NO178305B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye bis-arylfosfatesterantagonister - Google Patents

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye bis-arylfosfatesterantagonister Download PDF

Info

Publication number
NO178305B
NO178305B NO895085A NO895085A NO178305B NO 178305 B NO178305 B NO 178305B NO 895085 A NO895085 A NO 895085A NO 895085 A NO895085 A NO 895085A NO 178305 B NO178305 B NO 178305B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hours
residue
methyl alcohol
mixture
chloroform
Prior art date
Application number
NO895085A
Other languages
English (en)
Other versions
NO895085L (no
NO178305C (no
NO895085D0 (no
Inventor
Allan Wissner
Kenneth Green
Robert Eugene Schaub
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of NO895085D0 publication Critical patent/NO895085D0/no
Publication of NO895085L publication Critical patent/NO895085L/no
Publication of NO178305B publication Critical patent/NO178305B/no
Publication of NO178305C publication Critical patent/NO178305C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
    • C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med
formelen:
hvori
R2 er metyl eller hydrogen
R2 er C12-c16 alkyl
R3 er OCH3 eller C02R4, hvor R4 er C1-C3<a>lkyl.
Blodplateaktiveringsfaktoren (PAF), l-O-heksadecyl/- oktadecyl-2-acetyl-sn-glyseryl-3-fosforylkolin, er et eter-
lipid som fremstilles av flere forskjellige celletyper. Nyere studier [Snyder, F., Ann. Rep. Med. Chem., 17_, 243 (1982); Pinckard, R.N., et al., J. Adv. Inflammation Res., 4., 147
(1982) ; 0'Flaherty, J.T., et._al., Clin. Rev. Allergy, 1, 353.
(1983) ; Vargaftig, B.B., et. al., J. Trends. Pharmacol. Sei.,
4, 341 (1983)] har vist at PAF er et viktig middel ved behandling av allergiske sykdommer. Innbefattet blant de fysiologiske prosessene hvori PAF er implisert, er aggregering av blodplater, betennelse, kontraksjon av glatt muskulatur, smerter og ødemer. PAF er implisert i astma, åndenødsyndrom, lungeødem og andre inflammatoriske og kardiovaskulære sykdommer.
Forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse har vist seg å være spesifikke inhibitorer for de biologiske virkningene av PAF, og kan derfor anvendes for behandling av astma, anafylaktisk og septisk sjokk, psoriasis, tarmnekrose, åndenødsyndrom hos voksne, avstøtning av trans-planterte organer, trombose, slag, hjerteanafylakse og kreft.
Ifølge denne oppfinnelsen fremstilles de innledningsvis angitte forbindelser ved at man behandler en alkohol med
formelen
med en ekvivalent av et fosforreagens med formelen hvori y er en utgående gruppe såsom klor, brom eller jod, i nærvær av en base såsom trietylamin, i et inert løsningsmiddel såsom karbontetraklorid, etterfulgt av hydrolyse av det resulterende mellomprodukt i et buffret løsningsmiddelsystem såsom tetrahydrofuran-vann-natriumacetat, og som gir et fosfat med formelen:
som omsettes med et stort overskudd av en eventuelt 5-metyl-substituerttiazol i et inert løsningsmiddel såsom toluen ved 50°C - 150°C som gir forbindelser i form av indre salter.
Fosforreagensene representert ved formlene 7a og 7b som er nødvendige for å fremstille noen av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen, fremstilles som beskrevet heri nedenfor i Flyteskjema C og i U.S.S.N. 679,788, inngitt 10. desember 1984 og i U.S.S.N. 177,299 hvori Rx er som definert heri ovenfor og J er klor eller brom.
Ifølge omsetningen beskrevet i Flyteskjema C omsettes fenolene 8a eller 8b med fosforoksyklorid og minst én ekvivalent av en aminbase såsom trietylamin i et inert løsningsmiddel såsom karbontetraklorid for å gi fosfor-reagensene 7a og 7b.
De substituerte fenolene og hydroksynaftalenene med formel 14 som er utgangsmaterialer i fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen, kan fremstilles som beskrevet i følgende U.S. patenter: 4,697,031; 4,699,990 og 4,640,913, i følgende patentsøknad serie nr. 679,792, og som beskrevet heri nedenfor i flyteskjema F hvori R2 og J' er som heri ovenfor definert og R7 er Ci-Czs-alkyl og C^-Czs-alkenyl. Ifølge reaksjonssekvensene vist i Flyteskjema F, gir behandling av dihydroksyforbindelsen 13 med natriumhydrid i et inert løsningsmiddel såsom dimetyl-formamid i nærvær av et alkylhalogenid, det monoalkylerte produktet 14 som lett kan separeres fra det ureagerte 13. og det dialkylerte produktet ved en kombinasjon av destillasjon og kromatografi. I de tilfellene hvor resultatet blir to iso-metriske monoalkylerte produkter, kan de separeres ved anvendelse av kromatografiske metoder.
Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen ble testet for farmakologisk aktivitet som beskrevet i følgende tester.
Blodplateaktiveringsfaktor-antagonisme In Vitro
Testforbindelser ble evaluert som PAF-reseptor-antagonister in vitro ved å måle inhiberingen av PAF- (blodplateaktiveringsfaktor) indusert blodplateaggregering. Blodplateaggregeringen ble målt ved en modifikasjon av metoden beskrevet i A. Wissner et al., J. Med. Chem. 27, 1174, 1984.
Om lag 120-240 ml blod ble oppsamlet ved hjertepunktur fra ikke-anestiserte New Zealand hvite hann-kaniner (Whaley's Summit View Farms, Belvedere, NJ) med anvendelse av 3,2% natriumcitratantikoagulant (1 del citrat/10 deler blod). Alle sprøytér og pipetter var av plast. Blodet ble forsiktig omrørt og øyeblikkelig sentrifugert ved 800 opm i 10-15 min. ved romtemperatur for å gjenvinne det blodplaterike plasma (PRP). Blodplatefattig plasma (PPP) ble fremstilt ved sentrifugering av PRP ved 2800 opm i 10 min. ved romtemperatur.
Fortynninger (1:3000) av PRP i Isoton® fortynner ble laget, og blodplatetellinger ble utført på en Coulter Thrombo-counter som var standardisert med blodplatereferansestandarder (Interscience Platelet Control, Portland, OR). PRP-blodplatetellinger ble justert til om lag 400 000-500 000 blodplater//Lil ved tilsetning av PPP. L-PAF ble levert fra Calbiochem. En stamløsning av 1-2 E-3M ble fremstilt i 10% etanol i vann eller 100% metanol, og seriearbeidsfortynninger ble laget ved bruk av fosfatbufret , saltløsning (PBS). 1-2 E-3M stokkløsninger av testforbindelser ble fremstilt i 100% metanol og seriefortynnet i PBS. Alle løsningene ble laget i plastrør, lagret på is og beskyttet fra varme og lys. Løsningene ble fremstilt friske eller frosset ved -20°C og anvendt i løpet av 48 timer.
Inkubasjonsblandinger bestod av 400 jil PRP, 50 /il PBS-fortynner eller test forbindelse, og 50 / il av PAF-agonist. Mer spesielt ble 400 /il av PRP stabilisert i en kuvette i 1-2 min. ved 37°C i aggregometeret for å oppnå en stabil basislinje, deretter ble tilsatt 50 fj, l PBS eller testforbindelse, og inkubert i 5 min. før tilsetning av utfordringskonsentrasjonen av PAF (endelig konsentrasjon av 5E-8M eller 1E-7M, som bestemt utifrå doseresponskurven for PAF for det eksperimentet) . Aggregeringen ble kontrollert i 5 min.. Prøver inneholdende testforbindelse eller fortynner ble kjørt samtidig for sammenligning. Testforbindelser ble opprinnelig evaluert ved en screeningkonsentrasjon på 1E-5M. De som ga
> 50% inhibering av størrelsen på aggregeringen, ble deretter reevaluert ved doseresponsmetoden (endelige konsentrasjoner 1E-8M til 5E-5M) og IC50-verdier ble bestemt utifrå doseresponskurven.
Registreringsutstyret bestod av et dobbeltkanal Chronolog aggregometer koblet til en dobbeltkanal lOMV fullskalade-fleksjons-Omniscribe kurveskriver (Houston Instruments). Kurveskriveren ble kalibrert daglig ved anvendelse av en suspensjon av Bio-Rad-lateksperler (S-X 12 400 mesh) som hadde en tetthet litt større enn kanin PRP. Perlesuspensjonen ble anvendt til å bestemme utslaget for 0% lystrasmisjon, og rent vann ble anvendt til å bestemme verdien for 100% lystrans-misjon. Disse grensene definerte en fullstendig skala-defleksjon. Aggregeringsspor ble analysert ved en digital-iseringsmetode (C. Kohler og B. Zoltan, J. Pharm. Methods, 12, 113, 1984) med x, y koordinatdata lagret på en computerfil.
Et egnet program beregnet parametere av interesse, såsom størrelsen av aggregeringen.
I noen eksperimenter ble anvendt vaskede kaninblodplater istedenfor kanin PRP. Suspensjoner av vaskede blodplater ble fremstilt som følger. Kanin PRP ble sentrifugert ved 2800 rpm i 10 min. for å oppnå PPP og en blodplatepellet. Pelleten ble forsiktig slemmet opp og vasket i kalsiumfri, albuminfri Tyrode's buffer, pH 6,3. Suspensjonen ble resentrifugert, og den vaskede pelleten ble slemmet opp igjen i normal Tyrodes' buffer (med kalsium, men albuminfri), pH 7,4. Blodplate-tellingene ble justert til 500 000 blodplater//nl. Utfordringskonsentrasjonen av PAF anvendt for eksperimenter med vaskede blodplater var 5E-9M.
I noen eksperimenter ble anvendt human PRP istedenfor kanin PRP. Blod fra friske frivillige ble oppsamlet i Vacutainers® inneholdende Na-citratfortynneren, og bearbeidet på lignende måte som kaninblod, for å oppnå PRP. For disse eksperimentene var utfordringskonsentrasjonen for PAF 1E-6M.
Resultatene av testene på representative forbindelser ifølge denne oppfinnelsen, gjengis i tabellene III, IV, V.
Data er i molare IC50-verdier (konsentrasjon som gir 50% inhibering) i blodplaterikt kaninplasma. Utfordringskonsen-tras jonen for 1-PAF (blodplateaktiveringsfaktor) var 5E-8M. Tallene i parentes refererer til antall eksperimenter.
Data er molare IC50-verdier (den konsentrasjon som gir 50% inhibering) i vaskede kaninblodplater. Utfordringskonsentrasjonen for PAF var 5E-9M. Tallene i parentes refererer til antal1 eksperimenter.
Data er molare IC50-verdier (den konsentrasjonen som gir 50% inhibering) i blodplaterikt humanplasma. Tallene i parentes refererer til antall eksperimenter.
In Vivo- tester for PAF- antaqonisme
A. Modell for vaskulær permeabilitet ( hud- lesioner)
hos marsvin
PAF frembringer en rask økning i kapillær permeabilitet, og intradermal injeksjon av PAF forårsaker lekkasje av plasma-proteiner til det ekstracellulære rom. Dersom disse protein-ene på forhånd er merket med Evans blå fargestoff, utvikler det seg en blå flekk i huden. En PAF-antagonist vil redusere lekkasjen og redusere flekkens størrelse. Spesifisiteten av PAF-antagonisten kan bestemmes også ved å undersøke responsen på andre agonister såsom histamin.
Den opprinnelige in vivo-testen anvender koinjeksjon av testforbindelse og PAF-agonist i marsvinhudmodellen. Den følgende protokollen beskriver koinjeksjonsmetodologien.
Marsvin av Hartley-stammen (300-400 g) ble holdt med mat og vann ad lib. Dyrenes rygger og bakføtter ble barbert 1 døgn før anvendelse. PAF (Sigma P9525) ble løst i saltløsning ved 500 ng/ml og fortynnet 1:1 for å lage en løsning med 250 ng/ml. Histamindifosfat (Sigma H7375) ble løst i saltløsning ved 25 /ug/ml. Testforbindelsene ble løst i ETOH ved 10 mg/ml. Injeksjonsløsningene ble laget ved å blande 10 /xl av test-forbindelseløsningen eller ETOH i 1 ml av PAF eller histamin-løsning.
Marsvinene ble gitt 2 ml av Evans blå fargestoff (0,5% w/v) i saltløsning gjennom en fotvene. Straks etter ble gjort 60,1 ml intradermale injekjsoner i marsvinets rygg, 3 pr. side. Den venstre siden ble injisert med 50 ng PAF+10 jug testforbindelse (0,1 ml av 500 ng/ml PAF + 100 fig/ ral testforbindelse) , 25 ng PAF+10 fxq testforbindelse, og 2,5 ( xq histamin + 10 /xg testforbindelse. Den høyre siden ble injisert med det samme mønsteret av ETOH-kontroll-løsningene. I tillegg fikk en separat dyregruppe 10 nq testforbindelse i saltløsning som en kontroll for direkte virkninger av testforbindelsen.
