MX2008008888A - Piperazinas y piperidinas como potenciadores del receptor 5 del glutamato metabotropico - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a los compuestos de la Fórmula (I) o a las sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables:en donde Ar1, Ar2, A, X, Y, m, n y R1 a R5 son descritos en la especificación. (ver fórmula (1)).

Description

PIPERAZINAS Y PIPERIDINAS COMO POTENCIADORES DEL RECEPTOR 5 DEL GLUTAMATO METABOTROPICO Campo de la invención La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos, a formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos y al uso de los compuestos en terapia. La invención se refiere además al proceso para la preparación de los compuestos y a nuevos compuestos intermedios preparados allí. Antecedentes de la invención El glutamato es el mayor neurotransmisor excitatorio mayor en el sistema nervioso central (SNC) del mamífero. El glutamato produce sus efectos sobre las neuronas centrales por la unión a y por esto la activación de los receptores de la superficie de la célula. Estos receptores han sido divididos en dos clases mayores, los receptores del glutamato ionotrópicos y metabotrópicos, basado en las características estructurales de las proteínas del receptor, los medios por los cuales los receptores transducen las señales en la célula, y perfiles farmacológicos. Los receptores del glutamato metabotrópico (mGluRs) son receptores unidos a la proteína G que activan una variedad de segundos sistemas informadores intracelulares después de la aglutinación del glutamato. La activación de en las neuronas intactas del mamífero produce una o más de las Ref .194388 siguientes respuestas: la activación de la fosfolipasa C; el incremento en la hidrólisis de fosfoinositida (Pl); la liberación del calcio intracelular; la activación de la fosfolipasa D; la activación o inhibición de la adenina ciclasa; el incremento o reducción en la formación del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) ; la activación de la guanilil ciclasa; el incremento en la formación del monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) ; la activación de la fosfolipasa A2; el incremento en la liberación del ácido araquidónico; y el incremento o reducción en la actividad de los canales iónicos de compuerta para el ligando. Schoepp et al . , Trends Pharmacol . Sci . 14 : 13 (1993), Schoepp, Neurochem . Int . 24 : 439 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34 : 1 (1995), Bordi an Ugolini, Prog. Neurobiol . 59 : 55 (1999). La clonación molecular ha identificado ocho distintos subtipos de mGluR, llamados mGluRl hasta mGluRd . Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34 : 1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995). Una diversidad de los receptores adicionales ocurre por medio de la expresión de formas empalmadas alternativamente de ciertos subtipos de mGluRs . Pin et al., PNAS 89:10331 (1992) Minakami et al., BBCR 199:1136 (1994), Joly et al . , J. Neurosci . 15:3970 (1995). Los subtipos del receptor de glutamato metabotrópico pueden estar subdivididos en tres grupos, los mGluRs del grupo I, del grupo II, y del grupo III, basado en la homología de la secuencia de aminoácidos, los segundos sistemas informadores utilizados por los receptores, y por sus características farmacológicas. Los mGluRs del grupo I comprenden mGluRl, mGluR5 y sus variantes empalmadas alternativamente. La aglutinación de agonistas a estos receptores conduce a la activación de la fosfolipasa C y a la movilización subsiguiente del calcio intracelular. Los avances recientes en el discernimiento de los papeles neurofisiológicos de mGluRs han establecido estos receptores como objetivos farmacéuticos provisorios en la terapia de los trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos y los trastornos del dolor crónicos y agudos. A causa del significado fisiológico y patofisiológico de los mGluRs, existe la necesidad de nuevos fármacos y compuestos que puedan modular la función de mGluR. Trastornos neurológicos, psiquiátricos y del dolor Los intentos para discernir los papeles fisiológicos de los mGluRs del grupo 1 sugieren que la activación de estos receptores produce una excitación neuronal. Varios estudios han demostrado que los agonistas de mGluRs del grupo I pueden producir una excitación pos-sináptica durante la aplicación a las neuronas en el hipocampo, la corteza cerebral, el cerebelo y el tálamo, así como otras regiones del SNC. La evidencia indica que esta excitación se debe a la activación directa de mGluRs pos-sináptico, pero también se ha sugerido que ocurre la activación de los mGluRs presinápticos, conduciendo a una liberación incrementada del neurotransmisor . Baskys, Trends Pharmacol . Sci . 15 : 92 (1992), Schoepp, Neurochem . Int . 24 : 439 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34 : 1 (1995), Watkins et al., Trends Pharmacol . Sci . 15:33 (1994). Los receptores del glutamato metabotrópico han sido implicados en un número de procesos normales en el SNC del mamífero. La activación de los mGluRs se ha mostrado que va a ser requerida para la inducción de la potenciación a largo plazo del hipocampo y la depresión cerebelar a largo plazo. Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994) Aiba et al., Cell 79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994). Un papel para la activación de mGluR en la nocicepción y la analgesia también ha sido demostrado, Meller et al., Neuroreport 4:879 (1993), Bordi y Ugolini, Brain Res . 871:223 (1999). Además, la activación de mGluR se ha sugerido que desempeña un papel modulador en una variedad de otros procesos normales incluyendo la transmisión sináptica, el desarrollo neuronal, la muerte neuronal apoptótica, la plasticidad sináptica, el aprendizaje espacial, la memoria olfativa, el control central de la actividad cardiaca, la vigilia, el control motriz, y el control del reflejo vestíbulo-ocular. Nakanishi, Neuron 13 : 1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34 : 1 , Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995). Además, los receptores del glutamato metabotrópico del grupo I y mGluR5 en particular, se ha sugerido que desempeñan papeles en una variedad de procesos y trastornos patofisiológicos que afectan el SNC. Estos incluyen los ataques, trauma de la cabeza, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, epilepsia, trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer y el dolor. Schoepp et al . , Trends Pharmacol . Sci . 14 : 13 (1993), Cunningham et al., Life Sci . 54:135 (1994), Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci . 17:31 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34 : 1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem . 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol . Sci . 22:331 (2001), Gasparini et al., Curr. Opin . Pharmacol . 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002). La mayoría de la patología en estas condiciones se piensa que va a ser debido a una excitación excesiva inducida por el glutamato de las neuronas del SNC . A causa de que las mGluRs del grupo I parece que incrementan la excitación neuronal mediada por el glutamato por medio de mecanismos pos-sinápticos y una liberación mejorada del glutamato presináptico, su activación probablemente contribuye a la patología. En consecuencia, los antagonistas selectivos de los receptores de mGluR del grupo I podrían ser benéficos terapéuticamente, de manera específica como agentes neuroprotectores, analgésicos o anticonvulsivos. Además, también se ha mostrado que los antagonistas de mGluR5 son útiles para el tratamiento de las adicciones o las ansias (por los fármacos, tabaco, alcohol, cualesquiera macronutrientes apetecibles o artículos alimenticios no esenciales) . Los avances recientes en el discernimiento de los papeles neurofisiológicos de los receptores del glutamato metabotrópico generalmente y del grupo I en particular, han establecido que estos receptores son fármacos objetivo prometedores en la terapia de los trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos y de los trastornos del dolor crónicos y agudos . Uso médico El receptor del grupo I, mGluR5, ha estado implicado en un número de estados de enfermedad del sistema nervioso central, incluyendo el dolor (Salt and Binns, 2000; Bhave, et al., 2001); la ansiedad (Spooren, et al., 2000; Tatarczynska et al., 2001), la adicción a la cocaína (Chiamulera, et al., 2001) y la esquizofrenia (Chavez-Noriega, et al., 2002). El receptor de la N-metil-D-aspartato (NMDA) , un receptor del glutamato ionotrópico, también ha sido implicado en procesos fisiológicos y patológicos. Es de un interés específico el bloqueo de los receptores de NMDA que producen un estado transitorio de psicosis y déficit cognitivos semejantes a la esquizofrenia (Krystal, et al., Arch Gen Psychiatry, 51:199-214, 1994; Lahti et al., Neuropsychophar acol . , 13: 9-19, 1995); Newcomer et al., Neuropsychopharmacol., 20:106-118, 1999). La manipulación farmacológica de la función del receptor de NMDA puede ser crítica para el tratamiento de muchos trastornos neurológicos y psiquiátricos tales como la epilepsia, enfermedad de Alzheimer, la dependencia de los fármacos y la esquizofrenia, (Kemp and McKernan, 2002). Una interacción funcional entre los receptores de NMDA y mGluR5 ha sido demostrada al nivel celular y al nivel del comportamiento. Así, la activación de mGluRs del grupo I por DHPG mejoró las respuestas mediadas por el receptor NMDA en las neuronas piramidales de CAÍ del ratón (Mannaioni, et al., J. Neurosci., 21:5925-5934, 2001). Este efecto fue inhibido por MPEP, demostrando que la función del receptor de NMDA fue mejorada por medio de la activación de mGluR5 (Mannaioni, et al., J. Neurosci., 21:5925-5934, 2001). La modulación de mGluR5 también alteró las anormalidades cognitivas y del comportamiento asociadas con la deficiencia del receptor de NMDA (Homayoun et al., Neuropsychopharmacol., 29: 1259-1269, 2004). Conjuntamente, estos datos sugieren que la potenciación de mGluR5 podría ser benéfica en el tratamiento de los trastornos tales como la esquizofrenia. Uso no médico Además de su uso en la medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula I, así como las sales y los hidratos de tales compuestos, son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de los sistemas de prueba in vi tro e in vivo para la evaluación de los efectos de los potenciadores de la actividad relacionada con mGluR en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. Breve descripción de la invención Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son potenciadores de la función del receptor de mGluR5 y por lo tanto, son útiles en el tratamiento de los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato. Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable: Fórmula 1 en donde: Ar1 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo y piridilo, que puede estar substituido con hasta 4 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo y CN; Ar2 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo y heteroarilo, el cual puede estar substituido con hasta 4 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, halo, y haloalquilo; A es seleccionado del grupo que consiste de C(0), C(S) y S(0)2; X es seleccionado del grupo que consiste de 0 y S; Y es seleccionado del grupo que consiste de C y N; m es seleccionado del grupo que consiste 1 y 2; n es seleccionado del grupo que consiste de 1 y 2; R1 es seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo, R2, R3, R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y alquilo, con la condición de que el compuesto no sea la 1- [ (benciloxi) acetil] -4- (4-clorofenil) piperazina, la 1- [ (benciloxi) acetil] -4- (2-metoxifenil) iperazina) la 1- [ (benciloxi) acetil] -4- (4-metoxifenil) iperazina, la 1- [ (benciloxi) acetil] -4- (3-clorofenil) piperazina, o la 2-benciloxi-l- [4- (3-metil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -etanona. Otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica que comprende como el ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la fórmula I y uno o más diluyentes, excipientes, y/o portadores inertes farmacéuticamente aceptables . Otras modalidades de la invención, como se describen con mayor detalle posteriormente, se refieren a un compuesto de acuerdo con la fórmula I para su uso en terapia, en el tratamiento de los trastornos mediados por mGluR 5, y en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por mGluR 5. Todavía otras modalidades se refieren a un método de tratamiento de los trastornos mediados por mGluR5, que comprende la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la fórmula I . Descripción detallada de la invención La presente invención está basada en el descubrimiento de que los compuestos son potenciadores de la función del receptor del glutamato metabotrópico. Más particularmente, los compuestos de la presente invención exhiben actividad como potenciadores de la función del receptor de mGluR5 y, por lo tanto, son útiles en terapia, en particular para el tratamiento de los trastornos neurológicos y psiquiátricos. Definiciones A menos que se especifique de otra manera dentro de esta especificación, la nomenclatura utilizada en la especificación generalmente sigue los ejemplos y reglas establecidos en Nomenclature of Organic Chemis try, Secciones A, B, C, D, E, F, y H, Pergamon Press, Oxford, 1979, la cual es incorporada aquí para referencia por sus nombres de las estructuras químicas ejemplares y las reglas para el nombramiento de las estructuras químicas. Opcionalmente, un nombre de un compuesto puede ser generado utilizando un programa de nombramiento químico: ACD/ChemSketch, versión 5.09/septiembre del 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canadá. El término "alquilo" como se utiliza aquí, significa un radical de hidrocarburos de cadena recta o ramificada que tiene desde uno hasta seis átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo y semejantes. El término "alcoxi" como se utiliza aquí, significa un radical alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene desde uno hasta seis átomos de carbono e incluye metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, t-butoxi y semejantes. El término "halo" como se utiliza aquí significa halógeno, e incluye flúor, cloro, bromo, yodo y semejantes, en las formas tanto radioactiva como no radioactiva. El término "haloalquilo" como se utiliza aquí significa un grupo alquilo en el cual al menos un átomo de H ha sido remplazado por un átomo de halo, e incluye grupos tales como CF3, CH2Br y semejantes.

