ES2333482T3 - Piperazinas y piperidinas como potenciadores de mglur5. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables: ** ver fórmula** en la que: Ar 1 es fenilo, que puede estar sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo y CN; Ar 2 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, tienilo, tiazolilo y piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo y haloalquilo; A se selecciona del grupo que consiste en C(O), C(S) y S(O)2; X se selecciona del grupo que consiste en O; Y se selecciona del grupo que consiste en N; m se selecciona del grupo que consiste en 1 y 2; n se selecciona del grupo que consiste en 1 y 2; R 1 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo, R 2 , R 3 , R 4 y R 5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo.

Description

Piperazinas y piperidinas como potenciadores de mGluR5.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos, a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en terapia. La invención se refiere además al procedimiento para la preparación de dichos compuestos y a nuevos intermedios preparados en el mismo.
Antecedentes de la invención
El glutamato es el principal neurotransmisor de excitación en el sistema nervioso central (CNS) de los mamíferos. El glutamato produce sus efectos sobre las neuronas centrales mediante enlace con las mismas y activando así los receptores de la superficie celular. Estos receptores se han dividido en dos clases principales, los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos, basados en las características estructurales de las proteínas del receptor, el medio por el que los receptores transducen las señales en la célula, y los perfiles farmacológicos.
Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) son receptores acoplados a la proteína G que activan una variedad de sistemas mensajeros secundarios intracelulares después del enlace del glutamato. La activación de los mGluRs en las neuronas intactas de mamífero provoca una o más de las siguientes respuestas: activación de la fosfolipasa C; aumento en la hidrólisis de la fosfoinositida (PI); liberación de calcio intracelular; activación de la fosfolipasa D; activación o inhibición de adenilciclasa; aumentos o disminuciones en la formación de adenosin-monofosfato cíclico (cAMP); activación de guanidilciclasa; aumentos en la formación de guanosin-monofosfato cíclico (cGMP); activación de la fosfolipasa A_{2}; aumentos en la liberación de ácido araquidónico; y aumentos o disminuciones en la actividad de los canales iónicos gobernados por voltaje o por ligandos. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi and Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999).
Por clonación molecular se han identificado ocho subtipos distintos de mGluR, denominados desde mGluR1 hasta mGluR8. Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995). Una diversidad de receptores adicionales tiene lugar por medio de la expresión de formas empalmadas de forma alternativa de ciertos subtipos de mGluR. Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995).
Los subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato se pueden subdividir en tres grupos, mGluRs del Grupo I, Grupo II y Grupo III, basándose en la homología de la secuencia de aminoácidos, en los sistemas mensajeros secundarios utilizados por los receptores y por sus características farmacológicas. El mGluR del Grupo I comprende mGluR1, mGluR5 y sus variantes empalmadas de forma alternativa. La unión de los agonistas a estos receptores da como resultado la activación de la fosfolipasa C y la posterior movilización de calcio intracelular.
Avances recientes en la elucidación de los papeles neurofisiológicos de los mGluR han definido estos receptores como dianas prometedoras de los fármacos en la terapia de trastornos psiquiátricos y neurológicos agudos y crónicos y trastornos del dolor crónicos y agudos. Debido a la importancia fisiológica y patofisiológica de los mGluR, existe la necesidad de nuevos fármacos y compuestos que puedan modular la función del mGluR.
Trastornos neurológicos, psiquiátricos y de dolor
Los intentos de elucidar los papeles fisiológicos de los mGluRs del Grupo I sugiere que la activación de estos receptores provoca la excitación neuronal. Diversos estudios han demostrado que los agonistas de los mGluRs del Grupo I pueden producir excitación post-sináptica en la aplicación a las neuronas en el hipocampo, corteza cerebral, cerebelo y tálamo, así como en otras regiones del CNS. Existen pruebas de que esta excitación es debida a la activación directa de los mGluRs post-sinápticos, aunque también se ha sugerido que tiene lugar la activación de los mGluRs pre-sinápticos, dando como resultado el aumento de liberación de neurotransmisores. Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1(1995), Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994).
Los receptores metabotrópicos de glutamato han sido implicados en un número de procesos normales en el CNS de los mamíferos. La activación de los mGluRs se ha demostrado que es necesaria para la inducción de la potenciación a largo plazo del hipocampo y la depresión a largo plazo del cerebelo. Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell 79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994). Se ha demostrado también un papel de la activación del mGluR en la nocirrecepción y en la analgesia, Meller et al., Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi y Ugolini, Brain Res. 871:223 (1999). Además, se ha sugerido que la activación del mGluR juega un papel modulatorio en una variedad de otros procesos normales incluyendo la transmisión sináptica, el desarrollo neuronal, la muerte neuronal apoptótica, la plasticidad sináptica, el aprendizaje espacial, la memoria olfatoria, el control central de la actividad cardiaca, el despertar, el control motor y el control del reflejo vestíbulo-ocular. Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al., J. Med Chem. 38:1417 (1995).
Además, se ha sugerido que los receptores metabotrópicos de glutamato del Grupo I y en particular el mGluR5, desempeñan papeles en una variedad de procesos y trastornos patofisiológicos que afectan al sistema nervioso central (CNS). Estos incluyen ictus, traumatismo craneal, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, epilepsia, trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer, y dolor. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sci. 54:135 (1994), Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002). Muchas de las patologías en estas enfermedades se piensa que son debidas a la excesiva excitación de las neuronas del CNS inducida por el glutamato. Debido a que los mGluR del Grupo I parecen aumentar la excitación neuronal mediada por el glutamato por medio de mecanismos post-sinápticos y la liberación mejorada de glutamato pre-sináptico, su activación contribuye probablemente a la patología. Por consiguiente, los antagonistas selectivos de los receptores mGluR del Grupo I podrían ser terapéuticamente beneficiosos, específicamente como agentes neuroprotectores, analgésicos o anticonvulsivos.
Además, se ha demostrado también que los antagonistas de mGluR5 son útiles para el tratamiento de adicciones o ansiedades (para fármacos, tabaco, alcohol, macronutrientes apetitosos o alimentos no esenciales).
Avances recientes en la elucidación de los papeles neurofisiológicos de los receptores metabotrópicos de glutamato en general y del Grupo I en particular, han definido estos receptores como dianas prometedoras de los fármacos en la terapia de trastornos psiquiátricos y neurológicos agudos y crónicos y trastornos del dolor crónicos y agudos.