20 min. senere ble dyrene avlivet ved et slag i hodet, og huden flodd av ryggen. De blå lesjonsområdene (p.g.a. øket vaskulær permeabilitet) ble estimert som produktet av den lengste og den korteste diameteren. En forbindelse ble betraktet som aktiv dersom den reduserte den PAF-induserte lesjonen med 50% eller mer uten å forandre en histaminindusert lesjon.
De forbindelsene som var aktive ved koinjeksjonsruten ble undersøkt ved intraperitoneal administrasjon. To protokoller ble brukt, den første med både PAF og histamin som agonister; den andre anvendte 6 konsentrasjonsnivå for PAF. Protokollene var de samme som de metodene som er beskrevet ovenfor, unntatt at ETOH ble eliminert fra løsningene.
I protokoll I ble PAF administrert ved intradermal injeksjon ved 50, 25 og 12,5 ng pr. sted, og histamin ved 2, 1 og 0,5 ^g/sted. I protokoll II ble 6 steder injisert med PAF ved 50, 25, 12,5, 6,25, 3,125 og 1,56 ng/sted. For hver protokoll var metodene som beskrevet ovenfor. En forbindelse ble betraktet som aktiv ved den anvendte dosen, dersom den signifikant reduserte PAF-lesjonene uten å forandre histamin-responsen.
B. PAF- indusert letalitet hos mus
PAF gitt I.V. til mus forårsaker et øyeblikkelig hypoten-sivt sjokk som fører til død i løpet av 1 time eller mindre. Forbindelser ble gitt intraperitonealt eller P.O. på forskjellige tidspunkter før PAF-utfordringen. Dyr som var i live etter 2 timer ble telt, og aktiviteten av testforbindelsene uttrykt som % overlevelse korrigert for eventuelle kontrolldyr (behandlet med saltløsning) som overlevde PAF-utfordringen. Resultatene av denne undersøkelsen er vist i tabell VI.
C. Endotoksin- indusert hypotension hos rotter
Rotter som har fått LPS I.V. viser seg å ha en alvorlig hypotensjon; i den utstrekning at dette er et PAF-indusert fenomen, bør en PAF-antagonist gjenopprette normalt blodtrykk.
Lipopolysakkarid fra bakteriecelleveggene hos E. coli-stammen 0111:B4 (Sigma #L-2630) ble løst i saltløsning ved en konsentrasjon på 3,75 mg/ml og administrert til rotter ved 15 mg/kg I.V.. Testforbindelser ble løst i saltløsning ved 1 mg/ml, fortynnet til 10 /xg/ml, og injisert intraarterielt ved 1 ml/kg (10 M9/kg)• Hann-rotter av wistar-stammen ble levert fra Charles River Labs og holdt ifølge ALAC-standarder. De ble anestisert med 30 mg/kg pentobarbital ip med supplering etter behov. Strupen ble åpnet, den venstre karotidarterien ble kanylert med PE-10-slange, og trachea kanylert med 0,100 ytre diameter slange. Ventileringen ble opprettholdt med en Harvard Apparatus liten dyrepumpe med en hastighet tilstrekke-lig til nesten å stanse spontan respirasjon. Det midlere arterietrykket ble målt ved bruk av en Statham PM23 transduser og gjengitt på en Grass modell 7 polygraf. Endotoksin ble gitt intravenøst eller intraarterielt dersom halevenene hadde kollapset. Etter 5 minutter ble testforbindelsen gitt intraarterielt, siden halevenene vanligvis kollapset etter endotoksin administrasjon.
Resultatene er uttrykt som % reversering av fallet i det midlere arterietrykket som vist i tabell VII.
D. Endotoksinindusert sjokk og mortalitet hos mus
Endotoksinadministrasjon gir en sjokktilstand karakterisert ved hypotensjon, neutropenia, trombocytopenia og død. PAF-administrasjon gir tegn og symptomer på endotoksinindusert sjokk og død, og endotoksin induserer også frigjøring av PAF. Virkningene av endotoksin bør derfor blokkeres med en PAF-antagonist.
Balb/c hann-mus (om lag 20 g) ble levert fra Charles River Laboratories og anvendt etter en én ukes akklimati-seringsperiode. Dyrene ble injisert (iv eller ip) med testforbindelse ved forskjellige tidsintervaller før iv- eller ip-injeksjonen av endotoksin. Sigma E. Coli endotoksin, 0111:B4, fenolekstraksjon, katalog # L2630 ble anvendt for disse studiene.
Endotoksindosen ble bestemt utifrå doseresponstitreringer og justert til en dose som var letal for 90% (LD90) av musene i løpet av en 24 timers periode. Denne LD90-verdien var om lag 50 mg/kg iv og 80 mg/kg ip. Antall overlevende i hver gruppe
(kontroll eller behandlet med testforbindelse) ble observert etter 24, 48 eller 72 timer, og de behandlede gruppene (som fikk testforbindelse og endotoksin) ble sammenlignet med den ubehandlede kontrollgruppen (som fikk bare endotoksin) .
Testforbindelsene som var kjent for å være PAF-antagonister fra in vitro blodplateaggregeringsstudier, var aktive til å redusere 24 timers mortalitet når de ble administrert ip før en letal ip-injeksjon av endotoksin (tabell VIII). Testforbindelsene (PAF-antagonistene) var også virksomme, når de ble administrert iv før en letal iv-injeksjon av endotoksin (tabell IX).
E. Endotoksininduserte hemoraqiske lesjoner hos rotter
Endotoksin induserer en øyeblikkelig, alvorlig hemoragisk lesjon i innvollene hos gnagere. Innersaltet av 3-[[3-[[hydroksy[2-metoksy-3-(tetradecyloksy)fenoksy]fosfinyl]-oksy] fenyl]metyl]-5-metyl-tiazolium, hydroksyd gitt IP én time før utfordring i doser så lave som 1/2 mg/kg er i stand til å redusere eller eliminere den ødeleggelse som forårsakes av IV
LPS. Resultatene av denne undersøkelsen vises i tabell X.
Ett av de viktigste stedene for LPS-indusert patologi hos rotter og marsvin er tarmene, spesielt duodenum, tynntarmen og caecum. Etter LPS-eksponering utvikles hemoragiske lesjoner i løpet av et par minutter og kan omfatte mesteparten av lumenaloverflaten. Utstrekningen av disse patologiene kan kvantifiseres histologisk eller ved å måle mengden av plasma-proteiner som har lekket inn i lumen. Den andre metoden er mye raskere og kan oppdage ødeleggelser i forbindelsene mellom kapillære eller intestinale epitelceller før store lesjoner har utviklet seg. Radioaktivt merkede forbindelser har vist plasmalekkasje etter LPS-utfordring ved bruk av radiomerket albumin som sonde. I vår undersøkelse har vi valgt å bruke en ikke-radioaktiv merkemetode, hvori plasmaalbumin merkes med Evans blå fargestoff, og lumenallekkasjen blir bestemt spektrof otometr i sk
Tilgjengelige data indikerer nå at LPS virker ved å indusere syntese og frigjøring av tumornekrosefaktor (TNF) som i sin tur forårsaker syntese og frigjøring av blodplateaktiveringsfaktor (PAF). PAF synes å være det viktigste cyto-toksiske midlet som er involvert i mange av de patofysio-logiske forandringene som sees ved endotoksisk sjokk, og disse forandringene kan induseres ved direkte injeksjon av PAF. En PAF-antagonist burde derfor forhindre den tarmødeleggelsen som ble forårsaket ved injeksjon av LPS. Vi har vist at innersaltet av 3-[[3-[[hydroksy[2-metoksy-3-(tetradecyloksy)-fenoksy]fosfinyl]oksy]fenyl]metyl]-5-metyl-tiazolium, hydroksyd, vil forhindre tarmmanifestasjonene ved endotoksin-sjokk, og gjør så ved doser så lave som 0,25 mg/kg hos rotter.
Kjemikalier
Evans blå fargestoff: Sigma e-2129, laget som en 1% w/v-løsning i saltløsning, som ble filtrert og oppbevart i kjøleskap.
Blodplateaktiveringsfaktor (PAF) ble levert av Sigma, P-9525. Denne leveres som en kloroformløsning i 2 mg/ml, og ble fortynnet i fargestoff løsningen til 2,5 /xg/ml.
For hvert eksperiment ble friskt innersalt av 3-[[3-
[[hydroksy[2-metoksy-3-(tetradecy1oksy)fenoksy]fosfiny1]oksy]-fenyl]metyl]-5-metyl-tiazolium, hydroksyd løst i saltløsning ved ultralydbehandling.
Biologiske stoffer
Endotoksin: Lipopolysakkarid (LPS) isolert fra E. coli stammen 0111:b4 ved fenolekstraksjon ble levert fra Sigma, L-2630. LPS-løsninger ble laget friske for hvert eksperiment.
Dvr
Wistar hann-rotter, levert fra Charles River, som veide 160-225 g ble holdt i samsvar med ALAC-standard i minst én uke før anvendelse.
Protokoller
Dyrene fikk ikke noe for i løpet av 18 timer før eksperimentet for å rengjøre tarmkanalen. Rottene ble dosert med innersaltet av 3-[[3-[[hydroksy[2-metoksy-3-(tetradecyloksy)-fenoksy]fosfinyl]oksy]fenyl]metyl]-5-metyl-tiazolium, hydroksyd eller saltløsning ip, 4 ml/kg, 1/2 time før utfordring med 25 eller 50 mg/kg LPS i 1% fargestoffet ved 10 ml/kg. 1 time etter LPS-behandlingen ble dyrene avlivet, og duodenum og de første 6-7 cm av jejunum ble isolert. Dette segmentet ble vasket med 2 ml av normal saltløsning slik at væsken strømmet inn i polyetylenslanger. Vakseløsningen inneholdt hyppig mucosa, og for å frigjøre den fargede albumin ble prøvene kraftig ultralydbehandlet og deretter sentrifugert for å klare fluidet. Mengden av fargestoff ble bestemt spektrofoto-metrisk, ved bruk av en Vmaks-mikrotiterplateleser ved bruk av endepunktmetoden ved 600 nM.
Diskusjon
Den mest åpenbare ødeleggelsen som sees ved undersøkelse av gnagere som har fått endotoksin er en massivt oppsvulmet caecum og hemoragiske lesjoner i magen og tynntarmen. Lignende patoglogi sees også hos mennesker med systemisk septisk sjokk. Den relative viktigheten av direkte kapillær ødeleggelse ved PAF sammenlignet med ødeleggelse ved ischemia-reperfusjon forårsaket av den alvorlige hypotensjonen indusert av LPS, er ukjent. Innersaltet av 3-[[3-[[hydroksy[2-metoksy-3-(tetradecyloksy)fenoksy]fosfinyl]oksy]fenyl]metyl]-5-metyl-tiazolilum, hydroksyd har imidlertid demonstrert svært kraftig beskyttelse mot sluttpunktet for tarmens patofysiologi. Direkte observasjon av tarmkanalen hos kontrolldyr med LPS-utfordring, og dyr som er beskyttet med innersaltet av 3-[[3-[[hydroksy[2-metoksy-3-(tetradecyloksy)fenoksy]-fosfinyl]-oksy]fenyl]metyl]-5-metyl-tiazolium, hydroksyd, viste at de beskyttede dyrene hadde nesten normalt utseende tarmer. Blindprøver ble vanskelig, da praktisk talt alle kontroll-dyrene hadde alvorlig diaré, mens dyrene med innersaltet av 3~[[3-[[hydroksy[2-metoksy-3-(tetradecyloksy)fenoksy]-fosfinyl]oksy]feny1]metyl]-5-mety1-1iazolium, hydroksydet hadde lite eller ingen. Den totale aktiviteten av innersaltet av 3-[[3-[[hydroksy[2-metoksy-3-(tetradecyloksy)fenoksy]-fosfinyl]oksy]fenyl]metyl]-5-metyl-tiazolium, hydroksyd var signifikant, med aktivitet observert ved doser så lave som 1/2 mg/kg IP.
kontroll LPS-dyr, korrigert for bakgrunnslekkasje ± SEM. Det var fra 5 til 8 dyr pr. celle i hver bestemmelse. Bemerk at kolonnene ikke nødvendigvis er fra det samme eksperimentet.
C=Fargestofflekkasje i LPS-utfordrede dyr (15 mg/kg IV) B=Fargestofflekkasje hos dyr som utelukkende er gitt
fargestoff
R=Fargestofflekkasje hos dyr som er gitt innersaltet av 3-[[3-[[hydroksy[2-metoksy-3-(tetradecyloksy)fenoksy]fosfinyl]-oksy]fenyl]metyl]-5-metyl-tiazolium, hydroksyd
De aktive forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel, eller med en assimilerbar spiselig bærer, eller de kan innelukkes i kapsler med hardt eller mykt skall, eller de kan komprimeres til tabletter, eller de kan tilsettes direkte til matvarene i dietten. For oral terapeutisk administrasjon kan disse aktive forbindelsene tilsettes med bindemidler og anvendes i form av tabletter, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper o.l.. Slike blandinger og preparater bør inneholde minst 0,1% aktiv forbindelse. Prosentsatsen av forbindelsen i disse blandingene kan naturligvis varieres, og kan passende være mellom om lag 2% til om lag 60% av enhetens vekt. Mengden av aktiv forbindelse i slike terapeutisk anvendbare blandinger er slik at en egnet dosering vil bli.oppnådd. Foretrukne blandinger fremstilles slik at en oral doseringsenhet inneholder mellom 1 og 250 mg aktiv forbindelse.
