MXPA06009022A - Compuestos de piperazina acetilinica y su uso como antagonistas del receptor de glutamato metabotropico - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de piperazina acetilínica de la fórmula (I) (ver fórmula (I)):a sus sales farmacéuticamente aceptables, y a sus hidratos:Fórmula (I), en donde R1, R2, R3, R4, M, y n son como se definen en la descripción. La invención también se refiere a procesos para la preparación de los compuestos y a nuevos intermediarios empleados en la preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen a los compuestos, y al uso de los compuestos en terapia.

Description

COMPUESTOS DE PIPERAZINA ACETILINICA Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GLUTAMATO METABOTROPICO Antecedentes de la ¡nvención La preseníe invención se relaciona con una nueva clase de compuesíos de piperazina aceíilínica, con composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y con el uso de los compuesíos en una terapia. La presente ¡nvención se relaciona además con procesos para preparar los compuesíos y con nuevos iníermediarios preparados en los mismos. El gluíamato es el principal neurotransmisor excitaíorio en el sisfema nervioso ceníral (CNS) de mamíferos. El gluíamaío ejerce su efecto sobre las neuronas del sistema nervioso central por unión y consiguiente acíivación de recepíores de la superficie celular. Esíos recepíores se han dividido en dos grandes clases, los recepíores de gluíamato ionotrópicos y metabotrópicos, sobre la base de caracíerísíicas estructurales de las proteínas receptoras, por medio de las cuales los receptores íransducen señales hacia la célula, y de perfiles farmacológicos. Los recepíores de gluíamaío meíabotrópicos (mGluR) son receptores acoplados a la proteína G que activan numerosos sisíemas de mensajeros secundarios intracelulares después de la unión del glutamato. La activación de los mGluR en neuronas intactas de mamífero genera una o más de las siguientes respuestas: activación de la fosfolipasa C; incrementos en la hidrólisis de fosfoinositol (Pl); liberación de calcio iníracelular; acíivación de la fosfolipasa D; acíivación o inhibición de la adenilo ciclasa; incremeníos o disminuciones en la formación de adenosina monofosfalo cíclico (AMPc); acíivación de la guanililo ciclasa; incremenfos en la formación de guanosina monofosfato cíclico (GMPc); activación de la fosfolipasa A2; incrementos en la liberación de ácido araquidónico; e incrementos o disminuciones en la acíividad de los canales iónicos acfivados por volíaje y ligandos. Schoepp eí al. , Trends Pharmacol. Sci. 14: 13 (1 993), Schoepp, Neurochem. Int. 24: 439 (1 994), Pin et al. , Neuropharmacology 34: 1 (1 995), Bordi y Ugolini, Prog. Neurobiol. 59: 55 (1999). Cloneo molecular ha ideníificado ocho distiníos subíipos del mGluR, llamado mGIuRI al mGluRd. Nakanishi, Neuron 1 3: 1031 (1 994), Pin et al. , Neuropharmacology 34: 1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995). Se produce una diversidad adicional de los receptores por la expresión de formas con procesamiento alíernaíivo de deferminados subíipos del mGluR. Pin ef al., PNAS 89: 10331 (1 992), Minakami eí al., BBRC 199: 1 136 (1994), Joly et al., J. Neurosci. 15: 3970 (1995). Los subíipos meíaboírópicos del recepíor de glufamaío se pueden subdividir en íres grupos, Grupo I, Grupo II y Grupo l l l, sobre la base de la homología de secuencia de aminoácidos, en los sisíemas de mensajeros secundarios uíilizados por los recepíores, y en sus caracíerísíicas farmacológicas. Los mGluR del Grupo I comprenden mGluRI , mGluRd y las varianíes de procesamienío alíernaíivo. La unión de agonisías a esíos recepíores da como resulíado la aclivación de la fosfolipasa C y la subsiguiente movilización del calcio intracelular.

Trastornos neurológicos, psiquiátricos y del dolor Los intentos por dilucidar las funciones fisiológicas de los mGluR del Grupo I sugieren que la activación de estos recepfores provocan excifación neuronal. Varios esfudios han demosírado que los agonisfas de los mGluR del Grupo I pueden provocar una exciíación postsináptica después de su acción sobre neuronas del hipocampo, corfeza cerebral, cerebelo y íálamo, así como oirás regiones del CNS. La evidencia indica que esfa exciíación se debe a una activación directa de los mGluR postsinápficos, pero también se ha sugerido una activación de los mGluR presinápticos, que da como resultado una mayor liberación del neurotransmisor. Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15: 92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24: 439 (1994), Pin eí al. , Neuropharmacology 34: 1 (1995), Watkins et al. , Trends Pharmacol. Sci. 15: 33 (1 994). Los receptores de glufamato metabotrópicos han sido relacionados con numerosos procesos normales en el CNS de mamífero. Se ha mostrado que la activación de los mGiuR es necesaria durante la inducción de la potenciación a largo plazo del hipocampo y de la depresión a largo plazo del cerebelo. Bashir eí al. , Nature 363: 347 (1 993), Bortoloíío eí al. , Nature 368: 740 (1994), Aiba eí al., Cell 79: 365 (1994), Aiba eí al. , Cell 79: 377 (1994). También se ha demostrado algún compromiso durante la activación del mGluR en la nocicepción y la analgesia. Meller eí al. , Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi y Ugolini, Brain Res. 871:223 (1 999). Además se ha sugerido que la activación del mGluR cumple una función moduladora en muchos otros procesos normales, incluyendo la transmisión sináptica, el desarrollo de las neuronas, la muerte neuronal apopfóíica, la plasíicidad sinápíica, el aprendizaje espacial, la memoria olfaíoria, el conírol ceníral de la acíividad cardíaca, el desperíar, el conírol moíor y el confrol del reflejo vesííbulo-ocular. Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin eí al., Neuropharmacology 34: 1 , Knopfel eí al. , J. Med. Chem. 38: 1417 (1995).

Además, se ha sugerido que parficularmeníe los recepíores de gluíamaío meíaboírópicos del Grupo I , y mGluR5 en paríicular, cumplen funciones en diversos procesos fisiopatológicos y en trastornos que afectan el CNS. Estos incluyen accidente cerebrovascular, trauma cefálico, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, epilepsia, trasíornos neurodegeneraíivos como por ejemplo mal de Alzheimer y dolor. Schoepp ef al. , Trends Pharmacol. Sci. 14:12, (1993), Cunningham eí al. , Life Sci.54: 135 (1994), Hollman eí al. , Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994), Pin ef al. , Neuropharmacology 34: 1 (1995), Knopfel eí al. , J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren eí al., Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001 ), Gasparini eí al. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98: 1 (2002). Se considera que una gran paríe de la patología en estas afecciones se debe a una excitación excesiva inducida por glutamaío de las neuronas del CNS. Dado que los mGluR del Grupo I parecen incremeníar la exciíación neuronal mediada por gluíamaío por medio de mecanismos posfsinápíicos y una mayor liberación presináptica de gluíamaío, su acíivación probablemeníe confribuya en la patología. Por consiguiente, los antagonisías selecíivos de los recepíores mGluR del Grupo I se podrían uíilizar con fines íerapéuíicos, específicameníe como ageníes neuroprofectores, analgésicos o anticonvulsivaníes. Avances recieníes en la dilucidación de las funciones neurofisiológicas de los receptores de glutamaío meíaboírópicos en general y del Grupo I en particular, han establecido a estos receptores como blancos prometedores de drogas en las terapias de írasíornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos, y trastornos agudos y crónicos de dolor. Debido a su significado fisiológico y fisiopatológico, persisíe la necesidad de nuevos agonisías y aníagonistas pofentes de los mGluR con una gran selecíividad por los subtipos de los mGluR, en particular los subtipos del recepíor que períenecen al Grupo I, más particularmente el subtipo mGluR5. Trastornos gastrointestinales El esfínter esofágico inferior (LES) es proclive a relajarse de forma iníermiíeníe. Como consecuencia de ello, los fluidos esíomacales pueden ingresar en el esófago dado que la barrera mecánica no funciona en esos momeníos, a esta condición se la denomina "reflujo G. I.'S El trastorno de reflujo gastrointestinal (GERD) es la enfermedad del tracío gasíroiníestinal superior más común. Los fraíamienfos farmacológicos procuran reducir la secreción gástrica acida o a neutralizar el ácido en el esófago. Se considera que el mecanismo principal subyacente del reflujo Gl. depende de un esfínter esofágico inferior hipotónico. Sin embargo, por ejemplo Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535, han demostrado que los episodios de reflujo se producen los períodos de relajación del esfíníer esofágico inferior (TLESR), es decir, la relajación que no se produce por tragar. También se ha demostrado que la secreción gástrica acida suele ser normal en paciente con GERD. Se supone que los compuestos novedosos de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles para inhibir la relajación íransiforia del esfíníer esofágico inferior (TLERS) y, por consiguienfe, para íraíar el írasíorno de reflujo gasíroesofágico (GERD). El conceplo de relajación íransiíoria del esfínter esofágico inferior ("TLESR") se define en el presente de acuerdo con Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp. 601-610. La expresión "reflujo G. l ." se define en el preseníe como el fluido provenieníe del esíómago que puede pasar al esófago debido a que, en esos momeníos, se pierde íemporariameníe la barrera mecánica. La expresión frasíorno de reflujo gasíroesofágico ("GERD") se define en el preseníe de acuerdo con van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliére's Clin. Gasíroeníerol. 14, pp. 759-774. Debido a su significado fisiológico y fisiopaíológico, persisíe la necesidad de nuevos agonisías y aníagonisías poíentes de los mGluR con una gran selectividad por los subíipos de los mGluR, en particular los subíipos del recepíor que períenecen al Grupo I. El objeto de la presente invención consiste en ofrecer compuestos que exhiban actividad en los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR), en especial a nivel del receptor mGluR5.

Breve descripción de la ¡nvención En un aspecío de la invención, se provee un compuesío de acuerdo con la fórmula I , o una sal acepíable para uso farmacéufico o hidraío del mismo: donde R1 se selecciona eníre el grupo formado por hidroxi, halo, niíro, C1 -6alquilhaIo, OC1 -6alquilhalo, C?.6alquilo, OCi.ealquilo, C2-6alquenilo, OC2-6alquenilo, C2-6alquinilo, OC2-6alquinilo, C0-6alqu¡IC3-6cicloalqu¡Io, OC0-6alquiIC3-6cicloalquilo, C0-6alquilarilo, OCo-6alquilarilo, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CN)OR5, C?-6alquilOR5, OC2-6alquilOR5, CL 6alquil(CO)R5, OC?-6alquil(CO)R5, Co.ealquilCO2R5, OC?.6alquilCO2R5, C0. 6alquilciano, OC2.6alquilciano, C0.6alquilNR5R6, OC2-6alquilNR5R6, d. 6aIquil(CO)NR5R6, OC?-6alquil(CO)NR5R6, C0-6alquilNR5(CO)R6, OC2. 6alquilNR5(CO)R6, C0-6alquilNR5(CO)NR5R6, C0-6alquilSR5, OC2. 6alquilSR5, C0.6alquil(SO)R5, OC2-6alquil(SO)R5, C0.6alquilSO2R5, OC2. 6alquilSO2R5, C0-6alquil(SO2)NR5R6, OC2-6alquil(SO2)NR5R6,C0- 6alquilNR5(SO2)R6, OC2-6alquilNR5(SO2)R6, C0-6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2-6alquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0- 6alquilNR5(CO)OR6, OC2-6alquilNR5(CO)OR6, SO3R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que coníiene áíomos seleccionados en forma independieníe eníre el grupo formado por C, N, O y S. R2 se selecciona eníre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, halo, niíro, C?_6alquilhalo, OC?-6alquilhalo, C?-6alquilo, OC?-6alquilo, C2. 6alquenilo, OC2-6alquenilo, C2.6alquinilo, OC2-6alquinilo, C0-6alquilC3- 6cicloalquilo, OCo-6alquilC3-ecicloaIquilo, C0-6alquilarilo, OCo-ealquilarilo, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CN)OR5, d-ealquilOR5, OC2. 6alqui IOR5, Ci.6alquil(CO)R5, OC?-6alquil(CO)R5, C0-6alquilCO2R5, OCi-6alqui ICO2R5, Co-6alquilciano, OC2.6alquilciano, C0-6alquilNR5R6, OC2. 6alqui INR5R6, C?-6alquil(CO)NR5R6, OC?-6alquil(CO)NR5R6, C0. 6alqui INR5(CO)R6, OC2-6alquilNR5(CO)R6, C0-6aIquilNRo(CO)NR5R6, C0- 6alqui ISR5, OC2-6alquilSR5, C0-6alquil(SO)R5, OC2-6alquil(SO)R5, C0. 6alqui ISO2R5, OC2-6alquiISO2R5, C0-6alquil(SO2)NR5R6, OC2. 66aalIqquuiil(SO2)NR5R6,C0-6alquilNR5(SO2)R6, OC2-6alquilNR5(SO2)R6, C0- 6alqui INR5(SO2)NR5R6, OC2.6alquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, Co-6alquilNR5(CO)OR6, OC2-6aIquilNR5(CO)OR6, SO3R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que coníiene áíomos seleccionados en forma independieníe entre el grupo formado por C, N, O y S. R3 se selecciona entre el grupo formado por H, C(O)OC?- 6aIquilhalo, C(O)OC?.6alquilo, C(O)OC2-6alqueniIo, C(O)OC2-6alquinilo, C(O)OC0-6alquilC3-6Cicloalquilo, C(O)OC0-6aIquilariIo, C(O)OC?. 6alqu¡IOR5, C(O)OC?-6aIquil(CO)R5, C(O)OC1-6alquiICO2R5, C(0)Od. 6alquilciano, C(O)OCo-6alquiINR5R6, C(O)OC1.6alquil(CO)NR5R6, C(O)OC2.6alquilNR5(CO)R6, C(O)C1 -6aIquilNR5(CO)NR5R6, C(O)OC2. 6alquilSR5, C(O)OC?.6alquil(SO)R5, C(O)OC?-6alquilSO2R5, C(0)Od. 6alquil(SO2)NR5R6, C(O)OC?-6alquilNR5(SO2)R6, C(O)OC2. 6alquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, C(O)OC?-6alquilNR5(CO)OR6, C(S)OC?-6alquiIhalo, C(S)OCi.6alquilo, C(S)OC2-6alquenilo, C(S)OC2. 6alquinilo, C(S)OC0-6alquilC3.6cicloalqu¡lo, C(S)OC0.6alquilarilo, C(S)Od- 6alquilOR5, C(S)OC1 -6alquil(CO)R5, C(S)OC1 -6alquilCO2R5, C(S)Od. 6alquilciano, C(S)OC0-6alquilNR5R6, C(S)OC1 -6alquil(CO)NR5R6, C(S)OC2. 6alquilNR5(CO)R6, C(S)C?-6alquilNR5(CO)NR5R6, C(S)OC2-6alquilSR5, C(S)OC1 -6alquil(SO)R5, C(S)OC?.6alquilSO2R5, C(S)OC?. 6alquil(SO2)NR5R6, C(S)OC?.6alquilNR5(SO2)R6, C(S)OC2. 6aIquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, C(S)OC?-6alquilNR5(CO)OR6, y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados en forma independiente eníre el grupo formado por C, N, O y S; R4 se selecciona eníre el grupo formado por hidroxi, halo, niíro, C?-6alquilhalo, OC?-6alquilhalo, C?-6alquilo, OC?-6alquilo, C2-6alquenilo, OC2-6aIquenilo, C2-6alquin¡lo, OC2-6alquinilo, C0-6alquilC3-6C¡cloalquilo, OCo-6alqu¡lC3-6cicloalquilo, Co-6alquilarilo, OCo-ealqu¡larilo, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CN)OR5, C1 -6alquilOR5, OC2-6alquilOR5, d. 6aIquil(CO)R5, OC?-6alquil(CO)R5, C0-6alquilCO2R5, OC?-6alquilCO2R5, C0- 6alquilciano, OC2-6aIquilciano, C0-6alquilNR5R6, OC2.6alquilNR5R6, d_ 6aIquil(CO)NR5R6, Od.6alquiI(CO)NR5R6, C0.6alquilNR5(CO)R6, OC2. 6alqu¡INR5(CO)R6, C0-6alquilNR5(CO)NR5R6, Co-ealquilSR5, OC2. 6alquiISR5, Co-6alqu¡I(SO)R5, OC2.6alquil(SO)R5, C0.6alquilSO2R5, OC2. 6alquilSO2R5, C0.6alquil(SO2)NR5R6, OC2-6alquil(SO2)NR5R6,C0. 6aIquilNR°(SO2)R6, OC2.6alquiINR5(SO2)R6, C0-6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2-6alquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0- 6alquilNR5(CO)OR6, OC2-6alqu¡INR5(CO)OR6, NR5, =NOR5, =O, =S, SO3R5, SO3R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que confiene áíomos seleccionados en forma independieníe eníre el grupo formado por C, N, O y S.

M se selecciona entre el grupo formado por =O, (CR5R6)m y (CR5R6)mC(O). R5 y R6 se seleccionan en forma independiente eníre el grupo formado por hidrógeno, C?-6alquiIo, Od_6alquilo, C3-7cicloalquilo, OC3- 7cicloaIquilo, C?.6alquiIarilo, OC?-6alquilarilo, arilo, y heteroarilo. Cualquier d-6alquilo, arilo o heteroarilo definido bajo R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 puede sustiíuirse con uno o más A, donde A se selecciona enlre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, halo, niíro, oxo, C0- 6alquilciano, C0-4alquiIC3.6cicloalquilo, C1 -6alquiIo, d_6alquilhalo, Od-6alquilhalo, C2.6alquenilo, C0-3alquilarilo, Co.6alquiIOR5, OC2.6alquilOR5, C?.6alquilSR5, OC2.6alquilSR5, (CO)R5, O(CO)R5, OC2-6alquilciano, Od. 6alquilCO2R5, O(CO)OR5, OCi-6alquil(CO)R5, C?.6alquil(CO)R5, NR5OR6, C?.6alquilNR5R6, OC2.6alquiINR5R6, C0-6aIquil(CO)NR5R6, OC,. 6alquil(CO)NR5R6, OC2.6alquilNR5(CO)R6, Co-6alquiINR5(CO)R6, C0. 6alquilNR5(CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, C0.6alquil(SO2)NR5R6, OC2. 6alquil(SO2)NR5R6, C0-6alquilNR5(SO2)R6, OC2.6alquilNR5(SO2)R6, SO3R5, C?-6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2-6alquil(SO2)R5, C0-6alquil(SO2)R5, C0- 6alquil(SO)R5, OC2-6alquil(SO)R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados en forma independieníe entre el grupo formado por C, N, O y S. La variable m es 0, 1 , 2, o 3, mientras que n es un entero entre 0 y 8, inclusive. En un aspecto adicional de la invención se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz en términos terapéuíicos de un compuesto de la fórmula I y un diluyente aceptable para uso farmacéutico, excipiente y/o un vehículo inerte.

