ <5 <D
10 'o Θ 1 jossa X on fenyyli- tai naftyylirengas, jossa on mahdol-15 lisesti missä asemassa tahansa yksi tai useampia substi-tuentteja seuraavista: C^-C^-alkyyli; C1-C25-alkenyyli; Cx-C25-alkoksi; C^-C^-alkenyylioksi; C^-C^-tioalkyyli; fenyyli; fenoksi; substituoitu fenyyli tai substituoitu fenok-si, joissa substituentit ovat C^-C^-alkyyli, C^-C^-alkoksi, 20 halogeeni tai trifluorimetyyli; vety; halogeeni; trifluo-rimetyyli; syano; nitro; -C02R3; -C0NHR3; -CHO; -0C0NHR3; ja -NHC0R3; jolloin R3 on Cj-C^-alkyyli, C^-C^-alkenyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa substituentit ovat C^-Cjo-alkyyli, Ci-C^-alkoksi, halogeeni tai trifluorimetyy-25 li; R3 on aromaattisessa renkaassa oleva yksi tai useampi substituentti, joka voi olla missä asemassa tahansa ja on Ci-Cj-alkyyli, Cj-Cj-alkoksi tai halogeeni; -CH2-Y on aromaattisen renkaan missä tahansa ase-30 massa oleva yksittäinen substituentti, jossa Y on mono-tai bisyklinen aromaattinen heterosyklinen ryhmä, jossa on 5-7-jäseninen heterosyklinen rengas, joka sisältää vähintään yhden typpiatomin, joka on liittynyt metyleeniryh-mään, ja mahdollisesti yhden tai useamman muun typpi- tai 35 rikkiatomin; ja 2
Ο 7 A Q 7 -i ^ ‘i U
n on muuttuja 0 tai 1; ja siinä tapauksessa, että Y on imidatsoliryhmä, neutraalien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Verihiutaletta aktivoiva tekijä (PAF), 1-0-heksade-5 kyyli/oktadekyyli-2-asetyyli-sn-glyseryyli-3-fosforyyliko- liini, on eetterilipidi, jota tuottavat useat erilaiset solutyypit. Uudet tutkimukset [Snyder, F., Ann. Rep. Med. Chem., 17 (1982) 243; Pinckard, R. N. et ai., J. Adv. Inflammation Res., 4 (1982) 147; O'Flaherty, J. T. et ai., 10 Clin. Rev. Allergy 1 (1983) 353; Vargaftig, B. B. et al.
J. Trends. Pharmacol. Sci. 4 (1983) 341] ovat osoittaneet PAF:n olevan tärkeä välittäjä allergiassa. Niihin fysiologisiin prosesseihin, joissa PAF:n on todettu vaikuttavan, kuuluvat verihiukkasten aggregoituminen, tulehdus, sileän 15 lihaksen supistuminen, kipu ja turvotus. PAF on todettu astmassa, hengityshäiriösyndroomassa, keuhkopöhössä ja muissa tulehduksellisissa ja kardiovaskulaarisissa sairauksissa.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä kut-20 sutaan seruaavassa myös keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi. Näiden uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden on todettu olevan PAF:n biologisten vaikutusten spesifisiä estäjiä ja niitä voidaan sen mukaisesti käyttää hoidettaessa astmaa, anafylaktista ja septistä shokkia, psoriasista, suolikuo-25 liota, aikuisten hengityshäiriösyndroomaa, siirrännäisen hylkimistä, tromboosia, halvausta, sydämen anafylaksiaa ja syöpää.
-CH2Y on aromaattisen renkaan missä tahansa asemassa oleva yksittäinen substituentti, jossa Y on mono- tai 30 bisyklinen aromaattinen heterosyklinen ryhmä, jossa on . 5 - 7-jäseninen heterosyklinen rengas, joka sisältää vä hintään yhden typpiatomin, joka on liittynyt metyleeni-ryhmään, ja mahdollisesti yhden tai useamman muun typpi-tai rikkiatomin; jolloin edullisen suoritusmuodon muodos-35 tavat yhdisteet, joilla on edellä esitetty kaava I, jossa Y on f} Λ ,i r\ y η V./ t u 3 -N^N-Rg Vq)
Wxr v^y . \^-R4 R4 5 φ-··. φ . Φ·.
«4 i° (¾¾ tai @Sj r4 r« jolloin R4 on yksi tai useampi heterosyklisen renkaan subs-tituentti, joka voi olla ei-heteoroatomissa ja joka on 0Χ-C5-alkyyli, C1-C5-alkoksi, vety tai halogeeni; ja R5 on Cx-15 C5-alkyyli tai vety.
Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.
Kaavoilla IA-C esitettyjen tämän keksinnön mukais-20 ten yhdisteiden valmistusta on kuvattu seuraavasssa kaaviossa A, jossa merkinnöillä n, X, R3 ja R3 on edellä esitetyt merkitykset. Ryhmät -CH2-J ja -CH2-Y' ovat aromaattisen renkaan substituentteja, jotka ovat meta- tai para-asemassa fosfaattiryhmän suhteen ja joissa J on poistuva 25 ryhmä kuten halogeeni kloori tai bromi ja Y' on typen si-sältävä heterosyklien ryhmä, joka voi olla li/^S‘N-R5 H θΛ W **R4 30 \4 R4 Φ-. φ .
R4 (¾¾ tal *4 35 4 0 /7/10 y n .j *-τ u jolloin ryhmillä R4 ja R5 on edellä esitetyt merkitykset.
Kaaviossa A esitettyjen reaktioiden mukaisesti fenoli tai alkoholi 2 käsitellään ekvivalentilla fosfori-reagenssia 3 emäksen kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa 5 inertissä liuottimessa kuten tetrakloorimetaanissa, jolloin saadaan saadun välituotteen hydrolyysin jälkeen puskuroidussa liuotinsysteemissä kuten tetrahydrofuraani-vesi-natriumasetaatti-systeemissä fosfaatti 4. Yhdisteen 4 reaktio suuren ylimäärän kanssa typpeä sisältävää hete-10 rosyklistä yhdistettä inertissä liuottimessa kuten tolu-eenissa lämpötilassa 50 - 150 °C antaa tuloksena tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on kaava IA. Nämä yhdisteet saadaan sisäisinä suoloina, paitsi jos Y on imidatsoliryhmä.
15 Sellaisissa tapauksissa, joissa yhdisteet sisältä vät imidatsolirenkaan (kaava IB), imidatsoliryhmä voi olla lisäksi alkyloitu ylimäärällä alkyylihalogenidia kuumentamalla inertissä liuottimessa kuten tolueenissa, jolloin saadaan sisäisiä suoloja IC.
20
Kaavio A
0 CHg-J <1> <C2H5)3Nf CC14 X-<CH2)n—OH + ClgP-0-// %--* \=£/s. <2> Hg0, THF, NaOOCH, 25 Ri . : 2 3 30 X-(CHs)„-0-P-0 -Χ-—,
OH tolueeniA
4 0 Φ/
35 " ^vCHrV
X-<CHe)n-0-P-0-(^^ 0 R1 <->
IB
Kaavio A (jatkuu) 5
O A A Λ O 7 ϊ o ‘t U
0 CHg - N R5"j
5 y.(CH2)n_0-p-0-<J^C
1 - \ — /\ R, tolueeni L—* OH Ri
IB
10 n 0 CHg -NV N-Rs X-iCHj>„-0-P-0-^^ ^ 1 R* Θ 15 il
Kaavoilla ID - IF esitettyjen keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus on esitetty seuraavassa kaaviossa B, 20 jossa ryhmillä X, Y, Rlf R4, R5 sekä J on edellä esitetyt merkitykset.
Kaaviossa B kuvattujen reaktioiden mukaan fenolia 2 käsitellään ekvivalentilla määrällä fosforireagenssia 5 emäksen kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa inertissä 25 liuottimessa kuten tetrakloorimetaanissa, jolloin saadaan syklinen fosfaatti 6. Yhdisteen 6 reaktiosta suuren ylimäärän kanssa typpeä sisältävää heterosyklistä yhdistettä inertissä liuottimessa kuten tolueenissa lämpötilassa 50 - 150 °C saadaan tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, 30 joilla on kaava ID. Nämä yhdisteet saadaan sisäisinä suo-; loina, paitsi jos Y on imidatsoliryhmä. Sellaisissa ta pauksissa, joissa yhdisteet sisältävät imidatsolirenkaan (kaava IE), imidatsoliryhmä voi olla lisäksi alkyloitu ylimäärällä alkyylihalogenidia kuumentamalla inertissä 35 liuottimessa kuten tolueenissa, jolloin saadaan sisäisiä suoloja IF.
Kaavio B
6 '-j /ϊ ' /1 O ^ -f u -t u ^OgHj^jNi CCl^ R X-OH I .1 £ ·<'·Ή, - ci 1 5 /
10 Y
i^Til —-► X-0- P\ tolueeni /\
Il 0 \ o Rl 6 15 0 Ri 20 0 ' CHo ft \ Y (+)
ID
25 m 30 0 , k . Ri r5-j- x-o-P-0 "“/Γ 1 \ f tolueeni / \ OH / CH2 /\ 35 \nV n 3 I£ *4
Kaavio B (jatkuu) y 4 Λ 0
7 1 ^ H U
0 Ri X-O-P-O — CHo ©/v H \ N/XN -R_ \^j 5 R4
10 IF
Fosforireagensseja, joilla on kaavat 7a ja 7b ja joita tarvitaan valmistettaessa joitakin tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, valmistetaan seuraavassa kaaviossa C 15 ja US-patenttijulkaisussa 4 762 942, jossa ryhmällä Rx sama merkitys kuin edellä ja J on kloori tai bromi, esitetyllä tavalla
Kaaviossa C esitettyjen reaktioiden mukaisesti fenolien 8a ja 8b annetaan reagoida fosforioksikloridin 20 kanssa ja vähintään yhden ekvivalentin kanssa amiiniemästä kuten trietyyliamiinia inertissä liuottimessa kuten tetra-kloorimetaanissa, jolloin saadaan fosforireagenssit 7a ja 7b.
» m
Kaavio C
8 Ο Λ Ί A o y -v -j "s o
OH OH
ό
Rt r> Lsj 8a 8b 10 — — POC13, (C2H5)3N, cc14 15 0 o
Il J II
0-PClg O-PClg 20 ^5-ch.t φ
R, R, I
1 ‘CHZT
7a 7b 25 ~ «
Syklisiä fosforireagensseja, joilla on kaava 9 ja joita tarvitaan valmistettaessa joitakin tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, valmistetaan seuraavassa kaaviossa D 30 esitetyllä tavalla, jolloin ryhmällä Ri on edellä esitetty : merkitys.
Kaaviossa D kuvattujen reaktioiden mukaisesti hyd-roksifenolia 10 käsitellään ekvivalentilla määrällä fos-foritrikloridia inertissä liuottimessa kuten eetterissä, 35 niin että läsnä on vähintään kaksi ekvivalenttia pyri- 9
Q* s A O S i ^ U
diiniä, jolloin saadaan yhdistettä 11. Sen jälkeen yhdisteen 11 hapetus kuivalla happivirralla bentseenissä muuttaa fosforireagenssin yhdisteeksi 9.
5 Kaavio D
10 |^||— CHgOH PCla eetteri ^ —OH pyridiini
Rl 10 15 _ °* >
Ucji^^p-Cl bentseeni
Rj 11 20 ¢0,- R, 9 NC1 25 t *
Substituoituja fenoleja ja hydroksinaftaleeneja, joilla on kaava 12 ja joita tarvitaan valmistettaessa tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, voidaan valmistaa 30 seuraavissa US-patenteissa 4 697 031, 4 699 990 ja 4 640 913 ja seuraavassa kaaviossa E esitettyjä menetelmiä käyttäen, jolloin kaaviossa E R6 on yksi tai useampia substituentteja, jotka voivat olla missä asemassa tahansa ja jotka ovat ryhmästä, johon kuuluvat vety, -R2, trifluo-35 rimetyyli ja fluori, jolloin ryhmällä R2 on edellä esitet- 10
/, 7 /1 O
J -:- -j u ty merkitys ja Rt on Ci-C23-alkyyli tai Cj-C25-alkenyy- li. J’ on kloori, bromi tai jodi.
Kaaviossa E esitettyjen reaktioiden mukaisesti substituoidun bromianisolin 10 annetaan reagoida magnesi-5 umin kanssa tetrahydrofuraanissa, jotta saataisiin Grig-nardin reagenssi, joka puolestaan reagoi alkyylihalogeni-din kanssa Li2CuCl<:n läsnä ollessa. Saatu metyylieetteri 11 muutetaan halutuksi fenoliksi käyttäen booritribromidia inertissä liuottimessa kuten dikloorimetaanissa. Vastaavaa 10 reaktiokulkua voidaan käyttää valmistettaessa substituoi-tuja hydroksinaftaleeneja, joita tarvitaan valmistettaessa joitakin tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä.
Kaavio E 15
,6 <1> ng/THF
\£yQZH3 <2) Li2CuCl4 20 Br 10 BBr3 25 A“\ CHgO 1 g : °CH3 R? 11 30 R6 R7 18
II
11
G AT AO
/1 J *Ύ u
Substituoituja fenoleja ja hydroksinaftaleeneja, joilla on kaava 11 ja joita tarvitaan valmistettaessa tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, voidaan valmistaa seu-raavissa US-patenttijulkaisuissa 4 697 031, 4 699 990 ja 5 4 640 913 ja seuraavassa kaaviossa F esitetyllä tavalla, jolloin kaaviossa F ryhmillä R2 ja J' on edellä määritellyt merkitykset ja R7 on Ci-C^-alkyyli ja Ci-C^-alkenyyli. Kaaviossa F esitettyjen reaktioiden mukaisesti käsittelemällä dihydroksiyhdistettä 13 natriumhydridillä inertissä 10 liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa alkyylihalogeni-din läsnä ollessa saadaan monoalkyloitua tuotetta 14, joka voidaan helposti erottaa reagoimattomasta yhdisteestä 13 ja dialkyloidusta tuotteesta käyttäen tislauksen ja kroma-tografian yhdistelmää. Sellaisissa tapauksissa, joissa 15 tuotteina saadaan kaksi isomeeristä monoalkyloitua tuotetta, ne voidaan erottaa käyttäen kromatografisia menetelmiä. Vastaavaa reaktiokulkua voidaan käyttää valmistettaessa hydroksinaftaleeneja, joita tarvitaan valmistettaessa tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä.
20 Joitakin fenoleja ja hydroksinaftaliineja, joita voidaan käyttää valmistettaessa tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, on lueteltu seuraavassa taulukossa 1.
m «
Kaavio F
12 C; /. 7 fi O J -T j - u
/ NaH, DMF
HO
13 10 “ y- r7o 14 20 -
Taulukko I
2-dodekyylioksifenoli 25 2-dodekyylioksi-3-kloorifenoli j 2-dodekyylioksi-3-metoksifenoli 2-dodekyylioksi-4-kloorifenoli 2-dodekyylioksi-4-nitrofenoli 2-dodekyylioksi-4-karbometoksifenoli 30 2-dodekyylioksi-5-metyylifenoli 2-dodekyylioksi-5-kloorifenoli 2-dodekyylioksi-5-t-butyylifenoli 2-dodekyylioksi-5-metoksifenoli 2-tetradekyylioksifenoli 35 2-tetradekyylioksi-3-nitrofenoli
Taulukko I . (jatkuu) g * 7 /; o S -i - > ‘-i· u 13 2-tetradekyylioksi-3-karbometoksifenoli 2-tetradekyylioksi-4-metyylifenoli 5 2-tetradekyylioksi-4-t-butyylifenoli 2-tetradekyylioksi-4-karbometoksifenoli 2-tetradekyylioksi-4-metoksifenoli 2-tetradekyylioksi-5-metyylifenoli 2-tetradekyylioksi-5-t-butyylifenoli 10 2-tetradekyylioksi-5-nitrofenoli 2-tetradekyylioksi-5-karbometoksifenoli 2-heksadekyylioksifenoli 2-heksadekyylioksi-3-kloorifenoli 2-heksadekyylioksi-3-metoksifenoli 15 2-heksadekyylioksi-4-metyylifenoli 2-heksadekyylioksi-4-kloorifenoli 2-heksadekyylioksi-4-nitrofenoli 2-heksadekyylioksi-4-metoksifenoli 2- heksadekyylioksi-5-kloorifenoli 20 2-heksadekyylioksi-5-metoksifenoli 3- dodekyylioksifenoli 3-dodekyylioksi-2-metyylifenoli 3-dodekyylioksi-2-kloorifenoli 3-dodekyylioksi-2-nitrofenoli 25 3-dodekyylioksi-2-karbometoksifenoli 3-dodekyylioksi-2-metoksifenoli 3-dodekyylioksi-4-metyylifenoli 3-dodekyylioksi-4-kloorifenoli 3-dodekyylioksi-4-t-butyylifenoli 30 3-dodekyylioksi-4-metoksifenoli 3-dodekyylioksi-5-metyylifenoli 3-dodekyylioksi-5-trifluorimetyylifenoli 3-dodekyylioksi-5-syanofenoli 3-dodekyylioksi-5-pentyylifenoli 35 3-dodekyylioksi-5-metoksi-5-pentadekyylifenoli
Taulukko I (jatkuu)
Q ' 7. /; O
J Τ >.! U 14 3-dodekyylioksi-5-metoksifenoli 3-tetradekyylioksifenoli 5 3-tetradekyylioksi-2-metyylifenoli 3-tetradekyylioksi-2-nitrofenoli 3-tetradekyylioksi-2-karbometoksifenoli 3-tetradekyylioksi-2-metoksifenoli 3-tetradekyylioksi-4,6-dikloorifenoli 10 3-tetradekyylioksi-4-bromifenoli 3-tetradekyylioksi-4-n-propyylifenoli 3-dekyylioksi-4,6-di-n-heksyylifenoli 3-tetradekyylioksi-5-kloorifenoli 3- heksadekyylioksifenoli 15 4-dodekyylioksifenoli 4- dodekyylioksi-2-metyylifenoli 4-dodekyylioksi-2-kloorifenoli 4-dodekyylioksi-2-t-butyylifenoli 4-dodekyylioksi-2,5-di-t-butyylifenoli 20 5-dodekyylioksi-2,4-di-t-butyylifenoli 4-dodekyylioksi-2-karbometoksifenoli 4-dodekyylioksi-3-metyylifenoli 4-dodekyylioksi-3-kloorifenoli 4-dodekyylioksi-3-t-butyylifenoli 25 4-dodekyylioksi-3-nitrofenoli 4-dodekyylioksi-3-karbometoksifenoli 4-tetradekyylioksifenoli 4-tetradekyylioksi-2-kloorifenoli 4-tetradekyylioksi-2-t-butyylifenoli 30 4-tetradekyylioksi-2-nitrofenoli 4-tetradekyylioksi-3-metyylifenoli 4-tetradekyylioksi-3-kloorifenoli 4-tetradekyylioksi-3-t-butyylifenoli 4-tetradekyylioksi-3-nitrofenoli 35 4-heksadekyylioksifenoli
II
Taulukko I (jatkuu)
Ο Α τ A Q
y -f vj ‘t U 15 4-heksadekyylioksi-2-metyylifenoli 4-heksadekyylioksi-2-kloorifenoli 5 4-heksadekyylioksi-3-metyylifenoli 4- heksadekyylioksi-3-kloorifenoli 5- dodekyylioksi-l-naftalenoli 7-dodekyylioksi-2-naftalenoli 4-dodekyylioksi-l-naftalenoli 10 6-dodekyylioksi-2-naftalenoli 4-tetradekyylioksi-2,5-dikloorifenoli Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologista aktiivisuutta tutkittiin seuraavissa kokeissa kuvatulla 15 tavalla.
Verihiukkasia aktivoivan tekijän antagonismi in vitro
Testattavia yhdisteitä arvioitiin PAF-reseptorian-tagonisteina in vitro mittaamalla PAF:n (platelet activa-20 ting factor, verihiukkasia aktivoiva tekijä) esto, joka saa aikaan verihiukkasten aggregoitumista. Verihiukkasten aggregoituminen mitattiin käyttäen muunnelmaa menetelmästä, jonka A. Wissner et ai. ovat esittäneet julkaisussa J. Med. Chem. 27 (1984) 1174.
25 Noin 120 - 240 ml verta otettiin sydänpistoa käyt täen anestesoimattomista uroskaniineista (New Zealand White, Whaley's Summit View Farms, Belvedere, NJ) ja käytettiin 3,2-%:sta natriumsitraattiantikoagulanttia (1 osa sitraattia/10 osaa verta). Kaikki ruiskut ja pipetit 30 olivat muovia. Verta sekoitettiin varovasti ja sentrifu-goitiin välittömästi 10 - 15 min käyttäen kierrosnopeutta 800 min-1 huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin runsaasti verihiukkasia sisältävää plasmaa (PRP). Vähän verihiukkasia sisältävää plasmaa (PPP) valmistettiin sentrifugoi-35 maila PRP:a kierrosnopeudella 2800 min-1 huoneenlämpöti- • 16 94348 lassa 10 min.
Tehtiin PRP:n laimennoksia (1:3000) (laimentimena
Isoton*) ja verihiukkaspulssit määritettiin Coulter Throm-bocounterilla, joka oli standardoitu verihiukkasreferens-5 sistandardeilla (Interscience Platelet Control, Portland, OR). PRP:n verihiukkaspulssit oli säädetty arvoon noin 400 000 - 500 000 hiukkasta/μΐ lisäämällä PPP:a.
L-PAF saatiin Calbiochemistä. 1-2-10-3 M perusliu-os valmistettiin 10-prosenttiseen etanolin vesiliuokseen 10 tai 100-prosenttiseen metanoliin ja sarjalaimennukset tehtiin käyttäen fosfaattipuskurisuolaliuosta (PBS). Testattavien yhdisteiden 1-2·10"3 M perusliuokset valmistettiin 100-prosenttiseen metanoliin ja ne laimennettiin asteittain PBS:lla. Kaikki liuokset tehtiin muoviputkiin, 15 varastoitiin jäihin ja suojattiin lämmöltä ja valolta. Liuokset valmistettiin juuri ennen käyttöä tai ne pakastettiin lämpötilassa -20 °C ja käytettiin 48 tunnin aikana .
Inkubointiliuokset sisälsivät 400 μΐ PRP:a, 50 μΐ 20 PBS-laimenninta tai testattavaa yhdistettä ja 50 μΐ PAF-agonistia. Yksityiskohtaisesti esitettynä 400 μΐ PRP:a stabiloitiin kyvetissä 1-2 min lämpötilassa 37 °C aggrego-metrissä, jotta saataisiin stabiili perusviiva, sen jälkeen lisättiin 50 μΐ PBS:a tai testattavaa yhdistettä ja 25 inkuboitiin 5 min, ennen kuin lisättiin vaadittava kon-sentraatio PAF:a (lopullinen konsentraatio 5*10"8 M tai 1·10~7 M, joka on määritetty PAF:n annosvastakäyrästä tätä koetta varten). Aggregaatiota tarkkailtiin 5 min ajan. Näytteet, jotka sisälsivät testattavaa yhdistettä 30 tai laimenninta, virtasivat vertailun vuoksi samanaikaisesti. Testattavien yhdisteiden alkuperäinen konsentraatio oli määritetty oikean annostelun etsimiseksi konsentraati-olla 1-10“° M. Näytteet, joista saatiin aggregaation määrän estoksi >. 50 %, määritettiin uudelleen annosvaste-35 muodossa (lopullinen konsentraatio 1·10_Β M - 5*10"5 M) • 17 '» ' ί i /1 O S t *-·, L? ja ICso-arvot määritettiin annosvastekäyrästä.