Tablettene, kapslene o.l. kan også inneholde et binde-middel såsom tragakantgummi, akasia, maisstivelse eller gelatin; bindemidler såsom dikalsiumfosfat; disintegrer-ingsmidler såsom maisstivelse, potetstivelse, algininsyre;
smøremidler såsom magnesiumstearat; og søtningsmidler såsom sukrose, laktose eller sakkarin. Når doseringsenhetsformen er
en kapsel, kan den inneholde i tillegg til stoffene av typen ovenfor, en flytende bærer såsom en fettolje.
Forskjellige andre stoffer kan være tilstede som belegg eller for å modifisere den fysiske formen på doseringsenheten. F.eks. kan tabletter være belagt med skjellakk, sukker eller begge. En sirup eller eliksir kan inneholde, i tillegg til aktive bestanddeler, sukrose som søtningsmiddel, metyl og propylparabens som konserveringsmidler, fargestoffer og smaksstoffer såsom kirsebær eller appelsinsmak.
Disse aktive forbindelsene kan også administreres paren-teralt. Løsninger eller suspensjoner.av disse aktive forbindelsene kan fremstilles i vann, passende blandet med et tensid såsom hydroksypropylcellulose. Dispersjoner kan også fremstilles i glyserol, flytende polyetylenglykoler og blandinger derav i oljer. Under vanlige betingelser for lagring og anvendelse, inneholder disse preparatene et konserverings-middel for å forhindre vekst av mikroorganismer.
De farmasøytiske formene som egner seg for injiserbar anvendelse omfatter sterile vandige løsninger eller dispersjoner og sterile puddere for øyeblikkelig fremstilling av sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner. I alle tilfeller må formen være steril, og må være fluid i den utstrekning at den lett lar seg anvende i sprøyte. Den må være stabil under fremstillings- og lagringsbetingelsene, og må beskyttes mot den forurensende virkningen av mikroorganismer såsom bakterier og sopp. Bæreren kan være et løsnings-middel eller dispersjonsmedium som inneholder f.eks. vann, etanol, polyol (f.eks. glyserol, propylenglykol og flytende polyetylenglykol), egnede blandinger derav og vegetabilske oljer.
Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen kan også administreres direkte til luftveiene i form av en aerosol.
Oppfinnelsen vil bli ytterligere beskrevet ved hjelp av følgende eksempler som illustrerer fremstilling av slutt-produkter og mellomprodukter.
Eksempel l
3-( brommetvl) fenyl- fosfodiklorodat
En 9,1 g porsjon av 99% fosfortribromid, 10 ml karbontetraklorid og 1,32 ml tørr pyridin i 2,5 ml tetrahydrofuran ble omsatt med 12,41 g av 4-hydroksybenzylalkohol i 100 ml tørr tetrahydrofuran inneholdende 0,7 ml pyridin. Mellomproduktet 4-hydroksybenzylbromid ble behandlet med fosforoksyklorid, hvilket ga 5,6 g av den ønskede forbindelsen.
Eksempel 2
2-klor-4H-l,3,2-benzodioksafosforin, 2-oksyd
Til en løsning av 100 g hydroksybenzylalkohol og 121,69 g fosfortriklorid i 1000 ml eter ved -10°C, ble tilsatt dråpevis en løsning av 133,81 g pyridin i 200 ml eter i løpet av 1,5 timer. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur, og deretter satt i kjøleskap over natten. Blandingen ble filtrert, løsningsmidlet fjernet, heksan tilsatt, blandingen filtrert og løsningsmidlet fjernet. Residuet ble destillert via et Kugelrohr (1 mm 80-90°C) hvilket ga 81 g av en fargeløs væske. En løsning av dette stoffet i benzen ble omrørt, og tørr oksygen boblet gjennom i løpet av 20 timer, deretter ble benzen fjernet, hvilket ga 87,5 g av den ønskede forbindelsen som en gul væske.
Eksempel 3
3- fheksadecyloksy) fenol
Til en suspensjon av 29,6 g natriumhydrid i 215 ml av N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis i løpet av 1,5 timer en løsning av 54,33 g resorcinol i 145 ml N,N-dimetylformamid og 72 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blandingen ble avkjølt til 0°C, og 7,4 g natriumjodid ble tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 155,0 g heksadecylbromid i løpet av 1 time. Badet ble fjernet, og blandingen omrørt ved omgivende temperatur i 17 timer. Blandingen ble fortynnet med 500 ml isavkjølt fortynnet saltsyre, ekstrahert med eter og filtrert. Etersjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje som ble renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av etylacetat-heksaner som ga 37,2 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt fast stoff, smp. 58-59°C.
Eksempel 4
3-( brommetyl) fenyl 3-( heksadecvloksy) fenvlfosfat
Til en løsning av 5,0 g av 3-(heksadecyloksy)fenol i 60 ml tørr karbontetraklorid avkjølt i isbad, ble tilsatt en løsning av 5,5 g av 3-(brommetyl)fenylfosfodiklorid i 10 ml karbontetraklorid i inert atmosfære. En løsning av 2,52 ml trietylamin i 10 ml karbontetraklorid ble raskt tilsatt, etterfulgt av fjerning av kjølebadet og omrøring over natten. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur og inndampet til et residuum som ble omrørt i 2 timer med 130 ml tetrahydrofuran og 130 ml av 0,5M natriumacetat. Tetrahydrofuran ble fjernet under vakuum, og det vandige residuet avkjølt og surgjort med saltsyre etterfulgt av eterekstraksjon. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet natriumklorid, tørket med magnesiumsulfat og inndampet til en viskøs olje som ble renset ved kromatografi på magnesiumsilikat med kloroform og 10% metylalkohol-kloroform som ga 7,0 g av den ønskede forbindelsen som et glass.
Eksempel 5
Innersalt av 3- f f 3- 1" I" r 3-( heksadecvloksy) fenoksvlhydroksv-fosfinvlloksylfenvllmetvll- tiazolium. h<y>droks<y>d
Til en løsning av 2,0 g av 3-(brommetyl)fenyl 3-(heksadecyloksy)fenylfosfat i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 2,3 g
triazol etterfulgt av omrøring ved 65-70°C i inert atmosfære i 18 timer. Residuet etter løsningsmiddelfjerning ble renset ved kromatografi på silikagel med metylalkohol-kloroform, deretter kloroform-metylalkohol-vann, gnidd ut med eter og avkjølt i kjøleskap, hvilket ga 1,65 g av den ønskede forbindelse som et hvitt amorft fast stoff.
Eksempel 6
I- T r 3 — r r r3-( heksadecvloksy) f enoksvl hvdroksyf osf invl]-oksy] fenyllmetvll- kinolinium. hydroksyd
Til en løsning av 2,5 g av 3-(brommetyl)fenyl 3-(heksadecyloksy)fenylfosfat i 20 ml tørr toluen ble tilsatt 4,43 g kinolin, etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 70°C i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 2,5 g Amberlite IR-4B harpiks i 50 ml metylalkohol i 2 timer. Blandingen ble filtrert og løsningsmidlet fjernet in vacuo, og deretter ble residuet kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd i eter og avkjølt i kjøleskap ga dette 1,61 g av den ønskede forbindelse som et hvitt amorft pulver.
Eksempel 7
Innersaltet av 1- r\ 3 -\ r r3-( heksadecyloksy) fenoksy") hvdroksy-fosfinvl1oksvlfenvlImetyl]- pyridinium. hydroksyd
Til en løsning av 2,5 g av 3-(brommetyl)fenyl 3-(heksadecyloksy)fenylfosfat i 22 ml tørr toluen ble tilsatt 2,7 g pyridin etterfulgt av omrøring, i inert atmosfære, ved 70-75°C i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 2,5 g Amberlite IR-4B-harpiks i 55 ml metylalkohol i 2 timer. Filtrerte blandingen og fjernet løsningsmidlet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd i eter og avkjølt i kjøleskap ga dette 2,1 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt amorft pulver.
Eksempel 8
Innersaltet av 3- rf2- frr3- heksadecyloksv) fenoksyIhvdroksy-fosfinylloksvlfenyl1metyl1- tiazolium. hydroksyd
En blanding av 4,5 g av 3-(heksadecyloksy)fenol, 2,75 g av 2-klor-4H-l,3,2-benzodioksafosforin, 2-oksyd og 2,06 ml trietylamin i 60 ml karbontetraklorid ble omrørt i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med eter, filtrert og løsningsmidlet fjernet. Etter løsningsmiddeltjerningen ble residuet oppvarmet i trykkbeholder (90°C) med 10,08 g triazol i 50 ml toluen i 4 døgen. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet renset ved kromatografi på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd med eter og avkjølt i kjøleskap ga dette 2,2 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt pulver.
Eksempel 9
4- fheksadecyloksy) fenol
Til en suspensjon av 21,79 g av heksanvasket natriumhydrid i 155 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis i løpet av 1,5 timer en løsning av 40,0 g hydrokinon i 140 ml N,N-dimetylformamid og 55 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blandingen ble avkjølt til 0°C og 5,45 g natriumjodid ble tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 152,0 g heksadecylbromid i løpet av 1,25 timer. Badet ble fjernet, og blandingen omrørt ved omgivende temperatur i 17 timer. Blandingen ble fortynnet med is, og 500 ml kald fortynnet saltsyre, ekstrahert med eter og filtrert. Etersjiktet ble tørket over natriumsulfat og inndampet til en sirup som ble renset ved kromatografi på silikagel med etylacetat-heksaner, hvilket ga 8,0 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt fast stoff, smp. 87-88°C.
Eksempel 10
3-( brommetyl) fenyl 4-( heksadecyloksy) fenylfosfat
Til en løsning av 1,0 g av 4-(heksadecyloksy)fenol i 10 ml tørr karbontetraklorid og 2 ml eter avkjølt i vannbad, ble tilsatt en løsning av 1,1 g 3-(brommetyl)fenylfosfodiklorodat i 2 ml karbontetraklorid i en inert atmosfære. En løsning av 2,4 ml trietylamin i 2 ml karbontetraklorid ble raskt tilsatt, etterfulgt av fjerning av avkjølingsbadet og omrøring i 4 timer. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur og inndampet til et residuum som ble omrørt i 2 timer med 25 ml tetrahydrofuran og 25 ml av 0,5M natriumacetat, og deretter holdt i kjøleskap over natten. Tetrahydrofuran ble fjernet under vakuum, og det vandige residuet avkjølt og surgjort med saltsyre, etterfulgt av eterekstraksjon. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet natriumklorid, tørket med magnesiumsulfat og inndampet til en sirup som ble renset ved kromatografi på magnesiumsilikat med kloroform og 10% metylalkohol-kloroform, hvilket ga 1,57 g av den ønskede forbindelsen som et glass.
Eksempel 11
Innersaltet av 3- r\ 3 -\\[4-( heksadecyloksy) fenoksylhydroksy-fosf invlloksvl fenyl] metylItiazolium. hydroks<y>d
Til en løsning av 1,5 g av 3-(brommetyl)fenyl 4-(heksadecyloksy) f enylf osf at i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 1,8 g tiazol etterfulgt av omrøring i inert atmosfære, ved 65-70°C i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 1,5 g Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 40 ml metylalkohol i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd med eter og avkjølt i kjøleskap ga dette 1,18 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt amorft pulver.
Eksempel 12
3-( heksadecyloksy)- 2- metylfenol
Til en suspensjon av 25,0 g av heksanvasket natriumhydrid i 215 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis i løpet av 1,5 timer en løsning av 60,0 g av 2-metylresorcinol i 145 ml av N,N-dimetylformamid og 72 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blandingen ble avkjølt til 0°C og 7,25 g natriumjodid tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 152,0 g heksadecylbromid i løpet av 1 time. Badet ble fjernet, og blandingen omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med 500 ml isavkjølt fortynnet saltsyre, ekstrahert med eter og filtrert. Etersjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje som ble renset ved kromatografi på silikagel, hvilket ga 54,5 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt fast stoff, smp. 53-54°C.
Eksempel 13
3-( brommetyl) fenyl 3-( heksadecyloksy)- 2- metvlfenylfosfat
Til en løsning av 5,0 g av 3-(heksadecyloksy)-2-metylfenol i 60 ml tørr karbontetraklorid, avkjølt i isbad, ble tilsatt en løsning av 5,23 g av 3-(brommetyl)fenylfosfo-diklorodat i 10 ml karbontetraklorid i inert atmosfære. En løsning av 2,4 ml trietylamin i 10 ml karbontetraklorid ble raskt tilsatt, etterfulgt av fjerning av kjølebadet og omrøring over natten. Filtrerte blandingen gjennom kiselgur og inndampet til et residuum som ble omrørt i 2 timer med 130 ml tetrahydrofuran og 130 ml av 0,5M natriumacetat. Tetrahydrofuran ble fjernet under vakuum, og det vandige residuet avkjølt og surgjort med saltsyre, etterfulgt av eterekstraksjon. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet natriumklorid, tørket med magnesiumsulfat og inndampet til en sirup som ble renset ved kromatografi på magnesiumsilikat med kloroform og 10% metylalkohol-kloroform, hvilket ga 6,5 g av den ønskede forbindelsen som et glass etter løsningsmiddel-fjerning.
