DK170101B1 - Bis-arylphosphatestere, præparater deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater - Google Patents

Bis-arylphosphatestere, præparater deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater Download PDF

Info

Publication number
DK170101B1
DK170101B1 DK641989A DK641989A DK170101B1 DK 170101 B1 DK170101 B1 DK 170101B1 DK 641989 A DK641989 A DK 641989A DK 641989 A DK641989 A DK 641989A DK 170101 B1 DK170101 B1 DK 170101B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
phenyl
oxy
hydroxide
hydroxyphosphinyl
Prior art date
Application number
DK641989A
Other languages
English (en)
Other versions
DK641989A (da
DK641989D0 (da
Inventor
Allan Wissner
Kenneth Green
Robert Eugene Schaub
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of DK641989D0 publication Critical patent/DK641989D0/da
Publication of DK641989A publication Critical patent/DK641989A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170101B1 publication Critical patent/DK170101B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
    • C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 170101 B1
Den foreliggende opfindelse angår bis-arylphosphat-estere, præparater deraf, en fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater.
5 Blodpladeaktiverende faktor (BAF), 1-0-hexadecyl/octa- decyl-2-acetyl-sn-glyceryl-3-phosphorylcholin, er et etherli-< pid produceret af en mangfoldighed af forskellige celletyper.
De seneste undersøgelser [F. Snyder, Ann. Rep. Med. Chem., 17, 243 (1982), R.N. Pinckard, et al., J. Adv. Inflammation 10 Res., 4, 147 (1982), J.T. O'Flaherty, et al., Clin. Rev.
Allergy, 1, 353 (1983 og B.B. Vargaftig, et al., J. Trends. Pharmacol. Sci., 4, 341 (1983)] har vist, at BAF er en vigtig formidler ved allergiske sygdomme. Inkluderet blandt de fysiologiske processer, hvori BAF er impliceret, er blodpla-15 deaggregation, inflammation, glatmuskelkontraktion, smerte og ødem. BAF er impliceret i astma, "respiratory distress syndrome", lungeødem og andre inflammatoriske og cardiovasku-lære sygdomme.
Det har nu vist sig, at hidtil ukendte bis-arylphos-20 phatestere er specifikke inhibitorer af de biologiske virkninger af BAF og følgelig er anvendelige til behandling af astma, anaphylaktisk og septisk chok, psoriasis, tarmne-crose, "respiratory distress syndrome" hos voksne, transplantatafstødning, thrombose, slagtilfælde, hjerteanaphylakse og 25 cancer.
Opfindelsen angår således bis-arylphosphatestere, som er ejendommelige ved, at de har formlen 0 __ CHg-Y ^ 30 X“<CHa>n-0-P-0-^2T (I, 0 <-) hvori 35 X betyder en phenyl- eller naphthylring, der eventuelt er substitueret i en hvilken som helst position med én eller 2 DK 170101 B1 flere substituenter valgt blandt Ci_25-alkyl, C^_25-alkenyl, Ci_25"alkoxy» C1_25-alkenyl°xy/ -CO2R3, -CONHR3, -OCONHR3 og -NHCOR3, hvor R3 betyder C1_25“alkyl, eller Ci_25-alkenyl, 5 -CH2-Y” betyder en enkelt substituent på den aromatiske ring i enhver position, idet Y betyder en thiazol-, pyridin-, * quinolin- eller isoquinolinring, der eventuelt er substitue-ret med Ci-5-alkyl, og n betyder 0 eller 1.
10 Opfindelsen angår også et præparat på enhedsdosisform, hvilket præparat er ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse ifølge opfindelsen sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
Opfindelsen angår desuden anvendelsen af forbindelser.
15 ifølge opfindelsen til fremstilling af et farmaceutisk præparat til inhibering af de biologiske virkninger af BAF.
Opfindelsen angår endvidere anvendelsen af forbindelser ifølge opfindelsen til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af astma, anaphylaktisk og septisk 20 chok, psoriasis, tarmnecrose, "respiratory distress syndrome" hos voksne, transplantatafstødning, thrombose, slagtilfælde, hjerteanaphylakse og cancer.
Opfindelsen angår endelig også en fremgangsmåde til fremstilling af bis-arylphosphatesterne med formlen I som 25 ovenfor defineret, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 7' s kendetegnende del anførte.
Fremstillingen af de her omhandlede forbindelser omfattet af formlen (IA) er beskrevet i det følgende reak- * tionsskema A, hvori n og X har de ovenfor anførte betyd·* 30 ninger. Delene -CH2-J og -CH2-Y' betyder substituenter på den aromatiske ring, som er i meta- eller para-stilling i forhold til phosphatgruppen, hvor J er en afgangsgruppe, såsom halogenatomerne chlor eller brom, og Y' betyder en thiazol-, pyridin-, quinolin- eller isoquinolinring, der 35 eventuelt er C-substitueret med C1_5-alkyl.
Ifølge reaktionssekvensen skitseret i reaktionsskeroa 3 DK 170101 B1 A behandles phenolen eller alkoholen 2 med et ækvivalent af phosphorreagenset 3 i nærværelse af en base, såsom triethyl-amin, i et indifferent opløsningsmiddel, såsom carbontetra-chlorid, hvorved der efter hydrolyse af det resulterende 5 mellemprodukt i et pufret opløsningsmiddelsystem, såsom tetrahydrofuran-vand-natriumacetat, fås phosphatet 4. Omsætning af forbindelsen 4 med et stort overskud af en nitro-genholdig heterocyclus i et indifferent opløsningsmiddel, såsom toluen, ved 50-150"c giver de her omhandlede forbin- 10 delser repræsenteret ved formlen (IA). Disse forbindelser fås som indre salte.
Reaktionsskema A
15 0 CHg-J (1) <C2H5)3N, CC14 X-CCH2>n-0H + Cl2P-0-£5 h20, THF, Na00CH3 2 3 20 ° _CHgJ γ/ X-<CH2>n-0-P-0 —X) —-7Γ* I \—/ toluen , / \
OH
25 i / ° ch2-y X-(CH2)n“0-P"0 — 30 0 (') 35 11 4 DK 170101 B1
Fremstillingen af de her omhandlede forbindelser omfattet af formlen (ID) er beskrevet i det følgende i reaktionsskema B, hvori Y', X samt J har de ovenfor anførte betydninger.
5 Ifølge reaktionsrækkefølgen skitseret i reaktionsskema B behandles phenolen 2 med et ækvivalent af phosphorreagenset 5 i nærværelse af en base, såsom triethylamin, i et indifferent opløsningsmiddel, såsom carbontetrachlorid, hvilket giver det cycliske phosphat 6. Omsætningen af forbindelsen 10 6 med et stort overskud af en nitrogenholdig heterocyclus i et indifferent opløsningsmiddel, såsom toluen, ved 50-150"C giver de her omhandlede forbindelser repræsenteret ved formlen (ID). Disse forbindelser fås som indre salte.
15 Reaktionsskema B
æfCgHgM, CC14 -.
l_ o' i u 20 Cl 5 / 25 toluen , il 0 0 6 30 0 11 x-o-p-o-v y i ^
ID
35 Y <+) 5 DK 170101 B1
Phosphorreagenserne repræsenteret ved formlerne 7a og 7b, der er nødvendige til fremstilling af nogle af de her omhandlede forbindelser, fremstilles som beskrevet i det følgende reaktionsskema C og i sideløbende us patent-5 ansøgning serie nr. 679.788 (1984) og i ansøgning serie nr. 177.299, hvori J betyder chlor eller brom.
Ifølge reaktionen skitseret i reaktionsskema C omsættes phenolerne 8a eller 8b med phosphoroxychlorid og mindst ét ækvivalent aminbase, såsom triethylamin, i et indifferent 10 opløsningsmiddel, såsom carbontetrachlorid, hvorved der fås phosphorreagenserne 7a og 7b.
Reaktionsskema C
15 OH OH
eller φ 20 CH2^ ' ’ 8a 8b POClgj (CgHg)gN, CC14 25 0 o ·
II * II
ο-PCI, D-PClj 6», φ
CHeT
7b 35 If 6 DK 170101 B1
Det cycliske phosphorreagens repræsenteret ved formlen 9, der er nødvendigt til fremstilling af nogle af de her omhandlede forbindelser, fremstilles som beskrevet i det følgende reaktionsskema D.
5 Ifølge reaktionerne skitseret i reaktionsskema D
behandles hydroxyphenolen 10 med et ækvivalent phosphortri-, * chlorid i et indifferent opløsningsmiddel, såsom ether, i nærværelse af mindst to ækvivalenter pyridin, hvorved der fås forbindelsen 11. Oxidation af 11 med en tør oxygenstrøm 10 i benzen giver derefter phosphorreagenset.
Reaktionsskema D
15 — CHgOH PC13 elher pyridin 10 20 æo o2 p-ci benzen * 11 25 00c· 9 NC1 35 7 DK 170101 B1
De substituerede phenoler og hydroxynaphthalener med formlen 12, der er nødvendige til fremstilling af de her omhandlede forbindelser, kan fremstilles som beskrevet i US patentskrifterne nr. 4.697.031, nr. 4.699.990 og nr.
5 4.640.913 og som beskrevet i det følgende reaktionsskema E, hvori Rg betyder én eller flere substituenter, som kan forekomme i enhver position og er hydrogen, -R2, trifluormethyl eller fluor, hvor R2 betyder C1_25-alkyl, Ci_25-alkenyl, C^_25“al^oxy^ Ci_25“allcenoxy eller C2-25-thioalkyl, °9 R7 10 betyder C2-25_alkyl eller C2_25-alkenyl. J* betyder chlor, brom eller iod.
Ifølge reaktionsrækkefølgen skitseret i reaktionsskema E omsættes en substitueret bromanisol 10 med magnesium i tetrahydrofuran, hvilket giver Grignard reagenset, som der-15 efter omsættes med et alkylhalogenid i nærværelse af
Li2CuCl4. Den resulterende methylether 11 spaltes til den ønskede phenol ved anvendelse af bortribromid i et indifferent opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid. Der kan anvendes samme reaktionsrækkefølge ved fremstilling af sub-20 stituerede hydroxynaphthalener, der er nødvendinge til fremstilling af nogle af de her omhandlede forbindelser.
25 8 DK 170101 B1
Reaktionsskema E
¢1) Hg/THF
5 J^)-0CH3 <£) R7-J* LigCuCl4
Br i*· 10 10 R6 BBr3 /Jk\ CHaClg (p V- OCHj 2 15 R? u R6 20 \ Æ>oh *7 12 25 —
De substituerede phenoler og hydroxynaphthalener med formlen 14, der er nødvendige til fremstilling af de her omhandlede forbindelser, kan fremstilles som beskrevet i US
30 patentskrifterne nr. 4.697.031, nr. 4.699.990 og nr. 4.640.-913, i den følgende US patentansøgning serie nr. 679.792 og som beskrevet i det følgende reaktionsskema F, hvori R2 og J· har de ovenfor anførte betydninger, og R7 betyder C3_25-alkyl eller Cj_25-alkenyl. Ifølge reaktionsrækkefølgen 35 vist i reaktionsskema F giver behandling af dihydroxyforbin-delsen 13 med natriumhydrid i et indifferent opløsningsmid- .Æi 9 DK 170101 B1 del, såsom dimethylformamid, i nærværelse af et alkylhaloge-nid det monoalkylerede produkt 14, som let kan skilles fra den ikke-omsatte forbindelse 13 og det dialkylerede produkt ved en kombination af destillation og chromatografi. I de 5 tilfælde hvor der fås to isomere monoalkylerede produkter, kan disse adskilles ved anvendelse af chromatografi. Der kan anvendes en tilsvarende reaktionsrækkefølge til fremstilling af dehydroxynaphthalener, der er nødvendige til fremstilling af de her omhandlede forbindelser.
10
Reaktionsskema F
_ / 15 ^2 V"~\ ->
0H NaH, DHF
HO
20 13 25 R2 3^°» r7o 30 14
Nogle af phenol erne og hydroxy naphtha lenerne, der 35 kan anvendes til fremstilling af de her omhandlede forbindelser, er anført i den følgende tabel I.
10 DK 170101 B1
Tabel I
2-dodecyloxypheno1 2-dodecyloxy-3-chlorophenol 2-dodecy loxy-3-me th oxypheno 1 2-dodecyloxy-4-chlorophenol 2-dodecyloxy-4-carbomethoxyphenol 2-dodecyloxy-5-methylphenol 2-dodecyloxy-5-chlorophenol 2-dodecyloxy-5-t-butylphenol 2-dodecyloxy-5-methoxyphenol k 2-tetradecyloxyphenol 2-tetEadecyloxy-3-carbomethoxyphenol 2-tetradecyloxy-4 -methylpheno1 2-tetradecyloxy-4-t-butylphenol 2-tetradecyloxy-4-carbomethoxyphenol 2-tetradecyloxy-4-methoxyphenol 2-tetradecyloxy-5-methylphenol 2-tetradecyloxy-5-t-butylphenol 2-tetradecyloxy-5-carbomethoxyphenol 2-hexadecyloxyphenol 2-hexadecyloxy-3-chlorophenol 2-hexadecyloxy-3-methoxyphenol 2 -hexadecyloxy-4 -methylphenol 2-hexadecyloxy-4-chlorophenol 2-hexadecyloxy-4-methoxyphenol 2 -hexadecyloxy-5-chloropheno1 2- hexadecyloxy-5-methoxyphenol 3- dodecyloxypheno1 3-dodecyloxy-2-methylphenol 3-dodecyloxy-2-chlorophenol 3-dodecyloxy-2-carbomethoxyphenol 3-dodecyloxy-2-methoxyphenol 3-dodecyloxy-4-methylphenol 3-dodecyloxy-4-chlorophenol 3-dodecyloxy-4-t-butylphenol 3-dodecyloxy-4-methoxypheno1 3-dodecyloxy-5-methylphenol 3-dodecyloxy-5-trifluoromethylphenol 3-dodecyloxy-5-cyanophenol » 3-dodecyloxy-5-pentylphenol 3-dodecyloxy-3-methoxy-5-pentadecylphenol 3-dodecyloxy-5-methoxyphenol 3-tetradecyloxyphenol 3-tetradecyloxy-2-methylphenol 3-tetradecyloxy-2-carbomethoxyphenol 3-tetradecyloxy-2-methoxyphenol 11 DK 170101 B1
Tabel I (fortsat) 3-tetradecyloxy-4, 6-dichlorophenol 3-tetradecyloxy-4-bromophenol 3-tet radecyloxy-4-n-propylphenol 3-decyloxy-4, 6-di-n-hexylphenol 3-tetradecyloxy-5-chlorophenol 3- hexadecyloxypheno1 4- dodecyloxyphenol 4-dodecyloxy-2-methylphenol 4-dodecyloxy-2-chlorophenol 4-dodecyloxy-2-t-butylphenol 4- dodecyloxy-2,5-di-t-butylphenol 5- dodecyloxy-2,4-di-t-butylphenol 4-dodecyloxy-2-carbomethoxyphenol 4-dodecyloxy-3-methylphenol 4-dodecyloxy-3-chlorophenol 4-dodecyloxy-3-t-butylphenol 4-dodecyloxy-3-carbomethoxyphenol 4-tetradecyloxyphenol 4-tet radecyloxy-2-chloropheno1 4-1et radecyloxy-2-1-butylpheno1 4-tetradecyloxy-3-methylphenol 4-tetradecyloxy-3-chlo ropheno1 4-tetradecyloxy-3-t-butylphenol 4-hexadecyloxypheno1 4-hexadecyloxy-2-methylphenol 4-hexadecyloxy-2-chlorophenol 4-hexadecyloxy-3-methylphenol 4- hexadecyloxy-3-ehlorophenol 5- dodecyloxy-l-naphthalenol 7-dodecyloxy-2-naphthalenol 4-dodecyloxy-l-naphthalenol 6- dodecyloxy-2-naphthalenol A-tetradecyloxy-2,5-dichlorophenol 12 DK 170101 B1
De her omhandlede forbindelser er afprøvet for farmakologisk virkning som beskrevet i de følgende forsøg.
Blodpladeaktiverende faktor-antaaonisme in vitro 5 Forsøgsforbindelserne bedømmes som BAF-receptor-anta- gonister in vitro ved at måle blodpladeaggregation fremkaldt af BAF (blodpladeaktiverende faktor). Blodpladeaggregationen måles ved en modifikation af metoden beskrevet i A. Wissner, * et al., J. Med. Chem., 27, 1174, 1984.
10 Omtrent 120-240 ml blod indsamles ved hjertepunktur på ikke-anæstetiserede hvide New Zealand-hankaniner (Whaley’s Summit View Farms, Belvedere, NJ) ved anvendelse af 3,2% natriumcitrat-antikoagulant (1 del citrat/10 dele blod).
Alle sprøjter og pipetter er af plast. Blodet mikses forsig-15 tigt og centrifugeres øjeblikkeligt ved 800 omdrej ninger/mi-nut i 10-15 minutter ved stuetemperatur for at udvinde den blodpladerige plasma (BRP). Der fremstilles blodpladefattigt plasma (BFP) ved centrifugering af BRP ved 2800 omdrejnin-ger/minut i 10 minutter ved stuetemperatur.
20 Der fremstilles fortyndinger (1:3000) af BRP i ”lso- ton" fortyndingsmiddel, og blodpladetallene bestemmes på en Coulter thrombotæller, der indstilles med blodpladereference-standarder (Interscience Platelet Control, Portland, OR). BRP-blodpladetallene justeres til omtrent 400.000-500.000 25 blodplader//tliter ved tilsætning af BFP.
L-BAF fås fra Calbiochem. Der fremstilles en 1-2 E-3M stamopløsning i 10% ethanol i vand eller 100% methanol, og der fremstilles en arbej dsfortyndingsrække ved anvendelse af phosphatpufret saltvand (PPS). Der fremstilles 1-2 E-3M 30 stamopløsninger af forsøgsforbindelserne i 100% methanol, og der fremstilles en fortyndingsrække i PPS. Alle opløsninger tilberedes i plastrør, opbevares på is og beskyttes mod varme og lys. Opløsninger fremstilles frisk eller frosset ved -20“C og anvendes i løbet af 48 timer.
35 Inkuberingsblandinger består af 400 eliter BRP, 50 μΐ PPS-fortyndingsmiddel eller forsøgsforbindelse og 50 13 DK 170101 B1 /iliter BAF-agonist. Mere specifikt stabiliseres 400 BRP i en cuvette i 1-2 minutter ved 37*C i aggregometeret for at opnå en stabil basislinie, hvorpå der tilsættes 50 μΐχίβτ PPS eller forsøgsforbindelse, og der inkuberes i 5 5 minutter inden tilsætningen af provokationskoncentrationen af BAF (slutkoncentration på 5E-8M eller 1E-7M som bestemt ud fra dos i s-reakt ionskurven for BAF for dette forsøg). Aggregationen overvåges i 5 minutter. Prøver indeholdende forsøgsforbindelse eller fortyndingsmiddel køres samtidigt 10 til sammenligning. Forsøgsforbindelserne bedømmes i begyndelsen ved en screeningkoncentration på 1E-5M. De forbindelser, som giver > 50% inhibering af aggregatomfanget, bedømmes derefter igen ved hjælp af dosis-reaktionskurver (slutkon-centrationer på 1E-8M til 5E-5M) , og IC5o-værdierne bestemmes 15 ud fra dosis-reaktionskurven.
Registreringsudstyret består af et Chronolog dob-beltkanal-aggregometer forbundet til en Omniscribe 10MV dobbeltkanal-kurveskriver med fuldt skalaudsving (Houston Instruments). Kurveskriveren kalibreres dagligt ved anven-20 delse af en suspension af Bio-Rad latexperler (S-X 12 400 mesh), der har en densitet, der er lidt større end kanin-BRP. Perlesuspensionen anvendes til at indstille på 0% lystransmissionsmærket, og der anvendes klart vand til at indstille på 100% lystransmissionsmærket. Disse grænser define-25 rer et fuldt skalaudsving. Aggregeringsspor analyseres ved en digitaliseringsmetode (C. Kohier og B. Zoltan, J. Pharm. Methods, 12, 113, 1984) med x, y-koordinatdata lagret i et computerregister. Et passende program beregner de parametre, der er af interesse, såsom aggregationsomfanget.
30 Ved nogle forsøg anvendes de vaskede kanin-blodplader i stedet for kanin-BRP. De vaskede blodpladesuspensioner fremstilles på følgende måde. Kanin-BRP centrifugeres ved 2800 omdrejninger/minut i 10 minutter, således at der fås BFP og en blodpladepellet. Pelleten suspenderes forsigtigt 35 og vaskes i calciumfri, albuminfri Tyrode-puffer, pH-værdi 6,3. Suspensionen centrifugeres igen, og den vaskede pellet 14 DK 170101 B1 suspenderes igen i normal Tyrode-puffer (med calcium, men albuminfri), pH-værdi 7,4. Blodpladetallene justeres til 500.000 blodplader//zliter. Provokationskoncentrationen af BAF, der anvendes til vaskede blodpladeforsøg, er 5E-9M.
5 Ved nogle forsøg anvendes der humant BRP i stedet .1 for kanin-BRP. Blod fra sunde frivillige forsøgspersoner * indsamles i "Vacutainers" indeholdende natriumcitrat-fortyn-dingsmiddel, og der oparbejdes på samme måde som ved kanin- - blodet, hvilket giver BRP. Til disse forsøg er provokations-10 koncentrationen af BAF 1E-6M.
Resultaterne af forsøg med repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen fremgår af tabellerne III, IV og V.