Tulostuslaitteisto koostui kaksikanavaisesta Chro-nolog-aggregometristä, joka oli liitetty kaksikanavaiseen Omniscribe-piirturiin (koko asteikon poikkeama 10 mV) 5 {Houston Instruments). Piirturi kalibroitiin päivittäin käyttäen Bio-Radin latexhelmien (S-X 12 400 mesh) suspensiota, jonka tiheys oli hiukan suurempi kuin kaniinin PRP:n tiheys. Helmisuspensiota käytettiin säätämään 0 %:n valon läpäisy ja puhdasta vettä käytettiin säätämään 100 10 %:n valon läpäisy. Nämä rajat määrittivät koko asteikon poikkeaman. Aggregoitumishiukkaset analysoitiin käyttäen digitaalista menetelmää (C. Kohler ja B. Zoltan, J. Pharm. Methods 12 (1984) 113) varastoimalla x,y -koordinaattiar-vot tietokoneen tiedostoon. Sopiva ohjelma laski kiinnos-15 tavat parametrit kuten aggregoitumisen määrän.
Joissakin kokeissa käytettiin kaniinin pestyjä verihiukkasia kaniinin PRP:n sijasta. Pestyt verihiukkas-suspensiot valmistettiin seuraavalla tavalla. Kaniinin PRP:a sentrifugoitiin 10 min käyttäen kierrosnopeutta 2800 20 min-1, jolloin saatiin PPP:a ja verihiukkaspelletti. Pelletti suspendoitiin varovasti ja pestiin kalsiumia ja albumiinia sisältämättömässä Tyroden puskurissa, pH 6,3. Suspensio sentrifugoitiin uudelleen ja pesty pelletti suspendoitiin uudelleen normaaliin Tyroden puskuriin (sisäl-25 tää kalsiumia mutta ei albumiinia), pH 7,4. Verihiukkasten pulssit säädettiin arvoon 500 000 verihiukkasta/μΐ. Käytetyn PAF:n vaadittu konsentraatio pestyjen verihiukkasten testissä oli 5*10-9 M.
Joissakin kokeissa käytettiin ihmisen PRP:a kanii-30 nin PRP:n sijasta. Terveiden vapaaehtoisten verta kerättiin Vacutainer'eihin*, jotka sisälsivät Na-sitraattilai-: menninta, ja sitä käsiteltiin samalla tavalla kuin kanii nin verta PRP:n valmistamiseksi. Näissä kokeissa vaadittava konsentraatio oli 1·10-6 M.
35 Testien tulokset käytettäessä tämän keksinnön • O ·', 1 Λ Q y -ί o -i o is mukaisia edustavia yhdisteitä on esitetty taulukoissa III, IV ja V.
Taulukko III PAF:n aiheuttaman aggregaation esto 5 kaniinin runsaasti verihiukkasia sisältävässä plasmassa
Yhdiste ICso (M) 3-[[3-[[[3-(heksadekyylioksi)fenoksi]- 2,13-10-6 (4) 10 hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-tiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola 3-[ [3-[[ [3-(heksadekyylioksi)-2-metyyli- 2,65-10-6 (3) fenoksi]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]-15 metyyli]tiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola 1-[[3-[[[3-(heksadekyylioksi)fenoksi]- 1,54-10-5 (1) hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-pyridiiniiinihydroksidi, sisäinen suola 20 1-[[3-[[[3-(heksadekyylioksi)fenoksi]- 2,18-10-5 (1) hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-kinoliinihydroksidi, sisäinen suola 25 3-[[3-[[[3-(dodekyylioksi)fenoksi]- 5,28-10-5 (2) • hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-tiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola 3-[[3-[[3-[4-(heksadekyylioksi)fenoksi]- 3,28-10-6 (2) 30 hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli)metyyli]- tiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola # 3-[[3-[[hydroksi]-2-tetradekyylioksi)fenok- 5,75-10-5 (1) si)fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatso-35 liinihydroksidi, sisäinen suola « h
Taulukko III (jatkuu)
Yhdiste ICso (M) 19 Q A 7 / 0 7 t v./ -t u 3-[[3-[[hydroksi-(3-tetradekyylifenoksi) - 1,88-10-3 (2) 5 fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsolii-nihydroksidi, sisäinen suola 3-[[3-[[hydroksi-[2-metoksi-3-(tetradekyyli- 7,50-10-6 (3) oksi)fenoksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyy-10 li]tiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola 1- [[3-[[hydroksi-[2-metoksi-3-(tetradekyyli- 1,65·10-Μ2) oksi)fenoksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli] pyridiinihydroksidi, sisäinen suola 15 3-[[3-[[hydroksi[[3-{tetradekyylioksi)fenyy- 4,22-10-6 (2) li]metoksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-tiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola 20 1-[[3-[[hydroksi[2-metoksi-3-(tetradekyyli- 8,0-10-6 (2) oksi)fenoksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli] kinoliinihydroksidi, sisäinen suola 2- [[3-[[hydroksi[2-metoksi-3-(tetradekyyli- 2,0-10-3 (2) 25 oksi)fenoksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyy- li]isokinoliinihydroksidi, sisäinen suola 3- [[3-[[hydroksi[2-metoksi-3-(tetradekyyli- 2,51-10-6 (7) oksi)fenoksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyy- 30 li]-5-metyylitiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola i 3-[[2-[[[3-(heksadekyylioksi)fenoksi]- 6,36-10-6 (2) hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-35 tiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola
Taulukko III (jatkuu)
Yhdiste ICso (M) 20 q ai ή o
s "r -J ‘-i U
3-t[3-[[hydroksi[3-(tetradekyylioksi)fenok- 6,15-10-6 (2) 5 si]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatso- liinihydroksidi, sisäinen suola 3-[[3-[[hydroksi[3-(tetradekyylioksi)fenok- 8,82-10-6 (2) si]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatso-10 liinihydroksidi, sisäinen suola 3-[[3-[[[2,4-bis(1,1-dimetyylietyyli)-5- 3,02-10-3 (2) (dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyyli]-oksi]fenyyli]metyyli]tiätsoiiinihydroksidi, 15 sisäinen suola 3-[[3-[[[2,5-bis{1,1-dimetyylietyyli)-4- 3,03-10-7 (3) (dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyyli]-oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliinihydroksidi, 20 sisäinen suola 1-[[3-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-metyylife- 2,96·10-3 (2) noksi]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli] kinoliini 25 3-[[3-[[[[7-(dodekyylioksi)-2-naftalenyyli- 2,64-10-3 (2) oksi]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli] tiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola 30 3-[[3-[[hydroksi[2-(metoksikarbonyyli)-3- 2,70-10-6 (2) (tetradekyylioksi)fenoksi]fosfinyyli]oksi]-1 fenyyli]metyyli]tiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola > li
Taulukko III (jatkuu)
Yhdiste IC3o (M) 21 q Λ 7 Λ o s -j o υ 3-[[3-[[hydroksi[2-(metoksikarbonyyli)-3- 5,21-10-7 (2) 5 (tetradekyylioksi)fenoksi]fosfinyyli]oksi]- fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliinihydrok-sidi, sisäinen suola 1“[[3-[[hydroksi[2-(metoksikarbonyyli)-3- 6,26-10-6 (2) 10 (tetradekyylioksi)fenoksi]fosfinyyli]oksi]- fenyyli]metyyli]tiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola 3-[[3-[[[2,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4- 4,12-10-7 (4) 15 (dodekyylioksi)fenoksiJ hydroksifosfinyyli]- oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliini-hydroksidi, sisäinen suola 1“[[3-[[[2,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4- 1,36-10-6 (3) 20 (dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyyli]- oksi]fenyyli]metyyli]kinoliinihydroksidi, sisäinen suola 1”[[3-[[[3-(dodekyylioksi)-2-metoksifenok- 2,47-10-9 (1) 25 si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]- .* kinoliinihydroksidi, sisäinen suola 3-[[3-[[[3-(dodekyylioksi)-2-metoksifenok- 1,72-10-9 (1) si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-30 tiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola 3-[[3-[[hydroksi[3-metyyli-3-[[(oktadekyyli- 3,72-10-6 (2) amino)karbonyyli]oksi)fenoksi]fosfinyyli]-oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliinihydroksidi, 35 sisäinen suola
Taulukko III (jatkuu)
Yhdiste ICso (M) 22 ΟΠ/IQ 'j Ί υ 3-[ [3-[[hydroksi[2-metyyli-3-[(oktadekyyli- 1,8-10-6 (1) 5 amino)karbonyyli]oksi]fenoksi]fosfinyyli]-oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola 3-[[3-[[hydroksi[4-(fenyylimetoksi)fenoksi]- 1,53-10-3 (1) 10 fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyyli- tiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola
Arvot ovat molaarisia IC·o-arvoja (konsentraatio, joka saa aikaan 50-prosenttisen eston) kaniinin runsaasti 15 verihiukkasia sisältävässä plasmassa. Tarvittava l-PAF:n (verihiukkasia aktivoiva tekijä) konsentraatio oli 5-10-8 M. Suluissa oleva numero ilmoittaa tehtyjen kokeiden lukumäärän.
20 Taulukko IV PAF:n aiheuttaman aggregaation esto pestyissä kaniinin verihiukkasissa
Yhdiste ICso (M)* 25 3-[[-[[hydroksi[2-metoksi-3-(tetradekyyli- 5,49-10-9 (1) ·· oksi)fenoksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyy li] -5-metyylitiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola 30 3-[[-[[[2,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-(do- 2,12-10-9 (2) dekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyyli]oksi]-fenyyli]metyyli]tiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola 35 Arvot ovat molaarisia ICso-arvoja (konsentraatio.
23 0 /-7/0 y *τ v./11 u joka saa aikaan 50-prosenttisen eston) pestyissä kaniinin verihiukkasissa. Tarvittava PAF:n konsentraatio oli 5-10-9 M. Suluissa oleva numero ilmoittaa tehtyjen kokeiden lukumäärän.
5
Taulukko V PAF:n aiheuttaman aggregaation esto runsaasti verihiukkasia sisältävässä ihmisen plasmassa
Yhdiste ICso (M) 10 3-[[3-[[[3-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydrok- 2,5-10-6 (1) sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsolii-nihydroksidi, sisäinen suola 15 3-[[3-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-metyylife- 1,19-10-7 (1) noksi]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli] tiatsoliinihydroksidi , sisäinen suola 3-t[3-[[hydroksi[2-metoksi-3-(tetradekyyli- 2,64-10-9 (2) 20 oksi)fenoksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyy li] tiatsoliinihydroksidi , sisäinen suola 3-[[3-[[hydroksi[2-metoksi-3-(tetradekyyli- 3,10-10-9 (2) oksi)fenoksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyy-25 li]-5-metyylitiatsoliinihydroksidi, sisäinen ;.! suola 3-[[3-[[[2,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-(do- 1,93-10-6 (1) dekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyyli]oksi]-30 fenyyli]tiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola 1-[[3-[[[2,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-(do- 4,75'10-9 (2) dekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyyli]oksi]-fenyyli]metyyli]kinoliinihydroksidi, sisäinen 35 suola 24 O /7/0 y ‘t >J ^ L?
Arvot ovat molaarisia ICso-arvoja (konsentraatio, joka saa aikaan 50-prosenttisen eston) ihmisen runsaasti verihiukkasia sisältävässä plasmassa. Suluissa olevat numerot ilmoittavat tehtyjen kokeiden lukumäärän.
5 PAF-antagonismin testejä in vivo A. Marsun vaskulaarisen permeabiliteetin (iholee-sio) malli PAF saa aikaan nopeaa kasvua kapillaarisessa per-meabiliteetissa ja PAF:n ihoinsisäinen injektointi saa 10 aikaan plasmaproteiinien vuotamista solun ulkopuoliseen tilaan. Jos nämä proteiinit ovat jo liittyneet Evanin siniseen väriin, iholle kehittyy sininen täplä. PAF-anta-gonisti vähentää vuotamista ja pienentää täplän kokoa. PAF-antagonistin spesifisyyttä voidaan määrittää siis 15 tarkistamalla vaste muihin agonisteihin kuten histamiiniin nähden.
Alkuperäisessä in vivo -testissä käytetään testattavan yhdisteen ja PAF-agonistin rinnakkaista injektointia marsun ihomallissa. Seuraava esitys kuvaa rinnakkaisten 20 injektointien menetelmän kulkua.
Hartley-marsuille (300 - 400 g) annettiin ruokaa ja juomaa mielin määrin. Eläinten selät ja takajalat ajeltiin karvattomiksi yhtä päivä ennen käyttöä. PAF (Sigma P9525) liuotettiin suolaveteen konsentraatioon 500 ng/ml 25 ja laimennettiin suhteessa 1:1, jotta saatiin konsentraa-tioltaan 250 ng/ml oleva liuos. Histamiinidifosfaattia (Sigma H7375) liuotettiin suolaveteen konsentraatioon 25 pg/ml. Testattavat yhdisteet liuotettiin etanoliin konsentraatioon 10 mg/ml. Injektioliuokset tehtiin sekoitta-30 maila 10 μΐ testattavan yhdisteen liuosta tai etanolia 1 ml:an PAF- tai histamiiniliuosta.
• «
Marsuille annettiin 2 ml Evanin sinistä väriä (0,5 % w/v) suolaliuoksessa jalkalaskimoon. Välittömästi tämän jälkeen annettiin kuusi 0,1 ml:n injektiota ihon alle 35 marsun selkään, kolme kummallekin puolelle. Vasemmalle li .·*> r ,· r\ /. *». < f 0 y -r ·-, u 25 puolelle injektoitiin 50 ng PAF:ia + 10 pg testattavaa yhdistettä (0,1 ml liuosta, joka sisälsi 500 ng/ml PAF:ia + 100 pg/ml testattavaa yhdistettä), 25 ng PAF:ia + 10 pg testattavaa yhdistettä ja 2,5 pg histamiinia + 10 pg 5 testattavaa yhdistettä. Oikealle puolelle injektoitiin saman mallin mukaan etanoli-kontrolliliuoksia. Lisäksi erillinen ryhmä eläimiä sai 10 pg testattavaa yhdistettä suolavedessä kontrollina suorista testattavan yhdisteen vaikutuksista.
10 Eläimet lopetettiin 20 min:n kuluttua lyömällä päähän ja iho poistettiin selästä. Sinisten leesioiden pinta-alat arvioitiin (kasvaneen vaskulaarisen permeabili-teetin vuoksi) laskemalla pisimmän ja lyhimmän halkaisijan tulo. Yhdistettä pidettiin tehokkaana, jos se vähensi 15 PAF:n aiheuttamaa leesiota 50 % tai sitä enemmän vaikuttamatta kuitenkaan histamiinin aikaan saamaan leesioon.
Ne yhdisteet, jotka osoittautuivat tehokkaiksi rinnakkaisten injektioiden tavalla, tutkittiin käyttäen vatsaontelon sisäistä antotapaa. Käytettiin kahta menetel-20 mää, joista ensimmäisessä käytettiin agonisteina sekä PAF:ia että histamiinia ja toisessa käytettiin PAF:n kuutta eri konsentraatiotasoa. Menetelmät olivat samanlaiset kuin edellä esitetty, mutta etanoli poistettiin liuoksista .
25 Menetelmässä I PAF annettiin ihonalaisina injekti- • oina antamalla 50, 25 ja 12,5 ng/paikka ja histamiini antamalla 2, 1 ja 0,5 pg/paikka. Menetelmässä II kuuteen kohtaan injektoitiin PAF:ia antamalla 50, 25, 12,5, 6,25, 3,125 ja 1,56 ng/paikka. Molemmissa menetelmissä käytet- 30 tiin edellä kuvattua menettelytapaa. Yhdistettä pidettiin tehokkaana käytettyinä annoksina, jos se merkittävästi • vähensi PAF-leesioita muuttamatta histamiinivastetta.
B. PAF:n aiheuttama letaalivaikutus hiirillä Annettaessa PAF laskimonsisäisesti hiirille se 35 aiheuttaa välittömän hypotensiivisen shokin, joka johtaa •* 26 ς· /1 4 / q
-- τ ·τ C
kuolemaan yhdessä tunnissa tai sitä lyhyemmässä ajassa. Yhdisteitä annettiin vatsaontelonsisäisesti tai suun kautta vaihtelevia kertoja ennen PAF:in antamista. Kahden tunnin kuluttua elossa olevat eläimet laskettiin ja tes-5 tattavien yhdisteiden vaikutus ilmoitettiin eloonjääneiden määränä prosentteina korjattuna kontrollieläinten (käsitelty suolavedellä) määrällä, jotka jäivät eloon PAF-käsittelyn jälkeen. Tämän kokeen tulokset on esitetty Taulukossa VI.
10 C. Endotoksiinin aikaansaama hypotensio rotilla
Rotat, joille on annettu LPS:ä, potevat syvää hypotensiota; ottamalla huomioon se, että tämä on PAF:n aikaansaama ilmiö, PAF-antagonisti palauttaisi normaalin verenpaineen.
15 E. coli -haaran 0111:B4 (Sigma #L-2630) baktee risolun seinän lipopolysakkaridia liuotettiin suolaliuokseen, niin että konsentraatioksi saatiin 3,75 mg/ml, ja annettiin rotille 15 mg/kg laskimonsisäisesti. Testattavia yhdisteitä liuotettiin suolaliuokseen, niin että konsent-20 raatio oli 1 mg/ml, laimennettiin konsentraatioon 10 pg/ml ja injektoitiin valtimonsisäisesti 1 ml/kg (10 pg/kg). Wistar-suvun urosrottia toimitti Charles River Labs, ja niitä pidettiin ALAC-standardien mukaisissa olosuhteissa. Ne anestesoitiin käyttäen 30 mg/kg pentobarbitaalia vatsa-25 ontelonsisäisesti lisäämällä annostusta tarpeen mukaan.
! Kurkku avattiin, vasen kaulavaltimo kanavoitiin käyttäen PE-10-putkea ja henkitorvi kanavoitiin käyttäen 0,100 O.D.-putkea. Hengitys järjestettiin pienellä eläinpumpul-la (Harvard Apparatus) käyttäen nopeutta, joka on lähes 30 riittävä syrjäyttämään spontaanin hengityksen. Keskimääräinen valtimopaine mitattiin käyttäen Statham PM23 -anturia ja näyttönä oli Grassin polygrafi malli 7. Endotoksiini annettiin laskimonsisäisesti tai valtimonsisäisesti, jos laskimot olivat painuneet kokoon. Testattavaa yhdis-35 tettä annettiin 5 min:n kuluttua valtimonsisäisesti,
• I
I,
/· '7 ,1 O
^-r i ·-. /1 W
'· ‘f W ‘1· u 27 kunnes häntälaskimot kollapsoituivat endotoksiinin annon jälkeen.
Tulokset on esitetty keskimääräisen valtimopaineen laskemisena prosentteina Taulukossa VII.
5
Taulukko VI In vivo -arvot
Yhdiste PAF:n aiheut- PAF:n aiheut tama iholeesio tama letaali-10 % vertailu- suus1b > arvosta1 a > suojaus-% 3-[[3-[[3-[4-(heksadekyyli- 60 96 oksi)fenoksi]hydroksifosfi-15 nyyli]oksi]fenyylijmetyyli]-tiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola 3-t[3-[[hydroksi-[2-metok- 75c 12 20 si-3-(tetradekyylioksi)-fenoksi]fosfinyyli]oksi]-oksi)fenyyli]metyyli]tiatsoliinihydroksidi , sisäinen suola 25 3-[[3-[[hydroksi-[2-metok- - 17 si-3-(tetradekyylioksi)-fenoksi]fosfinyyli]oksi]-oksi]fenyyli]metyyli]-5-me-30 tyylitiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola · 28
Ο Λ 2 Λ Ο 7 “ *.> ‘ϊ U
Taulukko VI (jatkuu) 3 - [ [3 - [ [[2,5-bis(1r1-dime- 49d 27c tyylietyyli)-4-(dodekyylio-5 ksi) fenoksi]hydroksifosfi- nyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-tiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola 10 3-[[3-[[hydroksi-[2-(metok- - 12 sikarbonyyli)-3-(tetradekyy-lioksi) fenoksi]fosfinyyli]-oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliinihydroksidi , sisäinen 15 suola 3-[[3-[[hydroksi-[2-(metok- - 0 sikarbonyyli)-3-(tetradekyy-lioksi) fenoksi]fosfinyyli]-20 oksi]fenyyli]metyyli]-5-me-tyylitiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola 3-[[3-[[[2,5-bis-(1,1-dime- - 36 25 tyylietyyli)-4-(dodekyyliok-si)fenoksi]hydroksifosfinyyli] oksi] fenyylijmetyyli] -5-metyylitiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola 30 a % kontrollinäytteestä, kun 10 ug testattavaa yhdistettä oli rinnakkaisinjektoitu marsun iholle PAF:n kanssa b kuoleman prosentuaalinen esto, kun oli annettu 35 vatsaontelonsisäisesti 10 mg/kg paisi ilmoitetuissa ta- 29 Q A 1 A 0 y “· yj '-i u pauksissa, korjattu kontrollinäytteiden letaalisuudella c vatsaontelonsisäisesti 4 mg/kg 1 tunti ennen PAF:ia d suun kautta 5 mg/kg 4 tuntia ennen PAFria 5 e suun kautta 10 mg/kg 4 tuntia ennen PAF:ia
Taulukko VII PAF-antagonistin teho endotoksiinin aikaansaaman hypotension palautumisessa Käänteinen LPS:n aikaansaamaan hypotensioon anestesoiduil-10 la rotilla
Yhdiste Hypotension palautumis-% 15 3-t[3-[[hydroksi-[2-metoksi-3-(tetra- 89 dekyylioksi)fenoksi]fosfinyyli]oksi]-fenyyli]metyyli]tiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola 20 3-[[3-[[hydroksi-[2-metoksi-3-(tetra- 84 dekyylioksi)fenoksi]fosfinyyli]oksi]-fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola 25 D. Endotoksiinin aikaansaama shokki ja kuolleisuus ·· hiirillä
Endotoksiinin antaminen saa aikaan shokkitilan, jolle on tunnusomaista matala verenpaine, neutropenia, trombosytopenia ja kuolema. PAF:n antaminen jäljittelee 30 endotoksiinin aiheuttaman shokin merkkejä ja oireita ja kuolemaa, ja endotoksiini saa myös aikaan PAF:n vapautu-• mistä. Sen vuoksi endotoksiinin vaikutuksten tulisi sal- pautua PAF-antagonistilla.
Naarashiiriä (Balb/c) (noin 20 g) toimitti Charles 35 River Laboratories, ja niitä käytettiin yhden viikon so- 30 ** A s f \ 0 / 1ΐνη u peuttamisjakson jälkeen. Eläimiin injektoitiin (laskimoon tai vatsaonteloon) testattavaa yhdistettä eri aikavälein ennen endotoksiinin injektointia laskimoon tai vatsaonteloon. Näihin tutkimuksiin käytettiin Sigma E. coli -endo-5 toksiinia 0111:B4, fenoliuutto, luettelo #L2630.
Endotoksiiniannos määritettiin annosvastetitrauk-sista ja sovitettiin annokseen, joka on letaali 90 prosentille (LD90) hiiristä 24 tunnin aikana. Tämä LDeo-arvo oli noin 50 mg/kg laskimoon annettuna ja 80 mg/kg vatsaon-10 teloon annettuna. Hengissä olevien yksilöiden määrä kussakin ryhmässä (vertailuryhmä tai käsitelty testattavalla yhdisteellä) merkittiin ylös 24, 48 tai 72 tunnin kuluttua ja käsiteltyjä ryhmiä (jotka saivat testattavaa yhdistettä ja endotoksiinia) verrattiin käsittelemättömään vertailu-15 ryhmään (joka sai vain endotoksiinia).