Eksempel 14
Innersaltet av 3- f f3- f f[ 3-( heksadecyloksy)- 2- metylfenoksy1-hydroksyfosfinyl] oksvlfenvl1metyl1- tiazolium. hydroks<y>d
Til en løsning av 2,3 g av 3-(brommetyl)fenyl 3-(heksadecyloksy) -2-metylf enylf osf at i 20 ml tørr toluen ble tilsatt 2,62 g tiazol etterfulgt av omrøring i en inert atmosfære ved 60-65°C i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 2,3 g av Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 60 ml metylalkohol i 2 timer. Blandingen ble filtrert, og løsnigns-midlet ble fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Gnidd ut i eter og avkjølt i kjøleskap ga dette 1,92 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt amorft pulver.
Eksempel 15
2-( tetraceyloksv) fenol
Til en mekanisk omrørt suspensjon av 29,6 g av heksanvasket natriumhydrid i 215 ml av N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis under argon i løpet av 1,5 timer en løsning av 54,33 g catechol i 145 ml N,N-dimetylformamid og 72 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blandingen ble avkjølt til 0°C og 7,4 g natriumjodid tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 144,0 g av 1-bromtetradekan i løpet av 1 time. Badet ble fjernet, og blandingen omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med 500 ml fortynnet saltsyre, ekstrahert med eter og filtrert. Etersjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, og inndampet til en olje som ble renset ved kromatografi på silikagel, hvilket ga 54,5 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt fast stoff, smp. 53-54°C.
Eksempel 16
3-( brommetyl) fenyl 2-( tetradecyloksy) fenylfosfat
Til en løsning av 1,0 g av 2-(tetradecyloksy)fenol i 10 ml tørr karbontetraklorid avkjølt i vannbad, ble tilsatt en løsning av 1,19 g av 3-(brommetyl)fenylfosfodiklorodat i 2 ml karbontetraklorid i en inert atmosfære. En løsning av 396 mg trietylamin i 23 ml karbontetraklorid ble raskt tilsatt, etterfulgt av fjerning av kjølebadet og omrøring i 4 timer. Filtrerte blandingen gjennom kiselgur og inndmapet til et residuum som ble omrørt i 1,5 timer med 25 ml tetrahydrofuran og 25 ml av 0,5M natriumacetat. Tetrahydrofuran ble fjernet under vakuum, og det vandige residuet avkjølt og surgjort med saltsyre, etterfulgt av eterekstraksjon. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet natriumklorid, tørket med magnesiumsulfat og inndampet til en sirup som ble renset ved kromatografi på magnesiumsilikat med kloroform og 10% metylalkohol-kloroform, hvilket ga 1,75 g av den ønskede forbindelsen som et glass.
Eksempel 17
Innersaltet av 3- r f 3- r[ hydroksyr2-( tetradecyloksy) fenoksy] fos-finyl 1oksvlfenvl1metyl1tiazolium, hydroksyd
Til en løsning av 1,7 g av 3-(brommetyl)fenyl 2-(tetradecyloksy)fenylfosfat i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 2,08 g tiazol etterfulgt av omrøring, i inert atmosfære ved 67°C i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo etter 48 timer og.residuet omrørt med 1,7 g Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 50 ml metylalkohol i 1 time. Blandingen ble filtrert og løsnings-midlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd med eter og avkjølt i kjøleskap ga dette 1,38 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt amorft pulver.
Eksempel 18
3-( tetradecyloksy) fenol
Til en oppslemming av 29,6 g av heksanvasket natriumhydrid under argon i 215 ml av N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis i løpet av 1,5 timer en løsning av 54,33 g resorcinol i 145 ml N,N-dimetylformamid og 72 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blandingen ble avkjølt til 0°C og 7,4 g natriumjodid ble tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 144,0 g av 1-bromtetradekan i løpet av 1 time. Badet fikk smelte, og blandingen ble omrørt i 2 døgn. Blandingen ble fortynnet med is, og 300 ml kald fortynnet saltsyre, ekstrahert med eter og filtrert. Etersjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje som ble renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av etylacetat-heksaner, som ga 40,8 g av det ønskede produktet som et hvitt fast stoff, smp. 49-50°C.
Eksempel 19
3-( brommetyl) fenyl 3-( tetradecyloksy) fenylfosfat
Til en løsning av 2,0 g av 3-(tetradecyloksy)fenol i 25 ml tørr karbontetraklorid avkjølt i isbad, ble tilsatt en løsning av 2,43 g av 3-(brommetyl)fenylfosfodiklorodat i 5 ml karbontetraklorid i inert atmosfære. En løsning av 1,1 ml trietylamin i 5 ml karbontetraklorid ble raskt tilsatt, etterfulgt av fjerning av kjølebadet og omrøring over natten. Filtrerte blandingen gjennom kiselgur og inndampet til et residuum som ble omrørt i 1,5 timer med 55 ml tetrahydrofuran or 55 ml av 0,5M natriumacetat. Tetrahydrofuran ble fjernet under vakuum, og det vandige residuet avkjølt og surgjort med saltsyre etterfulgt av eterekstraksjon. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet natriumklorid, tørket med magnesiumsulfat og inndampet til en sirup som ble renset ved kromatografi på magnesiumsilikat med kloroform og 10% metylalkohol-kloroform, som ga 3,0 g av den ønskede forbindelsen som et glass.
Eksempel 20
Innersaltet av 3- r\ 3- rThydroksyr3-( tetradecyloksy) fenoksy1-fosfinyl] oksy] fenyl1metylltiazolium. hydroksyd
Til en løsning av 1,5 g av 3-(brommetyl)fenyl 3-(tetradecyloksy) f enylf osf at i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 1,84 g tiazol etterfulgt av omrøring, i inert atmosfære, ved 65°C i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo. og residuet omrørt med 1,5 g Amberlite<13> IR-4B-harpiks i 40 ml metylalkohol i 1 time. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Gnidd ut med eter og avkjølt i kjøleskap ga dette 1,01 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt amorft pulver.
Eksempel 21
Innersaltet av 3-\|~ 3-(" f hydroksy f3-( tetradecyloksy) fenoksy1 - fosfinvl1oksvlfenyl] metyl]- 5- metyl- tiazolilum. hydroksyd
Til en løsning av 1,5 g av 3-(brommetyl)fenyl 3-(tetradecyloksy) f enylf osf at i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 2,14 g av 5-metyltiazol etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 65°C i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 1,5 g av Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 40 ml metylalkohol i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Gnidd ut i eter og avkjølt i kjøleskap, ga dette 1,06 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt amorft pulver.
Eklsempel 22
2- metoksy- 3-( tetradecyloksy) fenol
Til en oppslemming av 3,8 g av heksanvasket natriumhydrid i 25 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis i løpet av 1,5 timer en løsning av 60,0 g av 2-metoksyresorcinol i 50 ml N,N-dimetylformamid. Den resulterende blandingen ble avkjølt til 0°C og 1,07 g natriumjodid ble tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 19,79 g av 1-bromtetradekan i løpet av 20 min.. Badet ble fjernet og blandingen omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble helt over i fortynnet saltsyre og ekstrahert med eter. Etersjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, og inndampet til en olje som ble destillert ved bruk av et Kugelrohr-apparat, og fraksjonen som kokte mellom 130 og 180°C/0,1 mm ble oppsamlet. Rensing ved høytrykks væskekromatografi på silikakgel ved bruk av heksaner-eter ga 8,7 g av den ønskde forbindelsen som en olje.
Eksempel 23
3-( brommetyl) fenyl 2- metoksv- 3-( tetradecyloksy) fenylfosfat Til en løsning av 8,0 g av 2-metoksy-3-(tetradecyloksy)-fenol i 60 ml tørr karbontetraklorid avkjølt i isbad, ble tilsatt en løsning av 8,67 g av 3-(brommetyl)fenylfosfo-diklorodat i 10 ml karbontetraklorid i inert atmosfære. En løsning av 3,98 ml trietylamin i 10 ml karbontetraklorid ble raskt tilsatt, etterfulgt av fjerning av kjølebadet og om-røring over natten. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur og inndampet til en residuum som ble omrørt i 1,5 timer med 250 ml tetrahydrofuran og 250 ml av 0,5M natriumacetat. Tetrahydrofuran ble fjernet under vakuum, og det vandige residuet avkjølt og surgjort med saltsyre, etterfulgt av
eterekstraksjon. Det organiske_sj iktet ble vasket med mettet natriumklorid, tørket med magnesiumsulfat og inndampet til en sirup som ble renset ved kromatografi på magnesiumsilikat med kloroform og 10% metylalkohol-kloroform, hvilket ga 11,4g av den ønskede forbindelsen som en olje.
Eksempel 24
Innersaltet av 3- rT3~ T rnYdroksv|' 2~ me' t:oksY~ 3~ ( tetradecyloksy) - fenoksy1 fosfinvl1oksy] fenyl1metyl1- tiazolium, h<y>droksyd
Til en løsning av 3,0 g av 3-(brommetyl)fenyl)-2-metoksy-3-(tetradecyloksy)fenylfosfat i 20 ml tørr toluen ble tilsatt 2,62 g tiazol etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 95°C i 2,5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 2,18 g Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 50 ml metylalkohol i 10 min.. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd med eter og avkjølt, ga dette 1,73 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt amorft pulver.
Eksempel 25
Innersaltet av 3- rr3- f[ hydroksyf2- metoksy- 3-( tetradecyloksy)-fenoksvlfosfinvl1oksy] fenyllmetyl]- 5- metyl- tiazolium.
h<y>droksyd
Til en løsning av 1,8 g av 3-(brommetyl)fenyl-2-metoksy-3-(tetradecyloksy)fenylfosfat i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 1,52 g av 5-metyltiazol etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 80°C i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 5,0 g av Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 60 ml metylalkohol i 1 time. Blandingen ble filtrert og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd i eter og avkjølt, ga dette 0,93 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt amorft pulver.
Eksempel 26
Innersaltet av 1- rr3- rfhydroksvf2- metoksy- 3-( tetradecyloksy)-fenoksy] fosfinvl] oksy] fenyl1metyl1- pyridinium, h<y>droks<y>d
Til en løsning av 2,3 g av 3-(brommetyl)fenyl-2-metoksy-3-(tetradecyloksy)fenylfosfat i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 2,62 g pyridin etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 60-65°C i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 6,0 g av Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 50 ml metylalkohol i 10 min.. Blandingen ble filtrert, og løsnings-midlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd med eter og avkjølt, ga dette 1,4 g den ønskede forbindelsen som et hvitt amorft pulver.
Eksempel 27
Innersaltet av 1- f f 3 - r hydroksy \ 2 - metoksy- 3 - ( tetradecy 1 oksy) - fenoksvlfosfinvl1oksvlfenyl] metyl1- kinolinium. hydroks<y>d
Til en løsning av 2,0 g av 3-(brommetyl)fenyl 2-metoksy-3-(tetradecyloksy)fenylfosfat i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 2,21 g kinolin etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 90°C i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 6,0 g av Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 50 ml metylalkohol i 2 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd med eter og avkj ølt, ga dette 1,6 g av den ønskede forbindelse som et hvitt amorft pulver.
Eksempel 28
Innersaltet av 2 -\\ 3- rThvdroksyr2- metoksy- 3-( tetradecyloksy)-fenoksy1 fosfinyl] oksy1 fenvl1metyl1- isokinolinium, hydroksyd
Til en løsning av 1,7 g av 3-(brommetyl)fenyl 2-metoksy-3-(tetradecyloksy)fenylfosfat i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 1,87 g isokinolin etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 80°C i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 3,0 g av Amberlite<0> IR-4B-harpiks i 60 ml metylalkohol i 15 min.. Blandingen ble filtrert og løsnings-midlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd i eter og avkjølt, ga dette 1,25 g av det ønskede produktet som et hvitt amorft pulver.
Eksempel 29
Met<y>l 2- hydroksy- 6-( tetradecyloksy) benzoat
Til en oppslemming av 6,2 g av heksanvasket natriumhydrid i 75 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis i løpet av 1,5 timer en løsning av 20,0 g av metyl 2,6-dihydroksybenzoat i 50 ml av N,N-dimetylformamid og 24 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blandingen ble avkjølt til 0°C, og 1,78 g natriumjodid tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 34,7 g av 1-bromtetradekan i løpet av 1 time. Badet ble fjernet, og blandingen omrørt ved omgivende temperatur i 17 timer. Blandingen ble fortynnet med 500 ml isavkjølt fortynnet saltsyre, og ekstrahert med eter. Etersjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, og inndampet til en olje som ble renset ved kromatografi på silikagel med etylacetat:heksaner, som ga en olje som ble destillert i et Kugelrohr-apparat, hvilket ga 3,0 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt fast stoff, k.p. 130-180°C.