En aún olro aspecío adicional de la invención se provee una composición farmacéuíica que comprende un compuesío de la fórmula I para usar en el traíamienío de írasíornos mediados por el recepíor mGluR, y para usar en el íralamienío de írasíornos neurológicos, psiquiáfricos, gasíroiníesíinales y de dolor. En un aspecío adicional de la invención se provee el compuesfo de la fórmula I para usar en íerapia, especialmeníe para el íraíamiento de írasíornos mediados por el recepíor mGluR, y para el íraíamienío de írasíornos neurológicos, psiquiáfricos, gasfroinlesíinales y de dolor. Un aspecío adicional de la invención es el uso de un compuesío de acuerdo con la fórmula I para la fabricación de un medicamenío para el fratamiento o prevención de la obesidad y de trasíornos relacionados con la obesidad, así como el íraíamienío de írastornos de la alimentación inhibiendo la ingesta excesiva de alimentos y la obesidad resulíaníe y las complicaciones asociadas con la misma. En olro aspecfo de la invención se proveen procesos para la preparación de compueslos de la fórmula I y los iníermediarios usados en su preparación. Estos y otros aspectos de la presente invención se describen en mayor detalle a continuación. Descripción detallada de las modalidades preferidas El objeto de la presente invención es proveer compuestos que presentan actividad en los recepíores de gluíamaío meíabofrópicos (mGluRs), especialmeníe los recepíores mGluR 5. A conlinuación figuran las definiciones de diversos términos usados en la especificación y reivindicaciones para describir la presente invención. Para mayor claridad debe entenderse que cuando en esta especificación un grupo es calificado con la expresión 'definido precedentemente', 'según se ha definido 'antes definido' el grupo abarca la definición que se presenta en primer íérmino y la más amplia así como íodas y cada una de las demás definiciones para ese grupo. Para mayor claridad debe eníenderse que en esía especificación 'C?-6' significa un grupo carbono que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. En forma similar 'C?-3' significa un grupo carbono que fiene 1 , 2 ó 3 átomos de carbono. Cuando el subíndice es el número entero 0 (cero) el grupo al cual se refiere el subíndice indica que el grupo está ausente. En esía especificación, salvo que se indique de oíro modo, los grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y pueden ser, pero no se limiían a, mefilo, eíilo, n-propilo, i-propilo, n-buíilo, ¡-butilo, s-butilo, t-buíilo, n-peníilo, i-pentilo, t-peníilo, neo-peníilo, n-hexilo o i-hexilo, í-hexilo. El férmino d.3alqu¡lo íiene eníre 1 y 3 áfomos de carbono y puede ser meíilo, eíilo, n-propilo o i-propilo^. En esía especificación, salvo que se indique de oíro modo, el íérmino "cicloalquilo" se refiere a un sisíema de anillo hidrocarbonado cíclico saturado, opcionalmente suslituido. El íérmino "C3-7cicloalquilo" puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o ciclohepíilo.

En esta especificación, salvo que se indique de otro modo, el término "alcoxi" incluye grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada. Ci-3alcoxi puede ser, pero no se limita a, metoxi, etoxi, n-propoxi o i- propoxi. En esía especificación, salvo que se indique de oíro modo, el íérmino "enlace o ligadura" puede ser un enlace o ligadura saíurada o insaturada. En esta especificación, salvo que se indique de otro modo, el íérmino "halo" y "halógeno"puede ser fluoro, cloro, bromo o iodo. En esía especificación, salvo que se indique de oíro modo, el íérmino "alquilhalo" significa un grupo alquilo según se ha definido, que es susliíuido con halo según se ha definido. El férmino "d_6alquilhalo" puede ¡ncluir, pero no se limiía a, fluorometilo, difluorometilo, trifluoromeíilo, fluoroefilo, difluoroelilo o bromopropilo. El íérmino "OCi-6alquilhalo" puede incluir, pero no se limiía a, fluoromeíoxi, difluoromeíoxi, írifluoromeíoxi, fluoroeíoxi o difluoroetoxi. En esfa especificación, salvo que se indique de oíro modo, el íérmino "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada. El férmino "C2-6alquenilo" se refiere a un grupo alquenilo con entre 2 y 6 átomos de carbono y una o dos enlaces dobles, y puede ser, pero no se limita a, vinilo, alilo, propenilo, i-propenilo, butenilo, i-buíenilo, croíilo, peníenilo, i-peníenilo y hexenilo. En esía especificación, salvo que se indique de oíro modo, el íérmino "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada. El íérmino C2-6alquinilo con eníre 2 y 6 áíomos de carbono y uno o dos enlaces íriples, y puede ser, pero no se limiía a, eíinilo, propargilo, buíinilo, i-buíinilo, peníinilo, i-peníinilo y hexinilo. En esta especificación salvo que se indique de otro modo el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado monocíclico o bicíclico opcionalmente sustiíuido que contiene al menos un anillo aromático ¡nsaturado. Ejemplos y valores adecuados del término "arilo" son fenilo, nafíilo, 1 ,2,3,4-íeírahidronafíilo, ¡ndilo y indenilo. En esía especificación, salvo que se indique de oíro modo, el íérmino "heíeroarilo" se refiere a un sistema de anillo insaturado monocíclico o bicíclico opcionalmenfe susíiíuido que coníiene al menos un heíeroáíomo seleccionado en forma independiente entre N, O o S. Ejemplos de "heíeroarilo" pueden ser, pero no se limiían a, íiofeno, tienilo, piridilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo, íriazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolonilo, oxazolonilo, fiazolonilo, feírazolilo y tiadiazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, teírahidroíriazolopiridilo, leírahidroíriazolopirimid inilo, benzofurilo, indolilo, isoindolilo, piridonilo, piridazinilo, pirimidinilo, imidazopiridilo, oxazolopiridilo, íiazolopiridilo, piridilo, imidazopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, íiazolopiridazinilo y purinilo. En esía especificación, salvo que se indique de otro modo, el término "alquilarilo", "alquilheteroarilo " y "alquilcicloalquilo " se refiere a un sustiíuyente que está unido a través del grupo alquilo a un grupo arilo, heteroarilo y cicloalquilo. En esta especificación, salvo que se indique de otro modo, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado cíclico saturado, opcionalmente susíiíuido en donde uno o más de los áíomos de carbono se reemplazan con heíeroátomo. El íérmino "heíerocicloalquilo" ¡ncluye pero no se limiía a pirrolidina, íeírahidrofurano, íeírahidroíiofeno, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, teírahidropirano, íeírahidroíiopirano. En esfa especificación, salvo que se indique de oíro modo el férmino "anillo de 5 ó 6 miembros que coníiene áíomos seleccionados en forma independieníe eníre C, N, O o S", incluye anillos aromáíicos y heíeroaromáíicos así como anillos carbocíclicos y heíerocíclicos, que pueden ser saíurados, parcialmeníe saíurados o ¡nsaíurados. Ejemplos de íales anillos pueden ser, pero no se limiían a, furilo, isoxazolilo, isoíiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, ¡midazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, triazolilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, teírahidropiranoilo, fiomorfolinilo, fenilo, ciciohexilo, ciclopentilo y ciclohexenilo. En esta especificación, salvo que se indique de oíro modo, el término "=NR5" y "=NOR5" incluyen grupos imino y oximo que tienen un susíiíuyeníe R5 y pueden ser, o ser paríe de , grupos que incluyen, pero no se limiían a, iminoalquilo, iminohidroxi, iminoalcoxi, amidina, hidroxiamidina y alcoxiamidina. Cuando el subíndice es el número eníero 0 (cero) el grupo al cual se refiere el subíndice, indica que el grupo esíá auseníe, es decir que hay un enlace direclo eníre los grupos. En esía especificación salvo que se indique de ofro modo el término "anillos fusionados" se refiere a dos anillos que comparten 2 átomos comunes. En esta especificación, salvo que se indique de otro modo, el íérmino "puenfe" significa un fragmenlo molecular, que confiene uno o más áíomos, o un enlace, que conecía dos áíomos remofos en un anillo, formando de esfe modo sisíemas ya sea bi o íricíclicos. Una realización de la invención se relaciona con compuesíos de la fórmula I : donde R1 se selecciona eníre el grupo formado por hidroxi, halo, nitro, C?-6alquilhalo, OC1 -6alquilhaIo, d-6alqu¡Io, OC?.6alquilo, C2.6aIquenilo, OC2-6alquenilo, C2-6aIquinilo, OC2-6alquinilo, C0-6alqu¡IC3-6cicloalquilo, OC0.6alquiIC3.6cicloalquiIo, Co-6alqu¡Iar¡lo, OCo-ealquilarilo, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CN)OR5, C?.6alquilOR5, OC2.6alqu¡IOR5, d. 6alquil(CO)R5, OC?-6alquiI(CO)R5, C0-6alquilCO2R5, Od.6alqu¡ICO2R5, C0. 6aIquilciano, OC2.6alquilciano, C0-6alquilNR5R6, OC2.6alquilNR5R6, C,. 6alquil(CO)NR5R6, OC1 -6alquil(CO)NR5R6, C0-6alquilNR5(CO)R6, OC2- 6alquilNR5(CO)R6, C0-6alquilNR5(CO)NR5R6, Co-6alquilSR5, OC2- 6alquilSR5, C0-6alquil(SO)R5, OC2-6alquil(SO)R5, C0-6alquiISO2R5, OC2- 6alquilSO2R5, C0-6alquil(SO2)NR5R6, OC2-6alquil(SO2)NR5R6,C0- 6alquiINR5(SO2)R6, OC2-6alquilNR5(SO2)R6, C0-6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2-6alquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0- 6aIquilNR5(CO)OR6, OC2-6alqu¡INR5(CO)OR6, SO3R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene áíomos seleccionados en forma independienfe eníre el grupo formado por C, N, O y S. R2 se selecciona eníre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, d-6alquilhalo, OC?-6alquilhalo, d-6alqu¡lo, OC?-6alquilo, C2- 6alquenilo, OC2-6alqueniIo, C2-6alquinilo, OC2-6alquinilo, Co-6alquilC3- 6cicloalquilo, OC0-6alquiIC3-6cicloalquilo, Co-ßalquilarilo, OCo-6alquilarilo, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CN)OR5, Ci.6alquilOR5, OC2- 6alquilOR5, C1 -6alquil(CO)R5, OC?-6alquil(CO)R5, C0-6alquilCO2R5, Od. 6alquiICO2R5, Co-ealquilciano, OC2-6alquilciano, C0-6alquiINR5R6, OC2. 6alquilNR5R6, d.6alquiI(CO)NR5R6, OC?.6alquil(CO)NR5R6, C0- 6alquilNR5(CO)R6, OC2-6alquilNR5(CO)R6, C0-6alqu¡INR5(CO)NR5R6, C0- 6alquilSR5, OC2-6alquilSR5, C0-6alqu¡l(SO)R5, OC2-6alquil(SO)R5, C0- 6alquilSO2R5, OC2-6alquilSO2R5, C0.6alqu¡l(SO2)NR5R6, OC2- 6aIquiI(SO2)NR5R6,C0-6alquilNR5(SO2)R6, OC2-6alqu¡INR5(SO2)R6, C0- 6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2-6alquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0-6alquilNR5(CO)OR6, OC2-6alquilNR5(CO)OR6, SO3R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados en forma independiente entre el grupo formado por C, N, O y S. R3 se selecciona entre el grupo formado por H, C(O)Od. 6alquiIhalo, C(O)OC?.6alquiIo, C(O)OC2-6alquenilo, C(O)OC2-6alquinilo, C(O)OCo-6alquiIC3-6cicloaIquilo, C(O)OCo-6alquilarilo, C(O)Od. 6alquilOR5, C(O)OC?.6alquil(CO)R5, C(O)OC1 -6aIquilCO2R5, C(O)Od-6alquilciano, C(O)OC0-6alquilNR5R6, C(O)OC?_6alquil(CO)NR5R6, C(O)OC2-6aIquilNR5(CO)R6, C(O)C1 -6alqu¡INR5(CO)NR°R6, C(O)OC2- 6alquilSR5, C(O)OC?.6aIquil(SO)R5, C(O)OC?-6aIqu¡ISO2R5, C(O)Od. 6alquil(SO2)NR5R6, C(O)OC?-6alquÍINR5(SO2)R6, C(O)OC2- 6alqu¡INR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, C(O)OC?.6alquilNR5(CO)OR6, C(S)OC?-6alquilhalo, C(S)Od.6alquilo, C(S)OC2-6alquenilo, C(S)OC2- 6alquinilo, C(S)OCo.6alquilC3.6cicloalquilo, C(S)OC0-6alqu¡larilo, C(S)OCi. 6alquilOR5, C(S)OC?.6alquil(CO)R5, C(S)OC?.6alquilCO2R5, C(S)O CL 6alquilciano, C(S)OCo-6alquiINR5R6, C(S)OC?-6alquil(CO)NR5R6, C(S)OC2- 6aIquiINR5(CO)R6, C(S)C1 -6alquilNR5(CO)NR5R6, C(S)OC2-6alquilSR5, C(S)Od_6alquil(SO)R5, C(S)OC?-6alqu¡ISO2R5, C(S)OC?. 6alqu¡I(SO2)NR5R6, C(S)OC?-6alquilNR5(SO2)R6, C(S)OC2- 6aIquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, C(S)Od.6alquilNR5(CO)OR6, y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados en forma independieníe enfre el grupo formado por C, N, O y S; R4 se selecciona eníre el grupo formado por hidroxi, halo, nitro, d.6alquilhalo, OC?_6aIquilhalo, d.6aIqu¡lo, Od.6aIquilo, C2.6alquenilo, OC2.6alquenilo, C2.6alquinilo, OC2.6alquinilo, C0-6alquiIC3-6cicloaIquiIo, OC0-6alquilC3-6cicloalqu¡lo, C0-6alquilarilo, OC0-6alquilarilo, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CN)OR5, C1 -6alquilOR5, OC2-6alquilOR5, C 6alquil(CO)R5, OC?-6aIquil(CO)R5, C0-6alquilCO2R5, OCi.6alquilCO2R5, C0. 6alquilciano, OC2-6alquilciano, C0-6alquilNR5R6, OC2-6alquilNR5R6, d-6aIquil(CO)NR5R6, OC?.6alquil(CO)NR5R6, C0-6alquilNR5(CO)R6, OC2. 6alquilNR5(CO)R6, Co-6alquilNR5(CO)NR5R6, C0-6alqu¡ISR5, OC2. 6aIquilSR5, C0.6alquil(SO)R5, OC2.6alqu¡I(SO)R5, C0-ealquilSO2R5, OC2. 6alqu¡ISO2R5, C0.6aIquil(SO2)NR5R6, OC2.6alquil(SO2)NR5R6,C0. 6alquilNR5(SO2)R6, OC2.6alquilNR5(SO2)R6, C0.6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2-6alquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0- 6alquiINR5(CO)OR6, OC2-6alquilNR5(CO)OR6, NR5, =NOR5, =O, =S, SO3R5, SO3R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados en forma independiente entre el grupo formado por C, N, O y S. M se selecciona entre el grupo formado por =O, (CR5R6)m y (CR5R6)mC(O). R5 y R6 se seleccionan en forma independieníe eníre el grupo formado por hidrógeno, C?.6alquilo, OC?-6aIquilo, C3-7cicloaIquilo, OC3- 7cicloaIquilo, C?-6alquiIarilo, OC?-6alquilariIo, arilo, y heíeroarilo. Cualquier d-6alquiIo, arilo o heíeroarilo definido bajo R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 puede susfiíuirse con uno o más A, donde A se selecciona eníre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, halo, niíro, oxo, C0- 6aIquiIciano, C0-4alq uilC3-6cicloalquilo, C?-6alquilo, C?.6alquilhalo, OC?_ 6alquilhaIo, C2.6alquenilo, Co.3alquilarilo, Co-ealquilOR5, OC2.6alquilOR5, C?-6alquilSR5, OC2-6alquilSR5, (CO)R5, O(CO)R5, OC2-6aIquilciano, Od- 6alquilCO2R5, O(CO)OR5, OC1-6alquil(CO)R5, C1-6alquil(CO)R5, NR5OR6, C1 -6alquilNR5R6, OC2-6alquilNR5R6, Co-6alquil(CO)NR5R6, OC,. 6alquiI(CO)NR5R6, OC2.6alquilNR5(CO)R6, C0.6alquilNR5(CO)R6, C0. 6alquilNR5(CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, C0-6alquil(SO2)NR5R6, OC2. 6alquil(SO2)NR5R6, C0.6alqu¡INR5(SO2)R6, OC2-6alquiINR5(SO2)R6, SO3R5, C1 -6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2-6alquil(SO2)R5, C0.6aiquil(SO2)R5, C0- 6alquil(SO)R5, OC2.6alquil(SO)R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que coníiene uno o más átomos seleccionados en forma independiente entre el grupo formado por C, N, O y S. La variable m es 0, 1 , 2, o 3, mientras que n es un entero entre 0 y 8, inclusive. Un conjunío preferido de compuestos de la fórmula I son aquéllos en los cuales n es 0. En este contexío, R3 prefereníemente se selecciona eníre el grupo formado por C(O)Od.6alquilhalo, C(O)Od_ 6alquilo, C(O)OC2.6aIquenilo, C(O)OC2-6aIquinilo, C(O)OCo-6alquilC3- 6cicloalquilo, C(O)OC0-6alquilarilo, C(O)OC1 -6alquilOR5, C(O)Od-6alquil(CO)R5, C(O)OC1 -6alquilCO2R5, C(O)OC1 -6alquilciano, C(O)OC0- 6alquilNR5R6, C(O)OC1 -6alquil(CO)NR5R6, C(O)OC2-6alqu¡INR5(CO)R6, C(O)d.6alquilNR5(CO)NR5R6, C(O)OC2-6alquiISR5, C(O)Od- 6aIquiI(SO)R5, C(O)OC1-6alquilSO2R5, C(O)OC,.6alqu¡l(SO2)NR5R6, C(O)Od.6alquilNR5(SO2)R6, C(O)OC2.6alquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, C(O)OC1.6alquilNR5(CO)OR6, y un anillo de 5 ó 6 miembros que coníiene uno o más áíomos seleccionados en forma independieníe enfre el grupo formado por C, N, O y S. Más preferentemente, R3 es C(O)OC1 -6alquilo, C(O)OC0-6alquilarilo, C(O)OC1-6alquilOR5, y (CO)NR5R6. En otras modalidades de la invención, R2 es hidrógeno o fluoro. Preferentemeníe, M es CR5R6. En esíe aspecío, R6 es prefereníemeníe H, mieníras que R5 es preferentemenfe hidrógeno, C1-6alquiIo, C3. 7cicloaIquilo, d.6alquiIarilo, arilo, o heteroarilo. En algunas modalidades, R5 es d-ealquilarilo. En oirás modalidades, R5 es C3. 7cicIoalquilo. En aún ofras modalidades, R5 es heíeroarilo. Los grupos heleroarilo preferidos en este contexto ¡ncluyen pero no se limitan a 2-, 3-, y 4-piridilo; 2- y 3-tienilo; y 2- y 3-furanilo. En aún otras modalidades, R6 es arilo, siendo fenilo el más preferido. Otras modalidades de la invención se relacionan con los siguientes compuestos ejemplificativos de la fórmula I: etiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, eti lésíer de ácido 4-(3-Fenil-prop-2-inil)-piperazin-1 -carboxílico, eti lésíer de ácido 4-[3-(3-Ciano-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1- carboxílico, eíi léster de ácido 4-(3-m-Tolil-prop-2-inil)-piperazin-1 -carboxílico, eíi lésíer de ácido 4-[3-(3-Meíoxi-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 - carboxílico , eíi lésíer de ácido 4-[3-(5-Ciano-2-fIuoro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin- 1 -carboxíIico , eíi lésíer de ácido 4-[3-(2-Fluoro-5-meíil-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 - carboxílico , eti lésíer de ácido 4-[3-(5-Cioro-2-fluoro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 - carboxílico , eti lésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1-metil-prop-2-inil]-piperazin-1- carboxílico , eti Iéster de ácido 4-[3-(3-CIoro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazin-1 - carboxílico , eíi lésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-feniI)-1 -isopropil-prop-2-inil]- piperazin-1 -, carboxílico eíí lésíer de ácido 4-[1 -terc-Butil-3-(3-cloro-feniI)-prop-2-inil]- piperazin-1 -carboxílico , eíi léster de ácido 4-[3-(3-CIoro-fenil)-1 -fenil-prop-2-inil]-piperazin-1- carboxílico, eíi léster de ácido 4-[1 -(3-Cloro-feniletinil)-buíil]-piperazin-1 - carboxílico, eíi lésíer de ácido 4-[1 -(3-Cloro-fenileíinil)-3-mefil-buíiI]-piperazin-1 - carboxílico , eíilésíer de ácido 4-[1 -Benziloximeíil-3-(3-cloro-fenil)-prop-2-inil]- piperazin-1 -carboxílico, eíilésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -ciclopropil-prop-2-inil]- piperazin-1 -carboxíIico , etilésíer de ácido 4-[1 -(3-Cloro-fenileíinil)-peníiI]-piperazin-1 - carboxílico, etilésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -tiofen-2-il-prop-2-inil]- piperazin-1 -carboxílico , efilésíer de ácido 4-[3-(3-CIoro-fenil)-1 -tiofen-3-il-prop-2-inil]- piperazin-1 -carboxílico, etilésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -furan-2-il-prop-2-inil]- piperazin-1 -carboxílico, íerc-buíil ésfer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]- piperazin-1 -carboxílico, 1 -[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-p¡perazina, isopropilésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-feniI)-1 -et¡I-prop-2-iniI]- piperazin-1 -carboxílico, propilésíer de ácido 4-[3-(3-CIoro-feniI)-1 -eíil-prop-2-inil]-piperazin-1 - carboxílico, isobuíiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazin- 1 -carboxílico, butiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-feniI)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazin-1 - carboxílico, 2,2-dimetil-propiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]- piperazin-1 -carboxílico, pentiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -efiI-prop-2-inil]-piperazin-1 - carboxílico, 2-meíoxi-efilésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inilJ- piperazin-1 -carboxílico, feniléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -eíil-prop-2-inil]-piperazin-1 - carboxílico, bencilésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazin-1 - carboxílico, eíilésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -piridin-3-il-prop-2-inil]- piperazin-1 -carboxílico, eíilésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -(2,4-difluoro-fenil)-prop-2- inil]-piperazin-1 -carboxílico, etiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -(2-metoxi-fenil)-prop-2-inil]- piperazin-1 -carboxílico, etiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -(2-cloro-fenil)-prop-2-inil]- piperazin-1 -carboxílico, etilésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -o-íolil-prop-2-inil]-piperazin-1 - carboxílico , etilésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-feniI)-1 -m-tolil-prop-2-iniI]-piperazin- 1 -carboxílico , efilésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -(6-meíoxi-piridin-3-il)-prop-2- inil]-piperazin-1 -carboxílico, y eíilésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -(2-cloro-piridin-3-il)-prop-2- inil]-piperazin-1 -carboxílico, 4-[3-(5-cloro-2-fluorofenil)-1-eíilprop-2-in-1-il]piperaz¡n-1-carboxilaío de eíilo, 4-[3-(3-clorofenil)-1-(5-meíil-2-fur¡l)prop-2-in-1-il]piperazin-1-carboxilaío de etilo, 4-{3-(3-clorofen¡l)-1-[5-(meíoxicarbonil)-2-furil]prop-2-in-1-il}piperazin-1-carboxilaío de eíilo, 2,2,2-TrifluoroeíiIo 4-[3-(3-clorofenil)-1-(2-furil)prop-2-in-1-¡l]piperazin-1-carboxilaío, 4-{3-(3-clorofenil)-1-[5-(hidroximeíil)-2-furiI]prop-2-in-1-il}piperazin-1-carboxilaío de eíilo, (3S)-4-[(1R)-3-(3-clorofenil)-1-(2-furil)prop-2-in-1-iI]-3-metilpiperazin-1-carboxilato de eíilo, (3S)-4-[(1S)-3-(3-clorofenil)-1-(2-furil)prop-2-in-1-il]-3-meíilpiperazin-1-carboxilato de eíilo, (3R)-4-[(1S)-3-(3-cIorofenil)-1-etilprop-2-in-1-il]-3-metilpiperaz¡n-1-carboxilaío de eíilo, (3R)-4-[(1R)-3-(3-clorofenil)-1-(2-furil)prop-2-in-1-il]-3-meíilpiperazin-1-carboxilaío de eíilo, (3R)-4-[(1R)-3-(3-clorofenil)-1-etiIprop-2-in-1-iI]-3-meíilpiperazin-1-carboxilaío de eíilo, (3S)-4-[(1S)-3-(3-clorofenil)-1-eíilprop-2-in-1-il]-3-meíilpiperazin-1-carboxilaío de eíilo, (3S)-4-[(1R)-3-(3-clorofenil)-1-metilprop-2-in-1-il]-3-meíiIpiperaz¡n-1-carboxilaío de efilo, íerc-bulil ésíer de ácido 4-[3-(3-CIoro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1- carboxílico, etilésíer de ácido 4-[1 -(Terc-Butoxicarbon¡lamino-meíil)-3-(3-cloro-feniI)-prop-2-in i l]-piperazin-1 -carboxílico, eíilésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -íriisopropiIsililoximeíil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, 4-[3-(3-clorofenil)-1 -(eíoximeíil)prop-2-in-1 -il]piperazin-1 -carboxilaío de eíilo, eíilésfer de ácido 4-[1 -Am¡nomeíil)-3-(3-cloro-feniI)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico , etilésfer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -hidroximet¡I-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico , eíilésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -metoximefM-prop-2-¡n¡l]-piperazin-1 -carboxílico, 4-(3-Fenil-propinoil)-piperazin-1 -carboxílico eíilésfer de ácido eíilésíer de ácido eíil 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 ,1 -dimeíiI-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, metiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, y 2-meíoxi-efilésfer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico. Las modalidades de la invención incluyen formas de sal de los compuesíos de la fórmula I. Las sales para usar en composiciones farmacéuticas serán sales aceptables para uso farmacéutico, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de la Fórmula I . Una sal aceptable para uso farmacéutico de los compuestos de la invención es, por ejemplo, una sal de adición acida, por ejemplo un ácido inorgánico u orgánico. Además, una sal acepíable para uso farmacéuíico de los compuesíos de la invención es una sal de meíal alcalino, una sal de metal alcalino terreo una sal con una base orgánica. Otras sales y métodos aceptables para uso farmacéutico para preparar estas sales puede enconírarse en, por ejemplo, Remingíon's Pharmaceutical Sciences (18th Edition, Mack Publishing Co.) 1990. Algunos compuestos de la fórmula I pueden tener centros quirales y/o centros geoméíricos isoméricos (E- y Z- isómeros), y debe entenderse que la invención abarca todos los isómeros ópticos, diastereómeros y geométricos. La invención íambién se relaciona con cualquier y lodas las formas íauíoméricas de los compuestos de la Fórmula I. La ¡nvención también se relaciona con formas hidraío y solvato de los compuestos de la Fórmula I. Composición farmacéutica De acuerdo con un aspecto de la presente invención se provee una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad eficaz para uso terapéuíico de un compuesío de la Fórmula I o sales, solvaíos o sales solvaíadas del mismo, en asociación con uno o más diluyeníes, excipieníes y/o vehículos ineríes acepíables para uso farmacéuíico. La composición puede ser una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como tablefas, pildoras, jarabes, polvos, granulos o cápsulas, para inyecciones pareníerales (que incluyen intravenosas, subcutáneas, intramusculares, intravasculares o de infusión), como una solución, suspensión o emulsión esféril, para la adminisíración íópica como un ungüento, parche o crema o para una administración recial como un suposiíorio. En general, las composiciones anferiores pueden prepararse de manera convencional uíilizando uno o más excipieníes, diluyeníes y/o vehículos inertes aceptables en íérminos farmacéuficos. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la fórmula I en el tratamienío de un mamífero, incluido el hombre, comprenden aproximadameníe entre 0,01 y 250 mg/kg de peso corporal para una administración peroral y aproximadamente entre 0,001 y 250 mg/kg de peso corporal para una administración parenteral. La dosis diaria íípica de los ingredieníes acíivos varía en un amplio rango y dependerá de diversos facíores, como por ejemplo, la indicación paríicular, la gravedad de la enfermedad a traíar, la vía de adminisíración, la edad, el peso y el sexo del pacieníe y el compuesío específico que se empleará, y será deíerminada por el médico. Uso médico Se ha enconírado que los compuesíos acordes con la preseníe invención presentan un mayor grado de potencia y selecíividad para los subíipos individuales de los recepíores de glufamaío meíabotrópicos (mGluR). Por consiguieníe, se espera que los compuesíos de la preseníe invención sean de uíilidad para el íraíamiento de las condiciones asociadas con la activación excitaíoria del mGluRd y para la inhibición de daños neuronales causadas por una acíivación exciíaíoria del mGluR5 en mamíferos, incluido el hombre. El receptor mGluR del Grupo I, que incluye el mGluR5, presenta una gran expresión en el sisíema nervioso ceníral y periférico, y en otros tejidos. Por consiguieníe, se espera que los compuesíos de la ¡nvención sean adecuados para el íraíamienío de los írasíornos mediados por el recepíor mGluR5, como por ejemplo írasíornos neurológicos y psiquiáíricos agudos y crónicos, los írastornos gasíroiníestinales y los trastornos agudos y crónicos del dolor. La invención se relaciona con compuestos de la Fórmula I , según se ha definido, para su uso en terapia. La invención se relaciona con compuestos de la Fórmula I , según se ha definido, para su uso en el traíamienío de írastornos mediados por el mGIuR5. La invención se relaciona con compuestos de la Fórmula I, según se ha definido, para su uso en el o íraíamienío de mal de Alzheimer demencia senil, demencia inducida por SIDA, mal de Parkinson, esclerosis laíeral amiloírópica, Corea de Huníingíon, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, írasíornos oftalmológicos como por ejemplo reíinopaíías, reíinopaíías diabéíicas, glaucoma, írastornos auditivos neuropáticos, como por ejemplo, tinnitus, neuropatías inducidas por quimioíerapia, neuralgia posíherpéfica y neuralgia írigeminal, íolerancia, dependencia, Fragilidad del cromosoma X, auíismo, retardo mental, esquizofrenia y Síndrome de Down. La invención se relaciona con compuestos de la Fórmula l , según se ha definido, para su uso en el traíamiento del dolor relacionado con migraña, dolor inflamaíorio, írasíornos de dolor neuropáíico como por ejemplo neuropaíías diabéíicas, artritis y enfermedades reumatoides, dolores lumbares, dolor pos-operaíorio y dolor asociado con condiciones diversas que incluyen la angina, cólicos renales o biliares, mensíruación, migraña y goía. La invención se relaciona con compuesíos de la Fórmula I según se ha definido, para su uso en el traíamiento de accidentes cerebrovasculares, traumafismo de cráneo, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares y epilepsia. La présenle invención íambién se relaciona con el uso de un compuesío de la Fórmula I, según se ha definido, en la elaboración de un medicamento para el traíamiento de traslornos mediados por el receptor de mGluR del Grupo I y cualquiera de los trastornos mencionados. Una modalidad de de la invención se relaciona con el uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. Otra forma de realización de la invención se relaciona con el uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I para la elaboración de un medicamento para inhibir la relajación transitoria del esfínter esofágico inferior, para el tratamiento del GERD, para la prevención del reflujo G. I . , para el tratamiento de la regurgitación, del asma, la laringitis, las enfermedades del pulmón y para la gestión ante la imposibilidad de lograrlo. Otra modalidad más de la invención se relaciona con el uso de un compuesío de acuerdo con la Fórmula I para la elaboración de un medicamenío para el íralamienío o la prevención de írasíornos de la función gastroiníesíinal, como por ejemplo, la dispepsia (FD). Oíro aspecío más de la invención es el uso de un compuesfo de acuerdo con la fórmula I para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de síndrome de intesfino irritable (IBS), como el I BS con constipación, IBS con diarrea o IBS con movimiento intesíinal alíernaíivo. Un aspeclo adicional de la invención es el uso de un compuesío de acuerdo con la fórmula X para la fabricación de un medicamenío para el íraíamienfo o prevención de la obesidad y de frasíornos relacionados con la obesidad, así como el tratamienío de frasíornos de la alimentación inhibiendo la ingesta excesiva de alimentos y la obesidad resultaníe y las complicaciones asociadas con la misma. La invención lambién provee un méíodo de íratamiento de trastornos mediados por el mGluR5 y cualquiera de los trastornos mencionados, en un paciente afectado, o a en riesgo de contraer la condición, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I, según se ha definido. La dosis requerida para el tratamiento terapéutico o preventivo de un trastorno particular varía necesariameníe según el huésped íraíado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad en tratamiento. En el contexío de la preseníe especificación, el íérmino "íerapia" incluye tratamiento así como prevención, salvo que se indique expresameníe lo conírario. Los términos "terapéuíico" y "para uso íerapéuíico" se deben iníerpretar en forma acorde. En la presente especificación, salvo que se indique lo contrario, los términos "aníagonista" e "inhibidor" significa un compuesto que bloquea de cualquier modo, parcial o completamenfe, la vía de íransducción que conduce a la producción de una respuesía por el ligando. El término "trasforno", salvo que se indique lo conírario, significa cualquier condición y enfermedad asociados con la acíividad del recepíor de gluíamaío meíabofrópico. Uso No-Médico Además de su uso en la medicina íerapéuíica, los compuestos de la Fórmula I , sales o hidratos de los mismos, también son útiles como medios farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo durante la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad relacionada con mGluR en animales de laboratorio como por ejemplo gaíos, perros, conejos, monos, raías y raíones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes íerapéuficos. Métodos de Preparación Otro aspecto de la présenle invención suministra procesos para preparar compuestos de la Fórmula I o sales o hidratos de los mismos.