Tabel III
Inhiberincr af BAF-fremkaldt aggregation i blodpladericrt plasma fra kaniner 15 DK 170101 B1
Forbindelse IC50 3“CC3“[C[3"(liexadecyl0xy)Phenoxy3 2 ,i3E-6(4) hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium—hydroxid, indre salt 3“[[3”[[[3-(hexadecyloxy)-2-methyl- 2 *65E-6(3) phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium—hydroxid, indre salt 1-[[3~[[[3-(hexadecyloxy)phenoxy] 1,54E-5(1) hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]pyridinium— hydroxid, indre salt i** [C3~[[[3”(hexadecyl0Xy) phenoxy] 2 ,1βΕ-5(1) hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium—hydroxid, indre salt 3-[[3-[[[3-(dodecyloxy)phenoxy] 5,28E-5 (2) hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium—hydroxid, indre salt
Tabel III (fortsat)
Inhiberincr af BAF-fremkaldt aggregation i blodpladeriqt plasma fra kaniner 16 DK 170101 B1
Forbindelse ^50 ^ 3-[[3-[[3-[4-(hexadecyloxy) 3 ,28E-6(2) phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy] phenyl]methyl]thiazolium— hydroxid, indre salt 3-[[3-[[hydroxy]-2-(tetra- 5 ,75E-5(1) decyloxy)phenoxy)phosphinyl]-oxy]phenyl]methyl]thiazolium— hydroxid, indre salt 3"[[3-[[hydroxy(3-tetradecyl- 1,88E-5(2) phenoxy)phosphinylJ oxy]phenyl] methyl]thiazolium—hydroxid,, indre salt 3-[[3-t[hydroxy[2-methoxy-3- 7,50E-6(3) (tetradecyloxy)phenoxy]phosphinyl ]oxy]phenyl]methyl]-thiazolium—hydroxid, indre salt l-[[3-[[hydroxy[2-methoxy-3- l,65E-4(2) (tetradecyloxy)phenoxy]phosphinyl ]oxy]phenyl]methyl]-pyridinium—hydroxid, indre salt
Tabel III (fortsat)
Inhibering af BAF-fremKaldt aggregation i blodpladerigt plasma fra kaniner 17 DK 170101 B1
Forbindelse *^50 ^ 3~[i1"[ [hydroxy [ [3- (tetradecyl- 4,22E-6 (2) oxy)phenyl]methoxy]phosphiny1] oxy]phenyl]methyl]thiazolium-hydroxid , indre salt 1"[C1”[[hydroxy[2-methoxy-3- 8 ,0E-6(2) (tetradecyloxy)phenoxy]phos-phiny1]oxy]phenyl]methyl]-quinolinium—hydroxid , indre salt 2- [[1-[[hydroxy[2-methoxy-3- 2 ,0E-5(2) (tetradecyloxy)phenoxy]phos- phinyl]oxy]phenyl]methyl]-isoquinolinium—hydroxid , indre salt 3“[[3“[[hydroxy[2-methoxy-3- 2,51E-6(7) (tetradecyloxy)phenoxy]phos-phinyl]oxy]phenyl]methyl]-5-methyl-thiazolium—hydroxid, indre salt [[2-[[[3-(hexadecyloxy)phenoxy] 6,36E-6(2) hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium —hydroxid, indre salt
Tabel III ffortsat)
Inhiberina af BAF-fremkaldt aggregation i blodpladeriqt plasma fra kaniner 18 DK 170101 B1
Forbindelse IC50 3-[[3—[[hydroxy [3**· (tetradecyl— 6,i5E-6(2) oxy>phenoxy]phosphinyl]oxy] phenyl]methyl]thiazoliuA— hydroxid, indre salt 3-[[3-[[hydroxy[3-(tetradecyl- 8,82E-6(2) oxy)phenoxy]phosphinyl]oxy] phenyl]methyl]-5-methyl-thia-zolium— hydroxid , indre salt 3“CC3“C[[2/4-bis(1,1-dimethyl- 3,02E-5(2) ethyl)-5-(dodecyloxy)phenoxy] hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium—hydroxid, indre salt 3-[[3-[[[2,5-bis(1,1-dimethyl- 3,03E-7(3) ethyl)-4-(dodecyloxy)phenoxy] hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium— hydroxid, indre salt l-[[3-[[[3-(hexadecyloxy)-2- 2,96E-5(2) methylphenoxy]hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl]methyl]quinolinium
Tabel III (fortsat)
Inhiberinq af BAF-fremkaldt aggregation i blodpladeriqt plasma fra kaniner 19 DK 170101 B1
Forbindelse IC_.(M) 50 3-i [3-C[[[7-(dodecyloxy)-2- 2,64E-5(2) naphthalenyl]oxy]hydroxyphos-phinyl]oxy]phenyl]methyl]thia-zolium—hydroxid, indre salt 3~[[3-[[hydroxy[2-(methoxycar- 2,70E-6(2) bonyl)-3-(tetradecyloxy)phenoxy] phosphinyl]oxy]phenyl]methyl]-thiazolium—hydroxid/ ..indre salt 3“[[3-[[hydroxy[2-(methoxycar- 5,2lE-7(2) bonyl)-3-(tetradecyloxy)phenoxy] phosphinyl]oxy]phenyl]methyl]-5-methyl-thiazolium— hydroxid, indre salt 1-[[3-[[hydroxy[2-(methoxycar- 6,2 6E-6(2) bonyl)-3-(tetradecyloxy)phenoxy] phosphinyl]oxy]phenyl]methyl]-cpiinolinium— hydroxid , indre salt 3- [ [3- [ [[2,5-bis(1,1-dimethyl- 4,12E-7(4) ethyl)-4-(dodecyloxy)phenoxy] hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methyl-thiazolium - hydroxid , indre salt
Tabel III (fortsat)
Inhiberincf af BAF-fremkaldt aggregation i blodpladerictt plasma fra kaniner 20 DK 170101 B1
Forbindelse IC-.(M) 50 ir 5-bis(1,1-dimethyl- 1,3 6E-6(3) ethyl) -4- (dodecyloxy) phenoxy] hydroxyphosphinyl]oxy] phenyl] methyl] quinolinium—hydroxid indre salt 1- [[3-[[[3-(dodecyloxy)-2- 2,47E-5(1) methoxyphenoxy ] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl]methyl]-quinolinium—hydroxid , indre salt 3“ [ [3- [ [ [3- (dodecyloxy) -2-methoxy- 1,72E-5 (1) phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl] thiazolium— hydroxid, indre salt 3- [ [3- [ [hydroxy [2-methyl-3- [ [ (octa- 3,72E-6 (2) de cyl amino) carbonyl ] oxy] phenoxyJ phos-phinyl] oxy] phenyl] methyl] thiazolium, hydroxid, indre salt 3-[ [3-[ [hydroxy [2-methyl-3-[ [octa- 1, 8E-6(l) decylamino) carbonyl] oxy] phenoxy] phos-phinyl] oxy] phenyl] methyl] -5-methyl-thiazolium— hydroxid, indre salt
Tabel III (fortsat)
Inhiberinq af BAF-fremkaldt aggregation i blodpladeriat plasma fra kaniner 21 DK 170101 B1 5 --------------
Forbindelse IC50 ^ 3-[[3-[[hydroxy [4-(phenylmethoxy) 1,53E-3(1) phenoxy]phosphinyl]oxy]phenyl]methyl] -5-methyl-thiazolium—hydroxid, indre salt 15
Data er i molære * IC5Q-værdier (koncentration, der giver 50% inhibering) i blodpladerigt plasma fra kaniner. Provokationskoncentrationen af BAF (blodpladeaktiverende faktor) er 5E-8M. Tallene i parenteserne refererer til antal 20 forsøg.
Tabel IV
Inhiberinq af BAF-fremkaldt aggregation i vaskede blodplader fra kaniner 22 DK 170101 B1 5-----—
Forbindelse I^50 ^ * 3-[[3-[[hydroxy[2-methoxy-3- 5,49E-9(l) (tetradecyloxy)phenoxy]phos-1Q phinyl]oxy]phenyl]methyl]-5- methyl-thiazolium—hydroxid , indre salt 3-[[3-[[[2,5-bis(l,l-dimethyl- 2,l2E-9(2) 15 ethyl)-4-(dodecyloxy)phenoxy] hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methylJthiazolium—hydroxid / indre salt 20
Data er i molære IC50-værdier (koncentration, der giver 50% inhibering) i vaskede blodplader fra kaniner.
25 Provokationskoncentrationen af BAF er 5E-9M. Tallene i parenteserne henviser til antal forsøg.
Tabel V
Inhibering af BAF-fremkaldt aggregation i blodpladerigt plasma fra mennesker 23 DK 170101 B1
Forbindelse *C50 ^ 3-[[3-[[[3-(hexadecyloxy)phenoxy] 2,5E-6(l) hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thia2olium -hydroxid, indre salt 3“[[3-[[[3-(hexadecyloxy)-2- 1,19E-7(1) methylphenoxy]hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl] thiazolium-hydroxid, indre salt 3-[[3-[[hydroxy[2-methoxy-3- 2,64E-5{2) (tetradecyloxy)phenoxy]phos-phinyl]oxy]phenyl]methyl]-thiazolium -hydroxid, indre salt 3—[[3-[[hydroxy[2-methoxy-3- 3,10E-5(2) (tetradecyloxy)phenoxy]phos- phinyl]oxy]phenyl]methyl] - 5- methyl-thiazolium -hydroxid, indre salt 3-[[3-[[[2,5-bis(1/1-dimethyl- 1,93E-6(1) ethyl)-4-(dodecyloxy)phenoxy] hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl]-thiazolium -hydroxid, indre salt
Tabel V
Inhiberinq af BAF-fremkaldt aggregation i blodoladeriat plasma fra mennesker 24 DK 170101 B1 5 --—--
Forbindelse IC50 ^ M " ——————«I ......... — I I.....™ " f 1-C[3-[[[2/5-bis(1,1-diaethyl- 4,75E-5(2) 1Q ethyl)-4-(dodecyloxy)phenoxy] hydroxyphosphiny1]oxy ]phenyl] methyl]quinolinium-hydroxid, indre salt 15 20
Data er i molære IC50-værdier (koncentration, der giver 50% inhibering) i blodpladerigt plasma fra mennesker.
Tallene i parenteserne refererer til antal forsøg.
25 DK 170101 B1
In vivo-forsøq med hensyn til BAF-antaaonisme A. Vaskulær permeabilitet fhudlæsionsl model for marsvin BAF giver en hurtig forøgelse i kapil 1 arpermeabilitet, og intradermal injektion af BAF bevirker udsivning af plasma-5 proteiner i det ekstracellulære rum. Såfremt disse proteiner i forvejen er mærket med farvestoffet Evan's Blue, fremkaldes en blå plet på huden. En BAF-antagonist vil reducere udsivningen og reducere størrelsen af pletten. BAF-antagonist-specificitet kan bestemmes ved også at efterprøve reaktionen 10 på andre agonister, såsom histamin.
Ved det indledende in vivo-forsøg anvendes der coin-jektion af forsøgsforbindelsen og BAF-agonist i marsvinehud-modellen. Den følgende protokol beskriver coinjektionsmeto-diken.
15 Marsvin af Hartley stammen (300-400 g) holdes med foder og vand ad libitum. Dyrenes rygge og bagben barberes 1 dag inden anvendelsen. BAF (Sigma P9525) opløses i saltvand med 500 ng/ml og fortyndes i forholdet l:lf hvorved der fås en 250 ng/ml opløsning. Histamindiphosphat (Sigma H7375) 20 opløses i saltvand med 25 jug/ml. Forsøgsforbindelserne opløses i ETOH med 10 mg/ml. Injektionsopløsningerae fremstilles ved at blande 10 μΐ forsøgsforbindelsesopløsning eller ETOH i 1 ml BAF eller histaminopløsning.
Marsvinene indgives 2 ml af farvestoffet Evan's Blue 25 (0,5% w/v) i saltvand via en fodvene. Umiddelbart efter foretages der seks 0,1 ml intradermale injektioner i marsvinenes rygge, 3 pr. side. Den venstre side injiceres med 50 ng BAF+10 Mg forsøgsforbindelse (0,1 ml 500 ng/ml BAF+100 Mg/ml forsøgsforbindelse), 25 ng BAF+10 forsøgsforbindelse 30 og 2,5 M9 histamin +10Mg forsøgsforbindelse. Den højre side injiceres efter det samme mønster med ETOH-kontrolopløsnin-gerne. Desuden modtager en separat gruppe af dyr 10 μg forsøgsforbindelse i saltvand som en kontrol for direkte forsøgsforbindelsesvirkninger.
35 Tyve minutter senere dræbes dyrene ved et slag i hovedet, og huden betragtes fra ryggen. De blå læsionsområder 26 DK 170101 B1 (som skyldes øget vaskulær permeabilitet) bedømmes som produktet af den længste og den korteste diameter. En forbindelse betragtes som værende aktiv, såfremt den reducerer BAF-fremkaldt læsion med 50% eller derover uden at ændre en 5 histamin-fremkaldt læsion.
De forbindelser, der er aktive ad coinjektionsvejen, undersøges ved intraperitoneal indgift. Der anvendes to protokoller, den første med både BAF og histamin som agoni-ster, og ved den anden anvendes der 6 koncentrationsniveauer 10 af BAF. Protokollerne svarer til fremgangsmåderne beskrevet ovenfor, idet dog ETOH udelades fra opløsningerne.
I protokol I indgives BAF ved intradermale injektioner med 50, 25 og 12,5 ng/sted og histamin med 2, 1 og 0,5 /ig/-sted. I protokol II injiceres seks steder med BAF med 50, 15 25, 12,5 6,25, 3,125 og 1,56 ng/sted. For hver protokol er fremgangsmåderne som beskrevet ovenfor. En forbindelse betragtes som værende aktiv i den anvendte dosis, såfremt den reducerer BAF-læsionerne væsentligt uden at ændre histaminreaktionen.
20 B. BAF-fremkaldt letalitet i mus BAF indgivet i.v. til mus bevirker et øjeblikkeligt hypotensivt chok, der fører til død i løbet af 1 time eller mindre. Forbindelserne indgives intraperitonealt eller p.o. på forskellige tidspunkter før BAF-provokationen. Dyr, som 25 er i live efter 2 timer, tælles, og forsøgsforbindelseraes aktivitet udtrykt som procent overlevelse korrigeret for eventuelle kontroldyr (behandlet med saltvand), som overlever BAF-provokationen, beregnes. Resultaterne af denne analyse fremgår af tabel VI.
30 C. Endotoxin-fremkaldt hypotension i rotter
Rotter indgivet LPS i.v. udviser en udtalt hypotension. I det omfang denne er et BAF-fremkaldt fænomen, skulle en BAF-antagonist genoprette normalt blodtryk.
Lipopolysaccharid fra bakteriecellevægge fra E.coli 35 stammen 0111:B4 (Sigma nr. L-2630) opløses i saltvand i en koncentration på 3,75 mg/ml og indgives rotter med 15 mg/kg 27 DK 170101 B1 i.v. Forsøgsforbindelserne opløses i saltvand med 1 mg/ml, fortyndes til 10 Mg/ml og injiceres intraarterielt med 1 ml/kg (10 ng/kg). Der anvendes hanrotter af Wistar stammen fra Charles River Labs, og disse holdes efter AIAC-standar-5 der. Rotterne anæstetiseres med 30 mg/kg pentobarbital i.p. med supplement efter behov. Halsen åbnes, i venstre halspulsåre indlægges en kanyle med PE-10 rør, og i luftrøret indlægges en kanyle med 0,100 O.D. rør. Ventilationen opretholdes med en lille Harvard dyrepumpe med en hastighed, der er 10 tilstrækkelig til næsten at ophæve spontan respiration. Det gennemsnitlige arterietryk måles ved anvendelse af en Statham PM23 transducer og afbildes på en Grass polygraf model 7. Endotoxin indgives intravenøst eller intraarterielt, såfremt halevenerne er kollaberet. Efter 5 minutter indgives forsøgs-15 forbindelsen intraarterielt, eftersom haleveneme almindeligvis kollaberer efter endotoxinindgift.
Resultaterne udtrykkes som procent omslag i faldet i det gennemsnitlige arterietryk som vist i tabel VII.
28 DK 170101 B1
Tabel VI In vivo data
Forbindelse BAF-fremkaldte BAF-fremkaldt hudlæsioner letalitet(^> % af kontrol I beskyttelse 3-[[3-[[3-[4-(hexa- 60 96 decyloxy)phenoxy]hy- droxyphosphinyl]oxy] phenyl]methyl]thiazo- lium -hydroxid, indre salt 3-[[3-[[hydroxy[2- 75c 12 methoxy-3-(tetradeeyl- oxy)phenoxy]phosphinyl] oxy]phenyl]methyl]thia- zolium -hydroxid, indre salt 3-[[3-[[hydroxy[2- - 17 methoxy-3>(tetradecyl-oxy)phenoxy]phosphinyl] oxy]phenyl]methyl]-5-methylthiazolium-hydroxid-r indre salt 3“[[3-[[[2 r 5-bis(1,1- 49d 27® dimethylethyl)-4-(do-decyloxy)phenoxy]hydroxy-phosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium -hydroxid , indre salt 29 DK 170101 B1
Tabel VI (fortsat)
In vivo data
Forbindelse BAF-fremkaldte BAF-fremkaldt 5 hudlæsioner ietalitet(b) (a) % af kontrol' ’ % beskyttelse 3-[[3-[[hydroxy[2- - 12 (methoxycarbonyl)-3- 10 (tetradecyloxy)phenoxy] phosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolimn-hydroxid, indre salt 15 3-[[3-[[hydroxy[2- - o (methoxycarbonyl)-3- (tetradecyloxy)phenoxy] phosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methyl-thiazol- ium-hydroxid, indre salt 3-[[3“[[[2,5-bis(l,l- - 36 dimethylethyl)-4-(dodec- yloxy)phenoxy]hydroxy- 25 phosphinyl]oxy]phenyl]-methyl]-5-methyl-thia-zolium -hydroxid, indre salt 30
a) % af kontrol, når 10 Atg forsøgsforbindelse coinjiceres i marsvinehud med BAF
b) % hindring af dødsfald ved indgivelse i.p. af 10 mg/kg bortset fra hvor angivet korrigeret for kontrolletal itet
35 c) i.p. 4 mg/kg 1 time inden BAF
d) p.o. 5 mg/kg 4 timer inden BAF
e) p.o. 10 mg/kg 4 timer inden BAF
30 DK 170101 B1
Tabel VII
Virkning af BAF-antagonist ved at vende endotoxin-fremkaldt hypotension
Omslag i LPS-fremkaldt hypotension i anæstetiserede rotter 5
Forbindelse % Omslag i hypotension 3-[[3-[[hydroxy[2-methoxy-3-(tetrade- 89 cyloxy)phenoxy]-phosphinyl]oxy]phenyl]-methyl]thiazolium-hydroxid, indre salt 3-[t3"[[hydroxy[2-methoxy-3-(tetrade- 84 cyloxy)phenoxy]-phosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-S-methyl-thiazolium-hydroxid, indre salt / DK 170101 Bl 31 D. Endotoxin-fremkaldt chok og mortalitet i mus
Endotoxinindgift giver en choktilstand karakteriseret ved hypotension# neutropeni, thrombocytpeni og død. BAF-indgift efterligner tegn og symptomer på endotoxin-fremkaldt 5 chok og død, og endotoxin fremkalder desuden frigørelse af BAF. Derfor bør virkningerne af endotoxin blokeres med en BAF-antagonist.
Balb/c hanmus (omtrent 20 g) fås fra Charles River Laboratories, og de anvendes efter 1 uges akklimatiserings-10 periode. Dyrene injiceres (i.v. eller i.p.) med forsøgsforbindelsen med forskellige tidsintervaller inden i.v.- eller i.p.-injektionen med endotoxin. Til disse undersøgelser anvendes der E.coli endotoxin Sigma 0111:B4, phenolekstraktion, katalog nr. L2630.
15 Endotoxindosen bestemmes ud fra dosis-reaktionstitre ringer og justeres til en dosis, der er letal for på 90% (LDgø) af musene inden for en periode på 24 timer. Denne LDgø-værdi er omtrent 50 mg/kg i.v. og 80 mg/kg i.p. Antallet af overlevende i hver gruppe (kontrol eller behandlet med 20 forsøgsforbindelse) registreres efter 24, 48 eller 72 timer, og de behandlede gruppe (som modtager forsøgsforbindelsen og endotoxin) sammenlignes med den ubehandlede kontrolgruppe (som modtager udelukkende endotoxin).
Forsøgsforbindelserne, der er kendt for at være BAF-25 antagonister fra in vitro blodpladeaggregationsundersøgelser, er aktive ved at reducere 24 timers mortalitet ved indgift i.p. inden en letal i.p. injektion af endotoxin (tabel VIII). Forsøgsforbindelserne (BAF-antagonister) er også virkningsfulde ved indgift i.v. inden en letal i.v. injektion af en-30 dotoxin (tabel IX).
5 DK 170101 Bl 32
Tabel VIII
Virkning af BAF-antaaonister på endotoxin;
Fremkaldt mortalitet i musa 24 timers overlevelse (antal levende/ialt
Forbindelse Dosis(mg/kg) behandlet kontrol 3-[[3-[[hydroxy[2- 30 12/50 4/50 10 methoxy-3-(tetradecyl- oxy)phenoxy]phosphinyl]- 10 7/30 1/30 oxy]phenyl]methyl]thia- zolium -hydroxid, indre salt 15 3-[[3-[[hydroxy[2- 40 13/50 4/50 methoxy-3-(tetradecyl-oxy)phenoxy]phosphinyl]-20 oxy]phenyl]methyl]-5- methyl-thiazolium-hy droxid, _ indre salt 3-[[3-[[[2,5-bis(l,l- 40 6/20 0/20 25 dimethy lethyl) -4- (do- 20 6/20 0/20 decyloxy)phenoxy]hydroxy- phosphinyl]oxy]phenyl]- 10 4/20 0/20 methyl]thiazolium-hydroxid, indre salt 30 a Forsøgsforbindelse eller placebo injiceres (i.p.) 2 timer inden i.p. injektionen af endotoxin. Den anvendte endo-toxindosis er valgt således, at 90-100% af dyrene dræbes.
Den behandlede gruppe modtager forsøgsforbindelsen plus 35 endotoxin. Kontrolgruppen modtager placebo plus endotoxin.
J
33 DK 170101 B1
Tabel IX
Virkning af BAF-antaaonister t>å endotoxin;
Fremkaldt mortalitet i musa 5 24 timers overlevelse (antal levende/ialt
Forbindelse Dosis(mg/kg) behandlet kontrol 10 3-[[3-[[hydroxy[2- 10 4/20 0/20 methoxy-3-(tetradecyl-oxy)phenoxy]phosphinyl]-oxy]phenyl]methyl]thia-zolium.-hydroxid,.