Eksempel 30
Met<y>l 2- r r r3-( brommetyl) fenoksy1hydroksyfosfinvl] oksvl- 6-( tetradecyloksy) benzoat
Til en løsning av 2,9 g av metyl 2-hydroksy-6-(tetradecyloksy) benzoat i 35 ml tørr karbontetraklorid avkjølt i isbad, ble tilsatt en løsning av 2,9 g av 3-(brommetyl)fenyl-fosfodiklorodat i inert atmosfære. En løsning av 1,4 ml trietylamin i 10 ml karbontetraklorid ble raskt tilsatt, etterfulgt av fjerning av kjølebadet og omrøring over natten. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur, og inndampet til et residuum som ble omrørt i 1,5 timer med 70 ml tetrahydrofuran og 7 0 ml av 0,5M natriumacetat. Tetrahydrofuran ble fjernet under vakuum, og det vandige residuet avkjølt og surgjort med saltsyre etterfulgt av eterekstraksjon. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet natriumklorid, tørket med magnesiumsulfat og inndampet til en sirup som ble renset ved kromatografi på magnesiumsilikat med kloroform og 10% metylalkohol-kloroform, hvilket ga 3,6 g av den ønskede forbindelsen som et glass.
Eksempel 31
Innersaltet av 3- rr3 — rThydroksyf2-( metoksykarbonyl)- 3-( tetradecyloksy) fenoksvlfosf inyl") oksy] fenyl1metyl1- tiazolium.
hydroksyd
Til en løsning av 1,10 g av metyl 2-[[[3-(brommetyl)-fenoksy]hydroksyfosfinyl]oksy]-6-(tetradecyloksy)benzoat i 15 ml i tørr toluen ble tilsatt 1,31 g tiazol etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 65-70°C i 17 timer. Løsnings-midlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 1,26 g av Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 50 ml metylalkohol i 2 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd i eter og avkjølt, ga dette 532 mg av den ønskede forbindelsen som et hvitt amorft glass.
Eksempel 32
Innersaltet av 3- r,\ 3 -\ rhvdroksyr2-( metoksykarbonyl)- 3-( tetradecyloksy) fenoksy1fosfinyl1oksvlfenylImetvll- 5- metvl-tiazolium, h<y>droksyd
Til en løsning av 1,18 g av metyl 2-[[[3-(brommetyl)-fenoksy]hydroksyfosfinyl]oksy]-6-(tetradecyloksy)benzoat i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 1,53 g av 5-metyltiazol etterfulgt av omrøring i inert atmosfræe ved 65-70°C i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 1,2 g av Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 50 ml metylalkohol i 2 timer. Blandingen ble filtrert og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidning i eter og avkjøling ga 0,783 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt amorft glass.
Eksempel 33
Innersaltet av 1- r f3- rThydroksyr2-( metoksykarbonyl)- 3-( tetradecyloksy) fenoksvlfosfinvl1oksy! fenylImetvllkinolinium, hydroksyd
Til en løsning av 1,18 g av metyl 2-[[[3-(brommetyl)-fenoksy]hydroksyfosfinyl]oksy]-6-(tetradecyloksy)benzoat i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 1,99 g kinolin etterfulgt av
omrøring, i inert atmosfære ved 65-70°C i 17 timer. Løsnings-midlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 1,2 g av Amberlite<®> IR-4B harpiks i 50 ml metylalkohol i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd med eter og avkjølt, ga dette 0,846 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt pulverisert glass.
Eksempel 34
3-( tetradecyloksy) benzylalkohol
En blanding av 66 g av 3-hydroksyfenetylalkohol, 147,43 g av 1-bromtetradekan, 27,65 g natriumhydroksyd og 2,15 g trioktylmetylammoniumklorid i 400 ml toluen ble oppvarmet med tilbakeløp i 42 timer. Blandingen ble vasket med vann, og det organiske sjiktet tørket med magnesiumsuflat. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og det varme konsentratet helt over i 1 liter heksaner. Det resulterende faste stoffet ble vasket med kalde heksaner, deretter tørket, og ga 998,6 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt fast stoff.
Eksempel 35
Metyl 3-( brommetyl) fenyl[ 3-( tetradecyloksy)
fen<y>lfosfat
Til en løsning av 9,0 g av 3-(tetradecyloksy)benzylalkohol i 60 ml tørr karbontetraklorid avkjølt i isbad, ble tilsatt en løsning av 10,24 g av 3-(brommetyl)fenylfosfo-diklorodat i 10 ml karbontetraklorid i inert atmosfære. En løsning av 4,7 ml trietylamin i 10 ml karbontetraklorid ble raskt tilsatt, etterfulgt av fjerning av kjølebadet og omrøring i 4 timer. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur og inndampet til et residdum som ble omrørt i 1 time med 150 ml tetrahydrofuran og 150 ml av 0,5M natriumacetat. Tetrahydrofuran ble fjernet under vakuum, og det vandige residuet avkjølt og surgjort med saltsyre etterfulgt av eterekstraksjon. Det organiske sjiktet ble vaskest med mettet natriumklorid, tørket med magnesiumsulfat og inndampet til en sirup som ble renset ved kromatografi på magnesiumsilikat med kloroform og 10% metylalkohol-kloroform, hvilket ga 12,5 g av den ønskede forbindelsen som et glass.
Eksempel 3 6
Innersaltet av 3- rT3- ffhvdroksvrT3-( tetradecyloksy) fenyl]-metoksvlfosfinyl] oksv] fenyllmetyl1tiazolium. h<y>droks<y>d Til en løsning av 3,0 g av 3-[(tetradecyloksy)benzylalkohol i 20 ml tørr toluen ble tilsatt 1,1 g tiazol etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 60-75°C i 2 døgn. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 3,0 g Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 40 ml metylalkohol i 2 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd med eter og avkjølt, ga dette 0,4 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt amorft pulver.
Eksempel 37
3- metoksv- 1- tetradecy1- benz en
En 4,87 g porsjon av magnesium ble plassert i en to-halset rundbundet flaske. Flasken ble flammet flere ganger, og 37,4 g av m-bromanisol og 200 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Så snart som reaksjonen stoppet, ble den tilbake-løpskokt i 1 time, og deretter tilsatt til en kokende løsning av 52,68 g tetradecylbromid i tetrahydrofuran. Deretter ble tilsatt 10 ml litiumkopper(II)klorid, og blandingen ble tilbakeløpskokt i 1,25 timer, omrørt ved romtemperatur i 16 timer, reaksjonen ble avbrutt med vann, blandingen vasket med ammoniumkloridløsning, saltløsning, tørket og løsningsmidlet fjernet. Det resulterende oljeaktige residuet ble destillert i et Kuge1rohrapparat, hvilket ga 52,4 g av den ønskede forbindelsen som en klar olje, kp. 120°C/0,5 mm).
Eksempel 38
3- tetradecvlfenol
Til en løsning av 136,8 g av 3-metoksy-l-tetradecylbenzen i 600 ml metylenklorid avkjølt til -78°C under inert gass, ble tilsatt dråpevis en løsning av 112,8 g bortribromid i 100 ml metylenklorid. Blandingen ble holdt ved -78°C i 1 time, ble deretter oppvarmet langsomt til romtemperatur etterfulgt av omrøring i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og kaldt vann ble tilsatt dråpevis. Det organiske sjiktet ble fraskilt, og vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket og løsningsmidlet fordampet. Residuet ble helt over i knust is, og 107 g av det ønskede produktet oppsamlet som et hvitt fast stoff, smp. 38-40°C.
Eksempel 39
3-( brommetyl) fenvl 3-( tetradecyl) fenylfosfat
En blanding av 1,5 g av 3-tetradecylfenol, 188 g av 3-(brommetyl)fenylfosfodiklorodat og 627 mg trietylamin i 15 ml karbontetraklorid ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 60 ml av 0,5M natriumacetat og 60 ml tetrahydrofuran i 1,5 timer. Blandingen ble helt over i fortynnet saltsyre og ekstrahert med eter. Etersjiktet ble vasket med vann, tørket med magnesiumsuflat og filtrert gjennom en kolonne av magnesiumsilikat, hvilket ga 1,5 g av det ønskede produktet som en olje.
Eksempel 4 0
Innersaltet av 3— r f 3— rfhydroksv( 3- tetradecylfenoksy)-fosfinvl1oksy1fenvllmetyl] tiazolium, hydroksyd
En blanding av 1,5 g av 3-(brommetyl)fenyl 3(tetradecyl)-fenylfosfat og 1,89 g tiazol ble oppvarmet i 10 ml toluen under inert atmosfære i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd med eter og avkjølt, ga dette 0,7 g av et hvitt pulver.
Eksempel 41
3- f dodecvloksv) fenol
Til en oppslemming av 24,67 g av heksanvasket natriumhydrid i 215 ml av N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis i løpet av 1,5 timer en løsning av 54,33 g resorcinol i 145 ml av N,N-dimetylformamid og 72 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blandingen ble avkjølt til 0°C, og 7,4 g natriumjodid tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 122,98 g av 1-bromdodekan i løpet av 1 time. Badet ble fjernet, og blandingen omrørt ved omgivende temperatur i 17 timer. Blandingen ble fortynnet med 500 ml kald fortynnet saltsyre og ekstrahert med eter. Etersjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, og inndampet til et lite volum og filtrert. Filtratet ble konsentrert til en rødaktig olje og renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av etylacetat-heksaner for å gi 36 g av den ønskede forbindelsen som lærfargede krystaller, smp. 42-43°C.
Eksempel 42
3-( brommetyl) fenvl 3-( dodecvlokskv) fenylfosfat
Til en løsning av 727 mg av 3-(dodecyloksy)fenol i 8 ml tørr karbontetraklorid avkjølt i isbad, ble tilsatt en løsning av 952 mg av 3-(brommetyl)fenylfosfodiklorodat i 2 ml karbontetraklorid i inert atmosfære. En løsning av 317 mg trietylamin i 2 ml karbontetraklorid ble raskt tilsatt, etterfulgt av fjerning av kjølebadet og omrøring over natten. Tilsatte 10 ml toluen og filtrerte blandingen gjennom kiselgur. Inndampet filtratet til et residuum som ble omrørt i 1,5 timer med 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml av 0,5M natriumacetat. Tetrahydrofuran ble fjernet under vakuum, og det vandige residuet avkjølt og surgjort med saltsyre, etterfulgt av eterekstraksjon. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet natriumklorid, tørket med magnesiumsulfat og inndampet til en sirup som ble renset ved kromatografi på magnesiumsilikat med kloroform og 10% metylalkohol-kloroform, hvilket ga 1,05 g av den ønskede forbindelsen som et glass.
Eksempel 43
Innersaltet av 3- f[ 3- f\ f3-( dodecvloksy) fenoksy! hvdroksy-fosfinvl 1 oksy 1 fenyl ] metyl ~| tiazolium. h<y>droks<y>d
Til en løsning av 1,0 g av 3-(brommetyl)fenyl 3-(dodecyloksy)fenylfosfat i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 1,29 g tiazol etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 68°C i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 1,0 g Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 30 ml metylalkohol i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd med eter og avkjølt, ga dette 760 mg av den ønskede forbindelsen som hvitt amorft pulver.
Eksempel 44
3-( dodecvloksv)- 2- metoksvfenol
Til en oppslemming av 3,8 g av heksanvasket natriumhydrid i 25 ml av N,N-dimetylformamid, avkjølt til 0°C i inert atmosfære, ble tilsatt en løsning av 10' g av 2-metoksyresorcinol i 50 ml av N,N-dimetylformamid dråpevis i løpet av 20 min.. Tilsatte 1,07 g natriumjodid etterfulgt av dråpevis tilsetning av en løsning av 19,8 g av 1-bromdodekan i 25 ml av N,N-dimetylformamid i løpet av 20 min.. Badet ble fjernet, og blandingen omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer. Tilsatte isbiter etterfulgt av fortynnet saltsyre med isbiter. Blandingen ble ekstrahert med eter, og det organiske sjiktet tørket med magnesiumsulfat, og løsningsmidlet fordampet slik at det fremkom en olje som ble destillert i Kugelrohr-apparat, og ga 10 g av en olje, kp. 120-180°C/0,1 mm. Oljen ble renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av eter-heksaner, hvilket ga 7,7 g av det ønskede produktet som en olje etter løsningsmiddelfj erning.
Eksempel 45
3-( brommetyl) fenyl 3-( dodecvloksy)- 2-( metoksy) fenvlfosfat Til en løsning av 7,2 g av 3-(dodecyloksy)-2-metoksyfenol i 45 ml karbontetraklorid ble tilsatt 9,22 g av 3-(brommetyl)-
fenylfosfodiklorodat. Blandingen ble avkjølt til 0°C under inert gass, og 3,07 g trietylamin i 10 ml karbontetraklorid ble forsiktig tilsatt dråpevis. Kjølebadet ble fjernet, og blandingen omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur, og filtratet ble tørket. Residuet ble omrørt med 225 ml tetrahydrofuran og 225 ml av 0,5M natriumacetat ved romtemperatur i 2 timer. Tetrahydrofuran ble fjernet in vacuo og det vandige residuet avkjølt til 0°C og surgjort med saltsyre etterfulgt av eterekstraksjon. Det organiske sjiktet ble tørket med magnesiumsulfat, og løsningsmidlet fjernet for å gi en tykk olje, som ble renset ved kromatografi på magnesiumsilikat med kloroform og metylalkohol-kloroform, hvilket ga 8,1 g av det ønskede produktet som et glass.