Los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención se describen en este documento. A partir de la siguiente descripción de los procesos, se debe entender que , cuando corresponda, se agregarán, y posteriormente se retirarán, grupos protectores adecuados a los diversos reactivos e intermediarios de una manera fácilmenle comprensible por el especialisía en la íécnica de la síníesis orgánica. Los procedimieníos convencionales para uíilizar los grupos proíectores, así como los ejemplos de grupos protectores adecuados, se describen, por ejemplo, en "Protecfive Groups in Organic Syníhesis", T.W. Green, P.G. M. Wuts, Wiley-l nterscience, Nueva York, 1 999. Se eníiende además que una íransformación de un grupo o sustifuyeníe en ofro grupo o sustiíuyente por manipulación química se puede realizar en cualquier producfo infermedio o final de la síntesis hacia el producto final y que el íipo posible de íransformación está limitado por la incompatibilidad de otras funciones realizadas por la molécula en esa eíapa en las condiciones o reactivos empleados en la transformación. Tales incompatibilidades inherentes y la manera de eviíarlas medianíe las íransformaciones adecuadas y el orden correcto de los pasos de la síntesis resultará evideníe y fácil de comprender al experío en la íécnica de la síníesis orgánica. A coníinuación, se presenían ejemplos de íransformaciones, cabe destacar que las transformaciones descritas no se limitan únicamente a los grupos genéricos o susíiíuyentes para los cuales se brindan los ejemplos de transformaciones. Las referencias y descripciones de otras transformaciones adecuadas se pueden consultar en "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparaíions" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989). Las referencias y descripciones de oíra reacciones adecuadas se describen en los libros de texto de química orgánica, como por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry", March, 4íh ed. McGraw Hill (1992) u, "Organic Syníhesis", Smiíh, McGraw Hill, (1 994). Las técnicas de purificación de productos iníermedios y finales incluyen, por ejemplo, cromafografía de fase reversa y directa en columna o placa giratoria, recrisíalización, desíilación o exíracción líquido/líquido, o sólido/líquido conocida por los experíos en la íécnica. Las definiciones de susíiíuyeníes y grupos son las que se proporcionan en la fórmula I a menos que se indique lo contrario. Los términos "temperaíura ambiente" y "temperaíura del ambiente" significan, a menos que se indique lo contrario, una femperaíura eníre 16 y 25° C. El íérmino "reflujo" significa, a menos que se indique lo contrario, en relación con un solvente empleado a una íemperaíura equivaleníe o superior al punió de ebullición del mencionado solveníe. Abreviaíuras ac. acuoso atm atmósfera BINAP 2,2'Bis(d¡fenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo Boc, BOC ferc-butoxicarbonilo CDI N,N'-CarbonildiimidazoI dba Dibencilidenacetona DCC N,N-Diciclohexilcarbodiimida DCM Diclorometano DEA N,N-Diisopropiletilamina DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio DIC N, N'-Diisopropilcarbodiimida DMAP N,N-Dimetil-4-aminopiridina DMF Dimefilformamida DMSO Dimelilsulfóxido DPPF 1 , 1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno EA o EtOAc acetaío de eíilo EDC, EDCI clorhidraío de N-[3-(dimeí¡lamino)prop¡l]-N'- eíilcarbodiimida Et Eíilo Et2O Dieíiléíer Eíl yodoetano EíOH Etanol Eí3N Trietilamina Fmoc, FMOC 9~Fluorenilmetoxicarbonilo h hora(s) HBTU hexafluorofosfato de O-Benzotriazol-1 -iI-/V,?/,NS?/'- íeíramefiluronio HetAr Heteroarilo HOBt N-H id roxi benzotriazol HPLC, LC cromatografía líquida de alto rendimiento LCMS HPLC con espectrografía de masa MCPBA ácido m-clorobenzóico Me Metilo MeCN Aceíoniírilo Mel yodomeíano MeMgCI cloruro de meíilmagnesio MeOH Metanol m Minutos MS espectro de masa NaOAc acetaío de sodio nBu buíilo normal nBuLi, n-BuLi 1 -buíilliíio NCS N-clorosuccinimida RMN resonancia magnéíica nuclear o.n. duranle la noche OAc aceíaío OMs ésíer sulfonafo de mesilaío o meíano OTs ésíer sulfonato de tosilato, toluen sulfonato o 4- metilbenceno PPTS p-toluenesulfonato de priridinio pTsOH ácido p-toluenesulfónico RT, rí, r.í. temperaíura ambieníe s segundos sai. saíurado SPE exíracción en fase sólida TBAF fluoruro de teírabuíilamonio íBu, í-Bu íerc-butilo tBuOH, t-BuOH íerc-buíanol TEA Trieíilamina TFA ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TMS íeírameíilsilano Los compuesíos de fórmula A, donde R3 y R4 son como se definen en la Fórmula I , pueden prepararse como se indica en el Esquema 1 . El intermediario de piperazina il puede N-alquilarse primero con haluros de propargilo para obtener el intermediario lll, a lo que sigue una unión de Sonogashira (véase Miki, Y. , Momoíake, A. , Arai, T. : Org. Biomol. Chem. , 2003, 1 , 2655 - 2660) con varios haluros de arilo, para obfener el producío A. lll Esquema 1 a Esía reacción también puede efectuarse en un único recipiente, combinando la amina, ioduro de arilo y acetileno (usando una pequeña cantidad de DCM para contribuir en la solubilización de piperazinas sólidas), y calentando a íemperaíuras íales como 60-100°C, en presencia de los caíalizadores de paladio y cobre requeridos. La piperazina puede acíuar por sí sola como base amina, y no se necesifan bases adicionales, íales como frieíilamina. Como alternativa, los compuestos de fórmula A pueden prepararse mediante la reacción de aminas de fórmula I I con un haluro de propargilo de fórmula IV apropiado (Esquema 1 b). Los intermediarios de haluro de propargilo IV (X = Cl, Br o I) pueden prepararse a paríir del correspondiente derivado de alcohol propargílico, utilizando procesos esíablecidos en la íécnica (por ejemplo, PBr3, CBr4, NBS, NCS). A su vez, los disfinfos derivados de alcohol propargílico pueden obíenerse a paríir de uniones de Sonogashira eníre haluros aromálicos y prop-2-in-1 - A Esquema 1 b Los compuesíos de fórmula B donde R3, R4 y R5 son como se define en la Fórmula I , pueden prepararse usando la unión de íres componentes de aldehidos, alquinos y piperazinas (aminas) publicada recientemente, en agua y bajo condiciones catalííicas (Esquema 2a).