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Uso médico
El receptor del grupo I, mGluR5, ha sido implicado en una serie de afecciones del sistema nervioso central, incluyendo dolor (Salt and Binns, 2000; Bhave, et al., 2001), ansiedad (Spooren, et al., 2000; Tatarczynska, et al., 2001), adicción a la cocaína (Chiamulera, et al., 2001) y esquizofrenia (Chavez-Noriega, et al., 2002). El receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), un receptor ionotrópico del glutamato, ha sido implicado también en procesos fisiológicos y patológicos. De específico interés, el bloqueo de los receptores NMDA produce un estado transitorio de psicosis y déficits cognitivos de tipo esquizofrénico (Krystal, et al., Arch Gen Psychiatry, 51: 199-214, 1994; Lahti, et al., Neuropsychopharmacol., 13: 9-19, 1995; Newcomer, et al., Neuropsychopharmacol., 20:106-118, 1999). La manipulación farmacológica de la función del receptor NMDA puede ser crítica para el tratamiento de muchos trastornos neurológicos y psiquiátricos tales como epilepsia, enfermedad de Alzheimer, drogodependencia y esquizofrenia (Kemp and McKeman, 2002). Se ha demostrado una interacción funcional entre los receptores NMDA y mGluR5 a nivel celular y a nivel de conducta. Así, la activación de los mGluR del Grupo I por DHPG mejoró las respuestas mediadas por el receptor NMDA en las neuronas piramidales CA1 de ratón (Mannaioni, et al., J. Neurosci., 21:5925-5934, 2001). Este efecto fue inhibido por MPEP, demostrando que la función del receptor NMDA era mejorada por medio de la activación de mGluR5 (Mannaioni, et al., J. Neurosci., 21:5925-5934, 2001). La modulación de mGluR5 también alteró las anormalidades cognitivas y de conducta asociadas con la deficiencia del receptor NMDA (Homayoun, et al., Neuropsychopharmacol., 29: 1259-1269, 2004). El conjunto de estos datos sugiere que la potenciación del mGluR5 podría ser beneficiosa en el tratamiento de trastornos tales como la esquizofrenia.
El documento WO 03/093236 se refiere a los compuestos de 1-(pirid-2-il)-piperazina como inhibidores del receptor metabotrópico de glutamato.
El documento WO 2005/030128 presenta compuestos que son moduladores alostéricos de los receptores metabotrópicos de glutamato, incluyendo el receptor mGluR5, y que son útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos en los que están implicados los receptores metabotrópicos de glutamato.
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Uso no médico
En adición a su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula I, así como las sales e hidratos de tales compuestos, son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de potenciadores de la actividad relacionada con mGluR en los animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
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Sumario de la invención
Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son potenciadores de la función del receptor mGluR5 y son, por tanto, útiles en el tratamiento de los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato.
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Una realización de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I o a una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
1
en la que:
Ar^{1} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, que puede estar sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo y CN;
Ar^{2} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, tienilo, tiazolilo y piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo y haloalquilo;
A se selecciona del grupo que consiste en C(O), C(S) y S(O)_{2};
X se selecciona del grupo que consiste en O;
Y se selecciona del grupo que consiste en N;
m se selecciona del grupo que consiste en 1 y 2;
n se selecciona del grupo que consiste en 1 y 2;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo,
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo.
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Otra realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según la fórmula I y uno o más diluyentes, excipientes y/o vehículos inertes farmacéuticamente aceptables.
Otras realizaciones de la invención, como se describen en más detalle más adelante, se refieren a un compuesto según la fórmula I para uso en terapia, en el tratamiento de trastornos mediados por el mGluR5, y en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por el mGluR5.
Otras realizaciones adicionales se refieren a un método de tratamiento de trastornos mediados por el mGluR5, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según la fórmula I.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
La presente invención se basa en el descubrimiento de compuestos que son potenciadores de la función del receptor metabotrópico del glutamato. Más particularmente, los compuestos de la presente invención presentan actividad como potenciadores de la función del receptor mGluR5 y, por tanto, son útiles en terapia, en particular para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
Definiciones
A menos que se especifique de otro modo dentro de esta memoria descriptiva, la nomenclatura usada en esta memoria sigue en general los ejemplos y reglas establecidas en Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979, que se incorpora como referencia en la presente memoria por sus ejemplos de nombres de estructuras químicas y reglas sobre la denominación de estructuras químicas. Opcionalmente, el nombre de un compuesto se puede generar utilizando un programa de denominación química: ACD/ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada.
El término "alquilo" como se usa en esta memoria, significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo y similares.
El término "alcoxi" como se usa en esta memoria, significa un radical alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono e incluye metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, t-butoxi y similares.
El término "halo" como se usa en esta memoria, significa halógeno e incluye fluoro, cloro, bromo, yodo y similares, tanto en forma radiactiva como no radiactiva.
El término "haloalquilo" como se usa en esta memoria, significa un grupo alquilo en el que al menos un átomo de H ha sido reemplazado por un átomo halo, e incluye grupos tales como CF_{3}, CH_{2}Br y similares.
El término "alquileno" como se usa en esta memoria, significa un radical hidrocarburo difuncional, saturado, ramificado o no ramificado, que tiene uno a seis átomos de carbono, e incluye metileno, etileno, n-propileno, n-butileno y similares.
El término "arilo" como se usa en esta memoria, significa un grupo aromático que tiene cinco a doce átomos, e incluye fenilo, naftilo y similares.
El término "heteroarilo" significa un grupo aromático que tiene de 5 a 8 átomos que incluye al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, e incluye piridilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, oxazolilo y similares.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de adición de ácido o una sal de adición de base, que es compatible con el tratamiento de pacientes.
Una "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal de adición con un ácido orgánico o inorgánico no tóxico, de los compuestos básicos representados por la fórmula I o cualquiera de sus intermedios. Ejemplos de ácidos inorgánicos que forman sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y sales metálicas ácidas tales como monohidrogenoortofosfato de sodio e hidrogenosulfato de potasio. Ejemplos de ácidos orgánicos que forman sales adecuadas incluyen los ácidos mono-, di- y tricarboxílicos. Ejemplos de tales ácidos son, por ejemplo, ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, feniloacético, cinámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, p-toluenosulfónico y otros ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico y ácido 2-hidroxietanosulfónico. Se pueden formar las sales de mono- o de di-ácido, y dichas sales pueden existir en forma hidratada, solvatada o sustancialmente anhidra. En general, las sales de adición de ácido de estos compuestos son más solubles en agua y diferentes disolventes orgánicos hidrófilos, y generalmente presentan puntos de fusión más altos en comparación con sus formas de base libre. Los criterios de selección de la sal apropiada son conocidos por los expertos en la técnica. Otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, los oxalatos se pueden utilizar por ejemplo en el aislamiento de los compuestos de la fórmula I para uso de laboratorio, o para conversión posterior en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Una "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal de adición con una base orgánica o inorgánica no tóxica, de los compuestos ácidos representados por la fórmula I o cualquiera de sus intermedios. Ejemplos de bases inorgánicas que forman sales adecuadas incluyen hidróxidos de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio o bario. Ejemplos de bases orgánicas que forman sales adecuadas incluyen aminas orgánicas alifáticas, alicíclicas o aromáticas tales como metilamina, trimetilamina y picolina, o amoníaco. La selección de la sal apropiada puede ser importante para que una función éster, si la hubiera, donde quiera que esté en la molécula, no sea hidrolizada. Los criterios de selección de la sal apropiada son conocidos por los expertos en la técnica.
"Solvato" significa un compuesto de la fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I a los que se han incorporado moléculas de un disolvente adecuado en una red cristalina. Un disolvente adecuado es fisiológicamente tolerable a la dosis administrada como solvato. Ejemplos de disolventes adecuados son etanol, agua y similares. Cuando el disolvente es el agua, la molécula se denomina hidrato.
El término "estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de las moléculas individuales que difieren solamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye los isómeros que son la imagen en el espejo uno de otro (enantiómeros), isómeros geométricos (cis/trans) y los isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son la imagen en el espejo uno de otro (diastereoisómeros).
