KR0143998B1 - 알도스 환원효소 억제제로서 유용한 스피로-이소퀴놀린-피롤리딘 테트론 및 이의 동족체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

알도스 환원효소 억제제로서 유용한 스피로-이소퀴놀린-피롤리딘 테트론 및 이의 동족체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

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KR0143998B1 KR1019890015023A KR890015023A KR0143998B1 KR 0143998 B1 KR0143998 B1 KR 0143998B1 KR 1019890015023 A KR1019890015023 A KR 1019890015023A KR 890015023 A KR890015023 A KR 890015023A KR 0143998 B1 KR0143998 B1 KR 0143998B1
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이건 이. 버그
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Description

알도스 환원효소 억제제로서 유용한 스피로-이소퀴놀린-피롤리딘 테트론 및 이의 동족체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 스피로-이소퀴놀린-피롤리딘 테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조방법, 화합물의 사용방법 및 이의 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 진성 당뇨병과 관련된 합병증의 예방 또는 치료에 유익한 약제학적 특성을 갖는다.진성 당뇨병 치료에 인슐린 및/또는 경구용 혈당 저하제를 사용하여 다수의 환자들의 생명을 연장시켜 왔다. 그러나, 이들의 사용이, 기초가 되는 신진대사성 질환에 수반하는 당뇨 합병증, 예를 들면, 신경병, 신장병, 망막증, 백내장 및 혈관질환의 발생에 대해 입증할 수 있는 영향을 갖지 못했다. 만성 과혈당증이 이들 대부분의 합병증의 발생에 주요 역할을 하며, 혈당이 완전히 정상화되면 모두는 아니더라도 대부분의 합병증이 예방될 것이라는 점에 있어서는 의문이 거의 없다. 그러나, 많은 이유로, 현재 이용되고 있는 치료법으로는 혈당의 정상화가 장구적으로 성취되지 않는다. 최근에 당뇨 합병증의 발생이 만성 과혈당증으로부터 초래되는 조직 소르비톨의 축적 증가와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 치료에 의한 소르비톨 축적의 감소는 당뇨 합병증의 발생을 잠재적으로 예방할 수 있을 것이다. 사람을 포함한 포유동물에 있어서, 글루코스가 소르비톨로 전환(예를 들면,소르비톨 경로)되는 것과 관련되는 주효소는 알도스 환원효소이다. 제이,에이취, 기노시타(J.H.KINOSHITA) 와 공동연구자들은, 상기의 효소가 갈락토스를 덜사이톨(갈락티톨)로 전환시킴으로써 갈락토스혈증성 백내장의 병인에 중심 역할을 하며, 알도스 환원효소를 억제할 수 있는 약품이 수정체속에 유해한 덜사이톨이 축적되는 것을 예방할 수 있다고 문헌에 기술하고 있다[참조:J.H.Kinoshita etak, Biochem. Biophys. Acta, 158.472(1968) 및 여기에 인용된 참조문헌]. 또한, 수정체, 말초신경 및 당뇨병에 걸린 동물의 신장에 있어서의 글루코스의 농도 증가와 바람직하지 않은 소르비톨의 축적 사이의 관계가 문헌에 기술되어있다.[참조:A.Pirieandr. Vanheyningen, Exp. Eyeres., 3,124(1964);L.T.Chylack. J.H Kino Shita, Invest. Ophthal, 8,401(1969) and. D.Ward and R.W.R. Baker,Diabetol.,6,531(1970)]
최근의 선행기술은 유럽 특허 제168,181-A호 및 프랑스공화국 특허 제 2,544,317호이다.유럽 특허 제 168,181-A호에는 당뇨 합병증과 갈락토스혈증 치료용 알도스 환원효소 억제제로서 유용한 다음 구조식의 1-(4-브로모-2-플루오로페닐메틸-7-클로로 스피로-(인돌-3,3'-피롤리딘)-2,2',5'-트리온이 기술되어 있따:
Figure kpo00001
프랑스공화국 특허 제2,544,317호에는 알도스 환원효소 억제제로서 유용한 다음 일반식의 화합물이 기술되어 있다:
Figure kpo00002
상기 식에서 R1은 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 메톡시이고, R2는 수소, 저급 알킬, 페닐 저급알킬, 알칸오일 또는 P-톨루엔설포닐이다. 본 발명의 스피로-이소퀴놀린-피롤리딘 테트론 및 이의 동족체는 다음 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 나타내어진다:
Figure kpo00003
상기 식에서 R1및 R2는 독립적으로 수소,탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 저급 알킬이 탄소원자를 1 내지 6개 함유하는 저급 알킬티오, 알킬이 탄소원자를 1 내지 6개 함유하는 디알킬아미노, 니트로, 아릴, 또는 아릴이 탄소원자를 6 내지 10개 함유하고 저급 알킬이 탄소원자를 1 내지 6개 함유하는 아릴(저급 알킬)옥시이고, R3은 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 아릴, 아릴이 탄소 원자를 6 내지 10개 함유하고 저급 알킬이 탄소원자를 1 내지 6개 함유하는 아릴(저급 알킬)또는 할로겐 치환된 아릴(저급 알킬), 아실 또는 일반식
Figure kpo00004
의 헤테로사이클릭(저급 알킬) (여기서, R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬렌이다)이고, X는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬렌, 산소, 황 또는 NH이고, Y 및 Z는 산소 또는 황이고, M 및 W는 독립적으로 카보닐, 티오카보닐, 설포닐, 설폭소 또는 탄소수 1 내지 2의 저급 알킬렌이고, 단 X가 NH인 경우, M과 W는 둘 다 저급 알킬렌일 수는 없다. 융합된 벤젠환은 티오펜, 피리딘 또는 푸란에 의해 대체될 수 있다. 본 발명의 화합물의 바람직한 그룹은 다음 일반식(II)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
Figure kpo00005
상기식에서 R1및 R2는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로겐, 탄소수 1 내지6의 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 저급 알킬이 탄소원자를 1 내지 6개 함유하는 저급 알킬티오이고, R3는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이고, M및 W는 카보닐 또는 티오카보닐이고, n은 1 내지 3이다. 본 발명의 화합물의 두 번째로 바람직한 그룹은 다음 일반식(II)화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
Figure kpo00006
상기식에서 R1및 R2는 독립적으로 수소,탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 또는 저급 알킬이 탄소원자를 1 내지 6개 함유하는 저급 알킬티오이고, R3은 저급 알킬, 또는 아릴이 탄소원자를 6 내지 10개 함유하고 저급 알킬이 탄소원자를 1 내지 6개 함유하는 아릴-(저급 알킬)또는 이할로겐 치환된 아릴-(저급 알킬)이고, M 및 W는 카보닐 또는 티오카보닐이고, n은 1 내지 3이다. 본 발명의 화합물의 보다 더 바람직한 그룹은 다음 일반식(III)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
Figure kpo00007
상기식에서, R1및 R2는 수소 또는 할로겐이고, R3은 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬,벤질 또는 이할로겐 치환된 벤질이다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물을 다음에 기술한다: 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸] 스피로 [이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론;2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-7-클로로]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론; 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-클로로]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론; 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-5-플루오로]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론; 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론; 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-7-플루오로]스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론; 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-8-플루오로]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론;[6-브로모-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-7-메톡시]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론; 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-7-메톡시]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론;(R)-(+)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론; (S)-(-)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론;(R)-(+)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론; (S)-(-)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론; 2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론; 2-메틸스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론; 6-클로로-2-메틸스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘[-1,2',3,5'(2H)-테트론; 6-브로모-2-메틸스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘[-1,2',3,5'(2H)-테트론; 7-클로로-2-메틸스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘[-1,2',3,5'(2H)-테트론; 2-에틸스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론;2-프로필스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론;2-부틸스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염.일반식(I)의 모든 화합물은 적어도 하나의 비대칭 탄소원자, 즉 피롤리딘 환의 3'번 위치의 스피로 탄소원자를 갖는다. 따라서, 일반식(I)의 화합물은 둘 이상의 입체이성체 형태로 존재하며, 분리될 수 있다. 본 발명은 라세미 형태 또는 광학 활성 형태의 일반식(I)의 화합물을 포함한다. 스피로-이소퀴놀린-피롤리딘 테트론과 이의 거울상 이성체는 다음에 기술하는 방법에 따라 제조할 수 있다. 당뇨병에 걸린 포유동물에 예방 또는 완화 양의 일반식(I)의 화합물을 투여함으로써, 당뇨병에 걸린 포유동물의 진성 당뇨병과 관련된 합병증을 예방하거나 경감시키는 방법을 제공한다. 이러한 합병증은 신경병, 신장병, 망막증 각막질환, 당뇨병성 포도막염 및 백내장을 포함한다. 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 경우, 상술한 방법에 따라 사용할 수 있는 약제학적 조성물이 생성된다. 일반식(I)의 화합물의 염은 치료학적으로 허용되는 적합한 무기 염기 및 유기 염기로 제조한다. 이와 같이 하여 유도된 염은 모체 화합물과 활성이 동일하며 본 발명의 영역에 포함된다. 일반식(I)의 화합물을 적합한 무기 염기 또는 유기 염기로 중화시켜 치료학적으로 허용되는 상응하는 염으로 우수한 수율로 전환시킨다. 염은 통상적으로 모체 화합물과 동일한 방법으로 투여된다. 염을 생성시키기에 적합한 무기 염기는, 예를 들면, 치료학적으로 허용되는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 등)의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염을 포함한다. 적합한 유기 염기는 다음 아민을 포함한다 ; 벤질아민 : 알킬 라디칼이 탄소원자를 3개 이하 함유하는 저급 모노-,디- 및 트리알킬아민, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민,디- 및 트리에틸아민, 메틸에틸아민 등; 알칸올 라디칼이 탄소원자를 3개 이하 함유하는 모노-,디- 및 트리알칸올아민, 예를 들면, 모노-,디- 및 트리에탄올아민; 탄소수 6 이하의 알킬렌-디아민, 예를 들면, 헥사메틸렌디아민; 탄소수 6 이하의 사이클릭 포화 또는 불포화 염기, 예를 들면, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 이들의 N-알킬 및 N-하이드록시 알킬 유도체, [예를들면, N-메틸-모르폴린 및 N-(2_하이드록시알킬)-피페피딘] 및 피리딘을 포함한다. 또한, 물에 대한 용해도가 우수한 상응하는 4급 염, 예를 들면, 테트라알킬(예를 들면, 테트라메틸), 알킬-알칸올(예를 들면,메틸-트리 에탄올 및 트리메틸-모노에탄올) 및 사이클릭 암모늄염, 예를 들면, N-메틸-피리디늄, N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-모르폴리늄,. N,N-디메틸-모르폴리늄,N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-모르폴리늄, N,N-디메틸 피페리디늄염을 언급할 수 있다. 그러나,주로 생리학적으로 허용되는 모든 암모늄염을 사용할 수 있다. 염으로의 전환은 당해 기술분야에 공지된 각종 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 무기염의 경우,일반식(I)의 화합물을 하나 이상의 등량의 희망하는 무기염에 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염을 함유하는 물에 용해시키는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 반응을 물의 존재하에 수혼화성, 불활성 유기 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 디옥산 등에서 수행한다. 예를 들면, 수산화나트륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨을 상기와 같이 사용하여 나트륨염의 용액을 얻는다. 용액을 증발시키거나 극성이 보다 온화한 수혼화성 용매, 예를 들면, 저급 알칸올(예를 들면, 부탄올)또는 저급 알칸온(예를 들면, 에틸 메틸 케톤)을 가하여 목적하는 고체 무기염을 얻는다. 아민염을 제조하기 위해서는, 일반식(I)의 산성 화합물을 온화하거나 극성이 낮은 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르 및 벤젠에 용해시킨다. 이후에 하나 이상의 등량의 희망하는 양이온에 상응하는 아민을 용액에 가한다. 생성된 염이 침전되지 않으면 일반적으로 극성이 더 낮은 혼화성 희석제, 예를 들면, 벤젠 또는 석유 에테르를 가하거나 증발시켜 고체 형태로 수득할 수 있다. 아민이 비교적 휘발성인 경우, 증발시켜 과량을 쉽게 제거할 수 있다. 휘발성이 더 낮은 아민을 거의 등량으로 사용하는 것이 바람직하다. 양이온이 4급 암모늄인 염은 일반식(I)의 화합물을 등량의 상응하는 4급 수산화암모늄 수용액과 혼합하고 물을 증발시켜 제조한다. 본발명의 스피로-이소퀴놀린-피롤리딘 테트론은 포유동물, 예를 들면, 사람, 소 또는 토끼에게 단독으로 또는 약리학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합된 투여형, 즉 캅셀제 또는 정제로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구투여할 수 있다. 그러나. 본 발명의 활성 성분을 투여하는 방법이 특별한 투여 양식에 한정됨을 뜻하는 것은 아니다. 예를 들면, 화합물은 바람직하게는 PH 7.2내지 7.6의 멸균 완충액 안약의 점적제 형태로 직접눈에 비국소적으로 투여할 수 있다. 또한, 이들은 부형제, 예를 들면, 전분, 유당, 특정 형태의 점토를 함유하는 고체 형태로 경구투여할 수 있다. 이들은 또한 용액 형태로 경구 투여할 수 있거나 비경구적으로 주입할 수 있다. 비경구투여를 위해, 이들을 약제학적으로 허용되는 완충액을 함유하는, 바람직하게는 PH 7.2 내지 7.6의 멸균용액형태로 사용할 수 있다. 스피로-이소퀴놀린-피롤리딘 테트론의 투여량은 투여 형태 및 특별히 선택된 화합물에 따라 변할 수 있다. 또한, 치료할 특정한 대상에 따라 변할 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 약간 적은 용량르로 시작한다. 이후에 효력이 있을 때까지 용량을 소량씩 증가시킨다. 일반적으로,본 발명의 화합물을 일반적으로 어떤 유해하거나 유독한 부작용을 초래하지 않고 효과적인 결과를 나타내는 농도 수준에서 투여하는 것이 가장 바람직하다. 국소투여를 위해, 0.05 내지 1.0% 용액을 눈에 점적투여할 수 있다. 점적주입 횟수는 치료할 대상에 따라 2일 또는 3일마다 한방울 내지 1일 1회로 변할 수 있다. 경구 또는 비경구 투여의 바람직한 용량 수준은 약 0.1mg 내지 약 1.0mg/kg체중/일이지만, 상술한 바와 같이 변할 수 있다. 그러나,가장 만족스러운 용량 수준은 약 0.1mg 내지 약 1.0mg/kg체중/일이다. 단위 용량형, 예를 들면, 캅셀제, 정제, 환제 등은 본 발명의 활성 성분 약 5.0mg 내지 약 25.0mg과 약제학적 담체를 함유할 수 있다. 따라서, 경구투여용 캅셀제는 본 발명의 활성 성분을 약 5.0mg내지 약 25.0mg 함유하고 약제학적 희석제는 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 발포정 또는 비발포정은 본 발명의 활성성분 약 5.0내지 25.0mg과 통상적인 약제학적 담체를 함유할 수 있다. 따라서,피복될 수 있고 거품이 생기거나 생기지 않는 정제는 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 불활성 희석제 또는 담체, 예를 들면, 탄산마그네슘 또는 락토스를 통상적인 붕해제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트와 함께 사용할 수 있다. 또한 스피로-이소퀴놀린-피롤리딘 테트론을 인슐린 또는 경구용 혈당저하제와 함께 사용하여 진성 당뇨병 치료에서 유리한 효과를 얻을 수 있다. 이러한 예에서, 시판되는 인슐린 제제 또는 경구용 혈당저하제 중에서, 예를 들면, 아세토헥사미드, 클로프로파미드, 틀라자미드, 틀부타미드 및 펜포르민이 적합하다. 본 발명의 화합물은 인슐린 또는 경구용 혈당저하제와 동시에 또는 연속적으로 투여 할 수 있다. 인슐린 제제 또는 경구용 혈당 저하제의 적합한 투여방법, 조성 및 투여량은 의학 교재에 기술되어 있다 [참조 : Physicians Desk Reference, 42ed.,Medical Economics Co., Oradell, N.J., U.S.A., 1988].본 발명의 화합물의 알도스 환원효소 억제성 및 당뇨 합병증을 예방, 경감 및 완화시키기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 갈락토스혈증이 있는 래트로 실험하여 설명할 수 있다 [참조 : Dvornik Etal., Science, 182,1146(1973)]. 이러한 실험을 이 실험과 관계되는 일반적인 설명과 함께 하기에 예시한다:
(a) 체중이 50 내지 70g인 스프래그-돌리(Sprague-Dawley)계 숫컷 래트 6마리로 이루어지는 4개 이상의 그룹을 이용한다. 제1그룹은 대조그룹으로서 실험용 음식물(Rodent Laboratory Chow, Purina)과 20%(w/w%)농도의 글루코스의 혼합물을 먹인다. 치료되지 않는 갈락토스혈증성 그룹은 글루코스가 갈락토스로 대체된 유사한 음식물을 먹인다. 제3그룹은 일정량의 시험 화합물과 갈락토스를 함유하는 음식물을 혼합한 음식물을 먹인다. 치료되는 그룹의 음식물 중의 갈락토스의 농도는 치료되지 않는 갈락토스혈증성 그룹과 동일하다.