Los catalizadores que pueden efectuar la unión incluyen, por ejemplo, AuBr3, AuCI, Aul , Agí, y AgBr (véase Wei, C. Li, C-J. : J. Am. Chem. Soc. 2003, 125: 9584-9585; Wei, C , Zigang, L., Li, C-J.: Org. Lett 2003, 5: 4473-4475).

B Esquema 2a El Esquema 2a fambién puede ponerse en práctica en un horno de microondas usando sales de cobre; esto presenta el beneficio de ser más económico que el abordaje usando sales de oro o plata (véase Shi, L.; Tu, Y.-Q. ; Wang, M.; Zhang, F.-M.; Fan, C.-H. Organic Letíers 2004, 6: 1001 -1003). Como alternafiva, los compuesfos de fórmula B, donde R3 es COOR, íambién pueden obtenerse a partir de los iníermediarios V, que pueden derivarse usando un precursor proíegido apropiadamente, tal como la piperazina protegida con Boc, realizando el ensamblaje bajo las condiciones de unión de tres componentes descripías previamente, o usando el desplazamiento de un haluro de propargilo como se indica en el esquema 1 , donde R1 = H. El iníermediario de piperazina V resultaníe puede íraíarse subsiguieníemeníe con una variedad de cloroformatos, en presencia de una base y en un solveníe apropiado, para dar el compuesío final B (Esquema 2b).

Esquema 2b En el caso en que haya un grupo enmascarador G unido al acelileno, como se indica en el Esquema 3 a continuación, podrá unirse el acetileno enmascarado al derivado de piperazina que contenga un grupo R apropiado, para dar el intermediario enmascarado con acetileno Vil. La remoción subsiguiente del grupo G, seguida por la unión de Sonogashira con distinfos haluros de arilo, permite obtener los compuestos de fórmula general B.

Vil 1 .desprotección Q 2. unión e Sonogashira B Esquema 3 Una variación del abordaje para sintetizar los compuestos B comienza con la piperazina protegida, seguida por la desprotección inmediaía para dar el intermediario de piperazina VI versátil. Los compuesfos de fórmula B, donde R3 es COOR, pueden formarse introduciendo el grupo COOR, a través de los cloroformatos, para proporcionar el intermediario Vil, que luego puede usarse para introducir varios grupos arilo, medianíe el desenmascaramienío del aceíileno y la unión de Sonogashira subsiguientes. En los abordajes presentados en el Esquema 3, G es un grupo enmascarador temporal (por ejemplo, trieíilsililo, íriisopropilsililo), que puede eliminarse con fluoruro de íeírabutilamonio o K2CO3 en MeOH. Los compuesíos de Fórmula I , donde M = CO, pueden prepararse medianíe el acoplamienío de un ácido aril propiólico con una piperazina apropiada, usando un reacfivo de unión, íal como EDCI , en presencia de un caíalizador, íal como DMAP, en un solvenle polar apróíico, tal como DMF.

Esquema 4 Los compuestos de la Fórmula I , donde M = CMe2, pueden prepararse mediante la alquilación catalizada por cobre de un cloruro propargílico terciario con la piperazina apropiada, para formar la piperazina propargílica sin modificaciones (véase Zaragoza, F.; Síefensen, H. ; Knudsen, S. M.; Pridal, L. ; Wulff, B.S. ; Rimvall, K. J Med. Chem. 2004, 47: 2833-2838), a lo que sigue el acoplamiento con un bromuro o ioduro de arilo, usando un catalizador de paladio, tal como cloruro de bis(tr¡fenilfosfina)paladio (II), en presencia de una sal de cobre, tal como ioduro cuproso, y una base de amina, tal como trieíilamina.

Esquema 5 * * * * * A coníinuación se Musirá la invención a partir de los siguientes ejemplos no limiíaíivos. Métodos generales Todos los maíeriales de paríida están disponibles comercialmente o han sido descritos en la literaíura correspondieníe. Los especíros de RMN 1 H y 13C se regisíraron en espectrómetros Bruker 300, Bruker DPX400 o Varian +400 operando a 300, 400 y 400 MHz para 1 H RMN respectivamente, utilizando TMS o la señal del solvente residual como referencia, en cloroformo deuterizado como solvente a menos que se indique lo contrario. Todos los desplazamientos químicos informados se expresan en ppm en la escala delta, y la separación fina de las señales que aparecen en los registros (s: singlete, br s: singlete amplio, d. doblete, t: triplete, q: cuarteto, m: multiplete). Las separaciones por cromatografía líquida analítica en línea seguidas por detección de los especíros de masa fueron registradas con un equipo Waters LCMS que consiste en un especfrómetro Alliance 2795 (LC) y un espectrómelro de masa cuadripolo individual ZQ. El espectrómetro de masa se equipó con una fueníe de iones elecíroaíomizados en modalidad de iones positivos y/o negativos. El volíaje de la aíomización de iones era de ±3 kV y se efectuó un barrido con el espectrómetro de masa a partir de m/z 100-700 con un tiempo de barrido de 0,8 s. A la columna= X-Terra MS, Waters, C8, 2, 1 x 50 mm, 3,5 mm y se aplicó un gradiente lineal entre 5% t 100% de aceíoniírilo en 1 0 mM de aceíaío de amonio (ac.) o en 0, 1 % TFA (ac). La cromatografía preparativa de fase reversa se ejecutó en un HPLC Gilson autopreparaíivo con deíecíor por arreglo de diodos uíilizando un XTerra MS C8, 19x300mm, 7 mm como columna. La purificación por cromaíoíron se efectuó sobre placas de vidrio rotatorias cubiertas con gel de sílice / yeso (Merck, 60 PF-254 con sulfato de calcio), con una capa de recubrimiento de 1 , 2, o 4 mm utilizando un cromatotron TC Research 7924T. La purificación de los productos también se efecíuó por cromafografía flash en columnas de vidrio rellenas de sílice o cariucho SPE previameníe cargados con gel de sílice de Varian (Mega BE-SI 5G o 10G). El caleníamienío por microondas se efecíuó en un microondas Smiíh Syníhesizer Single-mode que producía una irradiación continua a 2450 MHz (Personal Chemistry AB, Uppsala, Suecia). Los siguientes compuestos se sinteíizaron de acuerdo con el Esquema 1 .

Ejemplo 1 : Etiléster de ácido 4-Prop-2-¡nil-piperazin-1 -carboxílico A una suspensión agitada de K2CO3 (1 1 .6 g, 84.0 mmol) en aceíoniírilo que se enfrió a 0°C se agregó eiiléster de ácido piperazin-1 -carboxílico (31 .0 ml, 210 mmol), seguido por bromuro de propargilo (3.75 mL, 34 mmol). La reacción se dejó en agiíación duraníe 1 .5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua, luego salmuera seguido por secado sobre sulfaío de sodio (anhidro). El producío orgánico crudo se conceníró al vacío y se purificó por cromatografía flash produjo un rendimiento cuaníitaíivo del producto como un aceite color amarillo. 1 H RMN (CDCI3) d. (ppm): 4.14 (q, 2H), 3.51 (í, 4H), 3.33 (d, 2H), 2.53 (í, 4H), 2.28 (í, 1 H) 1 .27 (í, 3H). Ejemplo 2: Etiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico Ver Miki, Y. , Momoíake, A. , Arai, T. : Org. Biomol. Chem. , 2003, 1 , 2655 - 2660. Una mezcla de eíilésíer de ácido 4-prop-2-inil-piperazin-1 -carboxílico (0.10 g, 0.55 mmol), meíacloroiodobenceno (0.089 mL, 0.72 mmol), cloruro de bis(lrifenilfosfina)paladio (II) (19 mg, 0.03 mmol) y yoduro de cobre (1 1 mg, 0.06 mmol) en trieíilamina (5 mL) se agitó a 40 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se volcó sobre agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NH4CI seguido por salmuera, luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía (SPE) usando 1 : 1 EtOAc/ CH2CI2 como eluyente. 1 H RMN mosíró resíos de írieíilamina. El producío crudo se íriíuró con hexanos 2 x y se conceníró bajo alio vacío y luego una segunda exíracción (EíOAc y NH CI). Re-Cromaíografía (SPE) eíuyendo con 30 % EíOAc/ hexanos seguido por 100 % EíOAc para dar 32 mg (19 %) del compuesío deseado como un aceiíe color amarillo. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.43 (id , 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 3H), 4.16 (q , 2H), 3.55 - 3.58 (m, 6H), 2.60 (í, 4H), 1 .28 (t, 3H). Ejemplo 3: Etiléster de ácido 4-(3-fenil-prop-2-inil)-piperazin-1 -carboxílico Una mezcla de eíiléster de ácido 4-prop-2-inil-piperazin-1 -carboxílico (0.1 0 g, 0.55 mmol), iodobenceno (0.064 mL, 0.57 mmol), cloruro de bis(írifenilfosfina)paladio (I I) (15 mg, 0.02 mmol) y yoduro de cobre (8 mg, 0.04 mmol) en trieíilamina (5 mL) se agitó a 40 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se volcó sobre agua (20 mL) y se exírajo con EíOAc (50 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saíurada de NH CI (4 x 20 mL) seguido por salmuera (20 mL), luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró sobre gel de sílice. Cromatografía (SPE) usando 40-70 % EtOAc/ hexanos como eluyente dio 75 mg (63 %) del compuesto deseado como un aceite color amarillo. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.42-7.46 (m, 2H), 7.30 - 7.33 (m, 3H), 4.16 (q, 2H), 3.53 - 3.60 (m, 6H), 2.61 (t, 4H), 1 .28 (t, 3H). Ejemplo 4: Etiléster de ácido 4-[3-(3-ciano-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico Una mezcla de etiléster de ácido 4-prop-2-inil-piperazin-1 -carboxílico (0.10 g, 0.55 mmol), 3-lodo-benonitrilo (0.16 g, 0.70 mmol), cloruro de bis(írifenilfosfina)paladio (I I) (1 9 mg, 0.03 mmol) y yoduro de cobre (1 1 mg, 0.06 mmol) en írietilamina (5 mL) se agitó a 40 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se volcó sobre agua (25 mL) y se exírajo con ElOAc (50 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saíurada de NH4CI (4 x 15 mL) seguido por salmuera (20 mL), luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró sobre gel de sílice. Cromatografía (SPE) eluyendo con 30-70-1 00 % EíOAc/hexanos produjo 75 mg (46 %) del compuesío deseado como un aceite color amarillo. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.70 - 7.73 (m, 1 H), 7.65 (dt, 1 H), 7.60 (dt, 1 H), 7.44 (td, 1 H), 4.16 (q, 2H), 3.51 - 3.60 (m, 6H), 2.60 (t, 4H), 1 .28 (í, 3H). Ejemplo 5: Etiléster de ácido 4-(3-m-tolil-prop-2-inil)-piperazin-1 -carboxílico Una mezcla de etilésíer de ácido 4-prop-2-inil-piperazin-1 -carboxílico (0.10 g, 0.55 mmol), 1 -lodo-3-meíilbenceno (0.150 mL, 1 .17 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (19 mg, 0.03 mmol) y yoduro de cobre (1 1 mg, 0.06 mmol) en trieíilamina (5 mL) se agifó a 40 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se volcó sobre agua (25 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se lavó con solución saíurada de NH4CI (4 x 1 5 mL) seguido por salmuera (20 mL), luego se secó (Na2SO ), se filíró y se conceníró sobre gel de sílice. Cromaíografía (SPE) eluyendo con 30-1 00% EtOAc/hexanos produjo 97 mg (62 %) del compuesto deseado como un aceiíe color amarillo. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.1 1 - 7.29 (m, 4H), 4.16 (q, 2H), 3.52 - 3.60 (m, 6H), 2.61 (í, 4H), 2.34 (s, 3H), 1 .28 (í, 3H). Ejemplo 6: Etiléster de ácido 4-[3-(3-metoxi-fenil)-prop=2-iniI]-piperazin-1 -carboxílico Una mezcla de etilésíer de ácido 4-prop-2-inil-piperazin-1 - carboxílico (0.10 g, 0.55 mmol), 1 -lodo-3-meíoxi-benceno (0.100 mL, 0.84 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (I I) (1 9 mg, 0.03 mmol) y yoduro de cobre (1 1 mg , 0.06 mmol) en trietilamina (5 mL) se agitó a 40 °C durante 1 9 h. La mezcla de reacción se volcó sobre agua (25 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se lavó con solución saturada de NH4CI (4 x 1 5 mL) seguido por salmuera (20 mL), luego se secó (Na2SO4), se filtró y se conceníró sobre gel de sílice. Cromaíografía (SPE) eluyendo con 30-1 00% EtOAc/hexanos produjo 84 mg (51 %) del compuesto deseado como un aceite color amarillo. H RMN (CDCl3) d (ppm): 7.23 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.04 (dí, J = 8, 1 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 3, 2 Hz, 1 H), 6.89 (ddd, J = 8, 3, 1 Hz, 1 H), 4.16 (q, J = 7Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.52 - 3.60 (m, 6H), 2.61 (t, J = 5 Hz, 4H), 1 .28 (t, J = 7 Hz, 3H). Ejemplo 7: Etiléster de ácido 4-[3-(5-ciano-2-fluoro-fenil)-prop-2-i n i l]-piperazin-1 -carboxílico Ver Hunderímark, T., Litíke, A. F. , Buchwaid, S.L, Fu, G.C. : Org. Lett. 2000, 2, 12, 1729 - 1731 . 4-Prop-2-inil-piperazin-1 -carboxílico etiléster de ácido (0.22 g, 0.96 mmol), 3-bromo-4-fIuorobenzonitrilo (0.23 g, 1 .2 mmol) y diisopropilamina (0.17 mL, 1 .2 mmol) se disolvieron en dioxano (1 mL), y la solución se desgasificó con argón por ~1 0 minutos. Se agregaron cloruro de Bis(metiIcianato)paladio(M) (12 mg, 0.05 mmol), yoduro de cobre (4 mg, 0.02 mmol) y tri-íerc-buíilfosfina (0.014 mL, 0.06 mmol), y la reacción se selló y se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 mL) y se filtró sobre celite usando EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de NH4CI (4 x 1 0 mL), luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía (SPE) eluyendo con 30 - 50 % EtOAc / hexanos produjo 137 mg (45 %) del compuesto del tííulo como un aceiíe color amarillo. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.75 (dd, 1 H), 7.2 (ddd, 1 H), 7.21 (í, 1 H), 4.16 (q, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.57 (í, 4H), 2.61 (í, 4H), 1 .28 (t, 3H). Ejemplo 8: Etiléster de ácido 4-[3-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-prop-2-i ni I] -piperazin-1 -carboxílico Eíilésíer de ácido 4-prop-2-iniI-piperazin-1 -carboxílico (0.22 g, 0.96 mmol), 3-bromo-4-fluorotolueno (0.14 mL, 1 .2 mmol) y diisopropilamina (0.1 7 mL, 1 .2 mmol) se disolvieron en dioxano (1 mL), y la solución se desgasificó con argón por ~10 minutos. Se agregaron cloruro de Bis(metilcianaío)paladio(ll) (12 mg, 0.05 mmol), yoduro de cobre (4 mg, 0.02 mmol) y tri-íerc-butilfosfina (0.014 mL, 0.06 mmol), y la reacción se selló y se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 mL) y se filtró sobre celite usando EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de NH4CI (4 x 10 mL), luego se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía (SPE) eluyendo con 30 - 50 % EtOAc / hexanos produjo 44 mg (15 %) del compuesto del título como un aceite color amarillo. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.23 (dd, 1 H), 7.05 - 7.12 (m, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 4.16 (q, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.57 (t, 4H), 2.62 (í, 4 H), 2.30 (s, 3H), 1 .28 (í, 3 H). Ejemplo 9: Etiléster de ácido 4-[3-(5-cloro-2-fluoro-fßniI)-prop-2-i ni I] -piperazin-1 -carboxílico Se disolvieron eíilésíer de ácido 4-prop-2-inil-piperazin-1 -carboxílico (0.22 g, 0.96 mmol), 2-bromo-1 -cloro-1 -fluorobenceno (0.14 mL, 1 .2 mmol) y diisopropilamina (0.17 mL, 1 .2 mmol) en dioxano (1 mL), y la solución se desgasificó con argón por -10 minutos. Se agregaron cloruro de Bis(metilcianaío)paIadio(ll) (12 mg, 0.05 mmol), yoduro de cobre (4 mg, 0.02 mmol) y íri-íerc-buíilfosfina (0.014 mL, 0.06 mmol), y la reacción se selló y se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 mL) y se filtró sobre celite usando EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución de NH4CI (4 x 1 0 mL), luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró sobre gel de sílice.