El término "alquileno" como se utiliza aquí, significa un radical de hidrocarburos saturados, ramificado o no ramificado, difuncional, que tiene uno a seis átomos de carbono, e incluye metileno, etileno, n-propileno, n-butileno y semejantes. El término "arilo" como se utiliza aquí, significa un grupo aromático que tiene cinco a doce átomos, e incluye fenilo, naftilo y semejantes. El término "heteroarilo" significa un grupo aromático que tiene desde 5 hasta 8 átomos que incluye al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N, S y O, e incluye piridilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, oxazolilo y semejantes. El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa ya sea una sal de adición acida o una sal de adición básica que es compatible con el tratamiento de los pacientes . Una "sal de adición acida farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal de adición acida orgánica o inorgánica no tóxica de los compuestos base representados por la fórmula I o cualquiera de sus compuestos intermedios. Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman las sales adecuadas incluyen el ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico y las sales acidas de metales tales como el ortofosfato monoácido de sodio y el sulfato ácido de potasio. Los ácidos orgánicos ilustrativos que forman las sales adecuadas incluyen los ácidos mono, di y tri-carboxílieos . Son ilustrativos de tales ácidos, por ejemplo, los ácidos acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, p-toluenosulfónico y otros ácidos sulfónicos tales como el ácido metanosulfónico y el ácido 2-hidroxietanosulfónico. Se pueden formar sales ya sea mono o diácidas, y tales sales pueden existir en una forma ya sea hidratada, solvatada o substancialmente anhidra. En general, las sales de adición acida de estos compuestos son más solubles en el agua y varios solventes orgánicos hidrofílicos, y generalmente demuestran puntos de fusión más elevados en comparación con sus formas de la base libre. Los criterios de selección para la sal apropiada serán conocidos por un experto en la técnica. Otras sales no aceptables farmacéuticamente por ejemplo los oxalatos, pueden ser utilizados por ejemplo en el aislamiento de los compuestos de la fórmula I para uso de laboratorio, o para la conversión subsiguiente a una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. Una "sal de adición básica farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal de adición básica orgánica o inorgánica, no tóxica, de los compuestos representados por la fórmula I o cualquiera de sus compuestos intermedios. Las bases inorgánicas ilustrativas que forman sales adecuadas incluyen los hidróxidos de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio o bario. Las bases orgánicas ilustrativas que forman las sales adecuadas incluyen las aminas orgánicas, alifáticas, alicíclicas o aromáticas tales como la metilamina, trimetilamina y picolina o amoníaco. La selección de la sal apropiada puede ser importante de modo que una funcionalidad de éster, si es que existe alguna, en cualquier parte en la molécula, no sea hidrolizada. Los criterios de selección para la sal apropiada serán conocidos por aquellos expertos en la técnica. "Solvato" significa un compuesto de la fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I en donde las moléculas de un solvente adecuado son incorporadas en una malla cristalina. Un solvente adecuado es tolerable fisiológicamente a la dosificación administrada como el solvato. Los ejemplos de los solventes adecuados son etanol, agua y semejantes. Cuando el agua es el solvente, la molécula es referida como un hidrato. El término "estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de las moléculas individuales que difieren solamente en la orientación de sus átomos en el espacio. El mismo incluye los isómeros de imagen al espejo (enantiómeros) , isómeros geométricos (cis/trans) y los isómeros de los compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes al espejo entre sí (diastereómeros) . El término "tratar" o "tratamiento" significa aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas, ya sea sobre una base temporal o permanente, o prevenir o hacer lenta la aparición de los síntomas del trastorno o condición nombrada. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad del compuesto de la fórmula I que es efectiva en el tratamiento del trastorno o condición nombrada. El término "portador farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente, solvente, dispersante, adyuvante, no tóxico, u otro material que es mezclado con el ingrediente activo para permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir, una forma de dosificación capaz de administración al paciente. Un ejemplo de tal portador es un aceite farmacéuticamente aceptable utilizado típicamente para administración parenteral. Compuestos Los compuestos de la invención se conforman generalmente a la fórmula I : • rrfi», Rl R3 Rl R» Fórmula I en donde: Ar1 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo y piridilo, que puede estar substituido con hasta 4 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo y CN; Ar2 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo y heteroarilo, el cual puede estar substituido con hasta 4 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, halo, y haloalquilo; A es seleccionado del grupo que consiste de C(O), C(S) y S(0)2; X es seleccionado del grupo que consiste de O y S; Y es seleccionado del grupo que consiste de C y N; m es seleccionado del grupo que consiste 1 y 2; n es seleccionado del grupo que consiste de 1 y 2 ; R1 es seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo, R2, R3, R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y alquilo, con la condición de que el compuesto no sea la 1- [ (benciloxi) acetil] -4- (4-clorofenil) piperazina, la 1- [ (benciloxi) acetil] -4- (2-metoxifenil) piperazina) la 1- [ (benciloxi) acetil] -4- (4-metoxifenil) piperazina, la 1- [ (benciloxi) acetil] -4- (3-clorofenil) piperazina, o la 2-benciloxi-l- [4- (3-metil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -etanona. En las modalidades particulares de la invención, Ar1 es un grupo fenilo. En otras modalidades, Ar2 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, tienilo, tiazolilo y piridilo. En todavía otras modalidades, Ar2 es seleccionado del grupo que consiste de tienilo y piridilo. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, los compuestos de la invención pueden existir en, y ser aislados como, formas enantioméricas o diastereoméricas, o como una mezcla racémica. La presente invención incluye cualesquiera enantiómeros, diastereomeros, racematos posibles, o mezclas de los mismos, de un compuesto de la fórmula I. Las formas activas ópticamente del compuesto de la invención pueden ser preparadas, por ejemplo, por separación cromatográfica quiral de un racemato o por la metodología de resolución química o enzimática, por la síntesis de las materias primas ópticamente activas o por la síntesis asimétrica basado en los procedimientos descritos aquí posteriormente. También se entenderá por aquellos con experiencia en la técnica que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en las formas solvatada, por ejemplo hidratada, así como no solvatada. Se entenderá además que la presente invención abarca la totalidad de tales formas solvatadas de los compuestos de la fórmula I. Dentro del alcance de la invención están también las sales de los compuestos de la fórmula I. En general, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención son obtenidas utilizando los procedimientos estándares bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, por ejemplo una alquil amina con un ácido adecuado, por ejemplo, HCl o ácido acético, para dar una sal con un anión fisiológicamente aceptable. También es posible hacer una sal del metal alcalino correspondiente (tal como sodio, potasio, o litio) o de un metal alcalinotérreo (tal como el calcio) por el tratamiento de un compuesto de la presente invención que tiene un protón adecuadamente ácido, tal como un ácido carboxílico o un fenol, con un equivalente de un alcóxido o hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo (tal como el etóxido o metóxido) , o una amina orgánica adecuadamente básica (tal como colina o meglumina) en un medio acuoso, seguido por técnicas de purificación convencionales. Adicionalmente, las sales de amonio cuaternario pueden ser preparadas por la adición de agentes de alquilación, por ejemplo, a las aminas neutrales . En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la fórmula I puede ser convertido a una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, particularmente, una sal de adición acida, tales como un clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato . Los aspectos específicos de la presente invención incluyen los compuestos 1 a 89 ilustrados en la siguiente tabla, sus sales, hidratos, solvatos, isómeros ópticos, farmacéuticamente aceptables, y combinaciones de los mismos : 15 20 25 15 20 Composiciones farmacéuticas Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas convencionales que comprenden un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de la forma sólida incluyen, pero no están limitados a polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, sellos, y supositorios. Un portador sólido puede ser una o más substancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes desintegrantes de las tabletas. Un portador sólido también puede ser un material de encapsulación . En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido el cual está mezclado con el compuesto finamente dividido de la invención, o el componente activo. En las tabletas, el componente activo está mezclado con el portador que tiene las propiedades de aglutinación necesarias en las proporciones adecuadas y compactados en la forma y tamaño deseados . Para la preparación de composiciones de supositorios, una cera de punto de fusión bajo tal como una mezcla de glicéridos de ácido grasos y manteca de cacao es fundido primero y el ingrediente activo es dispersado en la misma por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida es vertida entonces en moldes de tamaño conveniente y se deja que se enfríen y solidifiquen. Los portadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metil celulosa, carboximertilcelulosa sódica, una cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao, y semejantes. El término composición también está propuesto para que incluya la formulación del componente activo como un material de encapsulación con un portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo (con o sin otros portadores) está rodeada por un portador que está así en asociación con la misma. De manera semejante, están incluidos los sellos. Las tabletas, polvos, sellos, y cápsulas, pueden ser utilizados como formas de dosificación sólida adecuadas para administración oral . Las composiciones de la forma líquida incluyen las soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, las soluciones de propilenglicol acuosas y de agua estéril de los compuestos activos pueden ser preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral . Las composiciones líquidas también pueden ser formuladas en solución en una solución de polietilenglicol acuosa. Las soluciones acuosas para administración oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes agentes saborizantes, estabilizadores, y agentes espesantes, adecuados, cuando sea deseable. Las suspensiones acuosas para uso oral se puede hacer por la dispersión del componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como las gomas sintéticas naturales, resinas, metil celulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Las composiciones ejemplares propuestas para uso oral pueden contener uno o más colorantes, endulzantes, saborizantes y/o agentes conformadores. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica incluirá desde aproximadamente 0.05 % en peso (por ciento en peso) hasta aproximadamente 99 % p, más particularmente, desde aproximadamente 10 % p hasta 50 % p, del compuesto de la invención, todos los porcentajes en peso están basados en el peso total de la composición. Una cantidad terapéuticamente efectiva para la práctica de la presente invención puede ser determinada por una persona experta en la técnica utilizando los criterios conocidos incluyendo la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, e interpretados dentro del contexto de la enfermedad que está siendo tratada o que está siendo prevenida . Uso médico Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la presente invención potencian selectivamente la función del receptor de mGluR5. En consecuencia, los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en el tratamiento de las condiciones asociadas con la inhibición de mGluR5 o las condiciones en las cuales las rutas corriente abajo son alteradas por la activación de mGluR5. Los receptores de mGluR del grupo I que incluyen mGluR5 son altamente expresados en el sistema nervioso central y periférico y en otros tejidos. Así, se espera que los compuestos de la invención sean muy adecuados para el tratamiento de los trastornos mediados por mGluR5 tales como los trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos, trastornos gastrointestinales, y trastornos del dolor agudo y crónico. La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, como se definieron aquí, para su uso en terapia. La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, como se definieron aquí, para su uso en el tratamiento de los trastornos mediados por mGluR5. Una modalidad de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia. Otra modalidad de la invención se refiere al uso del compuesto de la fórmula I para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del conocimiento. La invención también proporciona un método de tratamiento de los trastornos mediados por mGluR5 y cualquier trastorno listado anteriormente, en un paciente que padecede, o que está en riesgo de dicha condición, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, como se definió aquí anteriormente. La dosis requerida para tratamiento terapéutico o preventivo de un trastorno particular se hará variar necesariamente dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad que es tratada. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" y "tratamiento" incluye la prevención y profilaxis, a menos que existan indicaciones específicas para lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" pueden ser interpretados de acuerdo con esto. El término "trastorno" a menos que se establezca de otra manera, significa cualquier condición y enfermedad asociada con la actividad receptora del glutamato metabotrópico.