El término "tratar" o "tratamiento" significa aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas de forma temporal o permanente, o evitar o retrasar la aparición de los síntomas del mencionado trastorno o enfermedad.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad del compuesto de la fórmula I que es eficaz para tratar el mencionado trastorno o enfermedad.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material no tóxico, que se mezcla con el ingrediente activo para permitir la formación de una composición farmacéutica, esto es, una forma farmacéutica capaz de ser administrada al paciente. Un ejemplo de un vehículo de este tipo es un aceite farmacéuticamente aceptable utilizado típicamente para la administración parenteral.
Compuestos
Los compuestos de la invención generalmente corresponden a la fórmula I:
2
en la que:
Ar^{1} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, que puede estar sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo y CN;
Ar^{2} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, tienilo, tiazolilo y piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo y haloalquilo;
A se selecciona del grupo que consiste en C(O), C(S) y S(O)_{2};
X se selecciona del grupo que consiste en O;
Y se selecciona del grupo que consiste en N;
m se selecciona del grupo que consiste en 1 y 2;
n se selecciona del grupo que consiste en 1 y 2;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo,
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo.
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Los expertos en la técnica entenderán que cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, los compuestos de la invención pueden existir, y ser aislados como, formas enantiómeras o diastereoisómeras, o como una mezcla racémica. La presente invención incluye todos los posibles enantiómeros, diastereoisómeros, racematos o mezclas de los mismos, de un compuesto de la fórmula I. Las formas ópticamente activas del compuesto de la invención se pueden preparar, por ejemplo, por separación cromatográfica quiral de un racemato o por metodología de resolución enzimática o química, por síntesis con materiales de partida ópticamente activos o por síntesis asimétrica basada en los procedimientos descritos más adelante.
Se deberá entender también por los expertos en la técnica que determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo, hidratadas, así como sin solvatar. Se entenderá además que la presente invención engloba todas estas formas solvatadas de los compuestos de la fórmula I.
Dentro del alcance de la invención están también las sales de los compuestos de la fórmula I. De manera general, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se obtienen usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, por ejemplo una alquilamina con un ácido adecuado, por ejemplo, HCl o ácido acético, para obtener una sal con un anión fisiológicamente aceptable. También es posible preparar una sal correspondiente de metal alcalino (tal como sodio, potasio o litio) o metal alcalinotérreo (tal como calcio) tratando un compuesto de la presente invención que tiene un protón adecuadamente ácido, tal como un ácido carboxílico o un fenol, con un equivalente de un hidróxido o alcóxido (tal como el etóxido o metóxido) de metal alcalino o alcalinotérreo, o una amina orgánica adecuadamente básica (tal como colina o meglumina) en un medio acuoso, seguido de técnicas de purificación convencionales. Adicionalmente, las sales de amonio cuaternario se pueden preparar por la adición de agentes alquilantes, por ejemplo, con aminas neutras.
En una realización de la presente invención, el compuesto de la fórmula I se puede convertir en una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, particularmente, una sal de adición de ácido tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato.
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Ejemplos específicos de la presente invención incluyen los compuestos 1 a 89 como se ilustran en la siguiente tabla, sus sales, hidratos, solvatos, isómeros óptimos, farmacéuticamente aceptables, y las combinaciones de los mismos:
3
4
5
6
7
8
9
10
11 
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Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de la presente invención se pueden formular como composiciones farmacéuticas convencionales que comprenden un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen, pero sin limitarse a ellos, polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos, y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias, que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos; Un vehículo sólido puede ser también un material para encapsulado.
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En los polvos, el excipiente es un sólido finamente dividido, que está en mezcla con el compuesto de la invención finamente dividido, o el principio activo. En los comprimidos, el principio activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias, en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Para preparar composiciones en forma de supositorios, se funde primero una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao y el ingrediente activo se dispersa en ella, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar.
Los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares.
El término "composición" también pretende incluir la formulación del principio activo con material de encapsulación como excipiente, proporcionando una cápsula en la que el principio activo (con o sin otros excipientes) está rodeado por un excipiente que está así en combinación con él. De manera similar, se incluyen los sellos.
Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se pueden usar como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para administración oral.
Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, las soluciones en agua estéril o en propilenglicol con agua, de los compuestos activos pueden ser preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral. Las composiciones líquidas se pueden formular también como solución en disolución acuosa de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas para administración oral se pueden preparar disolviendo el principio activo en agua y añadiendo colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados, como se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral se pueden preparar dispersando el principio activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas sintéticas y naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Los ejemplos de composiciones para uso oral pueden contener uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica incluirá desde aproximadamente 0,05% (porcentaje en peso) hasta aproximadamente 99% en peso, más particularmente, desde aproximadamente 0,10% en peso hasta 50% en peso, del compuesto de la invención, estando basados todos los porcentajes en peso en el peso total de la composición.
Una cantidad terapéuticamente eficaz para la práctica de la presente invención puede ser determinada por un experto en la técnica utilizando criterios conocidos, que incluyen la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, e interpretada dentro del contexto de la enfermedad a tratar o a prevenir.
Uso médico
Se ha encontrado que los compuestos según la presente invención potencian selectivamente la función del receptor mGluR5. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la inhibición de mGluR5 o enfermedades en que las rutas en cascada son alteradas por la activación de mGluR5.
Los receptores mGluR del Grupo I incluyendo mGluR5, están altamente expresados en el sistema nervioso central y periférico y en otros tejidos. Así, se espera que los compuestos de la invención se ajusten bien para el tratamiento de trastornos mediados por mGluR5 tales como trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos, trastornos gastrointestinales y trastornos de dolor crónicos y agudos.
La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, como se definen en esta memoria, para uso en terapia.
La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, como se definen en esta memoria, para uso en el tratamiento de trastornos mediados por mGluR5.
Una realización de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia.
Otra realización de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la cognición.
La invención proporciona también un método para el tratamiento de trastornos mediados por mGluR5 y cualquier trastorno enumerado anteriormente, en un paciente que sufre dicha enfermedad o tiene riesgo de sufrirla, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I, como se ha definido anteriormente.
La dosis que se requiere para el tratamiento terapéutico o preventivo de un trastorno particular será variada necesariamente dependiendo del huésped tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad a tratar.
En el contexto de la presente memoria, el término "terapia" y "tratamiento" incluye la prevención o profilaxis, a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deberán interpretarse en consecuencia.
El término "trastorno", a menos que se indique otra cosa, significa cualquier proceso o enfermedad asociada con la actividad del receptor metabotrópico de glutamato.
Uso no médico
En adición a su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula I, así como las sales e hidratos de tales compuestos, son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad relacionada con mGluR en los animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
Procedimiento de preparación
Otro aspecto de la presente invención proporciona procedimientos para preparar compuestos de la fórmula I, o sales o hidratos de los mismos. Los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención se describen más adelante.