15 indre salt 3-i[3“[[&yd*oxY[2“ 20 14/40 3/40 methoxy-3-(tetradecyl-oxy)phenoxy]phosphinyl]- 20 oxy]phenyl]methyl]-5- methyl-thiazolium -hydroxid, indre salt 25 a Forsøgsforbindelse eller placebo injiceres (i.p.) 2 timer inden i.p. injektionen af endotoxin. Den anvendte endo-toxindosis er valgt således, at 90-100% af dyrene dræbes.
30 Den behandlede gruppe har modtaget forsøgsforbindelse plus endotoxin. Kontrolgruppen har modtaget placebo plus endotoxin.
34 DK 170101 B1 E. Endotoxin-fremkaldte hæmoraoiske læsioner i rotter
Endotoxin fremkalder en øjeblikkelig, udtalt hæmora-gisk læsion i tarmen hos gnavere. 3-[ [3-[ [hydroxy[2-methoxy-3 - (tetradecy loxy) phenoxy ] phosphinyl ] oxy ] phenyl ] methyl] -5-5 methylthiazolium-hydroxid, indre salt indgivet i.p. 1 time inden provokation i doser så lave som k mg/kg er i stand til at reducere eller eliminere skaden fremkaldt af i.v. LPS. Resultaterne af denne analyse fremgår af tabel X.
Et af hovedstederne for LPS-fremkaldt patologi i 10 rotter eller marsvin er tarmen, især tolvfingertarmen, tyndtarmen og den første del af tyktarmen. Efter LPS-eksponering udvikles der hæmoragiske læsioner i løbet af nogle få minutter, og størstedelen af hulrumsoverfladen kan være involveret. Omfanget af disse patologier kan kvantificeres histo-15 logisk eller ved at måle mængden af plasmaproteiner, der er sivet ind i hulrummet. Den anden fremgangsmåde er meget hurtigere og kan påvise skader i forbindelsespunkterne mellem kapillære eller intestinale epithelceller, inden der er udviklet grove læsioner. Varme mærker har vist plasmaudsiv-20 ning efter LPS-provokation ved anvendelse af radiomærket albumin som sonde. Ved ansøgerens analyse har man valgt at anvende en ikke-radioaktiv mærkemetode, ved hvilken plasmaalbumin mærkes med farvestoffet Evan's Blue, og hulrumsudsivningen bestemmes spektrofotometrisk.
25 De data, der fås, viser nu, at LPS virker ved at fremkalde syntese og frigørelse af tumornecrosefaktor (TNF), som igen bevirker syntese og frigørelse af blodpladeaktive-rende faktor (BAF). BAF synes at være det vigtigste cytotok-siske agens involveret i mange af de patofysiologiske ændrin-30 ger, der ses ved endotoksisk chok, og disse ændringer kan fremkaldes ved direkte injektion af BAF. En BAF-antagonist bør derfor hindre den intestinale skade, som frembringes ved injektion af LPS. Ansøgeren har nu påvist, at 3-[[3-- [ [hydroxy [ 2-methoxy-3- (tetradecyloxy) phenoxy]phosphinyl] -35 oxy] phenyl] methyl ]-5-methyl thiazolium-hydroxid, indre salt hindrer tarmmanifestationerne fra endotoxinchok og gør dette 35 DK 170101 B1 i doser så lave som 0,25 mg/kg i rotter.
Kemikalier
Evan’s Blue farvestof: Sigma e-2129 fremstillet som en 1% w/v opløsning i saltvand, som filtreres og holdes 5 nedkølet.
Blodpladeaktiverende faktor (BAF) fås fra Sigma P-9525. Denne leveres som en chloroformopløsning med 2 mg/ml og fortyndes i farveopløsningen til 2,5 μg/ml.
Til hvert forsøg lydbehandles frisk 3-[[3-[[hydr-10 oxy [2-methoxy-3- (tetradecyloxy) phenoxy]phosphinyl]oxy]phen-yl]methyl]-5-methylthiazolium-hydroxid, indre salt i saltvand.
Biologiske agenser
Endotoxin: Lipopolysaccharid (LPS) isoleret fra E.coli 15 stamme 011l:b4 ved phenolekstraktion fås fra Sigma, L-2630. LPS-opløsninger fremstilles frisk til hvert forsøg.
PYT
Wistar hanrotter leveret fra Charles River, som vejer 160-225 g, holdes i overensstemmelse med ALAC-standarder i 20 mindst 1 uge inden anvendelsen.
Protokoller Føden tages fra dyrene i 18 timer inden forsøget for at udtømme tarmen. Rotterne doseres med 3-[[3-[[hydroxy[2-me thoxy- 3 - (tetradecyloxy) phenoxy) phosphinyl ] oxy ] phenyl ] me-25 thyl]-5-methylthiazolium-hydroxid, indre salt eller saltvand i.p., 4 ml/kg, ½ time inden provokation med 25 eller 50 mg/kg LPS i 1% farvestoffet med 10 ml/kg. 1 time efter LPS-provokationen aflives dyrene, og tolvfingertarmen og de første 6 til 7 cm af den øvre del af tyndtarmen isoleres.
30 Dette stykke udskylles med 2 ml normalt saltvand med væsken strømmende ind i polyethylenrør. Udskylningsvæsken indeholder hyppigt slim, og for at frigøre den farvede albumin lydbehandles prøverne kraftigt, hvorpå de centrifugeres for at klare væsken. Mængden af farvestof bestemmes spektrofotome-35 trisk ved anvendelse af en Vmax mikrotiterpladelæser ved anvendelse af omslagsmetoden ved 600nM.
36 DK 170101 B1
Den mest iøjnefaldende beskadigelse, der ses ved undersøgelse af gnavere, som er indgivet endotoxin, er en massiv opsvulmen af den første del af tyktarmen og hæmoragi-ske læsioner i maven og tyndtarmen. En lignende patologi 5 ses også i mennesker med systemisk septisk chok. Den relative vigtighed af direkte kapillærbeskadigelse med BAF mod iskæmi-reperfusionsbeskadigelse frembragt ved den udtalte hypotension fremkaldt af LPS er ukendt. Men 3-[[3-[[hydroxy[2-meth-oxy-3- (tetradecyloxy) phenoxy ] phosphinyl ] oxy ] phenyl ] methyl] -10 5-methylthiazolium-hydroxid, indre salt har vist en meget potent beskyttelse mod omslag i tarmpatofysiologi. Direkte iagttagelse af fordøjelseskanalen hos kontroldyr provokeret med LPS og dyr beskyttet med 3-[[3-[[hydroxy[2-methoxy-3-(tetradecyloxy) phenoxy] phosphinyl ] oxy ] phenyl ] methyl ] -5 -me-15 thylthiazolium-hydroxid, indre salt afslører, at de beskyttede dyr har næsten normalt udseende tarme. Blindforsøg har vist sig at være vanskelige, da praktisk talt alle kontroldyrene har en alvorlig diarré, medens dyr, der har modtaget 3-[ [3-[ [hydroxy[2-methoxy-3-(tetradecyloxy)phenoxy]phosphi-20 nyl]oxy]phenyl]methyl]-5-methylthiazolium-hydroxid, indre salt, kun har lidt diarré eller ingen diarré. Den samlede virkning af 3- [ [3- [ [hydroxy [2-methoxy-3- (tetradecyloxy) -phenoxy ] phosphinyl ] oxy ] phenyl ]methyl ] -5-methylthiazolium-hydroxid, indre salt er signifikant med virkning i doser så 25 lave som \ mg/kg i.p.
37 DK 170101 B1
Tabel X
Reduktion af i.v. LPS-fremkaldt tarmudsivninq med 3-ΓΓ3-- Γ Γ hvdroxv Γ 2 -methoxv-3 - (tetradecvloxv) phenoxvlphosphinvl-1 oxv 1 Phenvl 1 methvl 1 -5-methvlthiazol ium-hvdroxid. indre salt 5 indgivet i.p. i rotter % af kontroludsivning (K)a for hvert gennemført forsøg 10 Forsøg
Dosis (mg/kg) 123 20,0 20±2 19±31 2,0 10±10 18±24 27+11 15 1,0 22115 0,5 15+10 1619 0,25 36+23 65115 0,125 24+15 107+27 20 a) Værdierne er udtrykt som procentdel af farvestofudsivning i kontrol-LPS-dyr korrigeret for baggrundsudsivning 1 SEM. Der er fra 5 til 8 dyr pr. celle ved hver bestemmelse. Det skal bemærkes, at søjler ikke nødvendigvis er det samme forsøg.
25 C= farvestofudsivning i LPS-provokerede (15 mg/kg i.v.) dyr B= farvestofudsivning i dyr, der kun har modtaget farvestof R= farvestofudsivning i dyr indgivet 3-[ [3-[ [ hydroxy [ 2-meth-oxy- 3 - (tetradecy 1 oxy) phenoxy ] phosphinyl ] oxy] phenyl ] rae-30 thyl]-5-methylthiazolium-hydroxid, indre salt K-{{c=i)->x100 35
De her omhandlede aktive forbindelser kan indgives oralt, f.eks. sammen med et indifferent fortyndingsmiddel eller med en assimilerbar spiselig bærer, eller de kan være indeholdt i kapsler med en hård eller blød skal, eller de 40 kan være presset til tabletter eller være tilsat diæten direkte. Til oral terapeutisk indgift kan de aktive forbindelser være blandet med strækkemidler og anvendes i form af 38 DK 170101 B1 tabletter, kapsler, eliksirer, suspensioner, sirupper og lignende. Sådanne sammensætninger og præparater bør indeholde mindst 0,1% aktiv forbindelse. Procentdelen af forbindelsen i disse sammensætninger kan naturligvis varieres og kan 5 hensigtsmæssigt være mellem ca. 2% og ca. 60% af enhedens vægt. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne terapeutisk anvendelige sammensætninger er sådan, at der fås en passende dosis. Foretrukne sammensætninger ifølge opfindelsen fremstilles således, at en oral dosisenhed indeholder mellem ca.
10 1 og 250 mg aktiv forbindelse.
Tabletterne, kapslerne og lignende kan også indeholde en binder, såsom gummitragant, akacie, majsstivelse eller gelatine, strækkemidler, såsom dicalciumphosphat, et desintegrerende middel, såsom majsstivelse, kartoffelstivelse eller 15 alginsyre, et smøremiddel, såsom magnesiumstearat, og et sødestof, såsom saccharose, lactose eller saccharin. Når dosisenhedsformen er en kapsel, kan den foruden materialerne af den ovenfor anførte type indeholde en flydende bærer, såsom en fed olie.
20 Der kan forekomme forskellige andre materialer som overtræk eller for at modificere dosisenhedens fysiske form.
F.eks. kan tabletterne være overtrukket med shellak, sukker eller begge dele. En sirup eller eliksir kan foruden den aktive bestanddel indeholde saccharose som sødemiddel, me-25 thyl- og propylparabener som konserveringsmidler, et farvestof og smagsgivende stof, såsom stoffer med kirsebærsmag eller orangesmag.
Disse aktive forbindelser kan også indgives parente-ralt. Opløsninger eller suspensioner af disse aktive forbin-30 delser kan fremstilles i vand hensigtsmæssigt blandet med et overfladeaktivt middel, såsom hydroxypropylcellulose. Dispersioner kan også fremstilles i glycerol, flydende poly-ethylenglycoler og blandinger deraf i olier. Under almindelige opbevaringsforhold og anvendelser indeholder disse 35 præparater et konserveringsmiddel for at hindre vækst af mikroorganismer.
39 DK 170101 B1
De farmaceutiske former, der er egnede til injektionsbrug, omfatter sterile vandige opløsninger eller dispersioner og sterile pulvere til fremstilling på stedet af sterile injicerbare opløsninger eller dispersioner. I alle 5 tilfælde skal formen være steril og skal være flydende i det omfang, at det er let at anvende den i en kanyle. Den skal være stabil under fremstillings- og opbevaringsbetingelserne og skal være konserveret mod forurening fra mikroorganismer, såsom bakterier og svampe. Bæreren kan være et 10 opløsnings- eller dispersionsmedium, som f.eks. kan indeholder vand, ethanol, polyol (f.eks. glycerol, propylenglycol og flydende polyethylenglycol), egnede blandinger deraf og vegetabilske olier.
De her omhandlede forbindelser kan også indgives 15 direkte i luftvejene i form af en aerosol.
Eksempel 1 3-fBrommethvl)phenvlphosphodichlorodat 9,1 g 99% phosphortribromid, 10 ml carbontetrachlorid 20 og 1,32 ml tør pyridin i 2,5 ml tetrahydrofuran omsættes med 12,41 g 4-hydroxybenzylalkohol i 100 ml tør tetrahydrofuran indeholdende 0,7 ml pyridin. Mellemproduktet 4-hydroxy-benzylbromid behandles med phosphoroxychlorid, hvilket giver 5,6 g af den ønskede-forbindelse.
25
Eksempel 2 2-Chlor-4H-l.3.2-benzodioxaphosphorin-2-oxid
Til en opløsning af 100 g hydroxybenzylalkohol og 121,69 g phosphortrichlorid i 1000 ml ether ved -10*C sættes 30 der dråbevis en opløsning af 133,81 g pyridin i 200 ml ether i løbet af 1,5 timer. Blandingen omrøres i 1,5 timer ved stuetemperatur, hvorpå den afkøles natten over. Blandingen filtreres, opløsningsmidlet fjernes, hexan tilsættes, blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes. Remanensen 40 DK 170101 B1 destilleres via et Kugelrohr (1 mm 80-90'C), hvorved der fås 81 g farveløs væske. En opløsning af dette materiale i benzen omrøres, og tørt oxygen bobles igennem i 20 timer, hvorpå benzenen fjernes, hvilket giver 87,5 g af den ønskede 5 forbindelse som en gul væske.
Eksempel 3 3-fHexadecvloxv)phenol
Til en suspension af 29,6 g natriumhydrid i 215 ml 10 Ν,Ν-dimethylformamid sættes der dråbevis i løbet af 1,5 timer en opløsning af 54,33 g resorcinol i 145 ml N,N-dime-thylformamid og 72 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blanding afkøles til 0'C, og der tilsættes 7,4 g natriumiodid efterfulgt af dråbevis tilsætning af 155,0 g hexadecylbromid 15 i løbet af 1 time. Badet fjernes, og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 17 timer. Blandingen fortyndes med 500 ml isafkølet fortyndet hydrogenchloridsyre, ekstraheres med ether og filtreres. Etherlaget tørres over magnesiumsulfat og inddampes til en olie, der renses ved chromatografi 20 på silicagel ved anvendelse af ethylacetat/hexaner, hvilket giver 37,2 g af den ønskede forbindelse som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 58-59'C.
Eksempel 4 25 3-(Brommethvl)phenvl-3-(hexadecyloxv^phenvlphosphat
Til en opløsning af 5,0 g 3-(hexadecyloxy)phenol i 60 ml tørt carbontetrachlorid afkølet i et isbad sættes der en opløsning af 5,5 g 3-(brommethyl)phenylphosphodichlorid i 10 ml carbontetrachlorid i en indifferent atmosfære. En 30 opløsning af 2,52 ml triethylamin i 10 ml carbontetrachlorid sættes hurtigt til opløsningen efterfulgt af afkøling, fjernelse af badet og omrøring natten over. Blandingen filtreres gennem diatomé jord og inddampes til en remanens, som omrøres i 2 timer med 130 ml tetrahydrofuran og 130 ml 0,5 M natrium-35 acetat. Tetrahydrofuranen fjernes under formindsket tryk, og den vandige remanens afkøles og syrnes med hydrogenchlorid- 41 DK 170101 B1 syre efterfulgt af etherekstraktion. Det organiske lag vaskes med mættet natriumchlorid, tørres med magnesiumsulfat og inddampes til en viskøs olie, der renses ved chromatografi på magnesiums i licat med chloroform og 10% methylalkohol/chlo-5 roform, der giver 7,0 g af den ønskede forbindelse som et glas.
Eksempel 5 3-Γ Γ3-Γ Γ f3-fHexadecyloxvlphenoxvlhvdroxvphosphinvl1oxvl-10 phenvllmethylIthiazolium-hydroxid. indre salt
Til en opløsning af 2,0 g 3-(brommethyl)phenyl-3-(hexadecyloxy)phenylphosphat i 15 ml tør toluen sættes der 2,3 g triazol efterfulgt af omrøring ved 65-70°C i en indifferent atmosfære i 18 timer. Remanensen, fra fjernelsen af 15 opløsningsmidlet, renses ved chromatografi på silicagel med methylalkohol/chloroform, derpå med chloroform/methyl-alkohol/vand, hvorpå der tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 1,65 g af den ønskede forbindelse som et hvidt amorft fast stof.
20
Eksempel 6 1-Γ Γ3-Γ Γ Γ3-(Hexadecvloxv)phenoxvlhvdroxvphosphinvl1oxvl-phenyl 1 methvl 1 cruinolinium-hvdroxid
Til en opløsning af 2,5 g 3-(brommethyl)phenyl-3-25 (hexadecyloxy)phenylphosphat i 20 ml tør toluen sættes der 4,43 g quinolin efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 70°C i 18 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 2,5 g ,,Amberlite,, IR-4B harpiks i 50 ml methylalkohol i 2 timer.
30 Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, hvorpå remanensen renses på en søjle af silicagel med methylalkohol/chloroform og methylalkohol/chlo-roform/vand. Derefter tritureres der med ether og afkøles, hvilket giver 1,61 g af den ønskede forbindelse som et hvidt 35 amorft pulver.
42 DK 170101 B1
Eksempel 7 1-ΓΓ3-ΓΓr3~rHexadecvloxv)phenoxv1hvdroxvphosphinvnoxvl-phenyllmethvnpvridinium-hvdroxid, indre salt
Til en opløsning af 2,5 g 3-(brommethyl)phenyl-3-5 (hexadecyloxy)phenylphosphat i 22 ml tør toluen sættes der 2/7 g pyridin efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 70-75eC i 18 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 2,5 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 55 ml methylalkohol i 2 timer. Blandingen 10 filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med methyl^ alkohol/chloroform og methylalkohol/chloroform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 2,1 g af den ønskede forbindelse som et hvidt amorft pulver.
15
Eksempel 8 3- Γ Γ2-Γrr3-fHexadecvloxv)phenoxv1hvdroxvphosphinynoxv1-phenvllmethvllthiazolium-hydroxid. indre salt
En blanding af 4,5 g 3-(hexadecyloxy)phenol, 2,75 g 20 2-chlor-4H-l,3,2-benzodioxaphosphorin-2-oxid og 2,06 ml triethylamin i 60 ml carbontetrachlorid omrøres i 18 timer. Blandingen fortyndes med ether, hvorpå den filtreres, og opløsningsmidlet fjernes. Efter fjernelsen af opløsningsmidlet opvarmes remanensen i en trykbeholder (90*C) med 10,08 25 g triazol i 50 ml toluen i 4 dage. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen renses ved chromatograr fi på silicagel med methylalkohol/chloroform og methylalkohol/chloroform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvorved der fås 2,2 g af den ønskede forbindelse som et 30 hvidt pulver.
Eksempel 9 4- fHexadecyloxy^phenol
Til en suspension af 21,79 g med hexan vasket natrium-35 hydrid i 155 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes der dråbevis i løbet af 1,5 timer en opløsning af 40,0 g hydroquinon i 140 43 DK 170101 B1 ml Ν,Ν-dimethylformamid og 55 ml tetrahydrofuran- Den resulterende blanding afkøles til 0°C, og der tilsættes 5,45 g natriumiodid efterfulgt af dråbevis tilsætning af 152,0 g hexadecylbromid i løbet af 1,25 timer. Badet fjernes, og 5 blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 17 timer. Blandingen fortyndes med is og 500 ml kold fortyndet hydro-genchloridsyre, ekstraheres med ether og filtreres. Ether-laget tørres over natriumsulfat og inddampes til en sirup, der renses ved chromatografi på silicagel med ethylacetat/-10 hexaner, hvilket giver 8,0 g af den ønskede forbindelse som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 87-88°C.
Eksempel 10 3-fBrommethvl)phenvl-4-(hexadecvloxv)phenylphosphat 15 Til en opløsning af 1,0 g 4-(hexadecyloxy) phenol i 10 ml tørt carbontetrachlorid og 2 ml ether afkølet i et vandbad sættes der en opløsning af 1,1 g 3-(brommethyl)phe-nylphosphodichlorodat i 2 ml carbontetrachlorid i en indifferent atmosfære. En opløsning af 2,4 ml triethylamin i 2 ml 20 carbontetrachlorid tilsættes hurtigt efterfulgt af afkøling, fjernelse af badet og omrøring i 4 timer. Blandingen filtreres gennem diatoméjord og inddampes til en remanens, der omrøres i 2 timer med 25 ml tetrahydrofuran og 25 ml 0,5 M natriumacetat, hvorpå der afkøles natten over. Tetrahydrofu-25 ranen fjernes under formindsket tryk, og den vandige remanens afkøles og syrnes med hydrogenchloridsyre efterfulgt af etherekstraktion. Det organiske lag vaskes med mættet na-triumchlorid, tørres med magnesiumsulfat og inddampes til en sirup, der renses ved chromatografi på magnesiumsilicat 30 med chloroform og 10% methylalkohol/chloroform, hvilket giver 1,57 g af den ønskede forbindelse som et glas.
Eksempel 11 3-Γ Γ 3-Γ f f 4-(Hexadecyloxy)phenoxy]hydroxvphosphinvl1oxv1-35 phenylImethvllthiazolium-hvdroxid. indre salt
Til en opløsning af 1,5 g 3-(brommethyl)phenyl-4- 44 DK 170101 B1 (hexadecyloxy)phenylphosphat i 15 ml tør toluen sættes der 1,8 g thiazol efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 65-70*C i 18 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 1,5 g "Amberlite" 5 IR-4B harpiks i 40 ml methylalkohol i 1,5 timer. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med methyl-alkohol/chloroform og methylalkohol/chloroform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvorved der fås 1,18 g af 10 den ønskede forbindelse som et hvidt amorft pulver.