La cromatografía (SPE) eluyendo con 30 - 50 % EtOAc / hexanos produjo 1 13 mg (36 %) del compuesto del tífulo como un aceiíe color amarillo. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.41 (dd, 1 H), 7.26 (ddd, 1 H), 7.02 (í, 1 H), 4.16 (q, 2H), 3.60 (s, 2 H), 3.56 (i, 4H), 2.61 (í, 4H), 1 .28 (í, 3H). Los siguieníes compuesíos se siníeíizaron de acuerdo con el Esquema 2 Ejemplo 10: Etiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -metil-prop-2-i n i l]-piperazin-1 -carboxílico Se desoxigenó agua (2.5 mL) con argón durante 10 minutos en un recipiente de presión. Se agregaron 3-cloro-1 -etinil-benceno (1 .0 g, 3.7 mmol), Eíil-1 -piperizincarboxilafo (0.4 mL, 2.7 mmol), bromuro de oro (lll) (caíalííico) y aceíaldehído (0.14 mL, 2.4 mmol), y la reacción se caleníó a 100 °C, se selló y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se exírajo con EíOAc y se lavó con salmuera, luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía (gel de sílice ~30 g) eluyendo con 30 % EtOAc/hexanos produjo 51 mg (6.6 %) del compuesto del tííulo como un aceife marrón. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.42 (m, 1 H), 7.21 = 7.34 (m, 3H), 4.16 (q , 2H), 3.74 (q , 1 H), 3.45 - 3.64 (m, 4H), 2.67 - 2.77 (m, 2H), 2.46 - 2.58 (m, 2H), 1 .45 (d, 3 H), 1 .28 (í, 3 H). Ejemplo 1 1 : Etiléster de ácido 4-[3-(3-cIoro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico Se desoxigenó agua (2.5 mL) con argón durante 1 minuto en un vial. Se agregaron 3-cloro-1 -etinil-benceno (1 .0 g, 7.3 mmol), 1 -piperizincarboxilato de etilo (0.4 mL, 2.7 mmol), bromuro de oro (ll l) (30 mg, 0.03 mmol) y propionaldehído (0.26 mL, 3.7 mmol), y la reacción se caieníó a 1 00 °C, se selló y se agitó durante 69 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (40 mL) y se lavó con salmuera (10 mL), luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía (SPE) eluyendo con 0-30 % EtOAc/hexanos produjo 0.31 g (34%) del compuesto del íítulo como un aceite marrón. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.42 (td, 1 H), 7.21 - 7.34 (m, 3H), 4.16 (q, 2H), 3.42 - 3.62 (m, 5H), 2.64 - 2.75 (m, 2H), 2.45 - 2.55 (m, 2H), 1 .76 (m, 2H), 1 .28 (t, 3H), 1 .08 (í, 3H). Ejemplo 12: Etiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -isopropil-prop-2-i ni I] -piperazin-1 -carboxílico Se desoxigenó agua (2.5 mL) con argón durante 1 minuto en un vial. Se agregaron 3-cloro-1 -etinil-benceno (1 .0 g, 7.3 mmol), 1 -piperizincarboxilaío de eíilo (0.4 mL, 2.7 mmol), bromuro de oro (ll l) (30 mg, 0.03 mmol) y 2-mefilpropionaldehído (0.33 mL, 3.7 mmol), y la reacción se caleníó a 1 00 °C, se selló y se agifó durante 69 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (40 mL) y se lavó con salmuera (1 0 mL), luego se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía (SPE) eluyendo con 0-30 % EtOAc/hexanos produjo 0.63 g (66%) del compuesto del título como un aceite marrón. 1H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.42 (t, 1 H), 7.21 - 7.34 (m, 3H), 4.16 (q , 2H), 3.43 - 3.61 (m, 4H), 2.60 - 2.71 (m, 2H), 2.40 - 2.51 (m, 2H), 1 .84 - 1 .98 (m, 1 H), 1 .28 (í, 3H), 1 .12 (d, 3H), 1 .04 (d, 3 H). Ejemplo 13: Etiléster de ácido 4-[1 -terc-butil-3-(3-cloro-fenil)-prop-2-i n i l]-piperazin-1 -carboxílico Se desoxigenó agua (2.5 mL) con argón durante 1 minuto en un vial. Se agregaron 3-cloro-1 -etinil-benceno (1 .0 g, 7.3 mmol), 1 -piperizincarboxilato de eíilo (0.4 mL, 2.7 mmol), bromuro de oro (l l l) (30 mg, 0.03 mmol) y 2.2-dimeíilpropionaldehído (0.40 mL, 3.7 mmol), y la reacción se caleníó a 100 °C, se selló y se agiíó duraníe 69 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (40 mL) y se lavó con salmuera (10 mL), luego se secó (Na2SO4), se filíró y se conceníró sobre gel de sílice. La cromaíografía (SPE) eluyendo con 5-30 % EíOAc/hexanos produjo 0.19 g (19%) del compuesío del fífulo como un aceiíe color amarillo. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.42 (id, J = 2, 0.5 Hz, 1 H), 7.21 - 7.34 (m, 3H), 4.15 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.42 - 3.58 (m, 4H), 3.16 (s, 1 H), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 2.48 - 2.58 (m, 2H), 1 .28 (f, J = 7 Hz, 3 H), 1 .05 (s, 9H). Ejemplo 14: Etiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -fenil-prop° 2-i ni I] -piperazin-1 -carboxílico Se desoxigenó agua (2.5 mL) con argón durante 1 minuto en un vial. 3-cloro-1 -eíinil-benceno (1 .0 g, 7.3 mmol), Se agregaron 1 -piperizincarboxilaío de eíilo (0.4 mL, 2.7 mmol), bromuro de oro (lll) (30 mg, 0.03 mmol) y benzaldehído (0.37 mL, 3.7 mmol), y la reacción se caleníó a 100 °C, se selló y se agiíó duraníe 69 h. La mezcla de reacción se exírajo con EíOAc (40 mL) y se lavó con salmuera (1 0 mL), luego se secó (Na2SO4), se filíró y se conceníró sobre gel de sílice. La cromaíografía (SPE) eluyendo con 5-30 % EíOAc/hexanos produjo 0.72 g (69%) del compuesío del íítulo como un aceiíe marrón. 1 H RMN (CDCl3) d (ppm): 7.62 (m, 2H), 7.51 (id, 1 H), 7.25 - 7.44 (m, 6H), 4.87 (s, 1 H), 4.15 (q , 2H), 3.44 - 3.59 (m, 4H), 2.59 (t, 4H), 1 .28 (t, 3H). Ejemplo 15: Etiléster de ácido 4-[1 -(3-cloro-feniletinil)-butil]-piperazin-1 -carboxílico Se desoxigenó agua (0.5 mL) con argón durante 1 minuto en un vial. Se agregaron 3-cloro-1 -etinil-benceno (0.1 8 mL, 1 .5 mmol), 1 -piperizincarboxilato de etilo (0.16 mL, 1 .1 mmol), bromuro de oro (ll l) (6 mg, 0.03 mmol) y butiraldehído (0.13 mL, 1 .5 mmol), y la reacción se calentó a 100 °C, se selló y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con EfOAc (40 mL) y se lavó con salmuera (10 mL), luego se secó (Na2SO4), se filíró y se conceníró sobre gel de sílice. La cromaíografía (SPE) eluyendo con 20 % EtOAc / hexanos produjo 0.14 g (38 %) del compuesto del título como un aceite marrón. 1 H RMN (CDCI ) d. (ppm): 7.42 (id, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 3H), 4.16 (q, 2H), 3.46 - 3.61 (m, 5H), 2.64 - 2.74 (m, 2H), 2.45 - 2.55 (m, 2H), 1 .40 - 1 .78 (m, 4 H), 1 .28 (t, 3H), 0.98 (t, 3H).

Ejemplo 16: Etiléster de ácido 4-[1 -(3-Cloro-feniletinil)-3-metil-buti I] -p i perazin-1 -carboxílico Se desoxigenó agua (0.5 mL) con argón durante 1 minuto en un vial. Se agregaron 3-cloro-1 -etinil-benceno (0.1 8 mL, 1 .5 mmol), 1 -piperizincarboxilato de etilo (0.16 mL, 1 .1 mmol), bromuro de oro (l ll) (6 mg, 0.03 mmol) y isovaleraldehído (0.16 mL, 1 .5 mmol), y la reacción se calentó a 1 00 °C, se selló y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (40 mL) y se lavó con salmuera (10 mL), luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía (SPE) eluyendo con 20 % EtOAc / hexanos produjo 92 mg (23 %) del compuesto del tííulo como un aceiíe marrón. 1 H RMN (CDCI3) d. (ppm): 7.41 (m, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 3H), 4.16 (q, 2H), 3.45 - 3.68 (m, 5H), 2.64 - 2.74 (m, 2H), 2.45 - 2.55 (m, 2H), 1 .89 (m, 1 H), 1 .51 - 1 .72 (m, 2 H), 1 .28 (í, 3 H), 0.98 (í, 6H). Ejemplo 17: Etiléster de ácido 4-[1 -benciloximetil-3-(3-cloro-fen i I) -prop-2-i ni I] -piperazin-1 -carboxílico Se desoxigenó agua (0.5 mL) con argón durante 1 minuto en un vial. Se agregaron 3-cloro-1 -eíinil-benceno (0.18 mL, 1 .5 mmol), 1 -piperizincarboxilato de eíilo (0.16 mL, 1 .1 mmol), bromuro de oro (l ll) (6 mg, 0.03 mmol) y benciloxiaceíaldehído (0.20 mL, 1 .5 mmol), y la reacción se caleníó a 100 °C, se selló y se agiíó durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (40 mL) y se lavó con salmuera (10 mL), luego se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía (SPE) eluyendo con 20 % EtOAc / hexanos produjo 56 mg (12 %) del compuesto del título como un aceite marrón. 1 H RMN (CDCIg) d. (ppm): 7.21 - 7.42 (m, 9H), 4.65 (d, 2H), 4.16 (q , 2H), 3.92 (dd, 1 H), 3.48 - 3.76 (m, 4H), 2.63 - 2.72 (m, 2H), 2.51 - 2.60 (m, 2H), 1 .28 (t, 3H). Ejemplo 18: Etiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -ciclopropil-prop-2-i ni I] -piperazin-1 -carboxílico Se desoxigenó agua (1 mL) con argón durante 1 minuto en un vial. Se agregaron 3-cloro-1 -eíinil-benceno (0, 166g, 1 ,2 mmol), 1 -piperizincarboxilalo de eíllo (0.166 g, 1 ,2 mmol), bromuro de oro (l ll) (30 mg, 0.17 mmol) y ciclpropancarboxaldehído (0.1 00 mL, 1 .4 mmol), y la reacción se calentó a 100 °C, se selló y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (40 mL) y se lavó con salmuera (10 mL), luego se secó (Na2SO4), se filíró y se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía (SPE) eluyendo con 10 % EtOAc / hexanos produjo 0.344 g (83 %) del compuesto del tííulo como un aceiíe marrón. 1 H-RMN (CDC ), d (ppm): 7.40 (dd, 1 H), 7.27 (m, 3 H), 4.15 (q, 2H), 3.62 (d, 1 H), 3.54 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1 .28 (d,3H), 1 .1 1 (m, 1 H), 0.57 (m,3H), 0.42 (m, 1 H). Ejemplo 19: Etiléster de ácido 4-[1 -(3-cioro-feniletinil)-pentil]-piperazin-1 -carboxílico Se desoxigenó agua (0.5 mL) con argón durante 1 minuto en un vial. 3-cloro-1 -etinil-benceno (0.18 mL, 1.5 mmol), se agregaron 1 -piperizincarboxilaío de etilo (0.16 mL, 1 .1 mmol), bromuro de oro (l l l) (6 mg, 0.03 mmol) y valeraldehído (0.16 mL, 1 .5 mmol), y la reacción se calentó a 100 °C, se selló y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (40 mL) y se lavó con salmuera (10 mL), luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía (SPE) eluyendo con 1 0 % EtOAc / hexanos produjo 0.22 g (55 %) del compuesto del tííulo como un aceiíe marrón. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.42 (id, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 3H), 4.16 (q, 2H), 3.45 - 3.62 (m, 5H), 2.64 - 2.74 (m, 2H), 2.45 - 2.56 (m, 2H), 1 .68 - 1 .78 (m, 2 H), 1 .32 - 1 .58 (m, 4 H), 1 .28 (í, 3 H), 0.95 (t, 3H). Ejemplo 20: Etiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -tiofen-2-il-prop-2-i ni I] -piperazin-1 -carboxílico Se desoxigenó agua (0.5 mL) con argón durante 1 minuto en un vial. Se agregó 3-cloro-1 -etinil-benceno (0.18 mL, 1 .5 mmol), 1 -piperizincarboxilaío de etilo (0.1 6 mL, 1 .1 mmol), bromuro de oro (l ll) (6 mg, 0.03 mmol) y tiofeno 2-carbaldehído (0.14 mL, 1 .5 mmol), y la reacción se calentó a 100 °C, se selló y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (40 mL) y se lavó con salmuera (10 mL), luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía (SPE) eluyendo con 10 % EtOAc / hexanos produjo 83 mg (20 %) del compuesto del título como un aceite marrón. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.40 (id, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 3H), 7.23 (dt, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 5.06 (d, 1 H), 4.16 (q , 2H), 3.54 (m, 4H), 2.64 (m, 4H), 1 .28 (t, 3H). Ejemplo 21 : Etiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -tiofen-3-il-prop-2-i ni I] -piperazin-1 -carboxílico Se desoxigenó agua (0.5 mL) con argón duraníe 1 minuío en un vial. Se agregaron 3-cloro-1 -eíiniI-benceno (0.18 mL, 1 .5 mmol), 1 -piperizincarboxilaío de etilo (0.16 mL, 1 .1 mmol), bromuro de oro (l l l) (6 mg, 0.03 mmol) y íiofeno 3-carbaldehído (0.14 mL, 1 .5 mmol), y la reacción se caleníó a 100 °C, se selló y se agiíó duraníe 16 h. La mezcla de reacción se exírajo con EíOAc (40 mL) y se lavó con salmuera (1 0 mL), luego se secó (Na2SO ), se filíró y se conceníró sobre gel de sílice. La cromafografía (SPE) eluyendo con 1 0 % EíOAc / hexanos produjo 93 mg (22 %) del compuesío del íífulo como un aceiíe marrón. 1H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.49 (id, 1 H), 7.43 (dí, 1 H), 7.25 - 7.36 (m, 3H), 7.24 (dd, 1 H), 4.89 (d, 1 H), 4.15 (q , 2H), 3.52 (m, 4H), 2.59 (i, 4H), 1 .27 (t, 3H). Ejemplo 22: Etiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fen¡l)-1 -furan-2-il-prop-2-i ni I] -piperazin-1 -carboxílico Se desoxigenó agua (0.5 mL) con argón duraníe 1 minuío en un vial. Se agregaron 3-cloro-1 -etinil-benceno (0.1 8 mL, 1 .5 mmol), 1 -piperizincarboxilato de eíilo (0.16 mL, 1 .1 mmol), bromuro de oro (l l l) (6 mg, 0.03 mmol) y íiofeno 3-carbaIdehído (0.14 mL, 1 .5 mmol), y la reacción se calentó a 100 °C, se selló y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (40 mL) y se lavó con salmuera (1 0 mL), luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía (SPE) eluyendo con 10 % EtOAc / hexanos produjo 0.12 g (29 %) del compuesto del título como un aceite marrón. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.49 (td, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.25 - 7.40 (m, 3H), 6.51 (dt, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 4.1 5 (q, 2H), 4.94 (s, 1 H), 3.56 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 1 .27 (í, 3H). Ejemplo 23: terc-butiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -etíl-prop-2-in i I] -piperazin-1 -carboxílico Se desoxigenó agua (0.5 mL) con argón durante 1 minuto en un vial. Se agregaron 3-cloro-1 -etinil-benceno (0.1 8 mL, 1 .5 mmol), íerc-buíiléster de ácido piperazin-1 -carboxílico (0.20 g, 1 .1 mmol), bromuro de oro (l l l) (6 mg, 0.03 mmol) y propionaldehído (0.10 mL, 1 .5 mmol), y la reacción se calentó a 100°C, se selló y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (40 mL) y se lavó con salmuera (1 0 mL), luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró en silicato. La cromatografía (SPE) eluyendo con 30 % EtOAc / hexanos produjo 1 1 mg (3 %) del compuesto del título como un aceite marrón. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.42 (m, 1 H), 7.21 - 7.35 (m, 3H), 3.40 - 3.56 (m, 5H), 2.62 - 2.73 (m, 2H), 2.37 - 2.55 (m, 2H), 1 .76 (m, 2H), 1 .48 (s, 9H), 1 .08 (t, 3H). Ejemplo 24: 1 -[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazina terc-Buíilésíer de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -eíil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico (0.29 g, 0.78 mmol) se disolvió en CH2CI2 (1 mL) y se enfrió a 0 °C. Se agregó lenlameníe TFA (1 mL, 13.5 mmol), y la reacción se agiíó duraníe 45 minulos mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se volcó sobre una solución saturada de NaHCO3 (30 mL), se extrajo con CH2Cl2 (2 x 40 mL), luego se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía (SPE) eluyendo con 80 % EtOAc / hexanos seguido por - 20 % 2.0 M NH3 en MeOH / EtOAc produjo 0.17 g (83 %) del compuesío del fííulo como un aceiíe color amarillo. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.44 (id, 1 H), 7.34 (dí, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 4.48 (bs, 1 H), 3.43 (í, 1 H), 3.00 - 3.16 (m, 4H), 2.76 - 2.87 (m, 2H), 2.55 - 2.70 (m, 2H), 1 .74 (m, 2H), 1 .07 (t, 3H).