Uso no médico Además de su uso en la medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula I, así como las sales e hidratos de tales compuestos, son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de los sistemas de prueba un vivo e in vitro para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad relacionada con mGluR en los animales de laboratorio tales como los gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. Proceso de preparación Otro aspecto de la presente invención proporciona procesos para preparar los compuestos de la fórmula I, o las sales o hidratos de los mismos. Los procesos para la preparación de los compuestos en la presente invención son descritos posteriormente. En toda la descripción siguiente de tales procesos se va a entender que, en donde sea apropiado, los grupos protectores adecuados serán agregados a, y subsiguientemente removidos de, los diversos reactivos y compuestos intermedios de una manera que será entendida fácilmente por una persona experta en la técnica de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para el uso de tales grupos protectores así como los ejemplos de los grupos protectores adecuados se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. uts, Wiley-Interscience, New York, (1999) . También se va a entender que una transformación de un grupo o substituyente en otro grupo o substituyente por manipulación química puede ser llevado a cabo en cualquier compuesto intermedio o producto final sobre la ruta sintética hacia el producto final, en el cual el tipo posible de transformación está limitado solamente por la incompatibilidad inherente de otras funcionalidades llevadas por la molécula en esta etapa con respecto a las condiciones o reactivos empleados en la transformación. Tales incompatibilidades inherentes, y las formas de evitarlas llevando a cabo las transformaciones apropiadas y las etapas sintéticas en un orden adecuado, serán entendidas fácilmente por una persona experta en la técnica de la síntesis orgánica. Los ejemplos de las transformaciones son provistas posteriormente, y se va a entender que las transformaciones descritas no están limitadas solamente a los grupos o substituyentes genéricos para los cuales las transformaciones son ejemplificadas. Las referencias y descripciones sobre otras transformaciones adecuadas están dadas en "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" , R.C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989). Las referencias y descripciones de otras reacciones adecuadas son descritas en los libros de texto de la química orgánica, por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry, marzo, cuarta edición, McGraw Hill (1992) o "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994). Las técnicas para la purificación de los compuestos intermedios y los productos finales incluyen, por ejemplo, la cromatografía normal y de fase inversa sobre una columna o una placa rotatoria, la recristalización, la destilación y la extracción líquido-líquido o sólido-líquido, que será entendida fácilmente por una persona experta en la técnica. Las definiciones de los substituyentes y los grupos son como en la fórmula I excepto en donde estén definidos de manera diferente. El término "temperatura de la instalación" y "temperatura ambiental" significarán, a menos que se especifique de otra manera, una temperatura entre 16 y 25 2C. Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados de acuerdo con los métodos mostrados en los esquemas de reacción 1-5 posteriores. Será fácilmente evidente para aquellos expertos en la técnica que la elección de la ruta para un compuesto específico de la invención estará influenciada por un número de factores que incluyen, pero no están limitados a, la disponibilidad de las materias primas, la naturaleza de cualesquiera substituyentes, etc. A menos que se indique de otra manera, las variables descritas en los siguientes esquemas de reacción tienen las mismas definiciones que aquellas provistas para la fórmula I, anterior.

A?do glicó-Li8/EDC-t/- Bt/ EtJí/ÍMF/t.a.