Testattavat yhdisteet, jotka tiedetään PAF-anta-gonisteiksi verihiutaleiden aggregaatiotutkimuksista in vitro, olivat tehokkaita vähentäen 24 tunnin kuolleisuutta, kun niitä annettiin laskimon kautta ennen laskimon 20 kautta tapahtuvaa endotoksiinin letaalista injektiota (taulukko VIII). Testattavat yhdisteet (PAF-antagonistit) olivat tehokkaita myös annettaessa laskimon kautta ennen endotoksiinin letaalista laskimon kautta annettua injektiota (taulukko IX).
•
II
· 0 A? A Q 31
Taulukko VIII PAF-antagonistien vaikutus endotok-siinilla aikaansaatuun hiirten kuolleisuuteen®
Yhdiste Annos Elossa olevat 5 (mg/kg) 24 tunnin jälkeen (elossa/yhteensä) Käsitelty Vertailu 3-[[3-[[hydroksi-[2-metoksi- 30 12/50 4/50 10 3-(tetradekyylioksi)fenoksi]- 10 7/30 1/30 fosfinyyli]oksi]fenyylijme-tyyli]tiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola 15 3-[[3-[[hydroksi-[2-metoksi- 40 13/50 4/50 3-(tetradekyylioksi)fenoksi]-fosfinyyli]oksi]fenyyli]me-tyyli]-5-metyylitiatsoliini-hydroksidi, sisäinen suola 20 3-[[3-[ [ [2,5-bis(1,1-dimetyy- 40 6/20 0/20 lietyyli)-4-(dodekyylioksi)- 20 6/20 0/20 fenoksi]hydroksifosfinyyli]- 10 4/20 0/20 oksi]fenyyli]metyyli]tiatso-25 liinihydroksidi, sisäinen suola a Testattavaa yhdistettä tai plaseboa annettiin (laskimoon) 2 tuntia ennen endotoksiinin injektiota laski-30 moon. Endotoksiiniannos oli valittu niin, että 90 - 100 % eläimistä kuolee. Käsitelty ryhmä sai testattavaa yhdistettä ja endotoksiinia. Vertailuryhmä sai plaseboa ja endotoksiinia.
32
Q A 's /. Q
y "ί o ‘i u
Taulukko IX PAF-antagonistien vaikutus endotoksii-nilla aikaansaatuun hiirten kuolleisuuteen®
Yhdiste Annos Elossa olevat 5 (mg/kg) 24 tunnin jälkeen (elossa/yhteensä) Käsitelty Vertailu 3-[[3-[[hydroksi-[2-metoksi- 10 4/20 0/20 10 3-(tetradekyylioksi)fenoksi]- fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli] tiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola 15 3-[[3-[[hydroksi-[2-metoksi- 20 14/40 3/40 3-(tetradekyylioksi)fenoksi]-fosfinyyli]oksi]fenyyli]me-tyyli]-5-metyylitiatsoliini-hydroksidi, sisäinen suola 20 a Testattavaa yhdistettä tai plaseboa annettiin (laskimoon) 2 tuntia ennen endotoksiinin injektiota laskimoon. Endotoksiiniannos oli valittu niin, että 90 - 100 % eläimistä kuolee. Käsitelty ryhmä sai testattavaa yhdis-25 tettä ja endotoksiinia. Vertailuryhmä sai plaseboa ja endotoksiinia.
E. Endotoksiinin aiheuttamat verenvuotoleesiot rotilla 30 Endotoksiini saa aikaan välittömiä, syviä veren- , vuotoleesioita jyrsijöiden suolessa. 3-[[3-[[hydroksi-[2- metoksi-3-(tetradekyylioksi)fenoksi]fosfinyyli]oksi]fenyy-li]metyyli]-5-metyylitiatsoliinihydroksidi, sisäinen suola, annettuna vatsaonteloon tuntia ennen vahingoittavan 35 aineen2 antamista niinkin pieninä annoksina kuin 0,5 mg/kg • q ; ί a q s υι ό 33 pystyy vähentämään tai poistamaan laskimoon annetun LPS:n aiheuttamia vaurioita. Tämän kokeen tulokset on esitetty Taulukossa X.
Yksi LPS:n rotassa ja marsussa aiheuttamien tauti-5 tilojen pääkohdista on suoli, erityisesti pöhjukaissuoli, ohutsuoli ja umpisuoli. LPS:n antamisen jälkeen veren-vuotoleesiot kehittyvät muutamassa minuutissa ja voivat kattaa suurimman osan ontelon pinnasta. Näiden tautitilojen määrä voidaan määrittää histologisesti tai mittaamalla 10 plasmaproteiinit, jotka ovat vuotaneet onteloon. Jälkimmäinen menetelmä on paljon nopeampi ja sen avulla voidaan havaita vaurioita kapillaristen tai ohutsuolen epiteelisolujen välisissä yhtymäkohdissa, ennen kuin kokonais-leesiot ovat kehittyneet. Merkityt hiukkaset ovat osoitta-15 neet plasmavuodon LPS:n antamisen jälkeen käytettäessä radioaktiivista albumiinia merkkiaineena. Tutkimuksessamme olemme valinneet käytettäväksi radioaktiivisuuteen perustumattoman merkintämenetelmän, jossa plasma-albumiini merkitään Evanin sinisellä väriaineella ja vuoto onteloon 20 määritetään spektrofotometrisesti.
Saatavissa olevan tiedon perusteella tiedetään, että LPS toimii saaden aikaan tuumorikuoliotekijän (tumor necrosis factor, TNF) synteesin ja vapautumisen, mikä taas puolestaan aiheuttaa verihiutaleita aktivoivan teki-25 jän (PAF) vapautumisen. PAF näyttää olevan pääasiallinen sytotoksinen tekijä, joka liittyy moniin patofysiologisiin muutoksiin, joita on havaittu endotoksisessa shokissa, ja näitä muutoksia voidaan saada aikaan PAF:n suoralla injek-toinnilla. Sen vuoksi PAF-antagonistien pitäisi estää 30 LPS:n aiheuttamia suolivaurioita. Olemme osoittaneet, että 3-[[3-([hydroksi-[2-metoksi-3-(tetradekyylioksi)f e-noksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatso-liniumhydroksidi (sisäinen suola) estää endotoksiinishokin suoleen liittyviä ilmenemismuotoja käytettäessä rotilla 35 niinkin pieniä annoksia kuin 0,25 mg/kg. 1 • · * 34 Q A ~Z A 0 y -? o 1i- u
Reagenssit
Evanin sininen väriaine: Sigma e-2129, valmistettu 1-prosenttisena (w/v) liuoksena suolaveteen ja sen jälkeen suodatettu ja säilytetty pakastettuna.
5 Verihiukkasia aktivoivaa tekijää (PAF) saatiin valmisteesta Sigma, P-9525. Tämä toimitetaan trikloorime-taaniliuoksena, jonka pitoisuus on 2 mg/ml, ja se laimennettiin väriliuokseen pitoisuuteen 2,5 pg/ml.
Jokaista koetta varten sekoitettiin tuoretta ΒΙΟ [[3-[[hydroksi-[2-metoksi-3-{tetradekyylioksi)fenoksi]fos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliniumhydrok-sidia (sisäinen suola) suolaliuokseen.
Biologiset reagenssit
Endotoksiini: Lipopolysakkaridia (LPS), joka oli 15 eristetty E. colin kannasta 0111:b4 fenoliuuton avulla, toimitti Sigma, L-2630. Jokaista koetta varten tehtiin tuoreet LPS-liuokset.
Eläimet
Urosrottia (Wistar) (toimittaja Charles River), 20 jotka painoivat 160 - 225 g, pidettiin ALAC-standardin mukaisissa olosuhteissa vähintään yksi viikko ennen käyttöä.
Menetelmät
Eläimiä pidettiin ilman ravintoa 18 tuntia ennen 25 koetta suoliston tyhjentämiseksi. Rotille annettiin 3-• [[3-[[hydroksi-[2-metoksi-3-(tetradekyylioksi)fenoksi]fos- finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliniumhydrok-sidia (sisäinen suola) tai suolaliuosta laskimoon 4 ml/kg puoli tuntia ennen kuin niille annettiin 25 tai 50 mg/kg 30 LPS:ä 1-prosenttisessa väriaineessa määränä 10 ml/kg. Tunnin kuluttua LPS:n annosta eläimet lopetettiin ja pohjukaissuoli ja alunperin 6 - 7 cm:n pituinen osa tyh-jäsuolta eristettiin. Tätä aluetta huuhdeltiin 2 ml:11a normaalia suolaliuosta, niin että neste virtasi polyetee-35 niputkiin. Huuhteluliuos sisälsi tavallisesti limaa, ja 35
Q A 2 Λ O
y *τ ο *ϊ u jähmettyneen albumiinin poistamiseksi näytteitä käsiteltiin ultraäänellä ja sen jälkeen sentrifugoitiin nesteen selkeyttämiseksi. Värin määrä määritettiin spektrofotomet-risesti käyttäen Vmax-mikrotitrauslevylukijaa päätepis-5 tearvolla 600 nm.
Keskustelu
Ilmeisin havaittu vaurio, joka havaittiin tutkittaessa jyrsijöitä, joille oli annettu endotoksiinia, on voimakkaasti turvonnut umpisuoli ja verenvuotoleesiot 10 vatsassa ja ohutsuolessa. Samanlaista patologisuutta on nähtävissä myös ihmisissä, joilla on systeeminen septinen shokki. PAF:n aiheuttaman suoran kapillarisen vaurion vs. iskemia-reperfuusiovaurion, jota esiintyy LPS:n aiheuttamassa syvässä hypotensiossa, suhteellsta tärkeyttä ei 15 tunneta. 3-[[3-[[hydroksi-[2-metoksi-3-(tetradekyylioksi)-fenoksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatso-liniumhydroksidi (sisäinen suola) on kuitenkin osoitettu hyvin tehokkaaksi suojauduttaessa suolipatofysiologian vaikutuksia vastaan. LPS:ä saaneiden vertailueläinten ja 20 3-[[3-[[hydroksi-[2-metoksi-3-(tetradekyylioksi)fenok si] fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolinium-hydroksidilla (sisäinen suola) suojattujen eläinten suoli-alueen suora tarkastelu osoitti, että suojatuilla eläimillä oli lähes normaalilta näyttävä suoli. Sokeakoe osoit-25 tautui vaikeaksi, koska käytännöllisesti katsoen kaikilla vertailueläimillä oli vaikea ripuli, kun taas 3-[[3-[[hydroksi- [2-metoksi-3-(tetradekyylioksi)fenoksi]fosfinyyli]-oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliniumhydroksidia (sisäinen suola) saaneilla oli vain vähän tai ei ollenkaan 30 ripulia. 3-[[3-[[hydroksi-[2-metoksi-3-(tetradekyylioksi)-fenoksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatso-liniumhydroksidin (sisäinen suola) teho oli merkittävä niinkin pieninä annoksina kuin 0,5 mg/kg vatsaonteloon annettuna.
• I
y ‘y o *t U 36
Taulukko X Laskimoon annetun LPS:n aiheuttaman suolivuodon väheneminen käytettäessä 3-[[3-[[hydroksi-[2-metoksi-3-(tetradekyylioksi)fenoksi]fosfinyyli]oksi]fenyy-li]metyyli]-5-metyylitiatsoliniumhydroksidia (sisäinen 5 suola) annettuna rotille vatsaonteloon % vertailuvuodesta (K)8 kussakin koeajossa
Annos (mg/kg) Koe 10 12 3 20 20±2 19±31 2 10±10 18±24 27±11 1 22±15 0,5 15±10 16±9 15 0,25 36±23 65±15 0,125 24±15 107±27 a Arvot on laskettu prosentteina värivuodosta LPS:ä saaneilla vertailueläimillä korjattuna taustavuodolla 20 ± SEM. Huomaa, että sarakkeet eivät välttämättä ole samas ta kokeesta.
C = värivuoto LPS:ä (15 mg/kg laskimoon) saaneilla eläimillä B = värivuoto eläimillä, jotka ovat saaneet vain 25 väriainetta • R = värivuoto eläimillä, jotka ovat saaneet 3-[[3- [[hydroksi-[2-metoksi-3-(tetradekyylioksi)fenoksi]fos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliniumhydrok-sidia (sisäinen suola) 30 (R-B) K = - x 100 (C-B) Tämän keksinnön mukaiset vaikuttavat aineet voidaan 35 antaa suun kautta esimerkiksi inertin laimentimen tai . · * ti 37 94348 samankaltaisen syötäväksi kelpaavan kantaja-aineen kanssa tai ne voidaan sulkea pehmeä- tai kovakuorisiin kapselei-hin tai ne voidaan puristaa tableteiksi tai ne voidaan antaa suoraan ruokavalioon kuuluvan ruoan mukana. Oraalis-5 ta terapeuttista käyttöä varten tämä vaikuttavat aineet voidaan sekoittaa laimentimiin ja käyttää tabletteina, kapseleina, eliksiireinä, suspensioina, siirappeina yms. muodossa. Sellaisten koostumusten ja valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,1 % vaikuttavaa ainetta. Yhdisteen 10 määrä näissä koostumuksissa voi tietenkin vaihdella ja se voi mukavasti olla välillä noin 2 % - noin 60 % yksikön painosta. Vaikuttavan aineen määrä sellaisissa terapeuttisesti käyttökelpoisissa koostumuksissa on sellainen, että voidaan saada sopiva annostus. Edullisia tämän keksinnön 15 mukaisia koostumuksia valmistetaan niin, että oraalinen annosyksikkö sisältää noin 1 - 250 mg vaikuttavaa ainetta.
Tabletit, kapselit ja muut sen kaltaiset voivat sisältää myös sideainetta kuten traganttia, akaasiaa, maissitärkkelystä tai gelatiinia, laimentimia kuten dikal-20 siumfosfaattia, hajoittavaa ainetta kuten maissitärkkelystä, perunatärkkelystä, algiinihappoa, voiteluainetta kuten magnesiumstearaattia ja roakeutusainetta kuten sakkaroosia, laktoosia tai sakkariinia. Jos annosyksikkömuoto on kapseli, se voi sisältää edellä mainitun tyyppisten materiaali-25 en lisäksi nestemäistä kantaja-ainetta kuten rasvaöljyä.
Erilaisia muita aineita voi olla mukana päällystys-aineina tai muuttamassa annosyksikön fysikaalista muotoa. Esimerkiksi tabletit voidaan päällystää shellakalla, sokerilla tai molemmilla. Siirappi tai eliksiiri voi 30 sisältää vaikuttavan aineen lisäksi sakkaroosia makeutus-aineena, metyyli- ja propyyliparabeenia säilöntäaineina, väri- ja makuaineita kuten kirsikka- tai appelsiiniaromia.
Näitä vaikuttavia yhdisteitä voidaan annostella myös ulkoisesti. Näiden aktiivisten yhdisteiden liuoksia 35 tai suspensioita voidaan valmistaa veteen lisäten sopivas- -/ A A Q 38 ti pinta-aktiivista ainetta kuten hydroksipropyylisellu-loosaa. Dispersioita voidaan valmistaa myös glyseroliin, nestemäiseen polyeteeniglykoliin ja niiden seokseen öljyssä. Tavallisissa varastointi- ja käyttöolosuhteissa nämä 5 valmisteet sisältävät säilöntäainetta estämään mikro-organismien kasvun.
Injektoitaviksi sopiviin farmaseuttisiin muotoihin kuuluvat steriilit vesiliuokset tai dispersiot ja steriilit jauheet steriilien injektioliuosten tai -dispersioiden 10 nopeaan valmistukseen. Kaikissa tapauksissa muodon täytyy olla steriili ja nestemäinen siinä määrin, että niitä on helppo injektoida. Sen täytyy olla pysyvä valmistus- ja varastointiolosuhteissa ja se täytyy käsitellä säilöntäaineilla mikro-organismien kuten bakteerien ja sienten 15 kontaminoivaa vaikutusta vastaan. Kantaja-aine voi olla liuotin tai dispergoiva aine, joka sisältää esimerkiksi vettä, etanolia, polyolia (esimerkiksi glyseroli, propy-leeniglykoli ja nestemäinen polyeteeniglykoli), niiden sopiva seos tai jokin kasviöljy.
20 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa myös suoraan aerosolina.
Keksintöä kuvataan lisäksi seuraavien esimerkkien avulla. Esimerkki 1 3-(bromimetyyli)fenyylifosfodiklorodaatti 25 9,1 g:n annoksen 99-prosenttista fosforitribromi- . dia, 10 ml:n tetrakloorimetaania ja 1,32 ml:n kuivaa pyri- diiniä 2,5 ml:ssa tetrahydrofuraania annettiin reagoida 12,41 g:n kanssa 4-hydroksibentsyylialkoholia 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, joka sisälsi 0,7 ml pyridiiniä. 30 Välituotetta 4-hydroksibentsyylibromidia käsiteltiin fosforioksikloridilla, jolloin saatiin 5,6 g haluttua ' yhdistettä.
Esimerkki 2 2-kloori-4H-l,3,2-bentsodioksafosforiini-2-oksidi 35 Liuokseen, joka sisälsi 100 g hydroksibentsyylial- li 39 9 4 3 4 8 koholla ja 121,69 g fosforitrikloridia 1000 ml:ssa eetteriä lämpötilassa -10 °C, lisättiin 1,5 tunnin aikana pisaroittain liuos, joka sisälsi 133,81 g pyridiiniä 200 ml:ssa eetteriä. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen-5 lämpötilassa ja sen jälkeen pakastettiin yöksi. Seos suodatettiin, liuotin poistettiin, heksaania lisättiin, seos suodatettiin ja liuotin poistettiin. Jäännös tislattiin Kugelrohrin avulla (1 mm 80 - 90 °C), jolloin saatiin 81 g väritöntä nestettä. Tämän aineen bentseeniliuosta 10 sekoitettiin ja sen läpi johdettiin kuivaa happea 20 tunnin ajan, sen jälkeen bentseeni poistettiin, jolloin saatiin 87,5 g haluttua yhdistettä keltaisena nesteenä.
Esimerkki 3 3-(heksadekyylioksi)fenoli 15 Suspensioon, joka sisälsi 29,6 g natriumhydridiä 215 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin pisaroittain 1,5 tunnin aikana liuos, joka sisälsi 54,33 g resorsinolia 145 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 72 ml:ssa tetrahydrofu-raania. Saatu seos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja 20 lisättiin 7,4 g natriumjodida ja sen jälkeen pisaroittain 1 tunnin aikana 155,0 g heksadekyylibromidia. Haude poistettiin ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 17 tuntia. Seos laimennettiin 500 ml:11a jäihin pantua laimeaa vetykloridihappoa, uutettiin eetterillä ja suodatet-25 tiin. Eetterikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, joka puhdistettiin kromatografoi-malla silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, jolloin saatiin 37,2 g haluttua yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, sp. 58 - 59 °C.
30 Esimerkki 4 3-(bromimetyyli)fenyyli-3-(heksadekyylioksi)fenyy-- * lifosfaatti
Liuokseen, joka sisälsi 5,0 g 3-(heksadekyylioksi) fenolia 60 mlzssa kuivaa tetrakloorimetaania, joka oli 35 jäähdytetty jäähauteessa, lisättiin inertissä atmosfääris- 40
"1 i· i Λ Q
' V vj ‘T (J
sä liuos, joka sisälsi 5,5 g 3-(bromimetyyli)fenyylifosfo-dikloridia 10 mlrssa tetrakloorimetaania. Lisättiin nopeasti liuos, joka sisälsi 2,52 ml trietyyliamiinia 10 ml:ssa tetrakloorimetaania, ja sen jälkeen poistettiin 5 jäähdytyshaude ja sekoitettiin yli yön. Seos suodatettiin piimään läpi ja haihdutettiin jäännökseksi, jota sekoitettiin kaksi tuntia 130 ml:n kanssa tetrahydrofuraania ja 130 ml:ssa 0,5 M natriumasetaattia. Tetrahydrofuraani poistettiin alennetussa paineessa ja vesipitoinen jäännös 10 jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi vetykloridihapolla ja sen jälkeen uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros pestiin kylläisellä natriumkloridilla, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin viskoosiksi öljyksi, joka puhdistettiin kromatografoimalla magnesiumsilikaatilla 15 käyttäen eluenttina trikloorimetaania ja metyylialkoholin ja trikloorimetaanin seosta, joka sisälsi 10 % metyylialkoholia, jolloin saatiin 7,0 g haluttua yhdistettä lasina.
Esimerkki 5 3-t[3-[[[3-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-20 f inyyli]oks i]fenyyli]metyyli]tiatsoliniumhydroksidi, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 2,0 g 3-(bromimetyyli)fe-nyyli-3-(heksadekyylioksi)fenyylifosfaattia 15 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 2,3 g triatsolia ja sen jäl-25 keen sekoitettiin lämpötilassa 65 - 70 °C inertissä atmos-. : fäärissä 18 tuntia. Jäännös, josta liuotin oli poistettu, puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin seosta ja sen jälkeen trikloorimetaanin ja metyylialkoholin ja 30 veden seosta, hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, jolloin saatiin 1,65 g haluttua yhdistettä valkoisena * - : amorfisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 6 1-[[3-[t[3-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-35 finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi
II
41 q 1 Ί Λ o “i O ‘1 u
Liuokseen, joka sisälsi 2,5 g 3-(bromimetyyli)fe-nyyli-3-(heksadekyylioksi)fenyylifosfaattia 20 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 4,43 kinoliiniä ja sen jälkeen sekoitettiin 18 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilas-5 sa 70 °C. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 2,5 g:n kanssa hartsia Amberlite IR-4B 50 ml:ssa metyylialkoholia 2 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja sen jälkeen jäännös kromatografoitiin silikageelillä 10 käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin seosta ja sen jälkeen metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seosta. Kun tuotetta hierrettin eetterin kanssa ja jäähdytettiin, saatiin 1,61 g haluttua yhdistettä valkoisena amorfisena jauheena.
15 Esimerkki 7 l-[[3—[[[3-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydroksidi, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 2,5 g 3-(bromimetyyli)fe-20 nyyli-3-(heksadekyylioksi)fenyylifosfaattia 22 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 2,7 g pyridiiniä ja sen jälkeen sekoitettiin 18 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 70 - 75 °C. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 2,5 g:n kanssa Amberlite 25 IR-4B -hartsia 55 ml:ssa metyylialkoholia 2 tunnin ajan.
. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin seosta ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden 30 seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterillä ja jäähdytettiin, saatiin 2,1 g haluttua yhdistettä valkoisena amor-- · fisena jauheena.
Esimerkki 8 3-[[2-[[[3-heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-35 finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäi- • 1 42 O /. 7 fi O ./ 1 J1Ö nen suola
Seosta, joka sisälsi 4,5 g 3-(heksadekyylioksi)fenolia, 2,75 g 2-kloori-4H-l,3,2-bentsodioksafosforiini-2-oksidia ja 2,06 ml trietyyliamiinia 60 ml:ssa tetrakloori-5 metaania, sekoitettiin 18 tunnin ajan. Seos laimennettiin eetterillä, suodatettiin ja liuotin poistettiin. Jäännöksestä poistettiin liuotin ja sitä kuumennettiin paineastiassa (90 °C) 10,08 g:n kanssa triatsolia 50 ml:ssa tolueenia 4 päivää. Liuotin poistettiin alennetussa pai-10 neessa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silika-geelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloo-rimetaanin seosta ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seosta. Kun tuotetta hierrettiin eetterillä ja jäähdytettiin, saatiin 2,2 g haluttua yhdistettä valkoise-15 na jauheena.