A lo largo de la siguiente descripción de dichos procedimientos se va a entender que, cuando sea apropiado, se añadirán grupos protectores adecuados que se eliminarán posteriormente, a los diversos reactivos e intermedios de una manera que se entenderá fácilmente por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Se describen procedimientos convencionales para usar dichos grupos protectores además de ejemplos de grupos protectores adecuados, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, Nueva York, (1999). También se debe entender que se puede llevar a cabo una transformación de un grupo o sustituyente en otro grupo o sustituyente por manipulación química en cualquier intermedio o producto final en la ruta sintética hacia el producto final, en que el posible tipo de transformación se limita sólo por la incompatibilidad inherente de otras funcionalidades de la molécula en esa etapa de las condiciones o reactivos empleados en la transformación. Dichas incompatibilidades inherentes, y los modos de evitarlas mediante la realización de transformaciones apropiadas y etapas sintéticas en un orden adecuado, se entenderán fácilmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Se dan más adelante ejemplos de transformaciones, y hay que entender que las transformaciones descritas no se limitan solo a los grupos o sustituyentes genéricos para los que se ejemplifican las transformaciones. Se dan referencias y descripciones de otras transformaciones adecuadas en "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989). Se describen referencias y descripciones de otras reacciones adecuadas en libros de texto de química orgánica, por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry", March, 4ª ed. McGraw Hill (1992) u "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994). Las técnicas para purificación de intermedios y productos finales incluyen por ejemplo, cromatografía de fase directa o inversa en columna o placa rotatoria, recristalización, destilación y extracción líquido-líquido o sólido-líquido, que serán fácilmente conocidas por el experto en la técnica. Las definiciones de sustituyentes y grupos son como en la fórmula I excepto donde se defina de manera diferente. El término "temperatura ambiente" y "temperatura ambiental" significará, a menos que se especifique otra cosa, una temperatura entre 16 y 25ºC.
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar según los métodos que se muestran en los Esquemas 1-5, que siguen. Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que la elección de la ruta para un compuesto específico de la invención se verá influenciada por una serie de factores incluyendo, pero sin limitarse a ellos, la disponibilidad de los materiales de partida, la naturaleza de los sustituyentes etc.. A menos que se indique otra cosa, las variables descritas en los siguientes esquemas tienen las mismas definiciones dadas para la fórmula I, anterior.
Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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La invención se ilustra además por medio de los siguientes ejemplos, con los que se pretende elaborar varias realizaciones de la invención. Estos ejemplos no se pretende que limiten el alcance de la invención, ni se han preparado para ello. Debe quedar claro que la invención puede ser practicada de otra manera que la descrita particularmente aquí. Numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención son posibles a la vista de lo expuesto aquí y por tanto, están dentro del alcance de la invención.
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Métodos generales
Todos los materiales de partida están comercialmente disponibles o han sido descritos anteriormente en la literatura.
Los espectros ^{1}H y ^{13}C NMR se registraron en espectrómetros o bien Bruker 300, Bruker DPX400 o Varian +400 que operan a 300, 400 y 400 MHz para ^{1}H NMR respectivamente, usando TMS o la señal de disolvente residual como referencia, en cloroformo deuterado como disolvente a menos que se indique otra cosa. Todos los desplazamientos químicos presentados están en ppm en la escala delta, y el desdoblamiento fino de las señales como aparecen en los registros (s: singlete, br s: singlete ancho, d: doblete, t: triplete, q: cuadruplete, m: multiplete). A menos que se indique otra cosa, en las tablas que siguen los datos de ^{1}H NMR se obtuvieron a 300 MHz, utilizando CDCl_{3} como disolvente.
La purificación de productos se hizo también usando Columnas de Extracción de Elución Química (Varian, cat nº 1219-8002), Mega BE-SI (Bond Elut Silica) SPE Columns (Varian, cat nº 12256018; 12256026; 12256034), o por cromatografía rápida en columnas de vidrio rellenas de sílice.
Se llevó a cabo un calentamiento en microondas en una cavidad de microondas Emrys Optimizer de Biotage/Personal Chemistry o Smith Synthesizer modelo simple, que produce una irradiación continua a 2450 MHz (Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden).
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Ensayos farmacológicos
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención se pueden analizar usando ensayos estándar para la actividad funcional. Ejemplos de ensayos del receptor de glutamato se conocen bien en la técnica como se describe, por ejemplo, en Aramori et al., Neuron 8:757 (1992), Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992), Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103 (1995), Balazs, et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997). La metodología descrita en estas publicaciones se incorpora en este documento como referencia. De manera conveniente, los compuestos de la invención se pueden estudiar por medio de un ensayo que mide la movilización del calcio intracelular, [Ca^{2+}]_{i} en células que expresan mGluR5.
Se midió la movilización del calcio intracelular detectando los cambios de fluorescencia de células cargadas con el indicador fluorescente fluo-3. Se midieron las señales fluorescentes utilizando el sistema FLIPR (Molecular Devices). Se utilizó un experimento de doble adición que podría detectar compuestos que o bien activan o bien antagonizan el receptor.
Para el análisis FLIPR, las células que expresan el mGluR5d humano se sembraron en placas de 96 pocillos de fondo claro recubiertas con colágeno con los lados negros, y el análisis de la movilización de [Ca^{2+}]_{i} se hizo 24 horas después de la siembra.
Los experimentos FLIPR se realizaron usando un equipo láser de 0,800 W y una velocidad de obturación de cámara CCD de 0,4 segundos. Cada experimento FLIPR se inició con 160 \mul de tampón presente en cada pocillo de la placa celular. Después de cada adición del compuesto, la señal de fluorescencia se muestreo 50 veces a intervalos de 1 segundo seguido de 3 muestras a intervalos de 5 segundos. Se midieron las respuestas como la altura del pico de la respuesta dentro del periodo de la muestra.
Las determinaciones de EC_{50} e IC_{50} se hicieron a partir de los datos obtenidos de curvas de respuesta de 8 puntos de concentración (CRC) llevadas a cabo por duplicado. Se generaron agonistas CRC escalando todas las respuestas hasta la respuesta máxima observada para la placa. El bloque antagonista de la estimulación agonista se normalizó a la respuesta promedio de la estimulación agonista en 14 pocillos de control en la misma placa.
Se ha validado un ensayo funcional secundario para mGluR5d basado en la renovación del fosfato de inositol (IP_{3}). La acumulación de IP_{3} se mide como un índice del movimiento de la fosfolipasa C mediado por el receptor. Las células GHEK que expresan establemente los receptores mGluR5d humanos se incubaron con [3H]mio-inositol durante la noche, se lavaron tres veces en solución salina tamponada con HEPES y se preincubaron durante 10 minutos con LiCl 10 mM. Se añadieron los compuestos (agonistas) y se incubaron durante 30 minutos a 37ºC. Se determinó la actividad antagonista y potenciadora pre-incubando los compuestos de ensayo durante 15 minutos, incubando después en presencia de glutamato o DHPG (EC80 para los antagonistas, EC30 para los potenciadores) durante 30 minutos. Se terminaron las reacciones por adición de ácido perclórico (5%). Se recogieron muestras y se neutralizaron, y se separaron los fosfatos de inositol usando columnas de intercambio iónico alimentadas por gravedad.
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Generalmente, los compuestos de la presente invención fueron activos en ensayos descritos aquí a concentraciones (o con valores EC_{50}) inferiores a 10 \muM. Por ejemplo, los compuestos 12, 23, 48 y 58 tienen valores EC50 de 0,.6, 5,1, 0,4 y 2,3 \muM, respectivamente.