Esquema de Reacción 1 Esquema de Reacción 2 Esquema de Reacción 3 Esquema de Reacción 4 HO k Ar, O K CO tMF/Mel/t.a.

Esquema de Reacción 5 La invención es ilustrada además por medio de los siguientes ejemplos, los cuales están propuestos para elaborar varias modalidades de la invención. Estos ejemplos no están propuestos, ni se tiene la intención que sean interpretados para, limitar el alcance de la invención. Será claro que la invención puede ser practicada de otra manera que la descrita particularmente aquí. Son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención en vista de las enseñanzas de aquí, y, por lo tanto, están dentro del alcance de la invención. Métodos generales Todas las materias primas están disponibles comercialmente o se describen previamente en la literatura. Los espectros de 1H y 13C RMN fueron registrados ya sea sobre espectrómetros Bruker 300, Bruker DPX400 y Varian +400 que operan a 300, 400 y 400 MHz para XH RMN respectivamente, utilizando TMS o la señal del solvente residual como referencia, en cloroformo deuterado como el solvente a menos que se indique de otra manera. Todos los cambios químicos reportados están en ppm sobre la escala delta, y la separación fina de las señales como aparece en los registros (s: singlete, s amp.: singlete amplio, d: doblete, t: triplete c: cuarteto, m: multiplete) . A menos que se indique de otra manera, en las tablas posteriores, los datos de H RMN fueron obtenidos a 300 MHz, utilizando CDC13 como el solvente. La purificación de los productos también se hizo utilizando Columnas de Extracción Chem Elut (Varian, cat # 1219-8002), columnas SPE Mega BE-SI (Bond Elut Silica) (Varian, cat # 12256018; 12256026; 12256034), o por cromatografía por desorción súbita en columnas de vidrio rellenas de sílice.

El calentamiento con microondas fue efectuado en Emrys Optimizer de Biotage/Personal Chemistry o una cavidad para microondas del modo único de Smith Synthesizer que produce una irradiación continua a 2450 MHz (Personal Chemistry AB, Uppsala, Suecia) . Ensayos farmacológicos Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención pueden ser analizadas utilizando ensayos estándares para la actividad funcional. Los ejemplos de los ensayos del receptor de glutamato son bien conocidos en la técnica como se describe por ejemplo en Aramori et al . , Neuron 8:757 (1992), Tanabe et al . , Neuron 8:169 (1992), Miller et al . , J. Neuroscience 15: 6103 (1995), Balazs, et al . , J. Neurochemis try 69:151 (1997). La metodología descrita en estas publicaciones es incorporada aquí para referencia. Convenientemente, los compuestos de la invención pueden ser estudiados por medio de un ensayo que mide la movilización del calcio intracelular, [Ca2+]? en las células que expresan mGluR5. La movilización del calcio intracelular fue medida por la detección de los cambios en la fluorescencia de las células cargadas con el indicador fluorescente fluo-3. Las señales fluorescentes fueron medidas utilizando el sistema FLIPR (Molecular Devices) . Un experimento de dos adiciones fue utilizado, que podría detectar los compuestos que ya sea activan o antagonizan el receptor. Para el análisis de FLIPR, las células que expresan el mGluR5d humano fueron sembradas sobre las placas de 96 cavidades de fondo claro recubiertas con colágeno con lados negros y el análisis de la movilización de [Ca2+]i se hizo 24 horas después de la siembra. Los experimentos de FLIPR fueron efectuados utilizando un ajuste del rayo láser de 0.800 W y una velocidad del obturador de la cámara de CCD de 0.4 segundos . Cada experimento de FLIPR fue iniciado con 160 µl del amortiguador presente en cada cavidad de la placa de la célula. Después de cada adición del compuesto, la señal fluorescente fue muestreada 50 veces a intervalos de 1 segundo seguido por 3 muestras a intervalos de 5 segundos. Las respuestas fueron medidas a la altura máxima de la respuesta dentro del período de muestreo. Las determinaciones de EC50 e IC5o se hicieron a partir de los datos obtenidos de las curvas de la respuesta de concentración de 8 puntos (CRC) efectuadas por duplicado. Las CRC del agonista fueron generadas por el escalamiento de todas las respuestas a la respuesta máxima observada para la placa. El bloque de antagonistas de la estimulación con el agonista fue normalizado con respecto a la respuesta promedio de la estimulación con el agonista en las 14 cavidades de control sobre la misma placa.

Hemos validado un ensayo funcional secundario para mGluR5d basado en el cambio del fosfato de inositol (IP3) . La acumulación de IP3 es medida como un índice del cambio de la fosfolipasa C mediada por el receptor. Las células de GHEK que expresan los receptores de mGluR5d humanos fueron incubadas con [3H] mio-inositol toda la noche, se lavan tres veces en una solución salina amortiguada con HEPES y son pre-incubadas durante 10 minutos con LiCl . 10 mM. Se agregaron los compuestos (agonistas) y se incubaron durante 30 minutos a 37 2C. El antagonista y la actividad del potenciador fue determinada por la pre-incubación de los compuestos de prueba durante 15 minutos, luego incubación en la presencia de glutamato o DHPG (EC80 para los antagonistas, EC30 para los potenciadores) durante 30 minutos. Las reacciones fueron terminadas por la adición de ácido perclórico (5 %) . Las muestras fueron colectadas y neutralizadas, y los fosfatos de inositol fueron separados utilizando Columnas de Intercambio Iónico Alimentadas por Gravedad. En general, los compuestos de la presente invención fueron activos en los ensayos descritos aquí a las concentraciones (o con los valores de EC5o) menores que 10 µM. Por ejemplo, los compuestos 12, 23, 48 y 58 tienen valores de EC50 de 0.6, 5.1, 0.4 y 2.3 µM, respectivamente. Abreviaturas FLIPR Lector de las placas de formación de imágenes fluorométricas CCD Dispositivo acoplado a la carga CRC Curva de respuesta de la concentración GHEK Células del riñon embriónico humano que expresan el transportador de glutamato HEPES Ácido 4- (2-hidroxietil) -1-piperazinetanosulfónico (amortiguador) IP3 trifosfato de inositol DHPG 3 , 5-dihidroxifenilglicina. Ejemplo 1.1: 2-benciloxi-l- [4- (4-fluorofenil ) -piperazin-1-il] -etanona Procedimiento Ogeneral : A un vial de tapa atornillable se agrega ácido benciloxiacético (70 mg, 0.42 mmol), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (88.8 mg, 0.46 mmol), 1- (4-fluorofenil)piperazina (83.5 mg, 0.46 mmol) y piridina (2 ml) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se agregan bicarbonato de sodio acuoso saturado (7 ml) y acetato de etilo (7 ml) a la mezcla de reacción. La fase orgánica fue separada, se lava con agua (3 x 7 ml) , se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra in vacuo . El producto sin refinar se purifica sobre gel de sílice utilizando 100 % de diclorometano hasta acetato de etilo ¡diclorometano = 1:9 de un modo gradual, para dar el producto deseado como un sólido de color blanco mate (55.5 mg, 27 %) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.37 (m, 5H) , 7.00 (m, 2H), 6.89 ( , 2H) , 4.62 (s, 2H) , 4.23 (s, 2H) , 3.78 (t, 2H) , 3.66 (t, 2H) , 3.06 (c, 4H) . De un modo semejante, fueron sintetizados los siguientes compuestos, en donde las materias primas estuvieron disponibles comercialmente.

I 3.69(t,2H), 3.03 (c.4H) Ejemplo 2.1: 2-benciloxi-l- (4-fenil-piperazin-1-il ) -etanona Procedimiento general: A un vial de tapa atornillable se agrega ácido benciloxiacético (50 mg, 0.30 mmol), clorhidrato de l-(3-cu\metilap?nopropil)-3-etilca boó.imida (63.4 mg, 0.33 mmol), hidroxibenzotriazol (44.7 mg, 0.33 mmol), 1-fenilpiperazina (53.7 mg, 0.33 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 ml) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se agregan agua (7 ml) y acetato de etilo (7 ml) a la mezcla de reacción. La fase orgánica fue separada, se lava sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (7 ml) , agua (7 ml) y salmuera (7 ml) . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra in vacuo. El producto sin refinar se purifica sobre gel de sílice utilizando hexanos :acetato de etilo = 9:1 hasta hexanos ¡acetato de etilo = 0:100 de un modo gradual, para dar el producto deseado como un aceite anaranjado (32 mg, 34 %) . H RMN (300 MHz, CDC13) : 5 7.34 (m, 7H) , 6.96 (m, 3H) , 4.64 (s, 2H) , 4.25 (s, 2H) , 3.82 (t, 2H), 3.70 (t, 2H) , 3.19 (c, 4H) . De un modo semejante se sintetizan los siguientes compuestos, en donde las materias primas estuvieron disponibles comercial ente. La trietilamina fue utilizada como una base para la neutralización, en donde las materias primas estuvieron disponibles como sales.