Eksempel 46
Innersaltet av 1- rr3— r f f 3- fdodecvloksy)- 2- metoksv-fenoksy<1>hydroks<y>fosfin<y>l1oksvlfenyl1metyl] kinolinium, h<y>droksyd
Til en løsning av 2 g av 3-(brommetyl)fenyl 3-(dodecyloksy)-2-metoksyfenylfosfat i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 3,7 g kinolin etterfulgt av omrøring i en inert atmosfære ved 65-70°C i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 3,0 g Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 50 ml metylalkohol i 1 time. Blandingen ble filtrert, og løsnings-midlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Gnidd ut med eter og avkjølt, ga dette 1,36 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt amorft pulver.
Eksempel 47
Innersaltet av 3- f[ 3- ff f 3-( dodecvloksy)- 2- metoksy-fenoksylhydroksyfosfinvl1oksy] fenyl1-metyl] tiazolium, hydroksyd
Til en løsning av 2 g av 3-(brommetyl)fenyl 3-(dodecyloksy)-2-(metoksy)fenylfosfat i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 2,44 g tiazol etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 65-70°C i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 3,0 g Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 50 ml metylalkohol i 2 timer. Blandingen ble filtrert, og løsnings-midlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Gnidd ut med eter og avkjølt, ga dette 1,13 g av den ønskede forbindelsen som et gul-oransje-glass.
Eksempel 48
4. 6- bis f1. 1- dimetyletvl)- 3-( dodecyloksy) fenol
Til en oppslemming av 21,04 g av heksanvasket natriumhydrid i 200 ml av N,N-dimetylformamid under argon ble tilsatt 5,06 g natriumjodid etterfulgt av dråpevis tilsetning av 75 g av 4,6-di-t-butylresorcinol løst i 200 ml N,N-dimetylformamid og 150 ml tetrahydrofuran i løpet av 1 time. Over en 30 min. periode ble tilsatt dråpevis 84,1 g av 1-bromdodekan, etterfulgt av omrøring i 18 timer. Blandingen ble helt over i vann. og ekstrahert med eter. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og tørket med magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet, og det oljeaktige konsentratet destillert for å gi 38 g av den ønskede forbindelsen som en oransje olje, kp. 180-205°C/0,5 mm.
Eksempel 49
2. 4- bis( 1. 1- dimetyletyl)- 5-( dodecvloksy) fenyl 3-( brommetyl) fenvlfosfat
Til en løsning av 2,0 g av 4,6-bis(l,1-dimetyletyl)-3-(dodecyloksy)fenol i 30 ml tørr karbontetraklorid avkjølt i isbad, ble tilsatt en løsning av 1,9 g av 3-(brommetyl)fenyl-fosfodiklorodat i inert atmosfære. En løsning av 0,9 ml trietylamin i 5 ml karbontetraklorid ble raskt tilsatt, etterfulgt av fjerning av kjølebadet og omrøring over natten. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur, og inndampet til et residuum som ble omrørt i 1,5 timer med 65 ml tetrahydrofuran og 65 ml av 0,5M natriumacetat. Tetrahydrofran ble fjernet under vakuum, og det vandige residuet avkjølt og surgjort med-saltsyre etterfulgt av eterekstraksjon. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet natriumklorid, tørket med magnesiumsulfat og inndampet til en sirup som ble renset ved kromatografi på magnesiumsilikat med kloroform og 10% metylalkohol-kloroform, hvilket ga 1,4 g av den ønskede forbindelsen som et glass.
Eksempel 50
Innersaltet av 3- f f3" I" f f2. 4- bis( 1. 1- dimetyletyl)- 5-( dodecvloksy) fenoksylhydroksyfosfinyl] oksvlfenylImetvlltiazolium, hydroks<y>d
Til en løsning a 1,35 g av 2,4-bis(l,1-dimetyletyl)-5-(dodecyloksy)fenyl 3-(brommetyl)fenylfosfat i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 1,44 g tiazol etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 65-70°C i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet iri vacuo og residuet omrørt med 1,5 g Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 50 ml metylalkohol i 2 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Gnidd ut i eter og avkjølt, ga dette 0,643 g av den ønskede forbindelsen som et beige amorft pulver.
Eksempel 51
2, 5- bis( 1, 1- dimetvletvl)- 4-( dodecyloksv) fenol
Til en oppslemming av 42,08 g av heksanvasket natriumhydrid under inert gass i 400 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 10,12 g natriumjodid. Under omrøring ble tilsatt dråpevis en løsning av 150 g av 2,5-di-tert-butylhydrokinon i 400 ml N,N-dimetylformamid og 300 ml tetrahydrofuran i løpet av 1,5 timer. I løpet av ytterligere 30 min. ble tilsatt dråpevis 168,16 g av 1-bromdodekan. Omrøringen ble fortsatt ved omgivende temperatur i 24 timer. Blandingen ble fortynnet med knust is og kald fortynnet saltsyre, etterfulgt av eterekstraksjon. Det organiske sjiktet ble tørket med magnesiumsulfat og løsningsmidlet fjernet in vacuo for å gi en sirup som ble destillert i Kugelrohr-apparat. Fraksjonen som kokte mellom 160 og 205°C ble oppsamlet, og renset ved kromatografi på silikagel med eter-heksaner, hvilket ga 23,6 g av den ønskede forbindelsen som en oransje olje.
Eksempel 52
2, 5- bis( 1, 1- dimetyletvl)- 4-( dodecyloksy) fenyl 3-( brommetyl) fenylfosfat
Til en løsning av 2,0 g av 2,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-(dodecyloksy)fenol i 30 ml tørr karbontetraklorid avkjølt i isbad, ble tilsatt en løsning av 1,9 g av 3-(brommetyl)fenyl-fosfodiklorodat i inert atmosfære. En løsning av 0,9 ml trietylamin i 10 ml karbontetraklorid ble raskt tilsatt, etterfulgt av fjerning av kjølebadet og omrøring i 4 timer. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur og inndampet til et residuum som ble omrørt i 2 timer med 65 ml tetrahydrofuran og 65 ml av 0,5M natriumacetat. Tetrahydrofuran ble fjernet under vakuum og det vandige residuet avkjølt og surgjort med saltsyre etterfulgt av eterekstraksjon. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet natriumklorid, tørket med magnesiumsulfat og inndampet til en sirup som ble renset ved kromatografi på magnesiumsilikat med kloroform og 10% metylalkohol-kloroform, hvilket ga 2,0 g av det ønskede produktet som et glass.
Eksempel 53
Innersaltet av 3- ff 3— f fT2. 5- bis( 1, 1- dimetyletyl)- 4-( dodecvloksy ) fenoksy] hvdroksvfosfinvl1oksy] fenyl1metyl1tiazolium.
hydroksyd
Til en løsning av 1,95 g av 2,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-(dodecyloksy)fenyl 3-(brommetyl)fenylfosfat i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 2,0 g tiazol etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 65-70°C i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 2,0 g Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 60 ml metylalkohol i 2 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Gnidd: ut med eter og avkjølt, ga dette 0,83 g av den ønskede forbindelsen som et amorft fast stoff.
Eksempel 54
Innersaltet av 3- fr3~ ff f2. 5- bis( 1. 1- dimetyletyl)- 4-( dodecyloksy)- fenoksyIhydroksyfosfinvl1oksy1fenvlImetvll- 5-metyl- tiazolium. h<y>droksyd
Til en løsning av 1,4 g av 2,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-(dodecyloksy)fenyl 3-(brommetyl)fenylfosfat i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 1,8 g av 5-metyltiazol etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 70°C i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 1,5 g Amberlite<® >IR-4B-harpiks i 40 ml metylalkohol i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd med eter og avkjølt, ga dette 0,56 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt amorft glass.
Eksempel 55
Innersaltet av 1- f f3- rrf2, 5- bis( 1. 1- dimetvletvl)- 4-( dodecyloksy) fenoksy] hydroksvfosfinyl] oksy] fenyl] metyl! kinolinium, hydroksyd
Til en løsning av 1,4 g av 2,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-(dodecyloksy)fenyl 3-(brommetyl)fenylfosfat i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 2,3 g kinolin etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 70°C i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 1,5 g Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 40 ml metylalkohol i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd med eter og avkjølt, ga dette 1,04 g av det ønskede produktet som et hardt glass.
Eksempel 56
7-( dodecyloksy)- 2- naftalenol
Til en oppslemming av 19,47 g av heksanvasket natriumhydrid i 200 ml av N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time en løsning av 50,0 g av 2,7-dihydroksynaftalen i 100 ml av N,N-dimetylformamid og 200 ml tetrahydrofuran.
Den resulterende blandingen ble avkjølt til 0°C og 7,25 g natriumjodid tilsatt etterfulgt av dråpevis tilsetning av 92,47 g av 1-joddodekan i løpet av 1 time. Badet ble fjernet, og blandingen oppvarmet ved 60°C, deretter omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med 500 ml fortynnet saltsyre og ekstrahert med eter. Etersjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, og inndampet til en olje som ble destillert i Kugelrohr-apparat og fraksjonen som kokte fra 170-250°C/3 mm, oppsamlet som et fast stoff etterfulgt av krystallisering fra metylalkohol og deretter heksan, hvilket ga 10,1 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt fast stoff.
Eksempel 57
3-( brommetyl) fenyl 7-( dodecyloksy)- 2- naftalenylfosfat
Til en løsning av 0,22 g av 7-(dodecyloksy)-2-naftalenol i 5 ml tørr karbontetraklorid ble tilsatt 0,244 g av 3-(brommetyl) f enylf osf odiklorodat i inert atmosfære. En løsning av 0,12 ml trietylamin i 1 ml karbontetraklorid ble raskt tilsatt, etterfulgt av omrøring ved omgivende temperatur i 4 timer og avkjøling i to døgn. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur og inndampet til et residuum som ble omrørt i 2 timer med 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml 0,5M natriumacetat. Tetrahydrofuran ble fjernet under vakuum, og det vandige residuet avkjølt og surgjort med saltsyre, etterfulgt av eterekstraksjon. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet natriumklorid, tørket med magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga den ønskede forbindelsen som en sirup.
Eksempel 58
Innersaltet av 3- ff 3- f f f r7-( dodecyloksy)- 2- naftalenvlloksvl-hydroksyfosfinvl1oksvlfenvlImetvl 1 tiazolium. hydroksyd
Til en løsning av 0,22 g av 7-(dodecyloksy)-2-naftalenol i 5 ml tørr toluen ble tilsatt 0,5 g tiazol etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 65-70°C i 18 timer og tillatt å bli stående ved omgivende temperatur i 2 døgn. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 500 mg Amberlite<® >IR-4B-harpiks i 20 ml metylalkohol i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert og løsningsmidlet ble fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd i eter og avkjølt, ga dette 234 mg av den ønskede forbindelsen som et hvitt amorft pulver.
Eksempel 59
Innersaltet av 3- rf3— f f( 3- klorfenoksy) hydroksyfosfinvlloksy-fenvllmetyl] tiazolium. hydroksyd
En blanding av 3 g av 3-klorfenol og 7,09 g av 3-(brommetyl) fenylfosfodiklorodat i 50 ml karbontetraklorid ble omrørt mens 2,83 g trietylamin ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 5 timer, deretter fortynnet med eter og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo, og residuet omrørt i 2 timer med 250 ml 0,5M natriumacetat og 250 ml tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran ble fjernet in vacuo, og det vandige residuet surgjort med saltsyre etterfulgt av eterekstraksjon. Det organiske sjiktet ble tørket med magnesiumsulfat, og løsnings-midlet fordampet. Residuet ble oppvarmet med 9,93 g tiazol i 50 ml toluen i inert atmosfære ved 85°C i 5 timer, avkjølt til omgivende temperatur og toluen dekantert fra den utfelte oljen. Oljen ble løst i 150 ml varm metylalkohol, og omrørt med 20 g Amberlite<®> IR-45 og 4 ml vann i 20 min.. Blandingen ble filtrert og løsningsmidlet fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av kloroform-metanol-vann. Inndamping av fraksjonene og utgnidning med eter etterfulgt av sentrifugering, ga 3,7 g av det ønskede produktet som et hvitt pulver.