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Abreviaturas
FLIPR
Lector fluorométrico de placas de formación de imágenes
CCD
Mecanismo acoplado de carga
CRC
Curva de concentración-respuesta
GHEK
Riñón embrionario humano que expresa el transportador del glutamato
HEPES
Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico (tampón)
IP_{3}
Trifosfato de inositol
DHPG
3,5-Dihidroxifenilglicina;
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Ejemplo 1.1 2-benciloxi-1-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-etanona 
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Procedimiento general
Se añadieron a un vial con tapón de rosca ácido benciloxiacético (70 mg, 0,42 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (88,8 mg, 0,46 mmol), 1-(4-fluorofenil)piperazina (83,5 mg, 0,46 mmol) y piridina (2 mL). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron a la mezcla de reacción bicarbonato de sodio acuoso saturado (7 mL) y acetato de etilo (7 mL). Se separó la fase orgánica, se lavó con agua (3 x 7 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el producto crudo sobre gel de sílice utilizando desde 100% de diclorometano hasta acetato de etilo: diclorometano = 1:9 en forma de gradiente, para dar el producto deseado como un sólido casi blanco (55,5 mg, 27%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37 (m, 5H), 7,00 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,06 (q, 4H).
De forma similar se sintetizaron los siguientes compuestos, en los que los materiales de partida estaban comercialmente disponibles.
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Ejemplo 2.1 2-benciloxi-1-(4-fenil-piperazin-1-il)-etanona 
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Procedimiento general
Se añadieron a un vial con tapón de rosca ácido benciloxiacético (50 mg, 0,30 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (63,4 mg, 0,33 mmol), hidroxibenzotriazol (44,7 mg, 0,33 mmol), 1-fenilpiperazina (53,7 mg, 0,33 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 mL). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron a la mezcla de reacción agua (7 mL) y acetato de etilo (7 mL). Se separó la fase orgánica, se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (7 mL), agua (7 mL) y salmuera (7 mL). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el producto crudo sobre gel de sílice utilizando desde hexano:acetato de etilo = 9:1 a hexano:acetato de etilo = 0:100 en forma de gradiente, para dar el producto deseado como un aceite naranja (32 mg, 34%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34 (m, 7H), 6,96 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,82(t, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,19 (q, 4H)
De forma similar se sintetizaron los siguientes compuestos, en los que los materiales de partida estaban comercialmente disponibles. Se utilizó trietilamina como una base para neutralizar, cuando los materiales de partida estaban disponibles como sales.
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Los materiales de partida (piperazinas o ácidos benciloxiacéticos) para los compuestos 2.15 a 2.28 se preparan como sigue (Ejemplo 3.1 a Ejemplo 3.32):
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Ejemplo 3.1 Éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-carboxílico 
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Procedimiento general
A un tubo de 20 mL equipado con una barra de agitación se añadieron 1-bromo-4-cloro-2-fluorobenceno (1 g, 4,77 mmol), t-butil-1-piperazincarboxilato (1,74 g, 9,55 mmol), acetato de paladio (0,107 g, 0,48 mmol), 2-di-t-butilfosfenilbifenilo (0,143 g, 0,48 mmol), terc-butóxido de sodio (0,688 g, 7,16 mmol) y tolueno (10 mL). Se selló el vaso de reacción y se puso en un horno de microondas a 150ºC durante 15 min. Se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas. Se diluyó el filtrado con acetato de etilo (50 mL), se lavó secuencialmente con agua (3 x 50 mL) y salmuera (50 mL) en un embudo de separación. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo crudo sobre gel de sílice utilizando desde hexano:acetato de etilo= 93:7 hasta hexano:acetato de etilo= 95:5 en forma de gradiente, para aislar el producto deseado como un aceite amarillo (639 mg, 43%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,03 (m, 2H), 6,83(m, 1H), 3,57 (t, 4H), 2,95 (t, 4H), 1,46 (s, 9H).
De forma similar se sintetizó el siguiente compuesto:
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Ejemplo 3.3 Éster terc-butílico del ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-piperazin-1-carboxílico 
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Procedimiento general
A un matraz de fondo redondo de 50 mL con tapón de rosca, equipado con una barra de agitación, se añadieron 1-bromo-2,4-diclorobenceno (2,0 g, 8,85 mmol), éster terc-butílico del ácido 2-metil-piperazin-1-carboxílico (2,13 g, 10,6 mmol), acetato de paladio (0,199 g, 0,89 mmol), 2-di-terc-butilfosfenilbifenilo (0,264 g, 0,48 mmol), terc-butóxido de sodio (1,02 g, 10,6 mmol) y tolueno (20 mL). Se selló el matraz de reacción y la mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se concentró el filtrado a vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con agua (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo crudo sobre gel de sílice utilizando hexano:éter dietílico = 95:5 a 90:10 en forma de gradiente, para dar el producto deseado como un aceite amarillo (858 mg, 28%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,28 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,28 (bs, 1H), 3,89 (d, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 3,08 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,34 (d, 3H).
De forma similar se sintetizaron los siguientes compuestos:
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Ejemplo 3.6 Éster terc-butílico del ácido 4-(3-cloro-piridin-4-il)-piperazin-1-carboxílico
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Procedimiento general
A un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con una barra de agitación, se añadieron 3,4-dicloropiridina (0,70 g, 4,73 mmol), éster terc-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico (0,86 g, 4,73 mmol), polvo de cobre (36 mg, 0,57 mmol), carbonato de potasio (0,65 g, 4,73 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó secuencialmente con agua (50 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL), agua (50 mL) y salmuera (50 mL). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo crudo sobre gel de sílice utilizando hexano:acetato de etilo = 80:20 a 50:50 en forma de gradiente, para dar el producto deseado como un sólido amarillo (404 mg, 29%). ^{1}H NMR (300 MHz, CRCl_{3}): \delta 8,30 (bd, 2H), 6,74 (d, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 1,4 (s, 9H).
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De forma similar se sintetizaron los siguientes compuestos:
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Ejemplo 3.9 Éster terc-butílico del ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-piperazin-1-carboxílico 
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Procedimiento general
A un matraz de fondo redondo de 75 mL con tapón de rosca, equipado con una barra de agitación, se añadieron 1-bromo-2,4-diclorobenceno (0,72 mL, 5,99 mmol), éster terc-butílico del ácido 3-metil-piperazin-1-carboxílico (1,0 g, 4,99 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2'-(N,N-dimetilamina)bifenilo (51,1 mg, 0,15 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (45,7 mg, 0,05 mmol) y tetrahidrofurano (30 mL). Se pasó una corriente de nitrógeno por el matraz de reacción durante 5 minutos y después se añadió en una porción bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1 M en tetrahidrofurano, 6,99 mL, 6,99 mmol). Se selló el matraz de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se concentró a vacío la mezcla de reacción y se purificó el residuo sobre gel de sílice utilizando hexano:acetona = 98:2 para dar el producto deseado como un sólido casi blanco (130 mg, 8%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,77 (t, 1H), 6,68 (d, 2H), 4,10 (bs, 1H), 3,85 (bs, 2H), 3,12 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,04 (d, 3H).
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Ejemplo 3.10 Éster terc-butílico del ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metil-piperazin-1-carboxílico 
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Procedimiento general
A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación, se añadieron 1-bromo-2-cloro-4-fluorobenceno (0,314 g, 1,5 mmol), éster terc-butílico del ácido 2-metil-piperazin-1-carboxílico (0,451 g, 2,25 mmol), terc-butóxido de sodio (0,216 g, 2,25 mmol) y tolueno (15 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 80ºC y después se añadió lentamente a la mezcla de reacción una mezcla de tris(dibencilidinacetona)dipaladio (31,1 mg, 0,015 mmol) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (13,7 mg, 0,05 mmol) en tolueno (2 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 110ºC durante la noche y después se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (3 x 50 mL) y salmuera (50 mL). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo crudo sobre gel de sílice utilizando hexano:éter dietílico = 100:0 a 80:20 en forma de gradiente, para dar el producto deseado (147,9 mg, 28%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,15 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 4,33 (m,1H), 3,95 (d, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,40 (d, 3H).