Las materias primas (piperazinas o ácidos benciloxiacéticos) para los compuestos 2.15 hasta 2.28 son preparadas como sigue (ejemplo 3.1 hasta el ejemplo 3.32). Ejemplo 3.1: Éster terc-butílico del ácido 4- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -piperazin-1-carboxílico Procedimiento general : En un tubo de 20 ml equipado con una barra de agitación se agregan l-bromo-4-cloro-2-fluorobenceno (1 g, 4.77 mmol), el cbutil-l-piperazincarboxilato (1.74 g, 9.55 mmol), acetato de paladio (0.107 g, 0.48 mmol), 2-ditbutilfosfenilbifenilo (0.143 g, 0.48 mmol), terc-butóxido de sodio (0.688 g, 7.16 mmol) y tolueno (10 ml) . El recipiente de reacción se sella y se coloca en un horno de microondas a 150 SC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra diatomácea. El filtrado se diluye con acetato de etilo (50 ml) , se lava consecutivamente con agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml) en un embudo de separación. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra in vacuo . El residuo sin refinar se purifica sobre gel de sílice utilizando hexanos ¡acetato de etilo = 93:7 hasta hexanos ¡acetato de etilo = 95:5 de un modo gradual, para aislar el producto deseado como un aceite amarillo (639 mg, 43 %) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : 5 7.03 (m, 2H) , 6.83 (m, 1H) , 3.57 (t, 4H) , 2.95 (t, 4H) , 1.46 (s, 9H) . De un modo semejante, se sintetizaron los siguientes compuestos: Ejemplo 3.3: Éster terc-butílico del ácido 4- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-piperazin-l-carboxílico Procedimiento general: A un matraz de fondo redondo de tapa atornillable de 50 ml equipado con una barra de agitación se agregaron el l-bromo-2 , 4-diclorobenceno (2.0 g, 8.85 mmol), éster terc-butílico del ácido 2-metil-piperazin-1-carboxílico (2.13 g, 10.6 mmol), acetato de paladio (0.199 g, 0.89 mmol), 2-di-terc- butilfosfenilbifenilo (0.264 g, 0.48 mmol), terc-butóxido de sodio (1.02 g, 10.6 mmol), y tolueno (20 ml). El recipiente de reacción se sella y la mezcla de reacción se calienta a 110 aC durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentra in vacuo . El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua (2 x 50 ml ) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra in vacuo . El residuo sin refinar se purifica sobre gel de sílice utilizando hexanos: éter dietílico = 95:5 hasta 90:10 de un modo gradual, para dar el producto deseado como un aceite amarillo (858 mg, 28 %). ?H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.28 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H) , 4.28 (sa, 1H) , 3.89 (d, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 3.08 (m, 2H) , 2.67 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) , 1.34 (d, 3H) . De un modo semejante se sintetizaron los siguientes compuestos : RMN 7.36 (d, 1H), 7.17 (dd, IH? 6.91 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.95 (da, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.75 (m.2H), 1.48 (s, 9H), 1.38 (d, 3H Ejemplo 3.6: Éster terc-butílico del ácido 4-(3-cloro-piridin-4-il) -piperazin-1-carboxílico Procedimiento general: A un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación se agregaron 3,4-dicloropiridina (0.70 g, 4.73 mmol), éster terc-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico (0.86 g, 4.73 mmol), polvo de cobre (36 mg, 0.57 mmol), carbonato de potasio (0.65 g, 4.73 mmol) y N, N-dimetilformamida (10 ml) . La mezcla de reacción se agita a 110 aC toda la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (100 ml) y se lava consecutivamente con agua (50 ml) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) , agua (50 ml) y salmuera (50 ml) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra in vacuo . El residuo sin refinar se purifica sobre gel de sílice utilizando hexanos : acetato de etilo = 80:20 hasta 50:50 de un modo gradual, para dar el producto deseado como un sólido amarillo (404 mg, 29 %). H RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.30 (da, 2H) , 6.74 (d, lH) , 3.52 (m, 4H) , 3.07 (m, 4H) , 1.4 (s, 9H) . De un modo semejante se sintetizaron los siguientes compuestos: Ejemplo 3.9: éster terc-butílico del ácido 4- (2, 4-dicloro-fenil) -3-metil-piperazin-l-carboxílico Procedimiento general : A un matraz de fondo redondo de tapa atornillable de 75 ml equipado con una barra de agitación se agregan el l-bromo-2 , 4-diclorobenceno (0.72 ml, 5.99 mmol), éster terc-butílico del ácido 3-metil-piperazin-l-carboxílico (1.0 g, 4.99 mmol), 2rdi-terc-butilfosfino-2 ' - (N,N-dimetilamina) bifenilo (51.1 mg, 0.15 mmol), Tris (dibencilidenacetona)dipaladio (45.7 mg, 0.05 mmol) y tetrahidrofurano (30 ml) . El matraz de reacción se lava con un chorro de oxígeno durante 5 minutos y luego se agrega en una porción la bis (trimetilsilil) amida de litio (1 M en tetrahidrofurano, en 6.99 ml, 6.99 mmol) en una porción. El matraz de la reacción se sella y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y el residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando hexanos ¡acetona = 98:2 para dar el producto deseado como un sólido de color blanco mate (130 mg, 8 %) . XH RMN (300 MHz, CDC13): 5 6.77 (t, 1H) , 6.68 (d, 2H) , 4.10 (sa, 1H) , 3.85 (sa, 2H) , 3.12 (m, 4H) , 1.48 (s, 9H) , 1.04 (d, 3H) . Ejemplo 3.10: Éster terc-butílico del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-metil-piperazin-1-carboxílico Procedimiento general : A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación se agregan el l-bromo-2-cloro-4-fluorobenceno (0.314 g, 1.5 mmol), el éster terc-butílico del ácido 2-metil-piperazin-l-carboxílico (0.451 g, 2.25 mmol), terc-butóxido de sodio (0.216 g, 2.25 mmol) y tolueno (15 ml) . La mezcla de reacción se calienta a 80 QC y luego se agrega lentamente una mezcla de tris (dibencilidenacetona)dipaladio (31.1 mg, 0.015 mmol) y 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo racémico (13.7 mg, 0.05 mmol) en tolueno (2 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a 110 SC toda la noche y luego se concentra in vacuo . El residuo se disuelve en acetato de etilo (100 ml) y luego se concentra in vacuo . El residuo se disuelve en acetato de etilo (100 ml) y se lava con agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra in vacuo .