Eksempel 60
3-( brommetyl) fenyl 4- klorfenvlfosfat
Til en løsning av 2 g av 4-klorfenol i 35 ml karbontetraklorid ble tilsatt 5,2 g av 3-(brommetyl)fenylfosfodiklorodat. Blandingen ble avkjølt til 0°C under inert gass, og 2,6 g trietylamin forsiktig tilsatt. Kjølebadet ble fjernet, og blandingen omrørt ved omgivende temperatur i 5 timer, etterfulgt av henstand i kjøleskap i 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur, og filtratet tatt til tørrhet. Residuet ble omrørt med 165 ml tetrahydrofuran og 165 ml av 0,5M natriumacetat ved romtemperatur i 2 timer. Tetrahydrofuran ble fjernet in vacuo og det vandige residuet avkjølt til 0°C og surgjort med saltsyre etterfulgt av eterekstraksjon. det organiske sjiktet ble tørket med magnesiumsulfat og løsnings-midlet fjernet for å gi en tykk olje som ble renset ved kromatografi på magnesiumsilikat med kloroform og metylalkohol-kloroform, hvilket ga 3,9 g av det ønskede produktet som et glass.
Eksempel 61
Innersaltet av 1-\\ 3-[ ff4- klorfenoksy) hydroksyfosfinyl] oksy1-fenvl1metyl1kinolinium", hydroks<y>d
Til en løsning av 1,3 g av 3-(brommetyl)fenyl 4-klorfenylfosfat i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 3,56 g kinolin etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 70°C i 72 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo. og residuet omrørt med 2,0 g Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 50 ml metylalkohol i 2 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd med eter og avkjølt, ga dette 7,1 mg a<y> den ønskede forbindelsen som et hvitt amorft fast stoff.
Eksempel 62
Innersaltet av 3- rf 3 — r ff4- klorfenoksy) hydroksyfosfinvl1oksvl-fenylImetvlltiazolium. hydroksyd
Til en løsning av 1,3 g av 4-klorfenylfosfat i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 2,34 g tiazol etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 70°C i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo. og residuet omrørt med 2,0 g Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 50 ml metylalkohol i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd i eter og avkjølt, ga dette 0,53 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt amorft
fast stoff.
Eksempel 63
3- fbrommetvl) fenYl- 2- klorfenylfosfat
Til en løsning av 2 g av 2-klorfenol i 35 ml karbontetraklorid ble tilsatt 5,2 g av 3-(brommetyl)fenylfosfodiklorodat. Blandingen ble avkjølt til 0°C under inert gass, og 2,6 ml trietylamin forsiktig tilsatt. Kjølebadet ble fjernet, og blandingen omrørt ved omgivende temperatur i 5 timer, etterfulgt av henstand i kjøleskap i 18 timer. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur, og filtratet tatt til tørrhet. Residuet ble omrørt med 165 ml tetrahydrofuran og 165 ml 0,5M natriumacetat ved romtemperatur i 2 timer. Tetrahydrofuran ble fjernet in vacuo. og det vandige residuet avkjølt til 0°C og surgjort med saltsyre etterfulgt av eterekstraksjon. Det organiske sjiktet ble tørket med magnesiumsulfat, og løsnings-midlet fjernet for å gi en tykk olje, som ble renset ved kromatografi på magnesiumsilikat med kloroform og metylalkohol-kloroform, hvilket ga 3,8 g av det ønskede produktet som en olje.
Eksempel 64
Innersaltet av 3- r[ 3- rr2- klorfenoksy) hydroksyfosfinyl]-oksy] fenylImetvlltiazolium, hydroksyd
Til en løsning av 1,3 g av 3-(brommetyl)fenyl-2-klorfenylfosfat i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 2,34 g tiazol etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 70°C i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo. og residuet omrørt med 2,0 g Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 50 ml metylalkohol i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd i eter og avkjølt, ga dette 377 mg av den ønskede forbindelsen som et hvitt amorft fast stoff.
Eksempel 65
Innersaltet av 1- r[ 3- f f( 2- klorfenoksy) hydroksyfosfinyl]-oksy] fenyl1metyl1kinolinium. hydroksyd
Til en løsning av 1,3 g av 3-(brommetyl)fenyl-2-klorfenylfosfat i 15 ml tørr toluen ble tilsatt 3,56 g kinolin etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 70°C i 72 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo, og residuet omrørt med 2,0 g Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 50 ml metylalkohol i 2 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd i eter og avkjølt, ga dette 743 mg av den ønskede forbindelsen som et amorft fast stoff.
Eksempel 66
Innersaltet av 3- r f3- r T( Tl. 1'- bifenvl]- 3- vloksy) hydroksyfosfinyl] ok<s>y1fenylImetyl] tiazolium. hydroksyd
En blanding av 3,0 g av 3-fenylfenol og 5,36 g av 3-(brommetyl)fenylfosfodiklorodat i 50 ml karbontetraklorid ble omrørt mens 2,14 g trietylamin ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 4 timer, fortynnet med eter og filtrert. Eteren ble fjernet, og residuet omrørt i 2 timer med 200 ml av 0,5M natriumacetat og 200 ml tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran ble fjernet in vacuo. og det vandige residuet surgjort med saltsyre etterfulgt av eterekstraksjon. Det organiske sjiktet ble tørket med magnesiumsulfat, og løsningsmidlet fordampet. Residuet ble oppvarmet med 7,5 g triazol i 45 ml toluen i inert atmosfære ved 85°C i 4 timer etterfulgt av avkjøling. Toluen ble dekantert, og residuet oppslemmet med 150 ml varm metylalkohol etterfulgt av tilsetning av 20 g Amberlite<®> IR-45-harpiks. Etter omrøring i 30 min. ble blandingen filtrert, og løsningsmidlet fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av kloroform-metanol-vann, hvilket ga 2,2 g av det ønskede produktet som et hvitt pulver etterfulgt av omrøring med eter, filtrering og tørking.
Eksempel 67
Innersaltet av 3- rr3— rrhvdroksvr4-( fenylmetoksy) fenoksy[ fos-finvl1oksvlfenvllmetvl1- 5- metvl- tiazolium, hydroksyd
En blanding av 3 g av 4-(benzyloksy)fenol og 4,6 g av 3-(brommetyl)fenylfosfodiklorodat i 50 ml karbontetraklorid ble omrørt, mens 1,8 g trietylamin ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 5 timer, fortynnet med eter og filtrert. Eteren ble fjernet, og residuet omrørt i 3 timer med 200 ml 0,5M natriumacetat og 200 ml tetrahydrofuran. Tetrahydrofran ble fjernet in vacuo, og det vandige residuet surgjort med saltsyre etterfulgt av eterekstraksjon. Det organiske sjiktet ble tørket med magnesiumsulfat, og løsningsmidlet fordampet. Residuet ble oppvarmet med 6,38 g av 5-metyltiazol i 45 ml toluen under inert atmosfære ved 85°C i 5 timer. Blandingen ble avkjølt, og toluen dekantert. Residuet ble løst i 200 ml metylalkohol, og omrørt med 20 g Amberlite<®> IR-45-harpiks. Etter omrøring i 30 min., ble blandingen filtrert, og løsningsmidlet fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved bruk av kloroform-metylalkohol og kloroform-metylalkohol-vann, hvilket ga 1,6 g av det ønskede produktet som et hvitt pulver, etterfulgt av omrøring med eter, filtrering og tørking.
Eksempel 68
Oktadecvl 3- hvdroksy- 2- metylfenylkarbamat
Til en oppslemming av 7,7 g heksanvasket natriumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 min. en løsning av 20 g av 2-metylresorcinol i 100 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring i 1 time ble en løsning av 56 ml oktadecylisocyanat i 50 ml tetrahydrofuran raskt tilsatt dråpevis, etterfulgt av omrøring i 15 timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i mettet ammoniumklorid og ekstrahert med eter. Det organiske sjiktet ble tørket med natriumsulfat og inndampet til et voksaktig faststoff som ble renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av etylacetat-heksaner, og ga 17,5 g av det ønskede produktet som et voksaktig faststoff.
Eksempel 69
Innersaltet av 3- f f3- r rhydroksyf2- metyl- 3- rr( oktadecylamino)-karbonyl1oksy] fenoksvlfosfinyl] oksy] fenyl] metvintiazolium.
hydroksyd
Til en løsning av 5 g oktadecyl 3-hydroksy-2-metylfenylkarbamat i 100 ml karbontetraklorid ble tilsatt 2,5 ml trietylamin etterfulgt av en løsning av 4,5 g av 3-(brommetyl) f enylf osf odiklorodat i 20 ml karbontetraklorid. Etter omrøring ved omgivende temperatur i 15 timer ble blandingen filtrert gjennom kiselgur og inndampet . Residuet ble omrørt med 30 ml tetrahydrodufran og 15 ml 0,5N natriumacetat i 1 time, deretter surgjort med 5% saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Residuet ble løst i 20 ml toluen, og 1,4 ml tiazol ble tilsatt, etterfulgt av oppvarming ved 90°C i 5 timer. De flyktige bestanddelene ble fjernet in vacuo og 50 ml metylalkohol tilsatt til residuet, etterfulgt av omrøring med 2 g Amberlite18 A-21-harpiks i 2 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av kloroform metylalkohol-vann. Den ønskede forbindelsen ble oppnådd som et voksaktig fast stoff.
Eksempel 70
Innersaltet av 3- r, [ 3- f r hydroksyf- me ty 1- 3- f [ foktadecylamino) - karbonyl] oksy]] fenoksy] fosfinyl] oksy] fenyl] metyl]- 5- metyl-tiazolium. hydroksyd
Til en løsning av 1,26 g oktadecyl 3-hydroksy-2-metylfenylkarbamat i 100 ml karbontetraklorid ble tilsatt 2,5 ml trietylamin etterfulgt av en løsning av 1,13 g av 3-(brommetyl) f enylf osf odiklorodat i 20 ml karbontetraklorid. Etter omrøring ved omgivende temperatur i 15 timer ble blandingen filtrert gjennom kiselgur og inndampet. Residuet ble omrørt med 3 0 ml tetrahydrofuran og 15 ml 0,5N natriumactat i 1 time, deretter surgjort med 5% saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Residuet ble løst i 20 ml toluen og 1,4 ml av 5-metyltiazol etterfulgt av oppvarming ved 90°C i 5 timer. De flyktige bestanddelene ble fjernet in vacuo. og 50 ml metylalkohol tilsatt til residuet etterfulgt av omrøring med 2 g Amberlite<®> A-21-harpiks i 2 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av kloroform-metylalkohol-vann. Det ønskede produktet som veide 555 mg ble oppnådd som et voksaktig faststoff.
Eksempel 71
2. 5- diklor- 4- ftetradecyloksy) fenol
Til en oppslemming av 14,86 g av heksanvasket natriumhydrid i 100 ml av N,N-dimetylformamid inneholdende 4,19 g natriumjodid og avkjølt til 0°C, ble tilsatt en løsning av 50 g av 2,5-diklor-4-hydroksyfenol i 200 ml av N,N-dimetylformamid i løpet av 1 time. En løsning av 1-bromtetradekan i 100 ml av N,N-dimetylformamid ble tilsatt i løpet av 10 min.. Badet ble fjernet, og blandingen omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer. Blandingen ble helt over i fortynnet saltsyre, og ekstrahert med eter, deretter filtrert. Etersjiktet ble fraskilt, vasket med saltløsning og tørket over magnesiumsulfat. Eteren ble fjernet ved inndamping, og konsentratet destillert ved bruk av Kugelrohr-apparat. Fraksjonen som kokte ved 130-180°C/0,1 mm, ble oppsamlet og kromatografert på silikagel med heksaner-eter, hvilket ga 15,2 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt fast stoff etter krystallisering fra heksan.
Eksempel 72
3-( brommetyl) fenvl 2. 5- diklor- 4-( tetradecyloksy) fenylfosfat
Til en løsning av 8,0 g av 2,5-diklor-4-(tetradecyloksy)-fenol i 50 ml tørr karbontetraklorid ble tilsatt en løsning av 4,86 g av 3-(brommetyl)fenylfosfodiklorodat i 10 ml karbontetraklorid i inert atmosfære. En løsning av 1,86 g trietylamin i 10 ml karbonatetraklorid ble raskt tilsatt, etterfulgt av omrøring i 4 timer. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur og inndampet til et residuum som ble omrørt i 3 timer med 200 ml tetrahydrofuran og 200 ml 0,5M natriumacetat. Tetrahydrofuran ble fjernet under vakuum, og det vandige sjiktet ektrahert med eter. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet natriumklorid, tørket med magnesiumsulfat og inndampet for å gi 9,0 g av den ønskede forbindelsen som et nesten hvitt fast stoff.
Eksempel 7 3
Innersaltet av 3 -\\ 3- f\ f 2, 5- diklor- 4-( tetradecyloksy) fenoksvl-hydroksyfosfinyl] oksy] fenvlImetvl]- 5- metyl- tiazolium.
h<y>droks<y>d
Til en løsning av 4,5 g av 3-(brommetyl)fenyl)-2,5-diklor-4-(tetradecyloksy)fenylfosfat i 40 ml tørr toluen ble tilsatt 3,58 g 5-metyltiazol etterfulgt av omrøring i inert atmosfære ved 85°C i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo og residuet omrørt med 20 g Amberlite<®> IR-4B-harpiks i 200 ml metylalkohol i 10 min.. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med metylalkohol-kloroform og metylalkohol-kloroform-vann. Utgnidd i eter og avkjølt, ga dette 2,2 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt amorft pulver.