Esimerkki 9 4-(heksadekyylioksi)fenoli
Suspensioon, joka sisälsi 21,79 g heksaanilla pestyä natriumhydridiä 155 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, 20 lisättiin pisaroittain 1,5 tunnin aikana liuos, joka sisälsi 40,0 g hydrokinonia 140 ml:ssa N,N-dimetyyliform-amidia ja 55 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatu seos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja lisättiin 5,45 g natriumjodi-dia ja sen jälkeen pisaroittain 152,0 g heksadekyylibromi-25 dia 1,25 tunnin aikana. Haude poistettiin ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 17 tuntia. Seosta laimennettiin jäillä ja 500 ml :11a kylmää laimeaa vetykloridi-happoa, uutettiin eetterillä ja suodatettiin. Eetteriker-ros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin siira-30 piksi, joka puhdistettiin kromatografoimalla silikageelil-lä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja heksaanin seos-: ta, jolloin saatiin 8,0 g haluttua yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, sp. 87 - 88 °C.
Esimerkki 10 35 3-(bromimetyyli)fenyyli-4-(heksadekyylioksi)fenyy- • · 0 .i /. o j o *i u 43 lifosfaatti
Liuokseen, joka sisälsi 1,0 g 4-(heksadekyylioksi)-fenolia 10 ml:ssa kuivaa tetrakloorimetaania ja 2 ml:ssa eetteriä ja jota jäähdytettiin vesihauteessa, lisättiin 5 inertissä atmosfäärissä liuos, joka sisälsi 1,1 g 3-(bro-mimetyyli)fenyylifosfodiklorodaattia 2 ml:ssa tetrakloorimetaania. Liuos, joka sisälsi 2,4 ml trietyyliamiinia 2 mlrssa tetrakloorimetaania, lisättiin nopeasti ja sen jälkeen jäähdytyshaude poistettiin ja sekoitusta jatket-10 tiin 4 tuntia. Seos suodatettiin piimään läpi ja haihdutettiin jäännökseksi, jota sekoitettiin kaksi tuntia 25 ml:n kanssa tetrahydrofuraania ja 25 ml:n kanssa 0,5 M natriumasetaattia ja sen jälkeen jäähdytettiin yli yön. Tetrahydrofuraani poistettiin alennetussa paineessa ja 15 vesipitoinen jäännös jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi vetykloridihapolla ja sen jälkeen uutettiin eetterillä. Orgaanista kerrosta pestiin kylläisellä natriumkloridilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin siirapiksi, joka puhdistettiin kromatografoimalla magnesiumsili-20 kaatilla käyttäen eluenttina trikloorimetaania ja metyylialkoholin ja trikloorimetaanin seosta, joka sisälsi 10 % metyylialkoholia, jolloin saatiin 1,57 g haluttua yhdistettä lasina.
Esimerkki 11 25 3-[[3-[[[4-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos- finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 1,5 g 3-(bromimetyyli)fe-nyyli-4-(heksadekyylioksi)fenyylifosfaattia 15 ml:ssa 30 kuivaa tolueenia, lisättiin 1,8 g tiatsolia ja sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 18 tuntia lämpötilassa 65 - 70 °C.
-· Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 1,5 g:n kanssa AmberliteK IR-4B -hartsia 40 ml:ssa metyylialkoholia 1,5 tunnin ajan. Seos suodatettiin 35 ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös • · 44
Ci 7 A O
-i o *t u kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 1,18 g haluttua 5 yhdistettä valkoisena amorfisena jauheena.
Esimerkki 12 3-{heksadekyylioksi)-2-metyylifenoli
Suspensioon, joka sisälsi 25,0 g heksaanilla pestyä natriumhydridiä 215 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisät-10 tiin pisaroittain 1,5 tunnin aikana liuos, joka sisälsi 60,0 g 2-metyyliresorsinolia 145 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliform-amidia ja 72 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatu seos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja lisättiin 7,25 g natriumjo-didia ja sen jälkeen pisaroittain 152,0 g heksadekyylibro-15 midia yhden tunnin aikana. Haude poistettiin ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Seos laimennettiin 500 ml:lla jäähdytettyä laimeaa vetykloridihap-poa, uutettiin eetterillä ja suodatettiin. Eetterikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, 20 joka puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä, jolloin saatiin 54,5 g haluttua yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, sp. 53 - 54 °C.
Esimerkki 13 3-(bromimetyyli)fenyyli-3-(heksadekyylioksi)-2-25 metyylifenyylifosfaatti
Liuokseen, joka sisälsi 5,0 g 3-(heksadekyylioksi)- 2-metyylifenolia 60 ml:ssa kuivaa tetrakloorimetaania ja jota jäähdytettiin jäähauteessa, lisättiin inertissä atmosfäärissä liuos, joka sisälsi 5,23 g 3-(bromimetyyli)-30 fenyylifosfodiklorodaattia 10 ml:ssa tetrakloorimetaania. Liuos, joka sisälsi 2,4 ml trietyyliamiinia 10 ml:ssa i tetrakloorimetaania, lisättiin nopeasti ja sen jälkeen jäähdytyshaude poistettiin ja sekoitusta jatkettiin yli yön. Seos suodatettiin piimään läpi ja haihdutettiin jään-35 nökseksi, jota sekoitettiin kaksi tuntia 130 ml:n kanssa » * • · 45 n. f- 1 4 0 s u ‘t u tetrahydrofuraania ja 130 ml:n kanssa 0,5 M natriumase-taattia. Tetrahydrofuraani poistettiin alennetussa paineessa ja vesipitoinen jäännös jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi vetykloridihapolla ja sen jälkeen uutettiin 5 eetterillä. Orgaanista kerrosta pestiin kylläisellä nat-riumkloridillä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin siirapiksi, joka puhdistettiin kromatografoimalla magnesiumsilikaatilla käyttäen eluenttina trikloorimetaa-nia ja metyylialkoholin ja trikloorimetaanin seosta, joka 10 sisälsi 10 % metyylialkoholia, jolloin saatiin 6,5 g haluttua yhdistettä lasina.
Esimerkki 14 3-[[3-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyylijmetyyli]tiatsoliumhydroksi-15 di, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 2,3 g 3-(bromimetyyli)fe-nyyli-3-(heksadekyylioksi)-2-metyylifenyylifosfaattia 20 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 2,62 g tiatsolia ja sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 18 tuntia lämpötilassa 60-20 65 °C. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jään nöstä sekoitettiin 2,3 g:n kanssa Amberlite* IR-4B -hartsia 60 ml:ssa metyylialkoholia 2 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluent-25 tina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 1,92 g haluttua yhdistettä valkoisena amorfisena jauheena.
Esimerkki 15 30 2-(tetradekyylioksi)fenoli
Suspensioon, joka sisälsi 29,6 g heksaanilla pestyä ♦ • : natriumhydridiä 215 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisät tiin pisaroittain 1,5 tunnin aikana argonissa liuos, joka sisälsi 54,33 g katekolia 145 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliform-35 amidia ja 72 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatu seos jääh- ·· 46
J A ZAO / n· j ^ O
dytettiin lämpötilaan 0 °C ja lisättiin 7,4 g natriumjo-didia ja sen jälkeen pisaroittain 144,0 g 1-bromitetrade-kaania yhden tunnin aikana. Haude poistettiin ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Seos lai-5 mennettiin 500 ml :11a laimeaa vetykloridihappoa, uutettiin eetterillä ja suodatettiin. Eetterikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, joka puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä, jolloin saatiin 54,5 g haluttua yhdistettä valkoisena kiinteänä 10 aineena, sp. 53 - 54 °C.
Esimerkki 16 3-t[3-[[hydroksi t2-(tetradekyylioksi)fenoksi]fos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 15 Liuokseen, joka sisälsi 1,7 g 3-(bromimetyyli)fe- nyyli-2-(tetradekyylioksi)fenyylifosfaattia 15 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 2,08 g tiatsolia ja sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 18 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 67 °C. Liuotin poistettiin alennetussa 20 paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 1,7 g:n kanssa Amber-lite1 IR-4B -hartsia 50 ml:ssa metyylialkoholia 1 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja 25 metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seoksia. Kun : tuotetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 1,38 g haluttua yhdistettä valkoisena amorfisena jauheena.
Esimerkki 18 3-(tetradekyylioksi)fenoli 30 Suspensioon, joka sisälsi 29,6 g heksaanilla pestyä natriumhydridiä 215 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisät- • tiin pisaroittain 1,5 tunnin aikana argonissa liuos, joka sisälsi 54,33 g resorsinolia 145 mlissa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 72 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatu seos jääh- 35 dytettiin lämpötilaan 0 °C ja lisättiin 7,4 g natriumjo- • · 47
Ο ή 7 Λ Q ^ “ \J Τ O
didia ja sen jälkeen pisaroittain 144,0 g 1-bromitetrade-kaania yhden tunnin aikana. Hauteen annettiin sulaa ja seosta sekoitettiin 2 päivää. Seos laimennettiin jäillä ja 300 ml:lla laimeaa vetykloridihappoa, uutettiin eette-5 rillä ja suodatettiin. Eetterikerros kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, joka puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, jolloin saatiin 40,8 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 49 10 - 50 °C.
Esimerkki 19 3-(bromimetyyli)fenyyli-3-(tetradekyylioksi)fenyy-lifosfaatti
Liuokseen, joka sisälsi 2,0 g 3-(tetradekyylioksi)-15 fenolia 25 ml:ssa kuivaa tetrakloorimetaania ja jota jäähdytettiin jäähauteessa, lisättiin inertissä atmosfäärissä liuos, joka sisälsi 2,43 g 3-(bromimetyyli)fenyyli-fosfodiklorodaattia 5 ml:ssa tetrakloorimetaania. Liuos, joka sisälsi 1,1 ml trietyyliamiinia 5 ml:ssa tetrakloo-20 rimetaania, lisättiin nopeasti ja sen jälkeen jäähdytys-haude poistettiin ja sekoitusta jatkettiin yli yön. Seos suodatettiin piimään läpi ja haihdutettiin jäännökseksi, jota sekoitettiin 1,5 tuntia 55 ml:n kanssa tetrahydro-furaania ja 55 ml:n kanssa 0,5 M natriumasetaattia. Tetra-25 hydrofuraani poistettiin alennetussa paineessa ja vesipitoinen jäännös jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi vety-kloridihapolla ja sen jälkeen uutettiin eetterillä. Orgaanista kerrosta pestiin kylläisellä natriumkloridilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin siirapik-30 si, joka puhdistettiin kromatografoimalla magnesiumsili-kaatilla käyttäen eluenttina trikloorimetaania ja metyy- ' lialkoholin ja trikloorimetaanin seosta, joka sisälsi 10 % metyylialkoholia, jolloin saatiin 3,0 g haluttua yhdistettä lasina.
t t • · 48 ~· ' 1 /i o > -I· o n u
Esimerkki 20 3- [ [3-[[hydroksi[3-(tetradekyylioksi)fenoksi]f os-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 5 Liuokseen, joka sisälsi 1,5 g 3-(bromimetyyli)fe- nyyli-3-(tetradekyylioksi)fenyylifosfaattia 15 mlrssa kuivaa tolueenia, lisättiin 1,84 g tiatsolia ja sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 18 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 65 °C. Liuotin poistettiin alennetussa 10 paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 1,5 g:n kanssa Amber-lite» IR-4B -hartsia 40 mlrssa metyylialkoholia 1 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja 15 metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 1,01 g haluttua yhdistettä valkoisena amorfisena jauheena.
Esimerkki 21 3-[[3-[[hydroksi[3-(tetradekyylioksi)fenoksi]fos-20 finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 1,5 g 3-(bromimetyyli)fe-nyyli-3-(tetradekyylioksi)fenyylifosfaattia 15 mlrssa kuivaa tolueenia, lisättiin 2,14 g 5-metyylitiatsolia ja 25 sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 17 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 65 °C. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 1,5 grn kanssa Amberlite* IR-4B -hartsia 40 mlrssa metyylialkoholia 1,5 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistet-30 tiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja : trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 1,06 g haluttua yhdistettä val-35 koisena amorfisena jauheena.
♦ « il 49 Q /' ~Z ή Q y ·ί j ί o
Esimerkki .22 2-metoksi-3-(tetradekyylioksi)fenoli
Suspensioon, joka sisälsi 3,8 g heksaanilla pestyä natriumhydridiä 25 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisät-5 tiin pisaroittaan 1,5 tunnin aikana liuos, joka sisälsi 60,0 g 2-metoksiresorsinolia 50 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Saatu seos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja lisättiin 1,07 g natriumjodidia ja sen jälkeen pisaroit-tain 19,79 g 1-bromitetradekaania 20 min:n aikana. Haude 10 poistettiin ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Seos kaadettiin laimeaan vetykloridihappoon ja uutettiin eetterillä ja suodatettiin. Eetterikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, joka tislattiin Kugelrohr-laitteistolla ja koottiin frak-15 tiot, jotka kiehuivat lämpötilassa 130-180 °C/0,1 mm. Puhdistettiin korkeapainenestekromatografian avulla käyttäen eluenttina heksaanin ja eetterin seosta, jolloin saatiin 8,7 g haluttua tuotetta öljynä.
Esimerkki 23 20 3-(bromimetyyli)fenyyli-2-metoksi-3-(tetradekyy lioksi) fenyylifosfaatti
Liuokseen, joka sisälsi 8,0 g 2-metoksi-3-(tetradekyylioksi) fenolia 60 ml:ssa kuivaa tetrakloorimetaania ja jota jäähdytettiin jäähauteessa, lisättiin inertissä 25 atmosfäärissä liuos, joka sisälsi 8,67 g 3-(bromimetyyli)-fenyylifosfodiklorodaattia 10 ml:ssa tetrakloorimetaania. Liuos, joka sisälsi 3,98 ml trietyyliamiinia 10 ml:ssa tetrakloorimetaania, lisättiin nopeasti ja sen jälkeen jäähdytyshaude poistettiin ja sekoitusta jatkettiin yli 30 yön. Seos suodatettiin piimään läpi ja haihdutettiin jäännökseksi, jota sekoitettiin 1,5 tuntia 250 ml:n kanssa φ : tetrahydrofuraania ja 250 ml:n kanssa 0,5 M natriumase- taattia. Tetrahydrofuraani poistettiin alennetussa paineessa ja vesipitoinen jäännös jäähdytettiin ja tehtiin 35 happamaksi vetykloridihapolla ja sen jälkeen uutettiin «
M
e e /i 7 /, o / t j i O 50 eetterillä. Orgaanista kerrosta pestiin kylläisellä nat-riumkloridilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin siirapiksi, joka puhdistettiin kromatografoimalla magnesiumsilikaatilla käyttäen eluenttina trikloorimetaa-5 nia ja metyylialkoholin ja trikloorimetaanin seosta, joka sisälsi 10 % metyylialkoholia, jolloin saatiin 11,4 g haluttua yhdistettä lasina.
Esimerkki 24 3-[[3-[[hydroksi[2-metoksi-3-(tetradekyylioksi)f e-10 noksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksi- di, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 3,0 g 3-(bromimetyyli)fe-nyyli-2-metoksi-3-(tetradekyylioksi)fenyylifosfaattia 20 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 2,62 g tiatsolia ja 15 sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 2,5 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 95 °C. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 2,18 g:n kanssa Amberlite* IR-4B -hartsia 50 ml:ssa metyylialkoholia 10 min:n ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistet-20 tiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 1,73 g haluttua yhdistettä val-25 koisena amorfisena jauheena.
; Esimerkki 25 3-[[3-[[hydroksi[2-metoksi-3-(tetradekyylioksi)fe-noksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatso-liumhydroksidi, sisäinen suola 30 Liuokseen, joka sisälsi 1,8 g 3-(bromimetyyli)fe- nyyli-2-metoksi-3-(tetradekyylioksi)fenyylifosfaattia 15 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 1,52 g 5-metyylitiatso-lia ja sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 5 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 80 °C. Liuotin poistet- 35 tiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 5,0 • · ~ ' A h o ✓ Ί u 51 g:n kanssa AmberliteR IR-4B -hartsia 60 ml:ssa metyylialkoholia yhden tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoltiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin 5 ja trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaa-nin ja veden seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 0,93 g haluttua yhdistettä valkoisena amorfisena jauheena.
Esimerkki 26 10 1-[[3-[[hydroksi[2-metoksi-3-{tetradekyylioksi)f e- noksi]fosfinyylij oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydroksi-di, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 2,3 g 3-(bromimetyyli)fe-nyyli-2-metoksi-3-(tetradekyylioksi)fenyylifosfaattia 15 15 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 2,62 g pyridiiniä ja sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 18 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 60 - 65 °C. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 6,0 g:n kanssa AmberliteR IR-4B -hartsia 50 ml:ssa metyylialkoho-20 lia 10 min:n ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja 25 jäähdytettiin, saatiin 1,4 g haluttua yhdistettä valkoise-na amorfisena jauheena.
Esimerkki 27 1-[[3-[[hydroksi[2-metoksi-3-(tetradekyylioksi)fe-noksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksi-30 di, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 2,0 g 3-(bromimetyyli)fe-nyyli-2-metoksi-3-(tetradekyylioksi)fenyylifosfaattia 15 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 2,21 g kinoliinia ja sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 4 tuntia inertissä 35 atmosfäärissä lämpötilassa 90 °C. Liuotin poistettiin 52
O ' 7 /1 O
./ —f U
alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 6,0 g:n kanssa Amberlite* IR-4B -hartsia 50 ml:ssa metyylialkoholia 2 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin 5 silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 1,6 g haluttua yhdistettä valkoisena amorfisena jauheena.
10 Esimerkki 28 2-[[3-[[hydroksi[2-metoksi-3-{tetradekyylioksi)fe-noksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]isokinoliniumhydrok-sidi, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 1,7 g 3-(bromimetyyli)fe-15 nyyli-2-metoksi-3-(tetradekyylioksi)fenyylifosfaattia 15 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 1,87 g isokinoliinia ja sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 5 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 80 °C. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 3,0 g:n 20 kanssa Amberlite* IR-4B -hartsia 60 ml:ssa metyylialkoholia 15 min. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seok-25 siä. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 1,25 g haluttua tuotetta valkoisena amorfisena jauheena.
Esimerkki 29
Metyyli-2-hydroksi-6-(tetradekyylioksi)bentsoaatti 30 Suspensioon, joka sisälsi 6,2 g heksaanilla pestyä natriumhydridiä 75 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisät-: tiin pisaroittaan 1,5 tunnin aikana liuos, joka sisälsi 20,0 g 2,6-dihydroksibentsoaattia 50 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 24 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatu seos 35 jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja lisättiin 1,78 g nat- « · 53 G 7 Λ O y Ί· *τ u riumjodidia ja sen jälkeen pisaroittain 34,7 g 1-bromi-tetradekaania yhden tunnin aikana. Haude poistettiin ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 17 tuntia. Seos laimennettiin 500 ml :11a jäillä laimennettua vetyklo-5 ridihappoa ja uutettiin eetterillä. Eetterikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, joka puhdistettiin kroroatografoimalla silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, jolloin saatiin öljyä, joka tislattiin Kugelrohr-laitteistolla, 10 jolloin saatiin 3,0 g haluttua yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, kp. 130 - 180 °C.
Esimerkki 30
Metyyli-2-[[[3-(bromimetyyli)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]-6-(tetradekyylioksi)bentsoaatti 15 Liuokseen, joka sisälsi 2,9 g metyyli-2-hydorksi- 6-(tetradekyylioksi)bentsoaattia 35 ml:ssa kuivaa tetra-kloorimetaania ja jota jäähdytettiin jäähauteessa, lisättiin inertissä atmosfäärissä liuos, joka sisälsi 2,9 g 3-(bromimetyyli)fenyylifosfodiklorodaattia. Liuos, joka 20 sisälsi 1,4 ml trietyyliamiinia 10 ml:ssa tetrakloorime-taania, lisättiin nopeasti ja sen jälkeen jäähdytyshaude poistettiin ja sekoitusta jatkettiin yli yön. Seos suodatettiin piimään läpi ja haihdutettiin jäännökseksi, jota sekoitettiin 1,5 tuntia 70 ml:n kanssa tetrahydrofuraania 25 ja 70 ml:n kanssa 0,5 M natriumasetaattia. Tetrahydrofu-raani poistettiin alennetussa paineessa ja vesipitoinen jäännös jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi vetykloridiha-polla ja sen jälkeen uutettiin eetterillä. Orgaanista kerrosta pestiin kylläisellä natriumkloridilla, kuivattiin 30 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin siirapiksi, joka puhdistettiin kromatografoimalla magnesiumsilikaatilla käyttäen eluenttina trikloorimetaania ja metyylialkoholin ja trikloorimetaanin seosta, joka sisälsi 10 % metyylialkoholia, jolloin saatiin 3,6 g haluttua yhdistettä lasi-35 na.
f· ; τ .·' ο 54
Esimerkki 31 3-[E3-[[hydroksi[2-(metoksikarbonyyli)-3-(tetrade-kyylioksi)fenoksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatso-liumhydroksidi, sisäinen suola 5 Liuokseen, joka sisälsi 1,10 g metyyli-2-[[[3- (bromimetyyli)fenoksi]fosfinyyli]oksi]-6-(tetradekyyliok-si)bentsoaattia 15 mlrssa kuivaa tolueenia, lisättiin 1,31 g tiatsolia ja sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 17 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 65 - 70 °C.
10 Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 1,26 g:n kanssa Amberlite1 IR-4B -hartsia 50 ml:ssa metyylialkoholia 2 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina 15 metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 532 mg haluttua yhdistettä valkoisena amorfisena lasina.
Esimerkki 32 20 3-I13-[[hydroksi[2-(metoksikarbonyyli)-3-(tetrade- kyylioksi)fenoksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 1,18 g metyyli-2-[[[3-(bromimetyyli)fenoksi]hydroksifosfinyyli]oksi]-6-(tetrade-25 kyylioksi)bentsoaattia 15 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisät-. : tiin 1,53 g 5-metyylitiatsolia ja sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 17 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 65 - 70 °C. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 1,2 g:n kanssa Amberlite1 IR-4B-30 hartsia 50 ml:ssa metyylialkoholia 2 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. ---1 Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluent tina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seoksita. Kun tuotetta 35 hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 0,783 g · « o ·· 7 Λ q y ‘to 1t O 55 haluttua yhdistettä valkoisena amorfisena lasina.
Esimerkki 33 1“[[3-[[hydroksi[2-(metoksikarbonyyli)-3-(tetrade-kyylioksi)fenoksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kino-5 liniumhydroksidi, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 1,18 g metyyli-2-[[[3-(bromimetyyli)fenoksi]hydroksifosfinyyli]oksi]-6-(tetrade-kyylioksi)bentsoaattia 15 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 1,99 g kinoliinia ja sen jälkeen sekoitusta jatket-10 tiin 17 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 65-70 °C. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 1,2 g:n kanssa Amberlite1 IR-4B -hartsia 50 ml:ssa metyylialkoholia 1,5 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. 15 Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluent-tina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seoksita. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 0,846 g haluttua yhdistettä valkoisena jauhemaisena lasina.