(b) 4일 후,동물을 안락사시킨다. 수정체와 좌골 신경을 제거하고,중량을 측정한 다음, 폴리올 측정을 위해 동결저장한다.
(c) 엠,크래믈(M.Kraml)과 엘.코신즈(L.Cosyns)의 방법 [참조:Clin.Biochem.,2,373(1969)]을 수정하여 폴리올 특정을 수행한다. 최소한 단지 2개의 시약만을 변화시킨다: (a) 세정 혼합물은 수성 5%(w/v) 트리클로로아세트산 용액이고 (b) 원액은 수성 트리클로로아세트산 용액 100ml에 덜시톨 25mg을 용해시켜 제조한다. [주의:각각의 실험에서, 글루코스 음식물을 먹인 래트의 조직에서 측정되는 평균값을 갈락토스를 먹인 래트의 상응하는 조직에서 측정한 각각의 값에서 공제하여 축적된 폴리올의 양을 구한다.] 일반식(i)의 화합물의 알도스 환원효소 억제효과도 문헌에 기술된 것과 유사한 시험관내 시험방법으로 시험한다 [참조 : S.Hayman and J.H.Kinoshita, J.Biol.Chem.,240,877(1965)].본 발명에서는 소의 수정체로부터 효소를 제조하는데 있어서 최종 크로마토그라피 단계를 생략하여 헤이맨과 기노시타의 방법을 수정한다. 다음 표에 기재한 결과는 본 발명의 스피로-이소 퀴놀린-피롤리딘 테트론이 시험관내 및 생체내에서 활성을 나타내고 갈락토스를 먹인 래트의 수정체와 좌골신경에서 덜시톨의 축적이 감소되었음을 나타낸다.l과 n에 대한 수치는, 치료되지 않은 래트에 대해 비교한 치료된 래트의 각각 수정체와 좌골 신경 조직에서의 덜시톨의 축적 감소율(%)을 나타낸다.
Figure kpo00008
표 1의(계속)
Figure kpo00009
표 1의 (계속)
Figure kpo00010
표 1의 (계속)
Figure kpo00011
표 1의 (계속)
Figure kpo00012
급성 독성 시험을 위해, [2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘] -1, 2', 3, 5'(2H)-테트론을 수컷 및 암컷 래트와 마우스에게 경구 투여 및 복강내 투요한 결과, 경구 투여 LD50은 3000mg/kg이상이고 복강내 LD50은 1000mg/kg이상인 것으로 나타났다.
[방법 A]
본 발명의 스피로-이소퀴놀린-피롤리딘 테트론은 다음 반응도식에 따라 제조된다:
Figure kpo00013
Figure kpo00014
상기 도식에서,
R1및 R2는 수소 또는 할로겐이고, R3은 탄소수 1내지 6의 알킬, 아릴이 탄소원자를 6 내지 10개 함유하고 저급 알킬이 탄소원자를 1 내지 6개 함유하는 아릴(저급 알킬)또는 디할로겐 치환된 아릴(저급 알킬)이다.
R1및 R2가 염소 또는 수소이고 X가 메틸렌이고 Y 및 Z가 산소이가 M 및 W가 카보닐이고 R3이 알킬(메틸, 에틸, 프로필 및 부틸)또는 아르알킬(3,4-디클로로벤질 또는 4-브로모-2-플루오로벤질)인 일반식(I)의 화합물의 제조방법은 다음 단계들을 포함한다:
[단계 a]
R1과 R2가 위에서 정의한 바와 같은 일반식(IV)의 호모프탈산 디메틸 에스테르 또는 일반식(V)의 호모프탈산 무수물을 R3이 위에서 정의한 바와 같은 아민 R3-NH2와 반응시켜 R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(VI)의 호모프탈이미드를 생성시킨다. 본 발명에서 필요한 일반식(IV)의 호모프탈산 디메틸 에스테르와 일반식(V)의 호모프탈산 무수물은 시판되고 있거나 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 호모프탈산 디메틸 에스테르 화합물(IV)은 가압 용기에서 60 내지 80℃ 에서 포화 메탄올성 암모늄 용액과 반응시킬 수 있다. 호모프탈산 무수물 화합물(V)은 반응에 역영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예를 들면, N,N-디메틸 포름아미드)중에서 160 내지 180℃의 고온에서 아민과 반응시킬 수 있다. 그러나, 휘발성 아민과 호모프탈산 무수물 화합물(V)의 반응은 실온에서 적합한 아민의 포화 테트라하이드로푸란 용액과 호모프탈산 무수물을 반응시킨 다음 휘발성 용매를 제거하고 용매로서 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 수행할 수 있다. 고온(160 내지 180℃)에서 더 반응시키면 일반식(VI)의 화합물이 생성된다.
[단계 b]
R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(VI)의 화합물을 반응에 역영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예를 들면, 테트라하이드로푸란)속에서 염기[예를 들면, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드]와 반응시킨 다음,반응성 카보메톡실화제(예를 들면, 메틸 시아노포르메이트)를 가하여 R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(VII)의 화합물을 생성시킨다.
[단계 c]
R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(VII)의 화합물을 반응에 역영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드)속에서 무기염기(예를 들면, 탄산칼륨)와 반응시킨 다음, 3급-부틸 브로모아세테이트를 가하여 R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(VIII)의 화합물을 생성시킨다.
[단계 d]
R1,R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(VIII)의 화합물을 반응에 역영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예를 들면, 염화메틸렌)속에서 유기산(예를 들면, 트리플루오로아세트산)으로 가수분해시켜 R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(IX)의 화합물을 생성시킨다.
[단계 e]
R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(IX)의 화합물을 반응에 역영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드)속에서 커플링제[예를 들면, 1-(2-디메틸아미노프로필)-2-에틸카보디이미드 DCC'/1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)]와 반응시킨 다음 테트라하이드로푸란 암모늄 용액을 가하여 R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(X)의 화합물을 생성시킨다.
[단계 f]
R1및 R2가 위에서 정의한 바와 같고 R3이 위에서 정의한 적절히 치환된 아르알킬인 일반식(X)의 화합물을 반응에 역영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드)속에서 염기(예를 들면, 수소화나트륨)와 반응시켜 R1및 R2가 위에서 정의한 바와 같고 R3이 위에서 정의한 바와 같은 적절히 치환된 아르알킬인 일반식(XI)의 화합물을 생성시킨다. R3이 위에서 정의한 바와 같은 알킬인 경우, 단계f의 방법은 수율이 매우 낮다.
[단계 g]
R1및 R2가 위에서 정의한 바와 같고, R3이 위에서 정의한 바와 같은 알킬인 일반식 (X)의 화합물을 반응에 역영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예를 들면, 테트라하이드로푸란)속에서 저온(-78℃)에서 염기[예를 들면, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)]와 반응시켜 R1및 R2가 위에서 정의한 바와 같고 R3이 위에서 정의한 바와 같은 알킬인 일반식(XI)의 화합물을 생성시킨다.
[단계 h]
R1및 R2가 위에서 정의한 바와 같은 일반식(XII)의 2-브로모벤조산 또는 2-클로로벤조산을 촉매량의 CuBr의 존재하에 디메틸 말로네이트 및 NaH와 반응시켜 R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(XIII)의 프로판디오산 디메틸 에스테르를 생성시킨다. 본 발명에 필요한 일반식(XII)의 2-브로모벤조산 또는 2-클로로벤조산은 시판되고 있거나 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
[단계 i]
일반식(XIII)의 프로판디오산 디메틸 에스테르를 환류 조건하에 티오닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 산 염화물을 생성시키고 반응에 역영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예를 들면, 테트라하이드로푸란)속에서 트리에틸아민의 존재하에 아민 R3-NH로 처리하여 R1,R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(VII)의 화합물을 생성시킬 수 있다.
[단계 j]
R1,R2및 R3이 뒤에서 정의한 바와 같은 일반식(IX)의 화합물을 환류 조건하에 티오닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 산 염화물을 생성시키고,포화 테트라하이드로푸란 암모늄 용액으로 처리하여 R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(X)의 화합물을 생성시킬 수 있다.
[방법 B]
본 발명의 스피로-이소퀴놀린-피롤리딘 테트론의 거울상 이성체는 다음 반응도식에 따라 제조된다:
Figure kpo00015
Figure kpo00016
상기 도식에서 R1및 R2는 수소 또는 할로겐이고, R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 아릴이 탄소원자를 6 내지 10개 함유하고 저급 알킬이 탄소원자를 1 내지 6개 함유하는 아릴(저급 알킬)또는 이할로겐 치환된 아릴(저급 알킬)이다. R1및 R2가 염소 또는 수소이고 X가 메틸렌이고 Y 및 Z가 산소이고 M 및 W가 카보닐이고 R3이 알킬(메틸, 에틸, 프로필 및 부틸)또는 아르알킬(3,4-디클로로벤질 또는 4-브로모-2-플루오로벤질)인 일반식(I)의 화합물의 제조방법은 다음 단계들을 포함한다:
[단계 k]
R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(VI)의 화합물을 반응에 역영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예를 들면, 테트라하이드로푸란)속에서 염기[예를 들면, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드]와 반응시킨 다음 (-)-멘틸 클로로포르메이트를 가하여 R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(XIV)의 화합물을 생성시킨다.
[단계 l]
R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(XIV)의 화합물을 반응에 역영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드)속에서 무기염기(예를 들면, 탄산칼륨)와 반응시킨 다음, 3급-부틸 브로모아세테이트를 가하여 R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(XV)의 화합물을 생성시킨다. R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(XV)의 화합물은 HPLC로 분리할 수 있는 두가지 부분입체이성체(XVI) 및 (XVII) [여기서 R1, R2및 R3은 위에서 정의한 바와 같다]의 혼합물이다.
[단계 m]
R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(XVI)의 화합물을 반응에 역영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예를 들면, 염화 메틸렌)속에서 유기산(예를 들면, 트리플루오로아세트산)으로 가수분해시켜 R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(XVIII)의 화합물을 생성시킨다.
[단계 n]
R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(XVII)의 화합물을 반응에 역영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예를 들면, 염화 메틸렌)속에서 유기산(예를 들면, 트리플루오로아세트산)으로 가수분해시켜 R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(XIX)의 화합물을 생성시킨다.
[단계 o]
R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(XVIII)의 화합물을 티오닐클로라이드와 반응시켜 상응하는 산 염화물을 생성시킨 다음, 테트라하이드로푸란암모늄 용액을 가하여 R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(XX)의 화합물을 생성시킨다.
[단계 p]
R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(XIX)의 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 산 염화물을 생성시킨 다음, 테트라하이드로푸란 암모늄 용액을 가하여 R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(XXI)의 화합물을 생성시킨다.
[단계 q]
R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(XX)의 화합물을 반응에 역영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예를 들면, 테트라하이드로푸란)속에서 저온(-78℃)에서 염기[예를 들면, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드]와 반응시켜 R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(XXII)의 화합물을 생성시킨다.
[단계 r]
R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(XXI)의 화합물을 반응에 역영향을 미치지 않는 통상적인 용매(예를 들면, 테트라하이드로푸란)속에서 저온(-78℃)에서 염기[예를 들면, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드]와 반응시켜 R1, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(XXIII)의 화합물을 생성시킨다. R1및 R2가 수소이고 R3이 (4-브로모-2-플루오로페닐)메틸인 일반식(XXII)의 화합물의 절대 배위는 단결정 X-선 분석에 따라 결정한다. 일반식(XXII)의 화합물은 (S)절대 배위를 갖는 것으로 나타났다. M이 카보닐이고 W가 저급 알킬렌인 일반식(I)의 화합물은 다음 방법 C에 따라 제조할 수 있다:
[방법 C]
Figure kpo00017
M이 카보닐이고 W가 설포닐인 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 다음 방법 D에 따라 제조할 수 있다:
[방법 D]
Figure kpo00018
M이 설포닐이고 W가 카보닐인 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 다음 방법 E에 따라 제조할 수 있다:
[방법 E]
Figure kpo00019
M이 카보닐이고 W가 티오카보닐인 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 다음 방법 F에 따라 제조할 수 있다:
[방법F]
Figure kpo00020
M 및 W가 카보닐이고 Y 및 Z가 산소이고 X가 산소, 황 또는 질소인 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 다음 방법 G에 따라 제조할 수 있다:
[방법 G]
Figure kpo00021
[참조:Can.Journal Of Chem.47 858(1969); J.Het.Chem.18,143(1981); Tetrahedron.36,943(1980); J.Org.Chem. 25,1920(1960); Chem.Pharm.Bull, 30(10),3601(1982); 및 J.Med.Chem.29,770(1986)]
M 및 W가 저급 알킬렌인 본 발명의 일반식(I)의 기타 화합물은 다음 방법 H에 따라 제조할 수 있다:
[방법 H]
Figure kpo00022
[참조:J.Org.Chem.33,491(1968);J.Org.Chem.33.494(1968); 유럽특허 제168,181-A호]
M 및 W가 카보닐이고 융합된 벤젠환이 티오펜으로 대체된 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 다음 방법I에 따라 제조할 수 있다:
[방법 I]
Figure kpo00023
[참조:J.Chem.Soc.Perkin I,1390(1975); OPPI, Briefs 8 (4),286(1986)]
M 및 W가 카보닐이고 융합된 벤젠환이 피리딘으로 대체된 본 발명의 일반식(I)의 기타 화합물은 다음 방법 J에 따라 제조할 수 있다:
[방법 J]
Figure kpo00024
[참조:Chem.Abst.41:780G: 미합중국 특허 제 2,408,020호]
M 및 W가 설포닐인 본 발명의 일반식(I)의 기타 화합물은 다음 방법K에 따라 제조할 수 있다:
[방법 K]
Figure kpo00025
방법 C,D,E,F,I,J, 및K에 의해 생성된 카보메톡시 중간체는 방법A에 의해 일반식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. 다음 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
[실시예1]
2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론
[단계a]2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,3(2H,4H)-이소퀴놀린디온의 제조
DMF(300ml)중의 호모프탈산 무수물(20.0g,123.45mmol)의 혼합물에 3,4-디클로로벤질아민(25.0g,142.04mmol)을 가하고혼합물을 180℃에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물에 붓고, EtOAc로 추출한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 조생성물을 EtOAc/Et2O/헥산(0℃)으로부터 재결정화하여 융점이 129 내지 130℃ 인 갈색 고체(25.21g, 57.5%)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ 4.22(s, 2H,-CH2CO-),5.0(s, 2H,-NCH2-),7.3(dd, J=8.49 Hz, 1.98Hz, 1H, Ar-H), 7.4(d, J=8.54Hz, 1H, Ar-H), 7.47(t, J=7.4Hz, 1H, Ar-H), 7.54(d, J=8.3Hz, 1H, Ar-H), 7.57(d,J=1.78Hz, 1H, Ar-H), 7.67(dt,J=8.37Hz, 0.97Hz, 1H, Ar-H), 8.03(d, J=7.83Hz, 1H, Ar-H)
1R(KBr. cm-1) : 1650(s), 1330(s), 970(m), 740(m) MS(m/e): 319(M+), 256(M+-Cl,CO), 118(M+-CONH,-CH2C6H3Cl2)
원소분석
계산치:C, 60.20 ; H, 3.46 : N, 4.37
실측치:C, 59.81 ; H, 3.60 ; N, 4.36.
다음 화합물은 실시예 1의 단계 a)와 동일한 방법으로 수득한다.
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,3(2H,4H)-이소퀴놀린디온
NMR(DMSO-d6, 400MHz) :δ4.24(s, 2H,-CH2CON-), 5.04(s, 2H,-NCH2-), 7.23(t, J=7.8Hz, 1H, Ar-H), 7.3(d,J=7.65Hz, 1H, Ar-H), 7.4-7.56(M, 3H, Ar-H), 7.65(t, J=7.6Hz, Ar-H), 8.06(d,J=7.8Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 1675(s), 1350(m), 975(m)
MS(m/e): 347(M+)
원소분석
계산치 : C, 55.19 ; H, 3.18 ; N, 4.02
실측치 : C, 54.83 ; H, 3.14 ; N, 4.07.
융점:128-129 ℃
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-클로로-1,3(2H,4H)-이소퀴놀린디온
NMR(DMSO-d6, 400MHz) :δ4.23(s, 2H, -CH2CON-), 5.0(s, 2H, -NCH2C6H3BrF), 7.19(t, J=8.20Hz, 1H, Ar-H), 7.29(dd, J=8.32Hz, 1.71Hz, 1H, Ar-H), 7.5-7.56(M, 3H, Ar-H), 8.01(d,J=8.31Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1) : 3400(m), 1710(m), 1660(s), 1480(m), 740(m)
MS(m/e):381(M+)
계산치 : C, 50.23 ; H, 2.63 ; N, 3.66
실측치 : C, 50.11 ; H, 2.60 ; N, 3.63.