Eksempel 12 3-(Hexadecyloxy)-2-methvlPhenol
Til en suspension af 25,0 g med hexan vasket natrium-15 hydrid i 215 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes der dråbevis i løbet af 1,5 timer en opløsning af 60,0 g 2-methylresorcinol i 145 ml Ν,Ν-dimethylf ormamid og 72 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blanding afkøles til 0*C, og der tilsættes 7,25 g natriumiodid efterfulgt af dråbevis tilsætning af 20 152,0 g hexadecylbromid i løbet af 1 time. Badet fjernes, og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer·. Blandingen fortyndes med 500 ml isafkølet fortyndet hydrogen-chloridsyre, ekstraheres med ether og filtreres. Etherlaget tørres over magnesiumsulfat og inddampes til en olie, der 25 renses ved chromatografi på silicagel, hvilket giver 54,5 g af den ønskede forbindelse som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 53-54*C.
Eksempel 13 30 3- (Brommethvl) phenvl-3- (hexadecyloxy) -2-methvlphenvlphosphat
Til en opløsning af 5,0 g 3-(hexadecyloxy)-2-methyl-phenol i 60 ml tørt carbontetrachlorid, afkølet i et isbad, sættes der en opløsning af 5,23 g 3-(brommethyl)phenylphos-phodichlorodat i 10 ml carbontetrachlorid i en indifferent 35 atmosfære. En opløsning af 2,4 ml triethylamin i 10 ml carbontetrachlorid tilsættes hurtigt efterfulgt af afkøling, 45 DK 170101 B1 fjernelse af badet og omrøring natten over. Blandingen filtreres gennem diatoméjord og inddampes til en remanens, der omrøres i 2 timer med 130 ml tetrahydrofuran og 130 ml 0,5 M natriumacetat. Tetrahydrofuranen fjernes under formindsket 5 tryk, og den vandige remanens afkøles og syrnes med hydrogen-chloridsyre efterfulgt af etherekstraktion. Det organiske lag vaskes med mættet natriumchlorid, tørres med magnesiumsulfat og inddampes til en sirup, der renses ved chromatogra-fi på magnesiumsilicat med chloroform og 10% methylalkohol/-10 chloroform, hvilket giver 6,5 g af den ønskede forbindelse som et glas efter fjernelse af opløsningsmidlet.
Eksempel 14 3-f Γ3 — Γ Γ Γ 3-fHexadecvloxv) -2-methvlphenoxvlhvdroxvphosphinvl 1 -15 oxvlphenyllmethyllthiazolium-hydroxid. indre salt
Til en opløsning af 2,3 g 3-(brommethyl)phenyl-3-(hexadecyloxy)-2-methylphenylphosphat i 20 ml tør toluen sættes der 2,62 g thiazol efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 60-65"C i 18 timer. Opløsningsmidlet 20 fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 2,3 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 60 ml methylalkohol i 2 timer. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med methylalkohol/chloroform og methylalkohol/chlo-25 roform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 1,92 g af den ønskede forbindelse som et hvidt amorft pulver.
Eksempel 15 30 2-(Tetradecvloxy) phenol
Til en mekanisk omrørt suspension af 29,6 g med hexan vasket natriumhydrid i 215 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes der dråbevis under argon i løbet af 1,5 timer en opløsning af 54,33 g catechol i 145 ml Ν,Ν-dimethyl formamid og 72 ml 35 tetrahydrofuran. Den resulterende blanding afkøles til 0eC, og der tilsættes 7,4 g natriumiodid efterfulgt af dråbevis 46 DK 170101 B1 tilsætning af 144,0 g 1-bromtetradecan i løbet af 1 time. Badet fjernes, og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen fortyndes med 500 ml fortyndet hydro-genchloridsyre, ekstraheres med ether og filtreres. Ether-5 laget tørres over magnesiumsulfat og inddampes til en olie, der renses ved chromatografi på silicagel, hvilket giver 54,5 g af den ønskede forbindelse som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 53-54°C.
10 Eksempel 16 3- (Brommethvl^ ohenyl-2- ftetradecvloxv^ phenvlphosphat
Til en opløsning af 1,0 g 2-(tetradecyloxy)phenol i 10 ml tørt carbontetrachlorid afkølet i et vandbad sættes der en opløsning af 1,19 g 3- (brommethyl) phenylphosphodichlo-15 rodat i 2 ml carbontetrachlorid i en indifferent atmosfære.
En opløsning af 396 mg triethylamin i 23 ml carbontetrachlorid tilsættes hurtigt efterfulgt af afkøling, fjernelse af badet og omrøring i 4 timer. Blandingen filtreres gennem diatomé jord og inddampes til en remanens, der omrøres i 1,5 20 timer med 25 ml tetrahydrofuran og 25 ml 0,5 M natriumacetat. Tetrahydrofuranen fjernes under formindsket tryk, og den vandige remanens afkøles og syrnes med hydrogenchloridsyre efterfulgt af etherekstraktion. Det organiske lag vaskes med mættet natriumchlorid, tørres med magnesiumsulfat og 25 inddampes til en sirup, der renses ved chromatografi på magnesiumsilicat med chloroform og 10% methylalkohol/chloro-form, hvilket giver 1,75 g af den ønskede forbindelse som et glas.
30 Eksempel 17 3-Γ I*3- Γ rHvdroxvΓ2-(tetradecvloxy) phenoxvlphosphinvll oxvl - . phenvllmethvllthiazolium-hydroxid. indre salt
Til en opløsning af 1,7 g 3-(brommethyl)phenyl-2-(tetradecyloxy)phenylphosphat i 15 ml tør toluen sættes der 35 2,08 g thiazol efterfulgt af omrøring i en indifferent atmos fære ved 67°C i 18 timer. Opløsningsmidlet fjernes under 47 DK 170101 B1 formindsket tryk efter 48 timer, og remanensen omrøres med 1,7 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 50 ml methylalkohol i 1 time. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af 5 silicagel med methylalkohol/chloroform og methylalkohol/chlo-roform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 1,38 g af den ønskede forbindelse som et hvidt amorft pulver.
10 Eksempel 18 3-fTetradecyloxv)phenol
Til en suspension af 29,6 g med hexaner vasket na-triumhydrid under argon i 215 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes der dråbevis i løbet af 1,5 timer en opløsning af 54,33 g 15 resorcinol i 145 ml Ν,Ν-dimethyl formamid og 72 ml tetrahydro-furan. Den resulterende blanding afkøles til 0*C, og der tilsættes 7,4 g natriumiodid efterfulgt af dråbevis tilsætning af 144,0 g 1-bromtetradecan i løbet af l time. Badet får lov at smelte, og blandingen omrøres i 2 dage. Blandingen 20 fortyndes med is og 300 ml kold fortyndet hydrogenchlorid-syre, ekstraheres med ether og filtreres. Etherlaget tørres over magnesiumsulfat og inddampes til en olie, der renses ved chromatografi på silicagel ved anvendelse af ethylace-tat/hexaner, hvilket giver 40,8 g af det ønskede produkt som 25 et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 49-50*C.
Eksempel 19 3-(Brommethvl) phenyl-3 - (tetradecvloxv) phenvlphosphat
Til en opløsning af 2,0 g 3-(tetradecyloxy)phenol i 30 25 ml tørt carbontetrachlorid afkølet i et isbad sættes en opløsning af 2,43 g 3-(brommethyl)phenylphosphodichlorodat i 5 ml carbontetrachlorid i en indifferent atmosfære. En opløsning af 1,1 ml triethylamin i 5 ml carbontetrachlorid tilsættes hurtigt efterfulgt af afkøling, fjernelse af badet 35 og omrøring natten over. Blandingen filtreres gennem diatoméjord og inddampes til en remanens, der omrøres i 1,5 timer 48 DK 170101 B1 med 55 ml tetrahydrofuran og 55 ml 0,5 M natriumacetat. Tetrahydrofuranen fjernes under formindsket tryk, og den vandige remanens afkøles og syrnes med hydrogenchloridsyre efterfulgt af etherekstraktion. Det organiske lag vaskes 5 med mættet natriumchlorid, tørres med magnesiumsulfat og inddampes til en sirup, der renses ved chromatografi på magnesiums il icat med chloroform og 10% methylalkohol/chloro-form, hvilket giver 3,0 g af den ønskede forbindelse som et glas.
10
Eksempel 20 3-[Γ3-ΓrHvdroxvr3-(tetradecvloxv)phenoxylphosphinvlloxyΤρίμηνη methvnthiazolium-hvdroxid. indre salt
Til en opløsning af 1,5 g 3- (brommethyl)pheny1-3-15 (tetradecyloxy)phenylphosphat i 15 ml tør toluen sættes der 1,84 g thiazol efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 65'C i 18 timer. Opløsningsmidlet fjernes tinder formindsket tryk, og remanensen omrøres med 1,5 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 40 ml methylalkohol i 1 time. Blandingen 20 filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med methyl-alkohol/chloroform og methylalkohol/chloroform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 1,01 g af den ønskede forbindelse som et hvidt amorft pulver.
25
Eksempel 21 3-f Γ3-Γ rHvdroxvr3-(tetradecvloxv)phenoxvlPhosphinvnoxv1-phenvllmethvll-5-methylthiazolium-hydroxid. indre salt
Til en opløsning af 1,5 g 3-(brommethyl)phenyl-3-30 (tetradecyloxy)phenylphosphat i 15 ml tør toluen sættes der 2,14 g 5-methylthiazol efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 65*C i 17 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 1,5 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 40 ml methylalkohol i 1,5 timer.
35 Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel ........................j 49 DK 170101 B1 med methylalkohol/chloroform og methylalkohol/chloroform/-vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 1,06 g af den ønskede forbindelse som et hvidt amorft pulver,.
5
Eksempel 22 2-Methoxy-3- ftetradecvloxy^ phenol
Til en suspension af 3,8 g med hexan vasket natrium-hydrid i 25 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes der dråbevis i 10 løbet af 1,5 timer en opløsning af 60,0 g 2-methoxyresorcinol i 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Den resulterende blanding afkøles til 0°C, og der tilsættes 1,07 g natriumiodid efterfulgt af dråbevis tilsætning af 19,79 g 1-bromtetradecan i løbet af 20 minutter. Badet fjernes, og blandingen omrøres 15 ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen hældes i fortyndet hydrogenchloridsyre og ekstraheres med ether. Etherlaget tørres over magnesiumsulfat og inddampes til en olie, der destilleres ved anvendelse af et Kugelrohr apparat, og den fraktion, der koger ved 130-180°C/0,1 mm, opsamles.
20 Rensning ved anvendelse af højtryksvæskechromatografi på silicagel under anvendelse af hexaner/ether giver 8,7 g af den ønskede forbindelse som en olie.
Eksempel 23 25 3- (Brommethvl) phenvl-2-methoxy-3- ftetradecvloxvl phenvlphos- phat
Til en opløsning af 8,0 g 2-methoxy-3-(tetradecyl-oxy)phenol i 60 ml tørt carbontetrachlorid afkølet i et isbad sættes der en opløsning af 8,67 g 3-(brommethyl)phenyl-30 phosphodichlorodat i 10 ml carbontetrachlorid i en indifferent atmosfære. En opløsning af 3,98 ml triethylamin i 10 ml carbontetrachlorid tilsættes hurtigt efterfulgt af afkøling, fjernelse af badet og omrøring natten over. Blandingen filtreres gennem diatoméjord og inddampes til en remanens, 35 der omrøres i 1,5 timer med 250 ml tetrahydrofuran og 250 ml 0,5 M natriumacetat. Tetrahydrofuranen fjernes under 50 DK 170101 B1 formindsket tryk, og den vandige remanens afkøles og syrnes med hydrogenchloridsyre efterfulgt af etherekstraktion. Det organiske lag vaskes med mættet natriumchlorid, tørres med magnesiumsulfat og inddampes til en sirup, der renses ved 5 chromatografi på magnesiumsilicat med chloroform og 10% methylalkohol/chloroform, hvilket giver 11,4 g af den ønskede forbindelse som en olie.
Eksempel 24 10 3-f Γ3— ΓrHvdroxvr2-methoxv-3-(tetradecvloxvlphenoxvlPhosphi- nvlloxvlphenvllmethyllthiazolium-hydroxid. indre salt
Til en opløsning af 3,0 g 3-(brommethyl)phenyl-2-methoxy-3-(tetradecyloxy)phenylphosphat i 20 ml tør toluen sættes der 2,62 g thiazol efterfulgt af omrøring i en indif-15 ferent atmosfære ved 95°C i 2,5 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 2,18 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 50 ml methylalkohol i 10 minutter. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af 20 silicagel med methylalkohol/chloroform og methylalkohol/chlo-roform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 1,73 g af den ønskede forbindelse som et hvidt amorft pulver.
25 Eksempel 25 3-fΓ3-Γ fHvdroxvr2-methoxv-3-ftetradecyloxy)phenoxv)phosphi-nvl 1 o xv 1 phenvllmethvll-5-methvlthiazolium-hvdroxid. indre salt
Til en opløsning af 1,8 g 3-(brommethyl)phenyl-2-30 methoxy-3-(tetradecyloxy) phenylphosphat i 15 ml tør toluen sættes der 1,52 g 5-methylthiazol efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 80’C i 5 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 5,0 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 60 ml methylalkohol i 1 35 time. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel 51 DK 170101 B1 med methylalkohol/chloroform og methylalkohol/chloroform/-vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 0,93 g af den ønskede forbindelse som et hvidt amorft pulver.
5 Eksempel 26 3-Γ Γ3 -Γ rHvdroxvΓ2-methoxv-3-(tetradecvloxv^phenoxvlphosphi-nvlloxylphenvllmethvlovridinium-hydroxid. indre salt
Til en opløsning af 2,3 g 3-(brommethyl)phenyl-2-methoxy-3-(tetradecyloxy)phenylphosphat i 15 ml tør toluen 10 sættes der 2,62 g pyridin efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 60-65°C i 18 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 6,0 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 50 ml methylalkohol i 10 minutter. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes 15 under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med methylalkohol/chloroform og methylalkohol/chlo-roform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 1,4 g af den ønskede forbindelse som et hvidt amorft pulver.
20
Eksempel 27 1-f Γ3-Γ f Hydroxv Γ 2-methoxv-3- (tetradecvloxv) phenoxvl -phosphinvlloxvlphenvlImethvllauinolinium-hvdroxid. indre salt Til en opløsning af 2,0 g 3-(brommethyl)phenyl-2-25 methoxy-3-(tetradecyloxy)phenylphosphat i 15 ml tør toluen sættes der 2,21 g quinolin efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 90'C i 4 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 6,0 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 50 ml methylalkohol i 2 timer.
30 Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med methylalkohol/chloroform og methylalkohol/chloroform/-vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 1,6 g af den ønskede forbindelse som et hvidt amorft pulver.
35 52 DK 170101 B1
Eksempel 28 2-Γ Γ3-Γ rHvdroxvr2-methoxv-3-ftetradecvloxv)phenoxvlphosphi-nvl1oxv1Phenyl1methyl1isoquinolinium-hvdroxid. indre salt .
Til en opløsning af lf7 g 3-(brommethyl)phenyl-2-5 methoxy-3-(tetradecyloxy)phenylphosphat i 15 ml tør toluen sættes der 1,87 g isoquinolin efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 80°c i 5 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 3,0 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 60 ml methylalkohol i 15 10 minutter. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med methylalkohol/chloroform og methylalkohol/chlo-roform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 1,25 g af det ønskede produkt som et hvidt amorft 15 pulver.
Eksempel 29
Methvl-2-hvdroxv-e-(tetradecvloxv)benzoat
Til en suspension af 6,2 g med hexaner vasket natrium-20 hydrid i 75 ml Ν,Ν-dimethyl formamid sættes der dråbevis i løbet af 1,5 timer en opløsning af 20,0 g methyl-2,6-dihy-droxybenzoat i 50 ml Ν,Ν-dimethyl formamid og 24 ml tetrahy-drofuran. Den resulterende blanding afkøles til 0eC, og der tilsættes 1,78 g natriumiodid efterfulgt af dråbevis tilsæt-25 ning af 34,7 g 1-bromtetradecan i løbet af 1 time. Badet fjernes, og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 17 timer. Blandingen fortyndes med 500 ml isafkølet fortyndet hydrogenchloridsyre og ekstraheres med ether. Etherlaget tørres over magnesiumsulfat og inddampes til en olie, der 30 renses ved chromatografi på silicagel med ethylacetat/hexa-ner, hvilket giver en olie, der destilleres i et Kugelrohr apparat, hvorved der fås 3,0 g af den ønskede forbindelse som et hvidt fast stof med et kogepunkt på 130-180“C.
53 DK 170101 B1
Eksempel 30
Methvl-2- Γ Γ f 3-(brommethvl) phenoxv 1 hvdroxvphosphinvl 1 oxvl-6--(tetradecvloxv)benzoat
Til en opløsning af 2,9 g methyl-2-hydroxy-6-(tetra-5 decyloxy) benzoat i 35 ml tørt carbontetrachlorid afkølet i et isbad sættes der en opløsning af 2,9 g 3-(brommethyl)phe-nylphosphodichlorodat i en indifferent atmosfære. En opløsning af 1,4 ml triethylamin i 10 ml carbontetrachlorid tilsættes hurtigt efterfulgt af afkøling, fjernelse af badet 10 og omrøring natten over. Blandingen filtreres gennem diatoméjord og inddampes til en remanens, der omrøres i 1,5 timer med 70 ml tetrahydrofuran og 70 ml 0,5 M natriumacetat. Tetrahydrofuranen fjernes under formindsket tryk, og den vandige remanens afkøles og syrnes med hydrogenchloridsyre 15 efterfulgt af etherekstraktion. Det organiske lag vaskes med mættet natriumchlorid, tørres med magnesiumsulfat og inddampes til en sirup, der renses ved chroma tograf i på magnesiumsilicat med chloroform og 10% methylalkohol/chloro-form, hvilket giver 3,6 g af den ønskede forbindelse som et 20 glas.
Eksempel 31 3 - Γ Γ 3 - Γ Γ Hvdroxy Γ 2- (methoxvcarbonyl·^ -3- f tetradecvloxy^ phen^· oxvl Phosphinvl 1 oxvl phenvl 1 methvl 1 thiazolium-hvdroxid. indre 25 salt
Til en opløsning af 1,10 g methyl-2-[[[3-(bromme-thyl) phenoxy]hydroxyphosphinyl ] oxy ] -6- (tetradecyloxy) benzoat i 15 ml tør toluen sættes der 1,31 g thiazol efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 65-70*C i 17 timer.
30 Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 1,26 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 50 ml methylalkohol i 2 timer. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med methylalkohol/chloroform og methyl-35 alkohol/chloroform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 532 mg af den ønskede forbindelse som et hvidt 54 DK 170101 B1 amorft glas.
Eksempel 32 3-Γ Γ3-Γ rHvdroxvr2-fmethoxvcarbonvli-3-(tetradecvloxv)phen-5 oxy T phosphinvl 1 oxvl phenvl 1 methvl 1 -5-methvlthiazolium-hvdr-oxid. indre salt
Til en opløsning af 1,18 g methyl-2-[[[3-(bromme-thy 1) phenoxy ] hydroxyphosphinyl J oxy ] - 6 - (tetr adecyloxy) benzoat i 15 ml tør toluen sættes der 1,53 g 5-methylthiazol efter-10 fulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 65-70°C i 17 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 1,2 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 50 ml methyl alkohol i 2 timer. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen 15 renses på en søjle af silicagel med methylalkohol/chloroform og methylalkohol/chloroform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 0,783 g af den ønskede forbindelse som et amorft glas.
20 Eksempel 33 1-Γ f 3-Γ THydroxvΓ2- fmethoxvcarbonvl^ -3-(tetradecyloxvlPhen-oxv 1 phosphinvl 1 oxv 1 phenvl 1 methyl 1 cruinolinium-hvdroxid. indre salt
Til en opløsning af 1,18 g methyl-2-[ [ [3-(bromme-2 5 thyl) phenoxy ] hydroxyphosphinyl ] oxy ] - 6 - (tetradecyloxy) benzoat i 15 ml tør toluen sættes der 1,99 g quinolin efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 65-70°C i 17 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 1,2 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 50 ml 30 methylalkohol i 1,5 timer. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med methylalkohol/chloroform og methylalkohol/chloroform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 0,846 g af den ønskede forbindelse 35 som et hvidt pulveriseret glas.
55 DK 170101 B1
Eksempel 34 3-(Tetradecvloxvlbenzvlalkohol
En blanding af 66 g 3-hydroxyphenethylalkohol, 147,43 g 1-bromtetradecan, 27,65 g natriumhydroxid og 2,15 trioctyl-5 methylammoniumchlorid i 400 ml toluen tilbagesvales i 42 timer. Blandingen vaskes med vand, og det organiske lag tørres med magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og det varme koncentrat hældes i 1 liter hexaner. Det resulterende faste stof vaskes med kolde hexa-10 ner, hvorpå det tørres, hvilket giver 998,6 g af den ønskede forbindelse som et hvidt fast stof.
Eksempel 35
Methvl-3- (brommethvl) phenvl-3-f tetradecvloxvl phenvlphosphat 15 Til en opløsning af 9,0 g 3-(tetradecyloxy)benzylal- kohol i 60 ml tørt carbontetrachlorid afkølet i et isbad sættes der en opløsning af 10,24 g 3-(brommethyl)phenyl-phosphordichlorodat i 10 ml carbontetrachlorid i en indif^ ferent atmosfære. En opløsning af 4,7 ml triethylamin i 10 20 ml carbontetrachlorid tilsættes hurtigt efterfulgt af afkøling, fjernelse af badet og omrøring i 4 timer. Blandingen filtreres gennem diatoméjord og inddampes til en remanens, der omrøres i 1 time med 150 ml tetrahydrofuran og 150 ml 0,5 M natriumacetat. Tetrahydrofuranen fjernes under for-25 mindsket tryk, og den vandige remanens afkøles og syrnes med hydrogenchloridsyre efterfulgt af etherekstraktion. Det organiske lag vaskes med mættet natriumchlorid, tørres med magnesiumsulfat og inddampes til en sirup, der renses ved chromatografi på magnesiumsilicat med chloroform og 10% 30 methylalkohol/chloroform, hvilket giver 12,5 g af den ønskede forbindelse som et glas.
Eksempel 36 3-Γ Γ3-Γ rHvdroxvf r3-ftetradecvloxv^phenyl1methoxvlPhosphi-35 nylloxyloxylphenyl]methyl]thiazolium-hvdroxid. indre salt
Til en opløsning af 3,0 g 3-(tetradecyloxy)benzylal- 56 DK 170101 B1 kohol i 20 ml tør toluen sættes der 1,1 g thiazol efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 60-75*C i 2 dage. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 3,0 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 40 ml 5 methylalkohol i 2 timer. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med methylalkohol/chloroform og methyl-alkohol/chloroform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 0,4 g af den ønskede forbindelse som et hvidt 10 amorft pulver.