Eksempel 74
Innersaltet av 3- r\ 2 -\[ r2, 5- bisf 1, 1- dimetyletyl)- 4-( dodecyloksy) fenoksy] hydroksyfosfinvl1oksy] fenyl] metyl]- 2- metvl-tiazolium. h<y>droksyd
En oppslemming av 5 g av 2,5 bis(l,1-dimetyletyl)- 4-dodecyloksyfenol, 2,59 g av 2-klor-4H-l,3,2-benzodioksa-fosforin, 2-oksyd og 1,55 g trietylamin i 60 ml karbontetraklorid ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer, etterfulgt av lagring i fryser i 2 døgn. Blandingen ble fortynnet med eter og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet, og residuet løst i 75 ml acetonitril inneholdende 6,35 g av 5-metyltiazol og 191,8 mg natriumjodid. Blandingen ble oppvarmet ved 85°C i 19 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo, og residuet omrørt med 200 ml metylalkohol og 20 g Amberlite<®> IR-45 hariks i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med kloroform-metylalkohol og kloroform-metylalkohol-vann. Løst i eter og avkjølt, ga dette 1,8 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt amorft pulver.
Eksempel 75
Oktadecyl 2. 5- bis ( 1, 1- dimetyletyl)- 4- hydroksyfenvlkarbamat Til en oppslemming av 2,16 g heksanvasket natriumhydrid i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt en løsning av 10 g av di-t-butylhydrokinon i 100 ml tetrahydrofuran dråpevis i løpet av 20 min.. Etter omrøring i 1 time, ble en løsning av 13,3 g oktadecylisocyanat i 50 ml tetrahydrofouran tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter, etterfulgt av omrøring i 24 timer.
Blandingen ble helt over i mettet ammoniumklorid, og ekstrahert med eter flere ganger. De sammenslåtte ekstraktene ble tørket med magnesiumsulfat, og inndampet til en sirup som ble kromatografert på silikagel med iheksaner og etylacetatheksaner for å gi 2,93 g av den ønskede forbindelsen som en tung gul olje.
Eksempel 7 6
Innersaltet av 3- rf 3— f f f2, 5- bis( 1. 1- dimetyletyl)- 4- f\( okta-decylamino) karbonyl] oksvlfenoksvlhydroksyfosfinyl] oksvlfenvl1-metylltiazolium. hydroksyd
Til en løsning av 2,0 g av oktadecyl 2,5-bis(1,1-dimetyl-etyl) -4 -hydroksy f enylkarbamat i 10 ml karbontetraklorid ble tilsatt 0,84 ml trietylamin etterfulgt av langsom tilsetning av 1,76 g av 3-(brommetyl)fenylfosfodiklorodat løst i 5 ml karbontetraklorid. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ytterligere 1 g av 3-(brommetyl)fenylfosfodiklorodat ble tilsatt, etterfulgt av 1 ml av trietylamin og fortsatt omrøring i 48 timer. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 1,5 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet omrørt i 45 min. med 25 ml tetrahydrofuran og 25 ml 0,5N natriumacetat. Blandingen ble surgjort og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket med hatriumacetat og inndampet. Residuet ble løst i 15 ml toluen, og 0,35 ml tiazol ble tilsatt, etterfulgt av oppvarming ved 90°C i 15 timer. Løsningsmidlet ble fjernet in vacuo, og residuet omrørt med 30 ml metylalkohol og 2 g Amberlite<®> A-21-harpiks i 1 time. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet ble kromatografert på silikagel med kloroform-metylalkohol-vann, hvilket ga 800 mg av den ønskede forbindelsen som et hvitt fast stoff.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen: hvori R-j^ er metyl eller hydrogen R2 er C12-C16 alkyl R3 er OCH3 eller C02R4/ hvor R4 er C-l~ c2 alkyl, karakterisert ved at man behandler en alkohol med formelen med en ekvivalent av et fosforreagens med formelen hvori Y er en utgående gruppe såsom klor, brom eller jod, i nærvær av en base såsom trietylamin, i et inert løsningsmiddel såsom karbontetraklorid, etterfulgt av hydrolyse av det resulterende mellomproduktet i et buffret løsningsmiddelsystem såsom tetrahydrofuran-vann-natriumacetat, og som gir et fosfat med formelen: som omsettes med et stort overskudd av en eventuelt 5-metyl-substituert tiazol i et inert løsningsmiddel såsom toluen ved 50°C-150°C som gir forbindelser i form av indre salter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av det indre saltet av 3-[[[[[2-metoksy-3-(tetradecyloksy)fenoksy]-hydroksyfosf inyl]oksy]fenyl]metyl]-5-metyl-tiazolium, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av det indre saltet av 3-[[[[[2-metoksykarbonyl-3-(tetradecyloksy)-fenoksy]hydroksyfosfinyl]oksy]fenyl]metyl]5-metyl-tiazolium, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO895085A 1988-12-19 1989-12-18 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye bis-arylfosfatesterantagonister NO178305C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/286,193 US4983592A (en) 1988-12-19 1988-12-19 Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO895085D0 NO895085D0 (no) 1989-12-18
NO895085L NO895085L (no) 1990-06-20
NO178305B true NO178305B (no) 1995-11-20
NO178305C NO178305C (no) 1996-02-28

Family

ID=23097500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO895085A NO178305C (no) 1988-12-19 1989-12-18 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye bis-arylfosfatesterantagonister

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4983592A (no)
EP (1) EP0374513B1 (no)
JP (1) JP2733351B2 (no)
KR (1) KR0153279B1 (no)
AR (1) AR248027A1 (no)
AT (1) ATE132871T1 (no)
AU (1) AU623716B2 (no)
CA (1) CA2005678A1 (no)
DE (1) DE68925411T2 (no)
DK (1) DK170101B1 (no)
ES (1) ES2083964T3 (no)
FI (1) FI94348C (no)
GR (1) GR3018821T3 (no)
IE (1) IE74204B1 (no)
IL (1) IL92407A (no)
MX (1) MX9203270A (no)
NO (1) NO178305C (no)
NZ (1) NZ231724A (no)
PH (1) PH26906A (no)
PT (1) PT92595B (no)
ZA (1) ZA899695B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5234918A (en) * 1988-04-04 1993-08-10 American Cyanamid Company Certain phosphinyl-oxy-phenyl-methyl-pyridinium-hydroxide inner salts useful as antagonists of PAF
US5215975A (en) * 1988-04-04 1993-06-01 American Cyanamid Company Certain hydroxy-phosphinyl-oxy-phenyl methyl-thiazolium hydroxide inner salts as PAF antagonists
US5231091A (en) * 1988-12-19 1993-07-27 American Cyanamid Company Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US5147864A (en) * 1988-12-19 1992-09-15 American Cyanamid Company Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US4983592A (en) * 1988-12-19 1991-01-08 American Cyanamid Co. Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US5496855A (en) * 1995-01-27 1996-03-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
FR2880887B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7612668A (nl) * 1976-01-06 1977-07-08 Dow Chemical Co Werkwijze voor het bereiden van nieuwe organo- fosforusverbindingen.
US4091095A (en) * 1976-07-06 1978-05-23 Hoechst Aktiengesellschaft Phosphinyl compounds
US4316896A (en) * 1978-09-07 1982-02-23 Merck & Co., Inc. Aminoacid derivatives as antihypertensives
US4456464A (en) * 1982-05-19 1984-06-26 Zoecon Corporation Phenoxy- and pyridyloxy-phenoxyalkyl phosphinates and related sulfur compounds for weed control
JPS5984824A (ja) * 1982-11-08 1984-05-16 Takeda Chem Ind Ltd 抗腫瘍剤
US4640913A (en) * 1983-01-10 1987-02-03 American Cyanamid Company Phosphocholine derivatives having antihypertensive action
US4650791A (en) * 1984-01-11 1987-03-17 Takedo Chemical Industries, Ltd. Certain 3-alkoxy-2-cyclic-imido-propyl-phosphate-ethyl-cyclic ammonium hydroxide inner salts which inhibit activities of platelet activating factor
EP0178261A3 (en) * 1984-10-10 1986-12-30 Sandoz Ag Substituted 2-furanyl or 5-oxo-2-furanyl-alkoxy phosphoryl alkyl cyclimmonium salts
US4710579A (en) * 1984-11-09 1987-12-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-(acetoacetyloxy)-3-(octadecyloxy)propyl-3-trimethylammoniopropyl phosphate or a pharmaceutically acceptable salt thereof
IT1178709B (it) * 1984-12-05 1987-09-16 Neopharmed Spa Diacilderivati della glicerilfosforilcolina ad attivita'terapeutica, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4900731A (en) * 1984-12-10 1990-02-13 American Cyanamid Company Antihypertensive phosphate derivatives
US4827011A (en) * 1984-12-10 1989-05-02 American Cyanamid Company Antihypertensive phosphate derivatives
US4762942A (en) * 1984-12-10 1988-08-09 American Cyanamid Co. Antihypertensive phosphate derivatives
DE3663522D1 (en) * 1985-11-29 1989-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Phospholipid derivatives, their production and use
DE3626058A1 (de) * 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0374510B1 (en) * 1988-12-19 1997-01-15 American Cyanamid Company Products for the treatment of endotoxic shock in a mammal
US4983592A (en) * 1988-12-19 1991-01-08 American Cyanamid Co. Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US5208223A (en) * 1990-11-13 1993-05-04 American Cyanamid Company Phosphocholine derivative inhibitors of phospholipase A2

Also Published As

Publication number Publication date
KR900009670A (ko) 1990-07-05
DK641989A (da) 1990-06-20
EP0374513A3 (en) 1991-04-03
PT92595A (pt) 1990-06-29
CA2005678A1 (en) 1990-06-19
NZ231724A (en) 1992-09-25
PT92595B (pt) 1996-06-28
NO895085L (no) 1990-06-20
MX9203270A (es) 1992-09-01
AU623716B2 (en) 1992-05-21
KR0153279B1 (ko) 1998-12-01
ATE132871T1 (de) 1996-01-15
EP0374513A2 (en) 1990-06-27
IE894058L (en) 1990-06-19
ZA899695B (en) 1990-09-26
FI94348B (fi) 1995-05-15
IE74204B1 (en) 1997-07-16
DE68925411D1 (de) 1996-02-22
FI94348C (fi) 1995-08-25
ES2083964T3 (es) 1996-05-01
AR248027A1 (es) 1995-05-31
DE68925411T2 (de) 1996-10-17
NO178305C (no) 1996-02-28
IL92407A (en) 1995-12-31
JP2733351B2 (ja) 1998-03-30
GR3018821T3 (en) 1996-04-30
DK170101B1 (da) 1995-05-22
DK641989D0 (da) 1989-12-18
AU4688389A (en) 1990-06-21
EP0374513B1 (en) 1996-01-10
FI896045A0 (fi) 1989-12-18
US4983592A (en) 1991-01-08
IL92407A0 (en) 1990-07-26
JPH02221291A (ja) 1990-09-04
NO895085D0 (no) 1989-12-18
PH26906A (en) 1992-12-03
US5328901A (en) 1994-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kennedy Harderoporphyrin: a new porphyrin from the Harderian glands of the rat
US3679698A (en) 2-nitroimidazoles
NO178305B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye bis-arylfosfatesterantagonister
JPS59205345A (ja) ω（２′−ナフトキシ）アルキルヒドロキサム酸およびその製造法
DE3035086C2 (no)
US5147864A (en) Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
SU1083907A3 (ru) Способ получени производных пиридина или пиримидина
US4717734A (en) Aryl(aryloxy or arylthio)azolomethanes and their use as pesticides
US2888462A (en) Trichloromethylmercaptopyrazoles
US5523310A (en) 1,2,3-triazole derivatives
KR840002065B1 (ko) 페닐프로파르길아민 유도체의 제조방법
US5231091A (en) Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
US4716174A (en) Aryl(aryloxy or arylthio)azolomethanes and their use as pesticides
US5411983A (en) Certain hyrdoxy-phosphinyl-oxy-phenylmethyl-imidazolium hydroxide inner salts as PAF antagonists
JP2841305B2 (ja) インターロイキン‐１で媒介される症状の処置に有用な新規なアリール‐又はヘテロアリール‐１‐アルキル‐ピロール‐２‐カルボン酸化合物
US4254049A (en) Substituted phenyl-2-cyano-2-alkenoic acid esters
US4717733A (en) Aryl(aryloxy or arylthio)azolomethanes and their use as pesticides
AU626844B2 (en) Novel antagonists of platelet activating factor
US4701463A (en) Pyridyl (pyridyloxy or pyriolylthio) azolomethanes
JPH0227325B2 (no)
US4731372A (en) Aryl(aryloxy or arylthio) azolomethanes, and their use as pesticides
US4720502A (en) Aryl(aryloxy or arylthio)azolomethanes and their use as pesticides
US3819705A (en) Quaternary salts of tri-(beta-propyloxyethyl)amine derivatives and process for producing same
US3773945A (en) Process for controlling fungi
US5215975A (en) Certain hydroxy-phosphinyl-oxy-phenyl methyl-thiazolium hydroxide inner salts as PAF antagonists