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Ejemplo 3.11 1-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-piperazina 
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Procedimiento general
A un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con una barra de agitación, se añadieron éster terc-butílico del ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metil-piperazin-1-carboxílico (147,9 mg, 0,45 mmol) y diclorometano (1,5 mL). Se enfrió la solución a 0ºC y se añadió ácido trifluoroacético (1,5 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 10 minutos y después a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se disolvió el residuo en diclorometano y se trató con ácido clorhídrico 2 N en éter dietílico (3,5 mL). Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró a vacío. Se trituró el residuo con éter dietílico y se filtró para dar el producto deseado como un sólido pardo pálido (66,3 mg, 49%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,29 (bs, 1H), 8,97 (bs, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 1,15 (d, 3H).
De forma similar se sintetizaron los siguientes compuestos como bases libres o sales hidrocloruro:
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Ejemplo 3.21 Éster etílico del ácido 2-(4-fluoro-benciloxi)-propiónico 
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A un vial con tapón de rosca se añadieron hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 175 mg, 4,36 mmol) y tetrahidrofurano (1 mL). Se enfrió la suspensión a 0ºC. Se añadió una solución de lactato de etilo (0,46 mL, 3,97 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 mL) a la suspensión anterior y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió a esta mezcla solución de bromuro de 4-fluoro-bencilo (0,75 g, 3,97 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) seguido por yoduro de tetrabutilamonio (10 mg). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Se secaron las capas orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo crudo sobre gel de sílice utilizando desde hexano:acetato de etilo= 98:2 hasta hexano:acetato de etilo= 92:8 en forma de gradiente, para aislar el producto deseado como un aceite límpido (0,380 g, 42%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 4,59 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,16 (q, 2H), 4,01 (q, 1H), 1,39 (d, 3H), 1,25 (t, 3H).
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Ejemplo 3.22 Ácido 2-(4-fluoro-benciloxi)-propiónico 
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A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación, se añadieron éster etílico del ácido 2-(4-fluoro-benciloxi)-propiónico (0,380 g, 1,68 mmol), dioxano (6 mL) e hidróxido de sodio acuoso 1 N (1,76 mL, 1,76 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se trató el residuo aislado con ácido clorhídrico acuoso 2 N (10 mL) y después se extrajo con diclorometano (4 x 20 mL). Se secó la fase orgánica reunida sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para aislar el producto deseado como un aceite límpido (328 mg, 99%). El material aislado se utilizó tal cual en la siguiente etapa. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 11,5 (br, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,10 (q, 1H), 1,50 (d, 3H).
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Ejemplo 3.23 Éster terc-butílico del ácido (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi)-acético 
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Procedimiento general
A un matraz de fondo redondo de 50 mL, se añadieron hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 480 mg, 12,0 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 mL). Se enfrió la suspensión a 0ºC. Se añadió una solución de (3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol (1,12 g, 10,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) a la suspensión anterior y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió a esta mezcla solución de bromoacetato de terc-butilo (1,6 mL, 11,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL), seguido por yoduro de tetrabutilamonio (10 mg). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo crudo sobre gel de sílice utilizando cloroformo:amoníaco al 2% en metanol=99:1 hasta cloroformo:amoníaco al 2% en metanol=96:4 en forma de gradiente, para aislar el intermedio deseado como un aceite amarillo. ^{1}H NMR (300 MHz, CRCl_{3}): \delta 7,39 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,41 (s, 9H).
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De forma similar se sintetizaron los siguientes compuestos:
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Ejemplo 3.27 Ácido (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi)-acético 
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Procedimiento general
A un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con una barra de agitación, se añadió éster terc-butílico del ácido (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi)-acético, ácido trifluoroacético (3 mL) y diclorometano (3 mL) a 0ºC. Se dejó la mezcla de reacción en agitación a temperatura ambiente durante 2,5 h y después se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con acetato de etilo (10 mL) y se trató con ácido clorhídrico 4 N acuoso (3 mL). Se concentró a vacío la mezcla resultante y el residuo aislado se trituró con éter para dar el producto deseado como sal hidrocloruro, sólido casi blanco (140 mg). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 14,6 (br, 1H), 12,9 (br, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
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De forma similar se sintetizaron los siguientes compuestos como sales hidrocloruro o formiato:
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Ejemplo 3.32 Éster terc-butílico del ácido (1-piridin-4-il-etoxi)-acético 
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Procedimiento general
A un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con una barra de agitación y un embudo de goteo, se añadieron hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 0,65 g, 16,2 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 mL). Se enfrió la suspensión a 0ºC y se añadió gota a gota una solución de 1-piridin-4-il-etanol (2,0 g, 16,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se enfrió a 0ºC. Se añadió después gota a gota una solución de bromoacetato de terc-butilo (3,12 mL, 21,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se lavó con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo sobre gel de sílice utilizando hexano:acetona = 95:5 a 85:15 en forma de gradiente, para dar el producto deseado como un aceite pardo (746 mg, 19%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,59 (dd, 2H), 7,27 (dd, 2H), 4,56 (q, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,80 (d, 1 H), 1,50 (d, 3H), 1,46 (s, 9H).
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Ejemplo 4.1 1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il-2-(3-fluoro-benciloxi)-etanona 
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51 
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Procedimiento general
A un vial con tapón de rosca se añadieron hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 13 mg, 0,325 mmol) y tetrahidrofurano (1 mL). Se enfrió la suspensión a 0ºC. Se añadió a la suspensión anterior, una solución de 1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-hidroxi-etanona (85,5 mg, 0,295 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 mL) y la mezcla de reacción púrpura resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió a esta mezcla solución de bromuro de 3-fluoro-bencilo (55,9 mg, 0,29 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) seguido por yoduro de tetrabutilamonio (5 mg). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (8 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 8 mL). Se secaron las capas orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo crudo sobre gel de sílice utilizando desde hexano:acetato de etilo= 96:4 hasta hexano:acetato de etilo= 70:30 en forma de gradiente, para aislar el producto deseado como aceite límpido (69,4 mg, 60%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,11 (dt, 1 H), 6,90(d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 2,98 (q, 4H)
De forma similar se sintetizaron los siguientes compuestos:
52
53
54
Los materiales de partida para los compuestos 4.1 a 4.12 se preparan como sigue (Ejemplo 5.1 a Ejemplo 5.2):
Ejemplo 5.1 1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-hidroxi-etanona
55
A un vial con tapón de rosca, se añadieron ácido glicólico (100 mg, 1,31 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (277,3 mg, 1,45 mmol), hidroxibenzotriazol (195,5 mg, 1,45 mmol), dihidrocloruro de 1-(2,4-diclorofenil)-piperazina (439,8 mg, 1,45 mmol), trietilamina (0,55 mL, 3,94 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 mL). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (8 mL), se lavó sucesivamente con agua (8 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 8 mL) y agua (8 mL). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo crudo sobre gel de sílice utilizando desde hexano:acetato de etilo= 4:1 hasta 100% de acetato de etilo en forma de gradiente, para aislar el producto deseado como un sólido amarillo (171,1 mg, 45%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,28 (d, 1H), 7,11 (dd, 1 H), 6,85 (dd, 1 H), 4,11 (br, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,72 (br, 1 H, OH), 3,36 (t, 2H), 2,92 (t, 4H).