Eksempel 37 3-Methoxv-1-tetradecvlbenzen 4,87 g magnesium anbringes i en tohalset rundbundet 15 kolbe. Kolben flamberes flere gange, og der tilsættes 37,4 g m-bromanisol og 200 ml tetrahydrofuran. Så snart reaktionen er standset, tilbagesvales der i 1 time, hvorpå den sættes til en kogende opløsning af 52,68 g tetradecylbromid i tetra-hydrofuran. Derpå tilsættes der 10 ml lithiumcuprichlorid, 20 og blandingen tilbagesvales i 1,25 timer, omrøres ved stuetemperatur i 16 timer, bratkøles med vand, vaskes med am-moniumchloridopløsning, saltvand, tørres, hvorpå opløsningsmidlet fjernes. Den resulterende remanensolie destilleres i et Kugelrohr apparat,- hvilket giver 52,4 g af den ønskede 25 forbindelse som en klar olie, kogepunkt 120*C/0,5 mm.
Eksempel 38 3-Tetradecvlphenol
Til en opløsning af 136,8 g 3-methoxy-l-tetradecylben-30 zen i 600 ml methylenchlorid afkølet til -78*C, under en indifferent gas, sættes der dråbevis en opløsning af 112,8 g bortribromid i 100 ml methylenchlorid. Blandingen holdes ved -78*C i 1 time, hvorpå den langsomt får lov at opvarme til stuetemperatur efterfulgt af omrøring i 16 timer. Blan-35 dingen afkøles til 0*C, og der tilsættes dråbevis koldt vand. Det organiske lag skilles fra og vaskes med vandigt .....^ 57 DK 170101 B1 natriumhydrogencarbonat, tørres, hvorpå opløsningsmidlet bortdampes. Remanensen hældes på knust is, og der isoleres 107 g af det ønskede produkt som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 38-40·C.
5
Eksempel 39 3-(Brommethvl)phenvl-3-(tetradecvl)phenvlohosphat
En blanding af 1,5 g 3-tetradecylphenol, 1,88 g 3-(brommethyl)phenylphosphodichlorodat og 627 mg triethylamin 10 i 15 ml carbontetrachlorid omrøres ved stuetemperatur i 4 timer og filtreres. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 60 ml 0,5 M natriumacetat og 60 ml tetrahydrofuran i 1,5 timer. Blandingen hældes i fortyndet hydrogenchloridsyre og ekstraheres med ether.
15 Etherlaget vaskes med vand, tørres med magnesiumsulfat og filtreres gennem en søjle af magnesiumsilicat, der giver 1,5 g af det ønskede produkt som en olie.
Eksempel 40 20 3-ΓΓ 3-Γ Γ Hvdroxv(3-tetradecvlphenoxv)phosphinyl1oxv1phenyl1- methvllthiazolium-hydroxid. indre salt
En blanding af 1,5 g 3-(brommethyl)phenyl-3-(tetrade-cyl)phenylphosphat og 1,89 g thiazol opvarmes i 10 ml toluen under en indifferent atmosfære i 2 timer. Opløsningsmidlet 25 fjernes under formindsket tryk, og remanensen renses ved chromatografi på silicagel ved anvendelse af methylalkohol/-chloroform og methylalkohol/chloroform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 0,7 g hvidt pulver.
30 Eksempel 41 3-(Dodecvloxv^phenol
Til en suspension af 24,67 g med hexaner vasket na-triumhydrid i 215 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes der dråbevis i løbet af 1,5 timer en opløsning af 54,33 g resorcinol i 35 145 ml Ν,Ν-dimethylformamid og 72 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blanding afkøles til 0*C, og der tilsættes 7,4 58 DK 170101 B1 g natriumiodid efterfulgt af dråbevis tilsætning af 122,98 g 1-bromdodecan i løbet af 1 time. Badet fjernes, og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 17 timer. Blandingen fortyndes med 500 ml kold fortyndet hydrogenchloridsyre og 5 ekstraheres med ether. Etherlaget tørres over magnesiumsulfat og inddampes til et lille rumfang og filtreres. Filtratet koncentreres til en rødlig olie og renses ved chromatografi på silicagel ved anvendelse af ethylacetat/hexaner, hvilket giver 36 g af den ønskede forbindelse som brungult farvede 10 krystaller med et smeltepunkt på 42-43°C.
Eksempel 42 3-(Brommethy1)phenvl-3-(dodecvloxy)phenvlphosphat
Til en opløsning af 727 mg 3-(dodecyloxy) phenol i 8 15 ml tørt carbontetrachlorid afkølet i et isbad sættes der en opløsning af 952 mg 3-(brommethyl)phenylphosphodichlorodat i 2 ml carbontetrachlorid i en indifferent atmosfære. En opløsning af 317 mg triethylamin i 2 ml carbontetrachlorid tilsættes hurtigt efterfulgt af afkøling, fjernelse af badet 20 og omrøring natten over. Der tilsættes 10 ml toluen, og blandingen filtreres gennem diatomé jord. Filtratet inddampes til en remanens, der omrøres i 1,5 timer med 20 ml tetrahy-drofuran og 20 ml 0,5 M natriumacetat. Tetrahydrofuranen fjernes under formindsket tryk, og den vandige remanens 25 afkøles og syrnes med hydrogenchloridsyre efterfulgt af etherekstraktion. Det organiske lag vaskes med mættet na-triumchlorid, tørres med magnesiumsulfat og inddampes til en sirup, der renses ved chromatografi på magnesiumsilicat med chloroform og 10% methylalkohol/chloroform, hvilket 30 giver 1,05 g af den ønskede forbindelse som et glas.
Eksempel 43 3-f Γ3-Γ Γ Γ3 — fDodecvloxv)phenoxy 1 hvdroxvphosphinyl 1 oxvlphenvl 1methvl1thiazolium-hvdroxid. indre salt 35 Til en opløsning af 1,0 g 3-(brommethyl)phenyl-3- (dodecyloxy)phenylphosphat i 15 ml tør toluen sættes der 59 DK 170101 B1 1,29 g thiazol efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 68'C i 18 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 1,0 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 30 ml methylalkohol i 1,5 timer. Blandingen 5 filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med methyl-alkohol/chloroform og methylalkohol/chloroform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 760 mg af den ønskede forbindelse som et hvidt amorft pulver.
10
Eksempel 44 3-(Dodecyloxv^-2-methoxvphenol
Til en suspension af 3,8 g med hexaner vasket natrium-hydrid i 25 ml Ν,Ν-dimethylformamid afkølet til 0eC i en 15 indifferent atmosfære sættes der en opløsning af 10 g 2-methoxyresorcinol i 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid dråbevis i løbet af 20 minutter. Der tilsættes 1,07 g natriumiodid efterfulgt af dråbevis tilsætning af en opløsning af 19,8 g 1-bromdodecan i 25 ml Ν,Ν-dimethyl formamid i løbet af 20 20 minutter. Badet fjernes, og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Der tilsættes små stykker af is efterfulgt af isafkølet fortyndet hy dr ogenchl or idsyre. Blandingen ekstraheres med ether, og det organiske lag tørres med magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet bortdampes, hvorved 25 der fås en olie, der destilleres i et Kugelrohr apparat, hvilket giver 10 g olie med et kogepunkt på 120-180*C/0,1 mm. Olien renses ved chromatografi på silicagel ved anvendelse af ether/hexaner, hvilket giver 7,7 g af det ønskede produkt som en olie efter fjernelsen af opløsningsmidlet.
30
Eksempel 45 3—(Brommethyl) phenvl-3- ( dodecvloxv) -2- fmethoxyl phenvlohosphat Til en opløsning af 7,2 g 3-(dodecyloxy)-2-methoxyphe-nol i 45 ml carbontetrachlorid sættes der 9,22 g 3-(brom-35 methyl)phenylphosphodichlorodat. Blandingen afkøles til 0°C under en indifferent gas, og der tilsættes forsigtigt dråbe DK 170101 Bl 60 vis 3,07 g triethylamin i 10 ml carbontetrachlorid. Kølebadet fjernes, og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen filtreres gennem diatomé jord, og filtratet bringes til tørhed. Remanensen omrøres med 225 ml tetra-5 hydrofuran og 225 ml 0,5 M natriumacetat ved stuetemperatur c i 2 timer. Tetrahydrofuranen fjernes under formindsket tryk, og den vandige remanens afkøles til 0'C og symes med hydro-genchloridsyre efterfulgt af etherekstraktion. Det organiske lag tørres med magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes, 10 hvorved der fås en tyk olie, der renses ved chromatografi på magnesiumsilicat med chloroform og methylalkohol/chloro-form, hvilket giver 8,1 g af det ønskede produkt som et glas.
15 Eksempel 46 1-Γ Γ3-Γ Γ Γ3-(Dodecvloxv^-2 -methoxvphenoxvl hvdroxvphosphinvll -oxv Ί nhenvl1methvl1quinolinium-hydroxid. indre salt
Til en opløsning af 2 g 3-(brommethyl)phenyl-3-(dode-cyloxy)-2-methoxyphenylphosphat i 15 ml tør toluen sættes 20 der 3,7 g quinolin efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 65-70*C i 18 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 3,0 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 50 ml methylalkohol i 1 time. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under 25 formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med methylalkohol/chloroform og methylalkohol/chloroform/-vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvorved der fås 1,36 g af den ønskede forbindelse som et hvidt amorft pulver.
30 Eksempel 47 3-Γ Γ3-Γ Γ Γ3 — fDodecvloxv) -2-methoxvphenoxv 1 hvdroxvphosphinvl 1 -oxvlphenvllmethvllthiazolium-hvdroxid. indre salt
Til en opløsning af 2 g 3-(brommethyl)phenyl-3-(dode-cyloxy)-2-(methoxy)phenylphosphat i 15 ml tør toluen sættes 35 der 2,44 g thiazol efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 65-70*C i 24 timer. Opløsningsmidlet fjernes 61 DK 170101 B1 under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 3,0 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 50 ml methylalkohol i 2 timer. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel 5 med methylalkohol/chloroform og methylalkohol/chloroform/-vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 1,13 g af den ønskede forbindelse som et gul-orange glas.
Eksempel 48 10 4.6-Bis(1.1-dimethvlethvl)-3-(dodecvloxv)Phenol
Til en suspension af 21,04 g med hexaner vasket na-triumhydrid i 200 ml Ν,Ν-dimethylformamid under argon sættes der 5,06 g natriumiodid efterfulgt af dråbevis tilsætning af 75 g 4,6-di-tert.butylresorcinol opløst i 200 ml N,N-15 dimethyl formamid og 150 ml tetrahydrofuran i løbet af 1 time. I løbet af 30 minutter tilsættes der dråbevis 84,1 g 1-bromdodecan efterfulgt af omrøring i 18 timer. Blandingen hældes i vand og ekstraheres med ether. Det organiske lag vaskes med vand og tørres med magnesiumsulfat. Opløsningsmid-20 let bortdampes, og det olieagtige koncentrat destilleres, hvorved der fås 38 g af den ønskede forbindelse som en oran-r gefarvet olie med et kogepunkt på 180-205eC/0,5 mm.
Eksempel 49 25 2.4-Bis (1.1-dimethvlethvl) -5- (dodecvloxv) Phenvl-3- fbrom- methvl)phenylphosphat
Til en opløsning af 2,0 g 4,6-bis(l,l-dimethylethyl)-3-(dodecyloxy)phenol i 30 ml tørt carbontetrachlorid afkølet i et isbad sættes der en opløsning af 1,9 g 3-(brommethyl)-30 phenylphosphodichlorodat i en indifferent atmosfære. Der tilsættes hurtigt en opløsning af 0,9 ml triethylamin i 5 ml carbontetrachlorid efterfulgt af afkøling, fjernelse af badet og omrøring natten over. Blandingen filtreres gennem diatoméjord og inddampes til en remanens, der omrøres i 1,5 35 timer med 65 ml tetrahydrofuran og 65 ml 0,5 M natriumacetat. Tetrahydrofuranen fjernes under formindsket tryk, og den 62 DK 170101 B1 vandige remanens afkøles og syrnes med hydrogenchloridsyre efterfulgt af etherekstraktion. Det organiske lag vaskes med mættet natriumchlorid, tørres med magnesiumsulfat og inddampes til en sirup, der renses ved chromatografi på 5 magnesiums il icat med chloroform og 10% methylalkohol/chloro-form, hvilket giver 1,4 g af den ønskede forbindelse som et glas.
Eksempel 50 10 3-Γ Γ3-Γ Γ Γ2.4-Bis (1, l-dimethylethvll -5-(dodecvloxv)phenoxvl- hvdroxvphosphinvl 1 oxvl phenvl ] roethvl 1 thiazolium-hvdroxid, indre salt
Til en opløsning af 1,35 g 2,4-bis(l,i-dimethylethyl)- 5-(dodecyloxy)phenyl-3-(brommethyl)phenylphosphat i 15 ml 15 tør toluen sættes der 1,44 g thiazol efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 65-70*C i 17 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 1,5 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 50 ml methyl-alkohol i 2 timer. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet 20 fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med methylalkohol/chloroform og methylal-kohol/chloroform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvorved der fås 0,643 g af den ønskede forbindelse som et beigefarvet amorft pulver.
25
Eksempel 51 2.5-Bis (1.1-dimethvlethvl) -4- (dodecvloxv^ phenol
Til en suspension af 42,08 g med hexaner vasket na-triumhydrid under en indifferent gas i 400 ml N,N-dimethyl-30 formamid sættes der 10,12 g natriumiodid. Under omrøring tilsættes der dråbevis i løbet af 1,5 timer en opløsning af 150 g 2,5-di-tert.butylhydroquinon i 400 ml Ν,Ν-dimethylformamid og 300 ml tetrahydrofuran. I løbet af yderligere 30 minutter tilsættes der dråbevis 168,16 g 1-bromdodecan.
35 Omrøringen fortsættes ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Blandingen fortyndes med knust is og kold fortyndet hydrogen- 63 DK 170101 B1 chloridsyre efterfulgt af etherekstraktion. Det organiske lag tørres med magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, hvorved der fås en sirup, der destilleres i et Kugelrohr apparat. Den fraktion, der koger ved 5 160-205“C, opsamles og renses ved chromatografi på silicagel med ether/hexaner, hvorved der fås 23,6 g af den ønskede forbindelse som en orangefarvet olie.
Eksempel 52 10 2.5-Bis (1.1-dimethvlethvl^ -4- (dodecvloxv)phenvl-3-fbrom- methyl)phenylphosphat
Til en opløsning af 2,0 g 2,5-bis(l,l-dimethylethyl)- 4-(dodecyloxy) phenol i 30 ml tørt carbontetrachlorid afkølet i et isbad sættes der en opløsning af 1,9 g 3-(brommethyl)-15 phenylphosphodichlorodat i en indifferent atmosfære. En opløsning af 0,9 ml triethylamin i 10 ml carbontetrachlorid tilsættes hurtigt efterfulgt af afkøling, fjernelse af badet og omrøring i 4 timer. Blandingen filtreres gennem diatoméjord og inddampes til en remanens, der omrøres i 2 timer 20 med 65 ml tetrahydrofuran og 65 ml 0,5 M natriumacetat. Tetrahydrofuranen fjernes under formindsket tryk, og den vandige remanens afkøles og syrnes med hydrogenchloridsyre efterfulgt af etherekstraktion. Det organiske lag vaskes med mættet natriumchlorid, tørres med magnesiumsulfat og 25 inddampes til en sirup, der renses ved chromatografi på magnesiumsilicat med chloroform og 10% methylalkohol/chloro-form, der giver 2,0 g af det ønskede produkt som et glas.
Eksempel 53 30 3-f T3-f f f2.5-Bis(1.1-dimethvlethvl) -4-(dodecyloxv)phenoxv)- hvdroxvphosphinvl 1 oxvl phenvl ) methvl 1 thiazolium-hydroxid. indre salt
Til en opløsning af 1,95 g 2,5-bis(l,l-dimethylethyl)- 4-(dodecyloxy) phenyl-3-(brommethyl)phenylphosphat i 15 ml 35 tør toluen sættes der 2,0 g thiazol efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 65-70*C i 18 timer. Opløs- 64 DK 170101 B1 ningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 2,0 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 60 ml methyl-alkohol i 2 timer. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en 5 søjle af silicagel med methylalkohol/chloroform og methylal-kohol/chloroform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvorved der fås 0,83 g af den ønskede forbindelse som et amorft fast stof. ' 10 Eksempel 54 3- Γ Γ3-Γ Γ Γ2.5-Bis(1.1-dimethvlethvl) -4-(dodecvloxvlphenoxvl-hvdroxvphosphinvn oxylphenyllmethvll -5-methvlthia2olium-hvdroxid. indre salt
Til en opløsning af 1,4 g 2,5-bis(l,l-dimethylethyl)-15 4-(dodecyloxy)phenyl-3-(brommethyl)phenylphosphat i 15 ml tør toluen sættes der 1,8 g 5-methylthiazol efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 70°C i 24 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 1,5 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 40 ml 20 methylalkohol i 1,5 timer. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med methylalkohol/chloroform og methylalkohol/chloroform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvorved der fås 0,56 g af den ønskede forbindelse 25 som et hvidt amorft glas.
Eksempel 55 1-ΓΓ3-ΓΓΓ2.5-Bis(1.1-dimethvlethvl)-4-(dodecvloxv)phenoxvl-hvdroxvphosphinvl 1 oxvl phenvllmethvll auinolinium-hvdroxid.
30 indre salt
Til en opløsning af 1,4 g 2,5-bis(l,l-dimethylethyl)- 4- (dodecyloxy)phenyl-3-(brommethyl)phenylphosphat i 15 ml tør toluen sættes der 2,3 g quinolin efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 70“C i 24 timer. Opløsnings- 35 midlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 1,5 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 40 ml methylalkohol i d DK 170101 Bl 65 1,5 timer. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med methylalkohol/chloroform og methylalkohol/chlo-roform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvorved 5 der fås 1,04 g af det ønskede produkt som et hårdt glas.
Eksempel 56 1-(Dodecy1oxv)-2-naphthalenol
Til en suspension af 19,47 g med hexan vasket natrium-10 hydrid i 200 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes der dråbevis i løbet af 1 time en opløsning af 50,0 g 2,7-dihydroxynaph-thalen i 100 ml N,N-dimethy 1 formamid og 200 ml tetrahydrofu-ran. Den resulterende blanding afkøles til 0°C, og der tilsættes 7,25 g natriumiodid efterfulgt af dråbevis tilsætning 15 af 92,47 g 1-ioddodecan i løbet af 1 time. Badet fjernes, og blandingen opvarmes ved 60*C og omrøres derefter ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen fortyndes med 500 ml fortyndet hydrogenchloridsyre og ekstraheres med ether. Etherlaget tørres over magnesiumsulfat og inddampes 20 til en olie, der destilleres i et Kugelrohr apparat, og den fraktion, der koger ved 170-250eC/3 mm opsamles som et fast stof, som derefter krystalliseres fra methylalkohol og derpå hexan, hvilket giver 10,1 g af den ønskede forbindelse som et hvidt fast stof.
25
Eksempel 57 3-(Brommethvl)phenyl-7-(dodecvloxv)-2-naphthalenvlphosphat Til en opløsning af 0,22 g 7-(dodecyloxy)-2-naphthalenol i 5 ml tørt carbontetrachlorid sættes der 0,244 g 30 3-(brommethyl)phenylphosphodichlorodat i en indifferent atmosfære. En opløsning af 0,12 ml triethylamin i l ml carbontetrachlorid tilsættes hurtigt efterfulgt af omrøring ved omgivelses temperatur i 4 timer og afkøling i 2 dage. Blandingen filtreres gennem diatoméjord og inddampes til en 35 remanens, der omrøres i 2 timer med 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml 0,5 M natriumacetat. Tetrahydrofuranen fjernes 66 DK 170101 B1 under formindsket tryk, og den vandige remanens afkøles og syrnes med hydrogenchloridsyre efterfulgt af etherekstrak-tion. Det organiske lag vaskes med mættet natriumchlorid, tørres med magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der fås 5 den ønskede forbindelse som en sirup.
Eksempel 58 3-ΓΓ3-ΓΓΓr7-idodecvloxv)-2-naphthalenvl1oxvlhvdroxvphosphi-nynoxylphenvnmethvnthiazolium-hvdroxid. indre salt 10 Til en opløsning af 0,22 g 7-(dodecyloxy)-2-naph- thalenol i 5 ml tør toluen sættes der 0,5 g thiazol efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 65-70*C i 18 timer, hvorpå opløsningen får lov at henstå ved omgivelsestemperatur i 2 dage. Opløsningsmidlet fjernes under for-15 mindsket tryk, og remanensen omrøres med 500 mg "Amberlite" IR-4B harpiks i 20 ml methylalkohol i 1,5 timer. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med methylalkohol/chloroform og methylalkohol/chloroform/vand. Der 20 tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 234 mg af den ønskede forbindelse som et hvidt amorft pulver.
Eksempel 59 3- Γ Γ3- Γ Γ f 3-Chlorphenoxv) hvdroxvphosphinvlloxvlphenvllme-25 thvllthiazolium-hvdroxid. indre salt
En blanding af 3 g 3-chlorphenol og 7,09 g 3-(brom-methyl)phenylphosphodichlorodat i 50 ml carbontetrachlorid omrøres, medens der tilsættes 2,83 g triethylamin. Omrøringen fortsættes i 5 timer, hvorpå der fortyndes med ether og 30 filtreres. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres i 2 timer med 250 ml 0,5 M natriumacetat og 250 ml tetrahydrofuran. Tetrahydrofuranen fjernes under formindsket tryk, og den vandige remanens syrnes med hydrogenchloridsyre efterfulgt af etherekstraktion. Det 35 organiske lag tørres med magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet bortdampes. Remanensen opvarmes med 9,93 g thiazol i 50 ml
J
67 DK 170101 B1 toluen i en indifferent atmosfære ved 85e C i 5 timer, hvorpå den afkøles til omgivelsestemperatur, og toluenen dekanteres fra den udfældede olie. Olien opløses i 150 ml varm methyl-alkohol og omrøres med 20 g "Amberiite" IR-45 og 4 ml vand 5 i 20 minutter. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet bortdampes. Remanensen chromatograferes på silicagel ved anvendelse af chloroform/methanol/vand. Inddampning af fraktionerne og triturering med ether efterfulgt af centrifugering giver 3,7 g af det ønskede produkt som et hvidt pulver.