Ejemplo 25: Isopropiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fen¡l)-1 -etil-prop-2-i ni I] -piperazin-1 -carboxílico 1 -[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazina (40 mg, 0.15 mmol) y trietilamina (0.064 mL, 0.46 mmol) se disolvieron en CH2CI2 (-2 mL) y se agitaron a temperatura ambiente. Se agregó cloroformato de isopropilo (solución 1 .0 M, 0.23 mL, 0,23 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los excesos de trieíilamina / CH2CI2 se evaporaron, y el residuo se tomó en EtOAc (15 mL) y se lavó con agua (3 x 10 mL) y salmuera (1 0 mL). La cromaíografía (SPE) eluyendo con 30 % EíOAc / hexanos produjo 1 9 mg (36 %) del compuesío del íífulo como un aceiíe color amarillo. H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.42 (id, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 3H), 4.94 (7, 1 H), 3.42 - 3.60 (m, 5H), 2.64 - 2.74 (m, 2H), 2.47 - 2.56 (m, 2H), 1 .76 (m, 2H), 1 .26 (d, 6H), 1 .08 (í, 3H). Ejemplo 26: Propiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico 1 -[3-(3-Cloro-fenil)-1 -eíil-prop-2-inil]-piperazina (40 mg, 0.15 mmol) y írieíilamina (0.064 mL, 0.46 mmol) se disolvieron en CH2CI2 (~2 mL) y se agitaron a temperafura ambiente. Se agregó cloroformato de N-propilo (0.027 mL, 0.23 mmol), y la reacción se agitó a temperaíura ambieníe duraníe 3 h. Los excesos de írieíilamina / CH2CI2 se evaporaron, y el residuo se íomó en EíOAc (15 mL) y se lavó con agua (3 x 10 mL) y salmuera (10 mL). La cromaíografía (SPE) eluyendo con 30 % EtOAc / hexanos produjo 1 1 mg (20 %) del compuesto del título como un aceite color amarillo. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.42 (td, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 3H), 3.88 (d, 2H), 3.43 - 3.62 (m, 5H), 2.64 - 2.74 (m, 2H), 2.46 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.55 (m, 2H), 1 .61 - 1 .82 (m, 4H), 0.96 (l, 3H). Ejemplo 27: Isobutiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico 1 -[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazina (40 mg, 0.15 mmol) y trieíilamina (0.064 mL, 0.46 mmol) se disolvieron en CH2CI2 (~2 mL) y se agiíaron a íemperaíura ambiente. Se agregó cloroformato de isobutilo (0.030 mL, 0.23 mmol), y la reacción se agitó a temperaíura ambieníe duraníe 3 h. Los excesos de frieíilamina / CH2CI2 se evaporaron, y el residuo se íomó en EfOAc (15 mL) y se lavó con agua (3 x 10 mL) y salmuera (10 mL). La cromaíografía (SPE) eluyendo con 30 % EíOAc / hexanos produjo 24 mg (44 %) del compuesfo del íííulo como un aceiíe color amarillo. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.42 (id, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 3H), 3.88 (d, 2H), 3.43 - 3.62 m, 5H), 2.65 - 2.74 (m, 2H), 2.46 - 2.56 (m, 2H), 1 .95 (m, 1 H), 1 .76 (m, 2H), 1 .08 (í, 3H), 0.95 (d, 6H). Ejemplo 29: Butiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-i n i I] -piperazin-1 -carboxílico 1 -[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazina (40 mg, 0.15 mmol) y trietilamina (0.064 mL, 0.46 mmol) se disolvieron en CH2CI2 (~2 mL) y se agitaron a temperatura ambiente. Se agregó cloroformato de N-butilo (0.029 mL, 0.23 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los excesos de trieíilamina / CH2CI2 se evaporaron, y el residuo se tomó en EtOAc (15 mL) y se lavó con agua (3 x 10 mL) y salmuera (10 mL). La cromatografía (SPE) eluyendo con 30 % EíOAc / hexanos produjo 20 mg (37 %) del compuesío del íítulo como un aceiíe color amarillo. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.42 (m, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 3H), 4.10 (í, 2H), 3.42 - 3.61 (m, 5H), 2.64 - 2.75 (m, 2H), 2.46 - 2.56 (m, 2H), 1 .58 - 1 .81 (m, 4H), 1 .32 - 1 .47 (m, 2H), 1 .08 (í, 3H), 0.95 (í, 3H). Ejemplo 30: 2,2-DimetiI-propiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-feniI)-1 -etiI-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico 1 -[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazina (40 mg, 0.15 mmol) y trieíilamina (0.064 mL, 0.46 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (~2 mL) y se agitaron a temperaíura ambieníe. Se agregó cloroformato de neopentilo (0.034 mL, 0.23 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los excesos de íriefilamina / CH2CI2 se evaporaron, y el residuo se tomó en EtOAc (15 mL) y se lavó con agua (3 x 10 mL) y salmuera (10 mL). La cromatografía (SPE) eluyendo con 30 % EtOAc / hexanos produjo 26 mg (46 %) del compuesto del tífulo como un aceiíe color amarillo. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.42 (m, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.43 - 3.62 (m, 5 H), 2.64 - 2.75 (m, 2H), 2.45 - 2.58 (m, 2H), 1 .76 (m, 2H), 1 .08 (í, 3H), 0.96 (s, 9H). Ejemplo 31 : Pentiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-feni!)-1 -etiI-prop-2-i ni I] -piperazin-1 -carboxílico 1 -[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazina (40 mg, 0.15 mmol) y trieíilamina (0.064 mL, 0.46 mmol) se disolvieron en CH2CI2 (~2 mL) y se agiíaron a íemperafura ambieníe. Se agregó cloroformato de N-peníilo (0.033 mL, 0.23 mmol), y la reacción se agiíó a lemperaíura ambiente durante 3 h. Los excesos de trieíilamina / CH2CI2 se evaporaron, y el residuo se tomó en EtOAc (15 mL) y se lavó con agua (3 x 1 0 mL) y salmuera (10 mL). La cromatografía (SPE) eluyendo con 30 % EtOAc / hexanos produjo 26 mg (45 %) del compuesto del tííulo como un aceiíe color amarillo. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.42 (m, 1 H), 7.21 -7.33 (m, 3H), 4.09 (í, J = 7 Hz, 2H), 3.42 - 3.61 (m, 5H), 2.64 - 2.74 (m, 2H), 2.45 - 2.55 (m, 2H), 1 .57 - 1 .81 (m, 4H), 1 .24 - 1 .38 (m, 4H), 1 .08 (í, J = 7 Hz, 3H), 0.84 - 0.96 (m, 3H). Ejemplo 32: 2-metoxi-etiléster de ácido 4-[3-(3-cIoro-fenil)-1 -etil-prop-2-i n i I]-piperazin-1 -carboxílico Se disolvieron 1 -[3-(3-cIoro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazina (40 mg, 0.15 mmol) y írieíilamina (0.064 mL, 0.46 mmol) en CH2CI2 (~2 mL) y se agiíaron a íemperatura ambiente. Se agregó 2-meíoxietilésíer de ácido clorofórmico (0.027 mL, 0.23 mmol) y la reacción se agiíó a íemperaíura ambieníe duraníe 3 h. Los excesos de írieíilamina / CH2CI2 se evaporaron, y el residuo se lomó en EíOAc (15 mL) y se lavó con agua (3 x 1 0 mL) y salmuera (10 mL). La cromaíografía (SPE) eluyendo con 70 % EíOAc / hexanos produjo 1 5 mg (27 %) del compuesío del íííulo como un aceiíe incoloro. 1 H RMN (CDCl3) d. (ppm): 7.42 (id, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 3H), 4.26 (m, 2H), 3.42 - 3.64 (m, 7H), 3.40 (s, 3H), 2.64 - 2.74 (m, 2H), 2.46 - 2.56 (m, 2H), 1 .76 (m, 2H), 1 .08 (t, 3H). Ejemplo 33: feniléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-¡ ni I] -piperazin-1 -carboxílico Se disolvieron 1 -[3-(3-CIoro-fenil)-1 -eíil-prop-2-iniI]-piperazina (40 mg, 0.15 mmol) y írieíilamina (0.064 mL, 0.46 mmol) en CH2CI2 (~2 mL) y se agiíaron a femperatura ambiente. Se agregó cloroformato de fenilo (0.029 mL, 0.23 mmol), y la reacción se agiíó a femperaíura ambieníe durante 3 h. Los excesos de trieíilamina / CH2CI2 se evaporaron, y el residuo se íomó en EíOAc (15 mL) y se lavó con agua (3 x 10 mL) y salmuera (1 0 mL). La cromatografía (SPE) eluyendo con 30 % EtOAc / hexanos produjo 1 8 mg (30 %) del compuesto del tííulo como un aceiíe color amarillo. 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.45 (m, 1 H), 7.1 1 - 7.41 (r, 8H), 3.58 - 3.79 (m, 4H), 3.46 (f, 1 H), 7.74 - 2.83 (m, 2H), 2.56 - 2.64 (m, 2H), 1 .79 (m, 2H), 1 .10 (í, 3H). Ejemplo 34: Benciléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -etiI-prop-2-i n i l]-piperazin-1 -carboxílico 1 -[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperaz¡na (40 mg, 0.15 mmol) y trietilamina (0.064 mL, 0.46 mmol) se disolvieron en CH2CI2 (~2 mL) y se agitaron a temperaíura ambienfe. Se agregó cloroformato de bencilo (0.033 mL, 0.23 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los excesos de írieíilamina / CH2CI2 se evaporaron, y el residuo se tomó en EtOAc (15 mL) y se lavó con agua (3 x 10 mL) y salmuera (10 mL). La cromatografía (SPE) eluyendo con 30 % EíOAc / hexanos produjo 26 mg (43 %) del compuesfo del título como un aceite color amarillo. 1 H RMN (CDCl3) d (ppm): 7.21 - 7.43 (m, 9H), 5.16 (s, 2H), 3.50 - 3.65 (m, 4H), 3.46 ( t, 1 H), 2.64 - 2.76 (m, 2H), 2.46 - 2.58 (m, 2H), 1 .75 (m, 2H), 1 .08 (í, 3H). Ejemplo 35: etiléster de ácido 4-[3-(3-cIoro-fenil)-1 -piridin»3-il-prop-2-¡ ni I] -piperazin-1 -carboxílico 3-cloro-1 -etinil-benceno (0.345 mL, 2.80 mmol), 1 -piperizincarboxilato de etilo (0.301 mL, 2.05 mmol), bromuro de oro (ill) (8.2 mg , 0.018 mmol), piridina-3-carbaldehído (0.176 mL, 1 .87 mmol) y agua desoxigenada (1 .9 mL) se agregaron a un vial, se sellaron, y se agitaron a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y luego se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía (SPE) usando 5- 50% acetato de etilo en hexanos produjo el compuesto del título (101 .8 mg, 14%, aceite color amarillo). 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 8.87 (m, 1 H), 8.59 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.50 (m, 4H), 7.34 (m, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 4.14 (q, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 1 .27 (t, 3H).

Ejemplo 36: Etiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -(2,4-dif luoro-f en I l)-prop-2-in i l]-piperazin-1 -carboxí I ico Se agregaron 3-cloro-1 -etiniI-benceno (0.136 mL, 1 .10 mmol), 1 -piperizincarboxilato de etilo (0.1 19 mL, 0.81 mmol), bromuro de oro (l l l) (3.2 mg, 0.0074 mmol), 2,4-difIuoro-benzaldehído (0.081 mL, 0.74 mmol) y agua desoxigenada (0.8 mL) a un vial, se sellaron y se agiíaron a 100 CC duranle la noche. La mezcla de reacción se enfrió y luego se exírajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromaíografía (SPE) usando 4 - 10% aceíaío de eíilo en hexanos produjo el compuesto del tífulo (107.2 mg, 35%, aceiíe color amarillo). 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.62 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.33 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 5.09 (s, 1 H), 4.14 (q, 2H), 3.49 (m, 4H), 2.59 (m, 4H)S 1 .27 (t, 3H).

Ejemplo 37: Etiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -(2-metoxi-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico Se agregaron 3-cloro-1 -eíinil-benceno (0.136 mL, 1 , 10 mmol), 1 -piperizincarboxilaío de etilo (0.1 1 9 mL, 0.81 mmol), bromuro de oro (l ll) (3.2 mg, 0.0074 mmol), 2-metoxi-benzaldehído (0.090 mL, 0.74 mmol) y agua desoxigenada (0.8 mL) a un vial, se sellaron y se agiíaron a 100 °C duraníe la noche. La mezcla de reacción se enfrió y luego se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía (SPE) usando 4 - 10% acetafo de etilo en hexanos produjo el compuesto del tííulo (232.2 mg, 76%, aceiíe color amarillo). 1 H RMN (CDCl3) d (ppm): 7.60 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.31 (m, 4H), 6.98 (m, 2H), 5.26 (s, 1 H), 4.14 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.51 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 1 .26 (í, 3H). Ejemplo 38: Etiléster de ácido 4-[3-(3-cioro-fenil)-1 -(2-cioro-fen i I)-prop-2-in i l]-piperazin-1 -carboxílico Se agregaron 3-cloro-1 -eíinil-benceno (0.136 mL, 1 .10 mmol), 1 -piperizincarboxilaío de eíilo (0.1 19 mL, 0.81 mmol), bromuro de oro (ll l) (3.2 mg, 0.0074 mmol), 2-cloro-benzaldehído (103.5 mg, 0.74 mmol) y agua desoxigenada (0.8 mL) a un vial, se sellaron y se agifaron a 1 00 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y luego se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía (SPE) usando 4 - 10% acetaío de eíilo en hexanos produjo el compuesío del íítulo (202.3 mg, 66%, aceiíe color amarillo). 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.71 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.35 (m, 6H), 5.12 (s, 1 H), 4.15 (q, 2H), 3.47 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 1.27 (í, 3H).

Ejemplo 39: Etiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -o-tolil-prop-2-i ni I] -piperazin-1 -carboxílico Se agregaron 3-cloro-1 -etinil-benceno (0.136 mL, 1 .10 mmol), 1 -piperizincarboxilaío de eíilo (0.1 1 9 mL, 0.81 mmol), bromuro de oro (l ll) (3.2 mg, 0.0074 mmol), 2-meíil-benzaldehído (0.086 mL, 0.74 mmol) y agua desoxigenada (0.8 mL) a un vial, se sellaron y se agiíaron a 100 °C duraníe la noche. La mezcla de reacción se enfrió y luego se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfafo de sodio anhidro, se filíró y se concenfró sobre gel de sílice. La purificación medianíe cromaíografía (SPE) usando 2 - 1 0% acetato de etilo en hexanos produjo el compuesto del tííulo (151 .1 mg, 51 %, aceiíe color amarillo). 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.50 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.28 (m, 6H), 4.93 (s, 1 H), 4.15 (q , 2H), 3.46 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1 .27 (í, 3H). Ejemplo 40: Etiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -m-tolil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico Se agregaron 3-cloro-1 -etinil-benceno (0.136 mL, 1 .1 0 mmol), 1 -piperizincarboxilato de etilo (0.1 1 9 mL, 0.81 mmol), bromuro de oro (l l l) (3.2 mg, 0.0074 mmol), 3-meíil-benzaldehído (0.087 mL, 0.74 mmol) y agua desoxigenada (0,8 mL) a un vial, se sellaron y se agiíaron a 100 °C duraníe la noche. La mezcla de reacción se enfrió y luego se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía (SPE) usando 2 - 1 0% acetaío de eíilo en hexanos produjo el compuesto del tííulo (165 mg, 56%, aceiíe color amarillo). 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 7.51 (m, 1 H), 7.33 (m, 6H), 7.15 (m, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 4.15 (q, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.59 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1 .27 (í, 3H). Ejemplo 41 : Etiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -(6-metoxi-pi rid i n-3-i I) -prop-2-in ¡I] -piperazin-1 -carboxílico Se agregaron a un vial 3-cloro-1 -eíinil-benceno (0.136 mL, 1 .10 mmol), 1 -piperizincarboxilato de etilo (0.1 19 mL, 0.81 mmol), bromuro de oro (l l l) (3.2 mg, 0.0074 mmol), 6-metoxi-piridina-3-carbaldehído (101 .5 mg, 0.74 mmol) y agua desoxigenada (0.8 mL), se sellaron y se agiíaron a 100 °C duraníe la noche. La mezcla de reacción se enfrió y luego se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía (SPE) usando 5 - 20% acetaío de eíilo en hexanos produjo el compuesío del íííulo (138.8 mg, 45%, aceiíe color amarillo). 1 H RMN (CDCI3) d (ppm): 8.40 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.33 (m, 3H), 6.78 (m, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 4.15 (q , 2H), 3.97 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 1 .27 (í, 3H). Ejemplo 42: Etiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -(2-cloro-p¡ridin-3-il)-prop-2-¡nil]-piperazin-1 -carboxílico Se agregaron a un vial 3-cloro-1 -etinil-benceno (0.136 mL, 1 .10 mmol), 1 -piperizincarboxilaío de eíilo (0.1 1 9 mL, 0.81 mmol), bromuro de oro (l l l) (3.2 mg, 0.0074 mmol), 2-cloro-piridina-3-carbaldehído (1 04.8 mg, 0.74 mmol) y agua desoxigenada (0.8 mL), se sellaron y se agiíaron a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y luego se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía (SPE) usando 5 - 20% acetato de etilo en hexanos produjo el compuesto del título (169.7 mg, 55%, aceite color amarillo). 1 H RMN (CDCI3) d. (ppm): 8.40 (m, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.34 (m, 4H), 5.12 (s, 1 H), 4.15 (q , 2H), 3.49 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 1 .28 (t, 3H). Ejemplo 43: Etiléster de ácido (S)-3-metil-piperazin-1 -carboxílico Se disolvió (S)-2-metiI-piperazina (500 mg, 4.99 mmol) con agifación en dicloromeíano (2.5 mL) y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó cloroformaío de eíilo (239 µL, 2.49 mmol) medianíe una jeringa por goíeo. La mezcla se dejó caleníar hasía íemperaíura ambienfe y se agiíó duraníe 3h. Cuando el análisis TLC mosíró que la reacción se había completado, la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir el compuesto del tííulo, un líquido amarillenío (315.8 mg, 73%). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d = 0.70 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H); 1 .42 (s, ancho, 1 H); 2.06 (s, ancho, 1 H); 2.36 (m, 3H); 2.61 (m, 1 H); 3.64 (s, ancho, 2H); 3.78 (q, J = 7 Hz, 2H). Ejemplo 44: Etiléster de ácido (R)-3-metil-piperazin-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de (R)-2-metil-piperazina de manera similar al (S)-enantiómero anterior.

Ejemplo 45: Procedimiento General: Acoplamiento catalizado con oro de Amina, Aldehido y Alquino Se pesaron en un vial, piperazina (1 mmol), y bromuro de oro (l l l) (0,01 mmol). Se agregaron alquino (1 .35 mmol) y aldehido (1 .35 mmol) seguidos por agua desionizada (1 .35 mL). El vial se tapó y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100°C. La mezcla de reacción luego se diluyó con agua desionizada y los productos orgánicos se extrajeron con diclorometano tres veces. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se conceníró sobre gel de sílice. La cromaíografía (columna SPE usando 20-50% acetaío de eíilo en hexanos) dio el producío. Los siguieníes compuesíos se produjeron de esía manera: a) 4-[3-(5-cloro-2-fluorofenil)-1 -etilprop-2-in-1 -il]piperazín-1 -carboxilato de etilo; rendimienío 7%, aceite color amarillo; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d : 1 .08 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 1 .28 (í, 3.6 Hz, 3H); 1 .75 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 2.69 (m, 2H); 3.54 (m, 5H); 4.16 (q, J = 14.1 , 6.9 Hz, 2H); 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 1 H); 7.24 (m, 1 H); 7.40 (dd, J = 6, 2.7 Hz, 1 H). b) 4-[3-(3-clorofenil)-1 -(5-metil-2-furil)prop-2-¡n-1 -il]piperazin-1 -carboxilato de etilo; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 .25 (t, J = 7 Hz, 3H); 2.31 (s, 3H); 2,60 m, 4H); 3.53 (m, 4H); 4.13 (q , J = 7 Hz, 2H); 4.85 (s, 1 H); 5.94 (d, J = 3 Hz, 1 H); 6.36 (d, J = 3 Hz, 1 H); 7.32 (m, 3H); 7.46 (s, 1 H). c) 4-{3-(3-clorofenil)-1 -[5-(metoxicarbonil)-2-furil]prop-2=in-1 - il}piperazin-1-carboxilato de etilo; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1.23 (t, J = 7 Hz, 3H); 2.58 (m, 4H); 3.49 (m, 4H); 3.79 (s, 3H); 4.10 (q, J = 7 Hz, 2 H); 4.83 (s, 1H); 6.70 (s, 1H); 7.29 (m, 4H); 7.44 (m, 1H). d) 4-[3-(3-clorofenil)-1-(2-furil)prop-2-in-1-il]piperazin-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetilo; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 2.65 (m, 4H); 3.60 (m, 4H); 4.50 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 4.95 (s, 1H); 6.40 (m, 1H); 6.51 (m, 1H); 7.34 (m, 3H); 7.48 (m, 2H). e) 4-{3-(3-clorofenil)-1-[5-(hidroximetil)-2-furil]prop-2-in-1-il}piperazin-1-carboxilato de etilo ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H); 2.61 (m, 4H); 3.55 (m, 4H); 4.13 (q, J = 7 Hz, 2H); 4.62 (s, 2H); 4.90 (s, 1H); 6.28 (d, J = 3.3 Hz, 1H); 6.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H); 7.32 (m, 3H); 7.47 (m, 1H). f) (3S)-4-[(1R)-3-(3-clorofenil)-1-(2-furil)prop-2-in=1-il]-3-metilpiperazin-1-carboxilato de etilo; rendimiento 3,7% de fracción pura; H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1.26 (m, 6H); 2.33 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 2.89 (m, 1H); 3.20 (m, 2H); 3.91 (m, 2H); 4.13 (m, 2H); 5.28 (s, 1H); 6.39 (m, 1H); 6.41 (m, 1H); 7.32 (m, 3H); 7.43 (m, 1H); 7.48 (m, 1H). g) (3S)-4-[(1S)-3-(3-clorofenil)-1-(2-furil)prop-2-in»1-il]-3-metilpiperazin-1-carboxilato de etilo; rendimiento 15.3%) de fracción pura; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1.29 (m, 6H); 2.45 (m, 2H); 2.71 (m, 1H); 2.81 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.99 (m, 2H); 4.14 (m, 2H); 5.34 (s, 1H); 6.38 (m, 1H); 6.54 (m, 1H); 7.33 (m, 3H); 7.46 (m, 2H). h) (3R)-4-[(1S)-3-(3-clorofenil)-1-etilprop-2-in-1-il]-3-metilpiperaz?n-1-carboxilato de etilo; rendimiento 18.5% de fracción pura; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.73 (m, 2H); 2.39 (m, 1H); 2.60 (m, 2H); 2.77 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.14 (q, 7,2, 2H); 7.26 (m, 3H); 7.40 (s, 1H). i) (3R)-4-[(1R)-3-(3-clorofenil)-1-(2-furil)prop-2-in-1-il]-3-metilpiperazin-1 -carboxilato de etilo, rendimiento 3.7% de fracción pura; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1.29 (m, 6H); 2.45 (m, 2H); 2.71 (m, 1H); 2.81 (m, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.99 (m, 2H); 4.14 (m, 2H); 5.34 (s, 1H); 6.38 (m, 1H); 6.54 (m, 1H); 7.33 (m, 3H); 7.46 (m, 2H). j) (3R)-4-[(1R)-3-(3-clorofenil)-1-etilprop-2-in-1-íl]-3-metilpiperazin-1-carboxilato de etilo; rendimiento 5.5% de fracción pura; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 1.70 (m, 2H); 2.58 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 3.08 (m, 2H), 3.40 (m, 1H); 3.66 (m, 3H); 4.15 (q, 7.4, 2H); 7.27 (m, 3H); 7.42 (s, 1H). k) (3S)-4-[(1S)-3-(3-clorofenil)-1-etilprop-2-in-1-il]-3-metiIpiperazin-1-carboxilato de etilo; rendimiento 7.5% de fracción pura; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 1.70 (m, 2H); 2.58 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 3.08 (m, 2H), 3.40 (m, 1H); 3.66 (m, 3H); 4.15 (q, 7.4, 2H); 7.27 (m, 3H); 7.42 (s, 1H).