De forma similar se sintetizó el siguiente compuesto:
56 
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Ejemplo 6 Éster terc-butílico del ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico
57
A una solución de 1,3-dicloro-4-yodobenceno (1,0 g, 3,66 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a -20ºC, se añadió cloruro de isopropil-magnesio (2 M en tetrahidrofurano, 1,9 m, 3,84 mmol). Se agitó la solución durante 30 min y después se añadió una solución de éster terc-butílico de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (0,73 g, 3,66 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL). Se dejó que la solución se calentara a temperatura ambiente con agitación durante 18 h. Se sofocó la reacción con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. Se disolvió el residuo en metanol (20 mL) seguido por adición de borohidruro de sodio (0,14 g, 3,66 mmol). Se dejó la mezcla resultante en agitación durante 30 min. Se separó el metanol a vacío. Se añadió agua (20 mL) al residuo y se extrajo con acetato de etilo (25 mL). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se cromatografió la goma obtenida sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol de 100% a 98% de diclorometano en forma de gradiente, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido espumoso blanco (0,38 g, 30%). Se utilizó el material en la siguiente reacción sin purificación adicional.
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Ejemplo 7 4-(2,4-dicloro-fenil)-piperidin-4-ol
58
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico (0,38 g, 1,1 mmol) en diclorometano (5 mL), se añadió ácido trifluoroacético (1 mL). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 15 min. Se separó el disolvente a vacío y el residuo se sometió a reparto entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 4-(2,4-dicloro-fenil)-piperidin-4-ol como un sólido blanco (0,23 g, 85%). Se utilizó el material tal cual sin purificación adicional.
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Ejemplo 8 2-benciloxi-1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etanona
59
A una solución de 4-(2,4-dicloro-fenil)-piperidin-4-ol (0,10 g, 0,40 mmol) en diclorometano (2 mL), se añadió diisopropil-etilamina (0,073 mL, 0,42 mmol) seguida por cloruro de benciloxi-acetilo (0,078 g, 0,42 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (10 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se cromatografió el aceite residual sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol desde 100% hasta 97% de diclorometano en forma de gradiente, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido vítreo. Se utilizó el material tal cual sin purificación adicional. ^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35 (m, 8H), 4,58 (m, 3H), 4,22 (m, 2H), 3,86 (bm, 1 H), 3,57 (bm, 1 H), 3,13 (bm, 1H), 2,64 (s, 1H), 2,26 (m, 2H), 1,97 (m, 2H).
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Ejemplo 9 2-benciloxi-1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-etanona
60
Una solución de 2-benciloxi-1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etanona (0,035 g, 0,09 mmol) en ácido trifluoroacético (1 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Se añadieron acetato de etilo (2 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 mL) y se separaron las capas. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se cromatografió el residuo aislado sobre gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo desde 100% hasta 90% de diclorometano en forma de gradiente, para dar el compuesto del epígrafe como una goma (0,0094 g, 28%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): mezcla compleja de rotómeros, \delta 7,21 (m, 8H), 5,68 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,82 (m), 3,53 (m), 2,91 (m), 2,44 (m), 1,94 (m).
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Ejemplo 10 Éster terc-butílico del ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-[1,4]diazepan-1-carboxílico
61
A una solución de éster terc-butílico del ácido [1,4]diazepan-1-carboxílico (0,36 g, 1,77 mmol) en tolueno (5 mL), se añadió tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (0,040 g, 0,044 mmol), R(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,027 g, 0,044 mmol), t-butóxido de sodio (0,13 g, 1,33 mmol), y 1-bromo-2,4-diclorobenceno (0,20 g, 0,89 mmol). Se calentó la solución a 100ºC durante 2 h. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se añadió éter dietílico (5 mL) y la mezcla resultante se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo desde 100% hasta 95% de hexano en forma de gradiente, para dar el compuesto del epígrafe como una goma (0,13 g, 43%). Se utilizó el residuo tal cual sin purificación adicional.
Ejemplo 11 1-(2,4-dicloro-fenil)-[1,4]diazepan 
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62 
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A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-[1,4]diazepan-1-carboxílico (0,13 g, 0,38 mmol) en diclorometano (2 mL), se añadió ácido trifluoroacético (1 mL). Se agitó la reacción hasta que fue completa (como se monitoriza por LC-MS) y se separaron los compuestos volátiles a vacío. Se sometió el residuo a reparto entre acetato de etilo (5 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mL). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del epígrafe como una goma (0,09 g, 100%).
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Ejemplo 12 2-benciloxi-1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-[1,4]diazepan-1-il]-etanona 
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63 
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A una solución de 1-(2,4-dicloro-fenil)-[1,4]diazepan (0,11 g, 0,45 mmol) en diclorometano (5 mL), se añadieron diisopropil-etilamina (0,082 mL, 0,47 mmol) y cloruro de benciloxiacetilo (0,086 g, 0,47 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 h. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo desde 100% hasta 95% de diclorometano en forma de gradiente, para obtener el compuesto del epígrafe como una goma (0,80 g, 46%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33 (m, 6H), 7,14 (m, 1H), 6,96 (m. 1H), 4,64 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,04 (m, 2H).
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Ejemplo 13.1 1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(3-metil-piridin-4-ilmetoxi)-etanona 
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64 
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Procedimiento general
A un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación, se añadieron hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 25 mg, 0,633 mmol) y tetrahidrofurano (1 mL). Se enfrió la suspensión a 0ºC y se añadió a la misma una solución de (3-metil-piridin-4-il)-metanol (65 mg, 0,528 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 15 minutos y después se añadió una solución de 2-cloro-1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona (192 mg, 0,633 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) en una porción. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se sofocó con agua y se extrajo con diclorometano. Se lavó la capa orgánica reunida con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo sobre gel de sílice utilizando hexano:acetato de etilo = 80:20 a 30:70 en forma de gradiente, para dar el producto deseado como un sólido blanco (72 mg, 35%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,45 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,02 (t, 4H), 2,30 (s, 3H).
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De forma similar se sintetizaron los siguientes compuestos:
65
67
68
69
70 
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Los materiales de partida (piperazinas o alcoholes) para los compuestos 16.1 a 16.39 se preparan como sigue (Ejemplo 14.1 a Ejemplo 14.9):
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Ejemplo 14.1 2-cloro-1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona 
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71 
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Procedimiento general
A un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con una barra de agitación, se añadieron dihidrocloruro de 1-(2,4-dicloro-fenil)-piperazina (1,0 g, 3,29 mmol) y cloroformo (7 mL). Se enfrió la solución a 0ºC y se añadió trietilamina (1,38 mL, 9,87 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloruro de cloroacetilo (0,29 mL, 3,62 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 2,5 horas, se sofocó con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (3x50 mL). La capa orgánica reunida se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo sobre gel de sílice utilizando hexano:éter dietílico = 70:30 a 40:60 en forma de gradiente, para dar un aceite. Se trituró el aceite con hexano para dar el producto deseado como un sólido casi blanco (934 mg, 92%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,41 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,06 (m, 4H).