El residuo sin refinar de purifica sobre gel de sílice utilizando hexanos: éter dietílico = 100:0 hasta 80:20 de una manera gradual, para dar el producto deseado (147.9 mg, 28 %) . XH RMN (300 MHz, CDC13): d 7.15 (m, lH) , 6.96 (m, 2H) , 4.33 ( , 1H) , 3.95 (d, lH) , 3.29 (m, 1H) , 3.13 (m, 2H) , 2.74 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 1.40 (d, 3H) . Ejemplo 3.11: 1- (2-cloro-4-fluoro-fenil ) -3-metil-piperazina Procedimiento general: En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación se agregan el éster terc-butílico del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-metil-piperazin-1-carboxílico (147.9 mg, 0.45 mmol) y diclorometano (1.5 ml) . La solución se enfría a 0 2C y a la misma se agrega ácido trifluoroacético (1.5 ml). La mezcla de reacción se agita a 0 2C durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y el residuo se disuelve en diclorometano y se trata con ácido clorhídrico 2 N en éter dietílico (3.5 ml) . La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche y luego se concentra in vacuo . El residuo se tritura con éter dietílico y se filtra para dar el producto deseado como un sólido de color café claro (66.3 mg, 49 %) . 1H RMN (300 MHz, CDC13) : 5 9.29 (sa, 1H) , 8.97 (sa, 1H) , 7.46 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 3.37 (m, 2H) , 3.29 (m, 2H) , 3.15 (m, 1H) , 2.95 (m, 1H) , 2.80 (m, 1H) , 1.15 (d, 3H) . De un modo semejante, se sintetizaron los siguientes compuestos como bases libres o sales de clorhidrato: Ejemplo 3.21: Éster etílico del ácido 2- (4-fluoro-benciloxi) propiónico En un vial de tapa atornillable se agrega hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral, 175 mg, 4.36 mmol) y tetrahidrofurano (1 ml) . La suspensión se enfría a 0 aC. Se agrega una solución de lactato de etilo (0.46 ml , 3.97 mmol) en tetrahidrofurano (3.0 ml) a la suspensión anterior y la mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. A esta mezcla se agrega el bromuro de 4-fluoro-bencilo (0.75 g, 3.97 mmol) en solución, en tetrahidrofurano (4 ml) seguido por el yoduro de tetrabutil amonio (10 mg) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua (10 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 20 ml) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre el sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo sin refinar se purifica sobre gel de sílice utilizando hexanos : acetato de etilo = 98:2 a los hexanos ¡acetato de etilo = 92:8, de un modo gradual, para aislar el producto deseado como un aceite claro (0.380 g, 42 %) . XH RMN (300 MHz, CDC13): 5 7.31 (m, 2H) , 6.97 (m, 2H) , 4.59 (d, 1H) , 4.37 (d, lH) , 4.16 (c, 2H) , 4.01 (c, 1H) , 1.39 (d, 3H) , 1.25 (t, 3H) . Ejemplo 3.22: ácido 2- (4-fluoro-benciloxi) -propiónico A un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación se agrega el éster etílico del ácido 2- (4-fluoro-benciloxi) -propiónico (0.380 g, 1.68 mmol), dioxano (6 ml) e hidróxido de sodio acuoso 1 N (1.76 ml, 1.76 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentra in vacuo . El residuo aislado se trata con ácido clorhídrico acuoso 2 N (10 ml) , luego se extrae con diclorometano (4 x 20 ml) . La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra in vacuo para aislar el producto deseado como un aceite claro (328 mg, 99 %) . El material aislado fue utilizado como tal en la siguiente etapa. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 11.5 (amp, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 4.65 (d, 1H) , 4.48 (d, 1H) , 4.10 (c, 1H) , 1.50 (d, 3H) . Ejemplo 3.23: éster terc-butílico del ácido (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi) -acético Procedimiento general: En un matraz de fondo redondo de 50 ml se agrega hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral, 480 mg, 12.0 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 ml ) . La suspensión se enfría a 0 2C. Una solución de ( 3 -metil-3H-imidazol-4-il ) -metanol (1.12 g, 10.0 mmol) en N, N-dimeti 1 formamida (10 ml ) fue agregada a la suspensión anterior y la mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. A esta mezcla se agrega el bromoacetato de tere-butilo (1.6 ml , 11.0 mmol) en la forma de solución en N, N-dimetil formamida (5 ml ) , seguido por yoduro de tetrabutil amonio (10 mg) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua (10 ml ) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 ml ) se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran in vacuo . El residuo sin refinar se purifica sobre gel de sílice utilizando cloroformo : 2 % de amoní aco-metanol = 99:1 hasta cloroformo:2 % de amoníaco-metanol = 96:4 de un modo gradual, para aislar el compuesto intermedio deseado como un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.39 (s, 1H) , 6.95 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.86 (s, 2H) , 3.66 (s, 2H), 1.41 (s, 9H) . De un modo semejante se sintetizaron los siguientes compuestos Ejemplo 3.27: ácido (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi) -acético procedimiento general : En un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación se agregan el éster terc- butílico del ácido (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi) -acético, ácido trifluoroacético (3 ml) y diclorometano (3 ml) a 0 aC. La mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante 2.5 h luego se concentra in vacuo . El residuo se diluye con acetato de etilo (10 ml) y se trata con ácido clorhídrico acuoso 4 N (3 ml) . La mezcla resultante se concentra in vacuo y el residuo aislado se tritura con éter para dar el producto deseado como la sal del clorhidrato, sólido de color blanco mate (140 mg) . XH RMN (300 MHz, CDCl3) : d 14.6 (amp, lH) , 12.9 (amp, lH) , 9.14 (s, 1H) , 7.74 (s, lH) , 4.66 (s, 2H) , 4.11 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) . De un modo semejante, se sintetizaron los siguientes compuestos como sales de clorhidrato o de formiato: Ejemplo 3.32: éster terc-butílico del ácido (l-piridin-4-il) acético Procedimiento general: A un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una barra de agitación y un embudo de goteo se agregaron hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 0.65 g, 16.2 mmol) y N, N-dimetilformamida (10 ml) . La suspensión se enfrió a O eC y se agregó por goteo una solución de l-piridin-4-il-etanol (2.0 g, 16.2 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 ml ) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego se enfría a 0 SC. Luego se agrega por goteo una solución de bromoacetato de tere-butilo (3.12 ml , 21.1 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 ml ) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra in vacuo . El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando hexanos : acetona = 95:5 hasta 85:15 de un modo gradual, para dar el producto como un aceite café (746 mg, 19 %) . XH RMN (300 MHz, CDC13): d 8.59 (dd, 2H) , 7.27 (dd, 2H) , 4.56 (c, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.80 (d, lH) , 1.50 (d, 3H) , 1.46 (s, 9H) . Ejemplo 4.1: 1- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-fluoro-benciloxi) -etanona Procedimiento general: A un vial de tapa atornillable se agrega hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral, 13 mg, 0.325 mmol) en tetrahidrofurano (-1 ml ) . La suspensión se enfría a 0 2C. Una solución de 1- [4- ( 2 , 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -2-hidroxi-etanona (85.5 mg, 0.295 mmol) en tetrahidrofurano (1.5 ml) fue agregada a la suspensión anterior y la mezcla de reacción púrpura resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. A esta mezcla se agrega bromuro de 3-fluoro-bencilo (55.9 mg, 0.29 mmol) en solución en tetrahidrofurano (2 ml ) seguido por yoduro de tetrabutil amonio (5 mg) . La reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua (8 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 8 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran in vacuo . El residuo sin refinar fue purificado sobre gel de sílice utilizando hexanos : acetato de etilo = 96:4 hasta hexanos : acetato de etilo = 70:30 de un modo gradual, para aislar el producto deseado como un aceite claro (69.4 mg, 60 %) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.34 (m, 2H) , 7.19 (dd, 1H) , 7.16 (m, 2H) , 7.11 (dt, lH) , 6.90 (d, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 4.24 (s, 2H) , 3.80 (t, 2H) , 3.66 (t, 2H) , 2.98 (c, 4H) . De un modo semejante se sintetizaron los siguientes compuestos: Las materias primas para los compuestos desde 4.1 hasta 4.12 son preparadas como sigue (ejemplo 5.1 hasta el ejemplo 5.2).

Ejemplo 5.1: 1- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] 2-hidroxi-etanona A un vial de tapa atornillable se agrega ácido glicólico (100 mg, 1.31 mmol), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (277.3 mg, 1.45 mmol), hidroxibenzotriazol (195.5 mg, 1.45 mmol), diclorhidrato de 1- (2, 4-diclorofenil) piperazina (439.8 mg, 1.45 mmol), trietilamina (0.55 ml, 3.94 mmol) y N, N-dimetilformamida (5 ml) . La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (8 ml) , se lava sucesivamente con agua (8 ml) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 8 ml) y agua (8 ml). La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra in vacuo . El residuo sin refinar se purifica sobre gel de sílice utilizando hexanos : acetato de etilo = 4:1 hasta 100 % de acetato de etilo de un modo gradual, para aislar el producto deseado como un sólido amarillo (171.1 mg, 45 %) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.28 (d, 1H) , 7.11 (dd, 1H) , 6.85 (dd, 1H) , 4.11 (amp, 2H) , 3.74 (t, 2H) , 3.72 (amp, 1H, OH), 3.36 (t, 2H) , 2.92 (t, 4H) . De una manera semejante se sintetizó el siguiente compuesto: Ejemplo 6: éster terc-butílico del ácido 4- (2 , 4-dicloro-fenil) -4-hidroxi-piperidin-l-carboxílico «- HOTO ^ A una solución de 1, 3-dicloro-4-yodobenceno (1.0 g, 3.66 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -20 SC se agrega cloruro de isopropil magnesio (2 M en tetrahidrofurano, 1.9 ml, 3.84 mmol). La solución se agita durante 30 minutos y luego se agrega una solución del éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxílico (0.73 g, 3.66 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La solución se deja que se caliente a temperatura ambiente con agitación durante 18 h. La reacción se apaga con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera (20 ml ) , se secan sobre sulfato de sodio y se concentran in vacuo . El residuo se disuelve en metanol (20 ml) seguido por la adición de borohidruro de sodio (0.14 g, 3.66 mmol). La mezcla resultante se deja agitar durante 30 minutos. El metanol se remueve in vacuo . Se agrega agua (20 ml) al residuo y se extrae con acetato de etilo (25 ml) . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. La goma obtenida se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol a partir de 100 % hasta 98 % de diclorometano de un modo gradual, para dar el compuesto del título como un sólido espumoso blanco (0.38 g, 30 %) . El material fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación adicional. Ejemplo 7: 4- (2 , 4-dicloro-f enil) -piperidin-4-ol A una solución del éster terc-butílico del ácido 4- (2, 4 -dicloro- fenil) -4 -hidroxi -piperidin-1- carboxílico (0.38 g, 1.1 mmol) en diclorometano (5 ml ) se agrega el ácido trifluoroacético (1 ml ) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos . El solvente se remueve in vacuo y el residuo se reparte entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo para dar el 4- ( 2 , 4-dicloro- f enil ) -piperidin-4-ol como un sólido blanco (0.23 g, 85 %) . El material se utiliza como tal sin purificación adicional.