I) (3S)-4-[(1R)-3-(3-clorofenil)-1-metilprop-2-in-1-ll]-3-metilpiperazin- 1-carboxilato de etilo; rendimiento 30.5% de fracción pura; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.73 (m, 2H); 2.39 (m, 1H); 2.60 (m, 2H); 2.77 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.14 (q, 7,2, 2H); 7.26 (m, 3H); 7.40 (s, 1H).

Ejemplo 46: terc-butiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico Se agregó terc-buíiléster de ácido piperazin-1 -carboxílico (500 mg) a una mezcla de 1 -cIoro-3-iodo-benceno (51 .9 µL, 0.41 84 mmol), 3-bromo-propina (44.7 µL, 0.502 mmol), cobre (I) yoduro (7.96 mg, 0.0209 mmol) y dicloruro de bis(írifenilfosfina)-paladio(l l) (14.68 mg, 0.04184 mmol) en un fubo de íapa roscada. La mezcla de reacción se caleníó a 60°C. Se agregó una pequeña caníidad de dicloromefano para disolver /fundir el solvente piperazina. Cuando el análisis TLC mostró que la reacción se había completado, la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtró y se cromatografió en 30-50% acetato de etilo en hexanos para producir el compuesto del tífulo (106.6 mg, 76%). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3)d = 1 .47 (s, 9H); 2.57 (t, J = 4.8 Hz, 4H); 3.51 (m, 6H); 7.27 (m, 3H); 7.42 (s, 1 H). Ejemplo 47: 1 -[3-(3-Cloro-fenil)-prop-2-inil]-piperazina Se agregó íerc-butiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico (1 06 mg) en diclorometano (1 mL) con agitación. Se agregó una solución de ácido trifluoroacéíico (1 mL) en diclorometano (1 mL) y la reacción se agitó durante 1 h. Cuando el análisis TLC mosíró que la reacción se había compleíado, la mezcla se diluyó con dicloromeíano. Se agregó un pequeño volumen de agua y el ácido trifluoroacético se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se volvió a extraer luego de basificar con la adición de NaOH 1 M. Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar con rendimiento cuantiíaíivo del producío deseado, puro por TLC y RMN. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3)d = 2.75 (m, 4H); 3.12 (m, 4H); 3.53 (s, 2H); 6.71 (b, 1 H); 7.28 (m, 3H); 7.42 (m, 1 H). Ejemplo 48: Etoxi-acetaldehído A una solución fría y agiíada de cloruro de oxalilo (16.6 mL de solución 2M, 33.3 mmol) en diclorometano (20 mL) se agregó dimetilsulfóxido (3.7 mL, 52.6 mmol) por goíeo. Después la solución se ágiíó duranfe 10 min, se agregó 2-efoxi-eíanol (1 .075 mL, 1 1 .1 mmol en 10 mL de dicloromeíano) por goíeo. Después de agiíarse la solución duranle oíros 30 min, se agregó friefilamina (1 3.45 mL, 96.5 mmol). La mezcla de reacción se dejó caleníar hasía íemperaíura ambiente y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía sobre gel de sílice en acetato de etilo 1 0% en hexanos dio el producto. 1H RMN (300 MHz, CDCI3)d = 1 .37 (t, J = 7 Hz, 3H); 3.85 (q, J = 7 Hz, 2H); 5.04 (d, J = 2.7 Hz, 1 H); 5.17 (d, J = 2.7 Hz, 1 H); 9.25 (s, 1 H). Ejemplo 49: Procedimienío general: Acoplamienío caíalizado con cobre de Amina, Aldehido y Alquino Aceíileno (1 .35 mmol), aldehido (1 .35 mmol), piperazina (1 mmol) y yoduro de cobre (I) (0.15 mmol) se agregaron a un recipiente de reacción de microondas seguro. Se agregó agua (1 .25 mL) con a una barra de agitación, y la mezcla se agitó durante 5 min con calentamienío a 170°C en un reacíor de microondas. La mezcla de reacción luego se diluyó con dicloromeíano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La cromaíografía en 30-60% aceíato de etilo en hexanos dio el compuesto deseado. Los siguientes compuestos se produjeron de esfa manera: a) Etiléster de ácido 4-[1 -(terc-butoxicarbonilamino-metil)-3-(3-cloro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico; rendimiento 16%; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): 1 .27 (t, J = 7 Hz, 3H); 1 .48 (s, 9H); 2.51 (m, 2H); 2.68 (m, 2H); 3.33 (m, 1 H); 3.52 (m, 5H); 3.69 (m, 1 H); 4.15 (q, J = 7 Hz, 2H); 5.31 (s, ancho, 1 H); 7.27 (m, 3H); 7.41 (m, 1 H). b) Etiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -triisopropilsililoximetiI-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): 1 .08 (m, 21 H); 1 .27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 2.61 (m, 2H); 2.71 (m, 2H); 3.52 (m, 4H); 3.74 (t, J = 6,3 Hz, 1 H); 3.96 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 3.28 (m, 3H); 7.41 (m, 1 H). c) 4-I3-(3-clorofenil)-1 -(etoximetil)prop-2-in-1 -il]piperazin-1 -carboxilato de etilo; 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): 1 .25 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 1 .28 (í, J = 7,4 Hz, 3H); 2.60 (m, 2H); 2.69 (m, 2H); 3.55 (m, 4H); 3.64 (m, 3H); 3.71 (m, 1 H); 3.88 (t, J = 6.3 Hz, 1 H); 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 7.31 (m, 3H); 7.43 (m, 1 H).

Ejemplo 50: Etiléster de ácido 4-[1 -aminometil)-3-(3-cloro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico Una solución de ácido trifluoroacético (1 mL) en diclorometano (0,5 mL) se agregó a una solución en agitación de etiléster de ácido 4- [1 -(terc-Buíoxicarbonilamino-meíil)-3-(3-cloro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico (-50 mg) en diclorometano (0.5 mL). La solución se agitó durante 30 min. Cuando el análisis por TLC mostró que la reacción se había completado, la mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con una pequeña cantidad de agua, y se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido. La fase orgánica se secó (Na2SO4) se filtró y se concentró para producir el compuesto deseado (30.1 mg, 78%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3)d = 1 .28 (í, J = 7 Hz, 3H); 2.19 (d, J = 1 Hz, 2H); 2.58 (m, 2H); 2.73 (m, 2H); 3.54 (m, 5H); 4.16 (q, J = 7 Hz, 2H); 7.27 (m, 3H); 7.42 (m, 1 H). Ejemplo 51 : 1 ,4-Bis-triisopropils¡liloxi-but-2-eno A una solución de but-2-en-1 ,4-diol (0.934 mL, 1 1 .4 mmol) en DMF (15 mL) se agregó imidazol (1 .93 g, 28.4 mmol), seguido por cloro-triisopropil-silano (6.07 mL, 28.4 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Cuando el análisis TLC mostró que la reacción se había completado, la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró sobre gel de sílice, luego se cromatografió en (0-10%) acetato de etilo en hexanos para producir el producto (3.51 g, 77%). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3)d = 1 .09 (m, 42H); 4.32 (dd, J = 3.3, .6 Hz, 4H); 5.60 (í, J = 0.6 Hz, 2H). Ejemplo 52: Triisopropilsililoxi-acetaldehído 1 ,4-Bis-triisopropilsililoxi-buí-2-eno (3 g, 7.48 mmol) se disolvió en dicloromeíano (6 mL) y se enfrió a -78 C. Se burbujeó ozono a través de la solución hasta que se observó un ligero color azul. Se burbujeó oxígeno a través de la solución y se agregó sulfóxido de dimetilo (5 mL).

La reacción luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía en hexanos dio el producto (3.38 g, 61 %). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3)d = 1 .08 (m, 21 H); 4.28 (d, J = 0.9 Hz, 2H); 9.76 (t, J = 0.9 Hz, 1 H). Ejemplo 53: Etiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -hidroximetil-prop-2-iniI]-piperazin-1 -carboxílico: Se disolvió eíilésíer de ácido 4-[3-(3-cIoro-fenil)-1 -íriisopropilsililoximeíil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico (92.7 mg, 0.173 mmol) en TH F (0.81 mL). Se agregó fluoruro de teírabuíilamonio (0.189 mL, solución 1 M en THF, 0.189 mmol) a la solución y se agifó durante 10 min. Cuando el análisis TLC mostró que la reacción se había completado, la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua.

La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en acetato de etilo dio el producío (26.9 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCI3)d = 1 .28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 2.55 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 3.55 (m, 4H); 3.70 (m, 2H); 3.78 (m, 1 H); 4.15 (q , J = 7.1 Hz); 7.29 (m, 3H); 7.41 (m, 1 H). Ejemplo 54: Etiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -metoximetil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico: Eíiléster de ácido' 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -hidroximeíil-prop-2-in¡I]-piperazin-1 -carboxílico (20 mg, 0.0594 mmol) se disolvió en THF (1 mL), y se agregó a una mezcla de hidruro de sodio (3.56 mg, dispersión 60%, 0.0891 mmol) en THF (1 mL). La mezcla se agifó duraníe 30 min, y luego se agregó ioduro de metilo (3.88 µL, 0.0623 mmol). La solución luego se agitó por otros 60 min. Cuando el análisis TLC mostró que la reacción se había completado, la solución se diluyó con dlclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en 50% acetaío de eíilo en hexanos dio el producío (8.2 mg). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3)d = 1 .27 (í, J = 7.1 Hz, 3 H); 2.58 (m, 2H); 2.69 (m, 2H); 3.45 (s, 3H); 3.57 (m, 5H); 3.70 (m, 1 H); 3.90 (m, 1 H); 4.15 (q, J = 7.1 Hz); 7.28 (m, 3H); 7.43 (m, 1 H). Ejemplo 55 Etiléster de ácido 4-(3-fenil-propinoil)-piperazin-1 -carboxílico Se combinaron ácido fenil-propinoico (50 mg, 0.342 mmol), EDCI (65.58 mg, 0.342 mmol), dimeíilaminopiridina (2.78 mg, 0.023 mmol) y efilésíer de ácido piperazin-1 -carboxílico (36.73 µL, 0.251 mmol) en un íubo de íapa roscada y se disolvieron en dimeíilformamida (2 mL). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en 0-»50% acetaío de eíilo en hexanos dio el producío (67.6 mg, 94%). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3)d = 1 .29 (í, J = 7.1 Hz, 3H); 3.51 (m, 2H); 3.58 (m, 2H); 3.69 (m, 2H); 3.83 (m, 2H); 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 7.41 (m, 3H); 7.55 (m, 2H). Ejemplo 56: Etiléster de ácido 4-(1 ,1 -dimetil-prop-2-inii)-piperazin-1 -carboxíIico Se agregaron 3-Cloro-3-metil-buí-1 -ino (1 .09 mL, 9.75 mmol) y etilésíer de ácido piperazin-1 -carboxílico (1 .08 mL, 7.39 mmol) a una solución de trietilamina (1 .38 mL, 9.89 mmol) en THF (1 0 mL). La solución se agitó vigorosamente mientras se agregaba cloruro de cobre (I) (58.5 mg, 0.59 mmol). Se observó una exotermia, como íambién grandes cantidades de precipitado, inmediatamenfe después de la adición. La reacción se agitó durante 45 min, después de lo cual se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró , luego se cromatografió en diclorometano seguido por acetaío de eíilo para producir el producío deseado (506.4 mg, 30%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3)d = 1 .28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1 .41 (s, 6H); 2.31 (s, 1 H); 2.61 (m, 4H); 3.52 (m, 4H); 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H).

Ejemplo 57: Etiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 ,1 -dimetil-prop-2-inil]= piperazin-1 -carboxílico Se disolvieron 1 -Cloro-3-iodo-benceno (50.2 µL, 0.405 mmol) y etilésíer de ácido 4-(1 , 1 -dimeíil-prop-2-inil)-p¡perazin-1 -carboxílico (1 13.4 mg, 0.446 mmol) en trieíilamina (2 mL) con agiíación. Se agregaron yoduro de cobre (I) (7.7 mg, 0.0405 mmol), y cloruro de bis(írifenilfosfina)paladio(l l) (14.26 mg, 0.0203 mmol) simultáneamente a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperaíura ambieníe duraníe la noche. La solución se diluyó con dicloromeíano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó, se filíró y se concenfró , luego la cromaíografía (50% aceíafo de eíilo en hexanos) dio el producfo (41 mg, 28%). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): 1 .26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1 .47 (s, 6H); 2.66 (m, 4H); 3.53 (m, 4H); 4.14 (q , J = 7.1 Hz, 2H); 7.25 (m, 3H); 7.39 (m, 1 H). Ejemplo 58: Metiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico Se disolvió 1 -[3-(3-clorofen¡l)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazina (40 mg, 0.152 mmol) en diclorometano (2 L) y se agregó trieíilamina (64 µL) con agitación. Se agregó cloroformato de metilo(17.56 µL, 0.228 mmol) a la mezcla de reacción mienfras se manfenía la mezcla de reacción a 0 °C. Después de la adición la reacción se dejó caleníar hasla la temperaíura ambiente. Cuando el análisis TLC mostró que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se diluyó con dicloromelano y se lavó con agua. La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, y luego se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La cromatografía (acetato de etilo, gel de sílice) dio el producto (40.3 mg, 82%). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3)d = 1 .08 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 1 .75 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 2.69 ( , 2H); 3.46 (t, J = 7.5 Hz, 1 H); 3.54 (m, 4H); 3.72 (s, 3H); 7.29 (m, 4H). Ejemplo 59: 2-Metoxi-etiléster de ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin- 1 -caroxílico Se disolvió 1 -[3-(3-Cloro-fenil)-prop-2-inil]-piperazina (30 mg, 0.128 mmol) en diclorometano (2 mL) y trieíilamina (53.4 µL, 0.383 mmol) con agiíación. Se agregó (2-meíoxi-eíil)-cloroformato (22.1 µL, 0.1917 mmol) por goteo y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Cuando el análisis TLC mostró que la reacción se había completado, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite anaranjado. La cromatografía (columna SPE, 50% acetaío de eíilo en hexanos) dio el producío (22.4 mg, 52%, aceiíe amarillenío). 1H RMN (300 MHz, CDCI3)d = 2.61 (m, 4H); 3.40 (s, 3H); 3.55 (s, 2H); 3.61 (m, 6H); 4.26 (t, J = 4.6, 2H); 7.29 (m, 3H); 7.43 (m, 1 H). Ejemplos Farmacéuticos Ensayo FLIPR de la actividad antagonista receptora del Grupo I Para el análisis con FLIPR, se sembraron células sobre placas de 96 cavidades de fondo claro y lados negros recubierías con colágeno y se analizó la movilización de [Ca2+]¡ 24 horas después de la siembra. Los cultivos celulares de las placas de 96 cavidades se cargaron con una solución de la forma de acetoximetiléster 4 µM del indicador de calcio fluorescente, flúor-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregón) en plurónico 0.01 %. Todos los ensayos se llevaron a cabo en una solución amortiguadora que contiene NaCI 127 mM, KCl 5 mM, MgCI2 2 mM, NaH2PO4 0.7 mM, CaCI2 2 mM, NaHCO3 0.422 mg/ml, HEPES 2.4 mg/ml, glucosa 1 .8 mg/ml y Fracción IV BSA 1 mg/ml (pH 7.4). Los experimentos con FLIPR se efectuaron utilizando un dispositivo láser de 0.800 W y una velocidad de obturador de cámara CCD de 0.4 segundos con longifudes de onda de excifación y emisión de 488 nm y 562 nm, respecíivameníe. Cada experimenío con FLIPR comenzó con 160 µl de solución amoríiguadora en cada cavidad de la placa. Se efectuó una adición de 40 µl de la placa del antagonista y, a continuación, una adición de 50 µl de la placa del agonista. Después de cada adición se tomaron muestras de las señales de fluorescencia, 50 veces a intervalos de 1 segundo seguido de 3 muestras con intervalos de 5 segundos. Las respuestas se midieron como la altura pico de la respuesta dentro de un mismo período. Se efectuaron determinaciones de los valores de EC50 e IC50 a partir de los datos obtenidos de curvas de respuesta-conceníración de 8 puntos (CRC) realizadas por duplicado. La CRC agonista fue generada llevando a escala todas las respuestas con respecto a la respuesta máxima observada para la placa. El bloque antagonista de la prueba agonista se normalizó para la respuesta promedio de la prueba agonista en 14 cavidades control de la misma placa. Medición del recambio de inositol fosfato (IP3) en células completas intactas Se incubaron células GHEK, que expresan de forma estable los receptores mGluR5 humanos, sobre placas de 24 cavidades recubiertas con poli-L-lisina a razón de 40 x 104 células/cavidad en un medio que coníiene 1 µCi/cavidad [Hjmio-inositol. Las células se incubaron durante la noche (16 hs), se lavaron tres veces con solución amortiguadora salina HEPES y se incubaron durante 1 hora a 37 °C en solución amortiguadora salina HEPES (NaCI 146 mM, KCl 4.2 mM, MgCI2 0.5 mM, glucosa 0.1 %, HEPES 20 mM, pH 7.4) suplementado con glutamato piruvato transaminasa 1 unidad/ml y piruvato 2 mM. Las células se lavaron una vez con solución amortiguadora salina HEPES y se pre-incubaron durante 1 0 minutos en solución amortiguadora salina HEPES que contiene LiCl 10 mM. Se agregaron los compuestos (agonistas) y se incubaron a 37° C durante 30 minutos. La actividad antagonisfa se determinó por preincubación de los compuestos de prueba durante 15 minutos, luego incubación en presencia de glutamaío (80 µM) o DHPG (30 µM) duraníe 30 minutos. Las reacciones se terminaron con la adición de 0.5 ml de ácido perclórico (5%) en hielo, con incubación a 4o C por, al menos, 30 minutos. Se recolectaron muestras en tubos Falcon de 15 ml y se separaron los inositol fosfatos utilizando columnas Dowex, como se ha descrito anteriormeníe.

Ensayo con inositol fosfatos utilizando columnas de intercambio iónico Gravity-Fed Preparación de las columnas de intercambio iónico La resina de intercambio iónico (Dowex AG1 -X8 forma formiato, 200-400 mesh, BIORAD) se lavó tres veces con agua destilada y se guardó a 4 °C. Se agregaron 1 .6 ml de resina a cada columna y luego se lavó con 3 ml de HEPES 2.5 mM, EDTA 0.5 mM, pH 7,4.