20 Esimerkki 34 3-{tetradekyylioksi)bentsyylialkoholi Seosta, joka sisälsi 66 g 3-hydroksifenetyylialko-holia, 147,43 g 1-bromitetradekaania, 27,65 g natriumhyd-roksidia ja 2,15 g trioktyylimetyyliammoniumkloridia 400 25 ml:ssa tolueenia, refluksoitiin 42 tuntia. Seos pestiin vedellä ja orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja lämmin konsentraatti kaadettiin 1 litraan heksaania. Saatu kiinteä aine pestiin kylmällä heksaanilla ja sen jälkeen 30 kuivattiin, jolloin saatiin 998,6 mg haluttua yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 35
Metyyli-3-(bromimetyyli)fenyyli-3-{tetradekyylioksi }fenyylifosfaatti 35 Liuokseen, joka sisälsi 9,0 g 3-(tetradekyylioksi)- 56
O /; 7 /i o ^ Ί U
bentsyylialkoholia 60 ml:ssa kuivaa tetrakloorimetaania ja jota jäähdytettiin jäähauteessa, lisättiin inertissä atmosfäärissä liuos, joka sisälsi 10,24 g 3-(bromimetyy-li)fenyylifosfodiklorodaattia 10 ml:ssa tetrakloorimetaa-5 nia. Liuos, joka sisälsi 4,7 ml trietyyliamiinia 10 ml:ssa tetrakloorimetaania, lisättiin nopeasti ja sen jälkeen jäähdytyshaude poistettiin ja sekoitusta jatkettiin 4 tuntia. Seos suodatettiin piimään läpi ja haihdutettiin jäännökseksi, jota sekoitettiin 1 tunti 150 ml:n kanssa 10 tetrahydrofuraania ja 150 ml:n kanssa 0,5 M natriumase- taattia. Tetrahydrofuraani poistettiin alennetussa paineessa ja vesipitoinen jäännös jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi vetykloridihapolla ja sen jälkeen uutettiin uudelleen. Orgaanista kerrosta pestiin kylläisellä nat-15 riumkloridilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin siirapiksi, joka puhdistettiin kromatografoimalla magnesiumsilikaatilla käyttäen eluenttina trikloorimetaa-nia ja metyylialkoholin ja trikloorimetaanin seosta, joka sisälsi 10 % metyylialkoholia, jolloin saatiin 12,5 g 20 haluttua yhdistettä lasina.
Esimerkki 36 3-[[3-[[hydroksi[3-(tetradekyylioksi)fenyyli]metok-si]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 25 Liuokseen, joka sisälsi 3,0 g 3-[(tetradekyyliok- * si)bentsyylialkoholia 20 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 1,1 g tiatsolia ja sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 2 päivää inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 60-65 °C. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jään- 30 nöstä sekoitettiin 3,0 g:n kanssa AmberliteR IR-4B -hartsia 40 ml:ssa metyylialkoholia 2 tunnin ajan. Seos suoda-tettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja metyylialko-35 holin, trikloorimetaanin ja veden seoksia. Kun tuotetta 1 i · • · 57 Q A 7 A 0 J ο 1τ u hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 0,4 g haluttua yhdistettä valkoisena amorfisena jauheena.
Esimerkki 37 3-metoksi-l-tetradekyylibentseeni 5 4,87 g:n erä magnesiumia laitettiin kaksikaulaiseen pyörökolviin. Pulloa liekitettiin useita kertoja ja lisättiin 37,4 g m-bromianisolia ja 200 ml tetrahydrofuraania. Reaktion päätyttyä seosta refluksoitiin 1 tunnin ajan ja sen jälkeen lisättiin kiehuvaan liuokseen, joka sisälsi 10 52,68 g tetradekyylibromidia tetrahydrofuraanissa. Sen jälkeen lisättiin 10 ml litiumkupari(II)kloridia ja seosta refluksoitiin 1,25 tuntia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tunnin ajan, reaktio sammutettiin vedellä, seos pestiin ammoniumkloridiliuoksella, suolaliuoksella, kui-15 vattiin ja liuotin poistettiin. Saatu öljymäinen jäännös tislattiin Kugelrohr-laitteistossa, jolloin saatiin 52,4 g haluttua yhdistettä kirkkaana öljynä, kp. 120 °C /0,5 mm.
Esimerkki 38 20 3-tetradekyylifenoli
Liuokseen, joka sisälsi 136,8 g 3-metoksi-l-tetra-dekyylibentseeniä 600 ml:ssa dikloorimetaania ja joka jäähdytettiin lämpötilaan -78 °C inertissä kaasussa, lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 112,8 g boori-25 tribromidia 100 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta pidettiin t lämpötilassa -78 °C yhden tunnin ajan ja sen annettiin sen jälkeen lämmetä hitaasti huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen sekoitusta jatkettiin 16 tuntia. Seos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja kylmää vettä lisättiin pisaroit-30 tain. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin ja liuotin haihdu- • · tettiin. Jäännös kaadettiin jäämurskalle ja koottiin 107 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 38 - 40 ®C.
58 Γ- ' -/10 ✓ 'τ ν_; ‘ I υ
Esimerkki 39 3-(bromimetyyli)fenyyli-3-(tetradekyylioksi)fenyy-lifosfaatti
Seosta, joka sisälsi 1,5 g 3-tetradekyylifenolia, 5 1,88 g 3-(bromimetyyli)fenyylifosfodiklorodaattia ja 627 mg trietyyliamiinia 15 ml:ssa kuivaa tetrakloorimetaania, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia ja suodatettiin. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 60 ml:n kanssa 0,5 M natriumasetaattia. 10 Seos kaadettiin laimeaan vetykloridihappoon ja uutettiin eetterillä. Eetterikerrosta pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin magnesiumsilikaatti-pylvään läpi, jolloin saatiin 1,5 g haluttua tuotetta öljynä.
15 Esimerkki 40 3-[[3-[[hydroksi(3-tetradekyylifenoksi)fosfinyyli]-oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola
Seosta, joka sisälsi 1,5 g 3-(bromimetyyli)fenyyli-3-(tetradekyyli)fenyylifosfaattia ja 1,89 g tiatsolia, 20 kuumennettiin 10 ml:ssa tolueenia inertissä atmosfäärissä 2 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja triklooriroetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seoksia. 25 Kun tuotetta hierrettiin eetterillä ja se jäähdytettiin, saatiin 0,7 g valkoista jauhetta.
Esimerkki 41 3-(dodekyylioksi)fenoli
Suspensioon, joka sisälsi 24,67 g heksaanilla 30 pestyä natriumhydridiä 215 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin pisaroittain 1,5 tunnin aikana liuos, joka * sisälsi 54,33 g resorsinolia 145 ml:ssa N,N-dimetyyli- formamidia ja 72 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatu seos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja lisättiin 7,4 g nat-35 riumjodidia ja sen jälkeen pisaroittain 122,98 g 1-bromi- 1
II
« φ » ο ' 7 /: o / 1 J “ί υ 59 dodekaania yhden, tunnin aikana. Haude poistettiin ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 17 tuntia. Seos laimennettiin 500 ml :11a kylmää laimeaa vetykloridi-happoa ja uutettiin eetterillä. Eetterikerros kuivattiin 5 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin punertavaksi öljyksi ja puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, jolloin saatiin 36 g haluttua yhdistettä ruskeankeltaisina 10 kiteinä, sp. 42 - 43 °C.
Esimerkki 42 2-(bromimetyyli)fenyyli-3-(dodekyylioksi)fenyy-lifosfaatti
Liuokseen, joka sisälsi 727 mg 3-(dodekyylioksi)-15 fenolia 8 mlrssa kuivaa tetrakloorimetaania ja jota jäähdytettiin jäähauteessa, lisättiin inertissä atmosfäärissä liuos, joka sisälsi 952 mg 3-(bromimetyyli)fenyylifosfo-diklorodaattia 2 ml:ssa tetrakloorimetaania. Liuos, joka sisälsi 317 mg trietyyliamiinia 2 ml:ssa tetrakloorime-20 taania, lisättiin nopeasti ja sen jälkeen jäähdytyshaude poistettiin ja sekoitusta jatkettiin yli yön. Seokseen lisättiin 10 ml tolueenia ja se suodatettiin piimään läpi. Se haihdutettiin jäännökseksi, jota sekoitettiin 1,5 tuntia 20 ml:n kanssa tetrahydrofuraania ja 20 ml:n kanssa 25 0,5 M natriumasetaattia. Tetrahydrofuraani poistettiin } alennetussa paineessa ja vesipitoinen jäännös jäähdytet tiin ja tehtiin happamaksi vetykloridihapolla ja sen jälkeen uutettiin eetterillä. Orgaanista kerrosta pestiin kylläisellä natriumkloridilla, kuivattiin magnesiumsulfaa-30 tiliä ja haihdutettiin siirapiksi, joka puhdistettiin kromatografoimalla magnesiumsilikaatilla käyttäen eluent-·* tina trikloorimetaania ja metyylialkoholin ja trikloorime- taanin seosta, joka sisälsi 10 % metyylialkoholia, jolloin saatiin 1,05 g haluttua yhdistettä lasina.
> « 9 * 60 G ~Z A Q S ‘T O T u
Esimerkki 43 3-t[3-[[[3-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyy-li]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 5 Liuokseen, joka sisälsi 1,0 g 3-(bromimetyyli)fe- nyyli-3-(dodekyylioksi)fenyylifosfaattia 15 ml:ssa kuivaa tölueenia, lisättiin 1,29 g tiatsolia ja sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 18 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 68 °C. Liuotin poistettiin alennetussa pai-10 neessa ja jäännöstä sekoitettiin 1,0 g:n kanssa Amber-lite* IR-4B -hartsia 30 mlrssa metyylialkoholia 1,5 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja 15 metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 760 mg haluttua yhdistettä valkoisena amorfisena jauheena.
Esimerkki 44 3-(dodekyylioksi)-2-metoksifenoli 20 Suspensioon, joka sisälsi 3,8 g heksaanilla pestyä natriumhydridiä 25 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja joka oli jäähdytetty lämpötilaan 0 °C, lisättiin pisaroittain 20 xnin:n aikana liuos, joka sisälsi 10 g 2-metoksiresor-sinolia 50 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Kun seokseen 25 oli lisätty 1,07 g natriumjodidia, siihen lisättiin 20 min:n aikana pisaroittain liuos, joka sisälsi 19,8 g 1-bromidodekaania 25 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Haude poistettiin ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Seokseen lisättiin jäähiutaleita ja sen jälkeen 30 jäillä jäähdytettyä laimeaa vetykloridihappoa. Seosta uutettiin eetterillä ja orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin öljyksi, joka tislattiin Kugelrohr-laitteistossa, jolloin saatiin 10 g öljyä, kp. 120 - 180 °C/0,1 mm. öljy puhdistettiin 35 kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluenttina * » 61 O ' /I Ο x *·) J ‘t Ö eetterin ja heksaanin seosta, jolloin saatiin 7,7 g haluttua tuotetta öljynä liuottimen poiston jälkeen.
Esimerkki 45 3-(bromimetyyli)fenyyli-3-(dodekyylioksi)-2-(metok-5 si)fenyylifosfaatti
Liuokseen, joka sisälsi 7,2 g 3-(dodekyylioksi)-2-metoksifenolia 45 ml:ssa tetrakloorimetaania, lisättiin 9,22 g 3-(bromimetyyli)fenyylifosfodikloridaattia. Seos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C inertissä kaasussa ja 10 lisättiin varovasti pisaroittain 10 ml tetrakloorimetaania. Jäähdytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Seos suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia 225 ml:n kanssa 15 tetrahydrofuraania ja 225 ml:n kanssa 0,5 M natriumase-taattia. Tetrahydrofuraani poistettiin alennetussa paineessa ja vesipitoinen jäännös jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja tehtiin happamaksi vetykloridihapolla ja sen jälkeen uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros kuivattiin 20 magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin paksua öljyä, joka puhdistettiin kromatografoimal-la magnesiumsilikaatilla käyttäen eluenttina trikloorime-taania ja metyylialkoholin ja trikloorimetaanin seosta, jolloin saatiin 0,1 g haluttua tuotetta lasina.
25 Esimerkki 46 • · - _' 1-[[3-[[[3-(dodekyylioksi)2-metoksifenoksi]hydrok- sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 2 g 3-(bromimetyyli)fenyy-30 li-3-(dodekyylioksi)-2-metoksifenyylifosfaattia 15 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 3,7 g kinoliinia ja sen jäl-. ·*· keen sekoitusta jatkettiin 18 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 65 - 70 °C. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 3,0 g:n kanssa 35 Amberlite* IR-4B -hartsia 50 ml:ssa metyylialkoholia yhden 62 ;).-: ^ λ q
-/ -1 O "7 U
tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silika-geelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloo-rimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden 5 seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 1,36 g haluttua yhdistettä valkoisena amorfisena jauheena.
Esimerkki 47 3-[[3-[[[3-(dodekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hydrok-10 sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 2 g 3-(bromimetyyli)fenyy-li-3-(dodekyylioksi)-2-(metoksi)fenyylifosfaattia 15 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 2,44 g tiatsolia ja 15 sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 24 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 65 - 70 °C. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 3,0 g:n kanssa Amberlite* IR-4B -hartsia 50 ml:ssa metyylialkoholia 2 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistet-20 tiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 1,13 g haluttua yhdistettä kelta-25 oranssina lasina.
Esimerkki 48 4,6-bis-(1,1-dimetyylietyyli)-3-(dodekyylioksi)fenoli
Suspensioon, joka sisälsi 21,04 g heksaanilla 30 pestyä natriumhydridiä 200 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia argonissa, lisättiin 5,06 g natriumjodidia ja sen jälkeen : tiputtamalla pisaroittain 75 g 4,6-di-t-butyyliresorsino- lia liuotettuna 200 ml:an Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 150 ml:an tetrahydrofuraania 1 tunnin aikana. 30 min:n aikana 35 lisättiin pisaroittain 84,1 g 1-bromidodekaania ja sen 63 7 '7/0 *t υ jälkeen seosta sekoitettiin 18 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja sitä uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin ja öljymäinen konsentraatti tislattiin, 5 jolloin saatiin 38 g haluttua yhdistettä oranssina öljynä, kp. 180 - 205 °C/0,5 mm.
Esimerkki 49 2,4-bis-(1,1-dimetyylietyyli)-5-(dodekyylioksi)f e-nyyli-3-(bromimetyylii)fenyylifosfaatti 10 Liuokseen, joka sisälsi 2,0 g 4,6-bis-(1,1-dimetyy lietyyli) -3- (dodekyylioksi) fenolia 30 mlrssa kuivaa tetra-kloorimetaania ja jota jäähdytettiin jäähauteessa, lisättiin inertissä atmosfäärissä liuos, joka sisälsi 1,9 g 3-(bromimetyyli)fenyylifosfodiklorodaattia. Liuos, joka 15 sisälsi 0,9 ml trietyyliamiinia 5 ml:ssa tetrakloorime-taania, lisättiin nopeasti ja sen jälkeen jäähdytyshaude poistettiin ja sekoitusta jatkettiin yli yön. Seos suodatettiin piimään läpi ja haihdutettiin jäännökseksi, jota sekoitettiin 1,5 tuntia 65 ml:n kanssa tetrahydrofuraania 20 ja 65 ml:n kanssa 0,5 M natriumasetaattia. Tetrahydrofu-raani poistettiin alennetussa paineessa ja vesipitoinen jäännös jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi vetykloridiha-polla ja sen jälkeen uutettiin eetterillä. Orgaanista kerrosta pestiin kylläisellä natriumkloridilla, kuivattiin 25 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin siirapiksi, joka • · ; puhdistettiin kromatografoimalla magnesiumsilikaatilla käyttäen eluenttina trikloorimetaania ja metyylialkoholin ja trikloorimetaanin seosta, joka sisälsi 10 % metyylialkoholia, jolloin saatiin 1,4 g haluttua yhdistettä lasi-30 na.
Esimerkki 50 3-[[3— 11[2,4-bis(1,1-dimetyylietyyli)-5-(dodekyylioksi) fenoksi]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyylijmetyyli]-tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 35 Liuokseen, joka sisälsi 1,35 g 2,4-bis-(1,1-dime- O 7 A o y ‘ V yj -f U 64 tyylietyyli)-5-(dodekyylioksi)-3-bromifenyylifosfaattia 15 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 1,44 g tiatsolia ja sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 17 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 65 - 70 °C. Liuotin poistettiin 5 alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 1,5 g:n kanssa Amberlite* IR-4B -hartsia 50 mlrssa metyylialkoholia 2 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja 10 trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seoksita. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 0,643 g haluttua yhdistettä vaa-leanruskehtavana amorfisena jauheena.
Esimerkki 51 15 2,5-bis-(1,1-dimetyylietyyli)-4-(dodekyylioksi)fe noli
Suspensioon, joka sisälsi 42,08 g heksaanilla pestyä natriumhydridiä 400 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia inertissä kaasussa, lisättiin 10,12 g natriumjodidia. 20 Koko ajan sekoittaen lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 150 g 2,5-di-t-butyylihydrokinonia liuotettuna 400 ml:an Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 300 ml:an tetrahydro-furaania 1,5 tunnin aikana. Seuraavan 30 min:n aikana lisättiin pisaroittain 168,16 g 1-bromidodekaania. Sekoi-25 tusta jatkettiin ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Seos ·. laimennettiin jäämurskalla ja kylmällä laimealla vetyklo- ridihapolla ja sitä uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin siirappia, 30 joka tislattiin Kugelrohr-laitteistossa. Koottiin fraktio, jonka kiehumispiste oli 160 - 205 °C, ja puhdistettiin : · kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluenttina eetterin ja heksaanin seosta, jolloin saatiin 23,6 g haluttua yhdistettä oranssina öljynä.
*
:'~V /. ^ Λ O
*»«· J **. f % w y -r j*tu 65
Esimerkki 52 2,5-bis-(1,1-dimetyylietyyli)-4-(dodekyylioksi)f e-nyyli-3-(bromimetyylii)fenyylifosfaatti
Liuokseen, joka sisälsi 2,0 g 2,5-bis-(1,1-dimetyy-5 lietyyli)-4-(dodekyylioksi)fenolia 30 ml:ssa kuivaa tetra-kloorimetaania ja jota jäähdytettiin jäähauteessa, lisättiin inertissä atmosfäärissä liuos, joka sisälsi 1,9 g 3-(bromimetyyli)fenyylifosfodiklorodaattia. Liuos, joka sisälsi 0,9 ml trietyyliamiinia 10 ml:ssa tetrakloorime-10 taania, lisättiin nopeasti ja sen jälkeen jäähdytyshaude poistettiin ja sekoitusta jatkettiin 4 tuntia. Seos suodatettiin piimään läpi ja haihdutettiin jäännökseksi, jota sekoitettiin 2 tuntia 65 ml:n kanssa tetrahydrofuraania ja 65 ml:n kanssa 0,5 M natriumasetaattia. Tetrahydrofu-15 raani poistettiin alennetussa paineessa ja vesipitoinen jäännös jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi vetykloridiha-polla ja sen jälkeen uutettiin eetterillä. Orgaanista kerrosta pestiin kylläisellä natriumkloridilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin siirapiksi, joka 20 puhdistettiin kromatografoimalla magnesiumsilikaatilla käyttäen eluenttina trikloorimetaania ja metyylialkoholin ja trikloorimetaanin seosta, joka sisälsi 10 % metyylialkoholia, jolloin saatiin 2,0 g haluttua yhdistettä lasina.
25 Esimerkki 53 • ' 3-[ [3-[[[2,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-{dodekyylioksi) fenoksi]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 1,95 g 2,5-bis-(1,1-dime-30 tyylietyyli)-4-(dodekyylioksi)-3-bromifenyylifosfaattia 15 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 2,0 g tiatsolia ja : sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 18 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 65 - 70 °C. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 2,0 g:n 35 kanssa Amberlite* IR-4B -hartsia 60 ml:ssa metyylialkoho- 66 C' 7 Λ O s “i ^ n u lia 2 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin 5 ja veden seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 0,83 g haluttua yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 54 3-[[3-[[[2,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-(dodekyy-10 lioksi)fenoksi]hydroksifosfinyyli)oksi]fenyyli]metyyli]- 5-metyylitiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 1,4 g 2,5-bis-(1,1-dime-tyylietyyli)-4-(dodekyylioksi)-3-(bromiroetyyli)fenyylifos-faattia 15 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 1,8 g 5-15 metyylitiatsolia ja sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 24 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 70 °C. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 1,5 g:n kanssa Amberlite* IR-4B -hartsia 40 ml:ssa metyylialkoholia 1,5 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja 20 liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kroma-tografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 0,56 g haluttua , 25 yhdistettä valkoisena amorfisena lasina.
♦ * · ** Esimerkki 55 1-[[3-[[[2,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-(dodekyylioksi) f enoksi] hydroksifosf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 30 Liuokseen, joka sisälsi 1,4 g 2,5-bis-(1,1-dime tyylietyyli) -4-(dodekyylioksi)-3-(bromimetyyli)fenyylifos- J - faattia 15 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 2,3 g kino- liinia ja sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 24 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 70 °C. Liuotin pois-35 tettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin • 67 94348 1,5 g:n kanssa Amberlite* IR-4B -hartsia 40 ml:ssa metyylialkoholia 1,5 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoltiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin 5 ja trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaa-nin ja veden seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä jäi jäähdytettiin, saatiin 1,04 g haluttua tuotetta kovana lasina.
Esimerkki 56 10 7-(dodekyylioksi)-2-naftalenoli
Suspensioon, joka sisälsi 19,47 g heksaanilla pestyä natriumhydridiä 200 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin pisaroittain 1 tunnin aikana liuos, joka sisälsi 50,0 g 2,7-dihydroksinaftaleenia 100 ml:ssa N,N-dimetyyli-15 formamidia ja 200 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatu seos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja lisättiin 7,25 g nat-riumjodidia ja sen jälkeen pisaroittain 92,47 g 1-jodide-kaania yhden tunnin aikana. Haude poistettiin ja seos kuumennettiin lämpötilaan 60 °C ja sekoitusta jatkettiin 20 ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Seos laimennettiin 500 ml:11a laimeaa vetykloridihappoa ja sitä uutettiin eetterillä. Eetterikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi, joka tislattiin Kugelrohr-lait-teistossa ja koottiin fraktio, jonka kiehumispiste oli 25 170 - 250 °C/3 mm, kiinteänä aineena ja sen jälkeen ki- . teytettiin metyylialkoholista ja sitten heksaanista, jolloin saatiin 10,1 g haluttua yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 57 30 3-(bromimetyyyli)fenyyli-7-(dodekyylioksi)nafta- lenyylifosfaatti • Liuokseen, joka sisälsi 0,22 g 7-(dodekyylioksi)- 2-naftalenolia 5 mlrssa kuivaa tetrakloorimetaania, lisättiin inertissä atmosfäärissä liuos, joka sisälsi 0,244 g 35 3-(bromimetyyli)fenyylifosfodiklorodaattia. Liuos, joka 4 • 4 * * 68 G ·' 7 A O s ^ o *t u sisälsi 0,12 ml trietyyliamiinia 1 ml:ssa tetrakloorime-taania, lisättiin nopeasti ja sen jälkeen sekoitusta jatkettiin ympäristön lämpötilassa koko ajan jäähdyttäen 2 päivää. Seos suodatettiin piimään läpi ja haihdutettiin 5 jäännökseksi, jota sekoitettiin 2 tuntia 20 ml:n kanssa tetrahydrofuraania ja 20 ml:n kanssa 0,5 M natriumase-taattia. Tetrahydrofuraani poistettiin alennetussa pai-neessa ja vesipitoinen jäännös jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi vetykloridihapolla ja sen jälkeen uutettiin 10 eetterillä. Orgaaninen kerros pestiin kylläisellä natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttua yhdistettä siirappina.
Esimerkki 58 15 3-[[3-[[[7-(dodekyylioksi)-2-naftalenyyli]oksi]hyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksi-di, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 0,22 g 7-(dodekyylioksi)-2-naftalenolia 5 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 0,5 g 20 tiatsolia ja sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 18 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 70 °C ja annettiin seistä ympäristön lämpötilassa 2 päivää. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 500 mg:n kanssa Amberlite* IR-4B -hartsia 20 ml:ssa metyy-25 lialkoholia 1,5 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoltiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaa-nin ja veden seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä 30 ja jäähdytettiin, saatiin 234 mg haluttua yhdistettä valkoisena amorfisena jauheena.
*i Esimerkki 59 3-[[3—[[(3-kloorifenoksi)hydroksifosfinyyli]oksi]-fenyyli]metyyli)tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 35 Seosta, joka sisälsi 3 g 3-kloorifenolia ja 7,09 g t » « o /: 7/10 X t 'J ‘t u 69 3-(bromimetyyli)fenyylifosfodikloridaattia 50 ml:ssa tetrakloorimetaania, sekoitettiin, samalla kun lisättiin 2,83 g trietyyliamiinia. Sekoitusta jatkettiin 5 tuntia ja sen jälkeen laimennettiin eetterillä ja suodatettiin.