융점: 157-159 ℃
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-7-클로로-1,3(2H,4H)-이소퀴놀린디온
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ4.21(s, 2H, -CH2CON-), 5.01(s, 2H, -NCH2C6H3BrF), 7.2(t, J=8.2Hz, 1H, Ar-H), 7.29(dd, J=8.35Hz, 1.85Hz, 1H, Ar-H), 7.46(d, J=8.27Hz, 1H, Ar-H), 7.51(dd, J=9.9Hz, 1.8Hz, 1H, Ar-H), 7.75(dd, J=8.3Hz, 2.3Hz, 1H, Ar-H), 7.97(d, J=2.3Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1) : 3420(m), 1715(S), 1680(s), 1645(S), 1480(m)
MS(m/e):381(M+)
원소분석
계산치: C, 50.23; H, 2.63; N, 3.66
실측치: C, 50.11; H, 2.58; N, 3.62.
융점: 152-154 ℃
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로-1,3-(2H,3H)-이소퀴놀린디온
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ4.24(s, 2H, ArCH2CO), 5.01(s, 2H, -NCH2-7.19(t, J=8.24Hz, 1H, Ar-H), 7.3-7.35(m, 3H, Ar-H), 7.51(dd, J=9.87Hz, 1.87Hz, 1H, Ar-H), 8.09(dd, J=8.4Hz, 5.94Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr,cm-1) : 1660(s), 1340(S), 760(m)
MS(m/e) : 365(M+), 337(M+-CO)
원소분석
계산치: C, 52.48; H, 2.75; N, 3.83
실측치: C, 52.55; H, 2.91; N, 3.73.
융점: 146-147 ℃
[단계b][(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 메틸 에스테르의 제조
무수THF(100ml)중의 2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,3(2H4H)-이소퀴놀린디온(11.2g, 35.0mmol)의 차가운 용액(-78℃)에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF중의 42.0ml, 42mmol, 1.0M)를 10분에 걸쳐서 적가한다. 3시간 동안 교반한 후, 메틸 시아노포르메이트(3.33ml, 42.0mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 이 기간 동안에 혼합물이 검은색으로 변한다. 추가로 30분 동안 교반하고, 물로 급냉시킨다. 검은색 용액을 물 속으로 부어넣고, HCl(2n)로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시킨다. 조생성물을 EtOAc/헥산(-20℃)으로부터 재결정화하여 융점이 164 내지 166℃인 황색 고체(7.5g, 56.6%)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ[3.67(s) 3.99(s), 토오토머, 3H, -CO2CH3],[5.07(q), J=15.4Hz, 5.28(s), tautomeric, 2H, -NCH2-], [7.27-8.43(m), 토오토머, 7H, Ar-H]
IR(KBr, cm-1):1680(s), 1610(S), 1490(s), 1355(s), 1015(s), 790(m)
MS(m/e):377(M+)
원소분석
계산치: C, 57.16; H, 3.46; N, 3.70
실측치: C, 57.03; H, 3.39; N, 3.68.
다음 화합물은 실시예1의 단계b)와 동일한 방법으로 수득한다.
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린-카복실산 메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ[3.67(s)3.99(s), tautomeric, -CO2Me, 3H], [5.06(q), J=15.4Hz, 5.29(s), 토오토머, NCH2, 2H], [7.07-8.44(m), 토오토머, Ar-H, 7H]
IR(KBr, cm-1): 1675(s), 1610(S), 1490(s), 1350(m), 875(m)
MS(m/e): 405(M+), 187[M+-(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]
원소분석
계산치: C, 53.22; H, 3.23; N, 3.45
실측치: C, 53.06; H, 3.11; N, 3.34.
융점:149-150 ℃
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ[3.66(s)3.98(s), 3H, 토오토머, -CO2CH3,[5.06(q), 5.28(s), 2H, 토오토머, -NCH2C6H3BrF], 7.1-8.4(6H, 토오토머, Ar-H]
IR(KBr, cm-1): 3420(m), 1670(s), 1600(S), 1480(s), 790(m)
MS(m/e):439(M+)
원소분석
계산치: C, 49.06; H, 2.74; N, 3.18
실측치: C, 48.96; H, 2.80; N, 3.18.
융점:161-162 ℃
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ[3.68(s)3.98(s), 토오토머, 3H, -CO2CH3], [5.0(q), 5.26(s), 토오토머, 2H, -NCH2C6H3BrF], 7.0-8.4(m, 토오토머, 6H, Ar-H]
IR(KBr, cm-1): 3430(m), 1670(s), 1600(S), 1480(s), 785(m)
MS(m/e):439(M+)
원소분석
계산치: C, 49.06; H, 2.74; N, 3.18
실측치: C, 49.07; H, 2.79; N, 3.08.
융점:181-182 ℃
6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-메틸-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ[3.23(s)3.44(s), 토오토머, 3H, -NCH3], [3.71(s), 4.03(s), 토오토머, 3H, -CO2CH3], 7.3-8.4(토오토머, Ar-H, 3H]
IR(KBr, cm-1): 3440(m), 1680(s), 1600(s), 1440(m), 1320(s), 790(m)
MS(m/e):267(M+),235(M+-OME)
원소분석
계산치: C, 53.85; H, 3.77; N, 5.23
실측치: C, 53.66; H, 3.63; N, 5.14
융점:166-167 ℃
.7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-메틸-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ[3.22(S)3.45(s), 토오토머, 3H, N-CH3], [3.7(s), 4.02(s), 토오토머, 3H, -CO2CH3], 7.5-8.4(토오토머, Ar-H, 3H]
IR(KBr, cm-1): 3440(m), 1770(s), 1600(S), 1330(s), 830(s), 795(m)
MS(m/e):267(M+), 235(M+-OMe-H)
원소분석(C12H10ClNO4x1/3H2O)
계산치: C, 52.65 ; H, 3.90 ; N, 5.12
실측치: C, 52.64 ; H, 3.68 ; N, 5.18
융점 :158-159 ℃
.1,2,3,4-테트라하이드로-2-메틸-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ[3.24(S)3.46(s), 토오토머, 3H, -NCH3], [3.7(s), 4.03(s), 토오토머, 3H, -CO2CH3], 7.5-8.45(토오토머, 4H, Ar-H]
IR(KBr, cm-1): 3400(brm), 1670(s), 1600(S), 1420(m), 780(m)
MS(m/e):233(M+),118(M+-CO2Me,-CONCH3)
원소분석
계산치: C, 61.80 ; H, 4.75 ; N, 6.01
실측치: C, 61.62 ; H, 4.89 ; N, 5.92
융점:130-131 ℃
[단계c]2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린 아세트산 1,1-디메틸-에틸 에스테르의 제조
DMF(100ml)중의 [(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린 카복실산 메틸 에스테르(6.3g, 16.66mmol), K2CO3(3.45g, 24.99mmol)의 현탁액에 3급-부틸 브로모아세테이트(4.03ml, 24.99mmol)를 가한다. 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 속으로 부어넣고, EtOAc로 추출한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 조생성물을 섬광 크로마토그라피(헥산/EtOAc 4:1)로 정제하여 황색 오일(5.9g, 71.9%)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ1.02(s, 9H, -CO2-3급-부틸), 3.56(s, 3H, -CO2CH3), 3.62(q, J=17.2Hz, 2H, -CH2CO2-3급-부틸), 5.14(s, 2H, -NCH2-), 7.32(dd, J=8.42Hz, 2.04Hz, 1H, Ar-H), 7.52(d, J=2.03Hz, 1H, Ar-H), 7.59-7.62(m, 3H, Ar-H), 7.78(dt, J=7.64Hz, 1.39Hz, 1H, Ar-H), 8.19(dd, J=8.51Hz, 1.66Hz, 1H, Ar-H)
IR(CHCl3, cm-1): 1750(s), 1720(s), 1675(s), 1355(m), 1140(s), 740(m)
.MS(m/e): 491(M+), 304(M+-CONH, -CH2C6H3Cl2)
다음 화합물은 실시예1의 단계 c와 동일한 방법으로 수득한다.
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-1,2-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 1,1-디메틸 에틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ1.04(s, 9H, -C(CH3)3], 3.53(s, 3H, -CO2CH3), 3.60(dd, J=17.7Hz, 2H, -CH2CO2C(CH3)3], 5.14(s, 2H, NCH2-), 7.17(t, J=8.25Hz, 1H, Ar-H), 7.36(dd, J=8.36Hz, 1.75Hz, 1H, Ar-H), 7.6(m, 3H, Ar-H), 7.77(dt, J=7.2Hz, 1.27Hz, 1H, Ar-H), 8.19(dd, J=8.25Hz, 1.54Hz, 1H, Ar-H)
IR(CHCI3, cm-1): 1720(s), 1675(s), 1360(s), 765(m)
.MS(m/e):520(M+H)+, 464[M+-C(CH3)3]
1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-2-메틸-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ1.01(s, 9H, -CO2-3급-부틸), 3.31(s, 3H, N-CH3), 3.58(m, 5H, -CO2CH3, -CH2CO2-3급-부틸), 7.61(m, 2H), 7.74(dt, J=7.6Hz, 1.6Hz, 1H, Ar-H), 8.18(dd, J=8.4Hz, 2.0Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3420(m), 1750(s), 1730(s), 1670(s), 1465(m), 740(m)
MS(m/e):347(M+)
원소분석
계산치: C, 62.24 ; H, 6.09 ; N, 4.03
실측치: C, 62.20 ; H, 6.08 ; N, 4.02.
융점: 89-90 ℃
6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-2-메틸-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ1.06(s, 9H, -CO2-3급-부틸), 3.3(s, 3H, -NCH3), 3.6(s, 3H, -CO2CH3), 3.67(q, J=17.5Hz, 2H, -CH2CO2-3급-부틸), 7.68(dd, J=9.0Hz, 1.6Hz, 1H, Ar-H), 7.77(d, J=2.0Hz, 1H, Ar-H), 8.21(d, J=8.2Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3440(m), 1740(s), 1720(s), 1680(s), 1360(s), 1060(s), 770(m)
MS(m/e):381(M+)
원소분석
계산치: C, 56.82; H, 5.28; N, 3.67
실측치: C, 57.00; H, 5.41; N, 3.66.
융점: 135-136 ℃
7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-2-메틸-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ1.06(s, 9H, -CO2-3급-부틸), 3.31(s, 3H, -NCH3), 3.59(s, 5H, -CO2CH3, -CH2CO2-3급-부틸-), 7.65(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 7.84(d, J=8.2Hz, 2.8Hz, 1H, Ar-H), 8.15(d, J=2.2Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3440(m), 1760(s), 1740(m), 1725(m), 1680(s), 1440(m), 770(m)
MS(m/e):381(M+),308(M+-O-3급부틸-)
원소분석
계산치: C, 56.62; H, 5.28; N, 3.67
실측치: C, 56.44; H, 5.23; N, 3.72.
융점: 103-104 ℃
2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ1.04(s, 9H, -CO2-3급-부틸), 1.14(t, J=7.0Hz, 3H, -NCH2CH3), 3.58(s, 2H, -CH2CO-), 4.0(q, J=7.0Hz, 2H, -NCH2CH3), 7.59-7.61(m, 2H, Ar-H), 7.75(t, J=7.8Hz, 1H, Ar-H), 8.18(d, J=7.9Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 1730(s), 1670(s), 1465(m), 1160(s), 710(m)
MS(m/e):361(M+), 305(M+-C4H8), 288(M+-O-3급-부틸-), 246(M+-CH2CO2-3급-부틸).
6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-2-메틸-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ1.05(s, 9H, -C(CH3)3], 3.28(s, 3H, -NCH3), 3.59(s, 3H, -CO2CH3), 3.58(d, J=17.03Hz, 1H, -CH2CO-), 3.67(d, J=17.03Hz, 1H, -CH2CO2-), 7.81(dd, J=8.4Hz, 1.85Hz, 1H, Ar-H), 7.88(d, J=1.81Hz, 1H, Ar-H), 8.08(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 1740(s), 1710(s), 1670(s), 755(m)
MS(m/e):425(M+), 370(M+-C4H7), 352(M+-C4H9O)
원소분석
계산치: C, 50.72; H, 4.73; N, 3.29
실측치: C, 50.47; H, 4.68; N, 3.12.
융점: 152-153 ℃
[단계d] 2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산의 제조
2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 1, 1-디메틸 에틸 에스테르(5.8g, 11.78mmol),CH2Cl2(50ml) 및 CF3CO2H(10ml)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 아세톤/에테르/헥산(-20℃)으로부터 재결정화하여 융점이 153 내지 154℃ 인 백색 고체(4.0g,89.5%)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.56(s, 3H, -CO2CH3), 3.65(q, J=17.7Hz, 2H, -CH2CO2H), 5.12(q, J=15.4Hz, 2H, -NCH2-), 7.27(dd, J=8.35Hz, 1.97Hz, 1H, Ar-H), 7.52(d, J=1.92Hz, 1H, Ar-H), 7.58-7.62(m, 3H), 7.76 (dt, J=7.35Hz, 0.87Hz, 1H, Ar-H), 8.16(dd, J=7.82Hz, 1.16Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3430(m), 3500-2500(br), 1755(s), 1710(s), 1670(s), 1350(m), 1230(s), 745(m)
MS(m/e) : 435(M+)
원소분석
계산치: C, 55.07; H, 3.47; N, 3.21
실측치: C, 55.15, H, 3.84; N, 2.94.
다음 화합물은 실시예1의 단계d와 동일한 방법으로 수득한다.
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 .
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.54(s, 3H, -CO2CH3), 3.64(q, J=17.67Hz, 2H, -CH2CO2H), 5.12(q, J=15.34Hz, 2H, -NCH2-), 7.14(t, J=8.22Hz, 1H, Ar-H), 7.3(d, J=8.3Hz, 1H, Ar-H), 7.5-7.6(m, 3H, Ar-H), 7.76(d, 7.4Hz, 1H, Ar-H), 8.16(d, J=7.8Hz, 1H, Ar-H), 12.35(s, 1H, -CO2H)
IR(KBr, cm-1): 3280(m), 3500-2500(br), 1750(s), 1720(s), 1675(s), 1350(s), 875(m)
MS(m/e) : 463(M+), 445(M+-H,-OH)
원소분석C20H15BrFNO6. 0.2H2O
계산치: C, 51.28; H, 3.30; N, 2.29
실측치: C, 51.26, H, 3.48; N, 2.95.
융점: 139-140 ℃
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 .
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ3.67(s, 3H, -CO2CH3), 3.71(q, J=17.5Hz, 2H, -CH2CO2H), 5.14(q, J=17.2Hz, 2H, -nCH2C6H3BrF), 7.15(t, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 7.36(dd, J=8.2Hz, 2.0Hz, 1H, Ar-H), 7.55-7.6(dd, J=9.8Hz, 2.0Hz, 1H, Ar-H), 7.70(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 7.87(dd, J=8.8Hz, 2.8Hz, 1H, Ar-H), 8.14(d, J=2.2Hz, 1H, Ar-H), 12.8(brs, 1H, -CO2H)
IR(KBr, cm-1): 3500-2500(brs), 1730(s), 1710(s), 1665(s), 1420(m), 750(m)
원소분석
계산치: C, 48.17; H, 2.83; N, 2.81
실측치: C, 47.96, H, 2.85; N, 2.85.
융점: 86-88 ℃
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 .
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ3.58(s, 3H, -CO2CH3), 3.68(d, J=17.5Hz, 1H, -CH2CO2H), 3.85(d, J=17.5Hz, 1H, -CH2CO2H), 5.15(s, 2H, -NCH2-), 7.15(t, J=8.3Hz, 1H, Ar-H), 7.35(d, J=8.3Hz, 1H, Ar-H), 7.55(d, J=9.6Hz, 1H, Ar-H), 7.68(d, J=8.2Hz, 1H, Ar-H), 7.85(s, 1H, Ar-H), 8.2(d, J=8.1Hz, 1H, Ar-H)
MS(m/e): 497(M+)
원소분석
계산치: C, 48.17; H, 2.83; N, 2.81
실측치: C, 47.85, H, 2.85; N, 2.86.
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 .
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.56(s, 3H, -CO2CH3), 3.6(d, J=17.9Hz, 1H, -CH2CO2H), 3.8(d, J=17.9Hz, 1H, -CH2CO2H), 5.1(dd, J=15.5Hz, 2H, -NCH2-), 7.12(t, J=8.23Hz, 1H, Ar-H), 7.31(dd, J=8.28Hz, 1.68Hz, 1H, Ar-H),7.45(dt, J=8.56Hz, 2.5Hz, 1H, Ar-H), 7.54(dd, J=9.77Hz, 1.89Hz, 1H, Ar-H),7.64(dd, J=9.61Hz, 2.46Hz, 1H, Ar-H), 8.23(dd, J=8.79Hz, 5.81Hz, 1H, Ar-H), 12.67(brs, 1H, -CO2H)
IR(KBr, cm-1): 3400-2700(br), 1745(s), 1710(s), 1670(s), 770(m)
MS(m/e): 481(M+),405(M+-CO2-CH3OH)
원소분석
계산치: C, 49.81; H, 2.93; N, 2.90
실측치: C, 49.94; H, 3.03; N, 2.84.
융점:132-133.5 ℃
1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-2-메틸-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 .
NMR(DMSO-d6,200MHz):δ3.28(s, 3H, N-CH3), 3.57(s, 3H, CO2CH3), 3.61(s, 2H, -CH2CO2H), 7.54(m, 2H, Ar-H), 7.75(dt, J=8.2Hz, 1.6Hz, 1H, Ar-H), 8.18(d, J=7.8Hz, 1H, Ar-H), 12.3(brs, 1H,-CO2H)
IR(KBr, cm-1): 3420(m), 3500-2500(brs), 1755(s), 1730(s), 1710(s), 1660(s), 1455(m), 745(m)
MS(m/e): 291(M+)
원소분석
계산치: C, 57.73; H, 4.50; N, 4.81
실측치: C, 57.55; H, 4.68; N, 4.75.
융점:188-189 ℃
7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-2-메틸-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 .
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ3.29(s, 3H, -NCH3), 3.59(s, 3H, -CO2CH3), 3.63(s, 2H, -CH2CO2H), 7.68(d, J=9.0Hz, 1H, Ar-H), 7.81(dd, J=8.8Hz, 2.0Hz, 1H, Ar-H), 8.12(d, J=1.8Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3430(m), 3500-2500(brs), 1755(s), 1720(s), 1675(s), 1440(m), 1240(s), 770(m)
MS(m/e): 325(M+)
원소분석
계산치: C, 51.63; H, 3.71; N, 4.30
실측치: C 51.41; H, 3.66; N, 4.26
융점:161-162 ℃
6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-2-메틸-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 .
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ3.27(s, 3H, -NCH3), 3.59(s, 3H, -CO2CH3), 3.64(q, J=17.5Hz, 2H, -CH2CO2H), 7.65(dd, J=8.6Hz, 2.0Hz, 1H, Ar-H), 7.78(d, J=2.0Hz, 1H, Ar-H), 8.18(d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3440(m), 3500-2500(brm), 1750(s), 1710(s), 1675(s), 1430(m), 1240(s), 770(m)
MS(m/e): 325(M+)
원소분석
계산치: C, 51.63; H, 3.71; N, 4.30
실측치: C 51.73; H, 3.70; N, 4.28
융점:195-196 ℃
2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 .
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ1.09(t, J=7.04Hz, 3H, -NCH2CH3), 3.55(s, 3H, -CO2CH3), 3.94(q, J=7.0Hz, 2H, -NCH2CH3), 7.54-7.58(m, 2H, Ar-H),7.72(dt, J=7.6Hz, 1.48Hz, 1H, Ar-H), 8.14(dd, J=7.91Hz, 1.14Hz, 1H, Ar-H),12.6(brs, 1H, -CO2H)
IR(KBr, cm-1): 3450(m), 3500-2500(brm), 1750(s), 1710(s), 1665(s), 1640(s), 1465(m), 745(m)
MS(m/e): 305(M+),246(M+-CO2Me)
원소분석
계산치: C, 59.01; H, 4.95; N, 4.59
실측치: C 58.87; H, 5.05; N, 4.60
융점:145-146 ℃
1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-2-프로필-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 .
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ0.87(t, J=7.0Hz, 3H, -NCH2CH2CH3), 1.54-1.62(m, 2H, -NCH2CH2CH3), 3.56(s, 3H, -CO2CH3), 3.62(s, 2H, -CH2CO2H), 3.91(t, J=7.0Hz, 2H, -NCH2CH2CH3), 7.5-7.62(m, 2H, Ar-H), 7.81(t, J=7.8Hz, 1H, Ar-H), 8.15(d, J=7.65Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3500-2500(brs), 1750(s), 1710(s), 1665(s), 1430(m), 750(m)
MS(m/e): 319(M+),260(M+-CH2CO2H)
원소분석
계산치: C, 60.18; H, 5.37; N, 4.39
실측치: C, 59.96; H, 5.28; N, 4.34
융점:119-120 ℃
2-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 .
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ0.89(t, J=7.6Hz, 3H, -NCH2CH2CH2CH3), 1.21-1.38(m, 2H, -NCH2CH2CH2CH3), 1.4-1.6(m, 1H, -NCH2CH2CH2CH3), 3.56(s, 3H, -CO2CH3), 3.62(s, 2H, -CH2CO2H), 3.94(t, J=7.0Hz, 2H, -NCH2CH2CH2CH3), 7.61(m, 2H, Ar-H), 7.74(dt, J=8.0Hz, 1.4Hz, 1H, Ar-H), 8.18(dd, J=8.0Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3500-2500(brs), 1750(s), 1710(s), 1640(s), 1420(m), 745(m)
MS(m/e): 333(M+),274(M+-CH2CO2H)
원소분석
계산치: C, 61.25; H, 5.75; N, 4.20
실측치: C, 61.09; H, 5.67; N, 4.23
융점:133-134 ℃
6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-2-메틸-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 .
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ3.26(s, 3H, N-CH3), 3.53(d, J=17.2Hz, 1H, -CH2CO2H), 3.58(s, 3H, -CO2CH3), 3.74(d, J= 17.2Hz, 1H, -CH2CO2H), 7.77(dd, J=8.2Hz, 2.2Hz, 1H, Ar-H), 7.87(d, J=2.2Hz, 1H, Ar-H), 8.0(d, J=8.2Hz, 1H, Ar-H), 12.64(s, 1H, CO2H)
IR(KBr, cm-1): 3450-2600(br), 1735(s), 1700(s), 1660(s)
MS(m/e): 369(M+),324(M+-CO2H)
원소분석
계산치: C, 45.43; H, 3.27; N, 3.78
실측치: C 45.04; H, 3.16; N, 3.62
융점:194-195 ℃
[단계e] 4-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 메틸 에스테르의 제조
DMF(50ml)중의 2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린 아세트산(3.6g, 8.26mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(2.06g, 10.74mmol)와 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1.67g, 12.38mmol)를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 박막 크로마토그라피(TLC)로 반응을 계속 모니터닝하면서 새로 제조한 테트라하이드로푸란 암모늄 용액을 적가한다. 반응을 완결시킨후, 혼합물을 물 속으로 붓고, HCl(2N)로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시킨다. 조생성물을 에테르/헥산(0℃)으로부터 재결정화하여 융점이 193 내지 194℃인 백색 고체(3.4g, 94.7%)를 수득한다.
.NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.55(s, 3H, -CO2CH3), 3.56(q, J=16.54Hz, 2H, -CH2CONH2), 5.1(q, J=15.37Hz, 2H, -NCH2-), 6.87(s, 1H, -CONH2), 7.33(dd, J=8.37Hz, 1.87Hz, 1H, Ar-H), 7.46(d, J=7.84Hz, 1H, Ar-H), 7.52(s, 1H, -CONH2), 7.57-7.60(m, 3H, Ar-H), 7.77(dt, J=7.65Hz, 1.1Hz, 1H, Ar-H), 8.11(dd, J=7.6Hz, 1.74Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3450(s), 3340(m), 1750(s), 1720(s), 1670(s), 1360(s), 740(m)
MS(m/e): 435(M+H)+, 377(M+-CH2-CONH2)
원소분석
계산치: C, 55.19; H, 2.71; N, 6.44
실측치: C 55.17; H, 3.69; N, 6.62
다음 화합물은 실시예 1의 단계 e와 동일한 방법으로 수득한다.
4-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린 카복실산 메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.53(s, 3H, -CO2CH3), 3.51(q, J=16.6Hz, 2H, -CH2CONH2), 5.1(q, J=15.4Hz, 2H, -NCH2-), 6.88(s, 1H, -CONH2), 7.23(t, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.3(dd, J=8.3Hz, 1.84Hz, 1H, Ar-H), 7.46(d, J=7.98Hz, 1H, Ar-H), 7.52(s, 1H, -CONH2), 7.54-7.60(m, 2H, Ar-H), 7.75(dt, J=7.76Hz, 1.39Hz, 1H, Ar-H), 8.1(dd, J=7.87Hz, 1.22Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3450(s), 1730(s), 1720(s), 1670(s), 1350(s), 875(m)
MS(m/e):463(M+H)+, 446(M+-OH)
원소 분석
계산치 :C, 52.08 ; H,3.06 ; N,6.07
실측치: C, 51.91 ; H,3.36 ; N,6.09.
융점:180-181℃
4-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린 카복실산 메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ3.56(s, 5H, -CO2CH3, CH2CONH2), 5.12(q, J=17.2Hz, 2H, -NCH2C6H3BrF), 6.95(s, 1H, -CONH2), 7.2-7.35(m, 2H, Ar-H), 7.5-7.6(m, 2H, Ar-H), 7.84(dd, J=8.6Hz, 1.8Hz, 1H, Ar-H), 8.1(d, J=2.2Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1) : 3450(m), 3370(m), 1755(m), 1720(m), 1675(s), 1430(m), 765(m)
MS(m/e):497(M+H)+
원소 분석
계산치 :C, 48.27 ; H,3.04 ; N,5.63
실측치: C, 48.27 ; H,3.12 ; N,5.46.
융점:94-96℃
4-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ3.62(m, 5H, -CO2CH3, -CH2CONH2), 5.11(q, J=17.6Hz, 2H, -NCH2C6H3BrF), 6.95(brs, 1H, -CONH2), 7.20-7.35(m, 2H, Ar-H), 7.5-7.7(m, 4H, Ar-H, CONH2), 8.12(d, J=7.8Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1) : 3450(m), 1725(m), 1675(s), 1490(m)
MS(m/e):497(M+H)+
원소 분석
계산치 :C, 48.26 ; H,3.04 ; N,5.63
실측치: C, 48.53 ; H,3.22 ; N,5.53.
4-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.49(d, J=16.65Hz, 1H, -CH2CONH2), 3.56(s, 3H, -CO2CH3), 3.59(d, J=16.65Hz, 1H, -CH2CONH2), 5.08(dd, J=15.48Hz, 2H, -NCH2-), 6.94(s, 1H,-CONH2), 7.21(t, J=8.22Hz, 1H, Ar-H), 7.30(dd, J=8.27Hz, 1.64Hz, 1H, Ar-H), 7.38-7.46(m, 2H, Ar-H), 7.51(s, 1H, -CONH2), 7.54(dd, J=9.81Hz, 1.83Hz, 1H, Ar-H), 8.20(dd, J=8.74Hz, 5.84Hz, 1H, Ar-H),
IR(KBr, cm-1) : 3440(m), 3350(s), 1740(s), 1710(s), 1670(s), 1660(s), 765(m)
MS(m/e): 480(M+), 463(M+-NH3)
원소 분석
계산치: C, 49.91 ; H, 3.14 ; N, 5.82
실측치: C, 49.56 ; H, 3.09 ; N, 5.73.
융점:203-204.5℃
4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-메틸-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ3.27(s, 3H, -NCH3), 3.49(s, 2H, -CH2CO2H), 3.56(s, 3H, -CO2CH3), 6.78(s, 1H, -CONH2), 7.4-7.6(m, 3H, Ar-H, -CONH2), 7.69(dt, J=7.6Hz, 2Hz, 1H, Ar-H), 8.16(d, J=8.2Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3420(m), 3320(m), 1760(s), 1660(s), 1420(m), 755(m)
MS(m/e): 290(M+)
원소 분석
계산치: C, 57.93 ; H, 4.86 ; N, 9.65
실측치: C, 57.73 ; H, 4.95 ; N, 9.56.
융점:230-231℃
4-(2-아미노-2-옥소에틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-메틸-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ3.27(s, 3H, -NCH3), 3.48(s, 2H, -CH2CONH2), 3.58(s, 3H, -CO2CH3), 6.85(s, 1H, -CONH2), 7.45(d, J=8.6Hz, 1H, -Ar-H), 7.49(s, 1H, -CONH2), 7.80(dd, J=8.2Hz, 2.2Hz, 1H, Ar-H), 8.08(d, J=2.2Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3420(m), 1760(s), 1715(m), 1665(s), 1440(m), 770(m)
MS(m/e): 324(M+)
원소 분석
계산치: C, 51.78 ; H, 4.03 ; N, 8.63
실측치: C, 51.82 ; H, 3.98 ; N, 8.54.
융점:215-216℃
4-(2-아미노-2-옥소에틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-메틸-1,3-디옥소-이소퀴놀린카복실산 메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ3.26(s, 3H, -NCH3), 3.51(q, J=17.5Hz, 2H, -CH2CONH2), 3.59(s, 3H, -CO2CH3), 6.85(s, 1H, -CONH2), 7.5(s, 1H, -CONH2), 7.53(d, J=2.0Hz, 1H, -Ar-H), 7.62(dd, J=8.6Hz, 2.0Hz, 1H, Ar-H), 8.16(d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3420(s), 1760(s), 1710(m), 1660(s), 1235(m), 770(m)
MS(m/e): 324(M+)
원소 분석
계산치 :C, 51.78 ; H, 4.03 ; N, 8.63
실측치: C, 51.67 ; H, 3.95 ; N, 8.42.
융점:221-222℃
4-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ1.09(t, J=6.94Hz, 3H, -HCH2CH3), 3.46(q, J=16.57Hz, 2H, -CH2CONH2), 3.54(s, 3H, -CO2CH3), 3.94(q, J=6.73Hz, 2H, -NCH2CH3), 6.76(brs, 1H, -CONH2), 7.38(d, J=7.8Hz, 1H, Ar-H), 7.44(brs, 1H, -CONH2), 7.53(t, J=7.56Hz, 1H, Ar-H), 7.7(dt, J=7.86Hz, 1.28Hz, 1H, Ar-H), 8.11(d, J=7.82Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3450(s), 1750(s), 1710(s), 1680(s), 1650(s), 1420(m), 780(m)
MS(m/e): 304(M+), 246(M+-CH2CONH2), 245(M+-CO2CH3)
원소 분석
계산치 : C, 59.21 ; H, 5.3 ; N, 9.21
실측치 : C, 59.17 ; H, 5.46 ; N, 9.23.
융점:190-191℃
4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-프로필-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ0.87(t, J=7.0Hz, 3H, -HCH2CH2CH3), 1.51-1.62(m, 2H, -NCH2CH2CH3), 3.49(s, 2H, -CH2CONH2), 3.55(s, 3H, -CO2CH3), 3.89(t, J=7.0Hz, 2H, -NCH2CH2CH3), 6.78(s, 1H, -CONH2), 7.43(d, J=7.2Hz, 1H, Ar-H), 7.46(s, 1H, -CONH2), 7.58(dd, J=7.6Hz, 1.6Hz, 1H, Ar-H), 7.7(dt, J=7.6Hz, 2.0Hz, 1H, Ar-H), 8.15(dd, J=8.2Hz, 1.8Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1) : 3420(s), 3200(s), 1765(s), 1710(s), 1670(s), 1430(m), 750(m)
MS(m/e) : 318(M+), 260(M+-CH2CONH2), 259(M+-CO2CH3)
원소 분석
계산치 :C, 60.37 ; H, 5.70 ; N, 8.80
실측치: C, 60.24 ; H, 5.60 ; N, 8.72.
융점:181-182℃
4-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ0.89-(t, J=7.6Hz, 3H, -NCH2CH2CH2CH3), 1.2-1.4(m, 2H, -NCH2CH2CH2CH3), 1.4--1.62(m, 2H, -NCH2CH2CH2CH3), 3.49(s, 2H, -CH2COHNH2), 3.55(s, 3H, -CO2CH3), 3.92(t, J=7.6Hz, 2H, -NCH2CH2CH2CH3), 6.79(s, 1H, -CONH2), 7.43(d, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.46(s, 1H, -COHN2), 7.58(dt, J=7.6Hz, 1.2Hz, 1H, Ar-H), 8.15(dd, J=8.0Hz, 1.0Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr,cm-1):3400(s),3200(s),1750(s),1710(s),1660(s),1410(m),750(m)
MS(m/e) : 332(M+), 274(M+-CH2CONH2), 273(M+-CO2CH3)
원소 분석
계산치 :C, 61.44 ; H, 6.07 ; N, 8.43
실측치: C, 61.23 ; H, 5.99 ; N, 8.33.
융점:142-143℃
4-(2-아미노-2-옥소에틸)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.24(s, 3H, N-CH3), 3.44(dd, J=6.54Hz, 2H, -CH2CONH2), 3.58(s, 3H, -CO2CH3), 6.84(s, 1H, -COHN-), 7.48(s, 1H, -CONH-), 7.64(d, J=1.76Hz, 1H, Ar-H), 7.76(dd, J=8.4Hz, 1.83Hz, 1H, Ar-H), 8.03(d, J=8.42Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3420(s), 1740(s), 1715(s), 1665(s)
원소 분석
계산치 :C, 45.54 ; H,3.55 ; N,7.59
실측치: C, 45.26 ; H,3.34 ; N,7.46.
융점:212-213℃
[단계 f] 2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론의 제조
DMF(20ml)중의 4-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-이소퀴놀린카복실산 메틸 에스테르(2.5g, 5.75mmol)의 용액에 NaH(오일중의 80% 분산액, 172.4mg, 5.75mmol)을 10분에 걸쳐서 적가한다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 물 속으로 부어넣고, HCl(2N)로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시킨다. 조생성물을 산 세척된 실리카 겔(MeOH중의 5% H3PO4) 상에서 섬광 크로마토그라피로 정제하여 융점이 118 내지 120℃인 백색 고체(1.82g, 78.8%)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.5(q, J=18.34Hz, 2H, -CH2CONH-), 5.06(q, J=15.26Hz, 2H, -NCH2-), 7.27(dd, J=8.33Hz, 2.0Hz, 1H, Ar-H), 7.52(d, J=1.93Hz, 1H, Ar-H), 7.57(d, J=8.3Hz, 1H, Ar-H), 7.61(t, J=7.6Hz, 1H, Ar-H), 7.68(d, J=7.72Hz, 1H, Ar-H), 7.79(dt, J=7.76Hz, 1.2Hz, 1H, Ar-H), 8.17(dd, J=7.8Hz, 0.9Hz, 1H, Ar-H), 12.02(s, 1H, -CONHCO-)
IR(KBr, cm-1) : 3250(s), 1730(s), 1670(s), 1340(s), 970(m), 760(m)
MS(m/e): 403(M+H)+
원소 분석 C19H12Cl2N2O4× 1/3H2O
계산치: C, 55.74 ; H,3.09 ; N,6.84
실측치: C, 55.94 ; H,3.04 ; N,6.61.
다음 화합물은 실시예 1의 단계 f와 동일한 방법으로 수득한다.
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.47(q, J=18.24Hz, 2H, -CH2CONH-), 5.06(s, 2H, -NCH2-), 7.14(t, J=8.2Hz, 1H, Ar-H), 7.33(dd, J=8.28Hz, 1.71Hz, 1H, Ar-H), 7.55(dd, J=9.9Hz, 1.8Hz, 1H, Ar-H), 7.62(t, J=7.6Hz, 1H, Ar-H), 7.68(d, J=7.78Hz, 1H, Ar-H), 7.78(dt, J=8.85Hz, 1.12Hz, 1H, Ar-H), 8.15(dd, J=7.86Hz, 1.3Hz, 1H, Ar-H), 12.01(s, 1H, -CONHCO-)
IR(KBr, cm-1): 3450(m), 3250(m), 1730(s), 1680(s), 1490(m), 1345(m), 1180(m), 875(m)
MS(m/e): 430(M+), 387(M+-CONH), 200(M+-CONH,-CH2C6H3BrF)
원소 분석
계산치: C, 52.92 ; H,2.80 ; N,6.50
실측치: C, 52.61 ; H,2.70 ; N,6.46.
융점: 112-114℃
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-7-클로로]스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.41(q, J=18.29Hz, 2H, -CH2CONH-), 5.05(s, 2H, -NCH2C6H3BrF), 7.15(t, J=8.2Hz, 1H, Ar-H), 7.32(dd, J=8.3Hz, 1.76Hz, 1H, Ar-H), 7.52(dd, J=9.78Hz, 1.94Hz, 1H, Ar-H), 7.76(d, J=8.5Hz, 1H, Ar-H), 7.85(dd, J=8.55Hz, 2.43Hz, 1H, Ar-H), 8.11(d, J=2.3Hz, 1H, Ar-H), 12.04(s, 1H, -CONHCO-)
IR(KBr, cm-1) : 3450(m), 3620(s), 1720(s), 1670(s), 1430(m), 775(m)
MS(m/e): 465(M+H)+
원소 분석
계산치: C, 49.01 ; H,2.38 ; N,6.02
실측치: C, 48.88 ; H,2.37 ; N,5.92.
융점: 187-188℃
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-클로로]스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ3.46(q, J=18.3Hz, 2H, -CH2CONH-), 5.06(s, 2H, -NCH2C6H3BrF), 7.14(t, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.36(d, J=8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.57(dd, J=8.4Hz, 1.8Hz, 1H, Ar-H), 7.68(dd, J=8.6Hz, 1.2Hz, 1H, Ar-H), 7.98(s, 1H, Ar-H), 8.18(d, J=8.4Hz, 1H, Ar-H), 12.0(s, 1H, -CONHCO)
IR(KBr, cm-1): 3310(s), 1745(s), 1715(m), 1675(s), 1430(m), 780(m)
MS(m/e): 465(M+H)+
원소 분석
계산치: C, 49.01 ; H,2.38 ; N,6.02
실측치: C, 48.93 ; H,2.37 ; N,5.97.
융점: 196-197℃
[2-[4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-5-플루오로]스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘-1,2',3,5'(2H)-테트론
NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 3.20(dd, J=18.56Hz, 1.97Hz, 1H, -CH2CONH-), 3.33(dd, J=18.56Hz, 2.74Hz, 1H, -CH2CONH-), 5.05(dd, J=15.3Hz, 2H, -NCH2-), 7.16(t, J=8.27Hz, 1H, Ar-H), 7.34(dd, J=8.32Hz, 1.72Hz, 1H, Ar-H), 7.54(dd, J=9.85Hz, 1.88Hz, 1H, Ar-H), 7.67-7.75(m, 2H, Ar-H), 8.03(m, 1H, Ar-H), 12.2(s, 1H, -CONHCO-)
IR(KBr, cm-1) : 3325(s), 1730(s), 1700(s), 1670(s), 760(m)
MS(m/e):448(M+)
원소 분석
계산치: C,50.80 ; H,2.47 ; N,6.24
실측치: C,50.61 ; H,2.46 ; N,6.28
융점:202.5-203.5℃
[2-[4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로]스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘-1,2',3,5'(2H)-테트론
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.44(s, 2H, -CH2CONH-), 5.05(s, 2H, -NCH2-), 7.14(t, J=8.42Hz, 1H, Ar-H), 7.32(dd, J=7.58Hz, 1.26Hz, 1H, Ar-H), 7.48(dt, J=8.64Hz, 2.1Hz, 1H, Ar-H), 7.53(dd, J=9.89Hz, 1.89Hz, 1H, Ar-H), 7.75(dd, J=9.69Hz, 2.32Hz, 1H, Ar-H), 8.22(dd, J=8.84Hz, 5.89Hz, 1H, Ar-H), 12.0(s, 1H, -CONHCO-)
IR(KBr, cm-1): 3400(m), 3260(s), 1735(s), 1680(s)
MS(m/e): 448(M+), 405(M+-CONH)
원소 분석
계산치: C, 50.80 ; H,2.47 ; N,6.24
실측치: C, 50.73 ; H,2.52 ; N,6.16
융점:231-232℃
[2-[4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-7-플루오로]스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘-1,2',3,5'(2H)-테트론
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.42(dd, J=18.3Hz, 2H, -CH2CONH-), 5.06(s, 2H, -NCH2-), 7.15(t, J=8.21Hz, 1H, Ar-H), 7.32(dd, J=8.21Hz, J=1.9hz, 1H, Ar-H), 7.53(dd, J=9.9Hz, 1.9Hz, 1H, Ar-H), 7.67(dt, J=8.42Hz, 2.74Hz, 1H, Ar-H), 7.81(dd, J=8.64Hz, 4.84Hz, 1H, Ar-H), 7.89(dd, J=8.84Hz, 2.73Hz, 1H, Ar-H), 12.01(s, 1H, -CONHCO-)
IR(KBr, cm-1): 3400(m), 3270(s), 1725(s), 1680(s)
MS(m/e):449(M+H)+
원소 분석
계산치: C, 50.80 ; H,2.47 ; N,6.24
실측치: C, 50.52 ; H,2.53 ; N,6.06
융점:189-190℃
[2-[4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-8-플루오로]스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘-1,2',3,5'(2H)-테트론
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.5(dd, J=18.32Hz, 2H, -CH2CONH-), 5.03(dd, J=15.34Hz, 2H, -NCH2-), 7.17(t, J=8.21Hz, 1H, Ar-H), 7.33(dd, J=8.21Hz, 1.47hz, 1H, Ar-H), 7.43(d, J=8.42Hz, 1H, Ar-H), 7.46(d, J=8.42Hz, 1H, Ar-H), 7.52-7.56(m, 2H, Ar-H), 7.79(m, 1H, Ar-H), 12.04(s, 1H, -CONHCO-)
IR(KBr, cm-1) : 3460(m), 3380(s), 1740(s), 1690(s)
MS(m/e):449(M+H)+
원소 분석
계산치: C, 50.80 ; H,2.47 ; N,6.24
실측치: C, 50.44 ; H,2.81 ; N,5.87
[2-[4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-7-메톡시]스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘-1,2',3,5'(2H)-테트론
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.31(dd, J=18.43Hz, 2H, -CH2CONH-), 3.85(s, 3H,-OCH3), 5.06(s, 2H, -NCH2-), 7.13(t, J=8.3Hz, 1H, Ar-H), 7.31-7.36(m, 2H, Ar-H), 7.52(dd, J=9.8Hz, 1.9Hz, 1H, Ar-H), 7.6-7.61(m, 2H, Ar-H), 11.95(s, 1H, -CONHCO-)
IR(KBr, cm-1): 3250(s), 1735(s), 1680(s)
MS(m/e): 461(M+H)+
원소 분석
계산치: C, 52.80 ; H,3.06 ; N,6.07
실측치: C, 51.91 ; H,3.23 ; N,5.86
융점:160-161℃
[6-브로모-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-7-메톡시]스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘-1,2',3,5'(2H)-테트론
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.38(dd, J=18.11Hz, 2H, -CH2CONH-), 3.96(s, 3H, -OCH3), 5.05(s, 2H, -NCH2-), 7.12(t, J=8.24Hz, 1H, Ar-H), 7.32(dd, J=8.08Hz, 1.65Hz, 1H, Ar-H), 7.52(dd, J=9.8Hz, 1.95Hz, 1H, Ar-H), 7.68(s, 1H, Ar-H), 8.09(s, 1H, Ar-H), 11.93(s, 1H, -CONHCO-)
IR(KBr, cm-1): 3400(m), 3360(s), 1730(s), 1680(s)
MS(m/e):-538(M+H)+, 495(M++H-CONH), 467(M++H-CONHCO)
원소 분석
계산치 : C,44.56 ; H,2.24 ; N,5.20
실측치 : C,44.26 ; H,2.82 ; N,4.97
융점:134-136℃
2-메틸스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘-1,2',3,5'(2H)-테트론
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.24(s, 3H, -N-CH3), 3.43(q, J=18.38Hz, 2H, -CH2CONH-), 7.58-7.64(m, 2H, Ar-H), 7.74(dt, J=7.64Hz, 1.2Hz, 1H, Ar-H), 8.15(dd, J=7.72Hz, 0.94Hz, 1H, Ar-H), 12.0(2,1H, CONHCO-)
IR(KBr,cm-1):3340(s),1720(s),1660(s),1310(s),765(m)
MS(m/e): 258(M+)
원소 분석
계산치 : C, 60.47 ; H,3.90 ; N,10.85
실측치 : C, 60.27 ; H,4.03 ; N,10.82
융점:224-225℃
2-에틸스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘-1,2',3,5'(2H)-테트론
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ1.09(t, J=7.0Hz, 3H, -NCH2CH3), 3.45(q, J=18.35Hz, 2H, -CH2CONH-), 4.9(q, J=6.9Hz, 2H, -NCH2CH3), 7.58-7.64(m, 2H, Ar-H), 7.75(dt, J=7.45Hz, 1.46Hz, 1H, Ar-H), 8.16(dd, J=7.88Hz, 1.19Hz, 1H, Ar-H), 11.98(s, 1H, -CONHCO-)
IR(KBr, cm-1): 3300(s), 1730(s), 1710(s), 1670(s), 1465(m), 760(m)
MS(m/e): 273(M+H)+
원소 분석
계산치 : C,61.76 ; H,4.44 ; N,10.29
실측치 : C,61.45 ; H,4.44 ; N,10.22
융점:183-185℃
2-프로필스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘-1,2',3,5'(2H)-테트론
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ0.84(t, J=7.4Hz, 3H, -NCH2CH2CH3), 1.51-1.61(m, 2H, -NCH2CH2CH3), 3.35(q, J=18.3Hz, 2H, -CH2CONH-), 3.85(t, J=7.2Hz, 2H, -NCH2CH2CH3), 7.58-7.65(m, 2H, Ar-H), 7.73(dt, J=7.64Hz, 0.97Hz, 1H, Ar-H), 8.16(d, J=7.88Hz, 1.19Hz, 1H, Ar-H), 11.98(s, 1H, -CONHCO-)
IR(KBr, cm-1): 3320(s), 1730(s), 1710(s), 1460(m), 755(m)
MS(m/e) : 287(M+H)+, 257(M+-CH2CH3), 243(M+-CH2CH2-CH3)
원소 분석
계산치 : C,62.93 ; H,4.93 ; N,9.78
실측치 : C,62.79 ; H,5.06 ; N,9.77
융점:190-192℃
2-부틸스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘-1,2',3,5'(2H)-테트론
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ0.87(t, J=7.27Hz, 3H, -NCH2CH2CH2CH3), 1.21-1.31(m, 2H, -NCH2CH2CH3), 1.42-1.52(m, 2H, -NCH2CH2CH2CH3), 3.44(q, J=18.26Hz, 2H, -CH2CONH-), 3.87(t, J=7.3Hz, 2H, -NCH2CH3), 7.58-7.64(m, 2H, Ar-H), 7.75(dt, J=7.86Hz, 1.4Hz, 1H, Ar-H), 8.15(dd, J=7.82Hz, 1.27Hz, 1H, Ar-H), 11.97(s, 1H, -CONHCO-)
IR(KBr, cm-1): 3250(s), 1730(s), 1670(s), 1465(m), 760(m)
MS(m/e) : 301(M+H)+, 271(M+-CH2CH3), 257(M+-CH2CH2-CH3)
원소 분석
계산치 : C,63.99 ; H,5.37 ; N,9.33
실측치 : C,63.87 ; H,5.31 ; N,9.25
융점:143-144℃
[실시예 2]
2-메틸-1,3(2H,4H)-이소퀴놀린디온
무수 모노메틸아민을 무수 THF(200ml)중의 호모프탈산 무수물(10.0g, 61.73mmol)의 용액 속으로 10분 동안 통과시킨다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거한다. 잔사를 DMF(200ml)에 용해시키고, 현탁액을 180℃에서 10시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 갈색 용액을 물에 붓고, EtOAc로 추출한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 조 생성물을 아세톤/에테르/핵산(0℃)으로부터 재결정화하여 융점이 120 내지 121℃인 황색 결정(7.9g, 73.1%)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.18(s, 3H, -NCH3), 4.12(s, 2H, -CH2CONCH3), 7.36(d, J=7.67Hz, 1H, Ar-H), 7.47(t, J=7.37Hz, 1H, Ar-H), 7.64(t, J=7.45Hz, 1H, Ar-H), 8.02(d, J=7.87Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3420(s), 1720(s), 1665(s), 1460(m), 735(m)
MS(m/e) : 175(M+), 118(M+-CONCH3)
원소 분석
계산치 : C, 68.56 ; H, 5.18 ; N, 8.00
실측치 : C, 68.57 ; H, 5.40 ; N, 8.01
다음 화합물은 실시예2와 동일한 방법으로 수득한다.
2-에틸-1,3(2H,4H)-이소퀴놀린디온
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ1.1(t, J=7.0Hz, 3H, -NCH2CH3), 3.89(q, J=6.8Hz, 2H, -NCH2CH3), 4.11(s, 2H, -CH2CO), 7.34-7.49(m, 2H, Ar-H), 7.63(dt, J=7.8Hz, 2.0Hz, 1H, Ar-H), 8.05(d, J=7.6Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3420(m), 1710(s), 1650(s), 1450(m), 740(m)
MS(m/e) : 189(M+), 174(M+-CH3), 146(M+-CH3-CO), 118(M+-CONCH2CH3), 90(M+-CON(CH2CH3)CO)
원소 분석
계산치 : C, 69.83 ; H, 5.86 ; N, 7.40
실측치 : C, 69.64 ; H, 5.73 ; N, 7.36
융점:103-104℃
[실시예3]
2-메틸스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론
무수 THF(80ml)중의 4-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린 카복실산 메틸 에스테르(2.5g, 8.62mmol)의 차가운 용액(-78℃)에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(17.24ml, 17.24mmol, THF중의 1.0M)를 10분에 걸쳐서 가한다. -78℃에서 10시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, HCl(2N)로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시킨다. 조생성물을 섬광 크로마토그라피(헥산/EtOAc, 1/1)로 정제하여 융점이 224 내지 225℃인 백색 고체(1.25g, 56.8%)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.23(s, 3H, -N-CH3), 3.43(q, J=18.3Hz, 2H, -CH2CONHCO-), 7.60-7.62(m, 2H, Ar-H), 7.74(dt, J=7.6Hz, 1.22Hz, 1H, Ar-H), 8.14(dd, J=7.72Hz, 0.95Hz, 1H, Ar-H), 12.0(s, 1H, -CONHCO-)
IR(KBr, cm-1): 3340(s), 1725(s), 1660(s), 1310(m), 765(m)
MS(m/e) : 259(M+H)+
원소 분석 C13H10N2O4x 1/4H2O
계산치 : C, 59.42 ; H, 3.91 ; N, 10.66
실측치 : C, 59.44 ; H, 3.97 ; N, 10.54
다음 화합물은 실시예3과 동일한 방법으로 수득한다.
7-클로로-2-메틸스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.23(s, 3H, -NCH3), 3.4(q, J=18.26Hz, 2H, -CH2CONH-), 7.7(d, J=8.45Hz, 1H, Ar-H), 7.82(dd, J=8.51Hz, 2.38Hz, 1H, Ar-H), 8.09(d, J=2.31Hz, 1H, Ar-H), 12.02(brs, 1H, -CONHCO-)
IR(KBr, cm-1): 3440(m), 1720(s), 1660(s), 1310(m), 1180(m), 690(m)
MS(m/e) : 293(M+H)+
원소 분석 C13H19N2ClO4x 1/3H2O
계산치 : C, 52.56 ; H, 3.13 ; N, 9.38
실측치 : C, 52.72 ; H, 3.14 ; N, 9.33
융점 234-236℃
6-클로로-2-메틸스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.22(s, 3H, -NCH3), 3.38(s, 2H, -CH2CONH-), 7.66(dd, J=8.55Hz, 2.02Hz, 1H, Ar-H), 7.92(d, J=1.97Hz, 1H, Ar-H), 8.13(d, J=8.52Hz, 1H, Ar-H), 11.99(s, 1H, -CONHCO-)
IR(KBr, cm-1): 3350(m), 1750(s), 1730(m), 1660(s), 1310(s), 690(m)
MS(m/e) : 293(M+H)+
원소 분석 C13H10N2O4x 1/4H2O
계산치 : C, 53.35 ; H, 3.10 ; N, 9.57
실측치 : C, 53.43 ; H, 3.09 ; N, 9.38
융점 : 213-214℃
6-브로모-2-메틸스피로[이소퀴놀린-4-(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.22(s, 3H, -NCH3), 3.37(s, 2H, -CH2CONH-), 7.80(dd, J=8.42Hz, 1.67Hz, 1H, Ar-H), 8.05(m, 2H, Ar-H), 11.98(s, 1H,-CONHCO-)
IR(KBr, cm-1): 3260(s), 1720(s), 1660(s),
MS(m/e) : 259(M+H)+
원소 분석
계산치 : C, 46.31 ; H, 2.69 ; N, 8.31
실측치 : C, 46.04 ; H, 2.66 ; N, 8.01
융점: 245-247℃
[실시예 4]
6-클로로-2-메틸-1,3(2H,4H)-이소퀴놀린디온
가압 유리 용기에 5-클로로-2-(메톡시카보닐)-벤젠아세트산 메틸 에스테르(20.0g, 82.47mmol)와 MeOH(150ml)를 도입한다. 무수 모노메틸아민을 혼합물 속으로 30분 동안 통과시킨다. 용기를 오일욕 속에 도입하고 24시간 동안 75℃에서 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물속으로 붓고, HCl(2N)로 산성화시킨 다음,EtOAc로 추출하고,MgSO4로 건조시킨다. 조생성물을 섬광 크로마토그라피(헥산/ EtOAc,2/1)로 정제하여 융점이 167내지 180℃인 황색 고체(11.1g,64.2%)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ3.18(s, 3H, -NCH3), 4.12(s, 2H, -CH2CO-), 7.52(m, 2H, Ar-H), 8.04(d, J=8.8 Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3440(m), 1665(s), 1300(s), 700(m)
MS(m/e): 209(M+), 152(M+-CONCH3), 124[M+-CON(CH3)CO-]
원소 분석
계산치:C, 57.30 ; H,3.85 ; N,6.68
실측치:C, 57.10 ; H,3.79 ; N,6.69.
다음 화합물은 실시예 4와 동일한 방법으로 수득한다.
7-클로로-2메틸-1,3(2H,4H)-이소퀴놀린디온
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ3.19(s, 3H, -NCH3), 4.11(s, 2H, -CH2CO-), 7.41(d, J=8.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.73(dd, J=8.2Hz, 2.2Hz, 1H, Ar-H), 7.96(d, J=1.8Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3420(m), 1710(m), 1635(s), 1295(m), 700(m)
MS(m/e): 209(M+), 152(M+-CONCH3), 124[M+-CON(CH3)CO-]
원소 분석
계산치:C, 57.30 ; H,3.85 ; N,6.68
실측치:C, 57.34 ; H,3.84 ; N,6.60.
융점 158-160℃
[실시예5]
(2-카복시페닐)프로판디오산 디메틸 에스테르
2-브로모벤조산(30.0g,149.32mol),브롬화구리(2.14g,14.83mmol) 및 디메틸 말로네이트(300ml)의 급속히 교반된 차가운 현탁액(0℃)에 30분에 걸쳐서 NaH( 광유중 80%,10.75g,358.37mmol)를 가하면서, 혼합물에 무수 N2증기를 통과시킨다. NaH를 가한후, 혼합물을 실온에서 10분동안, 70℃(외부 오일욕 온도)에서 30분 동안 교반한다. 이때, 현탁액이 고체 덩어리로 변하며, 이것을 물(1000ml)에 용해시킨다. 수층을 디에틸 에테르(3x500ml)로 추출하고, HCl(2N)로 산성화시킨다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시킨다. 증발시켜 회백색 고체를 수득하고 , Et2O/헥산 (-20℃)으로부터 재결정화하여 백색 고체(34.2g)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.67(s, 6H, -CH(CO2CH3)2], 5.72(s, 1H, -CH(CO2CH3)2], 7.3(d, J=7.76 Hz, 1H, Ar-H), 7.45(dt, J=7.66Hz, 1.12Hz, 1H, Ar-H), 7.6(dt, J=7.66Hz, 1.45Hz, 1H, Ar-H), 7.94(dd, J=7.8Hz, 1.33Hz, 1H, Ar-H), 13.2(s, 1H, -CO2H)
IR(KBr, cm-1): 3300-2700(br), 1750(s), 1730(s), 1680(s), 1430(m), 730(m)
MS(m/e):252(M+), 220(M+-CH3OH), 188[M+-2xCH3OH)
원소 분석
계산치:C, 57.14 ; H,4.80
실측치:C, 57.05 ; H,4.78
융점 119-120℃
다음 화합물은 실시예 5와 동일한 방법으로 수득한다.
(2-카복시-6-플루오로페닐)프로판디오산 디메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.68(s, 6H, -(-CO2Me)2], 5.79(s, 1H, -Ar-CH-), 7.12(dd, J=10.06Hz, 2.61Hz, 1H, Ar-H), 7.33(dt, J=8.48Hz, 2.64Hz, 1H, Ar-H), 8.03(dd, 8.77Hz, 6.17Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3400-2700(br), 1730(s), 1680(s), 750(m)
MS(m/e):270(M+), 238(M+-CH3OH), 210(M+-CH3OH,-CO), 151(M+-CH3OH-CO-CO2CH3)
융점:121.5-123.0℃
(2-카복시-6-메톡시페닐)프로판디오산 디에틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ1.16(t, J=7.02Hz, 6H, (-CO2CH2CH3)2], 3.79(s, 3H, -OCH3), 4.13[q, J=7.02Hz, 4H, (-CO2CH2CH3)2], 5.56(s, 1H, ArCH-), 7.16(dd, J=8.63Hz, 2.81Hz, 1H, Ar-H), 7.22(d, J=8.62Hz, 1H, Ar-H), 7.42(d, J=2.79Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1):3450-2550(br),1750(s),1730(s)
MS(m/e):310(M+), 264(M+-EtOH), 218(M+-2EtOH)
원소 분석
계산치:C, 58.06 ; H,5.85
실측치:C, 57.88 ; H,5.67
융점 :94.5-96.0℃
(2-카복시-6-브로모페닐)프로판디오산 디메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.68(s, 6H, -(CO2CH3)2], 5.74(s, 1H, Ar-CH-), 7.5(d, J=2.02Hz, 1H, Ar-H), 7.70(dd, J=8.4Hz, 1.98Hz, 1H, Ar-H), 7.87(d, J=8.41Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3400-2300(brs), 1745(s), 1720(s), 1695(s)
MS(m/e):330(M+), 298(M+-CH3OH)
원소 분석
계산치:C, 43.53 ; H, 3.35
실측치:C, 43.56 ; H, 3.23
융점 :127-128℃
[실시예 6]
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 메틸 에스테르
(2-카복시페닐)프로판디오산 디메틸 에스테르(5.0g,19.84mmol)와 SOCl2(20g)와의 혼합물을 1시간 30분 동안 환류시킨다.휘발성 물질을 진공하에 제거하고,산 염화물을 THF(20ml)에 용해 시킨다.다른 플라스크에 4-브로모-2-플루오로 벤질아민(4.67g,22.91mmol),트리에틸아민(15.96ml,114.55mmol) 및 THF (150ml)를 도입한다. 처음 플라스크의 내용물을 나중 플라스크에 붓고 , 혼합물을 30분 동안 교반한다. 생성된 현탁액을 물(1000ml)속으로 붓고, 10분 동안 교반 한 다음,HCl(2N)로 산성화시킨다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고,유기층을 MgSO4로 건조시킨다. 증발시켜 황색 고체를 수득하고, 아세톤/에테르/헥산(-20℃)으로부터 재결정화하여 백색 고체(6.91g,융점 149 내지 150℃)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ[3.67, 3.99(s, 3H, -CO2CH3, 토오토머)], [5.06(q, J=15.4Hz), 5.29(s), 2H, N-CH2-, 토오토머], 5.03(s, 1H, -CHCO2CH3, 토어토머),7.07-8.44(m, 7H, Ar-H, 토어토머)
IR(KBr, cm-1):1675(s),1610(s),1490(s),795(m)
MS(m/e):405(M+), 373(M+-MeOH)
원소 분석
계산치:C, 53.22 ; H,3.23 ; N,3.45
실측치:C, 52.91 ; H,3.20 ; N,3.27
융점 :149-150℃
다음 화합물은 실시예 6과 동일한 방법으로 수득한다.
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린 아세트산 메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.98(s, 3H, -CO2CH3), 5.27(s, 2H, -NCH2-), 7.08(t, J=7.95Hz, 1H, Ar-H), 7.2(m, 1H, Ar-H), 7.34(m, 2H, Ar-H, -OH), 7.54(m, 1H, Ar-H), 8.1-8.26(m, 2H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1):1680(s),1660(s),1610(s),785(m)
MS(m/e):423(M+), 391(M+-CH3OH)
원소 분석
계산치:C, 50.97 ; H,2.85 ; N,3.30
실측치:C, 50.86 ; H,2.86 ; N,3.33
융점 :157-158℃
2-[(4-브로모-2-플루오르페닐)메틸]-7-메톡시-1,2,3,4,-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 에틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ[1.07(t), 1.4(t), 3H, -CO2CH2CH3, 토오토머, [3.82(s), 3.83(s), 3H, -OCH3, 토오토머], [4.1(q), 4.46(q), 2H, -CO2CH2CH3, 토어토머), [5.05(dd), 5.3(s), 토어토머, -NCH2-], [5.25(s), 8.2(brs), 1H, Ar-CH-, ArCH=C-OH], [7.1(t), 7.2(t), 토어토머, 1H, Ar-H], 7.35-7.4(m, 3H, Ar-H), [7.58(d), 7.62(d), 토어토머, 1H, Ar-H], [7.56(d), 8.41(d), 토어토머, 1H, Ar-H]
IR(KBr, cm-1): 3450(s), 1680(s), 1620(s), 1610(s)
MS(m/e):449(M+), 403(M+-EtOH)
6-브로모-1,2,3,4,-테트라하이드로-2-메틸-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린 카복실산-메틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ[3.2(s), 3.42(s), 3H, 토오토머, N-CH3], [3.7(s), 4.01(s), 3H, 토오토머, -CO2CH3], [5.33(s), 1H, 토오토머, Ar-CH-], [7.5(dd), 7.8(dd), 토어토머, 1H, Ar-H], [8.0(d), 8.08(d), 토어토머, 1H, Ar-H], [8.51(d), 7.63(d), 토어토머, 1H, Ar-H]
IR(KBr, cm-1):1665(s),1590(s),780(m)
MS(m/e):311(M+)
원소 분석
계산치:C , 46.18 ; H,3.23 ; N,4.49
실측치:C , 45.83 ; H,2.77 ; N,4.38
융점 :190-191℃
[실시예7]
(R)-(+)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'-테트론;
(s)-(-)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]스피로[이소퀴놀린-4(1H,3'-피롤리딘]-1,2',3,5'-테트론
[단계 k] 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4,-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린 카복실산 멘틸 에스테르의 제조
무수 THF(120ml) 중의 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1.3(2H,3H)-이소퀴놀린디온 (9.0g,25.86mmol)의 차가운 용액 (-78℃)에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF중의 1.0 M 용액,56.91ml ,56.91mmol)를 10분에 걸쳐서 적가한다. 3시간 동안 교반한 후, (-)멘틸 클로로포르메이트(8.48ml,38.79mmol)를 가하고, 실온으로 가온한다. 이 기간동안 혼합물이 검은 색으로 변한다. 추가로 30분 동안 교반하고, 물로 급냉시킨다. 검은 색 용액을 물에 붓고, HCl(2N)로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시킨다. 증발시키고, 산으로 세척된 실리카 겔 (MeOH중의 5% H3PO4)상에서 섬광 크로마토그라피로 정제하여 투명한 오일(10.2g)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ0.3-1.9(m, 18H, 멘틸),4.3-4.6(m, 1H, -CO2CH-), 5.0-5.35(m, 3H, -NCH2-, ArCHCO2-), 7.1-7.8(m, 6H, Ar-H), 8.2-8.5(m, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1) : 1780(s), 1740(s), 1690(s), 835(m)
MS(m/e):529(M+), 391(M+-멘틸 )
다음 화합물은 실시예 7의 단계 k)와 동일한 방법으로 수득한다.
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 멘틸 에스테르
NMR(DMSO-d6, 200MHz):δ0.3-0.2(m, 18H, 멘틸), 4.4-4.7(m, 1H, -CO2CH-), 5.0-5.4(m, 2H, -NCH2-), 7.1-7.6(m, 4H, Ar-H), 8.1-8.3(m, 2H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3440(m), 1690(s), 1620(s)
MS(m/e):547(M+), 409(M+-멘틸 ).
[단계 1] 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(멘톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
DMF(100ml)중의2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린 카복실산 멘틸 에스테르(7.62g, 14.37mmol)와 K2CO3(3.96g, 28.74mmol)와의 혼합물에 3급-부틸 브로모아세테이트(4.64ml, 28.74mmol)를 가한다. 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하고 물(1000ml) 에 부은 다음, EtOAc로 추출한다.유기 추출물을 MgSO4로 건조시킨다. 증발시키고, 섬광 크로마토그라피(헥산/EtOAc:4/1)하여 투명한 오일(6.9g,부분 입체 이성체 혼합물)을 수득한다. perp.Pac실리카 칼럼(μ poraSi/125Å,15-20 μ실리카)상에서 용출액으로 헥산/CH2Cl2를 사용하여 예비 HPLC로 두가지 부분 입체 이성체를 분리하여 극성이 적은 부분 입체 이성체 A를 백색 고체 (2.4g)로서, 보다 극성이 큰 부분 입체 이성체B를 투명한 오일(2.2g)로서 수득한다.부분 입체 이성체의 순도는 다이나맥스 실리카(Dynamax 실리카25cm x4.1mm)상에서 분석용 HPLC로 측정하며, 두가지 부분 입체이성체 모두 99%이상이다.
분광계 데이타: 극성이 적은 부분입체 이성체 A
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ0.42(m, 1H, 멘틸), 0.56(d, J=7.4Hz, 3H, -CHCH3), 0.64(d, J=7.4Hz, 3H, -CHCH3), 0.72(d, J=6.2Hz, 3H, -CHCH3), 0.92-0.97(m, 2H, 멘틸), 1.05[s, 9H, -C(CH3)3], 1.22-1.39(m, 3H, 멘틸), 2.5-2.6(m, 2H, 멘틸), 3.55(dd, J=17.02Hz, 2H,-CH2CO2-), 4.46(m, 1H, -OCH-), 5.10(dd, J=15.02Hz, 2H, -NCH2-), 7.2(t, J=8.16Hz, 1H, Ar-H), 7.33(dd, J=8.44Hz, 1.7Hz, 1H, Ar-H), 7.53(dd, J=9.7Hz, 1.85Hz, 1H, Ar-H), 7.6-7.77(m, 2H, Ar-H), 7.79(dt, J=7.67Hz, 1.35Hz, Ar-H), 8.2(dd, J=7.77Hz, 1.0Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 1715(s), 1670(s), 735(m)
MS(m/e):644(M+H)+, 587[M+H-C(CH3)3]+
융점:50-51℃
분광계 데이타 : 보다 극성이 큰 부분입체이성체 B
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ0.1(d, J=6.6Hz, 3H, -CHCH3), 0.15(m, 1H, 멘틸), 0.42(d, J=6.6Hz, 3H, -CHCH3), 0.58-0.61(m, 1H, 멘틸), 0.64-0.9(m, 3H, menthyl), 0.78(d, J=6.2Hz, 3H, -CHCH3), 1.04[s, 9H, -C(CH3)3], 1.2-1.38(m, 1H, 멘틸), 1.4(m, 1H, 멘틸), 1.43-1.47(m, 2H, 멘틸), 3.54(dd, J=17.0Hz, 2H, -CH2CO2-), 4.24(m, 1H, -OCH-), 4.96(d, J=14.56Hz, 1H, -NCH-), 5.32(d, J=14.56Hz, 1H, -NCH-), 7.29(t, J=7.96Hz, 1H, Ar-H), 7.35(dd, J=8.31Hz, 1.8Hz, 1H, Ar-H), 7.53-7.55(m, 2H, Ar-H), 7.61(dt, J=8.29Hz, 0.9Hz, 1H, Ar-H), 7.76(dt, J=7.65Hz, 1.4Hz, 1H, Ar-H), 8.22(dd, J=7.85Hz, 1.2Hz, 1H, Ar-H)
IR(CHCl3, cm-1):1715(s),1670(s)
MS(m/e): 643(M+), [M+H-C(CH3)3], 449[M+H-C(CH3)3]
다음 화합물은 실시예 7의 단계 l과 동일한 방법으로 수득한다.
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(멘톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르
극성이 적은 부분입체 이성체-부분입체 이성체 A
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ0.54(d, J=6.86Hz, 3H, -CHCH3), 0.55(m, 1H, 멘틸), 0.65(d, J=6.97Hz, 3H, -CHCH3), 0.74(d, J=6.38Hz, 3H, -CHCH3), 0.8-0.96(m, 3H, 멘틸), 1.09[s, 9H, -C(CH3)3], 1.23-1.4(m, 3H, 멘틸), 1.5(m, 2H, 멘틸),3.5(d, J=17.4Hz, 1H, -CH2CO2-), 3.73(d, J=17.4Hz, 1H, -CH2CO2-), 4.46(dt, J=10.7Hz, 4.23Hz, 1H, -OCH-), 5.1(dd, J=15.0Hz, 2H, -NCH2-), 7.2(t, J=8.15Hz, 1H, Ar-H), 7.33(dd, J=8.3Hz, 1.76Hz, 1H, Ar-H), 7.48(dt, J=8.52Hz, 2.4Hz, 1H, Ar-H), 7.54(dd, J=9.75Hz, 1.85Hz, 1H, Ar-H), 7.61(dd, J=9.58Hz, 2,46Hz, 1H, Ar-H), 8.27(dd, J=8.81Hz, 5.8H, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1):1750(s), 1730(s), 1680(s), 1620(s)
MS(m/e):662(M+H)+, 606[M+H-C(CH3)3], 468([M+H-C(CH3)3-멘틸], 424[M+H-C(CH3)3-멘틸-CO2]
원소분석
계산치 : C, 59.82 ; H,5.78 ; N,2.11
실측치 : C, 60.19 ; H,5.72 ; N,2.13
융점:54-55℃
극성이 보다 큰 부분입체이성체 :부분입체 이성체B
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ0.15(m, 1H, 멘틸), 1.73(d, J=6.87Hz, 3H, -CHCH3), 0.45(d, J=6.92Hz, 3H, -CHCH3), 0.6-0.75(m, 2H, 멘틸), 0.77(d, J=6.55Hz, 3H, -CHCH3), 0.8-0.95(m, 2H), 1.09[s, 9H, C(CH3)3], 1.2-1.35(m, 1H), 1.4-1.56(m, 3H, Ar-H), 3.5(d, J=17.36Hz, 1H, -CH2CO2-), 3.7(d, J=17.36Hz, 1H, -CH2CO2-), 4.27(dt, J=10.54Hz, 6.61Hz, 1H, -OCH-), 5.0(d, J=14.67Hz, 1H, -NCH2-), 5.3(d, J=14.67Hz, 1H, -NCH2-), 7.28(t, J=8.0Hz, 1H, Ar-H), 7.36(dd, J=8.34Hz, 1.75Hz, 1H, Ar-H), 7.50(dt, J=8.5Hz, 2,5Hz, 1H, Ar-H), 7.54(dd, J=9.61Hz, 1.85Hz, 1H, Ar-H), 7.6(dd, J=9.57Hz, 2.38Hz, 1H, Ar-H), 8.3(dd, J=8.83Hz, 5.8Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1):1745(s), 1725(s), 1680(s), 1610(s)
MS(m/e):662(M+H)+, 606[M+H-C(CH3)3], 468([M+H-C(CH3)3-멘틸], 424[M+H-C(CH3)3-멘틸-CO2]
원소분석
계산치 : C, 59.82 ; H,5.78 ; N,2.11
실측치 : C, 59.91 ; H,5.55 ; N,2.20
융점:49-50℃
단계 m) 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(멘톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 (부분입체 이성체 A)의 제조
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(멘톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르(극성이 적은 부분입체 이성체 A, 7.0g, 10.87mmol), CH2Cl2(60ml) 및 CF3CO2H(15ml)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 산으로 세척된 실리카 겔 (MeOH중의 5% H3PO4)상에서 섬광 크로마토 그라피로 정제하여 백색 고체 (6.0g)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ0.5(q, J=7.4Hz, 1H, -CHCH3), 0.58(d, J=6.6Hz, 3H, -CHCH3), 0.66(d, J=6.6Hz, 3H, -CHCH3), 0.71(d, J=7.4Hz, 3H, -CHCH3), 0.82-1.05(m, 3H, 멘틸), 1.2-1.56(m, 5H, 멘틸), 3.6(dd, J=17.65Hz, 2H, -CH2CO2H), 4.46(dt, J=10.67Hz, 3.9Hz, 1H, -OCH-), 5.1(dd, J=15.2Hz, 2H, -NCH2-), 7.17(t, J=8.2Hz, 1H, Ar-H), 7.3(dd, J=8.28Hz, 1.7Hz, 1H, Ar-H), 7.53(dd, J=9.8Hz, 1.9Hz, 1H, Ar-H), 7.6(m, 2H, Ar-H), 7.77(dt, J=7.64Hz, 1.4Hz, 1H, Ar-H), 8.17(dd, J=8.16Hz, 1.5Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1):3350-2700(br), 1745(s), 1720(s), 1675(s), 745(m)
MS(m/e):587(M+), 449(M+-멘틸)
원소분석
계산치 : C, 59.19 ; H,5.31 ; N,2.38
실측치 : C, 59.30 ; H,4.99 ; N,2.28
융점:79-80℃
다음 화합물은 실시예 7의 단계 m과 동일한 방법으로 수득한다.
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(멘톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 (부분입체 이성체 A)
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ0.51(m, 1H, 멘틸), 5.5(d, J=6.92Hz, 3H, -CHCH3), 0.68(d, J=6.96Hz, 3H, -CHCH3), 0.69(m, 3H, 멘틸), 0.74(d, J=6.46Hz, 3H, -CHCH3), 0.8-1.0(m, 2H, 멘틸), 1.25-1.4(m, 3H, 멘틸), 1.5(m, 2H, 멘틸), 3.55(d, J=17.92Hz, 1H, -CH2CO2H), 3.77(d, J=17.9Hz, 1H, -CH2CO2H), 4.46(dt, J=10.81Hz, 4.51Hz, 1H,-OCH-), 5.07(dd, J=15.2Hz, 2H, -NCH2-), 7.15(t, J=8.24Hz, 1H, Ar-H), 7.31(dd, J=8.35Hz, 1.82Hz, 1H, Ar-H), 7.46(dt, J=8.49Hz, 2.49Hz, 1H, Ar-H), 7.54(dd, J=9.77Hz, 1.87Hz, 1H, Ar-H), 7.61(dd, J=9.65Hz, 2.45Hz, 1H, Ar-H), 8.25(dd, J=8.8Hz, 5.87Hz, 1H, Ar-H), 12.75(brs, 1H, -CO2H)
IR(KBr, cm-1): 3450-2700(br), 1745(s), 1720(s), 1680(s), 1610(s)
MS(m/e):606(M+H)+, 468(M+H-멘틸)
원소분석
계산치 : C, 57.43 ; H,4.99 ; N,2.31
실측치 : C, 57.40 ; H,4.76 ; N,2.35
융점:84-85℃
[단계 n] 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(멘톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린아세트산 (부분입체 이성체 B)의 제조
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(멘톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린 아세트산 1,1-디메틸 에틸 에스테르(극성이 보다 큰 부분입체이성체 B, 6.8g, 10.56mmol), CH2Cl2(80ml) 및 CF3CO2H(20ml)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 산으로 세척된 실리카 젤(MeOH중의 5% H3PO4)상에서 섬광 크로마토그라피로 정제하여 백색고체(5.81g)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ0.16(d, J=6.6Hz, 3H, -CHCH3),0.22(q, J=7.2Hz, 1H, -CHCH3), 0.42(d, J=6.6Hz, 3H, -CHCH3), 0.6(m, 1H, 멘틸), 0.8(d, J=7.2Hz, 3H, -CHCH3), 0.7-0.95(m, 4H, 멘틸), 1.25(m, 1H, 멘틸), 1.42(m, 1H, Ar-H), 1.45-1.48(m, 2H, 멘틸), 3.6(dd, J=17.75Hz, 2H, -CH2CO2H), 4.25(dt, J=10.7Hz, 3.2Hz, 1H, -OCH-), 5.0(dd, J=14.7Hz, 2H, -NCH2-),7.27(t, J=8.05Hz, 1H, Ar-H), 7.34(dd, J=8.28Hz, 1.7Hz, 1H, Ar-H), 7.53-7.61(m, 3H, Ar-H), 7.74(dt, J=7.65Hz, 1.3Hz, 1H, Ar-H), 8.2(dd, J=7.86Hz, 1.16Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3350-2700(br), 1745(s), 1720(s), 1675(s), 745(m)
MS(m/e): 588(M+H)+, 450(M+H-멘틸)
원소분석
계산치 : C, 59.19; H, 5.31; N, 2.38
실측치 : C, 59.40; H, 5.08; N, 2.22
융점:132-133 ℃
다음 화합물은 실시예 7의 단계n과 동일한 방법으로 수득한다.
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(멘톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린 아세트산(부분입체이성체B)
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ0.19(d, J=6.89Hz, 3H,-CHCH3), 0.23(m, 1H, 멘틸), 0.45(d, J=6.92Hz, 3H, -CHCH3), 0.6(m, 1H, 멘틸), 0.72(m, 1H, 멘틸), 0.77(d, J=6.52Hz, 3H, -CHCH3), 0.8-0.9(m, 2H, 멘틸), 1.3(m, 1H, 멘틸), 1.42(m, 1H, 멘틸), 1.5-1.54(m, 2H, 멘틸) , 3.52(d, J=17.92Hz, 1H, -CH2CO2H), 3.75(d, J=17.92Hz, 1H, -CH2CO2H), 4.28(dt, J=10.6Hz, 4.24Hz, 1H, -OCH-), 4.93(d, J=14.75Hz, 1H, -NCH2-), 5.29(d, J=14.75Hz, 1H, -NCH2-), 7.25(t, J=8.09Hz, 1H, Ar-H), 7.34(dd, 8.27Hz, 1.74Hz, 1H, Ar-H), 7.46(dt, J=8.57Hz, 2.4Hz, 1H, Ar-H), 7.53(dd, J=9.62Hz, 1.84Hz, 1H, Ar-H), 7.58(dd, J=9.6Hz, 2.42Hz, 1H, Ar-H), 8.26(dd, J=8.85Hz, 5.87Hz, 1H, Ar-H), 12.75(brs, 1H, -CO2H)
IR(KBr, cm-1): 3450-2700(br), 1750(s), 1725(s), 1680(s), 1615(s)
MS(m/e): 606(M+H)+, 468(M+H-멘틸), 424(M+H-멘틸-CO2)
원소분석
계산치: C, 57.43; H, 4.99; N, 2.31
실측치: C, 57.09; H, 4.72; N, 2.34
융점:79-80 ℃
[단계 o] 4-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린 카복실산 멘틸 에스테르(부분입체이성체A)
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(멘톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린 아세트산(부분입체이성체 A, 5.5g, 9.35mmol)과 SOCl2(30ml)와의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 산 염화물을 THF(20ml)에 용해시킨다. 다른 플라스크에 새로 제조한 포화 NH3/THF용액(100ml)을 도입하고, 먼저 플라스크의 내용물을 천천히 가한다. 첨가후, 혼합물을 15분 동안 교반하고,물(500ml)에 붓고, HCl(2N)로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시킨다. 증발시키고, 섬광 크로마토그라피(헥산/EtOAc,1/1)로 정제하여 백색고체(4.86g)을수득한다.
NMR(DMSO-d6, 400MHz): 0.44(q, J=7.4Hz, 1H, -CHCH3), 0.57(d, J=6.6Hz, 3H, -CHCH3), 0.64(d, J=6.6Hz, 3H, -CHCH3), 0.84-1.04(m, 3H, 멘틸), 1.2-1.4(m, 2H, 멘틸), 1.42-1.58(m, 3H, 멘틸), 3.47(dd, J=16.57Hz, 2H,-CH2CONH2), 4.46(dt, J=10.7Hz, 3.9Hz, 1H, -OCH-), 5.05(dd, J=15.4Hz, 2H, -CH2CONH2), 6.87(s, 1H, -CONH-), 7.27(m, 2H, Ar-H), 7.43(d, J=7.8Hz, 1H, Ar-H), 7.55(m, 3H, Ar-H,-CONH-), 7.76(dt, J=7.6Hz, 1.1Hz, 1H, Ar-H), 8.13(dd, J=7.85Hz, 1.1Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3450(s), 3320(s), 1730(s), 1715(s), 1670(s), 745(m)
MS(m/e): 587(M+H)+, 449(M+H-멘틸)
원소분석
계산치: C, 59.29; H, 5.49; N, 4.77
실측치: C, 59.29; H, 5.40; N, 4.74
융점:94-95 ℃
다음 화합물은 실시예 7의 단계o와 동일한 방법으로 수득한다.
4-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 멘틸 에스테르(부분입체이성체 A)
NMR(DMSO-d6, 400MHz):0.48(m, 1H, 멘틸), 0.55(d, J=6.89Hz, 3H, -CHCH3), 0.68(d, J=6.99Hz, 3H, -CHCH3), 0.7(m, 1H, 멘틸), 0.74(d, J=6.44Hz, 3H, -CHCH3), 0.84-1.0(m, 2H, 멘틸), 1.25-1.4(m, 3H, 멘틸), 1.45-1.49(m, 2H, 멘틸), 3.45(d, J=16.6Hz, 1H, -CH2CONH2), 3.57(d, J=16.6Hz, 1H, -CH2CONH2), 4.47(dt, J=10.71Hz, 4.2Hz, 1H, -OCH-), 5.1(dd, J=15.35Hz, 2H, -NCH2), 6.93(s, 1H, -CONH-), 7.22-7.3(m, 2H, Ar-H), 7.35(dd, J=9.48Hz, 2.43Hz, 1H, Ar-H), 7.7.44(dt, J=8.55Hz, 2.49Hz, 1H, Ar-H), 7.51(s, 1H, -CH2CHNH2), 7.53(dd, J=9.66Hz, 1.6Hz, 1H, Ar-H), 8.21(dd, J=8.79Hz, 5.85Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3450(s), 3380(s), 1750(s), 1725(s), 1675(s), 1610(s)
MS(m/e): 605(M+H)+, 449(M+H-멘틸), 423(M+H-멘틸-CO2)
원소분석
계산치: C, 57.53; H, 5.16; N, 4.63
실측치: C, 57.52; H, 4.99; N, 4.58
융점:93-94℃
[단계 p] 4-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 멘틸 에스테르(부분입체이성체B)의 제조
2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(멘톡시카보닐)-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린 아세트산(부분입체이성체 B. 5.5g, 9.35mmol)과 SOCl2(30ml) 와의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 THF(20ml)에 용해시킨다. 다른 플라스크에 새로 제조한 포화 NH3/THF용액(100ml)를 도입하고, 처음 플라스크의 내용물을 천천히 가한다. 첨가 후, 혼합물을 15분동안 교반하고, 물(500ml)에 붓고, HCl(2n)로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출한다.유기 추출물을 MgSO4로 건조시킨다. 증발시키고, 섬광 크로마토그라피(헥산/EtOAc,1/1)로 정제하여 백색고체(4.75g)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ0.14(d, J=6.6Hz, 3H, -CHCH3), 0.25(m, 1H, 멘틸), 0.4(d, J=6.8Hz, 3H, -CHCH3), 0.6(m, 3H, 멘틸), 0.77(d, J=7.0Hz, 3H, -CHCH3), 1.3-1.6(m, 5H, 멘틸), 3.49(dd, J=16.6Hz, 2H, -CH2CONH2), 4.3(dt, J=10.61Hz, 3.8Hz, 1H, -OCH-), 4.9(d, J=14.6Hz, 1H, -NCH-), 5.26(d, J=14.6Hz, 1H, -NCH-), 6.85(s, 1H, -CONH-), 7.31(m, 2H, Ar-H), 7.4(d, J=7.4Hz, 1H, Ar-H), 7.5-7.6(m, 3H, Ar-H, -CONH-), 7.7(dt, J=7.4Hz, 2.0Hz, 1H, Ar-H), 8.14(dd, J=7.4Hz, 1.6Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1): 3460(s), 3315(s), 1735(s), 1715(s), 1675(s), 745(s)
MS(m/e): 587(M+H)+, 449(M+H-멘틸)
원소분석
계산치: C, 59.29; H, 5.49; N, 4.77
실측치: C, 59.40; H, 5.39; N, 4.76
융점:151-152℃
다음 화합물은 실시예 7의 단계p와 동일한 방법으로 수득한다.
4-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린 카복실산 멘틸 에스테르(부분입체이성체 B)
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ0.19(d, J=6.89Hz, 3H, -CHCH3), 0.21(m, 1H, 멘틸), 0.45(d, J=6.95Hz, 3H, -CHCH3), 0.6(m, 1H, 멘틸), 0.7(m, 1H, 멘틸), 0.78(d, J=6.52Hz, 3H, -CHCH3), 0.8-0.9(m, 2H, 멘틸), 1.3(m, 1H, 멘틸), 1.43(m, 1H, 멘틸), 1.5-1.57(m, 2H, 멘틸), 3.43(d, J=16.67Hz, 1H, -CH2CONH2), 3.55(d, J=16.67Hz, 1H, -CH2CONH2), 4.3(dt, J=10.49Hz, 6.42Hz, 1H,-OCH-), 4.9(d, J=14.78Hz, 1H, -NCH2-), 5.3(d, J=14.78Hz, 1H, -NCH2-), 6.09(s, 1H, -CONH2-), 7.26-7.34(m, 2H, Ar-H), 7.43(dt, J=8.5Hz, 2.43Hz, 1H, Ar-H), 7.50(s, 1H, -CONH2), 7.53(dd, J=9.6Hz, 1.73Hz, 1H, Ar-H), 8.24(dd, J=8.81Hz, 5.9Hz, 1H, Ar-H)
IR(KBr, cm-1) : 3485(s), 3360(s), 1740(s), 1730(s), 1685(s), 1675(s), 1615(s)
MS(m/e): 605(M+H)+, 467(M+H-멘틸), 423(M+H-멘틸-CO2)
원소분석
계산치: C, 57.53; H, 5.16; N, 4.63
실측치: C, 57.62; H, 4.89; N, 4.58
융점:111-112℃
[단계 q] (S)-(-)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론의 제조
무수 THF(80ml)중의 4-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-4-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 멘틸 에스테르(부분입체이성체 A, 3.5g, 5.96mmol)의 차가운 용액(-78℃)에 리튬 비스(트리메틸 실릴)아미드(THF중의 1.0M, 5.96ml, 5.96mmol)를 5분에 걸쳐서 적가한 다. -78℃에서 20분동안 교반한 후, HCl(2n)로 반응을 급냉시키고, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시킨다. 증발시키고, 산으로 세척된 실리카 겔(MeOH중의 5% H3PO4)상에서 섬광 크로마토그라피로 정제하여 백색 고체를 수득한 다음,에틸 에테르(-20℃)로부터 1회 재결정화하여 백색 고체 결정(1.1g)을 수득한다. 거울상 이성체의 순도는 분석용 HPLC(Chiracel OB)로 측정하며 99%(99.6% ee)이상이다.
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.4(dd, J=18.35Hz, 2H, -CH2CONH-), 5.06(s, 2H, -NCH2-), 7.14(t, J=8.21Hz, 1H, Ar-H), 7.32(dd, J=8.34Hz, 1.67Hz, 1H, Ar-H), 7.53(dd, J=9.83Hz, 1.87Hz, 1H, Ar-H), 7.6(dt, J=7.85Hz, 1.03Hz, 1H, Ar-H), 7.68(d, J=7.76Hz, 1H, Ar-H), 7.77(dt, J=7.53Hz, 1.34Hz, 1H, Ar-H), 8.15(dd, J=7.88Hz, 1.25Hz, 1H, Ar-H), 12.01(s, 1H, -CONHCO-)
IR(KBr, cm-1): 3340(s), 1735(s), 1710(s), 1675(s), 1490(m), 1340(s), 810(m), 755(m)
MS(m/e): 430(M+), 387(M+-CONH)
원소분석
계산치: C, 52.92; H, 2.80; N, 6.50
실측치: C, 53.01; H, 2.75; N, 6.45
[α]D 25=-63.3(c=1.02, EtOAc)
융점:175-176 ℃
다음 화합물은 실시예 7의 단계 q와 동일한 방법으로 수득한다.
(s)-(-)-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로]스피로[이소퀴놀린-4(1H)3'-피놀리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.43(s, 2H, -CH2CONH-), 5.05(s, 2H, -NCH2-), 7.13(t, J=8.26Hz, 1H, Ar-H), 7.33(dd, J=8.3Hz, 1.81Hz, 1H, Ar-H), 7.47(dt, J=8.57Hz, 2.4Hz, 1H, Ar-H), 7.53(dd, J=9.8Hz, 1.9Hz, 1H, Ar-H), 7.75(dd, J=9.8Hz, 2.4Hz, 1H, Ar-H), 8.22(dd, J=8.81Hz, 1H, Ar-H), 12.0(s, 1H, -CONHCO-)
IR(KBr, cm-1): 3325(s), 1740(s), 1715(s), 1675(s), 1335(s), 710(m)
MS(m/e): 449(M+H)+
원소분석
계산치: C, 50.80; H, 2.47; N, 6.24
실측치: C, 51.00; H, 2.64; N, 6.11
[α]D 25=-41.9(c=1.0, EtOAc)
융점:247-248℃
[단계 r](R)-(+)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론의 제조
무수 THF(60ml)중의 4-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-1,3-디옥소-4-이소퀴놀린카복실산 멘틸 에스테르(부분입체이성체 B, 3.0g, 5.11mmol)의 차가운 용액(-78℃)에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF중의 1.0M, 5.11ml, 5.11mmol)를 5분에 걸쳐서 적가한다.-78℃에서 20분 동안 교반한 후, HCl(2N)로 반응을 급냉시킨다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시킨다. 증발시키고, 산으로 세척된 실리카 겔(MeOH 중의 5% H3PO4)상에서 섬광 크로마토그라피로 정제하여 백색 고체를 수득하고, 에틸 에테르(-20℃)로부터 1회 재결정화하여 백색 고체 결정(1.2g)을 수득한다. 거울상이성체의 순도는 분석용 HPLC(Chiracel OB)로 측정하며 99%(99.2%ee)이상이다.
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.4(dd, J=18.35Hz, 2H, -CH2CONH-), 5.06(s, 2H, -NCH2-), 7.14(t, J=8.21Hz, 1H, Ar-H), 7.32(dd, J=8.34Hz, 1.67Hz, 1H, Ar-H), 7.5(dd, J=9.83Hz, 1.87Hz, 1H, Ar-H), 7.6(dt, J=7.85Hz, 1.03Hz, 1H, Ar-H), 7.68(d, J=7.76Hz, 1H, Ar-H), 7.77(dt, J=7.53Hz, 1H, Ar-H), 8.15(dd, J=7.88, 1.25Hz, 1H, Ar-H), 12.01(s, 1H, -CONHCO-)
IR(KBr, cm-1): 3340(s), 1735(s), 1710(s), 1675(s), 1490(m), 1340(s), 810(m), 755(m)
MS(m/e): 430(M+), 387(M+-CONH)
원소분석
계산치: C, 52.92; H, 2.80; N, 6.50
실측치: C, 52.75; H, 2.54; N, 6.26
[α]D 25=+62.3(c=0.8,EtOAc)
융점:175-176℃
다음 화합물은 실시예 7의 단계r과 동일한 방법으로 수득한다.
(R)-(+)-[2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸-6-플루오로]스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론
NMR(DMSO-d6, 400MHz):δ3.43(s, 2H, -CH2CONH-), 5.05(s, 2H, -NCH2-), 7.13(t, J=8.26Hz, 1H, Ar-H), 7.33(dd, J=8.3Hz, 1.81Hz, 1H, Ar-H), 7.47(dt, J=8.57Hz, 2.4Hz, 1H, Ar-H), 7.53(dd, J=9.8Hz, 1.9Hz, 1H, Ar-H), 7.75(dd, J=9.8, 2.4Hz, 1H, Ar-H), 8.22(dd, J=8.81Hz, 5.83Hz, 1H, Ar-H), 12.0(s, 1H, -CONHCO-)
IR(KBr, cm-1): 3325(s), 1740(s), 1715(s), 1675(s), 1335(s), 710(m)
MS(m/e): 449(M+H)+
원소분석
계산치: C, 50.80; H, 2.47; N, 6.24
실측치: C, 51.06; H, 2.64; N, 6.12
[α]D 25=+40.4(c=1.01, EtOAc)
융점:247-248℃
[실시예8]
에틸 에테르로부터 (-)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론의 결정을 수득한다. 실온에서 니콜레트(Nicolet) R3m 회절기로 크기가 0.35×0.42×0.50mm인 결정과 Cuka(λ=1.54178Å)방사선을 사용하여 데이타를 측정한다. n리파인먼트(refinement)를 수행하여 절대구조를 결정한다. C(4)S 입체화학을 갖는 구조에 대한 n리파인먼트 값 1.04는 절대 입체화학이 정확함을 가리킨다. [참조 : D. Rogers ; Acta. Cryst, A37,734,(1981)]

Claims (30)

  1. 일반식(i)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00026
    상기식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 저급 알킬이 탄소원자를 1 내지 6개 함유하는 저급 알킬티오;알킬이 탄소원자를 1 내지 6개 함유하는 디알킬아미노, 니트로, 아릴; 또는 아릴이 탄소원자를 6 내지 10개 함유하고 저급 알킬이 탄소원자를 1 내지 6개 함유하는 아릴(저급 알킬)옥시이고, R3은 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 아릴이 탄소원자를 6 내지 10개 함유하고 저급 알킬이 탄소원자를 1 내지 6개 함유하는 아릴(저급 알킬)또는 할로겐 치환된 아릴(저급 알킬), 아실, 또는 일반식
    Figure kpo00027
    의 헤테로사이클릭(저급 알킬)(여기서, R4는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬렌이다)이고 X는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬렌, 산소, 황 또는 NH이고, Y 및 Z 는 독립적으로 산소 또는 황이고, M 및 W는 독립적으로 카보닐, 티오카보닐, 설포닐, 설폭소 또는 탄소수 1 내지 2의 저급 알킬렌이고,단 (I) X가 NH인 경우, M과 W는 둘 다 저급 알킬렌일 수는 없고, (II)M이 CH2인 경우, W는 설포닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00028
    상기식에서 R1및 R2는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 또는 저급 알킬이 탄소원자를 1 내지 6개 함유하는 저급 알킬티오이고, R3은 수소이거나, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이고, M 및 W는 카보닐 또는 티오카보닐이고, n은 1내지 3이다.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염
    Figure kpo00029
    상기식에서, R1및 R2는 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 또는 저급 알킬이 탄소원자를 1 내지 6개 함유하는 저급 알킬티오이고, R3은 아릴이 탄소원자를 6 내지 10개 함유하고 저급 알킬이 탄소원자를 1 내지 6개 함유하는 아릴-(저급 알킬)또는 이할로겐 치환된 아릴(저급 알킬)이고, M 및 W는 카보닐 또는 티오카보닐이고, n은 1내지 3이다.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(III)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염
    Figure kpo00030
    상기식에서, R1및 R2는 수소,또는 할로겐이고, R3는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 벤질 또는 이할로겐 치환된 벤질이다.
  5. 제4항에 있어서, 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]스피로[이소퀴놀린-4(1 H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제4항에 있어서, 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-7-클로로]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제4항에 있어서, 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-클로로]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제4항에 있어서, 2-[(3,4-디클로로페닐)메틸]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제4항에 있어서, 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-5-플루오로]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제4항에 있어서, 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제4항에 있어서, 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-7-플루오로]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제4항에 있어서, 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-8-플루오로]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제4항에 있어서, [6-브로모-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-7-메톡시]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제4항에 있어서, 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-7-메톡시]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제4항에 있어서, (R)-(+)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제4항에 있어서, (S)-(-)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제4항에 있어서, (R)-(+)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제4항에 있어서, (S)-(-)-2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로]스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제4항에 있어서, 2-메틸스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 제4항에 있어서, 6-클로로-2-메틸스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 제4항에 있어서, 6-브로모-2-메틸스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  22. 제4항에 있어서, 7-클로로-2-메틸스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  23. 제4항에 있어서, 2-에틸스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  24. 제4항에 있어서, 2-프로필스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  25. 제4항에 있어서, 2-부틸스피로[이소퀴놀린-4(1H), 3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  26. a)일반식(VI)의 화합물을 통상적인 용매 속에서 염기와 반응시킨 다음, 반응성 카보메톡실화제를 가하여 일반식(VII)의 화합물을 생성시키고, b)일반식(VII)의 화합물을 통상적인 용매 속에서 무기 염기와 반응시킨 다음, 3급-부틀 브로모아세테이트를 가하여 일반식(VIII)의 화합물을 생성시키고, c)일반식(VIII)의 화합물을 통상적인 용매 속에서 유기산으로 가수분해시켜 일반식(IX)의 화합물을 생성시키고, d)일반식(IX)의 화합물을 통상적인 용매 속에서 커플링제와 반응시킨 다음, 테트라하이드로푸란 암모늄 용액을 가하여 일반식(X)의 화합물을 생성시키고, e)일반식(X)의 화합물을 통상적인 용매 속에서 염기와 반응시켜 일반식(XI)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는,일반식(XI)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00031
    Figure kpo00032
    상기식에서, R1및 R2는 수소 또는 할로겐이고, R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 아릴이 탄소원자를 6 내지 10개 함유하고 저급 알킬이 탄소원자를 1 내지 6개 함유하는 아릴(저급 알킬) 또는 이할로겐 치환된 아릴(저급 알킬)이다.
  27. 제26항에 있어서, R1및 R2가 수소 또는 할로겐이고 R3이 탄소수 1 내지 6의 알킬인 일반식(X)의 화합물을 통상적인 용매 속에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기와 반응시켜 R1및 R2가 수소 또는 할로겐이고 R3이 탄소수 1 내지 6의 알킬인 일반식(XI)의 화합물을 제조하는 방법.
  28. 일반식(xii)의 화합물을 촉매량의 CuBr의 존재하에 디메틸 말로네이트 및 NaH와 반응시켜 일반식(XII)의 화합물을 생성시키고, 일반식(XII)의 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시킨 다음 테트라하이드로푸란 암모늄 용액을 가하여 일반식(VII)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 일반식(VII) 의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00033
    상기식에서, R1및 R2는 수소 또는 할로겐이고, R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 아릴이 탄소원자를 6 내지 10개 함유하고 저급 알킬이 탄소원자를 1 내지 6개 함유하는 아릴(저급 알킬) 또는 이할로겐 치환된 아릴(저급 알킬)이다.
  29. 유효량의 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 당뇨병에 걸린 포유동물의 신경병, 신장병, 망막증 또는 백내장을 예방하거나 경감시키기 위한 약제학적 조성물.
  30. 당뇨병에 걸린, 사람을 제외한 포유동물에게 예방 또는 완화량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 사람을 제외한 포유동물의 신경병, 신장병, 망막증 또는 백내장의 예방 또는 경감 방법.
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