Ejemplo 8: 2-benciloxi-l- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -4-hidroxi-piperidin-1-il] -etanona A una solución del 4- (2,4-dicloro-fenil)-piperidin-4-ol (0.10 g, 0.40 mmol) en diclorometano (2 ml) se agrega diisopropil etilamina (0.073 ml, 0.42 mmol) seguido por el cloruro de benciloxi acetilo (0.078 g, 0.42 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano (10 ml) y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El aceite residual se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando diclorometano /metanol desde 100 % hasta 97 % de diclorometano de un modo gradual, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino. El material fue utilizado como está sin purificación adicional. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.35 (m, 8H), 4.58 (m, 3H) , 4.22 (m, 2H) , 3.86 (ma, lH) , 3.57 (ma, 1H) , 3.13 (ma, 1H) , 2.64 (s, 1H) , 2.26 (m, 2H) , 1.97 (m, 2H) . Ejemplo 9: 2-benciloxi-l- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -etanona Una solución de la 2-benciloxi-l- [4- (2 , 4-dicloro- fenil) -4-hidroxi-piperidin-l-il] -etanona (0.035 g, 0.09 mmol) en ácido trifluoroacético (1 ml) se agita a TA durante 48 h. Se agrega acetato de etilo (2 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 ml) y las capas fueron separadas. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo . El residuo aislado fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo desde 100 % hasta 90 % del diclorometano de un modo gradual, para dar el compuesto del título como una goma (0.0094 g, 28 %). ?K RMN (300 MHz, CDC13): mezcla compleja de rotámeros, d 7.21 (m, 8H) , 5.68 (m, 1H) , 4.65 (m, 2H) , 4.20 ( , 2H) , 3.82 (m) , 3.53 (m) , 2.91 (m) , 2.44 (m) , 1.94 (m) . Ejemplo 10: éster terc-butílico del ácido 4- (2, 4-dicloro-fenil) - [1, 4 ]diazepan-l-carboxílico A una solución del éster terc-butílico del ácido [1,4]-diazepan-1-carboxílico (0.36 g, 1.77 mmol) en tolueno (5 ml) se agrega tris (dibencilidenacetona) -dipaladio(O) (0.040 g, 0.044 mmol), R(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftilo (0.027 g, 0.044 mmol), t-butóxido de sodio (0.13 g, 1.33 mmol), y 1-bromo-2, 4-diclorobenceno (0.20 g, 0.89 mmol). La solución se calienta a 100 SC durante 2 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se agrega éter dietílico (5 ml) y la mezcla resultante se filtra a través de un lecho de tierra diatomácea. El residuo se somete a cromatografías sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano desde 100 % hasta 95 % de hexano de un modo gradual, para dar el compuesto del título como una goma (0.13 g, 43 %) . El residuo se utiliza como tal sin purificación adicional. Ejemplo 11: 1- (2 , 4-dicloro-fenil) - [1 , 4] diazepan A una solución del éster terc-butílico del ácido 4- (2, 4-dicloro-fenil)-[l,4]diazepan-l-carboxílico (0.13 g, 0.38 mmol) en diclorometano (2 ml) se agrega ácido trifluoroacético (1 ml) . La reacción se agita hasta que se complementa (como se verificó por LC-MS) y las substancias volátiles fueron removidas in vacuo. El residuo se reparte entre acetato de etilo (5 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml) . La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo para dar el compuesto del título como una goma (0.09 g, 100 %) . Ejemplo 12: 2-benciloxi-l- [4- (2 , -dicloro-fenil ) -[1, 4]diazepan-l-il] -etanona A una solución del 1- ( 2 , 4-dicloro- f enil ) [ 1 , 4 ] diazepano (0.11 g, 0.45 mmol) en diclorometano (5 ml ) se agrega diisopropil-etilamina (0.082 ml , 0.47 mmol) y cloruro de benciloxiacetilo (0.086 g, 0.47 mmol) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 h. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo desde el 100 % hasta 95 % de diclorometano de un modo gradual, para obtener el compuesto del título como una goma (0.80 g, 46 %) . 1 RMN (300 MHz, CDC13): d 7.33 (m, 6H), 7.14 (m, 1H) , 6.96 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.21 (m, 2H) , 3.79 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.04 (m, 2H) . Ejemplo 13.1: 1- [4- (2 , 4-dicloro-fenil ) -piperazin-1-il] -2- (3-metil-piridin-4-ilmetoxi) -etanona Procedimiento general : A un vial de tapa atornillable equipado con una barra de agitación se agrega hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral, 25 mg, 0.633 mmol) y tetrahidrofurano (1 ml) . La suspensión se enfría a 0 aC y a la misma se agrega una solución de ( 3 -metil-piridin-4-il ) -metanol (65 mg, 0.528 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml ) por goteo. La mezcla de reacción se agita a 0 SC durante 15 minutos y luego se agrega una solución de 2 -cloro-1- [ 4- ( 2 , 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona (192 mg, 0.633 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) en una porción. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche, se apaga con agua y se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra in va cuo . El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando hexanos ¡acetato de etilo = 80:20 hasta 30:70 de un modo gradual, para dar el producto deseado como un sólido blanco (72 mg, 35 %) . ?H RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.45 (d, 1H) , 8.38 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.41 (d, 1H) , 7.22 (dd, 1H) , 6.93 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.39 (s, 2H) , 3.82 (t, 2H) , 3.65 (t, 2H), 3.02 (t, 4H), 2.30 (s, 3H) . De un modo semejante se sintetizaron los siguientes compuestos: Las materias primas (piperazinas o alcoholes) para los compuestos 16.1 hasta 16.39 son preparadas como sigue (Ejemplo 14.4 hasta el Ejemplo 14.9): Ejemplo 14.1: 2-cloro-l- [4- (2 , 4-dicloro-fenil ) -piperazin-1-il] -etanona Procedimiento general: A un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación se agrega el diclorhidrato de 1- (2 , 4-dicloro-fenil) -piperazina (1.0 g, 3.29 mmol) y cloroformo (7 ml) . La solución se enfría a 0 2C y se agrega trietilamina (1.38 ml, 9.87 mmol) seguido por la adición por goteo de cloruro de cloroacetilo (0.29 ml, 3.62 ml) . La mezcla de reacción se agita a 0 aC durante 2.5 horas, se apaga con agua (50 ml) y se extrae con diclorometano (3x50 ml) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (50 ml), se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra in vacuo . El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando hexanos: éter dietílico = 70:30 hasta 40:60 de un modo gradual, para dar un aceite. El aceite fue triturado con hexanos para dar el producto deseado como un sólido de color blanco mate (934 mg, 92 %) . *H RMN (300 MHz, CDC13): d 7.41 (d, lH), 7.22 (dd, lH), 6.96 (d, 1H) , 4.12 (s, 2H) , 3.82 (t, 2H) , 3.71 (t, 2H), 3.06 (m, 4H) . De una manera semejante se sintetizaron los siguientes compuestos: Ejemplo 14.4: (3-fluoro-piridin-4-il) -metanol Procedimiento general : A un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación se agrega cloruro de calcio (96 %, 1.12 g, 9.67 mmol), tetrahidrofurano (5 ml) y etanol (5 ml) . La suspensión se enfría a -20 aC y se agrega borohidruro de sodio (96 %, 699 mg, 17.73 mmol). La mezcla de reacción se agita a -20 aC durante 20 minutos y luego se agrega una solución del éster metílico del ácido 3-fluoro-isonicotínico (500 mg, 3.22 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla de reacción se agita a -20 2C durante 15 minutos y luego a temperatura ambiente durante el fin de semana. La reacción se apaga con cloruro de amonio acuoso saturado frío (40 ml) y se extrae con éter dietílico (3 x 60 ml ) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera (75 ml) , se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra in vacuo . El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando diclorometano: acetato de etilo = 80:20 hasta 60:40 de un modo gradual, para dar el producto deseado como un sólido blanco (223 mg, 54 %). 1H RMN (300 MHz, CDC13): d 8.43 (m, 2H) , 7.50 (t, 1H) , 4.86 (d, 2H) , 2.25 (t, 1H) . De una manera semejante, se sintetizaron los siguientes compuestos: Ejemplo 14.6: éster metílico del ácido 3-fluoro-isonicotínico Procedimiento general : A un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación y un condensador de reflujo se agregan el ácido 3-fluoroisonicotínico (1.0 g, 7.09 mmol), metanol (10 ml) y ácido sulfúrico (4.2 ml) . La mezcla de reacción se calienta a 70 aC toda la noche, se enfría a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El residuo se enfría en un baño de hielo, se basifica hasta pH 9 utilizando carbonato de sodio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo (2x) . La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra in vacuo para dar el producto deseado como un aceite amarillo (1.03 g, 94 %) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : 5 8.62 (d, 1H) , 8.54 (d, lH) , 7.77 (t, lH) , 3.98 (s, 3H) . Ejemplo 14.7: éster metílico del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico Procedimiento general : A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación se agrega el ácido 2-metil-1, 3-tiazol-4-carboxílico (1.0 g, 6.98 mmol), carbonato de potasio (3.86 g, 27.9 mmol), N, N-dimetilformamida (20 ml) e yodometano (0.52 ml, 8.38 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante el fin de semana, se diluye con acetato de etilo (100 ml ) y se lava con agua (100 ml) . La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3x75 ml) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera (100 ml) , se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra in vacuo . El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando hexanos ¡acetato de etilo = 80:20 hasta 50:50 de un modo gradual, para dar el producto deseado como un sólido de color blanco mate (1.06 g, 97 %) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.06 (s, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 2.78 (s, 3H) . Ejemplo 14.8: (4-metil-tiazol-5-il) -metanol Procedimiento general : A un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra de agitación se agrega 4-metil-tiazol-5-carbaldehído (1.0 g, 7.86 mmol) y metanol (15 ml ) . La mezcla de reacción se calienta a 60 aC y se agrega borohidruro de sodio en porciones (96 %, 1.24 g, 31.5 mmol). La mezcla de reacción se agita a 60 aC durante 20 minutos y luego a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentra in vacuo, el residuo se disuelve en acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se lava con agua (20 ml ) . La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3x75 ml ) y la capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra in vacuo . El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando hexanos:éter dietílico = 70:30 hasta 0:100 de un modo gradual, para dar el producto deseado como un sólido blanco (834 mg, 82 %) . 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.65 (s, lH) , 4.84 (d, 2H) , 2.52 (t, 1H) , 2.44 (s, 3H) . De un modo semejante se sintetizaron los siguientes compuestos : Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (5)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable: Fórmula I caracterizado porque: Ar1 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo y piridilo, que puede estar substituido con hasta 4 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo y CN; Ar2 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo y heteroarilo, el cual puede estar substituido con hasta 4 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, halo, y haloalquilo; A es seleccionado del grupo que consiste de C(O), C(S) y S(0)2; X es seleccionado del grupo que consiste de O y S; Y es seleccionado del grupo que consiste de C y N; m es seleccionado del grupo que consiste 1 y 2 ; n es seleccionado del grupo que consiste de 1 y 2 ; R1 es seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo, R2, R3, R4 y R5 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H y alquilo, con la condición de que el compuesto no sea la 1-[ (benciloxi) acetil] -4- (4-clorofenil)piperazina, la 1-[ (benciloxi ) acetil] -4- (2-metoxifenil ) piperazina) la 1-[ (benciloxi) acetil] -4- (4-metoxifenil)piperazina, la 1-[ (benciloxi) acetil] -4- (3-clorofenil)piperazina, o la 2-benciloxi-1- [4- (3-metil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -etanona. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 es fenilo. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ar2 es seleccionado del grupo que consiste de fenilo, tienilo, tiazolilo y piridilo. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ar2 es seleccionado del grupo que consiste de tienilo y piridilo. 5. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2-benciloxi-l- [4- (4-fluorofenil ) -piperazin-1-il] -etanona, 2-benciloxi-l- [4- (2-cloro-5-trifluorometil-fenil) -piperazin- 1-il] -etanona, 2-benciloxi-l- [4- (3 , 5-dicloro-piridin-4-il) -piperazin-1-il] - etanona, 2-benciloxi-l- [4- (5-cloro-2-metil-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, 4- [4- (2-benciloxiacetil) -piperazin-1-il] -benzonitrilo, 2-benciloxi-l- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, 2-benciloxi-l- [4- (3 , 5-diclorometil-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, 2-benciloxi-l- [4- (2 , 3-diclorofenil) -piperazin-1-il] -etanona, 2-benciloxi-l- [4- (2 , 4-diclorofenil) -piperazin-1-il] -etanona, 2-benciloxi-l- (4-p-tolil-piperazin-l-il) -etanona, 2-benciloxi-l- [4- (2-clorofenil) -piperazin-1-il] -etanona, 2-benciloxi-l- (4-fenil-piperazin-l-il) -etanona, 2-benciloxi-l- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -etanona, 2-benciloxi-l- (3-metil-4-fenil-piperazin-1-il) -etanona, 2-benciloxi-l- [4- (2 , 4-difluoro-fenil ) -piperazin-1-il] -etanona, 2-benciloxi-l- [4- (2-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, 2-benciloxi-1- [4- (5-etinil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -etanona, 2-benciloxi-1- [4- (2-fluorofenil ) -piperazin-1-il] -etanona, 2-benciloxi-l- [4- ( 5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -etanona, 2-benciloxi-l- [4- (6-metil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] - etanona, 2-benciloxi-l- [4- (2, 5-diclorofenil) -piperazin-1-il] -etanona, 2-benciloxi-l- [4- (3 , 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, 2- [4- (2-benciloxi-acetil) -piperazin-1-il] -nicotinonitrilo, 1- [4- (2, 4-difluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-fluoro-benciloxi) -propan-1-ona, 1- [4- (2, 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-fluoro-benciloxi) -propan-1-ona, 1- [4- (2 , 4-difluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi) -propan-1-ona, 1- [4- (2, 4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi) -propan-1-ona, 1- [4- (2-cloro—4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (piridin-2-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (2-cloro—4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (piridin-4-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (2 , 4-dicloro—fenil) -piperazin-1-il] -2- (piridin-4-ilmetoxi) -etanona, 2-benciloxi-1- [4- (4-fluoro-2-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, 2-benciloxi-l- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, 1- [4- (2 , 4-dicloro—fenil) -piperazin-1-il] -2- (piridin-2-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (2, 4-dicloro—fenil) -piperazin-1-il] -2- (piridin-3- ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (2 , 4-difluoro—fenil) -piperazin-1-il] -2- (piridin-2-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (2 , 4-difluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (piridin-3-ilmetoxi ) -etanona, 1- [4- (2 , 4-dicloro—fenil) -piperazin-1-il] -2- (piridin-4-ilmetoxi ) -etanona, 1- [4- (2 , 4-dicloro—fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-fluoro-benciloxi) -etanona, 1- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-fluoro-benciloxi) -etanona, 1- [4- (2, 4-dicloro—fenil) -piperazin-1-il] -2- (2-fluoro-benciloxi ) -etanona, 1- [4- (2 , 4-dicloro—fenil) -piperazin-1-il] -2- (2 , 3-difluoro-benciloxi) -etanona, 1- [4- (2 , 4-dicloro—fenil) -piperazin-1-il] -2- (2 , 4-difluoro-benciloxi ) -etanona, 1- [4- (2 , 4-dicloro—fenil) -piperazin-1-il] -2- (2 , 5-difluoro-benciloxi ) -etanona, 1- [4- (2 , 4-dicloro—fenil) -piperazin-1-il] -2- (2 , 6-difluoro-benciloxi) -etanona, 1- [4- (2, 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3, -difluoro-benciloxi ) -etanona, 1- [4- (2 , 4-dicloro—fenil) -piperazin-1-il] -2- (3 , 5-difluoro-benciloxi) -etanona, 1- [4- (2, 4-difluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (2-fluoro-benciloxi) -etanona, 1- [4- (2, 4-difluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-fluoro-benciloxi) -etanona, 2- (2, 4-difluoro-benciloxi) -1- [4- (2 , 4-difluoro-fenil) -piperazin-1-il] -etanona, 2-benciloxi-l- [4- (2 , 4-dicloro-fenil ) -3 , 6-dihidro-2H-piridin- 1-il] -etanona, 2-benciloxi-l- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) - [1 , 4] diazepan-1-il] -etanona, 1- [4- (3-cloro— iridin-4-il ) -piperazin-1-il] -2- (piridin-4-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (5-cloro—piridin-2-il) -piperazin-1-il] -2- (piridin-4-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] -2- (piridin- 4-ilmetoxi ) -etanona, 1- [4- (2, 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (l-piridin-4-il-etoxi) -etanona, 1- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -3-metil-piperazin-l-il] -2- (piridin-4-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] -2- (piridin- 2-ilmetoxi ) -etanona, 1- [ (R) -4- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] -2- (piridin-4-ilmetoxi) -etanona, 1- [ (S) -4- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] -2- (piridin-4-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (piridin-2-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (piridin-4-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (5-metil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -2- (piridin-2-ilmetoxi ) -etanona, 1- [4- (5-fluoro-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -2- (piridin-4-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-metil-piperazin-l-il] -2- (piridin-4-ilmetoxi ) -etanona, 1- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-metil-piridin- 4-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (2-cloro—4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-fluoro-piridin-4-ilmetoxi ) -etanona, 1- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (3-fluoro-piridin- 4-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (tiazol-4-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (5-cloro-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -2- (tiazol-4-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (tiazol-5-ilmetoxi ) -etanona, 1- [4- (5-cloro-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -2- ( tiazol-5-ilmetoxi) -etanona,