5 Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 2 tuntia 250 ml:n kanssa 0,5 M natriumase-taattia ja 250 ml:n kanssa tetrahydrofuraania. Tetrahydro-furaani poistettiin alennetussa paineessa ja vesipitoinen jäännös tehtiin happamaksi vetykloridihapolla ja sen 10 jälkeen uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin. Jäännöstä kuumennettiin 9,93 g:n kanssa tiatsolia 50 ml:ssa toluee-nia ineritssä atmosfäärissä lämpötilassa 85 °C 5 tunnin ajan, jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja tolueeni 15 dekantoitiin pois saostuneesta öljystä, öljy liuotettiin 150 mitan lämmintä metyylialkoholia ja sitä sekoitettiin 20 g:n kanssa Amberlite* IR-45 -hartsia ja 4 ml tn kanssa vettä 20 mintn ajan. Seos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen 20 eluenttina trikloorimetaanin, metanolin ja veden seosta. Fraktioiden haihdutuksen ja eetterillä hiertämisen jälkeen saatiin 3,7 g haluttua tuotetta valkoisena jauheena.
Esimerkki 60 3-(bromimetyyli)fenyyli-4-kloorifenyylifosfaatti 25 Liuokseen, joka sisälsi 2 g 4-kloorifenolia 35 • ♦ mltssa tetrakloorimetaania, lisättiin 5,2 g 3-(bromimetyyli) f enyylif osf odiklorodaattia. Seos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C inertissä kaasussa ja lisättiin varovasti 2,6 g trietyyliamiinia. Jäähdytyshaude poistettiin ja sekoitusta 30 jatkettiin ympäristön lämpötilassa 5 tuntia ja sen jälkeen annettiin seistä jääkaapissa 18 tuntia. Seos suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä sekoitettiin 165 ml:n kanssa tetrahydrofuraania ja 165 ml:n kanssa 0,5 M natriumasetaattia huoneenlämpötilassa 2 35 tuntia. Tetrahydrofuraani poistettiin alennetussa pai- α ,·: 7 λ ο > 'V Ο “T Ο 70 neessa ja vesipitoinen jäännös jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja tehtiin happamaksi vetykloridihapolla ja sen jälkeen uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin, jolloin 5 saatiin paksua öljyä, joka puhdistettiin kromatografoimal-la magnesiumsilikaatilla käyttäen eluenttina trikloorime-taania ja metyylialkoholin ja trikloorimetaanin seosta, jolloin saatiin 3,9 g haluttua tuotetta lasina.
Esimerkki 61 10 l-[[3-[[(4-kloorifenoksi)hydroksifosfinyyli]oksi]- fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 1,3 g 3-(bromietyyli)fenyy-li-4-kloorifenyylifosfaattia 15 mlrssa kuivaa tolueenia, lisättiin 3,56 g kinoliinia ja sen jälkeen sekoitusta jat-15 kettiin 72 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 70 °C. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 2,0 g:n kanssa Amberlite* IR-4B -hartsia 50 ml:ssa metyylialkoholia 2 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös 20 kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 7,1 mg haluttua yhdistettä valkoisena amorfisena kiinteänä ainee-25 na.
Esimerkki 62 • · 3— f f3— f t(4-kloorifenoksi)hydroksifosfinyyli]oksi]-fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 1,3 g 4-kloorifenyylifos-30 faattia 15 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 2,34 g tiatsolia ja sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 17 tuntia *· inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 70 °C. Liuotin pois tettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 2,0 g:n kanssa Amberlite* IR-4B -hartsia 50 ml:ssa metyy-35 lialkoholia 1,5 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin
II
G A G /1 Q
S “f ^ ‘1 U 71 poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoltiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaa-nin ja veden seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä 5 ja jäähdytettiin, saatiin 0,53 g haluttua yhdistettä valkoisena amorfisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 63 3-(bromimetyyli)fenyyli-2-kloorifenyylifosfaatti
Liuokseen, joka sisälsi 2 g 2-kloorifenolia 35 10 mlrssa tetrakloorimetaania, lisättiin 5,2 g 3-{bromimetyyli) fenyylifosfodiklorodaattia. Seos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C inertissä kaasussa ja lisättiin varovasti 2,6 g trietyyliamiinia. Jäähdytyshaude poistettiin ja sekoitusta jatkettiin ympäristön lämpötilassa 5 tuntia ja sen jälkeen 15 seoksen annettiin seistä jääkaapissa 18 tuntia. Seos suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä sekoitettiin 165 ml:n kanssa tetrahydrofuraania ja 165 ml:n kanssa 0,5 M natriumasetaattia huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Tetrahydrofuraani poistettiin alennetussa 20 paineessa ja vesipitoinen jäännös jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja tehtiin happamaksi vetykloridihapolla ja sen jälkeen uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin paksua öljyä, joka puhdistettiin kromatografoimalla 25 magnesiumsilikaatilla käyttäen eluenttina trikloorime-taania ja metyylialkoholin ja trikloorimetaanin seosta, jolloin saatiin 3,8 g haluttua tuotetta öljynä.
Esimerkki 64 3-[[3-[[2-kloorifenoksi)hydroksifosfinyyli]oksi]-30 fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 1,3 g 3-(bromimetyyli)fe-·1 nyyli-2-kloorifenyylifosfaattia 15 ml:ssa kuivaa toluee- nia, lisättiin 2,34 g tiatsolia ja sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 17 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 35 70 °C. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jään- ♦ 72 0/7/50 ^ 1τ ο -ί υ nosta sekoitettiin 2,0 g:n kanssa Amberlite1 IR-4B -hartsia 50 ml:ssa metyylialkoholia 1,5 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluent-5 tina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 377 mg haluttua yhdistettä valkoisena amorfisena kiinteänä aineena.
10 Esimerkki 65 1-[[3-t[(2-kloorifenoksi)hydroksifosfinyyli]oksi]-fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 1,3 g 3-(bromimetyyli)fe-nyyli-2-kloorifenyylifosfaattia 15 ml:ssa kuivaa toluee-15 nia, lisättiin 3,56 g kinoliinia ja sen jälkeen sekoitusta jatkettiin 72 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 70 °C. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 2,0 g:n kanssa Amberlite1 IR-4B -hartsia 50 ml:ssa metyylialkoholia 2 tunnin ajan. Seos suoda-20 tettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluent-tina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja jäähdytettiin, saatiin 743 mg 25 haluttua yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena.
..· Esimerkki 66 3-[[3-[t([l,l'-bifenyl]-3-yylioksi)hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 30 Seosta, joka sisälsi 3,0 g 3-kloorifenolia ja 5,36 g 3-(bromimetyyli)fenyylifosfodikloridaattia 50 ml:ssa tetrakloorimetaania, sekoitettiin, samalla kun lisättiin 2,14 g trietyyliamiinia. Sekoitusta jatkettiin 4 tuntia ja sen jälkeen laimennettiin eetterillä ja suodatettiin. 35 Eetteri poistettiin ja jäännöstä sekoitettiin 2 tuntia li » g /:7/10 7 *τ .j ‘t O 73 200 ml:n kanssa 0,5 M natriumasetaattia ja 200 ml:n kanssa tetrahydrofuraania. Tetrahydrofuraani poistettiin alennetussa paineessa ja vesipitoinen jäännös tehtiin happamaksi vetykloridihapolla ja sen jälkeen uutettiin eetterillä.
5 Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin. Jäännöstä kuumennettiin 7,5 g:n kanssa triatsolia 45 ml:ssa tolueenia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 85 °C 4 tunnin ajan ja sen jälkeen jäähdytettiin. Tolueeni dekantoitiin pois ja jäännös 10 lietettiin 150 ml:an kuumaa metyylialkoholia ja sen jälkeen lisättiin 20 g Amberlite* IR-45 -hartsia. Kun seosta oli sekoitettu 30 min, se suodatettiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin, metanolin ja veden seosta, 15 jolloin saatiin 2,2 g haluttua tuotetta valkoisena jauheena eetterin kanssa sekoituksen, suodatuksen ja kuivauksen jälkeen.
Esimerkki 67 3- [ [3-[[hydroksi-[4-(fenyylimetoksi)fenoksi]fos-20 finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliumhydrok- sidi, sisäinen suola
Seosta, joka sisälsi 3 g 4-(bentsyylioksi)fenolia ja 4,6 g 3-(bromimetyyli)fenyylifosfodikloridaattia 50 ml:ssa tetrakloorimetaania, sekoitettiin, samalla kun 25 lisättiin 1,8 g trietyyliamiinia. Sekoitusta jatkettiin .* 5 tuntia ja sen jälkeen laimennettiin eetterillä ja suoda tettiin. Eetteri poistettiin ja jäännöstä sekoitettiin 3 tuntia 200 ml:n kanssa 0,5 M natriumasetaattia ja 200 ml:n kanssa tetrahydrofuraania. Tetrahydrofuraani poistet-30 tiin alennetussa paineessa ja vesipitoinen jäännös tehtiin happamaksi vetykloridihapolla ja sen jälkeen uutettiin ·· eetterillä. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaa tilla ja liuotin haihdutettiin. Jäännöstä kuumennettiin 6,38 g:n kanssa 5-metyylitiatsolia 45 ml:ssa tolueenia 35 inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 85 °C 5 tunnin ajan.
« 74 0/7/10 3 n u n 0
Seos jäähdytettiin ja tolueeni dekantoitiin. Jäännös liuotettiin 200 ml:an metyylialkoholia ja sekoitettiin 20 g:n kanssa AmberliteR IR-45 -hartsia. Kun seosta oli sekoitettu 30 min, se suodatettiin ja liuotin haihdutet-5 tiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metyylialkoholin ja tri-kloorimetaanin, metyylialkoholin ja veden seoksia, jolloin saatiin 1,6 g haluttua tuotetta valkoisena jauheena eetterin kanssa sekoituksen, suodatuksen ja kuivauksen jälkeen. 10 Esimerkki 68
Oktadekyyli-3-hydroksi-2-metyylitenyylikarbamaatti
Suspensioon, joka sisälsi 7,7 g heksaanilla pestyä natriumhydridiä 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin pisaroittain 10 min:n aikana liuos, joka sisälsi 20 g 2-15 metyyliresorsinolia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kun seosta oli sekoitettu 1 tunti, siihen lisättiin nopeasti pisaroittain liuos, joka sisälsi 56 ml oktadekyyli-isosy-anaattia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja sen jälkeen seosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos 20 kaadettiin kylläiseen ammoniumkloridiin ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatil-la ja haihdutettiin vahamaiseksi kiinteäksi aineeksi, joka puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, 25 jolloin saatiin 17,5 g haluttua tuotetta vahamaisena « ·* kiinteänä aineena.
Esimerkki 69 3-[[3-[[hydroksi[2-metyyli-3-[[(oktadekyyliamino)-karbonyyliJoksi]fenoksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-30 tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 5 g oktadekyyli-3-hydroksi-·· 2-metyylifenyylikarbamaattia 100 mlrssa tetrakloorimetaa- nia, lisättiin 2,5 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen liuos, joka sisälsi 2,5 g 3-(bromimetyyli)fenyylifosfodi-35 klorodaattia 20 ml:ssa tetrakloorimetaania. Kun seosta q A 7 A 0 7 "t j n u 75 oli sekoitettu 15 tuntia ympäristön lämpötilassa, se suodatettiin piimaalla ja haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin 30 ml:n kanssa tetrahydrofuraania ja 15 ml:n kanssa 0,5 M natriumasetaattia 1 tunnin ajan ja sen jäl-5 keen tehtiin happamaksi 5-prosenttisella vetykloridihapol-la ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 20 ml:an tolueenia ja se lisättiin 1,4 ml:an tiatsolia, minkä jälkeen kuumennettiin lämpötilassa 90 °C 10 5 tunnin ajan. Haihtuvat aineet poistettiin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin 50 ml metyylialkoholia ja sen jälkeen seosta sekoitettiin 2 g:n kanssa Amberlite* A-21 -hartsia 2 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin 15 kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin, metyylialkoholin ja veden seosta. Haluttu tuote saatiin vahamaisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 70 3-[[3-[[hydroksi[2-metyyli-3-[[(oktadekyyliamino)-20 karbonyyli]oksi]fenoksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]- 5-metyylitiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 1,26 g oktadekyyli-3-hyd-roksi-2-metyylifenyylikarbamaattia 100 ml:ssa tetrakloori-metaania, lisättiin 2,5 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen 25 liuos, joka sisälsi 1,13 g 3-(bromiraetyyli)fenyylifosfodi-: klorodaattia 20 ml:ssa tetrakloorimetaania. Kun seosta oli sekoitettu 15 tuntia ympäristön lämpötilassa, se suodatettiin piimaalla ja haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin 30 ml:n kanssa tetrahydrofuraania ja 15 ml:n 30 kanssa 0,5 M natriumasetaattia 1 tunnin ajan ja sen jälkeen tehtiin happamaksi 5-prosenttisella vetykloridihapol-·· la ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 20 ml:an tolueenia ja lisättiin 1,4 ml:an 5-35 metyylitiatsolia, minkä jälkeen kuumennettiin lämpötilassa 76 0 .; ΊΑ Q ✓ n ^ ‘i- u 90 °C 5 tunnin ajan. Haihtuvat aineet poistettiin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin 50 ml metyylialkoholia ja sen jälkeen seosta sekoitettiin 2 g:n kanssa Amberlite* A-21 -hartsia 2 tunnin ajan. Seos suodatettiin 5 ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin, metyylialkoholin ja veden seosta. Haluttu tuote, joka painoi 555 mg, saatiin vaha-maisena kiinteänä aineena.
10 Esimerkki 71 2,5-dikloori-4-(tetradekyylioksi)fenoli
Suspensioon, joka sisälsi 14,86 g heksaanilla pestyä natriumhydridiä 100 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 4,19 g natriumjodidia ja joka oli jäähdytetty lämpöti-15 laan 0 °C, lisättiin 1 tunnin aikana liuos, joka sisälsi 50,0 g 2,5-dikloori-4-hydroksifenolia 200 ml:ssa Ν,Ν-dimetyylif ormamidia. Seokseen lisättiin 10 min:n aikana liuos, joka sisälsi 1-bromitetradekaania 100 ml:ssa Ν,Ν-dimetyylif ormamidia. Haude poistettiin ja seosta sekoi-20 tettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Seos kaadettiin laimeaan vetykloridihappoon ja sitä uutettiin eetterillä ja sen jälkeen suodatettiin. Eetterikerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Eetteri poistettiin haihduttamalla ja konsentraatti 25 tislattiin Kugelrohr-laitteistossa. Koottiin fraktio, jonka kiehumispiste oli 130 - 180 °C/0,1 mm, ja kromato-grafoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina heksaanin ja eetterin seosta, jolloin saatiin 15,2 g haluttua yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena heksaanista kiteytyksen 30 jälkeen.
Esimerkki 72 3-(bromimetyyli)fenyyli-2,5-dikloori-4-(tetradekyylioksi) fenyylifosfaatti
Liuokseen, joka sisälsi 8,0 g 2,5-dikloori-4-(tet-35 radekyylioksi)fenolia 50 mltssa tetrakloorimetaania, ::· : λ o y “t O ‘1 u 77 lisättiin inertissä atmosfäärissä liuos, joka sisälsi 4,86 g 3-(bromimetyyli)fenyylifosfodiklorodaattia 10 ml:ssa tetrakloorimetaania. Lisättiin varovasti liuos, joka sisälsi 1,86 g trietyyliamiinia 10 ml:ssa tetrakloo-5 rimetaania ja sekoitusta jatkettiin 4 tuntia. Seos suodatettiin piimään läpi ja haihdutettiin jäännökseksi, jota sekoitettiin 200 ml:n kanssa tetrahydrofuraania ja 200 ml:n kanssa 0,5 M natriumasetaattia 3 tuntia. Tetrahydro-furaani poistettiin alennetussa paineessa ja vesipitoista 10 kerrosta uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros pestiin kylläisellä natriumkloridilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 9,0 g haluttua yhdistettä vaaleana kiinteänä aineena.
Esimerkki 73 15 3-[[3-[[[2,5-dikloori-4-(tetradekyylioksi)fenoksi]- hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatso-liumhydroksidi, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 4,5 g 3-(bromimetyyli)fe-nyyli-2,5-dikloori-4-(tetradekyylioksi)fenyylifosfaattia 20 40 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 3,58 g 5-metyyli- tiatsoliinia ja seosta sekoitettiin 5 tuntia inertissä atmosfäärissä lämpötilassa 85 °C. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 20 g:n kanssa Amberlite* IR-4B -hartsia 200 ml:ssa metyylialkoho-25 lia 10 min:n ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistet-·· tiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina metyylialkoholin ja trikloorimetaanin ja metyylialkoholin, trikloorimetaanin ja veden seoksia. Kun tuotetta hierrettiin eetterissä ja 30 jäähdytettiin, saatiin 2,2 g haluttua yhdistettä valkoisena amorfisena jauheena.
• · <
Esimerkki 74 3-[[2-[[[2,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-(dodekyy-lioksi)fenoksi]hydroksifosfinyyli]oksi)fenyyli]metyyli]-35 2-metyylitiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 78
O A "Z /1 Q y t o Ί' U
Suspensiota, joka sisälsi 5 g 2,5-bis(1,1-dimetyy-lietyyli)-4-dodekyylioksifenolia, 2,59 g 2-kloori-4H- 1,3,2-bentsodioksafosforiini-2-oksidia ja 1,55 g trietyy-liamiinia 60 ml:ssa tetrakloorimetaania, sekoitettiin 5 huoneenlämpötilassa 5 tuntia ja sen jälkeen seosta varastoitiin pakastimessa 2 päivää. Seos laimennettiin eetterillä ja suodatettiin. Liuotin poistettiin suodoksesta ja jäännös liuotettiin 75 ml:an asetonitriiliä, joka sisälsi 6,35 g 5-metyylitiatsolia ja 191,8 mg natriumjodi-10 dia. Seosta kuumennettiin lämpötilassa 85 °C 19 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 200 ml:n kanssa metyylialkoholia ja 20 g:n kanssa Amberlite* IR-45 -hartsia 1,5 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa. 15 Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluent-tina trikloorimetaanin ja metyylialkoholin sekä trikloori-metaanin, metyylialkoholin ja veden seoksia. Liuotettiin eetteriin ja jäähdytettiin, jolloin saatiin 1,8 g haluttua yhdistettä valkoisena amorfisena jauheena.
20 Esimerkki 75
Oktadekyyli-2,5-bis(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydrok-sifenyylikarbamaatti
Suspensioon, joka sisälsi 2,16 g heksaanilla pestyä natriumhydridiä 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, li-25 sättiin 20 min:n aikana pisaroittain liuos, joka sisälsi 10 g di-t-butyylihydrokinonia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kun seosta oli sekoitettu 1 tunti, siihen lisättiin 20 min:n aikana pisaroittain liuos, joka sisälsi 13,3 g oktadekyyli-isosyanaattia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, 30 ja sekoitusta jatkettiin 24 tuntia. Seos kaadettiin kylläiseen ammoniumkloridiin ja uutettiin useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin siirapiksi, joka kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina heksaanin ja 35 etyyliasetaatin seosta, jolloin saatiin 2,93 g haluttua li • 79
G λ 7 A Q
yunu yhdistettä raskaana keltaisena öljynä.
Esimerkki 76 3-[ [3—[[[2,5-bis-(1,1-dimetyylietyyli)-4-[[(oktade-kyyliamino)karbonyyli]oksi]fenoksi]hydroksi fosfinyyli]ok-5 si]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola
Liuokseen, joka sisälsi 2,0 g oktadekyyli-2,5-bis-(1,1-dimetyylietyyli)-4-hydroksifenyylikarbamaattia 10 ml:ssa tetrakloorimetaania, lisättiin 0,84 ml trietyyli-amiinia ja sen jälkeen hitaasti 1,76 g 3-(bromimetyyli)-10 fenyylifosfodiklorodaattia liuotettuna 5 ml:an tetrakloorimetaania. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Sen jälkeen lisättiin vielä 1 g 3-(bromimetyyli)-fenyylifosfodiklorodaattia ja sen jälkeen 1 ml trietyy-liamiinia ja sekoitusta jatkettiin 48 tuntia. Seosta re-15 fluksoitiin 1,5 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin 45 min 25 ml:n kanssa tetrahydrofuraania ja 25 ml:n kanssa 0,5 M natriumasetaattia. Seos tehtiin happamaksi ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumasetaatilla ja haihdutettiin. 20 Jäännös liuotettiin 15 ml:an tolueenia ja lisättiin 0,35 ml tiatsolia ja seosta sekoitettiin vielä 15 tuntia lämpötilassa 90 “C. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 30 ml:n kanssa metyylialkoholia ja 2 g:n kanssa Amberlite* Ά-21 -hartsia 1 tunnin ajan. .25 Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin alennetussa pai-neessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin, metyylialkoholin ja veden seosta, jolloin saatiin 800 mg haluttua yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena.
30 Edellä esimerkeissä 1-76 yksityiskohtaisesti ku- j vattuja menetelmiä käyttäen voidaan valmistaa seuraavassa taulukossa II lueteltuja tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttäen sopivaa hydroksiyhdistettä, fosforireagens-sia ja typpeä sisältävää heterosyklistä yhdistettä. Näiden 35 yhdisteiden valmistuksessa käytetyt hydroksiyhdisteet ovat 80 Q A 7 A 0 y o *-! u joko kaupallisesti saatavissa tai niitä voidaan valmistaa edellä esitetyissä kaavioissa E ja F, US-patenttijulkai-suissa 4 697 031, 4 699 990, 4 640 913 ja 4 762 942 kuvattuja menetelmiä käyttäen.
5 Fosforireagensseja valmistetaan kuten edellä kaa vioissa C ja D ja edellä mainituissa patenttijulkaisuissa on esitetty. Näitä menetelmiä alan asiantuntija voi käyttää tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistukseen.
10 Taulukko II
3- [3-[[[3 — (heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi] fenyyli]metyyli] -5-metyylitiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 15 3—[3—[[[3-(heksadekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd- roksifosf inyyli] oksi] fenyyli ] metyyli] tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi] fenyyli] metyyli] -4-metyylitiatsolium- 20 hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosf inyyli] oksi ] fenyyli ] metyyli ] tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[3— C[[3-(heksadekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd- 25 roksifosf inyyli ] oksi] fenyyli] metyyli ] -5-metyylitiatsolium- • · * hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd-roksifosf inyyli ] oksi ] fenyyli ] metyyli ] tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3-[3-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd- • roksif osf inyyli] oksi] fenyyli] metyyli ] - 5-metyylitiatsolium- hydroksidi, sisäinen suola li
Taulukko II (jatkuu) 81 α /7/0 ^ L: ο η υ 3- [3- [ [[3-(heksadekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd-5 roksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiat-soliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[t[3-(heksadekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok- sidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(heksadekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]-5-metyylitiätsoiium-hydroksidi, sisäinen suola 15 3-[3-[[[3-(heksadekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(heksadekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-20 hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-25 finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliumhydrok- sidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 30 3-[3-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd roksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hydroksif osfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-35 hydroksidi, sisäinen suola 82
Taulukko II (jatkuu) 9 4 ό 4 8 3-[3-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-5 hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium- hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyylijmetyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 15 3-[3-t[[3-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-20 hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[t[3-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenok- ^ 25 si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd- . roksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi ]hydroksifosf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiat-soliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3—[3—C C C3—(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenok si] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiat- ψ · · soliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(tetradekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydroksifosf inyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-33 sidi, sisäinen suola 4 » I)
Taulukko II (jatkuu) o /; i /ί o x *t vj u 83 3-[3-[[[3-(tetradekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-5 hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(tetradekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok- sidi, sisäinen suola 3-[3-[t[3-(tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-roetyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 15 3—[3— E[[3-(tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen 20 suola 3- [3-[t[3-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyyli] oksi] fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(dodekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok- * · ·’ sidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(dodekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hydroksifosf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3-[3-[[[3-(dodekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd roksifosf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-*· sidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(dodekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hydroksifosf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-35 hydroksidi, sisäinen suola « 84
Taulukko II (jatkuu) O ' A Q y *T T u 3- [3-[[[3-(dodekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydrok-sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, 5 sisäinen suola 3-[3-[[[3-(dodekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydrok-sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(dodekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi]-10 hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok- sidi, sisäinen suola 3-[3-t[[3-(dodekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi]-hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatso-liumhydroksidi, sisäinen suola 15 3-[3-[[[3-(dodekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd roksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(dodekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-20 hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(dodekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[3-[[[3-(dodekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyylijmetyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[2-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3-[3-11[2-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos- finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliumhydrok-·' sidi, sisäinen suola 3-[3-t[[2-(heksadekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-35 sidi, sisäinen suola «
II
Taulukko II (jatkuu) o Ί /s q ^ T -j u 85 3-[3-[[[2-(heksadekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-5 hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[t[2-(heksadekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiätsoiiumhydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[2-(heksadekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[2-(heksadekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 15 3-[3-[[[2-(heksadekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyylijmetyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[2-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäi-20 nen suola 3-[3-[[[2-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[3-[[[2-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-25 finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsoliumhydrok-. sidi, sisäinen suola 3-[3-[[[2-(tetradekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyylijmetyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3-[3-[[[2-(tetradekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-: hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[2-(tetradekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-35 hydroksidi, sisäinen suola 86
Taulukko II (jatkuu)
J · 7 Λ O ^ U -t U
3- [3- [ [[2-(tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-5 sidi, sisäinen suola 3-[3-[[[2-(tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] f enyyli]metyyli] -5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[2-(tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium- hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-t[[2-(tetradekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 15 3-[3-[[[2-(tetradekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[2-(tetradekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-20 hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[2-(dodekyylioksi)fenoksiJhydroksifosfinyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[2-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyy-25 li]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[2-(dodekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydroksif osfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3-[3-[[[2-(dodekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd roksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-: hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-t[[2-(dodekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-35 sidi, sisäinen suola li
Taulukko II (jatkuu) :: ::: /; o x “f o -t u 87 3-[3-[[[2-(dodekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiätsoiium-5 hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[2-(dodekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydrok-sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[2-(dodekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydrok-10 sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 15 3-[3-t[[4-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos- finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[3-([[4-(heksadekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-20 sidi, sisäinen suola 3-[3-11[4-(heksadekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-‘ sidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 30 3-[3-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-**' hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd-35 roksidi, sisäinen suola 1 88
Taulukko II (jatkuu) > h o 4 8 3- [3- [ [ [4-(heksadekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenoksi] hydroksifosfinyyli3 oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd-5 roksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(heksadekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenoksi] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiat-soliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(heksadekyylioksi)-2,5-dikloorifenoksi]-10 hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3- [3-[[[4-(heksadekyylioksi)-2,5-dikloorifenoksi]-hydroksifosfinyyli)oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatso-liumhydroksidi, sisäinen suola 15 3-[3-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hyd roksif osf inyyli] oksi) f enyylijmetyyli] tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-(3-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-20 hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(heksadekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydroksif osfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3- [3-[[[4-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-25 finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäi- * nen suola 3-[3-[[[4-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 30 3—[3—[[[4-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos- finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsoliumhydrok- 1·« ·1> sidi, sisäinen suola 3-[3-[[(4-(tetradekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-35 sidi, sisäinen suola 2
II
2 *
Taulukko II (jatkuu) 89 O r ' Z /. o ✓ 1j n u 3-[3-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-5 hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyylijmetyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiätsoiiumhydrok sidi, sisäinen suola 3- [3-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyylijmetyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 15 3-[3-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyylijmetyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3- [3-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-20 hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[t[4-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenok-25 si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd- . roksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi] hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]-5-metyylitiat-soliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3-[3-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenok si] hydroksif osf inyyli] oksi] fenyylijmetyyli]-4-metyylitiat-soliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(tetradekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenoksi] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyylijmetyyli]-4-metyylitiat-35 soliumhydroksidi, sisäinen suola
Taulukko II (jatkuu)
C / ~Z A Q
/ -!· O ‘T U 90 3- [3-[[[4-(tetradekyylioksi)-2,5-dikloorifenoksi] hydroksifosfinyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd-5 roksidi, sisäinen suola 3-[3-t[[4-(tetradekyylioksi)-2,5-dikloorifenoksi] hydroksifosfinyyli] oksi] fenyyli]metyyli]-5-metyylitiat-soliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(tetradekyylioksi)-2,5-dikloorifenok-10 si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiat-soliumhydroksidi, sisäinen suola 3- [3-t[[4-(tetradekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hydroksifosfinyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 15 3-[3-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hyd roksifosfinyyli] oksi] fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(tetradekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydroksifosfinyyli] oksi] fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-20 sidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(tetradekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyy-25 li]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen * suola 3-[3-[[[4-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyyli] oksi] fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3-[3-[[[4-(dodekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd roksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok- > m · .**. sidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(dodekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hydroksifosfinyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-35 hydroksidi, sisäinen suola 1
Taulukko II (jatkuu) 91 94 348 3- [3-t[[4-(dodekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-5 sidi, sisäinen suola 3- [3-[[[4-(dodekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(dodekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydrok-10 sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(dodekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydrok-sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 15 3-[3-[[[4-(dodekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi]- hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatso-liumhydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(dodekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenoksi] hydroksifosf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd-20 roksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(dodekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenoksi] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiat-soliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(dodekyylioksi)-2,5-dikloorifenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium- ' hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-t[[4-(dodekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hydroksifosf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3-[3-[[[4-(dodekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hydrok sifosf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium- • ψ hydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[4-(dodekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydroksifosf inyyli] oksi] fenyylijmetyyli]tiatsoliumhydroksidi, 35 sisäinen suola
Taulukko II (jatkuu) 92
Q A "Z A Q S Ί J1U
3-[3-[[[4-(dodekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydrok-sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-5 hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifosio finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliumhydrok- sidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 15 3-[2-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd roksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-t[[3-(heksadekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-20 sidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium- , hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi] hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3-[2-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-karbometoksifenok si] hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiat-5 soliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(heksadekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-35 sidi, sisäinen suola
Taulukko II (jatkuu) 93
Q / 7 /, Q
7 t «J *1· O
3- [2-[[[3-(heksadekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-5 hydroksidi, sisäinen suola 3- [2-[[[3-(heksadekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(heksadekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium- hydroksidi, sisäinen suola 3- [2-[[[3-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 15 3- [2-[[[3-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos- finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-20 sidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium- *; hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3-[2-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium- m m hydroksidi, sisäinen suola 3- [2-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-35 hydroksidi, sisäinen suola « 94
Taulukko II (jatkuu) ϋ .·' Τ λ Ο *Τ ί υ 3-[2-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-5 sidi, sisäinen suola 3-[2-[t[3-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-t[[3-(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenok-10 si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd- roksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi] hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiat-soliumhydroksidi, sisäinen suola 15 3-[2-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenok si] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiat-soliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(tetradekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-20 sidi, sisäinen suola 3-[2-1113-(tetradekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok- »· · sidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 30 3-[2-[[[3-(tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd roksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-*’ hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen 35 suola • li i *
Taulukko II (jatkuu) 95 g A~ A Q s ·“. o n υ 3-[2-[[[3-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyy-li]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsoliumhydroksidi, 5 sisäinen suola 3- [2-[[[3-(dodekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-röksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3—[2—[[[3-(dodekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyliJmetyyli]-4-metyylitiatsolium- hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(dodekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 15 3-[2-[[[3-(dodekyylioksi)-2-nitrofenoksiJhydrok- sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(dodekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydrok-sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-20 hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(dodekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi]-hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(dodekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi]-25 hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatso- liumhydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(dodekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydroksifosf inyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3-[2-[[[3-(dodekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydrok sifosf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium--·*'· hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[3-(dodekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hydroksifosf inyyli] oksi] f enyyli] metyyli] tiatsoliumhydrok-35 sidi, sisäinen suola
Taulukko II (jatkuu)
C ' ^ A O
/ T J Ί· U 96 3-[2-t[[2-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäi-5 nen suola 3-[2-t[[2-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[2-[[[2-(heksadekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok sidi, sisäinen suola 3-t2-[[[2-(heksadekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 15 3-[2-f[[2-(heksadekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[2-(heksadekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-20 hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[2-(heksadekyylioksi)-3-klooriifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[2-(heksadekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium- • · hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[2-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyylijmetyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3-[2-[[[2-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos- finyyli]oksi]fenyyli]metyyli)-4-metyylitiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[2-[[[2-(tetradekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-35 sidi, sisäinen suola
Taulukko II (jatkuu) 97
G ' 'ΊΟ ✓ N «JI U
3-[2-[[[2-(tetradekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-5 hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[2-(tetradekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[2-(tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok- sidi, sisäinen suola 3-[2-[[[2-(tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 15 3-[2-[[[2-(tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[2-(tetradekyylioksi)-3-klooriifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-20 sidi, sisäinen suola 3-[2-t[[2-(tetradekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[2-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyy-25 li]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[2-t[[2-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyyli] oksi] fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3-[2-[[[2-(dodekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd roksifosf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-*·: sidi, sisäinen suola 3-[2-[[[2-(dodekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydroksifosf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-35 hydroksidi, sisäinen suola «
/) * Ζ A Q
98 ;^'U
Taulukko II (jatkuu) 3- [2-t [ [2-(dodekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-5 sidi, sisäinen suola 3-[2-[[[2-(dodekyylioksi)-3-klooriifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[2-[[[2-(dodekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydrok-10 sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3- [2-[[[4-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidir sisäinen suola 15 3-[2-[[[4-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos- finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-20 sidi, sisäinen suola 3- [2-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-*: sidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 30 3-[2-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok- * sidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi] hydroksifosf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd-35 roksidi, sisäinen suola • li
Taulukko II (jatkuu) 99 Ο A 1 /ι Ο ;υιυ 3- [2- [ [[4-(heksadekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi] hydroksifosfinyy li] oksi] fenyyli]metyyli]-5-metyylitiat-5 soliumhydroksidi, sisäinen suola 3- [2-[[[4-(heksadekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenoksi] hydroksifosfinyyli] oksi] fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd-roksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(heksadekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenok-10 si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiat-soliumhydroksidi, sisäinen suola 3- [2-t[[4-(heksadekyylioksi)-2,5-dikloorifenoksi] hydroksifosfinyyli] oksi] fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd-roksidi, sisäinen suola 15 3- [2-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hyd roksifosfinyyli] oksi] fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hydroksifosfinyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-20 hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(heksadekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydroksifosfinyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3- [2-[[[4-(heksadekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3-[2-[[[4-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos finyyli] oksi] fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliumhydrok-* sidi, sisäinen suola 3-(2-[([4-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyyli] oksi] f enyyli] metyyli] -4-metyylitiatsoliumhydrok-35 sidi, sisäinen suola 100
Taulukko II (jatkuu)
:- 1 Z A Q
> 1; vj ‘t U
3- [2-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-5 sidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[t[4-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3- [2-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 15 3- [2- [ [[4-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksiJhyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-20 sidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli)oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium- 1 · « hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi] hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli)metyyli]tiatsoliumhyd-roksidi, sisäinen suola 30 3-[2-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenok si] hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli] metyyli] -5-metyylitiat-soliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi) hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiat-35 soliumhydroksidi, sisäinen suola
II
Taulukko II (jatkuu) 101 Q l 7 A 0
7 -r -J ‘1 U
3 - [2-[[[4-(tetradekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenoksi] hydroksifosf inyy li] oksi]fenyyli]metyyli]tiätsoliumhyd-5 roksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(tetradekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenoksi] hydroksifosf inyy li] oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiat-soliumhydroksidi, sisäinen suola 3—[2—[[[4—(tetradekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenok-10 si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiat- soliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[t[4-(tetradekyylioksi)-2,5-dikloorifenoksi]-hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd-roksidi, sisäinen suola 15 3-[2-[[[4-(tetradekyylioksi)-2,5-dikloorifenoksi]- hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatso-liumhydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hydroksifosf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-20 sidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hydroksifosf inyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3- [2-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3- [2- [ [ [4-(tetradekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydroksifosf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 30 3— [2— [ [[4—(tetradekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hyd roksifosf inyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiätsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-{tetradekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydroksifosf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-35 hydroksidi, sisäinen suola 1 «
Taulukko II (jatkuu) 102 Q 4 'Z /1 q y “v s.' ‘t d 3-[2-[[[4-(dodekyylioksi) fenoksi]hydroksifosfinyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen 5 suola 3-[2-[[[4-(dodekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(dodekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(dodekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hydroksif osfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 15 3-[2-[[[4-(dodekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd roksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsoliumhydroksidi , sisäinen suola 3-[2-[[[4-(dodekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, 20 sisäinen suola 3-[2-[[[4-(dodekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi]-hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(dodekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi]-##25 hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatso-·· liumhydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(dodekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenoksi] hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3-[2-[[[4-(dodekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenok si] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiat- > · soliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(dodekyylioksi)-2,5-dikloorifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-35 sidi, sisäinen suola li 103
Taulukko II (jatkuu)
O A ~ A Q
y -r ‘1' u 3-[2-[[[4-(dodekyylioksi)-2,5-dikloorifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-5 hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(dodekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hydrok-sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(dodekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hydrok-10 sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[2-[[[4-(dodekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydrok-sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 15 3-[2-[[[4-(dodekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydrok- sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyliJtiatsoliumhydroksidi, sisäi-20 nen suola 3-[4-[[[3-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok- J sidi, sisäinen suola 3- [4-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3-(4-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd roksif osfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hydroksif osfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-35 hydroksidi, sisäinen suola •
Taulukko II (jatkuu) 104
O A '*ι Q
s -t ο *~ί o 3-[4-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-5 sidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-karbometoksifenok-10 si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd- roksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(heksadekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 15 3— [4—[[[3—(heksadekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd roksif osf inyyli] oksi]fenyylijmetyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(heksadekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyylijmetyyli]tiatsoliumhydrok-20 sidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(heksadekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3- [4-[[[3-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-25 finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäi-nen suola 3-[4-[[[3-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 30 3-[4-[[[3-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos- finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[4-([[3-(tetradekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-35 sidi, sisäinen suola li
Taulukko IT (jatkuu) 105
ο Λ 7 Λ O
> ί· J "i υ 3-[4-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyyIitiatsolium-5 hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[4-[t[3-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi)fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[t[3-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 15 3-[4-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-20 hydroksidi, sisäinen suola 3- [4-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd-roksidi, sisäinen suola 3—[4— ttt 3—(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenok-. 25 si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiat- ·’ soliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi] hydroksifosf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]-4-metyylitiat-soliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3-[4-[[[3-(tetradekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd roksifosf inyyli]oksi]fenyyli]metyyli)tiatsoliumhydrok- t i sidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(tetradekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydroksifosf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-35 hydroksidi, sisäinen suola i •
Taulukko II (jatkuu) ,., «348 3-[4-[[[3-{tetradekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiätsoiium-5 hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[t[3-(tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiätsolium- hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 15 3-[4-[[[3-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyy li] oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[t[3-(dodekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hydroksifosf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-20 sidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(dodekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hydroksifosf inyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(dodekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok- • · sidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(dodekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydroksifosf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3-[4-[[[3-(dodekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydrok sifosf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(dodekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi]-hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd-35 roksidi, sisäinen suola
II
•
Taulukko II (jatkuu) 107
Qd " A 0 ^ u 3- [4- [ [[3-(dodekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi]-hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiat-5 soliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(dodekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(dodekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[3-(dodekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hydroksif osfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 15 3-[4-[[[3-(dodekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd roksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[2-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäi-20 nen suola 3-[4-[[[2-(heksadekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3- [4-[[[2-(heksadekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium- • ♦ hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[2-(heksadekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyylijmetyyli]tiatsoliumhydroksidi , sisäinen suola 30 3-[4-[[[2-(heksadekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd roksif osf inyyli] oksi] fenyylijmetyyli]-5-metyylitiatsolium-' hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[2-(heksadekyylioksi)-3-klooriifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyylijmetyyli]tiatsoliumhydrok-35 sidi, sisäinen suola
Taulukko II (jatkuu) O ^ "Z /1 o
„ „ _ ✓—Ϊ vj U
108 3- [4-[[[2-(heksadekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-5 hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[2-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[4-t[[2-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifosio finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsoliumhydrok sidi, sisäinen suola 3-[4-[[[2-(tetradekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 15 3-(4-[[[2-(tetradekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd roksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[2-(tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-20 sidi, sisäinen suola 3-[4-[[[2-(tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[2-(tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium- hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[2-(tetradekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3- [4-[[[2-(tetradekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hyd roksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium- • · « ·· hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[2-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen 35 suola • « 109
Taulukko II (jatkuu) o .: 7 A o y -τ o u 3- [4-[[[2-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyy-li]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsoliumhydroksidi, 5 sisäinen suola 3-[4-[[[2-(dodekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydroksif osfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[4-[[[2-(dodekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[2-(dodekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 15 3-[4-[[[2-(dodekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd roksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[2-(dodekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydroksif osfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, 20 sisäinen suola 3- [4-[[[4-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-25 finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliumhydrok- • sidi, sisäinen suola 3- [4-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3-[4-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd roksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium- ·♦ ·♦ hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-35 sidi, sisäinen suola > · 110
Taulukko II (jatkuu) Ο Λ 7 h Q y -r vj ‘t u 3-[4-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-5 hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[l[4-(heksadekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-karbometoksifenok-10 si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd- roksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-karbometoksifenok-si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiat-soliumhydroksidi, sisäinen suola 15 3-[4-[[[4-(heksadekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenok si] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd-roksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(heksadekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenoksi] hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiat-20 soliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[([4-(heksadekyylioksi)-2,5-dikloorifenoksi] hydroksif osf inyyli ] oksi ] f enyyli ] metyyli] tiatsoliumhyd-roksidi, sisäinen suola 3- [4-[[[4-(heksadekyylioksi)-2,5-dikloorifenok-25 si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyylijmetyyli]-5-metyylitiat-soliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 30 3-[4-[[[4-(heksadekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hyd roksifosf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok- * sidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-£inyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäi-35 nen suola
• I
li
Taulukko II (jatkuu) 111
Γ; / .·' Q
y ‘τ «J "τ U
3-[4-[[[4-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsoliumhydrok-5 sidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsoliumhydrok-sidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok- sidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 15 3-[4-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-20 sidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiätsoiium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok- sidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 30 3-[4-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium- t · hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd-35 roksidi, sisäinen suola 112
Taulukko II (jatkuu)
O /, 7 A O v -r o n O
3— [4— [ [ [4—(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiat-5 soliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-{tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiat-soliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4'(tetradekyylioksi)-2 r 5-di-t-butyylifenok-10 si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd- roksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(tetradekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenoksi] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiat-soliumhydroksidi, sisäinen suola 15 3-[4-[[[4-(tetradekyylioksi)-2,5-dikloorifenok si] hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd-roksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(tetradekyylioksi)-2,5-dikloorifenok-si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiat-20 soliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-{tetradekyylioksi)-2,5-dikloorifenoksi] hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiat-soliumhydroksidi, sisäinen suola 3- [4-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok- • · sidi, sisäinen suola 3- [4- [ [ [4-(tetradekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-5-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 30 3-[4-[[[4-(tetradekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hyd roksif osfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok- • « '1' sidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(tetradekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-35 hydroksidi, sisäinen suola « 113
Taulukko II (jatkuu) O 7/ίΟ s τ 1 u 3-[4-[[[4-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyyli) oksi] f enyyli] metyyli] tiatsoliumhydroksidi , ' sisäinen 5 suola 3-[4-[[[4-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyy-li]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(dodekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok sidi, sisäinen suola 3—[4—[[[4-(dodekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 15 3-[4-[[[4-(dodekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(dodekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-20 hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(dodekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[4-t[[4-(dodekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi]-25 hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd- *: roksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(dodekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi]-hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiat-soliumhydroksidi, sisäinen suola 30 3—[4—[t[4—(dodekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenok si] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhyd-: roksidi, sisäinen suola 3- [4-[[[4-(dodekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenoksi] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiat-35 soliumhydroksidi, sisäinen suola « 114
Taulukko II (jatkuu)
O ' V /: O
/ T i.' I1 U
3-[4-[[[4-(dodekyylioksi)-2,5-dikloorifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydrok-5 sidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(dodekyylioksi)-2,5-dikloorifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(dodekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hydrok-10 sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 3-[4-[[[4-(dodekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydrok-sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliumhydroksidi, sisäinen suola 15 3-[4-[[[4-(dodekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydrok- sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]-4-metyylitiatsolium-hydroksidi, sisäinen suola 1~[3-[[[3-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäi-20 nen suola 1-[3-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[3-[t[3-(heksadekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydrok- ·· . sidi, sisäinen suola 1-[3-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 30 1-[3-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-karbometoksifenok si] hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]kinolinium- V· hydroksidi, sisäinen suola 1-[3-[[[3-(heksadekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydrok-35 sidi, sisäinen suola • « li 115
Taulukko II (jatkuu) 9 ^ o 4 8 1- [3-1[[3-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi)fenyyli]metyyli]pyridinidmhydrok-5 sidi, sisäinen suola 1-[3-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydrok-sidi, sisäinen suola 1”[3-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenok-10 s i]hydroks i f os f inyy1i]oks i]fenyy1i]me tyy1i]pyr idinium- hydroksidi, sisäinen suola 1-[3-[[[3-(tetradekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydrok-sidi, sisäinen suola 15 1“[3-[[[3-{tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydrok-sidi, sisäinen suola 1-[3-[[[3-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyyli] oksi] fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen 20 suola 1- [3-[[[3-(dodekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1- [3- [ [ [3-(dodekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydrok- ·« sidi, sisäinen suola 1- [3-[[[3-(dodekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi]-hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 30 1-[3-[[[3-(dodekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydrok- . sifosfinyyli]oksi]fenyylilmetyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1~[3-[[[3-(dodekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydrok-35 sidi, sisäinen suola f
Taulukko II (jatkuu) 116 G /' 7 A O s ; -t u 1- [3-[[ [2-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäi-5 nen suola 1-[3-[[[2-(heksadekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydroksif osfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1- [3-[[[2-(heksadekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydrok sidi, sisäinen suola 1- [3-[[[2-(heksadekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydroksif osfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 15 1-[3-[[[2-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos- finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[3-[[[2-(tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydrok-20 sidi, sisäinen suola 1-[3-[[[2-(tetradekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydroksif osfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydroksidi, sisäinen suola 1-t3-[[[2-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyy-25 li]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen ·· suola 1—[3—[[[2-(dodekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 30 1-[3-([[2-(dodekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd- . roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydrok- sidi, sisäinen suola 1-[3-[t[2-(dodekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, 35 sisäinen suola 1 117
Taulukko II (jatkuu) O Z Λ O y -r o 1-r u 1-[3-t[14-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäi-5 nen suola 1-[3-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydrok-sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[3-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-karbometoksifenok-10 si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1- [3-[[[4-(heksadekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenoksi] hydroksifosf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 15 1-[3-[[[4-(heksadekyylioksi)-2,5-dikloorifenok si] hydroksifosf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1- [3-[t[4-(heksadekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hydroksifosf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]kinoliniumhydrok-20 sidi, sisäinen suola 1- [3-[[[4-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydroksidi, sisäinen suola 1“ [3-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydrok-.. 25 sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydroksidi, sisäinen suola 1- [3- [ [ [4-(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi] hydroksifosf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydroksidi, sisäinen suola 30 1—[3—[[[4-(tetradekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenok- •; si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhy- * ·· droksidi, sisäinen suola 1“[3-t[[4-(tetradekyylioksi)-2,5-dikloorifenoksi] hydroksifosf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhyd-35 roksidi, sisäinen suola 9 « 118
Taulukko II (jatkuu) g / 7 o
7 "ΐ yj Ί U
1- [3-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydrok-5 sidi, sisäinen suola l-[3-[[[4-(tetradekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydrok-sidi, sisäinen suola 1- [3-[[[4-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyy-10 li]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[3-[[[4-(dodekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hydroksifosf inyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 15 1-[3-[[[4-(dodekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi]- hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[3-[[[4-(dodekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenok-si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhy-20 droksidi, sisäinen suola 1~[3-[t[4-(dodekyylioksi)-2,5-dikloorifenoksi]hydroksifosf inyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1“[3-[[[4-(dodekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hydrok-25 sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, a · . sisäinen suola 1- [3-[[[4-(dodekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydroksifosf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 30 1-[2-[[[3-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos- finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäi--- nen suola 1- [2-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hydroksifosf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydrok-35 sidi, sisäinen suola i 119
Taulukko II (jatkuu) G /, 7 f\ o
J n o *i U
1-[2-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksif osf inyyli] oksi] f enyyli] metyyli] kinoliniiimhydrok-5 sidi, sisäinen suola 1-[2-[[[3-(heksadekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1“[2-[[[3-(heksadekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydrok sidi, sisäinen suola 1-[2-[t[3-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydrok-sidi, sisäinen suola 15 1-[2-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydrok- sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[2-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenok-si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhyd-20 roksidi, sisäinen suola 1“C2-[[[3-(tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]-hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydroksidi , sisäinen suola 1-[2-[[[3-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyy-25 li]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen >·« suola 1-[2-[[[3-(dodekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 30 1-[2-([[3-(dodekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hydrok sif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, '* sisäinen suola 1-[2-[[[3-(dodekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, 35 sisäinen suola ♦ • · a «
Taulukko II (jatkuu) 120
Q A Ί. A Q 7 n vj ‘t U
1-[2-[[[3-(dodekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi]-hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhyd-5 roksidi, sisäinen suola 1- [2-[[[3-(dodekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]kinoliniumhydrok-sidi, sisäinen suola 1-[2-[[[2-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-10 finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäi nen suola 1- [2- [ [[2-(heksadekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 15 1-[2-([[2-(heksadekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd roksif osfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1~[2-[[[2-(heksadekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydrok-20 sidi, sisäinen suola 1~[2-[[[2-{tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydroksidi, sisäinen suola 1~[2-[[[2-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyy- . 25 li]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen • · : suola l-[2-[[(2-(dodekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 30 1-(2-[[[2-(dodekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hydrok sif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, - · sisäinen suola 1“[2-[[[2-(dodekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, 35 sisäinen suola
Taulukko II (jatkuu) 121 G / Z A Q y h u "i u 1-[2-[[[4-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäi-5 nen suola 1~[2-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hydroksif osfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1“[2-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[2-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydroksif osfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 15 1-[2-t[[4-(heksadekyylioksi)-2-karbometoksifenok si] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[2-[[[4-(heksadekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenoksi] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhyd-20 roksidi, sisäinen suola 1-[2-[[[4-(heksadekyylioksi)-2,5-dikloorifenoksi] hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola l-[2-[[[4-(heksadekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydrok-sidi, sisäinen suola 1-[2-[[[4-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydroksidi, sisäinen suola 30 1-[2-[ [ [4-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd roksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydrok- * sidi, sisäinen suola 1-[2-t[[4-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydroksidi, 35 sisäinen suola • • · « 122
Taulukko II (jatkuu) C A 7 /1 0 y v> ‘"i' u 1~(2-[[[4-(tetradekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydrok-5 sidi, sisäinen suola 1-[2-[[[4-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyy-li]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1~[2-[[[4-(dodekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hydrok-10 sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[2-[[[4-(dodekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 15 1~[2-[[[4-(dodekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydrok- sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[2-[[[4-(dodekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi]-hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhyd-20 roksidi, sisäinen suola 1“[2-[[[4-(dodekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenoksi] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[2-[[[4-(dodekyylioksi)-2,5-dikloorifenoksi]hyd- .. 25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydrok- » ! sidi, sisäinen suola 1-[2-[[[4-(dodekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hydroksif osfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 30 1-[2-[[[4-(dodekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydrok sif osfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1- [4-[[[3-(heksadekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydrok-35 sidi, sisäinen suola • ·
II
123
Taulukko II (jatkuu)
Ci ‘ 7 /1 o
*-<· U
1- [4- [ [ [3-(heksadekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydrok-sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, 5 sisäinen suola 1- [4-[t[3-(heksadekyylioksi)-2-karbometoksifenok-sijhydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1- [4-t[[3-(heksadekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd-10 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydrok sidi , sisäinen suola 1-[4-[t[3-(heksadekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 15 1—[4—[[[3-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydrok-sidi, sisäinen suola 1- [4-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydrok-sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydroksidi, 20 sisäinen suola 1- [4-[[[3-(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydroksidi, sisäinen suola 1- [4-[[[3-(tetradekyylioksi)-5-metyylifenoksiJ hyd-25 roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydrok-: sidi, sisäinen suola 1- [4-[[[3-(tetradekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyliJ pyridiniumhydroksidi, sisäinen suola 30 1-(4-[[t3-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyy li] oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen - · suola 1-[4-[[[3-(dodekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, 35 sisäinen suola • 124
Taulukko II (jatkuu)
Q Λ 7 Λ O
" ν.; Ί (j 1-[4-[[[3-(dodekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hydrok-sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, 5 sisäinen suola 1-[4-[[[3-(dodekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi]-hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[4-[[[3-(dodekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hydrok-10 sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[4-[[[2-(heksadekyylioksifenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 15 1-[4-[t[2-(heksadekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hyd roksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[4-[[[2-(heksadekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydrok-20 sidi, sisäinen suola 1-[4-[[[2-(heksadekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[4-[[[2-(tetradekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-25 finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydroksidi, sisäi- • · ΐ nen suola 1-[4-[[[2-(tetradekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]pyridiniumhydroksidi, sisäinen suola 30 1—[4—[[[2—(tetradekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hyd roksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]pyridiniumhydrok-• 1- sidi, sisäinen suola 1-[4-[[[2-(dodekyylioksi)fenoksi]hydroksifosfinyyli] oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen 35 suola 4
II
Taulukko II (jatkuu) 125 C /. ^ A o v *γ u n u 1-[4-[t[2-(dodekyylioksi)-5-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, 5 sisäinen suola 1-[4-[[[2-(dodekyylioksi)-5-metoksifenoksi]hydrok-sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[4-[[[2-(dodekyylioksi)-3-kloorifenoksi]hydrok-10 sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[4-[[[4-(heksadekyylioksi)fenoksi]hydroksifos-finyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 15 1—[4—[[[4-(heksadekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd- roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[4-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydrok-sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, 20 sisäinen suola 1~ t4-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi] hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1“ [4- [ [ [4- (heksadekyylioksi) -2,5-di-t-butyylife:iok-25 si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhyd roksidi, sisäinen suola 1~[4-[[[4-(heksadekyylioksi)-2,5-dikloorifenoksi]-hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 30 1-[4-[[[4-(heksadekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hyd roksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[4-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]pyridiniumhydrok-35 sidi, sisäinen suola 126
Taulukko II (jatkuu) O / 7 A Q y h j *-! ϋ 1~[4-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydrok-5 sidi, sisäinen suola 1-[4-[[[4-(tetradekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydrok-sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[4-[[14-(tetradekyylioksi)-2-karbometoksifenok-10 si]hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhy droksidi, sisäinen suola 1~[4-[[[4-(tetradekyylioksi)-2,5-di-t-butyylifenoksi] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]pyridiniumhydroksidi, sisäinen suola 15 1-[4-[([4-(tetradekyylioksi)-2,5-dikloorifenok si] hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]pyridiniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[4-[[[4-{tetradekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi] fenyyli]metyyli]pyridiniumhydrok-20 sidi, sisäinen suola 1~[4-([[4-(dodekyylioksi)-2-metyylifenoksi]hydrok-sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[4-[[[4-(dodekyylioksi)-2-metoksifenoksi]hydrok-25 sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, 7 sisäinen suola 1-[4-[[[4-(dodekyylioksi)-2-nitrofenoksi]hydroksif osf inyyli] oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 30 1-[4-[[[4-(dodekyylioksi)-2-karbometoksifenoksi]- hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 1-[4-[[[4-(dodekyylioksi)-2,5-di-t-butyyliifenoksi] hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhy-35 droksidi, sisäinen suola « ·
II
127
Taulukko II (jatkuu) O A 7 Λ O y ί u H 0 1- [4-[[[4-(dodekyylioksi)-2,5-dikloorifenoksi]hyd-roksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydrok-5 sidi, sisäinen suola 1- [4-[[[4-(dodekyylioksi)-2-kloorifenoksi]hydrok-sifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]kinoliniumhydroksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[[6-(dodekyylioksi)-2-naftalenyyli]oksi]-10 hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliniumhyd- roksidi, sisäinen suola 3- [3-[[[[4-(dodekyylioksi)-1-naftalenyyli]oksi]-hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliniumhyd-roksidi, sisäinen suola 15 3-[3-[[[[3-(dodekyylioksi)-2-naftalenyyli]oksi]- hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliniumhyd-roksidi, sisäinen suola 3- [3-[ [ [ [5-(dodekyylioksi)-1-naftalenyyli]oksi]-hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliniumhyd-20 roksidi, sisäinen suola 3-[3- [ [[[8-(dodekyylioksi)-1-naftalenyyli]oksi]-hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliniumhyd-roksidi, sisäinen suola 3-[3-[[[[7-(tetradekyylioksi)-2-naftalenyyli]oksi]-25 hydroksifosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli]tiatsoliniumhyd- • · l roksidi, sisäinen suola
Edellä kuvattujen etujen lisäksi monia tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan käyttää muiden tämän 30 keksinnön mukaisten yhdisteiden edeltäjinä.
• l

Claims (6)

1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 o © li r-v ____^ CHo-Y χ-(0Η2)η-°-Ρ-0-<^^ (I) Θ Rl 10 jossa X on fenyyli- tai naftyylirengas, jossa on mahdollisesti missä asemassa tahansa yksi tai useampia substi-tuentteja seuraavista: Ci-C^-alkyyli; C^-C^-alkenyyli; C3-15 C25-alkoksi; C^-C^-alkenyylioksi; Cj-C25-tioalkyyli; fenyyli; fenoksi; substituoitu fenyyli tai substituoitu fenoksi, joissa substituentit ovat C^-C^-alkyyli, C^-C^-alkoksi, halogeeni tai trifluorimetyyli; vety; halogeeni; trifluo-rimetyyli; syano; nitro; -C02R3; -C0NHR3; -CH0; -0C0NHR3; ja 20 -NHC0R3; jolloin R3 on C^-C^-alkyyli, Cj-C25-alkenyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jossa substituentit ovat Ci-C^-alkyyli, C^-Cjo-alkoksi, halogeeni tai trifluorimetyyli; Rx on aromaattisessa renkaassa oleva yksi tai useam-25 pi substituentti, joka voi olla missä asemassa tahansa ja on C1-C5-alkyyli, C^-Cg-alkoksi tai halogeeni; -CH2-Y on aromaattisen renkaan missä tahansa asemassa oleva yksittäinen substituentti, jossa Y on mono-tai bisyklinen aromaattinen heterosyklinen ryhmä, jossa on 30 5-7-jäseninen heterosyklinen rengas, joka sisältää vähintään yhden typpiatomin, joka on liittynyt metyleeniryh-mään, ja mahdollisesti yhden tai useamman muun typpi- tai rikkiatomin; ja n on muuttuja 0 tai 1; ja 35 siinä tapauksessa, että Y on imidatsoliryhmä, neut raalien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, G / : 4 o ·' -: O ‘t U tunnettu siitä, että fosfaatti, jolla on kaava 4 tai 6 0. p u j " /r~^2 i J
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdistettä, jossa Y on . -p- . <skK
15. R4 4 φ-··. φ. . Φ„. 20 /
25 R4 *4 jolloin R4 on yksi tai useampi heterosyklisen renkaan subs-tituentti, jolla voi olla ei-heteroatomin asema ja joka on C1-C5-alkyyli, C^-Cj-alkoksi, vety tai halogeeni; ja Rs on
30 C^-Cj-alkyyli tai vety.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan sisäistä suolaa 3-[[3-[[hydroksi-[2-metoksi-3-(tetradekyylioksi)fenoksi]-fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli-5-metyylitiatsoliniumhyd- 35 roksidia.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, : tunnettu siitä, että valmistetaan sisäistä suolaa II O / / A O y “ J 1 U 3— [ [3— [ [hydroksi-[2-(metoksikarbonyyli )-3-(tetradekyyliok-si)fenoksi]fosfinyyli]oksi]fenyyli]metyyli-5-metyylitiat-soliniumhydroksidia.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että fosfaatti, jolla on kaava 4, jossa X, Rj, n ja J merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, valmistetaan käsittelemällä kaavan X-(CH2)n-OH mukaista alkoholia ekvivalentin kanssa fosforireagenssia, jolla on kaava 3 10 Cl2P-0—(/ VC (3) 15 jossa J on poistuva ryhmä kuten kloori, bromi tai jodi, emäksen kuten trietyyliamiini läsnäollessa inertissä liuottimessa kuten tetrakloorimetaanissa, ja sen jälkeen suoritetaan saatavan välituotteen hydrolyysi puskuroidussa 20 liuotinsysteemissä kuten tetrahydrofuraanin, veden ja nat-riumasetaatin seoksessa.
5. Ri 4 Θ jossa X, n, Rlf R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin kaavassa I.
5 X-(CH2)n-0-P-0-{>__^ OH Rl o Rl (4) (6) joissa X, Rj ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja J on 10 poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan suuren ylimäärän kanssa typpeä sisältävää heterosyklistä yhdistettä iner-tissä liuottimessa, jolloin saadaan joko yhdiste, jolla on kaava IA 15 XMCH2)n-0-P-0-^J^ (IA) Θ R1 20 jossa X, Rx ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Y’ merkitsee samaa kuin Y kaavassa I, mutta ei ole imidatsoli-ryhmä, tai yhdiste, jolla on kaava IB 25 0 ch2 -n'^n Χ-<0Η2>η-θ’ρ·θ/Χ (IB) OH R1 30 jossa X, Rj, R4 ja n merkitsevät samaa kuin kaavassa I, ja haluttaessa kaavan IB mukainen yhdiste alkyloidaan, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava IC Q A 7 A 0 S '·' -1' U φ 0 j_ .CHg-N^N-Rg X-(CH2)n-0-P-0-^O^ ^ (IC|
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fosfaatti, jolla on kaava 6, jossa X ja Rj merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, • 25 valmistetaan käsittelemällä kaavan X-OH mukaista fenolia ekvivalentilla määrällä fosforireagenssia, jolla on kaava 5 30 ,QQ ,5’ Cl R1 emäksen kuten trietyyliamiinin läsnäollessa inertissä 35 liuottimessa kuten tetrakloorimetaanissa. y 4 ό 4 8
FI896045A 1988-12-19 1989-12-18 Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bis-aryylifosfaattiesterijohdannaisten valmistamiseksi FI94348C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28619388 1988-12-19
US07/286,193 US4983592A (en) 1988-12-19 1988-12-19 Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI896045A0 FI896045A0 (fi) 1989-12-18
FI94348B true FI94348B (fi) 1995-05-15
FI94348C FI94348C (fi) 1995-08-25

Family

ID=23097500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI896045A FI94348C (fi) 1988-12-19 1989-12-18 Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bis-aryylifosfaattiesterijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4983592A (fi)
EP (1) EP0374513B1 (fi)
JP (1) JP2733351B2 (fi)
KR (1) KR0153279B1 (fi)
AR (1) AR248027A1 (fi)
AT (1) ATE132871T1 (fi)
AU (1) AU623716B2 (fi)
CA (1) CA2005678A1 (fi)
DE (1) DE68925411T2 (fi)
DK (1) DK170101B1 (fi)
ES (1) ES2083964T3 (fi)
FI (1) FI94348C (fi)
GR (1) GR3018821T3 (fi)
IE (1) IE74204B1 (fi)
IL (1) IL92407A (fi)
MX (1) MX9203270A (fi)
NO (1) NO178305C (fi)
NZ (1) NZ231724A (fi)
PH (1) PH26906A (fi)
PT (1) PT92595B (fi)
ZA (1) ZA899695B (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234918A (en) * 1988-04-04 1993-08-10 American Cyanamid Company Certain phosphinyl-oxy-phenyl-methyl-pyridinium-hydroxide inner salts useful as antagonists of PAF
US5215975A (en) * 1988-04-04 1993-06-01 American Cyanamid Company Certain hydroxy-phosphinyl-oxy-phenyl methyl-thiazolium hydroxide inner salts as PAF antagonists
US5231091A (en) * 1988-12-19 1993-07-27 American Cyanamid Company Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US5147864A (en) * 1988-12-19 1992-09-15 American Cyanamid Company Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US4983592A (en) * 1988-12-19 1991-01-08 American Cyanamid Co. Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US5496855A (en) * 1995-01-27 1996-03-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
FR2880887B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7612668A (nl) * 1976-01-06 1977-07-08 Dow Chemical Co Werkwijze voor het bereiden van nieuwe organo- fosforusverbindingen.
US4091095A (en) * 1976-07-06 1978-05-23 Hoechst Aktiengesellschaft Phosphinyl compounds
US4316896A (en) * 1978-09-07 1982-02-23 Merck & Co., Inc. Aminoacid derivatives as antihypertensives
US4456464A (en) * 1982-05-19 1984-06-26 Zoecon Corporation Phenoxy- and pyridyloxy-phenoxyalkyl phosphinates and related sulfur compounds for weed control
JPS5984824A (ja) * 1982-11-08 1984-05-16 Takeda Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
US4640913A (en) * 1983-01-10 1987-02-03 American Cyanamid Company Phosphocholine derivatives having antihypertensive action
US4650791A (en) * 1984-01-11 1987-03-17 Takedo Chemical Industries, Ltd. Certain 3-alkoxy-2-cyclic-imido-propyl-phosphate-ethyl-cyclic ammonium hydroxide inner salts which inhibit activities of platelet activating factor
EP0178261A3 (en) * 1984-10-10 1986-12-30 Sandoz Ag Substituted 2-furanyl or 5-oxo-2-furanyl-alkoxy phosphoryl alkyl cyclimmonium salts
US4710579A (en) * 1984-11-09 1987-12-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-(acetoacetyloxy)-3-(octadecyloxy)propyl-3-trimethylammoniopropyl phosphate or a pharmaceutically acceptable salt thereof
IT1178709B (it) * 1984-12-05 1987-09-16 Neopharmed Spa Diacilderivati della glicerilfosforilcolina ad attivita'terapeutica, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4900731A (en) * 1984-12-10 1990-02-13 American Cyanamid Company Antihypertensive phosphate derivatives
US4827011A (en) * 1984-12-10 1989-05-02 American Cyanamid Company Antihypertensive phosphate derivatives
US4762942A (en) * 1984-12-10 1988-08-09 American Cyanamid Co. Antihypertensive phosphate derivatives
DE3663522D1 (en) * 1985-11-29 1989-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Phospholipid derivatives, their production and use
DE3626058A1 (de) * 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0374510B1 (en) * 1988-12-19 1997-01-15 American Cyanamid Company Products for the treatment of endotoxic shock in a mammal
US4983592A (en) * 1988-12-19 1991-01-08 American Cyanamid Co. Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US5208223A (en) * 1990-11-13 1993-05-04 American Cyanamid Company Phosphocholine derivative inhibitors of phospholipase A2

Also Published As

Publication number Publication date
KR900009670A (ko) 1990-07-05
DK641989A (da) 1990-06-20
EP0374513A3 (en) 1991-04-03
PT92595A (pt) 1990-06-29
CA2005678A1 (en) 1990-06-19
NZ231724A (en) 1992-09-25
PT92595B (pt) 1996-06-28
NO895085L (no) 1990-06-20
NO178305B (no) 1995-11-20
MX9203270A (es) 1992-09-01
AU623716B2 (en) 1992-05-21
KR0153279B1 (ko) 1998-12-01
ATE132871T1 (de) 1996-01-15
EP0374513A2 (en) 1990-06-27
IE894058L (en) 1990-06-19
ZA899695B (en) 1990-09-26
IE74204B1 (en) 1997-07-16
DE68925411D1 (de) 1996-02-22
FI94348C (fi) 1995-08-25
ES2083964T3 (es) 1996-05-01
AR248027A1 (es) 1995-05-31
DE68925411T2 (de) 1996-10-17
NO178305C (no) 1996-02-28
IL92407A (en) 1995-12-31
JP2733351B2 (ja) 1998-03-30
GR3018821T3 (en) 1996-04-30
DK170101B1 (da) 1995-05-22
DK641989D0 (da) 1989-12-18
AU4688389A (en) 1990-06-21
EP0374513B1 (en) 1996-01-10
FI896045A0 (fi) 1989-12-18
US4983592A (en) 1991-01-08
IL92407A0 (en) 1990-07-26
JPH02221291A (ja) 1990-09-04
NO895085D0 (no) 1989-12-18
PH26906A (en) 1992-12-03
US5328901A (en) 1994-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5432189A (en) Bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
FI94348B (fi) Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bis-aryylifosfaattiesterijohdannaisten valmistamiseksi
JPS6253504B2 (fi)
JPS59196877A (ja) チアゾリジン誘導体
JPS63192758A (ja) １‐（４‐ヒドロキシ‐３，５‐ジ‐ｔｅｒｔ．‐ブチルベンゾイル）ホモピペラジンおよびその誘導体
US4305944A (en) N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones
US4261928A (en) 2-Benzoyl-8-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)-1-phenyl-1-octanone
EP0097014A2 (en) Triazole antifungal agents
CA1210010A (en) Pyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH07278148A (ja) イミダゾピラゾール誘導体
US5147864A (en) Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US3931222A (en) Tetrahydro-carbazole derivates
US4460777A (en) N-Substituted-2-pyridylindoles
US5231091A (en) Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US5234918A (en) Certain phosphinyl-oxy-phenyl-methyl-pyridinium-hydroxide inner salts useful as antagonists of PAF
US5225425A (en) Bis-aryl amide antagonists of platelet activating factor
AU626844B2 (en) Novel antagonists of platelet activating factor
US5215975A (en) Certain hydroxy-phosphinyl-oxy-phenyl methyl-thiazolium hydroxide inner salts as PAF antagonists
DK158729B (da) N-(3-trifluormethylphenyl)-n&#39;-propargylpiperazin, farmaceutiske praeparater, der indeholder det, dets anvendelse, samt en fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat
US4248881A (en) Imidazolylethoxymethyl derivatives of pyrazole
US4042704A (en) Benzindazoles
US4177283A (en) Aromatic prostaglandin analogues
KR850000698B1 (ko) 1-(아실아미노-아릴옥시)-2-하이드록시-3-알키닐-아미노프로판의 제조방법
US4301177A (en) (3-Methyl-2-butenyl)propanedioic acid mono (1,2-diphenylhydrazide) and salts thereof
CH674516A5 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: AMERICAN CYANAMID COMPANY