Tratamiento de las muestras Se recolecíaron muesíras en íubos Falcon de 15 ml y se neuíralizaron con HEPES 0.375 M, KOH 0.75 M. Se agregaron 4 ml de HEPES / EDTA (2.5 / 0.5 mM, pH 7.4) para precipiíar el percloraío de poíasio. El sobrenadanfe se agregó a las columnas Dowex ya preparadas. Separación del inositol fosfato Se eluyeron los glícerofosfatidilinositoles con 8 ml de formiato de amonio 30 mM. Se eluyeron los inositol fosfatos toíales con 8 ml de formiato de amonio 700 mM / ácido fórmico 100 mM y el eluato se recolectó en viales de centelleo. Se efectuó un recuento del eluato con 8 ml de líquido centellante. Pruebas de compuestos activos contra el TLESR Se utilizan perros adultos Labrador Retriever de ambos sexos, enfrenados para pararse sobre una eslinga de Pavlov. Se pracfican esofagostomías de mucosa a piel y se permite que los perros se recuperen por completo antes de proceder a los experimentos. Medición de la motilidad En resumen, después de un ayuno de aproximadamente 17 horas con cantidad ilimitada de agua, se introduce un conjunto de tubo multilumen / orificio laleral (Denísleeve, Adelaide, Australia del Sur) a través de la esofagosfomía para medir las presiones gásíricas, del esfínter esofágico inferior (LES) y esofágica. El conjunto se perfunde con agua utilizando una bomba de perfusión manométrica de bajo régimen (Dentsleeve, Adelaide, Ausíralia del Sur). Se hace aíravesar un tubo prefundido con aire en dirección oral para realizar mediciones al tragar y un pH monitoreado mediante electrodo de antimonio a 3cm por encima del LES. Todas las señales se amplifican y se transfieren a una computadora personal a 1 0 Hz. Cuando se obtiene una medición de línea de base libre de actividad motriz de fase lll gástrica / LES provocada por el ayuno, se administra de forma intravenosa un placebo (NaCI al 0.9%) o el compuesto de prueba (i.v. 0.5 ml/kg) en una vena de la antepierna. Diez minutos después de la administración intravenosa, se infunde un alimento nutritivo (1 0% de peptona, 5% de D-glucosa, 5% Intralípido, pH 3.0) dentro del estómago a través del lumen central a una proporción de 1 00 ml/min a un volumen final del 30 ml/kg. Luego de la infusión del alimento nutriente, se infunde aire a una velocidad del 500 ml/min hasta obtenerse una presión intragástrica de 1 0±1 mmHg. La presión se mantiene a este nivel durante todo el experimento mediante una bomba de infusión para seguir infundiendo aire o para expulsar el aire del estómago. La duración del experimento desde el inicio de la infusión del nutrieníe hasía la finalización de la insuflación de aire es de 45 minutos. El procedimiento ha sido validado como un medio confiable de provocar TLESR. Se define como TLESR una reducción en la presión del esfínter esofágico ¡nferior (con referencia a la presión intragásírica) a una velocidad de >1 mmHg/s. La relajación no debiera estar precedida por una señal faríngea de <2s antes, en cuyo caso, la relajación se puede clasificar como inducida por tragar. La diferencia de presión entre el LES y el estómago debe ser menor que 2 mmHg y la duración de la relajación completa menor que un segundo. Abreviaturas BSA Albúmina de suero bovino CCD Dispositivo acoplado a cargas CRC Curva de Respuesta-Conceníración DHPG 3,5-dihidroxifenilglicina; EDTA Ácido etilendiaminíelraacéíico FLIPR Lectora de placas de imágenes fluorométricas GHEK Riñon embrionario humano que contiene GLAST GLAST transportador de aspartaío / gluíamato HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinetansulfónico (solución amortiguadora) IP3 inositol trifosfaío Resultados Los valores íípicos de IC50 como los medidos en los ensayos recientemeníe descritos son de 10 µM o menores. En un aspecto de la invención, el valor de la IC50 es menor que 2 µM. En otro aspecto de la invención, el valor de la IC50 es menor que 0.2 µM. En un aspecto adicional de la invención el valor de la IC50 es menor que 0.05 µM.

Claims (27)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de acuerdo a la fórmula I: en donde R1 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, halo, nitro, d- 6alquilhalo, Od.6alqu¡lhalo, d.6alqu¡lo, Od-ealquilo, C2.6alquenilo, OC2. 6alquenilo, C2-6alquinilo, OC2-6alquinilo, C0-6alqu¡IC3-6CÍcloalqu¡lo, OC0- 6aIquilC3-6cicloalquilo, C0-6alquílar¡lo, OC0-6alqu¡larilo, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CN)OR5, d.6alquilOR5, OC2.6alquilOR5, d. 6alquil(CO)R5, Od.6alquil(CO)R5, C0-6alqu¡ICO2R5, Od.6alqu??CO2R5, C0. 6alquilciano, OC2.6alquilciano, C0-6alquilNR5R6, OC2-6aIquilNR5R6, d. 6alquil(CO)NR5R6, OC1.6alquil(CO)NR5R6, C0.6alquilNR5(CO)R6, OC2. 6alquilNR5(CO)R6, C0.6alquilNR5(CO)NR5R6, C0.6alquilSR5, OC2. 6alquilSR5, Co-ealquil(SO)R5, OC2-6alquil(SO)R5, C0-6alquilSO2R5, OC2. 6alquilSO2R5, C0-6alquil(SO2)NR5R6, OC2.6alquil(SO2)NR5R6,C0. 6alquilNR5(SO2)R6, OC2.6alquilNR5(SO2)R6, C0.6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2-6alquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0. 6alquilNR5(CO)OR6, OC2-6alquilNR5(CO)OR6, SO3R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados en forma independiente entre el grupo formado por C, N, O y S; Rz se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, d-6alquilhalo, OC -6alquilhalo, C1 -6alquilo, OC1 -6alquilo, C2_ ealquenilo, OC2-6alquenilo, C2-6alquinilo, OC2-6alqu¡nilo, Co.6alquilC3- 6cicloalquilo, OC0-6alquilC3-6cicloalquilo, C0-6alquilarilo, OCo-6alquilarilo, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CN)OR5, C1-6alquilOR5, OC2- 6alquilOR5, C1 -6alquil(CO)R5, OC1-6alquil(CO)R5, C0.6alquilCO2R5, OC,. 6alquilCO2R5, Co-6alquilciano, OC2-6alquilciano, C0-6alquilNR5R6, OC2. 6alquiINR5R6, C1 -6alquil(CO)NR5R6, Od.6alquil(CO)NR5R6, C0- 6alquilNR5(CO)R6, OC2.6alqu¡INR5(CO)R6, C0-6alquÍINR5(CO)NR5R6, C0- 6alquilSR5, OC2-6alquilSR5, C0-6alquil(SO)R5, OC2-6alqu?'l(SO)R5, C0- 6alqu¡ISO2R5, OC2-6alquilSO2R5, C0.6alquil(SO2)NR5R6, OC2- 6alquil(SO2)NR5R6,C0-6alquilNR5(SO2)R6, OC2-6alquilNR5(SO2)R6, C0- 6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2-6alquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0-6alquilNR (CO)OR6, OC2-6alquilNR5(CO)OR6, SO3R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados en forma independiente entre el grupo formado por C, N, O y S; R3 se selecciona entre el grupo formado por: H, C(O)OC1 -6alquilhalo, C(O)OC1 -6alquilo, C(O)OC2-6alquenilo, C(O)OC2- 6alquinilo, C(O)OC0-6alqu¡IC3-6C¡cloalqu¡lo, C(O)OC0-6alqu¡larilo, C(O)OC1 -6alquilOR5, C(O)OC1 -6alquil(CO)R5, C(O)OC1 -6alquilCO2R5, C(O)OC1 -6alquilciano, C(O)OC0-6alquilNR5R6, C(O)OC1 -6alquil(CO)NR5R6, C(O)OC2-6alqu¡INR5(CO)R6, C(O)C1-6alquilNR5(CO)NR5R6, C(O)OC2- 6alquilSR5, C(O)OC-,.6alquil(SO)R5, C(O)Od.6alquilSO2R5, C(O)Od_ 6alquil(SO2)NR5R6, C(O)OC1-6alquilNR5(SO2)R6, C(O)OC2. 6alquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, C(O)Od.6alquilNR5(CO)OR6, C(S)OC-,-6alquilhalo, C(S)Od.6alquilo, C(S)OC2-6alquenilo, C(S)OC2. 6alquinilo, C(S)OC0-6alquilC3-6cicloalquilo, C(S)OC0-6alquiIarilo, C(S)Od. 6alquilOR5, C(S)OC1.6alquil(CO)R5, C(S)OC1-6alquilCO2R5, C(S)Od. 6alquilciano, C(S)OC0-6alquilNR5R6, C(S)OC1 -6alquil(CO)NR5R6, C(S)OC2. 6alquilNR5(CO)R6, C(S)d.6alqu¡INR5(CO)NR5R6, C(S)OC2.6alquilSR5, C(S)Od.6alquil(SO)R5, C(S)Od.6alquilSO2R5, C(S)OC,_ 6alquil(SO2)NR5R6, C(S)OC1 -6alquilNR5(SO2)R6, C(S)OC2. BalquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, y C(S)Od.6alquilNR5(CO)OR6; R4 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, halo, niíro, d- 6alquilhalo, Od.6alquilhalo, C1 -6alquilo, Od.6alquilo, C2.6alquenilo, OC2. ealquenilo, C2.6alquinilo, OC2.6alquinilo, C0.6alquilC3.6cicloalquilo, OC0. 6alquilC3.6cicloalquilo, C0-6alquilarilo, OC0-6alquilarilo, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CN)OR5, C1 -6alquilOR5, OC2.6alqu¡IOR5, d. 6alquil(CO)R5, Od.6alquil(CO)R5, C0-6alquilCO2R5, OC1 -6alquilCO2R5, C0. 6alquilciano, OC2-6alquilciano, C0-6alquilNR5R6, OC2-6alquilNR5R6, d. 6alquil(CO)NR5R6, OC1.6alquil(CO)NR5R6, C0-6alqu¡INR5(CO)R6, OC2- 6alquilNR5(CO)R6, C0-6alquilNR5(CO)NR5R6, C0-6alquilSR5, OC2- 6alquilSR5, C0.6alquil(SO)R5, OC2.6alquil(SO)R5, C0.6alquilSO2R5, OC2- 6alquilSO2R5, C0.6alquil(SO2)NR5R6, OC2.6alquil(SO2)NR5R6,C0- 6alquilNR5(SO2)R6, OC2.6alquilNR5(SO2)R6, C0.6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2-6alquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0. 6alquilNR5(CO)OR6, OC2.6alquilNR5(CO)OR6, =NR5, =NOR5, =O, =S, SO3R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados en forma independiente entre el grupo formado por C, N, O y S; M se selecciona entre el grupo formado por =O, (CR5R6)m y (CR5R6)mC(O); R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre el grupo formado por hidrógeno, d.6alquilo, Od_6alquilo, C3.7cicloaIquilo, OC3. 7cicloalquilo, d-ealquilarilo, OC?-6alqu¡larilo, arilo, y heteroarilo; cualquier d-6alquilo, arilo o heteroarilo definido bajo R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 puede sustituirse con uno o más A; A se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, oxo, Co-ealquilciano, C0- alquilC3.6cicloalquilo, d.6alquilo, d- 6alquilhalo, Od.6alquilhalo, C2-6alquenilo, C0-3alquilarilo, C0-6alquilOR5, OC2-6alquilOR5, C1-6alquilSR5, OC2-6alqu¡ISR5, (CO)R5, O(CO)R5, OC2- 6alquilciano, OC1 -6alquilCO2R5, O(CO)OR5, OC1-6alquil(CO)R5, d-6alquil(CO)R5, NR5OR6, C1 -6alquilNR5R6, OC2.6alquilNR5R6, C0- 6alquil(CO)NR5R6, OC1 -6alquil(CO)NR5R6, OC2-6alquilNR5(CO)R6, C0- 6alquilNR5(CO)R6, C0-6alquilNR5(CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, C0. 6alquil(SO2)NR5R6, OC2-6alquil(SO2)NR5R6, C0-6alquilNR5(SO2)R6, OC2. 6alquilNR5(SO2)R6, SO3R5, C1.6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2.6alquil(SO2)R5, C0-6aIquil(SO2)R5, C0.6alquil(SO)R5, OC2.6alquil(SO)R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados en forma independiente entre el grupo formado por C, N, O y S; m es 1 , 2, o 3; n es un entero entre 0 y 8, inclusive; o una sal aceptable para uso farmacéutico o hidrato del mismo.
2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde n es 0.
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R3 se selecciona entre el grupo formado por: C(O)OC1 -6alquilhalo, C(O)Od.6alquilo, C(O)OC2.6alquenilo, C(O)OC2. 6alquinilo, C(O)OC0-6alquilC3.6c¡cloalquilo, C(O)OC0-6alquilarilo, C(O)OC1 -6alquilOR5, C(O)OC1 -6alquil(CO)R5, C(O)OC1-6alquilCO2R5, CÍOJOd.ealquilciano, C(O)OC0.6alquilNR5R6, C(O)Od.6alquil(CO)NR5R6, C(O)OC2-6aIquilNR5(CO)R6, C(O)C1,6alquilNR5(CO)NR5R6, C(O)OC2. 6alquilSR5, C(O)Od.6alquil(SO)R5, C(O)OC1 -6alquilSO2R5, C(O)Od. 6alquil(SO2)NR5R6, C(O)OC1 -6alquilNR5(SO2)R6, C(O)OC2. 6alquilNR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, y C(O)OC1 -6alquilNR5(CO)OR6.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 en donde R3 se selecciona entre el grupo formado por C(O)OC1 -6alquilo, C(O)OC0. 6alquilarilo, C(O)OC1 -6alquilOR5, y (CO)NR5R6.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R2 es hidrógeno o fluoro.
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde M es CR5R6.
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde R6 en M es H.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde R5 en M se selecciona entre hidrógeno, d.6alquilo, C3.7cicloalquilo, d. 6alquilarilo, arilo, y heteroarilo.
9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R5 es d.6alquilo.
10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R5 es C3.7cicloalquilo.
11. 1 1 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R5 es heteroaplo.
12. 12. El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 1 , en donde heíeroarilo se selecciona eníre el grupo formado por 2-, 3-, y 4-piridilo; 2- y 3-tienilo; y 2- y 3-furanilo.
13. 13. El compuesío de conformidad con la reivindicación 8, en donde R5 es arilo.
14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 3, en donde arilo es fenilo.
15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde se selecciona del grupo formado por: etiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, etiléster de ácido 4-(3-Fenil-prop-2-inil)-piperazin-1 -carboxílico, etiléster de ácido 4-[3-(3-Ciano-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, etilésíer de ácido 4-(3-m-Tolil-prop-2-inil)-p¡perazin-1 -carboxílico, eíilésíer de ácido 4-[3-(3-Meíoxi-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, etilésíer de ácido 4-[3-(5-Ciano-2-fluoro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, etilésfer de ácido 4-[3-(2-Fluoro-5-meíil-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, etiléster de ácido 4-[3-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, etiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -metil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, etilésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -eíil-prop-2-inil]-piperazin-1 - carboxílico, etiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -isopropil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico , etiléster de ácido 4-[1 -terc-Butil-3-(3-cloro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, etilésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -fenil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, etiléster de ácido 4-[1 -(3-Cloro-feniletinil)-butil]-piperazin-1 -carboxílico, eíilésíer de ácido 4-[1 -(3-Cloro-fenileíinil)-3-meíil-buíil]-piperazin-1 -carboxílico, eíilésfer de ácido 4-[1 -Benziloximeíil-3-(3-cloro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico , eíilésfer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -ciclopropil-prop-2-inil]-piperazin- 1 -carboxílico, efilésíer de ácido 4-[1 -(3-Cloro-feniletinil)-peníil]-piperazin-1 -carboxílico, etilésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -tiofen-2-il-prop-2-inil]-piperazin- 1 -carboxílíco, etiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -tiofen-3-il-prop-2-inil]-piperazin- 1 -carboxílico , etiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -furan-2-il-prop-2-inil]-piperazin- 1 -carboxílico, terc-buíil éster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperaz¡n- 1 -carboxílico, 1 -[3-(3-Cloro-fenil)-1 -eíil-prop-2-inil]-piperazina, isopropilésfer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -eíil-prop-2-inil]-piperazin-1 - carboxílico, propiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazin-1 carboxílico, isobutiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, butiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, 2,2-dimetil-propilester de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, pentiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etiI-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, 2-metoxi-etiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, feniléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, benciléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperaz¡n-1 -carboxílico, etiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -piridin-3-il-prop-2-inil]-piperazin- 1 -carboxílico , etilésfer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -(2,4-difluoro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, etilésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -(2~metoxi-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico , etiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -(2-cloro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico, etiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1-o-tol¡l-prop-2-inil]-piperazin~1-carboxílico, etiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1-m-tolil-prop-2-inil]-piperazin-1-carboxílico, etiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1-(6-metoxi-p¡ridin-3-H)-prop-2-inil]-piperazin-1-carboxílico , etilésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1-(2-cloro-piridin-3-il)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico 4-[3-(5-cloro-2-fluorofeniI)-1-etilprop-2-in-1-il]piperazin-1-carboxilafo de etilo 4-[3-(3-clorofenil)-1-(5-metil-2-furil)prop-2-in-1-il]piperazin-1-carboxilaío de eíilo 4-{3-(3-clorofenil)-1-[5-(meíoxicarbonil)-2-furil]prop-2-in-1-il}piperazin-1-carboxilato de eíilo 2,2,2-Trifluoroetilo 4-[3-(3-clorofenil)-1-(2-furil)prop-2-in-1-il]piperazin- 1 -carboxilaío de etilo 4-{3-(3-clorofenil)-1-[5-(hidroximetil)-2-furil]prop-2-in-1-il}piperazin-1-carboxilato de etilo (3S)-4-[(1R)-3-(3-clorofenil)-1-(2-furil)prop-2-in-1-¡l]-3-metilp¡perazin-1 -carboxilato de etilo (3S)-4-[(1S)-3-(3-clorofenil)-1-(2-furil)prop-2-in-1-il]-3-metilpiperazin-1-carboxílato de etilo (3R)-4-[(1S)-3-(3-clorofenil)-1-etilprop-2-in-1-il]-3-meíilpiperazin-1-carboxilaío de eíilo (3R)-4-[(1R)-3-(3-clorofenil)-1-(2-furil)prop-2-in-1-iI]-3-metilpiperazin- 1 -carboxilaío de eíilo (3R)-4-[(1 R)-3-(3-clorofenil)-1-etilprop-2-in-1 -il]-3-meíílpiperazin-1 -carboxilaío de eíilo (3S)-4-[(1 S)-3-(3-clorofenil)-1 -etilprop-2-in-1 -il]-3-metilpiperazin-1 -carboxilato de etilo (3S)-4-[(1 R)-3-(3-clorofenil)-1 -metilprop-2-in-1 -il]-3-metilpiperazin-1 -carboxilato de eíilo íerc-butil éster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico etiléster de ácido 4-[1 -(Terc-Butoxicarbonilamino-metil)-3-(3-cloro-f en il)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico etiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-feniI)-1 -triisopropiIsiIiloximeí¡I-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico 4-[3-(3-clorofenil)-1 -(etoximeíil)prop-2-in-1 -il]piperazin-1 -carboxilaío de eíilo elilésíer de ácido 4-[1 -Aminomeíil)-3-(3-cloro-fenil)-prop-2-in¡l]-piperazin-1 -carboxílico etilésíer de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -hidroximetil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico eíiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -metoximeíil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico etiléster de ácido 4-(3-Fenil-propinoil)-piperazin-1 -carboxílico etiléster de ácido etil 4-[3-(3-Cloro-fenlI)-1 , 1 -dimetil-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico metiléster de ácido 4-[3-(3-Cloro-fenil)-1 -etil-prop-2-inil]-piperazin-1 - carboxílico 2-metoxi-eíiléster de ácido 4-[3-(3-CIoro-fenil)-prop-2-inil]-piperazin-1 -carboxílico y sus sales e hidratos aceptables para uso farmacéutico.
16. 16. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad eficaz en términos terapéuticos del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en asociación con uno o más diluyentes aceptables para uso farmacéuticos, excipientes y/o un vehículo inerte.
17. 17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, para usar en el tratamiento de trastornos mediados por mGluR 5.
18. 18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para usar en terapia.
19. 19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para usar en el tratamiento de trastornos mediados por mGluR 5.
20. 20. Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un medicamento para el tratamienío de írasíornos mediados por mGluR 5.
21. 21 . Un méíodo de íraíamienío de trastornos mediados por mGluR 5, que comprende administrar a un mamífero una cantidad eficaz en términos terapéuticos del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21 , en donde el mamífero es un humano.
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 21 , en donde los trastornos son trastornos neurológicos.
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 21 , en donde los trasfornos son trasíornos psiquiáfricos.
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 21 , en donde los trasíornos son írastornos de dolor crónico y agudo.
26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 21 , en donde los trastornos son trastornos gastroiníestinales.
27. 27. Un método para inhibir la activación de receptores mGluR 5, que comprende traíar una célula que coníiene el recepfor con una cantidad eficaz del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 .