10
Eksempel 60 3-fBrommethyl^ phenvl-4-chlorphenylphosphat
Til en opløsning af 2 g 4-chlorphenol i 35 ml carbon-tetrachlorid sættes der 5,2 g 3-(brommethyl)phenylphosphodi-15 chlorodat. Blandingen afkøles til 0°C under en indifferent gas, og der tilsættes forsigtigt 2,6 g triethylamin. Afkølingsbadet fjernes, og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 5 timer, hvorpå den henstår i et køleskab i 18 timer. Blandingen filtreres gennem diatoméjord, og filtratet 20 bringes til tørhed. Remanensen omrøres med 165 ml tetrahydro-furan og 165 ml 0,5 M natriumacetat ved stuetemperatur i 2 timer. Tetrahydrofuranen fjernes under formindsket tryk, og den vandige remanens afkøles til 0'C og syrnes med hydrogen-chloridsyre efterfulgt af etherekstraktion. Det organiske 25 lag tørres med magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes, hvorved der fås en tyk olie, der renses ved chromatografi på magnesiumsilicat med chloroform og methylalkohol/chloro-form, hvilket giver 3,9 g af det ønskede produkt som et glas.
30
Eksempel 61 1-Γ Γ3-Γ Γ f4-Chlorphenoxv)hydroxyphosphinvlloxvlphenvllmethyl Iquinolinium-hydroxid. indre salt
Til en opløsning af 1,3 g 3-(bromethyl) phenyl-4-chlor-35 phenylphosphat i 15 ml tør toluen sættes der 3,56 g quinolin efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 70°C
68 DK 170101 B1 i 72 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 2,0 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 50 ml methylalkohol i 2 timer. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen 5 renses på en søjle af silicagel med methylalkohol/chloroform og methylalkohol/chloroform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 7,1 mg af den ønskede forbindelse som et hvidt amorft fast stof.
10 Eksempel 62 3-ΓΓ3-ΓΓ (4-Chlorphenoxvlhydroxyphosphinvnoxvlphenvnme-thyllthiazolium-hydroxid, indre salt
Til en opløsning af 1,3 g 4-chlorphenylphosphat i 15 ml tør toluen sættes der 2,34 g thiazol efterfulgt af omrø-15 ring i en indifferent atmosfære ved 70*C i 17 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 2,0 g "Amberlite" IR-4B harpiks i 50 ml methylalkohol i 1,5 timer. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en 20 søjle af silicagel med methylalkohol/chloroform og methylalkohol/chlorof orm/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvorved der fås 0,53 g af den ønskede forbindelse som et hvidt amorft fast stof.
25 Eksempel 63 3-fBrommethvl)phenvl-2-chlorphenvlPhosphat
Til en opløsning af 2 g 2-chlorphenol i 35 ml carbon-tetrachlorid sættes der 5,2 g 3-(brommethyl)phenylphosphodi-chlorodat. Blandingen afkøles til 0*C under en indifferent 30 gas, og der tilsættes forsigtigt 2,6 ml triethylamin. Afkølingsbadet fjernes, og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 5 timer, hvorpå den henstår i et køleskab i 18 timer. Blandingen filtreres gennem diatomé jord, og filtratet bringes til tørhed. Remanensen omrøres med 165 ml tetrahydro-35 furan og 165 ml 0,5 M natriumacetat ved stuetemperatur i 2 timer. Tetrahydrofuranen fjernes under formindsket tryk, og 69 DK 170101 B1 den vandige remanens afkøles til O’C og syrnes med hydrogen-chloridsyre efterfulgt af etherekstraktion. Det organiske lag tørres med magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes, hvorved der fås en tyk olie, der renses ved chromatografi 5 på magnesiumsilicat med chloroform og methylalkohol/chloro-form, hvilket giver 3,8 g af det ønskede produkt som en olie.
Eksempel 64 10 3-Γ Γ3- f r2-Chlorphenoxv) hvdroxvphosphinvl 1 oxylphenyllmethvll- thiazolium-hvdroxid. indre salt
Til en opløsning af 1,3 g 3-(brommethyl)phenyl-2-chlorphenylphosphat i 15 ml tør toluen sættes der 2,34 g thiazol efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære 15 ved 70°c i 17 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 2,0 g "Amberiite" IR-4B harpiks i 50 ml methylalkohol i 1,5 timer. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med methyl-20 alkohol/chloroform og methylalkohol/ chloroform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvilket giver 377 mg af den ønskede forbindelse som et hvidt amorft fast stof.
Eksempel 65 25 1-Γ Γ3-Γ Γ (2-Chlorphenoxv)hydroxyphosphinvl·)oxvlphenyllmethvll- auinolinium-hvdroxid. indre salt
Til en opløsning af 1,3 g 3-(brommethyl)phenyl-2-chlorphenylphosphat i 15 ml tør toluen sættes der 3,56 g guinolin efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære 30 ved 70"C i 72 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 2,0 g "Amberiite" IR-4B harpiks i 50 ml methylalkohol i 2 timer. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med methyl-35 alkohol/chloroform og methylalkohol/chloroform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvorved der fås 743 mg af 70 DK 170101 B1 den ønskede forbindelse som et amorft fast stof.
Eksempel 66 3-ΓΓ3-ΓΓΓ1.11 -Biphenvll -3-vloxv^ hvdroxvphosphinvl 1 oxvlphe-5 nvlImethvl1thiazolium-hvdroxid. indre salt
En blanding af 3,0 g 3-phenylphenol og 5,36 g 3-(brom-methyl) phenylphosphodichlorodat i 50 ml carbontetrachlorid omrøres, medens der tilsættes 2,14 g triethylamin. Omrøringen fortsættes i 4 timer, hvorpå der fortyndes med ether og 10 filtreres. Etheren fjernes, og remanensen omrøres i 2 timer med 200 ml 0,5 M natriumacetat og 200 ml tetrahydrofuran. Tetrahydrofuranen fjernes under formindsket tryk, og den vandige remanens syrnes med hydrogenchloridsyre efterfulgt af etherekstraktion. Det organiske lag tørres med magnesium-15 sulfat, og opløsningsmidlet bortdampes. Remanensen opvarmes med 7,5 g triazol i 45 ml toluen i en indifferent atmosfære ved 85eC i 4 timer, hvorpå der afkøles. Toluenen dekanteres fra, og remanensen opslæmmes med 150 ml varm methylalkohol efterfulgt af tilsætning af 20 g "Amberlite" IR-45 harpiks.
20 Efter omrøring i 30 minutter filtreres blandingen, og opløsningsmidlet bortdampes. Remanensen chromatograferes på sili-cagel ved anvendelse af chloroform/methanol/vand, hvilket giver 2,2 g af det ønskede produkt som et hvidt pulver efter omrøring med ether, filtrering og tørring.
25
Eksempel 67 3-Γ Γ3-Γ rHvdroxvr4- fphenvlmethoxv^phenoxvlphosphinvnoxyl τ phenvl 1 methyl 1 -5-methvlthiazolium-hvdroxid. indre salt
En blanding af 3 g 4-(benzyloxy)phenol og 4,6 g 3-30 (brommethyl) phenylphosphodichlorodat i 50 ml carbontetrachlorid omrøres, medens der tilsættes 1,8 g triethylamin. Omrøringen fortsættes i 5 timer, hvorpå der fortyndes med ether og filtreres. Etheren fjernes, og remanensen omrøres i 3 timer med 200 ml 0,5 M natriumacetat og 200 ml tetrahydro-35 furan. Tetrahydrofuranen fjernes under formindsket tryk, og den vandige remanens syrnes med hydrogenchloridsyre efter- DK 170101 B1 .71 fulgt af etherekstraktion. Det organiske lag tørres med magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet bortdampes. Remanensen opvarmes med 6,38 g 5-methylthiazol i 45 ml toluen under en indifferent atmosfære ved 85°C i 5 timer. Blandingen afkøles, 5 og toluenen dekanteres fra. Remanensen opløses i 200 ml methylalkohol og omrøres med 20 g "Araberlite" IR-45 harpiks. Efter omrøring i 30 minutter filtreres blandingen, og opløsningsmidlet bortdampes. Remanensen chromatograferes på sili-cagel under anvendelse af chloroform/methylalkohol og chloro-10 form/methylalkohol/vand, hvilket giver 1,6 g af det ønskede produkt som et hvidt pulver efter omrøring med ether, filtrering og tørring.
Eksempel 68 15 Octadecvl -3 -hvdroxv-2 -methvlphenvlcarbamat
Til en suspension af 7,7 g med hexan vasket natrium-hydrid i 100 ml tetrahydrofuran sættes der dråbevis i løbet af 10 minutter en opløsning af 20 g 2-methylresorcinol i 100 ml tetrahydrofuran. Efter omrøring i l time tilsættes 20 der hurtigt dråbevis en opløsning af 56 ml octadecylisocyanat i 50 ml tetrahydrofuran efterfulgt af omrøring i 15 timer ved stuetemperatur. Blandingen hældes i mættet ammoniumchlo-rid og ekstraheres med ether. Det organiske lag tørres med natriumsulfat og inddampes til et voksagtigt fast stof, der 25 renses ved chromatografi på silicagel under anvendelse af ethylacetat/hexaner, og der fås herved 17,5 g af det ønskede produkt som et voksagtigt fast stof.
Eksempel 69 30 3-Γ Γ3-Γ ΓHvdroxvΓ2-methvl-3-Γ Γ (octadecylamino)carbonvlloxvl- phenoxvl phosphinyl Ί oxvl phenvl Imethvll thiazolium-hvdroxid. indre salt
Til en opløsning af 5 g octadecyl-3-hydroxy-2-methyl·*· phenylcarbamat i 100 ml carbontetrachlorid sættes der 2,5 35 ml triethylamin efterfulgt af en opløsning af 4,5 g 3-(brom-methyl)phenylphosphodichlorodat i 20 ml carbontetrachlorid.
i 72 DK 170101 B1
Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i 15 timer filtreres blandingen gennem diatomé jord og inddampes. Remanensen omrøres med 30 ml tetrahydrofuran og 15 ml 0,5 N natriumacetat i 1 time, hvorpå den syrnes med 5% hydrogenchloridsyre og 5 ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag tørres med natriumsulfat og inddampes. Remanensen opløses i 20 ml toluen, og der tilsættes 1,4 ml thiazol efterfulgt af opvarmning ved 90"C i 5 timer. De flygtige stoffer fjernes under formindsket tryk, og der tilsættes 50 ml methylalkohol til 10 remanensen efterfulgt af omrøring med 2 g "Amberiite" A-21 harpiks i 2 timer. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses ved chro-matografi på silicagel under anvendelse af chloroform/me-thylalkohol/vand. Den ønskede forbindelse fås som et voks-15 agtigt fast stof.
Eksempel 70 3 - Γ Γ 3- Γ ΓHvdroxv r 2-methvl-3- \ f (octadecvlamino) carbonyl 1 oxvl -phenoxvl Phosphinvl 1 oxvl phenvllmethvll -5-methvlthiazol ium-20 hydroxid. indre salt
Til en opløsning af 1,26 g octadecyl-3-hydroxy-2-methylphenylcarbamat i 100 ml carbontetrachlorid sættes der 2,5 ml triethylamin efterfulgt af en opløsning af 1,13 g 3-(brommethyl)phenylphosphodichlorodat i 20 ml carbontetrachlo-25 rid. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i 15 timer filtreres blandingen gennem diatoméjord, hvorpå den inddampes. Remanensen omrøres med 30 ml tetrahydrofuran og 15 ml 0,5 N natriumacetat i 1 time, hvorpå den syrnes med 5% hydro-genchloridsyre og ekstraheres med ethylacetat. Det organiske 30 lag tørres med natriumsulfat og inddampes. Remanensen opløses i 20 ml toluen og 1,4 ml 5-methylthiazol efterfulgt af opvarmning ved 90*C i 5 timer. De flygtige stoffer fjernes under formindsket tryk, og der tilsættes 50 ml methylalkohol til remanensen efterfulgt af omrøring med 2 g "Amberlite" 35 A-21 harpiks i 2 timer. Blandingen filtreres, og opløsnings midlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses 73 DK 170101 B1 ved chromatografi på silicagel under anvendelse af chloro-form/methylalkohol/vand. Det ønskede produkt, som vejer 555 mg, fås som et voksagtigt fast stof.
5 Eksempel 71 2.5-Dichlor-4-(tetradecvloxvlphenol
Til en suspension af 14,86 g med hexaner vasket na-triumhydrid i 100 ml Ν,Ν-dimethylformamid indeholdende 4,19 g natriumiodid og afkølet til 0eC sættes der en opløsning 10 af 50 g 2,5-dichlor-4-hydroxyphenol i 200 ml N,N-dimethyl-formamid i løbet af 1 time. En opløsning af 1-bromtetradecan i 100 ml Ν,Ν-dimethyl formamid tilsættes i løbet af 10 minutter. Badet fjernes, og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen hældes i fortyndet hydro-15 genchloridsyre og ekstraheres med ether, hvorpå den filtreres. Etherlaget skilles fra, vaskes med saltvand og tørres over magnesiumsulfat. Etheren fjernes ved inddampning, og koncentratet destilleres ved anvendelse af et Kugelrohr apparat. Den fraktion, der koger ved l30-180eC/0,1 mm opsam-20 les og chromatograferes på silicagel med hexaner/ether, hvorved der fås 15,2 g af den ønskede forbindelse som et hvidt fast stof efter krystallisation med hexaner.
Eksempel 72 25 3- (Brommethvl) phenvl-2.5-dichlor-4-ftetradecvloxy)phenyl- phosphat
Til en opløsning af 8,0 g 2,5-dichlor-4-(tetradecyl-oxy)phenol i 50 ml tørt carbontetrachlorid sættes der en opløsning af 4,86 g 3-(brommethyl)phenylphosphodichlorodat 30 i lo ml carbontetrachlorid i en indifferent atmosfære. Der tilsættes hurtigt en opløsning af 1,86 g triethylamin i 10 ml carbontetrachlorid efterfulgt af omrøring i 4 timer. Blandingen filtreres gennem diatoméjord og inddampes til en remanens, der omrøres i 3 timer med 200 ml tetrahydrofuran 35 og 200 ml 0,5 M natriumacetat. Tetrahydrofuranen fjernes under formindsket tryk, og det vandige lag ekstraheres med 74 DK 170101 B1 ether. Det organiske lag vaskes med mættet natriumchlorid, tørres med magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der fås 9,0 g af den ønskede forbindelse som et off-white fast stof.
5 Eksempel 73 3-Γ Γ3-Γ Γ Γ2,5-Dichlor-4-(tetradecvloxv)phenoxvlhvdroxyphosphi-nyl 1 oxy ~) phenvl Imethvl 1 -5-methvlthiazolium-hvdroxid. indre salt
Til en opløsning af 4,5 g 3-(brommethyl)phenyl-2,5-10 dichlor-4-(tetradecyloxy)phenylphosphat i 40 ml tør toluen sættes der 3,58 g 5-methylthiazol efterfulgt af omrøring i en indifferent atmosfære ved 85°C i 5 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og remanensen omrøres med 20 g "Amberiite" IR-4B harpiks i 200 ml methylalkohol i 10 15 minutter. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med methylalkohol/chloroform og methylalkohol/chlo-roform/vand. Der tritureres med ether og afkøles, hvorved der fås 2,2 g af den ønskede forbindelse som et hvidt amorft 20 pulver.
Eksempel 74 3-f Γ2-»f Γ Γ2.5-Bis f 1.1-dimethvlethvl) -4-(dodecyloxv)phenoxy~|hy-droxvphosphinvl 1 oxy] phenyl Troethvll -2-methvlthiazolium-hy-25 droxid. indre salt
En suspension af 5 g 2,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-dodecyloxyphenol, 2,59 g 2-chlor-4H-l,3,2-benzodioxaphospho-rin-2-oxid og 1,55 g triethylamin i 60 ml carbontetrachlorid omrøres ved stuetemperatur i 5 timer efterfulgt af opbevaring 30 i en fryser i 2 dage. Blandingen fortyndes med ether og filtreres. Opløsningsmidlet fjernes fra filtratet, og remanensen opløses i 75 ml acetonitril indeholdende 6,35 g 5-methylthiazol og 191,8 mg natriumiodid. Blandingen opvarmes ved 85”C i 19 timer. Opløsningsmidlet fjernes under for-35 mindsket tryk, og remanensen omrøres med 200 ml methylalkohol og 20 g "Amberlite" IR-45 harpiks i 1,5 timer. Blandingen 75 DK 170101 B1 filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med chloro-form/methylalkohol og chloroform/methylalkohol/vand. Remanensen opløses i ether og afkøles, hvorved der fås 1,8 g af den 5 ønskede forbindelse som et hvidt amorft pulver.
Eksempel 75 0ctadecvl-2.5-bis (1.1-dimethvlethvl) -4-hvdroxyphenvlcarbamat Til en suspension af 2,16 g med hexaner vasket na-10 triumhydrid i 50 ml tør tetrahydrofuran sættes der dråbevis i løbet af 20 minutter en opløsning af 10 g di-tert.butyl-hydroguinon i 100 ml tetrahydrofuran. Efter omrøring i l time tilsættes der dråbevis i løbet af 20 minutter en opløsning af 13,3 g octadecylisocyanat i 50 ml tetrahydrofuran 15 efterfulgt af omrøring i 24 timer. Blandingen hældes i mættet ammoniumchlorid og ekstraheres med ether flere gange. De forenede ekstrakter tørres med magnesiumsulfat og inddampes til en sirup, som renses på en søjle af silicagel med hexaner og ethylacetat/hexaner, hvorved der fås 2,93 g af den ønskede 20 forbindelse som en tyk gul olie.
Eksempel 76 3-Γ Γ3-f Γ Γ2.5-Bis (1.1-dimethvlethvl) -4-Γ Γ (octadecvlaminoicar-bonvl1oxvlphenoxy1hydroxyphosphinvl1oxvlohenvl1methvl1thia-25 zolium-hvdroxid. indre salt
Til en opløsning af 2,0 g octadecyl-2,5-bis(l,l-dime-thylethyl)-4-hydroxyphenylcarbamat i 10 ml carbontetrachlorid sættes der 0,84 ml triethylamin efterfulgt af langsom tilsætning af 1,76 g 3-(brommethyl)phenylphosphodichlorodat 30 opløst i 5 ml carbontetrachlorid. Reaktionen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Der tilsættes yderligere 1 g 3-(brommethyl)phenylphosphodichlorodat efterfulgt af 1 ml triethylamin, og omrøringen fortsættes i 48 timer. Blandingen tilbagesvales i 1,5 timer. Opløsningsmidlet bortdampes, og 35 remanensen omrøres i 45 minutter med 25 ml tetrahydrofuran og 25 ml 0,5 N natriumacetat. Blandingen syrnes og ekstrahe- 76 DK 170101 B1 res med ethylacetat. Det organiske lag tørres med natriumacetat og inddampes. Remanensen opløses i 15 ml toluen, og der tilsættes 0,35 ml thiazol efterfulgt af opvarmning ved 90°C i 15 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, 5 og remanensen omrøres med 30 ml methylalkohol og 2 g "Amber-lite” A-21 harpiks i 1 time. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen renses på en søjle af silicagel med chloroform/methylalkohol/vand, hvorved der fås 800 mg af den ønskede forbindelse som et 10 hvidt fast stof.
Ifølge fremgangsmåderne beskrevet detaljeret i de ovenfor anførte eksempler 1-76 kan man fremstille forbindelserne anført i tabel II ved anvendelse af passende hydroxy-forbindelser, phosphorreagens og nitrogenholdige hetero-15 cycliske forbindelser. Hydroxyforbindelserne, der er nødvendige til fremstilling af disse forbindelser, er enten kommercielt tilgængelige eller kan fremstilles ved anvendelse af fremgangsmåderne beskrevet ovenfor i reaktionsskemaerne E og P, i US patentskrifterne nr. 4.697.031, nr. 4.699.990 og 20 nr. 4.640.913 og i sideløbende US patentansøgning serie nr. 177.299.
Phosphorreagenserne fremstilles som beskrevet ovenfor i reaktionsskema C og D og i de ovenfor anførte patentskrifter og -ansøgninger.' Disse fremgangsmåder er anvendelige 25 til fremstilling af de her omhandlede forbindelser af enhver fagmand.
Tabel II
3-[3-[([3-(Hexadecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 77 DK 170101 B1 3- [3-[[[3-(Hexadecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-[l[3-(Hexadecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxyjphenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((3-(Hexadecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxyjphenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((3-(Hexadecyloxy)-2-raethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((3-(Hexadecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((3-(Hexadecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxylphenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- [3-[([3-(Hexadecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxyjphenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-[[(3-(Hexadecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxyjphenyl) methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(t[3-(Hexadecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(([3-(Hexadecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((3-(Hexadecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((3-(Hexadecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((3-(Tetradecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxylphenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-1((3-(Tetradecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[3-(1(3-(Tetradecyloxy)phenoxy)hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((3-(Tetradecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(([3-(Tetradecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((3-(Tetradecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl]
Tabel II (fortsat) methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 78 DK 170101 B1 3-(3-l[[3-(Tetradecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[3-[[[3-(Tetradecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-([(3-(Tetradecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(([3-(Tetradecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((3-(Tetradecyloxy)-2-nitrophenoxy)hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl) methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(([3-(Tetradecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-([(3-(Tetradecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((3-(Tetradecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy)phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((3-(Tetradecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[3-([[3-(Tetradecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((3-(Tetradecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyJJ. * methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[3-([(3-(Tetradecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-[[[3-(Tetradecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[3-(([3-(Tetradecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-[[(3-(Tetradecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((3-(Dodecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(([3-(Dodecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(1(3-(Dodecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl) methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 79 DK 170101 B1
Tabel II (fortsat) 3-13-1 [ 13- (Dodecyloxy) -2-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-13-[l[3-(Dodecyloxy)-2-methoxyphenoxylhydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-13- [ ((3-(Dodecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxyjphenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-[[[3-(Dodecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxyjphenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((3- (Dodecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[3-(1(3-(Dodecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy)phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-13- [ t (3-(Dodecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((3- (Dodecyloxy) -5-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl) oxyjphenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((3-(Dodecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[3-11(3-(Dodecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxyjphenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt .
3-(3-(((3-(Dodecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((2-(Hexadecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner-salt 3-(3-(((2-(Hexadecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((2-(Hexadecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxyjphenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3”(3-[[(2-(Hexadecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((2- (Hexadecyloxy) -5-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-[((2-(Hexadecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxyjphenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((2-(Hexadecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((2-(Hexadecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 80 DK 170101 B1
Tabel II (fortsat) 3-[3-t[[2-(Tetradecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxylphenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[3-[[[2-(Tetradecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide,' inner salt 3-[3-t[(2-(Tetradecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3—[3—[([2-(Tetradecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl)oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((2-(Tetradecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((2-(Tetradecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(([2-(Tetradecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(([2-(Tetradecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-t3-[[[2-(Tetradecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-1((2-(Tetradecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((2-(Tetradecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl]> methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((2-(Tetradecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(([2-(Dodecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt , 3-(3-((l2-(Dodecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((2-(Dodecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((2-(Dodecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[3-([[2-(Dodecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((2-(Dodecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt Λ 3-(3-([[2-(Dodecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl]
Tabel II (fortsat) methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 81 DK 170101 B1 3-13- [ [ [2- (Dodeoyloxy) -3-chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- [3- [ t [4- (Hexadecyloxy) phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl] thiazoliiun, hydroxide, inner salt 3-(3-(( 14- (Hexadecyloxy) phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-( [ 14-(Hexadecyloxy) -2-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- (3-1((4- (Hexadecyloxy) -2-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- (3- (1(4- (Hexadecyloxy) -2-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- (3- (((4- (Hexadecyloxy) -2-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((4- (Hexadecyloxy) -2-nitrophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((4-(Hexadecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- (3-1((4-(Hexadecyloxy)-2,5-di-t-butylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt - . « 3- (3- [ [ [4- (Hexadecyloxy) -2,5-di-t-butylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((4-(Hexadecyloxy)-2,5-dichlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- (3-[((4-(Hexadecyloxy)-2,5-dichlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((4- (Hexadecyloxy) -2-chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((4-(Hexadecyloxy)-2-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(( [4- (Hexadecyloxy) -3-chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(( (4-(Tetradecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenylJ methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((4-(Tetradecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt
Tabel II (fortsat) 3-[3-[[Γ4-(Tetradecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 82 DK 170101 B1 3-(3-(((4-(Tetradecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((4-(Tetradecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-1Π 4- (Tetradecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-( [[4-(Tetradecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt* 3-[3-([[4-(Tetradecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[3-[[[4-(Tetradecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(([4-(Tetradecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[3-[((4-(Tetradecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[3-l([4-(Tetradecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((4- (Tetradecyloxy) -2-carbomethoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt -- · % • 3-(3-(((4- (Tetradecyloxy) -2-carbomethoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-([(4-(Tetradecyloxy)-2,5-di-t-butylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-((14-(Tetradecyloxy) -2,5-dichlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- (3-1 ((4- (Tetradecyloxy) -2,5-dichlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((4-(Tetradecyloxy)-2,5-dichlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((4-(Tetradecyloxy)-2-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-[[ [4- (Tetradecyloxy)-2-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-1((4-(Tetradecyloxy)-2-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt Λ
Tabel II (fortsat) 3-[3-{I (4~(Tetradecyloxy) -3-chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl)thiazolium, hydroxide, inner salt 83 DK 170101 B1 3-(3-( [ (4-(Tetradecyloxy) -3-chlorophenoxy) hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((4- (Dodecyloxy) phenoxy]hydroxyphosphinyl] oxy)phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((4- (Dodecyloxy) phenoxy] hydroxyphosphinyl) oxy) phenyl] methyl)-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((4- (Dodecyloxy) -2-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((4- (Dodecyloxy) -2-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy ] phenyl) methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3“ (3- ([ (4- (Dodecyloxy) -2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3- (((4- (Dodecyloxy) -2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oXy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium,. hydroxide, inner salt 3- [3- [ ((4- (Dodecyloxy) -2-nitrophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy) phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((4- (Dodecyloxy) -2-nitrophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy) phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner, salt 3-(3-(((4- (Dodecyloxy) -2 -carbomethoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- [3- (((4- (Dodecyloxy) -2,5-di-t-butylphenoxy) hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3- (t (4- (Dodecyloxy) -2,5-di-t-buty lphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((4- (Dodecyloxy) -2,5-dichlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((4- (Dodecyloxy) -2-chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- (3- (1(4- (Dodecyloxy) -2-chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- (3- ([ [4- (Dodecyloxy) -3-chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(3-(((4- (Dodecyloxy) -3-chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(([3-(Hexadecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl]
Tabel II (fortsat) methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 84 DK 170101 B1 3-[2-[[t3-(Hexadecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxyjphenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- [2-1 [ [3- (Hexadecyloxy) -2-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- [2- [ £ (3- (Hexadecyloxy) -2-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- [2- [ [ [3- (Hexadecyloxy) -2-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxyjphenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt.
3- [2- [ [ [3- (Hexadecyloxy) -2-nitrophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- [2-1 [ t3- (Hexadecyloxy)-2-nitrophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- [2- [ [ (3- (Hexadecyloxy) -2-carbomethoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3“ [2- [ £ £3- (Hexadecyloxy) -2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3—[2—[113-(Hexadecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner.salt 3"£2—[£[3-(Hexadecyloxy)-5-roethylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxyjphenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[£(3-(Hexadecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- [2- £ [ [3- (Hexadecyloxy) -5-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxyjphenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- [2-[[[3-(Tetradecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxyjphenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-£2-[£[3-(Tetradecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[£ £3-(Tetradecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-£ [ [3-(Tetradecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[[[3-(Tetradecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxyjphenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-£ [ [3-(Tetradecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt Λ
Tabel II (fortsat) 3-[2-[ [ [3-(Tetradecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 85 DK 170101 B1 3- [2- [ [[3-(Tetradecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- [2-[((3-(Tetradecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[[[3-(Tetradecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[[[3-(Tetradecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[t[3-(Tetradecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- [2-(([3-(Tetradecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[[[3-(Tetradecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[t[3-(Tetradecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- [2- [ [ [3- (Tetradecyloxy) -5-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[I[3-(Tetradecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2- [ t [3- (Tetradecyloxy) -5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl1] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-[[[3-(Dodecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[t[3-(Dodecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[[[3-(Dodecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-[[(3-(Dodecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-11(3- (Dodecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[I(3-(Dodecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[[(3-(Dodecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt
Tabel II (fortsat) 86 DK 170101 B1 3-[2-1[[3-(Dodecyloxy) -2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphoaphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[[13-(Dodecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphoaphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[I[3-(Dodecyloxy)-5-methylphenoxy)hydroxyphoaphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(((3-(Dodecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphoaphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(((3-(Dodecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphoaphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- (2- (((2- (Hexadecyloxy) phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-(1(2-(Hexadecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- (2- (((2- (Hexadecyloxy) -5-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-[[[2-(Hexadecyloxy)-5-methylpherioxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(((2-(Hexadecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-[I(2-(Hexadecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphoaphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt .
3-[2-[((2-(Hexadecyloxy) -3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl)oxy)phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(1(2-(Hexadecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphoaphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- [2- ([ [2- (Tetradecyloxy) phenoxy) hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(((2- (Tetradecyloxy) phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- (2- (((2- (Tetradecyloxy) -5-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(((2-(Tetradecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxyJ phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- (2- [ I (2- (Tetradecyloxy) -5-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt λ 3-(2-[I(2-(Tetradecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphoaphinyl]oxy]phenyl]
Tabel II (fortsat) methyl] thiazolium, hydroxide, inner salt 87 DK 170101 B1 3-[2-[[(2-(Tetradecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3“12-tI[2-(Tetradecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-[((2-(Tetradecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxylphenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(((2-(Tetradecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl) methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-1((2-(Dodecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy)phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(((2- (Dodecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(( [2- (Dodecyloxy) -5-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl) oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-([(2-(Dodecyloxy)-5-methyiphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium,. hydroxide, inner salt 3-(2-(((2-(Dodecyloxy)-5-roethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-([(2-(Dodecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-([(2-(Dodecyloxy)-3-chlorophenoxyJhydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- (2- (((4- (Hexadecyloxy) phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy) phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-1((4-(Hexadecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(((4-(Hexadecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(( (4- (Hexadecyloxy) -2-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(( (4-(Hexadecyloxy) -2-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(((4- (Hexadecyloxy) -2-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(((4- (Hexadecyloxy) -2-nitrophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt
Tabel II (fortsat) 3—[2— C[[4-(Hexadecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 88 DK 170101 B1 3-[2-[[[4-(Hexadecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-Π[4-(Hexadecyloxy)-2,5-di-t-butylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-12-[([4-(Hexadecyloxy)-2,5-di-t-butylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-([(4-(Hexadecyloxy)-2,5-dichlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-t[14-(Hexadecyloxy)-2-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[ [ [4-(Hexadecyloxy)-2-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-([[4-(Hexadecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy] phenyl] methyl] thiazolium, hydroxide, inner salt. . .. .
3-[2-11[4—(Hexadecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[[[4-(Tetradecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[[[4-(Tetradecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[[[4-(Tetradecyloxy)phenoxy)hydroxyphosphinyl)oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[[(4-(Tetradecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[[[4-(Tetradecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[ [ [4-(Tetradecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[t[4-(Tetradecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[[[4-(Tetradecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[[[4-(Tetradecyloxy)r2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt ................ .....................Λ 3-(2-(([4-(Tetradecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt
Tabel II (fortsat) 89 DK 170101 B1 3-[2-(([4-(Tetradecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- [2- Π 14- (Tetradecyloxy) -2-carbomethoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-([[4-(Tetradecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- [2- [ [ (4- (Tetradecyloxy) -2-carbomethoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-([[4-(Tetradecyloxy)-2,5-di-t-butylphenoxyJ hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- (2- [ ((4- (Tetradecyloxy) -2,5-di-t-butylphenoxyJ hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-I([4-(Tetradecyloxy)-2,5-di-t-butylphenoxy)hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-[[[4-(Tetradecyloxy)-2,5-dichlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner , salt 3-[2-([ (4-(Tetradecyloxy)-2,5-dichlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl) methyl]-4-methylthiazolium,. hydroxide, inner salt 3- (2- [ [ [4- (Tetradecyloxy) -2-chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl] thiazolium, hydroxide, inner-salt 3-[2-([[4-(Tetradecyloxy)-2-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(((4-(Tetradecyloxy)-2-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(((4- (Tetradecyloxy) -3-chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-1 [[4-(Tetradecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-(((4-(Tetradecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- [2- ([ [ 4- (Dodecyloxy) phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- (2-( (14- (Dodecyloxy) -2-methylpheiioxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[2-([(4-(Dodecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium,. hydroxide, inner salt 3- [2- (I [4- (Dodecyloxy) -2-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl]
Tabel II (fortsat) methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 90 DK 170101 B1 3-12- [ [ [4- (Dodecyloxy) -2-methoxyphenoxy ] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-12- (((4- (Dodecyloxy) -2-nitrophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- [2-1 [ [4- (Dodecyloxy) -2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- [2- (( (4-(Dodecyloxy) -2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-12-(((4- (Dodecyloxy) -2,5-di-t-butylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- (2- (((4- (Dodecyloxy) -2,5-di-t-butylphenoxy] hydroxyphosphinyl) oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(((4- (Dodecyloxy) -2,5-di'chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(((4- (Dodecyloxy) -2,5-dichlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- (2-[ [ (4- (Dodecyloxy) -2-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(((4-(Dodecyloxy)-2-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide,, inner .salt 3-[2-(((4-(Dodecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(2-(([4-(Dodecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- (4- [ l (3- (Iiexadecyloxy) phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((3- (Hexadecyloxy) phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- (4-1 ((3- (Hexadecyloxy) -2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl] oxylphenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(( [3- (Hexadecyloxy) -2-roethylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((3- (Hexadecyloxy) -2-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((3- (Hexadecyloxy) -2-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt
Tabel II (fortsat) 3-(4-(((3- (Hexadeoyloxy) -2-nitrophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 91 DK 170101 B1 3- [4- [ [ [3- (Hexadeoyloxy) -2-nitrophenoxy) hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(( (3- (Hexadeoyloxy) -2-carbomethoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((3- (Hexadeoyloxy) -5-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- [4- [ ([3- (Hexadeoyloxy) -5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- (4- ([ (3- (Hexadeoyloxy) -5-methoxyphenoxy) hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl] thiazolium, hydroxide,· inner salt 3-(4-(((3- (Hexadeoyloxy) -5-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy) phenyl) methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-( ((3-(Tetradecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt......
3-(4-1 ((3- (Tetradecyioxy) phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((3- (Tetradecyioxy) phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((3- (Tetradecyioxy) -2-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(( (3-(Tetradecyioxy) -2-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- [4- (l (3- (Tetradecyioxy) -2-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl) oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner , salt 3-(4- [ l (3- (Tetradecyioxy) -2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, ..inner salt 3-(4-(( (3- (Tetradecyioxy) -2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- (4- [ ((3- (Tetradecyioxy) -2-nitrophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl] thiazolium, hydroxide, iriner salt 3-(4-(((3- (Tetradecyioxy) -2-nitrophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((3- (Tetradecyioxy) -2-carbomethoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((3- (Tetradecyioxy) -2-carbomethoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy) phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt
Tabel II (fortsat) 3-[4-[t[3-(Tetradecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 92 DK 170101 B1 3-(4-(((3-(Tetradecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((3-(Tetradecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((3-(Tetradecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((3-(Tetradecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(( [3- (Tetradecyloxy) -5-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl) oxy] phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((3-(Dodecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((3-(Dodecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl)-4-methylthiazolium, hydroxide,; -inner salt 3-(4-(((3-(Dodecyloxy)-2-methylphenoxy)hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium,. hydroxide,.inner.salt 3-(4-(((3- (Dodecyloxy) -2-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner.salt 3-(4-(( (3- (Dodecyloxy) -2-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl] thiazolium, hydroxide,. inner .salt * % 3-(4-(( (3- (Dodecyloxy) -2-nitrophenoxy ] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((3-(Dodecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((3- (Dodecyloxy) -2-carbomethoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- (4-1 ((3- (Dodecyloxy) -2-carbomethoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((3- (Dodecyloxy)-5-methylphenoxy)hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((3- (Dodecyloxy) -5-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- (4- [ ((3- (Dodecyloxy) -5-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt' .
3-(4-[[(3-(Dodecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxyjphenyl]
Tabel IX (fortsat) 93 DK 170101 B1 methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[4-[ί[2-(Hexadeoyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-([[2-(Hexadeoyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-([(2-(Hexadeoyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- [4- ([[2-(Hexadeoyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- [ 4-[[[2-(Hexadeoyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-[([2-(Hexadeoyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((2-(Hexadeoyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3“ (4-[[(2-(Tetradecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((2-(Tetradecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(t[2-(Tetradecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- (4-([(2-(Tetradecyloxy)-5-methylphenoxyJhydroxyphosphinyl]oxylphenyl] methyl]-4-methylthiazolium, .hydroxide, inner salt 3- [4- (I [2- (Tetradecyloxy) -5-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl) methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- (4-[[[2-(Tetradecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[4-[[[2-(Tetradecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- [4- [ [ [2- (Tetradecyloxy) -3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[4-([[2-(Tetradecyloxy)-3-chlorophenoxy)hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(([2-(Dodecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(([2-(Dodecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 94 DK 170101 B1
Tabel II (fortsat) ^ - -3- [4- [ [ [2- (Dodecyloxy) -5-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(( [2- (Dodecyloxy) -5-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt f 3- [4-[[[2-(Dodecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-14-[t[2-(Dodecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(([2-(Dodecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((4-(Hexadecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((4-(Hexadecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-[t[4-(Hexadecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((4-(Hexadecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((4-(Hexadecyloxy)-2-methbxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-.([[4-(Hexadecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt • · * * 3-(4-(((4- (Hexadecyloxy) -2-nitrophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt
3-(4-(([4-(Hexadecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt T
3-(4-(((4-(Hexadecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner .salt 3-(4-(((4-(Hexadecyloxy)-2,5-di-t-butylphenoxy] hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((4- (Hexadecyloxy) -2,5-di-t-butylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((4-(Hexadecyloxy)-2,5-dichlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((4- (Hexadecyloxy) -2,5-dichloro'phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((4-(Hexadecyloxy)-2-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt
Tabel II (fortsat) 95 DK 170101 B1 3-[4-11[4-(Hexadecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxider inner salt . .
3-(4-(((4-(Tetradecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[4-[C[4-(Tetradecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- [4-1t[4-(Tetradecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-( [ (4-(Tetradecyloxy) -2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl)oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((4-(Tetradecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl) methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((4-(Tetradecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3- (4- [ £ [4- (Tetradecyloxy) -2-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl] thiazolium, hydroxide, .inner..salt ..........
3-(4-(([4-(Tetradecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxylphenyl] methyl]-5-methylthiazplium, hydroxide, inner.-salt 3-(4-(((4-(Tetradecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide,.;inner salt ; 3-(4-(((4-(Tetradecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner,-salt . * • · ‘ . ' _ .. . .. .. ., „ . · '. ' ·. .·; .
3-(4-(((4-(Tetradecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner , s.alt 3-(4-(( (4-(Tetradecyloxy) -2-carbomethoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((4-(Tetradecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((4-(Tetradecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((4- (Tetradecyloxy) -2,5-di-t-butylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((4-(Tetradecyloxy)-2,5-di-t-butylphenoxy)hydroxyphosphinyl)oxy)phenyl] methyl]-4-methylthiazolium,· hydroxide, inner salt 3-(4-(([4-(Tetradecyloxy)-2,5-dichlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((4-(Tetradecyloxy)-2,5-dichlorophenoxy].hydroxyphosphinyl]oxylphenyl]
Tabel II (fortsat) methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner.salt 96 DK 170101 B1 3-[4-Π[4-(Tetradecyloxy)-2,5-dichlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[4-11[4-(Tetradecyloxy)-2-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt * 3-(4-(([4-(Tetradecyloxy)-2-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-5-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((4-(Tetradecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl)oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[4-[[[4-(Tetradecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-[4-[[[4-(Dodeoyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((4-(Dodecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl) methyl]-4-raethylthiazoliura, hydroxide, inner salt 3-[4-l[(4-(Dodecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl] thiazolium, hydroxide,, inner salt 3-(4-(((4- (Dodecyloxy) -2-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(([4-(Dodecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((4-(Dodecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide,, inner salt 3-(4-(((4-(Dodecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(([4-(Dodecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl] thiazolium, hydroxide, inner salt :. ..
.. * 3-(4-(((4-(Dodecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy)phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((4-(Dodecyloxy)-2,5-di-t-butylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl) methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt.....
3-(4-(((4-(Dodecyloxy)-2,5-di-t-butylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl]' methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(((4-(Dodecyloxy)-2,5-dichlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt - 3-(4-(((4-(Dodecyloxy)-2,5-dichlorophenoxy]hydroxyphosphinyl)oxy]phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide; inner salt DK 170101 Bl
Tabel II (fortsat) 97 3-(4-(((4-(Dodecyloxy)-2-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-(4-(([4-(Dodecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3- [4?? [ [ [4- (Dodecyloxy) -3-chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]-4-methylthiazolium, hydroxide, inner salt 1-[3-[[[3-(Hexadecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-13-(t[3-(Hexadecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1“ 13-(I(3-(Hexadecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1"[3-t([3-(Hexadecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1- [3-1[[3-(Hexadecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide,, inner salt 1" [3- [ [ [3- (Hexadecyloxy) -5-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt.
1- (3- ([ [3- (Tetradecyloxy) -2-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl] pyridinium, hydroxide, inner salt 1“ (3- (l i 3- (Tetradecyloxy) -2-nitrophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1“ (3-11 (3- (Tetradecyloxy) -2-carbomethoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1“ (3- [ ([3- (Tetradecyloxy) -5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner, salt 1-(3-(((3-(Tetradecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner;salt 1-(3-(([3-(Dodecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(3-(((3-(Dodecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt .
1-(3-(((3-(Dodecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(3-([[3-(Dodecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(3-(((3-(Dodecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt
Tabel II (fortsat) 98 DK 170101 B1 1" [3- [ [ [3- (Dodecyloxy) -5-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1“ [3- [ l [2- (Hexadecyloxy) phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1- [3- [ [ (2- (Hexadecyloxy) -5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] , methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-[3-([ [2- (Hexadecyloxy) -5-roethoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxylphenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(3-( l (2- (Hexadecyloxy) -3-chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1- (3-( [ (2- (Tetradecyloxy) phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxylphenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1- (3-1 ([2- (Tetradecyloxy) -5-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1- (3- [ t [2- (Tetradecyloxy) -3-chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt ., 1- (3- [ ([2- (Dodecyloxy) phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxylphenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt ^ 1- [3-1 [ [ 2- (Dodecyloxy) -5-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner .salt - ;.
1-(3-(((2- (Dodecyloxy) -5-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide,. inner salt . v *r:: v 1-(3-( I (2- (Dodecyloxy) -3-chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt .
1-(3-(((4- (Hexadecyloxy) phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] s methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt ...
1-(3-(((4- (Hexadecyloxy) -2-nitrophenoxy ] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] - methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(3-(((4- (Hexadecyloxy) -2-carbomethoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(3-1 [ (4- (Hexadecyloxy) -2,5-di-t-butylphenoxyJhydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1- (3-(( [4- (Hexadecyloxy) -2,5-dichlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1- (3- [ ([4- (Hexadecyloxy) -2-chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]quinolinivim, hydroxide, inner salt .... .