1- [4- (

2-cloro-4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (tiazol-2-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (2, 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (tiazol-5-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (2, 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (tiazol-2-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi ) -etanona, 1- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (4-metil-tiazol-5-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (pirazin-2-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (pirimidin-4-ilmetoxi ) -etanona, 1- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (pirimidin-4-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (5-cloro-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -2- (pirimidin-4-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- ( tiofen-2-ilmetoxi ) -etanona, 1- [4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (tiofen-2-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (5-cloro-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -2- (tiofen-2- ilmetoxi ) -etanona, 1- [4- (2, 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- ( tiofen-

3-ilmetoxi) -etanona, 1- [

4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -piperazin-1-il] -2- (tiofen-3-ilmetoxi) -etanona, 1- [4- (

5-cloro-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -2- (tiofen-3-ilmetoxi) -etanona, y 1- [4- (2 , 4-dicloro-fenil) -piperazin-1-il] -2- ( tiazol-4-ilmetoxi ) -etanona . 6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se utiliza como un medicamento. 8. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la manufactura de un medicamento para la terapia de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el trastorno es la esquizofrenia. 10. Un método para el tratamiento o prevención de los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato en un animal que tenga la necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 11. Un método para el tratamiento o prevención de los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato en un animal que tenga la necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5. 12. El método de conformidad con las reivindicaciones 9 ó 10, caracterizado porque el trastorno es la esquizofrenia.