De forma similar se sintetizaron los siguientes compuestos:
72 
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Ejemplo 14.4 (3-fluoro-piridin-4-il)-metanol 
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73 
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Procedimiento general
A un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con una barra de agitación, se añadieron cloruro de calcio (96%, 1,12 g, 9,67 mmol), tetrahidrofurano (5 mL) y etanol (5 mL). Se enfrió la suspensión a -20ºC y se añadió borohidruro de sodio (96%, 699 mg, 17,73 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -20ºC durante 20 minutos y después se añadió una solución de éster metílico del ácido 3-fluoro-isonicotínico (500 mg, 3,22 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL). Se agitó la mezcla de reacción a -20ºC durante 15 minutos y después a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se sofocó la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado frío (40 mL) y se extrajo con éter dietílico (3x60 mL). La capa orgánica reunida se lavó con salmuera (75 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo sobre gel de sílice utilizando diclorometano:acetato de etilo = 80:20 a 60:40 en forma de gradiente, para dar el producto deseado como un sólido blanco (223 mg, 54%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,43 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 4,86 (d, 2H), 2,25 (t, 1H).
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De forma similar se sintetizaron los siguientes compuestos:
74 
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Ejemplo 14.6 Éster metílico del ácido 3-fluoro-isonicotínico 
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75 
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Procedimiento general
A un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con una barra de agitación y un condensador de reflujo, se añadieron ácido 3-fluoroisonicotínico (1,0 g, 7,09 mmol), metanol (10 mL) y ácido sulfúrico (4,2 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se enfrió el residuo en un baño de hielo, se alcalinizó a pH 9 utilizando carbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (2x). Se secó la capa orgánica reunida sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el producto deseado como un aceite amarillo (1,03 g, 94%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,62 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 3,98 (s, 3H).
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Ejemplo 14.7 Éster metílico del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico 
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Procedimiento general
A un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con una barra de agitación se añadieron ácido 2-metil-1,3-tiazol-4-carboxílico (1,0 g, 6,98 mmol), carbonato de potasio (3,86 g, 27,9 mmol), N,N-dimetilformamida (20 mL) y yodometano (0,52 mL 8,38 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante el fin de semana, se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (100 mL). Después se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3x75 mL). La capa orgánica reunida se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo sobre gel de sílice utilizando hexano:acetato de etilo = 80:20 a 50:50 en forma de gradiente, para dar el producto deseado como un sólido casi blanco (1.06 mg, 97%). ^{1}H NMR(300 MHz, CDCl^{3}): \delta 8,06 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,78 (s, 3H).
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Ejemplo 14.8 (4-metil-tiazol-5-il)-metanol 
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Procedimiento general
A un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con una barra de agitación, se añadieron 4-metil-tiazol-5-carbaldehído (1,0 g, 7,86 mmol) y metanol (15 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC y se añadió borohidruro de sodio (96%, 1,24 g, 31,5 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante 20 minutos y después a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío, se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 mL) y se lavó la mezcla con agua (20 mL). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3x75 mL) y la capa orgánica reunida se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo sobre gel de sílice utilizando hexano:éter dietílico = 70:30 a 0:100 en forma de gradiente, para dar el producto deseado como un sólido blanco (834 mg, 82%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,65 (s, 1H), 4,84 (d, 2H), 2,52 (t, 1H), 2,44 (s, 3H).
De forma similar se sintetizaron los siguientes compuestos:
78

Claims (6)

1. Un compuesto de la fórmula I o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
79
en la que:
Ar^{1} es fenilo, que puede estar sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo y CN;
Ar^{2} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, tienilo, tiazolilo y piridilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo y haloalquilo;
A se selecciona del grupo que consiste en C(O), C(S) y S(O)_{2};
X se selecciona del grupo que consiste en O;
Y se selecciona del grupo que consiste en N;
m se selecciona del grupo que consiste en 1 y 2;
n se selecciona del grupo que consiste en 1 y 2;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo,
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo.
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2. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
2-benciloxi-1-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1-il]-etanona,
2-benciloxi-1-[4-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etanona,
2-benciloxi-1-[4-(5-cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-etanona,
4-[4-(2-benciloxiacetil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2-benciloxi-1-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etanona,
2-benciloxi-1-[4-(3,5-diclorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etanona,
2-benciloxi-1-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etanona,
2-benciloxi-1-[4-(2,4-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etanona,
2-benciloxi-1-(4-p-tolil-piperazin-1-il)-etanona,
2-benciloxi-1-[4-(2-clorofenil)-piperazin-1-il]-etanona,
2-benciloxi-1-(4-fenil-piperazin-1-il)-etanona,
2-benciloxi-1-(3-metil-4-fenil-piperazin-1-il)-etanona,
2-benciloxi-1-[4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona,
2-benciloxi-1-[4-(2-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etanona,
2-benciloxi-1-[4-(2-fluorofenil)-piperazin-1-il]-etanona,
2-benciloxi-1-[4-(2,5-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etanona,
2-benciloxi-1-[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona,
1-[4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(4-fluoro-benciloxi)-propan-1-ona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(4-fluoro-benciloxi)-propan-1-ona,
1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(piridin-2-ilmetiloxi)-etanona,
1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(piridin-4-ilmetiloxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(piridin-4-ilmetiloxi)-etanona,
2-benciloxi-1-[4-(4-fluoro-2-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona,
2-benciloxi-1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(piridin-3-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(piridin-3-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(piridin-4-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(3-fluoro-benciloxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(4-fluoro-benciloxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-benciloxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(2,3-difluoro-benciloxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(2,4-difluoro-benciloxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(2,5-difluoro-benciloxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(2,6-difluoro-benciloxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(3,4-difluoro-benciloxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(3,5-difluoro-benciloxi)-etanona,
1-[4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(2-fluoro-benciloxi)-etanona,
1-[4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(4-fluoro-benciloxi)-etanona,
2-(2,4-difluoro-benciloxi)-1-[4-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-etanona,
2-benciloxi-1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-[1,4]diazepan-1-il]-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-piperazin-1-il]-2-(piridin-4-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(1-piridin-4-il-etoxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-3-metil-piperazin-1-il]-2-(piridin-4-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-piperazin-1-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-etanona,
1-[(R)-4-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-piperazin-1-il]-2-(piridin-4-ilmetoxi)-etanona,
1-[(S)-4-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-piperazin-1-il]-2-(piridin-4-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(piridin-4-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-2-metil-piperazin-1-il]-2-(piridin-4-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(3-metil-piridin-4-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(3-fluoro-piridin-4-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(3-fluoro-piridin-4-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(tiazol-4-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(tiazol-5-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(tiazol-2-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(tiazol-5-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(tiazol-2-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(4-metil-tiazol-5-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(tiofen-2-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(tiofen-2-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(tiofen-3-ilmetoxi)-etanona,
1-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(tiofen-3-ilmetoxi)-etanona, y
1-[4-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-(tiazol-4-ilmetoxi)-etanona.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para uso como medicamento.
5. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la fabricación de un medicamento para la terapia de dolor, ansiedad o esquizofrenia o para el tratamiento de la adicción a la cocaína.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que el trastorno es esquizofrenia.
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