1- (3- [ ([4- (Tetradecyloxy) phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl]
Tabel II (fortsat) methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 99 DK 170101 B1 1“ 13- U14- (Tetradecyloxy) -2-nitrophenoxyJhydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1-(3-(((4- (Tetradecyloxy) -2-carbomethoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1-(3-(( [4- (Tetradecyloxy) -2,5-di-t-butylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1- (3- (([4- (Tetradecyloxy) -2,5-dichlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1- [3-1 ί 14- (Tetradecyloxy) -2-chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1“ [3- ([ (4- (Tetradecyloxy) -3-chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1“ [3- [ [ [4- (Dodecyloxy) phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1- [3-[ [ (4- (bodecyloxy)"-2-methyl'phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner sålt 1“ [3- [ [ [4- (Dodecyloxy) -2-cårbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt l-[3-[ [ [4- (Dodecyloxy) -2,5-di-t-butylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt.
1” 13-1 [ (4- (Dodecyloxy) -2,5-dichlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1- [3- [ [ [4- (Dodecyloxy) -2-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl] quinolinium, hydroxide, inner salt , 1-13- [ [ [4- (Dodecyloxy) -3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-12-[([3- (Hexadecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1- [2-[ [ [3- (Hexadecyloxy) -2-methylphenoxyJhydroxyphosphinyl] oxyjphenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt · .
1- [2- [ [ [3- (Hexadecyloxy) -2-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl] quinolinium, hydroxide., inner salt 1- (2- [ [ 13- (Hexadecyloxy) -5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl] oxyjphenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt.
1- (2- [ [ [3- (Hexadecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt
Tabel. II (fortsat) 100 DK 170101 B1 1-(2-[113-(Tetradecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide,, inner salt 1“ 12-11(3- (Tetradecyloxy) -2-roethoxyphenoxy ] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl) methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1“(2-[[(3-(Tetradecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1“ 12-11 (3- (Tetradecyloxy) -2-carbomethoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1- [2- [ [ [3- (Tetradecyloxy) -5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1- [2-([(3-(Dodecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1" 12- (((3- (Dodecyloxy) -2-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(2-(( [3-(Dodecyloxy) -2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]quinolinium,.hydroxide, inner salt -- 1” (2- (([3- (Dodecyloxy) -2-nitrophenoxy] hydroxyphosphinyl) oxy] phenyl] methyl] quinolinium, hydroxide, inner salt ·,.
1-(2-(((3- (Dodecyloxy) -2-carbomethoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl) oxy] phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, .inner salt . ...
1- (2- (((3- (Dodecyloxy) -5-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl] quinolinium, hydroxide, inner salt .
• %· * 1- (2- [ [ [2- (Hexadecyloxy) phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]qninolinium, hydroxide, inner salt 1- (2- (((2- (Hexadecyloxy) -5-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(2- (((2- (Hexadecyloxy) -5-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl) oxy] phenyl] ς methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1- (2-11 (2- (Hexadecyloxy) -3-chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(2-(( (2-(Tetradecyloxy) phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt . 1- (2-1 ((2- (Dodecyloxy) phenoxy) hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl) methyl] quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(2-(( [2- (Dodecyloxy) -5-methylphenoxy) hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1- (2- ([ (2- (Dodecyloxy) -5-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] _methyl]quinolinium, hydrexide, inner salt DK 170101 Bl
Tabel II (fortsat) 101 1- (2-1 [ (2-(Dodecyloxy) -3-chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl) methyl) quinolinium, hydroxide, inner salt l-[2-[ [ (4-(Hexadecyloxy)phenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy) phenyl] methyl] quinolinium, hydroxide, inner salt 1- [2- [ ([4-(Hexadecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1~ [2-[[[4-(Hexadecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl] quinolinium, hydroxide, inner salt 1" (2-1II4- (Hexadecyloxy) -2-nitrophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1- (2- [ [ (4- (Hexadecyloxy) -2-carbomethoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl] quinolinium, hydroxide, inner salt 1- [2- (1(4- (Hexadecyloxy) -2,5-di-t-butylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl) methyl] quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(2-(((4- (Hexadecyloxy) -2,5-dichlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl] quinolinium, hydroxide,. inner salt 1- (2- [ ([4- (Hexadecyloxy) -3-chlorbphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1- (2-(((4-(Tetradecyloxy)phenoxyjhydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide,. inner-salt; - 1- (2- {((4- (Tetradecyloxy) -2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] - * * methyl]pyridinium, hydroxide, inner...salt , 1- (2- (((4- (Tetradecyloxy) -2-methoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner.salt- .
1- (2- [ [ (4- (Tetradecyloxy) -2-nitrophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt • » · - -. ..*’*» .. . .
1“ [2-[[[4-(Tetradecyloxy)-3-chlorophenoxy3 hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1-(2-(((4-(Dodecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl] quinolinium, hydroxide, inner salt 1- (2- ([ [4- (Dodecyloxy) -2-methylphenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1- (2- (([4- (Dodecyloxy) -2-methoxyphénoxy] hydroxyphosphinyl) oxy] phenyl] methyl] quinolinium, hydroxide,, inner salt.- 1- (2- [ [(4-(Dodecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(2-(( (4- (Dodecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl] oxy]phenyl)
Tabel II- (fortsat) methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 102 DK 170101 B1 1-[2-1[[4-(Dodecyloxy)-2,5-di-t-butylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1"[2-1[[4-(Dodecyloxy)-2,5-dichlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1“(2-(([4-(Dodecyloxy)-2-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(2-[((4-(Dodecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(4-(((3-(Hexadecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(4-[[[3-(Hexadecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(4-[t(3-(Hexadecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]pt methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(4-(([3-(Hexadecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl methyl]quinolinium,, hydroxide, inner salt .
1-(4-(((3-(Hexadecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phei methyl] quinolinium,. hydroxide, inner salt 1-(4-(((3-(Tetradecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]p methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1-(4-(([3-(Tetradecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]p methyl]pyridinium, hydroxide,. inner salt 1-(4-(((3-(Tetradecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphir methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1-(4-(((3-(Tetradecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]o: methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1-(4-(((3-(Tetradecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl methyl]pyridinium, hydroxide, inner, salt 1-(4-(((3-(Dodecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl? methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(4-(([3-(Dodecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl] · methyl]quinolinium, hydroxide, innér .salt 1-(4-(([3-(Dodecyloxy)-2-methoxypheridxy]hydroxyphosphiny methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(4-(([3-(Dodecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]Ολ.
methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt
Tabel II (fortsat) 103 DK 170101 B1 1-[4-[[[3-(Dodecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1~14-([[3-(Dodecyloxy)-5-methoxyphénoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(4-(((2-'{Hexadecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(4-[[[2-(Hexadecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(4-(((2-(Hexadecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(4-(((2-(Hexadecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(4-(((2-(Tetradecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methylJpyridinium, hydroxide, inner salt 1-[4-(((2-(Tetradecyloxy)-5-methylphenoxy]hydroxyphoaphinyl]oxy]phenyl] methylJpyridinium, hydroxide, inner.salt.
1- (4-1 [ [2- (Tetradecyloxy) -3-chlorbpfien6xy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide,, inner salt 1-(4-(((2-(Dodecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide,... inner salt 1—(4—ll(2—(Dodecyloxy)-5-methylpheiioxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyZ . methyl]quinolinium, hydroxide, inner.salt .
1-(4-(([2-(Dodecyloxy)-5-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phen methyl]quinolinium, hydroxide, inner, salt 1-[4-[l[2-(Dodecyloxy)-3-chlorophenoxy]hydroxyphoaphinyl]oxy]phenj methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-I4-(t(4-(Hexadecyloxy)phenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(4-(((4-(Hexadecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]j methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(4-(((4-(Hexadecyloxy)-2-initrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]ph methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1-(4-(((4-(Hexadecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl methyl] quinoliniviitv,. hydroxide, inner, salt; . .
1-(4-[([4-(Hexadecyloxy)-2,5-di-t-butyiphenoxy]hydroxyphosphinyl methyl]quinolinium, hydroxide,. inner saltj .
1-(4-(((4-(Hexadecyloxy)-2,5-dichlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]o.
methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt..-
Tabel II (fortsat) 104 DK 170101 B1 1-(4-( ((4-(Hexadecyloxy)-2-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt 1“[4-[[14-(Tetradecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl] pyridinium, hydroxide, inner salt .
1”14-[114-(Tetradecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] * methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt · 1-(4-(((4-(Tetradecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1-[4-[[[4-(Tetradecyloxy)-2-carbomethoxyphenoxy] hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1-(4-(((4-(Tetradecyloxy)-2,5-di-t-butylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1-(4-(((4-(Tetradecyloxy)-2,5-dichlbrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt 1”(4-[[(4-(Tetradecyloxy)-2-chlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]pyridinium, hydroxide, inner salt... .........
1-(4-(((4-(Dodecyloxy)-2-methylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl] quinolinium, hydroxide, inner salt ......
1-(4-(([4-(Dodecyloxy)-2-methoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner salt . .
1-(4-(((4-(Dodecyloxy)-2-nitrophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner, salt .......... . * * 1-(4-([(4-(Dodecyloxy)-2-earbomethoxyphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide., inner salt.?-..
1-(4-[[(4-(Dodecyloxy)-2,5-di-t-butylphenoxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl] quinolinium, hydroxide,. inner salt..
1-(4-(((4-(Dodecyloxy)-2,5-dichlorophenoxy]hydroxyphosphinyl]oxylphenyl] methyl]quinolinium, hydroxide, inner, salt · 1-(4-(((4- (Dodecyloxy) -2-chlorophenoxy] hydroxyphosphinyl] oxy] phenyl] methyl]quinolinium, hydroxide,, inner salt 3-((3-((((6-(Dodecyloxy)-2-naphthalenyl]oxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-[[3-([[(4-IDodecyloxy)-1-naphthalenylJ oxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner.salt 3-((3-((((3-(Dodecyloxy)-2-naphthalenyl]oxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl] thiazolium, hydroxide, inner.- salt - 3-I[3-([((5-(Dodecyloxy)-l-naphthalenyl]oxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl]
Tabel II (fortsatl 105 DK 170101 B1 methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 5 3- [ [3-[[[[8-(Dodecyloxy)-1-naphthalenyl]oxy]hydwxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazolium, hydroxide, inner salt 3-ί13-1 Π[7-(Tetradecyloxy)-2-naphthalenyl]oxy]hydroxyphosphinyl]oxy]phenyl] methyl]thiazoliiun, hydroxide, inner salt 10
Foruden anvendelserne beskrevet ovenfor er mange af 15 de her omhandlede forbindelser anvendelige som precursorer for andre forbindelser ifølge opfindelsen.
20

Claims (5)

106 DK 170101 B1 Patentkrav.
1. Bis-arylphosphatestere, kendetegnet ved, at de har formlen o _ ch2-y (-^ x-(CH2)n-o-poH^j^ (i) ; o 1 ø 10 hvori X betyder en phenyl- eller naphthylring, der eventuelt er substitueret i en hvilken som helst position med én eller flere substituenter valgt blandt Ci-25“alfcenYl' c1_25-alkoxy, C1_25-alkenyloxy, C1_25~thioalkyl, -CO2R3,
15 -CONHR3, -OCONHR3 og -NHCOR3, hvor R3 betyder C1_25“alkyl eller Ci_25~alkenyl, -CHj-Y- betyder en enkelt substituent på den aromatiske ring i enhver position, idet Y betyder en thiazol-, pyri-din-, quinolin- eller isoquinolinring, der eventuelt er
20 C-substitueret med Ca-5-alkyl, og n betyder 0 eller 1.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3-[[3-[[hydroxy[2-methoxy-3-(tetradecyloxyj-phenoxy]phosphinyl ] oxy ] phenyl]methyl ] -5-methylthiazolium- 25 hydroxid, indre salt.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3-[[3-[[hydroxy[2-(methoxycarbonyl)-3-(tetra-decyloxy) phenoxy ]phosphinyl] oxy] phenyl] methyl] -5-methyl-thiazolium-hydroxid, indre salt. ; w
4. Præparat på enhedsdosisform, kendeteg net ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
5. Anvendelse af forbindelser ifølge krav 1-3 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til inhibering af 35 de biologiske virkninger af BAF.
6. Anvendelse af forbindelser ifølge krav 1-3 til 107 DK 170101 B1 fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af astma, anaphylaktisk og septisk chok, psoriasis, tarmnecrose, "respiratory distress syndrome" hos voksne, transplantatafstødning, thrombose, slagtilfælde, hjerteanaphylakse og 5 cancer.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af bis-arylphos-phatestere med formlen o ^_^CHg-Y ©
10 X-(CH2)n-0-p0-(^) (I) 0 „ · Θ hvori X betyder en phenyl- eller naphthylring, der eventuelt er 15 substitueret i en hvilken som helst position med én eller flere substituenter valgt blandt Ci_25~alkyl, C^_2 5-alkenyl, cl-25”allcoxY' Ci_25~alkenyloxy, "co2R3/ -CONHR3, -OCONHR3 og -NHCOR3, hvor R3 betyder C1.25“alkyl eller C]_25~alkenyl,
20 -CH2-Y- er en enkelt substituent på den aromatiske ring i enhver position, idet Y betyder en thiazol-, pyridin-, quino-lin- eller isoquinolinring, der eventuelt er C-substitueret med C^_5-alkyl, og n betyder 0 eller 1, kendetegnet ved, at en alko-25 hol med formlen X-(CH2)n0H, hvor X og n har de ovennævnte betydninger, omsættes med et ækvivalent phosphorreagens med formlen
0. CHg-J'
30 ClgP-0 — hvori J betyder en afgangsgruppe, såsom chlor, brom eller iod, i nærværelse af en base, såsom triethylamin, i et indif-35 ferent opløsningsmiddel, såsom carbontetrachlorid, efterfulgt af hydrolyse af det resulterende mellemprodukt i et pufret 108 DK 170101 B1 opløsningsmiddel system, såsom tetrahydrofuran/vand/natrium-acetat, hvorved der fås et phosphat med formlen M /—
5 X-<CHj>n*0-P-0 —U 0« ; hvori X, n og J har de ovennævnte betydninger, 10 som omsættes med et stort overskud af nitrogenholdig hetero-cyclisk forbindelse i et indifferent opløsningsmiddel som toluen, ved 50-150*C, hvorved bis-arylphosphatesterne med formlen I fås som indre salte. 15 K Λ 9
DK641989A 1988-12-19 1989-12-18 Bis-arylphosphatestere, præparater deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater DK170101B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/286,193 US4983592A (en) 1988-12-19 1988-12-19 Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US28619388 1988-12-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK641989D0 DK641989D0 (da) 1989-12-18
DK641989A DK641989A (da) 1990-06-20
DK170101B1 true DK170101B1 (da) 1995-05-22

Family

ID=23097500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK641989A DK170101B1 (da) 1988-12-19 1989-12-18 Bis-arylphosphatestere, præparater deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4983592A (da)
EP (1) EP0374513B1 (da)
JP (1) JP2733351B2 (da)
KR (1) KR0153279B1 (da)
AR (1) AR248027A1 (da)
AT (1) ATE132871T1 (da)
AU (1) AU623716B2 (da)
CA (1) CA2005678A1 (da)
DE (1) DE68925411T2 (da)
DK (1) DK170101B1 (da)
ES (1) ES2083964T3 (da)
FI (1) FI94348C (da)
GR (1) GR3018821T3 (da)
IE (1) IE74204B1 (da)
IL (1) IL92407A (da)
MX (1) MX9203270A (da)
NO (1) NO178305C (da)
NZ (1) NZ231724A (da)
PH (1) PH26906A (da)
PT (1) PT92595B (da)
ZA (1) ZA899695B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234918A (en) * 1988-04-04 1993-08-10 American Cyanamid Company Certain phosphinyl-oxy-phenyl-methyl-pyridinium-hydroxide inner salts useful as antagonists of PAF
US5215975A (en) * 1988-04-04 1993-06-01 American Cyanamid Company Certain hydroxy-phosphinyl-oxy-phenyl methyl-thiazolium hydroxide inner salts as PAF antagonists
US5147864A (en) * 1988-12-19 1992-09-15 American Cyanamid Company Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US4983592A (en) * 1988-12-19 1991-01-08 American Cyanamid Co. Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US5231091A (en) * 1988-12-19 1993-07-27 American Cyanamid Company Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US5496855A (en) * 1995-01-27 1996-03-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
FR2880887B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7612668A (nl) * 1976-01-06 1977-07-08 Dow Chemical Co Werkwijze voor het bereiden van nieuwe organo- fosforusverbindingen.
US4091095A (en) * 1976-07-06 1978-05-23 Hoechst Aktiengesellschaft Phosphinyl compounds
US4316896A (en) * 1978-09-07 1982-02-23 Merck & Co., Inc. Aminoacid derivatives as antihypertensives
US4456464A (en) * 1982-05-19 1984-06-26 Zoecon Corporation Phenoxy- and pyridyloxy-phenoxyalkyl phosphinates and related sulfur compounds for weed control
JPS5984824A (ja) * 1982-11-08 1984-05-16 Takeda Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
US4640913A (en) * 1983-01-10 1987-02-03 American Cyanamid Company Phosphocholine derivatives having antihypertensive action
US4650791A (en) * 1984-01-11 1987-03-17 Takedo Chemical Industries, Ltd. Certain 3-alkoxy-2-cyclic-imido-propyl-phosphate-ethyl-cyclic ammonium hydroxide inner salts which inhibit activities of platelet activating factor
EP0178261A3 (en) * 1984-10-10 1986-12-30 Sandoz Ag Substituted 2-furanyl or 5-oxo-2-furanyl-alkoxy phosphoryl alkyl cyclimmonium salts
US4710579A (en) * 1984-11-09 1987-12-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-(acetoacetyloxy)-3-(octadecyloxy)propyl-3-trimethylammoniopropyl phosphate or a pharmaceutically acceptable salt thereof
IT1178709B (it) * 1984-12-05 1987-09-16 Neopharmed Spa Diacilderivati della glicerilfosforilcolina ad attivita'terapeutica, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4762942A (en) * 1984-12-10 1988-08-09 American Cyanamid Co. Antihypertensive phosphate derivatives
US4900731A (en) * 1984-12-10 1990-02-13 American Cyanamid Company Antihypertensive phosphate derivatives
US4827011A (en) * 1984-12-10 1989-05-02 American Cyanamid Company Antihypertensive phosphate derivatives
EP0225129B1 (en) * 1985-11-29 1989-05-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Phospholipid derivatives, their production and use
DE3626058A1 (de) * 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4983592A (en) * 1988-12-19 1991-01-08 American Cyanamid Co. Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
SG43205A1 (en) * 1988-12-19 1997-10-17 American Cyanamid Co A method for the treatment of endotoxic shock in a mammal
US5208223A (en) * 1990-11-13 1993-05-04 American Cyanamid Company Phosphocholine derivative inhibitors of phospholipase A2

Also Published As

Publication number Publication date
US4983592A (en) 1991-01-08
FI896045A0 (fi) 1989-12-18
MX9203270A (es) 1992-09-01
PT92595A (pt) 1990-06-29
US5328901A (en) 1994-07-12
KR900009670A (ko) 1990-07-05
EP0374513A2 (en) 1990-06-27
AR248027A1 (es) 1995-05-31
AU623716B2 (en) 1992-05-21
JP2733351B2 (ja) 1998-03-30
PH26906A (en) 1992-12-03
NO895085L (no) 1990-06-20
ES2083964T3 (es) 1996-05-01
ZA899695B (en) 1990-09-26
EP0374513B1 (en) 1996-01-10
DE68925411T2 (de) 1996-10-17
DK641989A (da) 1990-06-20
NZ231724A (en) 1992-09-25
IL92407A (en) 1995-12-31
NO895085D0 (no) 1989-12-18
IE894058L (en) 1990-06-19
NO178305B (no) 1995-11-20
ATE132871T1 (de) 1996-01-15
EP0374513A3 (en) 1991-04-03
FI94348B (fi) 1995-05-15
FI94348C (fi) 1995-08-25
DK641989D0 (da) 1989-12-18
NO178305C (no) 1996-02-28
PT92595B (pt) 1996-06-28
GR3018821T3 (en) 1996-04-30
JPH02221291A (ja) 1990-09-04
IE74204B1 (en) 1997-07-16
DE68925411D1 (de) 1996-02-22
AU4688389A (en) 1990-06-21
CA2005678A1 (en) 1990-06-19
IL92407A0 (en) 1990-07-26
KR0153279B1 (ko) 1998-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4554371A (en) Phenoxyalkylcarboxylic acids
US4657918A (en) 3-[6-[3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1e-enyl]-2-pyridyl]propionic acid and derivatives having anti-histaminic activity
DE2316881A1 (de) Biologisch aktive verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
ES2333482T3 (es) Piperazinas y piperidinas como potenciadores de mglur5.
US4036844A (en) Aryloxypyridines
NZ201066A (en) Imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines
DK170101B1 (da) Bis-arylphosphatestere, præparater deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater
US5147864A (en) Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
FI97131C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
JPS6334865B2 (da)
US5231091A (en) Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
CN116783176A (zh) 氨基吡啶类化合物及其应用
US5234918A (en) Certain phosphinyl-oxy-phenyl-methyl-pyridinium-hydroxide inner salts useful as antagonists of PAF
JPS62132844A (ja) 塩基性基により置換されたフエニルアセトアルデヒド、その製法及びそれを含有する医薬
AU626844B2 (en) Novel antagonists of platelet activating factor
DK158729B (da) N-(3-trifluormethylphenyl)-n&#39;-propargylpiperazin, farmaceutiske praeparater, der indeholder det, dets anvendelse, samt en fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat
CN105164112A (zh) 酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US5215975A (en) Certain hydroxy-phosphinyl-oxy-phenyl methyl-thiazolium hydroxide inner salts as PAF antagonists
US4564685A (en) Diphenylmethane compounds
US4631293A (en) (-) Campholenic acid ester of salicylic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof having mucosecretolytic, anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic activity
JPH044318B2 (da)
KR850000698B1 (ko) 1-(아실아미노-아릴옥시)-2-하이드록시-3-알키닐-아미노프로판의 제조방법
DE3009036A1 (de) Neue l-(acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung
EP0035733A1 (de) Neue 1-(Acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinyl-aminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed