JP2888559B2 - アルドースレダクターゼ抑制剤として有用なスピロイソキノリンピロリジンテトラオンおよびその類似体 - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、スピロ−イソキノリン−ピロリジンテトラ
オンおよびその医薬上許容される塩、それらの製造方
法、それら化合物の使用方法およびその医薬調製物に関
する。該化合物は、糖尿病に付随する合併症の予防また
は治療に有用である医薬特性を有する。

発明の背景 糖尿病の治療において、インスリンおよび／または経
口血糖降下剤の使用が、これら多くの患者の生命を伸ば
してきた。しかしながら、該薬剤の使用は、神経障害、
腎症、網膜症、白内障および血管疾患のような糖尿病合
併症の発生に対して明らかな効果を有しておらず、その
使用は潜在的代謝障害を伴う。慢性の高血糖症がこれら
合併症の発生において主たる役割を果たし、血中グルコ
ースの完全正常化が、おそらく、すべてではないが大部
分の合併症を予防するであろうことは疑問の余地はな
い。しかしながら、多くの理由から、血中グルコースの
長期にわたる正常化は、目下のところ利用可能な治療法
を用いては達成されていない。最近、糖尿病合併症の発
生が、慢性高血糖症によりもたらされる組織ソルビトー
ルの蓄積増加と関連付けられた。ソルビトール蓄積の治
療的減少は、糖尿病合併症の発生を有意に予防すること
ができた。

ヒトを包含する哺乳動物において、グルコースのソル
ビトールへの変換（例えば、ソルビトール経路）に関与
する鍵となる酵素はアルドースレダクターゼ（aldose r
eductase）である。ジェイ・エッチ・キノシタおよび共
同研究者らは、この酵素がガラクトースをダルシトール
（ガラクチトール）に変換することによってガラクトー
ス血症の白内障の病因にて中心的な役割を果たし、アル
ドースレダクターゼ抑制能を有する薬剤が水晶体におけ
るダルシトールの有害な蓄積を予防しうることを説明し
ている（ジェイ・エッチ・キノシタら（J.H.Kinoshita
et al.）、バイオシミカ・エト・バイオフィジカ・アク
タ（Biochem.Biophys.Acta）、158、472（1968）参
照）。さらには、高濃度のグルコースとソルビトールの
好ましくない蓄積の間の関係が、糖尿病動物の水晶体、
末梢神経索および腎臓において示されている［エイ・ピ
リエおよびアール・ヴァン・ヘイニンゲン（A.Pirieお
よびR.van Heyningen）、エクスペリメンタル・アイ・
リサーチ（Exp.Eye Res.）、3、124（1964）；エル・テ
ィ・チラックおよびジェイ・エッチ・キノシタ（L.T.Ch
ylackおよびJ.H.Kinoshita）、インベスト・オプサル
（Invest.Ophthal.）、8、401（1969）およびジェイ・
ディ・ワードおよびアール・ダブル・アール・ベーカー
（J.D.WardおよびR.W.R.Baker）、ジアベトール（Diabe
tol.）、6、531（1970）参照］。

先行文献 最も近い先行文献は、欧州特許第168181−Ａおよび仏
国特許第2544317号である。

欧州特許第168181−Ａは、糖尿病の合併症および高血
糖症を治療するアルドースレダクターゼ抑制剤として有
用な式： で示される１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル−
メチル−７−クロロスピロ−（インドール−3,3′−ピ
ロリジン）−2,2′,5′−トリオンを開示している。

仏国特許第2544317号は、アルドースレダクターゼ抑
制剤として有用な式： ［式中、R₁は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはメトキ
シ、R₂は水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、
アルカノイルまたはｐ−トルエンスルホニルを意味す
る］ で示される化合物を開示している。

発明の要約 本発明のスピロ−イソキノリン−ピロリジンテトラオ
ンおよびその類似体は、式（Ｉ）： ［式中、R¹およびR²は、独立して、水素、炭素数１〜６
のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６の低級アルコキ
シ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ（低級アル
キルの炭素数１〜６）、ジアルキルアミノ（アルキルの
炭素数１〜６）、ニトロ、アリール、またはアリール
（低級アルキル）オキシ（アリールの炭素数６〜10、低
級アルキルの炭素数１〜６）、R³は水素、炭素数１〜６
の低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）
またはハロゲン置換のアリール（低級アルキル）（アリ
ールの炭素数６〜10、低級アルキルの炭素数１〜６）、
アシルまたは式： （式中、R⁴は炭素数１〜３の低級アルキレンを意味す
る） で示される複素環（低級アルキル）、Ｘは炭素数１〜３
の低級アルキレン、酸素、硫黄またはNH、ＹおよびＺは
独立して酸素または硫黄、ＭおよびＷは独立してカルボ
ニル、チオカルボニル、スルホニル、スルホキソまたは
炭素数１〜２の低級アルキレンを意味する；ただし、
（ｉ）ＸがNHである場合、ＭおよびＷは両方が低級アル
キレンではなく、（ii）ＭがCH₂である場合、Ｗはスル
ホニル以外である］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩であ
る。縮合ベンゼン環はチオフェン、ピリジンまたはフラ
ンと置き換えることができる。

本発明の好ましい一群の化合物は、式（II）： ［式中、R¹およびR²は、独立して、水素、炭素数１〜６
のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６の低級アルコキ
シ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ（低級アル
キルの炭素数１〜６）、R³は水素、炭素数１〜６の低級
アルキル、ＭおよびＷは独立してカルボニルまたはチオ
カルボニル、ｎは１〜３を意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩であ
る。

本発明の別の好ましい一群の化合物は、 式（II）： ［式中、R¹およびR²は、独立して、水素、炭素数１〜６
のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６の低級アルコキ
シ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ（低級アル
キルの炭素数１〜６）、R³は低級アルキル、アリール
（低級アルキル）またはジハロゲン置換アリール（低級
アルキル）（アリールの炭素数６〜10、低級アルキルの
炭素数１〜６）、ＭおよびＷは独立してカルボニルまた
はチオカルボニル、ｎは１〜３を意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩であ
る。

本発明のさらに好ましい一群の化合物は、 式（III）： ［式中、R¹およびR²は独立して水素またはハロゲン、R³
は炭素数１〜６の低級アルキル、ベンジルまたはジハロ
ゲン置換ベンジルを意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩であ
る。

本発明の最も好ましい化合物は、以下： ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］スピロ［イソキノリン−４（1H）,3′−ピロリジ
ン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオン、 ［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−７−クロロ］スピロ［イソキノリン−４（1H）,
3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオン、 ［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−６−クロロ］スピロ［イソキノリン−４（1H）,
3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオン、 ［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−５−フルオロ］スピロ［イソキノリン−４（1
H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオ
ン、 ［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−６−フルオロ］スピロ［イソキノリン−４（1
H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオ
ン、 ［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−７−フルオロ］スピロ［イソキノリン−４（1
H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオ
ン、 ［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−８−フルオロ］スピロ［イソキノリン−４（1
H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオ
ン、 ［６−ブロモ−２−［（４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニル）メチル］−７−メトキシ］スピロ［イソキノリ
ン−４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）
−テトラオン、 ［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−７−メトキシ］スピロ［イソキノリン−４（1
H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオ
ン、 （Ｒ）−（＋）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロ
フェニル）メチル］スピロ［イソキノリン−４（1H）,
3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオン、 （Ｓ）−（−）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロ
フェニル）メチル］スピロ［イソキノリン−４（1H）,
3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオン、 （Ｒ）−（＋）−［２−［（４−ブロモ−２−フルオ
ロフェニル）メチル］−６−フルオロ］スピロ［イソキ
ノリン−４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2
H）−テトラオン、 （Ｓ）−（−）−［２−［（４−ブロモ−２−フルオ
ロフェニル）メチル］−６−フルオロ］スピロ［イソキ
ノリン−４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2
H）−テトラオン、 ２−［（3,4−ジクロロフェニル）メチル］スピロ
［イソキノリン−４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,
3,5′（2H）−テトラオン、 ２−メチルスピロ［イソキノリン−４（1H）,3′−ピ
ロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオン、 ６−クロロ−２−メチルスピロ［イソキノリン−４
（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テト
ラオン、 ６−ブロモ−２−メチルスピロ［イソキノリン−４
（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テト
ラオン、 ７−クロロ−２−メチルスピロ［イソキノリン−４
（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テト
ラオン、 ２−エチルスピロ［イソキノリン−４（1H）,3′−ピ
ロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオン、 ２−プロピルスピロ［イソキノリン−４（1H）,3′−
ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオン、 ２−ブチルスピロ［イソキノリン−４（1H）,3′−ピ
ロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオンおよびそ
の医薬上許容される塩により示される化合物である。

式（Ｉ）の化合物はすべて、少なくとも１つの不斉炭
素原子、すなわちピロリジン環の３′位においてスピロ
炭素原子を有する。従って、式（Ｉ）の化合物は２種ま
たはそれ以上の立体異性体形にて存在し、単離すること
ができる。本発明は、ラセミ体形またはいずれの光学活
性形の式（Ｉ）の化合物をも包含する。

スピロ−イソキノリン−ピロリジンテトラオンおよび
そのエナンチオマーは、以下に記載の方法に従って調製
した。

予防または緩和量の式（Ｉ）の化合物を糖尿病の哺乳
動物に投与することにより、該哺乳動物における糖尿病
に付随する合併症を予防し、または緩和する方法が提供
される。かかる合併症は、神経障害、腎症、網膜症、角
膜症、糖尿病性ブドウ膜炎および白内障を包含する。

式（Ｉ）の化合物を医薬上許容される担体と混合し、
前記方法に従って用いることのできる医薬組成物を形成
させる。

発明の詳説 式（Ｉ）の化合物は、適当な治療上許容される無機お
よび有機塩基と塩を形成する。これらの誘導塩は、その
親化合物と同じ活性を有し、本発明の範囲内に含まれ
る。式（Ｉ）の化合物を、適当な無機または有機塩基で
中和することにより、高収率で対応する無機または有機
塩に変換する。該塩は、通常、親化合物と同じ方法にて
投与される。これらの塩を形成する適当な無機塩基は、
例えば、治療上許容されるアルカリ金属またはアルカリ
土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カルシウム等の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩を
包含する。適当な有機塩基は、以下のアミン：ベンジル
アミン；アルキル基が３個までの炭素原子を有する、メ
チルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチ
ルアミン、ジ−およびトリエチルアミン、メチルエチル
アミン等のような低級モノ−、ジ−およびトリアルキル
アミン；アルカノール基が３個までの炭素原子を有す
る、例えば、モノ−、ジ−およびトリエタノールアミン
のようなモノ−、ジ−およびトリアルカノールアミン；
ヘキサメチレンジアミンのような６個までの炭素原子を
有するアルキレン−ジアミン；ピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−メチルモルホリ
ンおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンのよ
うなそのＮ−アルキルおよびＮ−ヒドロキシアルキルな
らびにピリジンのような６個までの炭素原子を有する環
状飽和または不飽和塩基を包含する。さらには、テトラ
アルキル（例えば、テトラメチル）、アルキル−アルカ
ノール（例えば、メチル−トリエタノールおよびトリメ
チル−モノエタノール）および優れた水可溶性により特
徴付けられる環状アンモニウム塩、例えば、Ｎ−メチル
ピリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）モルホリニウム、N,N−ジメチルモルホリニウム、
N,N−ジメチルピペリジニウム塩のような対応する第４
級塩に言及しうる。しかしながら、原理的には、生理学
的に適合しうるすべてのアンモニウム塩を用いることが
できる。

塩への変形は、当業者に知られた種々の方法により実
施することができる。例えば、無機塩の場合、式（Ｉ）
の化合物を、所望の無機塩に対応する少なくとも１当量
の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩を含有する水中に溶
かすことが好ましい。有利には、該反応は、例えば、水
の存在下、メタノール、エタノール、ジオキサン等の水
混和性の不活性有機溶媒中にて行なう。例えば、かかる
ように水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸
ナトリウムを用いることにより、ナトリウム塩の溶液が
得られる。固体形が所望の場合、該溶液を蒸発させる
か、またはさらに中程度の極性の水混和性溶媒、例え
ば、ブタノールのような低級アルカノール、またはエチ
ルメチルケトンのような低級アルカノンを加え、その固
形無機塩を得る。

アミン塩を得るには、式（Ｉ）の酸性化合物を、例え
ば、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ジエチルエ
ーテルおよびベンゼンのような中または低極性のいずれ
か適当な溶媒に溶かす。ついで、所望のカチオンに対応
する少なくとも１当量のアミンをその溶液に加える。得
られた塩が沈澱しない場合、通常、低極性の混和性希釈
液、例えば、ベンゼンまたは石油エーテルを添加する
か、または蒸発させることにより、固体形にて得ること
ができる。該アミンが比較的揮発性である場合、過剰量
は蒸発により容易に除去することができる。実質的に
は、当量の揮発性の少ないアミンを用いることが好まし
い。

カチオンが第４級アンモニウムである塩は、式（Ｉ）
の化合物を当量の対応する水酸化第４級アンモニウム水
溶液と混合し、つづいて水を蒸発させることにより得ら
れる。

本発明のスピロ−イソキノリン−ピロリジンテトラオ
ンは、哺乳動物、例えば、ヒト、ウシまたはウサギに、
単独または薬理上許容される賦形剤を組み合わせた投与
形、すなわち、カプセルまたは錠剤のいずれかにて投与
することができる。

本発明の化合物は経口投与することができる。しかし
ながら、本発明の活性成分を投与する方法を、特定の投
与方法に限定するように解釈すべきではない。例えば、
該化合物を、好ましくはpH7.2〜7.6の緩衝目薬溶液であ
る滅菌点眼形にて眼に直接、局所的に投与することがで
きる。また、澱粉、乳糖、ある種のクレイ等のような賦
形剤を含有する固体形にて経口投与してもよい。それら
はまた、溶液形にて経口投与してもよく、または非経口
的に注射してもよい。非経口投与では、好ましくは、医
薬上許容される緩衝剤を含有するpH7.2〜7.6の滅菌溶液
形にて用いることができる。

スピロ−イソキノリン−ピロリジンテトラオンの投与
量は、投与形および選択された個々の化合物で変化す
る。さらに、その投与量は治療を受ける個々の患者で変
化する。一般に、治療は、該化合物の最適投与量よりも
実質的に少ない投与量で始められる。その後、効力が得
られるまで、投与量を少しづつ増加させる。一般的に、
いずれの有害または有毒な副作用を引き起こすことな
く、一般的に有効な結果が得られる濃度レベルにて本発
明の化合物を投与することが最も好ましい。局所投与で
は、0.05〜1.0％溶液を点眼投与してもよい。滴下の頻
度は、治療を受ける患者で、２〜３日毎に１回の点眼か
ら１日に１回までと異なる。前記の変動はあるが、経口
または非経口投与では、好ましい投与量レベルは、１日
に付き体重1kg当たり約0.1mgから約1.0mgの範囲にあ
る。しかしながら、１日に付き体重1kg当たり約0.1mgか
ら約1.0mgの範囲にある投与量レベルが最も望ましい。

カプセル、錠剤、ピル等のような単位投与形は、医薬
担体と共に、約5.0mgから約25.0mgの本発明の活性成分
を含有していてもよい。したがって、経口投与用のカプ
セルは、医薬希釈剤と共にまたはなしで、約5.0mg〜約2
5.0mgの間の本発明の活性成分を含有することができ
る。発泡性または非発泡性のいずれかの錠剤は、通常の
医薬担体と共に、約5.0〜25.0mgの間の本発明の活性成
分を含有することができる。したがって、被覆され、か
つ発泡性または非発泡性のいずれであってもよい錠剤
は、公知技術にしたがって調製することができる。不活
性希釈剤または担体、例えば、炭酸マグネシウムまたは
ラクトースを、通常の崩壊剤、例えば、ステアリン酸マ
グネシウムと共に用いることができる。

スピロ−イソキノリン−ピロリジンテトラオンはま
た、インスリンまたは経口血糖降下剤と組み合わせて用
い、糖尿病の治療において有益な効果を得ることができ
る。この場合、商業上入手可能なインスリン調製物また
はアセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミド、
トルブタミドおよびフェンホルミンのような経口血糖降
下剤が好適である。本発明の化合物は、インスリンまた
は経口血糖降下剤と連続的にまたは同時に投与すること
ができる。インスリン調製物または経口血糖降下剤の適
当な投与方法、組成物および投与量は、医学書；例え
ば、「フィジシャンズ・デスク・リファレンス」（Phys
icians′ Desk Reference）、42版、メディカル・エコ
ノミックス社（Medical Economics CO.）、オラデル（O
radell）、ニュ−ジャ−ジ−州、米国、1988に記載され
ている。

本発明の化合物のアルドースレダクターゼ抑制特性に
および糖尿病合併症の予防、減少および緩和における該
化合物の有用性を、ガラクトース血症のラットを用いる
実験にて示すことができる：ドボルニックら（Dvornik
et al.）、サイエンス（Science）、182、1146（1973）
参照。かかる実験を以下に例示し、これら実験に関する
一般的な注釈を列挙する： （ａ）４群またはそれ以上の１群６匹の雄のスプラギュ
ー−ダウレイ系（Sprague−Dawley）ラット（体重50〜7
0g）を用いた。第１群の対照群は、実験飼料（齧歯動物
の実験飼料、プリナ（Purina））と20％（w/w％）濃度
でのグルコースの混合物を与えた。未処理のガラクトー
ス血症群には、グルコースの代わりにガラクトースを用
いた同様の飼料を与えた。第３群には、所定量の試験化
合物をガラクトース含有飼料と混合することにより調製
した飼料を与えた。処理群の飼料中のガラクトース濃度
は、未処理のガラクトース血症群についてのガラクトー
ス濃度と同じであった。

（ｂ）４日後、該動物を安楽死させる。水晶体および坐
骨神経の両方を取り出し、秤量し、ポリオールを測定す
るのに冷凍保存した。

（ｃ）ポリオール測定はエム・クラマルおよびエル・コ
シンス（M.KramlおよびL.Cosyns）、クリニカル・バイ
オケミストリー（Clin.Biochem.）、2、373（1969）の
操作の変形にて実施した。２つだけ重要でない試薬の変
更を行なった：（ａ）すすぎ混合液は５％（w/v）トリ
クロロ酢酸水溶液を用い、（ｂ）貯蔵溶液はトリクロロ
酢酸水溶液100mlにダルシトール25mgを溶かすことによ
り調製した。［注意：各実験について、グルコース飼料
を与えたラットからの組織にて測定された平均値を、ガ
ラクトース供給ラットにおける対応する組織にて測定さ
れた個々の値から減じ、蓄積したポリオール量を得
た］。式（Ｉ）の化合物のアルドースレダクターゼ抑制
効果をまた、エス・ハイマンおよびジェイ・エッチ・キ
ノシタ（S.HaymanおよびJ.H.Kinoshita）が、ジャーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Che
m.）、240、877（1965）において記載している操作に類
似するin vitro試験操作を用いて試験した。本件の場
合、ウシ水晶体からの酵素の調製において、ハイマンお
よびキノシタの方法を変形し、最終クロマトグラフィー
工程を省略した。

以下の表に示されている結果は、本発明のスピロ−イ
ソキノリン−ピロリジンテトラオンがin vitroおよびin
vivoの両方において活性であり、ガラクトース供給ラ
ットの水晶体および坐骨神経におけるダルシトールの蓄
積を減少させる特性を有することを示している。Ｌおよ
びＮの下の数字は、各々、未処理ラットと比較した場合
の処理ラットの水晶体および坐骨神経組織におけるダル
シトール蓄積の％減少を示す。

［式中、R¹およびR²独立しては水素またはハロゲン；
R³は炭素数１〜６のアルキル、アリール（低級アルキ
ル）またはジハロゲン置換アリール（低級アルキル）
（アリールの炭素数６〜10、低級アルキルの炭素数１〜
６）を意味する］ 式（Ｉ）の化合物［式中、R¹およびR²は独立して塩素
または水素、Ｘはメチレン、ＹおよびＺは酸素、Ｍおよ
びＷはカルボニル、R³はアルキル（メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル）またはアラルキル（3,4−ジクロロベ
ンジルまたは４−ブロモ−２−フルオロベンジル）を意
味する］の製造方法は、以下の工程からなる： 工程ａ）式（IV）のホモフタル酸ジメチルエステルま
たは式（Ｖ）の無水ホモフタル酸（R¹およびR²は前記と
同じ）のいずれかを、式：R³−NH₂（式中、R₃は前記と
同じ）で示されるアミンと反応させ、式（VI）のホモフ
タルイミド（R¹、R²およびR³は前記と同じ）を得る。

本発明に要する式（IV）のホモフタル酸ジメチルエス
テルおよび式（Ｖ）の無水ホモフタル酸は商業上入手可
能であるか、または公知方法により調製することができ
る。

ホモフタル酸ジメチルエステル化合物（IV）を、圧力
容器中、60〜80℃の範囲の温度にて飽和メタノール性ア
ンモニウム溶液と反応させる。無水ホモフタル酸化合物
（Ｖ）を、N,N−ジメチルホルムアミドのような反応に
悪影響を及ぼさない通常の溶媒中、160〜180℃の高温に
てアミンと反応させる。しかしながら、揮発性アミンと
無水ホモフタル酸化合物（Ｖ）との反応物は、適当なア
ミンの飽和テトラヒドロフラン溶液を、室温にて無水ホ
モフタル酸と反応させ、その後、揮発性溶媒を除去し、
溶媒としてN,N−ジメチルホルムアミドを導入すること
により得ることができる。

式（VI）の化合物を生成するには、さらに高温（160
〜180℃）での反応を必要とする。

工程ｂ）式（VI）の化合物（R¹、R²およびR³は前記と
同じ）を、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒、例え
ば、テトラヒドロフラン中、塩基、例えば、リチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、その後、シ
アノギ酸メチルのような反応性カルボメトキシル化剤を
加え、式（VII）の化合物（R¹、R²およびR³は前記と同
じ）を得る。

工程ｃ）式（VII）の化合物（R¹、R²およびR³は前記
と同じ）を、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒、例
えば、N,N−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの
ような無機塩基と反応させ、その後、ブロモ酢酸tert−
ブチルを加え、式（VIII）の化合物（R¹、R²およびR³は
前記と同じ）を得る。

工程ｄ）式（VIII）の化合物（R¹、R²およびR³は前記
と同じ）を、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒、例
えば、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸のような有機
酸で加水分解し、式（IX）の化合物（R¹、R²およびR³は
前記と同じ）を得る。

工程ｅ）式（IX）の化合物（R¹、R²およびR³は前記と
同じ）を、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒、例え
ば、N,N−ジメチルホルムアミド中、１−（２−ジメチ
ルアミノプロピル）−２−エチルカルボジイミドDCC′/
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）のようなカ
ップリング剤と反応させ、その後、テトラヒドロフラン
アンモニウム溶液を加え、式（Ｘ）の化合物（R¹、R²お
よびR³は前記と同じ）を得る。

工程ｆ）式（Ｘ）の化合物（R¹およびR²は前記と同
じ、R³は前記のように適当に置換されたアラルキル）
を、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒、例えば、N,
N−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムのよう
な塩基と反応させ、式（XI）の化合物（R¹およびR²は前
記と同じ、R³は前記のように適当に置換されたアラルキ
ル）を得る。

R³が前記のようにアルキルである場合、工程ｆ）の方
法の収率は非常に低収率である。

工程ｇ）式（Ｘ）の化合物（R¹およびR²は前記と同
じ、R³は前記のようなアルキル）を、反応に悪影響を及
ぼさない通常の溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、
低温（−78℃）にてリチウムビス（トリメチルシリル）
アミドのような塩基と反応させ、式（XI）の化合物（R¹
およびR²は前記と同じ、R³は前記のようなアルキル）を
得る。

工程ｈ）式（XII）の２−ブロモ安息香酸または２−
クロロ安息香酸（R¹およびR²は前記と同じ）のいずれか
を、触媒量のCuBrの存在下、マロン酸ジメチルおよびNa
Hと反応させ、式（XIII）のプロパンジ酸ジメチルエス
テル（R¹、R²およびR³は前記と同じ）を得る。

本発明に必要な式（XII）の２−ブロモ安息香酸また
は２−クロロ安息香酸は商業上入手可能な化合物である
か、または公知方法により調製することができる。

工程ｉ）式（XIII）のプロパンジ酸ジメチルエステル
を、還流条件下、塩化チオニルと反応させ、対応する酸
塩化物を得、それを反応に悪影響を及ぼさない通常の溶
媒、例えば、テトラヒドロフラン中、トリエチルアミン
の存在下、アミン：R³−NH₂で処理した後、式（VII）の
化合物（R¹、R²およびR³は前記と同じ）を得ることがで
きる。

工程ｊ）式（IX）の化合物（R¹、R²およびR³は前記と
同じ）を、還流条件下、塩化チオニルと反応させ、対応
する酸塩化物を得、それを飽和テトラヒドロフランアン
モニウム溶液で処理した後、式（Ｘ）の化合物（R¹、R²
およびR³は前記と同じ）を得ることができる。

［式中、R¹およびR²は水素またはハロゲン、R³は炭素
数１〜６のアルキル、アリール（低級アルキル）または
ジハロゲン置換アリール（低級アルキル）（アリールの
炭素数６〜10、低級アルキルの炭素数１〜６）を意味す
る］ 式（Ｉ）の化合物［式中、R¹およびR²は独立して塩素
または水素、Ｘはメチレン、ＹおよびＺは酸素、Ｍおよ
びＷはカルボニル、R³はアルキル（メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル）またはアラルキル（3,4−ジクロロベ
ンジルまたは４−ブロモ−２−フルオロベンジル）を意
味する］の製造方法は、以下の工程からなる： 工程ｋ）式（VI）の化合物（R¹、R²およびR³は前記と
同じ）を、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒、例え
ば、テトラヒドロフラン中、塩基、例えば、リチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、その後、ク
ロロギ酸（−）−メンチルを加え、式（X IV）の化合物
（R¹、R²およびR³は前記と同じ）を得る。

工程ｌ）式（X IV）の化合物（R¹、R²およびR³は前記
と同じ）を、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒、例
えば、N,N−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの
ような無機塩基と反応させ、その後、ブロモ酢酸tert−
ブチルを加え、式（X V）の化合物（R¹、R²およびR³は
前記と同じ）を得る。式（X V）の化合物（R¹、R²およ
びR³は前記と同じ）は、２種のジアステレオマーの混合
物を意味し、それはHPLCにより分離可能であり、式（X
VI）のジアステレオマーと式（X VII）のジアステレオ
マー（R¹、R²およびR³は前記と同じ）が得られる。

工程ｍ）式（X VI）の化合物（R¹、R²およびR³は前記
と同じ）を、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒、例
えば、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸のような有機
酸で加水分解し、式（X VIII）の化合物（R¹、R²および
R³は前記と同じ）を得る。

工程ｎ）式（X VII）の化合物（R¹、R²およびR³は前
記と同じ）を、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒、
例えば、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸のような有
機酸で加水分解し、式（X IX）の化合物（R¹、R²および
R³は前記と同じ）を得る。

工程ｏ）式（X VIII）の化合物（R¹、R²およびR³は前
記と同じ）を塩化チオニルと反応させ、対応する酸塩化
物を得、その後、テトラヒドロフランアンモニウム溶液
に加え、式（X X）の化合物（R¹、R²およびR³は前記と
同じ）を得る。

工程ｐ）式（X IX）の化合物（R¹、R²およびR³は前記
と同じ）を塩化チオニルと反応させ、対応する酸塩化物
を得、その後、テトラヒドロフランアンモニウム溶液に
加え、式（X XI）の化合物（R¹、R²およびR³は前記と同
じ）を得る。

工程ｑ）式（X X）の化合物（R¹、R²およびR³は前記
と同じ）を、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒、例
えば、テトラヒドロフラン中、低温（−78℃）にてリチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基と反
応させ、式（X XII）の化合物（R¹、R²およびR³は前記
と同じ）を得る。

工程ｒ）式（X XI）の化合物（R¹、R²およびR³は前記
と同じ）を、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒、例
えば、テトラヒドロフラン中、低温（−78℃）にてリチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基と反
応させ、式（X X III）の化合物（R¹、R²およびR³は前
記と同じ）を得る。

R¹およびR²が水素であり、R³が（４−ブロモ−フルオ
ロフェニル）メチルである式（X XII）の化合物の絶対
配置は、単結晶Ｘ線分析により測定した。式（X XII）
の化合物が（Ｓ）絶対配置を有することが証明された。

Ｍがカルボニルであり、Ｗが低級アルキレンであるい
くつかの式（Ｉ）の化合物は、方法Ｃにより製造するこ
とができる： ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ
ー（J.Het.Chem.）、４巻、No.3、315（1967） Ｍがカルボニルであり、Ｗがスルホニルである本発明
の式（Ｉ）の他の化合物は、方法Ｄにより製造すること
ができる： Ｍがスルホニルであり、Ｗがカルボニルである本発明
の式（Ｉ）の他の化合物は、方法Ｅにより製造すること
ができる： Ｍがカルボニルであり、Ｗがチオカルボニルである本
発明の式（Ｉ）の他の化合物は、方法Ｆにより製造する
ことができる： 本発明の式（Ｉ）の他の化合物［ＭおよびＷはカルボ
ニル、ＹおよびＺは酸素、およびＸは酸素、硫黄または
NHを意味する］は、方法Ｇにより製造することができ
る： カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ca
n.Journal of Chem.）、47、858（1969）； ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ
ー、18、143（1981）； テトラヘドロン（Tetrahedron）、36、943（1980）； ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.
Org.Chem.）、25、1920（1960）； ケム・ファーム・ブル（Chem.Pharm.Bull.）、30（1
0）、3601（1982）； ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.
Med.Chem.）、29、770（1986） ＭおよびＷが低級アルキレンである本発明の式（Ｉ）
の他の化合物は、方法Ｈにより製造することができる： ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、3
3、491（1968）； ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、3
3、494（1968）； 欧州特許第168181−Ａ ＭおよびＷがカルボニルであり、縮合ベンゼン環がチ
オフェンによって置き換えられている本発明の式（Ｉ）
の他の化合物は、方法Ｉにより製造することができる： ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パー
キンＩ（J.Chem.Soc.Perkin I）1390（1975）； オー・ピー・ピー・アイ・ブリーフス（OPPI BRIEF
S）８（４）、286（1986） ＭおよびＷがカルボニルであり、縮合ベンゼン環がピ
リジンによって置き換えられている本発明の式（Ｉ）の
他の化合物は、方法Ｊにより製造することができる： ケミカル・アブストラクト（Chem.Abst.）、41:780g; 米国特許第2408020号 ＭおよびＷがスルホニルである本発明の式（Ｉ）の他
の化合物は、方法Ｋにより製造することができる： 方法Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、ＪおよびＫにより得られる
カルボメトキシ中間体は、方法Ａによって式（Ｉ）の化
合物に変えることができる。

実施例 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明す
る。

実施例１ ２−［（3,4−ジクロロフェニル）メチル］スピロ［イ
ソキノリン−４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,
5′（2H）−テトラオン 工程ａ）２−［（3,4−ジクロロフェニル）メチル］−
1,3（2H,4H）イソキノリンジオンの調製 DMF300ml中、無水ホモフタル酸20.0g（123.45ミリモ
ル）の混合物に、3,4−ジクロロベンジルアミン25.0g
（142.04ミリモル）を加え、混合物を180℃にて５時間
撹拌した。室温に冷却後、該混合物を水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上にて乾燥した。粗
製生成物を酢酸エチル／ジエチルエーテル／ヘキサン
（０℃にて）から再結晶し、暗褐色固体25.21g（収率5
7.5％）を得た。融点129〜130℃。

NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ4.22（s,2H,−CH ₂CO
−）,5.0（s,2H,−ＮCH ₂−）,7.3（dd,J＝8.49Hz,1.98H
z,1H,Ar−H）,7.4（d,J＝8.54Hz,1H,Ar−H）,7.47（t,J
＝7.4Hz,1H,Ar−H）,7.54（d,J＝8.3Hz,1H,Ar−H）,7.5
7（d,J＝1.78Hz,1H,Ar−H）,7.67（dt,J＝8.37Hz,0.97H
z,1H,Ar−H）,8.03（d,J＝7.83Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:1650（ｓ）,1330（ｓ）,970（ｍ）,7
40（ｍ） MS（m/e）:319（M⁺）,256（M⁺−Cl,CO）,118（M⁺−CO
NH,−CH₂C₆H₃Cl₂） 元素分析 計算値（％）:C,60.02;H,3.46;N,4.37 測定値（％）:C,59.81;H,3.60;N,4.36 以下の化合物は、実施例１、工程ａ）に記載の方法と実
質的に同じ方法にて製造した。

２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−1,3（2H,4H）−イソキノリンジオン NMR（DMSO−d₆,200MHz）：δ4.24（s,2H,−CH ₂CON−）,
5.04（s,2H,−ＮCH ₂−）,7.23（t,J＝7.8Hz,1H,Ar−
H）,7.3（d,J＝7.65Hz,1H,Ar−H）,7.4−7.56（m,3H,Ar
−H）,7.65（t,J＝7.6Hz,Ar−H）,8.06（d,J＝7.8Hz,1
H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:1675（ｓ）,1350（ｍ）,975（ｍ） MS（m/e）:347（M⁺） 元素分析 計算値（％）:C,55.19;H,3.18;N,4.02 測定値（％）:C.54.83;H,3.14;N,4.07 融点128−129℃ ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−６−クロロ−1,3（2H,4H）−イソキノリンジオン NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ4.23（s,2H,−CH ₂CON−）,
5.0（s,2H,−ＮCH ₂C₆H₃BrF）,7.19（t,J＝8.20Hz,1H,Ar
−H）,7.29（dd,J＝8.32Hz,1.71Hz,1H,Ar−H）,7.5−7.
56（m,3H,Ar−H）,8.01（d,J＝8.31Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3400（ｍ）,1710（ｍ）,1660（ｓ）,
1480（ｍ）,740（ｍ） MS（m/e）:381（M⁺） 元素分析 計算値（％）:C,50.23;H,2.63;N,3.66 測定値（％）:C,50.11;H,2.60;N,3.63 融点157−159℃ ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−７−クロロ−1,3（2H,4H）−イソキノリンジオン NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ4.21（s,2H,−CH ₂CON−）,
5.01（s,2H,−ＮCH ₂C₆H₃BrF）,7.2（t,J＝8.2Hz,1H,Ar
−H）,7.29（dd,J＝8.35Hz,1.85Hz,1H,Ar−H）,7.46
（d,J＝8.27Hz,1H,Ar−H）,7.51（dd,J＝9.9Hz,1.8Hz,1
H,Ar−H）,7.75（dd,J＝8.3Hz,2.3Hz,1H,Ar−H）,7.97
（d,J＝2.3Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3420（ｍ）,1715（ｓ）,1680（ｓ）,
1645（ｓ）,1480（ｍ） MS（m/e）:381（M⁺） 元素分析 計算値（％）:C,50.23;H,2.63;N,3.66 測定値（％）:C,50.11;H,2.58;N,3.62 融点152−154℃ ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−６−フルオロ−1,3（2H,3H）−イソキノリンジオン NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ4.24（s,2H,ArCH ₂CO−）,
5.01（s,2H,−ＮCH₂ −）,7.19（t,J＝8.24Hz,1H,Ar−
H）,7.3−7.35（m,3H,Ar−H）,7.51（dd,J＝9.87Hz,1.8
7Hz,1H,Ar−H）,8.09（dd,J＝8.4Hz,5.94Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:1660（ｓ）,1340（ｓ）,760（ｍ） MS（m/e）:365（M⁺）,337（M⁺−CO） 元素分析 計算値（％）:C,52.48;H,2.75;N,3.83 測定値（％）:C,52.55;H,2.91;N,3.73 融点146−147℃ 工程ｂ）［（3,4−ジクロロフェニル）メチル］−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン
カルボン酸メチルエステルの調製 無水THF100ml中、２−［（3,4−ジクロロフェニル）
メチル］−1,3（2H,4H）−イソキノリンジオン11.2g（3
5.0ミリモル）の冷却（−78℃）溶液に、リチウムビス
（トリメチルシリル）アミド42.0ml（42ミリモル、THF
の1.0M溶液）を10分間にわたって滴下した。３時間撹拌
した後、シアノギ酸メチル3.33ml（42.0ミリモル）を加
え、反応混合物を室温に加温した。その間に混合物は暗
色に変色した。さらに30分間撹拌し、水でクエンチし
た。該暗色溶液を水中に注ぎ、塩酸（2N）で酸性化し、
酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上にて乾燥し
た。粗製生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶（−
20℃）し、黄色固体7.5g（収率56.6％）を得た。融点16
4〜166℃。

NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ［3.67（ｓ）,3.99
（ｓ），互変異性,3H,−CO₂ CH ₃］，［5.07（ｑ）,J＝1
5.4Hz,5.28（ｓ），互変異性,2H,−NCH ₂］−，［7.27−
8.43（ｍ），互変異性,7H,Ar−H］ IR（KBr,cm^-1）:1680（ｓ）,1610（ｓ）,1490（ｓ）,
1355（ｓ）,1015（ｓ）,790（ｍ） MS（m/e）:377（M⁺） 元素分析 計算値（％）:C,57.16;H,3.46;N,3.70 測定値（％）:C,57.03;H,3.39;N,3.68 以下の化合物は、実施例１、工程ｂ）に記載の方法と
実質的に同じ方法にて製造した。

２−［（４ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ−４−イソキノ
リンカルボン酸メチルエステル NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ［3.67（ｓ）,3.99
（ｓ），互変異性，−CO₂ Me,3H］，［5.06（ｑ）,J＝1
5.4Hz,5.29（ｓ），互変異性，NCH ₂,2H］，［7.07−8.4
4（m,互変異性,Ar−H,7H） IR（KBr,cm^-1）:1675（ｓ）,1610（ｓ）,1490（ｓ）,
1350（ｍ）,875（ｍ）． MS（m/e）:405（M⁺）,187（M⁺−（４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニル）メチル］ 元素分析 計算値（％）:C,53.22;H,3.23;N,3.45 測定値（％）:C,53.06;H,3.11;N,3.34 融点149−150℃ ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−７−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ
−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステル NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ［3.66（ｓ）,3.98
（ｓ）,3H,互変異性，−CO₂ CH ₃］，［5.06（ｑ）,5.28
（ｓ）,2H,互変異性，−NCH₂C₆H₃BrF］,7.1−8.4（6H,
互変異性,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3420（ｍ）,1670（ｓ）,1600（ｓ）,
1480（ｓ）,790（ｍ）． MS（m/e）:439（M⁺） 元素分析 計算値（％）:C,49.06;H,2.74;N,3.18 測定値（％）:C,48.96;H,2.80;N,3.18 融点161−162℃ ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ
−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステル NMR（DMSO-d₆,400MHz）：δ［3.68（ｓ）,3.9
（ｓ），互変異性,3H,-CO₂ CH ₃］，［5.0（ｑ）,5.26
（ｓ），互変異性,2H,-NCH ₂C₆H₃BrF］,7.0−8.4（m,互
変異性,6H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3430（ｍ）,1670（ｓ）,1600（ｓ）,
1480（ｍ）,785（ｍ） MS（m/e）:439（M⁺） 元素分析 計算値（％）:C,49.06;H,2.74;N,3.18 測定値（％）:C,49.07;H,2.79;N,3.08 融点181−182℃ クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−メチル−1,3−
ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステル NMR（DMSO-d₆,200MHz）：δ［3.23（ｓ）,3.44
（ｓ），互変異性,3H,-NCH ₃］，［3.71（ｓ）,4.03
（ｓ），互変異性,3H,-CO₂ CH ₃］,7.3−8.4（互変異性,A
r−H，3H） IR（KBr,cm^-1）:3440（ｍ）,1680（ｓ）,1600（ｓ）,
1440（ｍ）,1320（ｓ）,790（ｍ） MS（m/e）:267（M⁺）,235（M⁺-OMe） 元素分析 計算値（％）:C,53.85;H,3.77;N,5.23 測定値（％）:C,53.66;H,3.63;N,5.14 融点166−167℃ ７−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−メチル−
1,3−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メチルエ
ステル NMR（DMSO-d₆,200MHz）：δ［3.22（ｓ）,3.45
（ｓ）,3.45（ｓ），互変異性,3H,-NCH₃］，［3.7
（ｓ）,4.02（ｓ），互変異性,3H,-CO₂CH₃］,7.5−8.4
（互変異性,Ar−H，3H） IR（KBr,cm^-1）:3440（ｍ）,1770（ｓ）,1600（ｓ）,
1330（ｓ）,830（ｓ）,795（ｍ） MS（m/e）:267（M⁺）,235（M⁺-OMe-H） 元素分析：C₁₂H₁₀ClNO₄・1/3H₂Oとして 計算値（％）:C,52.65;H,3.90;N,5.12 測定値（％）:C,52.64;H,3.68;N,5.18 融点158−159℃ 1,2,3,4−テトラヒドロ−２−メチル−1,3−ジオキソ
−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステル NMR（DMSO-d₆,200MHz）：δ［3.24（ｓ）,3.46
（ｓ），互変異性,3H,-NCH ₃］，［3.7（ｓ）,4.03
（ｓ），互変異性,3H,-CO₂CH₃］,7.4−8.45（互変異性,
4H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3440（brm）,1670（ｓ）,1600
（ｓ）,1420（ｍ）,780（ｍ） MS（m/e）:233（M⁺）,118（M⁺-CO₂Me，-CONCH₃） 元素分析 計算値（％）:C,61.80;H,4.75;N,6.01 測定値（％）:C,61.62;H,4.89;N,5.92 融点130−131℃ 工程ｃ）２−［（3,4−ジクロロフェニル）メチル］
−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボニ
ル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸1,1−ジメ
チルエチルエステルの調製 DMF100ml中、［（3,4−ジクロロフェニル）メチル］
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ−４−イソキ
ノリンカルボン酸メチルエステル6.3g（16.66ミリモ
ル）、炭酸カリウム3.45g（24.99ミリモル）の懸濁液
に、ブロモ酢酸tert−ブチル4.03ml（24.99ミリモル）
を加えた。70℃にて１時間攪拌した後、混合物を水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル（4:1）により精製し、黄色油5.9g
（収率71.9％）を得た。

NMR（DMSO-d₆,400MHz）：δ1.02（s,9H,CO₂−tertブ
チル）,3.56（s,3H,-CO₂ CH ₃）,3.62（q,J＝17.2Hz,2H,-
CH₂CO₂−tertブチル）,5.14（s,2H,-NCH ₂-）,7.32（dd,
J＝8.42Hz,2.04Hz,1H,Ar−H）,7.52（d,J＝2.03Hz,1H,A
r−H）,7.59−7.62（m,3H,Ar−H）,7.78（dt,J＝7.64H
z,1.39Hz,1H,Ar−H）,8.19（dd,J＝8.51Hz,1.66Hz,1H,A
r−H） IR（CHCl₃，cm^-1）:1750（ｓ）,1720（ｓ）,1675
（ｓ）,1355（ｍ）,1140（ｓ）,740（ｍ） MS（m/e）:491（M⁺）,304（M⁺-CONH，-CH₂C₆Cl₂） 以下の化合物は、実施例１、工程ｃ）に記載の方法と
実質的に同じ方法にて製造した。

２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボ
ニル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸1,1−ジ
メチルエチルエステル NMR（DMSO-d₆,400MHz）：δ1.04［s,9H,-C(CH₃ )₃］,
3.53（s,3H,-CO₂ CH₃ ）,3.60（dd,J＝17.7Hz,2H,-CH₂ CO₂
C（CH_３）_３］,5.14（s,2H,-NCH₂ -）,7.17（t,J＝8.25H
z,1H,Ar−H）,7.36（dd,J＝8.36Hz,1.75Hz,1H,Ar−H）,
7.6（m,3H,Ar−H）,7.77（dt,J＝7.2Hz,1.27Hz,1H,Ar−
H）,8.19（dd,J＝8.25Hz,1.54Hz,1H,Ar−H） IR（CHCl₃，cm^-1）:1720（ｓ）,1675（ｓ）,1360
（ｓ）,765（ｍ） MS（m/e）:520(M+H)⁺,464［（M⁺-C(CH₃)₃］ 1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボニ
ル）−２−メチル−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン
酢酸1,1−ジメチルエチルエステル NMR（DMSO-d₆,200MHz）：δ1.01［s,9H,CO₂−tertブ
チル）,3.31（s,3H,N-CH₃）,3.58（m,5H,-CO₂ CH ₃，-CH ₂
CO₂−tertブチル）,7.61（m,2H）,7.74（dt,J＝7.6Hz,
1.6Hz,1H,Ar−H）,8.18（dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H,Ar−
H） IR（KBr,cm^-1）:3420（ｍ）,1750（ｓ）,1730（ｓ）,
1670（ｓ）,1465（ｍ）,740（ｍ） MS（m/e）:347（M⁺） 元素分析 計算値（％）:C62.24,;H,6.09;N,4.03 測定値（％）:C,62.20;H,6.08;N,4.02 融点89−90℃ ６−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メトキ
シカルボニル）−２−メチル−1,3−ジオキソ−４−イ
ソキノリン酢酸1,1−ジメチルエチルエステル NMR（DMSO-d₆,200MHz）：δ1.06（s,9H,-CO₂−tertブ
チル）,3.3（s,3H,N-CH ₃）,3.6（s,3H,-CO₂ CH ₃）,3.67
（q,J＝17.5Hz,2H,-CH ₂CO₂−tertブチル）,7.68（dd,J
＝9.0Hz,1.6Hz,1H,Ar−H）,7.77（dd,J＝2.0Hz,1H,Ar−
H）,8.21（d,J＝8.2Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3440（ｍ）,1740（ｓ）,1720（ｓ）,
1680（ｓ）,1360（ｓ）,1060（ｓ）,770（ｍ） MS（m/e）:381（M⁺） 元素分析 計算値（％）:C,56.82;H,5.28;N,3.67 測定値（％）:C,57.00;H,5.41;N,3.66 融点135−136℃ ７−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メトキ
シカルボニル）−２−メチル−1,3−ジオキソ−４−イ
ソキノリン酢酸1,1−ジメチルエチルエステル NMR（DMSO-d₆,200MHz）：δ1.06（s,9H,-CO₂−tertブ
チル）,3.31（s,3H,NCH ₃）,3.59（s,5H,-CO₂ CH ₃，-CH ₂C
O₂−tertブチル）,7.65（d,J＝8.4Hz,1H,Ar−H）,7.84
（d,J＝8.2Hz,2.8Hz,1H,Ar−H）,8.15（d,J＝2.2Hz,1H,
Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3440（ｍ）,1760（ｓ）,1740（ｍ）,
1725（ｍ）,1680（ｓ）,1440（ｍ）,770（ｍ） MS（m/e）:381（M⁺）,308（M⁺-O−tertブチル） 元素分析 計算値（％）:C,56.62;H,5.28;N,3.67 測定値（％）:C,56.44;H,5.23;N,3.72 融点103−104℃ ２−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メトキ
シカルボニル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン酢
酸1,1−ジメチルエチルエステル NMR（DMSO-d₆,200MHz）：δ1.04（s,9H,CO₂−tertブ
チル）,1.14（t,J＝7.0Hz,3H,-N-CH₂ CH ₃）,3.58（s,2H,
-CH₂CO）,4.0（q,J＝7.0Hz,2H,-NCH ₂CH₃）,7.59−7.61
（m,2H,Ar−H）,7.75（t,J＝7.8Hz,1H,Ar−H）,8.18
（d,J＝7.9Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:1730（ｓ）,1670（ｓ）,1465（ｍ）,
1160（ｓ）,710（ｍ） MS（m/e）:361（M⁺）,305（M⁺-C₄H₈）,288（M⁺-O−te
rtブチル）,246（M⁺-CH₂CO₂−tertブチル） ６−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メトキ
シカルボニル）−２−メチル−1,3−ジオキソ−４−イ
ソキノリン酢酸1,1−ジメチルエチルエステル NMR（DMSO-d₆,200MHz）：δ1.05［s,9H,-C(CH₃ )₃］3.
28（s,3H,-NCH ₃）,3.59（s,3H,-CO₂ CH ₃）,3.58（d,J＝1
7.03Hz,1H,CH ₂CO₂−）,3.67（d,J＝17.03Hz,1H,CH ₂CO₂
−）,7.81（dd,J＝8.4Hz,1.85Hz,1H,Ar−H）,7.88（d,J
＝1.81Hz,1H,Ar−H）,8.08（d,J＝8.4Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:1740（ｓ）,1710（ｓ）,1675（ｓ）,
775（ｍ） MS（m/e）:425（M⁺）,370（M⁺-C₄H₇）,352（M⁺-C₄H
₉O） 元素分析 計算値（％）:C,50.72;H,4.73;N,3.29 測定値（％）:C,50.47;H,4.68;N,3.12 融点152−153℃ 工程ｄ）２−［（3,4−ジクロロフェニル）メチル］
−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボニ
ル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸の調製 ２−［（3,4−ジクロロフェニル）メチル］−1,2,3,4
−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボニル）−1,3−
ジオキソ−４−イソキノリン酢酸1,1−ジメチルエチル
エステル5.8g（11.78ミリモル）、塩化メチレン50mlお
よびCF₃CO₂H10mlの混合物を室温にて10時間攪拌した。
揮発物を真空下にて除去し、残渣をアセトン／エーテル
／ヘキサンから再結晶（−20℃）し、白色固体4.0g（収
率89.5％）を得た。融点153〜154℃。

NMR（DMSO-d₆,400MHz）：δ3.56（s,3H,-CO₂ CH ₃）,3.
65（q,J＝17.7Hz,2H,-CH ₂CO₂H）,5.12（q,J＝15.4Hz,2
H,-NCH ₂）,7.27（dd,J＝8.35Hz,1.97Hz,1H,Ar−H）,7.5
2（d,J＝1.92Hz,1H,Ar−H）,7.58−7.62（m,3H）,7.76
（dt,J＝7.35Hz,0.87Hz,1H,Ar−H）,8.16（dd,J＝7.82H
z,1.16Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3430（ｍ）,3500−2500（br）,1755
（ｓ）,1710（ｓ）,1670（ｓ）,1350（ｍ）,1230
（ｓ）,745（ｍ） MS（m/e）:435（M⁺） 元素分析 計算値（％）:C,55.07;H,3.47;N,3.21 測定値（％）:C,55.15;H,3.84;N,2.94 以下の化合物は、実施例１、工程ｄ）に記載の方法と
実質的に同じ方法にて製造した。

２［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボニ
ル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸 NMR（DMSO-d₆,400MHz）：δ3.54（s,3H,-CO₂ CH ₃）,3.
64（q,J＝17.67Hz,2H,-CH ₂CO₂H）,5.12（q,J＝15.34Hz,
2H,-NCH ₂）,7.14（t,J＝8.22Hz,1H,Ar−H）,7.3（d,J＝
8.3Hz,1H,Ar−H）,7.5−7.6（m,3H,Ar−H）,7.76（d,7.
4Hz,1H,Ar−H）,8.16（d,J＝7.8Hz,1H,Ar−H）,12.35
（s,1H,-CO₂ H） IR（KBr,cm^-1）:3280（ｍ）,3500−2500（br）,1750
（ｓ）,1720（ｓ）,1675（ｓ）,1350（ｓ）,875（ｍ） MS（m/e）:463（M⁺）,445（M⁺-H，−OH） 元素分析：C₂₀H₁₅BrFNO₆・0.2H₂Oとして 計算値（％）:C,51.28;H,3.30;N,2.99 測定値（％）:C,51.26;H,3.48;N,2.95 融点139−140℃ ２［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−７−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メトキ
シカルボニル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン酢
酸 NMR（DMSO-d₆,200MHz）：δ3.67（s,3H,-CO₂ CH ₃）,3.
71（q,J＝17.5Hz,2H,-CH ₂CO₂H）,5.14（q,J＝17.2Hz,2
H,-NCH ₂C₆H₃BrF）,7.15（t,J＝8.4Hz,1H,Ar−H）,7.36
（dd,J＝8.2Hz,2.0Hz,1H,Ar−H）,7.55（dd,J＝9.8Hz,
2.0Hz,1H,Ar−H）,7.70（d,J＝8.4Hz,1H,Ar−H）,7.87
（dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H,Ar−H）,8.14（d,J＝2.2Hz,1
H,Ar−H）,12.8brs,1H,-CO₂ H） IR（KBr,cm^-1）:3500−2500（brs）,1730（ｓ）,1710
（ｓ）,1665（ｓ）,1420（ｍ）,750（ｍ） 元素分析 計算値（％）:C,48.17;H,2.83;N,2.81 測定値（％）:C,47.96;H,2.85;N,2.85 融点86−88℃ ２［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−６−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メトキ
シカルボニル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン酢
酸 NMR（DMSO-d₆,200MHz）：δ3.58（s,3H,-CO₂ CH ₃）,3.
68（d,J＝17.5Hz,1H,-CH ₂CO₂H）,3.85（d,J＝17.5Hz,1
H,-CH ₂CO₂H）,5.15（s,2H,-NCH ₂-）,7.15（t,J＝8.3Hz,
1H,Ar−H）,7.35（d,J＝8.3Hz,1H,Ar−H）,7.55（d,J＝
9.6Hz,1H,Ar−H）,7.68（d,J＝8.2Hz,1H,Ar−H）,7.85
（s,1H,Ar−H）,8.2（d,J＝8.1Hz,1H,Ar−H） MS（m/e）:497（M⁺） 元素分析 計算値（％）:C,48.17;H,2.83;N,2.81 測定値（％）:C,47.85;H,2.85;N,2.86 ２［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メト
キシカルボニル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン
酢酸 NMR（DMSO-d₆,400MHz）：δ3.56（s,3H,-CO₂ CH ₃）,3.
6（d,J＝17.9Hz,1H,-CH ₂CO₂H）,3.8（d,J＝17.9Hz,1H,-
CH ₂CO₂H）,5.1（dd,J＝15.5Hz,2H,-NCH ₂-）,7.12（t,J
＝8.23Hz,1H,Ar−H）,7.31（dd,J＝8.28Hz,1.68Hz,1H,A
r−H）,7.45（dt,J＝8.56Hz,2.5Hz,1H,Ar−H）,7.54（d
d,J＝9.77Hz,1.89Hz,1H,Ar−H）,7.64（dd,9.61Hz,2.46
Hz,1H,Ar−H）,8.23（dd,J＝8.79Hz,5.81Hz,1H,Ar−
H）,12.67（brs,1H,-CO₂ H） IR（KBr,cm^-1）:3400−2700（br）,1745（ｓ）,1710
（ｓ）,1670（ｓ）,770（ｍ） MS（m/e）:481（M⁺）,405（M⁺-CO₂-CH₃OH） 元素分析 計算値（％）:C,49.81;H,2.93;N,2.90 測定値（％）:C,49.94;H,3.03;N,2.84 融点132−133.5℃ 1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボニ
ル）−メチル−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸 NMR（DMSO-d₆,200MHz）：δ3.28（s,3H,-NCH ₃）,3.57
（s,3H,-CO₂ CH ₃）,3.61（s,2H,CH ₂CO₂H）,7.54（m,2H,A
r−H）,7.75（dt,J＝8.2Hz,1.6Hz,1H,Ar−H）,8.18（d,
J＝7.8Hz,1H,Ar−H）,12.3（brs,1H,-CO₂ H） IR（KBr,cm^-1）:3420（ｍ）,3500−2500（brs）,1755
（ｓ）,1730（ｓ）,1710（ｓ）,1660（ｓ）,1455
（ｍ）,745（ｍ） MS（m/e）:291（M⁺） 元素分析 計算値（％）:C,57.73;H,4.50;N,4.81 測定値（％）:C,57.55;H,4.68;N,4.75 融点188−189℃ ７−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メトキ
シカルボニル）−メチル−1,3−ジオキソ−４−イソキ
ノリン酢酸 NMR（DMSO-d₆,200MHz）：δ3.29（s,3H,-NCH ₃）,3.59
（s,3H,-CO₂ CH ₃）,3.63（s,2H,CH ₂CO₂H）,7.68（d,J＝
9.0Hz,1H,Ar−H）,7.81（dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H,Ar−
H）,8.12（d,J＝1.8Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3430（ｍ）,3500−2500（brm）,1755
（ｓ）,1720（ｓ）,1675（ｓ）,1440（ｍ）,1240
（ｓ）,770（ｍ） MS（m/e）:325（M⁺） 元素分析 計算値（％）:C,51.63;H,3.71;N,4.30 測定値（％）:C,51.41;H,3.66;N,4.26 融点161−162℃ ６−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メトキ
シカルボニル）−メチル−1,3−ジオキソ−４−イソキ
ノリン酢酸 NMR（DMSO−d₆,200MHz）：δ3.27（s,3H,−NCH ₃）,3.59
（s,3H,−CO₂ CH ₃）,3.64（q,J＝17.5Hz,2H,−CH ₂CO
₂H）,7.65（dd,J＝8.6Hz,2.0Hz,1H,Ar−H）,7.78（d,J
＝2.0Hz,1H,Ar−H）,8.18（d,J＝8.0Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3440（ｍ）,3500−2500（brm）,1750
（ｓ）,1710（ｓ）,1675（ｓ）,1430（ｍ）,1240
（ｓ）,770（ｍ） MS（m/e）:325（M⁺） 元素分析 計算値（％）:C,51.63;H,3.71;N,4.30 測定値（％）:C,51.73;H,3.70;N,4.28 融点195−196℃ ２−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メトキシ
カルボニル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸 NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ1.09（t,J＝7.04Hz,3H,−N
CH₂ CH ₃）,3,55（s,3H,−CO₂ CH ₃）,3.94（q,J＝7.0Hz,2
H,−NCH ₂CH₃）,7.54−7.58（m,2H,Ar−H）,7.72（dt,J
＝7.6Hz,1.48Hz,1H,Ar−H）,8.14（dd,J＝7.91Hz,1.14H
z,1H,Ar−H）,12.6（brs,1H,−CO₂ H） IR（KBr,cm^-1）:3450（ｍ）,3500−2500（brm）,1750
（ｓ）,1710（ｓ）,1665（ｓ）,1640（ｓ）,1465
（ｍ）,745（ｍ） MS（m/e）:305（M⁺）,246（M⁺−CO₂Me） 元素分析 計算値（％）:C,59.01;H,4.95;N,4.59 測定値（％）:C,58.87;H,5.05;N,4.60 融点145−146℃ 1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボニル）
−２−プロピル−1,3−ジオキソ−4,イソキノリン酢酸 NMR（DMSO−d₆,200MHz）：δ0.87（t,J＝7.0Hz,3H,−NC
H₂CH₂ CH ₃）,1.54−1.62（m,2H,−NCH₂ CH ₂CH₃）,3.56
（s,3H,−CO₂ CH ₃）,3.62（s,2H,−CH ₂CO₂H）,3.91（t,J
＝7.0Hz,2H,−NCH ₂CH₂CH₃）,7.5−7.62（m,2H,Ar−H）,
7.81（t,J＝7.8Hz,1H,Ar−H）,8.15（d,J＝7.65Hz,1H,A
r−H） IR（KBr,cm^-1）:3500−2500（brs）,1750（ｓ）,1710
（ｓ）,1665（ｓ）,1430（ｍ）,750（ｍ） MS（m/e）:319（M⁺）,260（M⁺−CH₂CO₂H） 元素分析 計算値（％）:C,60.18;H,5.37;N,4.39 測定値（％）:C,59.96;H,5.28;N,4.34 融点119−120℃ ２−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メトキシ
カルボニル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸 NMR（DMSO−d₆,2000MHz）：δ0.89（t,J＝7.6Hz,3H,−N
CH₂CH₂CH₂ CH ₃）,1.21−1.38（m,2H,−NCH₂CH₂ CH ₂CH₃）,
1.4−1.6（m,1H,−NCH₂ CH ₂CH₂CH₃）,3.56（s,3H,−CO₂ C
H ₃）,3.62（s,2H,−CH ₂CO₂H）,3.94（t,J＝7.0Hz,2H,−
NCH ₂CH₂CH₂CH₃）,7.61（m,2H,Ar−H）,7.74（dt,J＝8.0
Hz,1.4Hz,1H,Ar−H）,8.18（dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H,Ar
−H） IR（KBr,cm^-1）:3500−2500（brs）,1750（ｓ）,1710
（ｓ）,1640（ｓ）,1420（ｍ）,745（ｍ） MS（m/e）:333（M⁺）,274（M⁺−CH₂CO₂H） 元素分析 計算値（％）:C,61.25;H,5.75;N,4.20 測定値（％）:C,61.09;H,5.67;N,4.23 融点133−134℃ ６−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メトキシ
カルボニル）−２−メチル−1,3−ジオキソ−４−イソ
キノリン酢酸 NMR（DMSO−d₆,200MHz）：δ3.26（s,3H,N−CH₃ ）,3.53
（d,J＝17.2Hz,1H,−CH₂ CO₂H）,3.58（s,3H,−CO₂ C
H₃ ）,3.74（d,J＝17.2Hz;1H,−CH₂ CO₂H）7.77（dd,J＝
8.2Hz,2.2Hz,1H,Ar−H）,7.87（d,J＝2.2Hz,1H,Ar−
H）,8.0（d,J＝8.2Hz、1H,Ar−H）,12.64（s,1H,−CO
₂ H） IR（KBr,cm^-1）:3450−2600（br）,1735（ｓ）,1700
（ｓ）,1660（ｓ） MS（m/e）:369（M⁺）,324（M⁺−CO₂H） 元素分析 計算値（％）:C,45.43;H,3.27;N,3.78 測定値（％）:C,45.03;H,3.16;N,3.62 融点194−195℃ 工程ｅ）４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−
［（3,4−ジクロロフェニル）メチル］−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1,3−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン
酸メチルエステルの調製 DMF50ml中、２−［（3,4−ジクロロフェニル）メチ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボ
ニル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸3.6g
（8.26ミリモル）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩2.06g（1
0.74ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物1.67g（12.38ミリモル）を加え、該混合物を２
時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（TLC）により
反応を連続モニターしながら、新たに調製したテトラヒ
ドロフランアンモニウム溶液を滴下した。該反応が完了
した後、該混合物を水中に注ぎ、塩酸（2N）で酸性化
し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。粗製生成物をエーテル／ヘキサンから再結晶（０
℃）し、白色固体3.4g（収率94.7％）を得た。融点193
〜194℃。

NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.55（s,3,−CO₂ CH ₃）,3.5
6（q,J＝16.54Hz,2H,−CH ₂CONH₂）、5.1（q,J＝15.37H
z,2H,−NCH ₂−）,6.87（s,1H,−CONH ₂）,7.33（dd,J＝
8.37Hz,1.87Hz,1H,Ar−H）,7.46（d,J＝7.84Hz,一H,Ar
−H）,7.52（s,1H,−CONH ₂）,7.57−7.60（m,3H,Ar−
H）,7.77（dt,J＝7.65Hz,1.1Hz,1H,Ar−H）,8.11（dd,J
＝7.6Hz,1.74Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3450（ｓ）,3340（ｍ）,1750（ｓ）,17
20（ｓ）,1670（ｓ）,1360（ｓ）,740（ｍ） MS（m/e）:435(M+H)⁺,377（M⁺−CO₂CONH₂） 元素分析 計算値（％）:C,55.19;H,2.71;N,6.44 測定値（％）:C,55.17;H,3.69;N,6.62 以下の化合物は、実施例１、工程ｅ）に記載の方法と
実質的に同じ方法にて製造した。

４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−［（４−
ブロモ−２−フルオロフェニイル）メチル］−1,2,3,4
−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ−４−イソエーキノリ
ンカルボン酸メチルエステル NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.53（s,3H,−CO₂ CH ₃）,3.
51（q,J＝16.6Hz,2H,−CH ₂CONH₂）,5.1（q,J＝15.4Hz,2
H,−NCH ₂−）,6.88（S,1H,−CONH ₂）,7.23（t,J＝8.0H
z,1H,Ar−H）,7.3（dd,J＝8.3Hz,1.84Hz,1H,Ar−H）;7.
46（d,J＝7.98Hz,1H,Ar−H）,7.52（s,1H,−CONH ₂）,7.
54−7.60（m,2H,Ar−H）,7.75（dt,J＝7.76Hz,1,39Hz,1
H,Ar−H）,8.1（dd,J＝7.87Hz,1.22Hz,H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3450（ｓ）,1730（ｓ）,1720（ｓ）,16
70（ｓ）,1350（ｓ）,875（ｍ） MS（m/e）:463(M+H)⁺,446（M⁺−OH） 元素分析 計算値（％）:C,52.08;H,3.06;N,6.07 測定値（％）:C,51.91;H,3.36;N,6.09 融点180−181℃ ４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−［（４−
ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−７−クロロ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ−４−イソキ
ノリンカルボン酸メチルエステル NMR（DMSO−d₆,200MHz）：δ3.56（s,5H,−CO₂ CH ₃，CH ₂
CONH₂）,5.12（q,J＝17.2Hz,2H,−NCH ₂C₆H₃BrF）,6.95
（s,1H,−CONH ₂）,7.2−7.35（m,2H,Ar−H）,7.5−7.6
（m.2H,Ar−H）,7.84（dd,J＝8.6Hz,1.8Hz,1H,Ar−H）,
8.1（d,J＝2.2Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3450（ｍ）,3370（ｍ）,1755（ｍ）,17
20（ｍ）,1675（ｓ）,1430（ｍ）,765（ｍ） MS（m/e）:497(M+H)⁺ 元素分析 計算値（％）:C,48.27;H,3.04;N,5.63 測定値（％）:C,48.27;H,3.12;N,5.46 融点94−96℃ ４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−［（４−
ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−クロロ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ−４−イソキノリ
ンカルボン酸メチルエステル NMR（DMSO−d₆,200MHz）：δ3.62（m,5H,−CO₂ CH ₃，CH ₂
CONH₂）,5.11（q,J＝17.6Hz,2H,−NCH₂C₆H₃BrF）,6.95
（brs,1H,−CONH ₂）,7.20−7.35（m,2H,Ar−H）,7.5−
7.7（m.4H,Ar−H，−CONH ₂）,8.12（d,J＝7.8Hz,1H,Ar
−H） IR（KBr,cm^-1）:3450（ｍ）,1725（ｍ）,1675（ｓ）,14
90（ｍ） MS（m/e）:497(M+H)⁺ 元素分析 計算値（％）:C,48.26;H,3.04;N,5.63 測定値（％）:C,48.53;H,3.22;N,5.53 ４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−［（４−
ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3,ジオキソ−４−イソ
キノリンカルボン酸メチルエステル NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.49（d,J＝16.65Hz,1H,−
CH ₂CONH₂）,3.56（s,3H,−CO₂ CH ₃）,3.59（d,J＝16.65H
z,1H,−CH ₂CONH₂）,5.08（dd,J＝15.48Hz,2H,−NCH
₂ −）,6.94（s,1H,−CONH₂ ）,7.21（t,J＝8.22Hz,1H,Ar
−H）,7.30（dd,J＝8.27Hz,1.64Hz,1H,Ar−H）,7.38−
7.47（m,2H,Ar−H）,7.51（s,1H,−CONH₂ ）,7.54（dd,J
＝9.81Hz,1.83Hz,1H,Ar−H）,8.20（dd,J＝8.74Hz,5.84
Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3440（ｓ）,3350（ｓ）,1740（ｓ）,17
10（ｓ）,1670（ｓ）,1660（ｓ）,765（ｍ） MS（m/e）:480（M⁺）,463（M⁺−NH₃） 元素分析 計算値（％）:C,49.91;H,3.14;N,5.82 測定値（％）:C,49.56;H,3.09;N,5.73 融点203−204.5℃ ４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２−メチル−1,3−ジオキソ−４−イソキ
ノリンカルボン酸メチルエステル NMR（DMSO−d₆,200MHz）：δ3.27（s,3H,−NCH ₃）,3.49
（s,2H,−CH ₂CO₂H）,3.56（s,3H,−CO₂ CH ₃）,6.78（s,1
H,−CONH ₂）,7.4−7.6（m,3H,Ar−H，−CONH ₂）,7.69
（dt,J＝7.6H,2Hz,1H,Ar−H）,8.16（d,J＝8.2Hz,1H,Ar
−H） IR（KBr,cm^-1）:3420（ｍ）,3320（ｍ）,1760（ｓ）,16
60（ｓ）,1420（ｍ）,755（ｍ） MS（m/e）:290（M⁺） 元素分析 計算値（％）:C,57.93;H,4.86;N,9.65 測定値（％）:C,57.73;H,4.95;N,9.56 融点230−231℃ ４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−クロロ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−２−メチル−1,3−ジオキソ−
４−イソキノリンカルボン酸メチルエステル NMR（DMSO−d₆,200MHz）：δ3.27（s,3H,−NCH ₃）,3.48
（s,2H,−CH ₂CONH₂）,3.58（s,3H,−CO₂ CH ₃）,6.85（s,
1H,−CONH ₂）,7.45（d,J＝8.6H,1H,Ar−H）,7.49（s,1
H,−CONH ₂）,7.80（dd,J＝8.2Hz,2.2Hz,1H,Ar−H）,8.0
8（d,J＝2.2Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3420（ｍ）,1760（ｓ）,1715（ｍ）,16
65（ｓ）,1440（ｍ）,770（ｍ） MS（m/e）:324（M⁺） 元素分析 計算値（％）:C,51.78;H,4.03;N,8.63 測定値（％）:C,51.82;H,3.98;N,8.54 融点215−216℃ ４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−クロロ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−２−メチル−1,3−ジオキソ−
４−イソキノリンカルボン酸メチルエステル NMR（DMSO−d₆,200MHz）：δ3.26（s,3H,−NCH ₃）,3.51
（q,J＝17.5Hz,2H,−CH ₂CONH₂）,3.59（s,3H,−CO₂ C
H ₃））,6.85（s,1H,−CONH ₂）,7.5（s,1H,−CONH₂）,7.
53（d,J＝2.0Hz,1H,Ar−H）,7.62（dd,J＝8.6Hz,2.0Hz,
1H,Ar−H）,8.16（d,J＝8.0Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3420（ｓ）,1760（ｓ）,1710（ｍ）,16
60（ｓ）,1235（ｍ）,770（ｍ） MS（m/e）:324（M⁺） 元素分析 計算値（％）:C,51.78;H,4.03;N,8.63 測定値（％）:C,51.67;H,3.95;N,8.42 融点221−222℃ ４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−エチル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ−４−イソキノ
リンカルボン酸メチルエステル NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ1.09（t,J＝6.94Hz,3H,−N
CH₂ CH ₃）,3.46（q,J＝16.57Hz.2H,−CH ₂CONH₂）,3.54
（s,3H,−CO₂ CH ₃）,3.94（q,J＝6.73Hz,2H,−NCH ₂C
H₃）,6.76（brs,1H,−CONH ₂）,7.38（d,J＝7.8Hz,1H,Ar
−H）,7.44（brs,1H,−CONH ₂）,7.53（t,J＝7.56Hz,1H,
Ar−H）,7.7（dt,J＝7.86Hz,1.28Hz,1H,Ar−H）,8.11
（d,J＝7.82Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3450（ｓ）,1750（ｓ）,1710（ｓ）,16
80（ｓ）,1650（ｓ）,1420（ｍ）,780（ｍ） MS（m/e）:304（M⁺）,246（M⁺−CH₂CONH₂）,245（M⁺−C
O₂CH₃） 元素分析 計算値（％）:C,59.21;H,5.3 ;N,9.21 測定値（％）:C,59.17;H,5.46;N,9.23 融点190−191℃ ４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２−プロピル−1,3−ジオキソ−４−イソ
キノリンカルボン酸メチルエステル NMR（DMSO−d₆,200MHz）：δ0.87（t,J＝7.0Hz,3H,−NC
H₂CH₂CH₃）,1.51−1.62（m,2H,−NCH₂ CH ₂CH₃）,3.49
（s,2H,−CH₂ CONH₂）,3.55（s,3H,−CO₂ CH ₃）,3.89（t,
J＝7.0Hz,2H,−NCH ₂CH₂CH₃）,6.78（s,1H,−CONH ₂）,7.
43（d,J＝7.2Hz,1H,Ar−H）,7.46（s,1H,−CONH ₂）,7.5
8（dd,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H,Ar−H）,7.7（dt,J＝7.6Hz,
2.0Hz,1H,Ar−H）,8.15（dd,J＝8.2Hz,1.8Hz,1H,Ar−
H） IR（KBr,cm^-1）:3420（ｓ）,3200（ｓ）,1765（ｓ）,17
10（ｓ）,1670（ｓ）,1430（ｍ）,750（ｍ） MS（m/e）:318（M⁺）,260（M⁺−CH₂CONH₂）,259（M⁺−C
O₂CH₃） 元素分析 計算値（％）:C,60.37;H,5.70;N,8.80 測定値（％）:C,60.24;H,5.60;N,8.72 融点181−182℃ ４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−ブチル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ−４−イソキノ
リンカルボン酸メチルエステル NMR（DMSO−d₆,200MHz）：δ0.89（t,J＝7.6Hz,3H,−NC
H₂CH₂CH₂ CH ₃）,1.2−1.4（m,2H,−NCH₂CH₂ CH ₂CH₃）,1.4
−1.62（m,2H,−NCH₂ CH ₂CH₂CH₃）,3.49（s,2H,−CH ₂CON
H₂）,3.55（s,3H,−CO₂ CH ₃）,3.92（t,J＝7.6Hz,2H,NCH
₂CH₂CH₃）,6.79（s,1H,−COONH ₂）,7.43（d,J＝8.0Hz,1
H,Ar−H）,746（s,1H,−CONH ₂）,7.58（dt,J＝7.6Hz,1.
2Hz,1H,Ar−H）,8.15（dd,J＝8.0Hz,1.0Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3400（ｓ）,3200（ｓ）,1750（ｓ）,17
10（ｓ）,1660（ｓ）,1410（ｍ）,750（ｍ） MS（m/e）:332（M⁺）,274（M⁺−CH₂CONH₂）,273（M⁺−C
O₂CH₃） 元素分析 計算値（％）:C,61.44;H,6.07;N,8.43 測定値（％）:C,61.23;H,5.99;N,8.33 融点142−143℃ ４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−ブロモ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ−４−イソキノ
リンカルボン酸メチルエステル NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.24（s,3H,N−CH₃ ）,3.44
（dd,J＝6.54Hz,2H,−CH₂ CONH₂）,3.58（s,3H,−CO₂ C
H₃ ）,6.84（s,1H,−CONH−）7.48（s,1H,−CONH−）,7.
64（dd,J＝8.4Hz,1.83Hz,1H,Ar−H）,8.03（d,J＝8.42H
z,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3420（ｓ）,1740（ｓ）,1715（ｓ）,16
65（ｓ） 元素分析 計算値（％）:C,45.54;H,3.55;N,7.59 測定値（％）:C,45.26;H,3.34;N,7.46 融点212−213℃ 工程ｆ）.2−［（3,4−ジクロロフェニル）メチル］ス
ピロ［イソキノリン−４（1H）３′−ピロリジン］−1,
2′,3,5′（2H）−テトラオンの調製 DMF20ml中、４−（２−アミノ−２−オキソエチル）
−２−［（3,4−ジクロロフェニル）メチル］−1,2,3,4
−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ−イソキノリンカルボ
ン酸メチルエステル2.5g（5.75ミリモル）の溶液に、水
素化ナトリウム（油中の80％分散液、172.4mg、5.75ミ
リモル）を10分間にわたって少しづつ加えた。30分間撹
拌した後、混合物を水中に注ぎ、塩酸（2N）で酸性化
し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。粗製生成物を、酸洗浄シリカゲル（メエタノール中
の５％H₃PO₄）上のフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、白色固体1.82g（収率78.8％）を得た。融点1
18〜120℃。

NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.5（q,J＝18.34Hz,2H,
−CH ₂CONH−）,5.06（q,J＝15.26Hz,2H,−NCH ₂−）,7.2
7（dd,J＝8.33Hz,2.0Hz,1H,Ar−H）,7.52（d,J＝1.93H
z,1H,Ar−H）,7.57（d,J＝8.3Hz,1H,Ar−H）,7.61（t,J
＝7.6Hz,1H,Ar−H）,7.68（d,J＝7.72Hz,1H,Ar−H）,7.
79（dt,J＝7.76Hz,1.2Hz,1H,Ar−H）,8.17（dd,J＝7,8H
z,0.9Hz,1H,Ar−H）,12.02（s,1H,−CONHCO−） IR（KBr,cm^-1）:3250（ｓ）,1730（ｓ）,1670（ｓ）,13
40（ｓ）,970（ｍ）,760（ｍ） MS（m/e）:403（Ｍ＋Ｈ）⁺ 元素分析：C₁₉H₁₂Cl₂N₂O₄・1/3H₂Oとして 計算値（％）:C,55.74;H,3.09;N,6.84 測定値（％）:C,55.94;H,3.04;N,6.61 以下の化合物は、実施例１、工程ｆ）に記載の方法と
実質的に同じ方法にて調製した。

２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
スピロ［イソキノリン−４（1H）,3′−ピロリジン］−
1,2′,3,5′（2H）−テトラオン］ NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.47（q,J＝18.24Hz,2H,
−CH ₂CONH−）,5.06（s,2H,−NCH ₂−）,7.14（t,J＝8.2
Hz,1H,Ar−H）,7.33（dd,J＝8.28Hz,1.71Hz,1H,Ar−
H）,7.55（dd,J＝9.9Hz,1.8Hz,1H,Ar−H）,7.62（t,J＝
7.6Hz,1H,Ar−H）,7.68（d,J＝7.78Hz,1H,Ar−H）,7.78
（dt,J＝8.85Hz,1.12Hz,1H,Ar−H）,8.15（dd,J＝7,86H
z,1.3Hz,1H,Ar−H）,12.01（s,1H,−CONHCO−） IR（KBr,cm^-1）:3450（ｍ）,3250（ｍ）,1730（ｓ）,16
80（ｓ）,1490（ｍ）,1345（ｍ）,1180（ｍ）,875
（ｍ） MS（m/e）:430（M⁺）,387（M⁺−CONH）,200（M⁺−CONH,
−CH₂C₆H₃BrF） 元素分析 計算値（％）:C,52.92;H,2.80;N,6.50 測定値（％）:C,52.61;H,2.70;N,6.46 融点112−114℃ ［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−７−クロロ］スピロ［イソキノリン−４（1H）,
3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオン NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.41（q,J＝18.29Hz,2H,
−CH₂CONH−）,5.05（s,2H,−NCH ₂C₆H₃BrF−）,7.15
（t,J＝8.2Hz,1H,Ar−H）,7.32（dd,J＝8.3Hz,1.76Hz,1
H,Ar−H）,7.52（dd,J＝9.78Hz,1.94Hz,1H,Ar−H）,7.7
6（d,J＝8.5Hz,1H,Ar−H）,7.85（dd,J＝8.55Hz,2.43H
z,1H,Ar−H）,8.11（d,J＝2.3Hz,1H,Ar−H）,12.04（s,
1H,−CONHCO−） IR（KBr,cm^-1）:3450（ｍ）,3620（ｓ）,1720（ｓ）,16
70（ｓ）,1430（ｍ）,775（ｍ） MS（m/e）:465（Ｍ＋Ｈ）⁺ 元素分析 計算値（％）:C,49.01;H,2.38;N,6.02 測定値（％）:C,48.88;H,2.37;N,5.92 融点187−188℃ ［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−６−クロロ］スピロ［イソキノリン−４（1H）,
3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオン NMR（DMSO−d₆,200MHz）：δ3.46（q,J＝18.3Hz,2H,
−CH₂CONH−）,5.06（s,2H,−NCH ₂C₆H₃BrF）,7.14（t,J
＝8.0Hz,1H,Ar−H）,7.36（d,J＝8.8Hz,1H,Ar−H）,7.5
7（dd,J＝8.4Hz,1.8Hz,1H,Ar−H）,7.68（dd,J＝8.6Hz,
1.2H,1H,Ar−H）,7.98（s,1H,Ar−H）,8.18（d,J＝8.4H
z,1H,Ar−H）,12.0（s,1H,−CONHCO−） IR（KBr,cm^-1）:3310（ｓ）,1745（ｓ）,1715（ｍ）,16
75（ｓ）,1430（ｍ）,780（ｍ） MS（m/e）:465（Ｍ＋Ｈ）⁺ 元素分析 計算値（％）:C,49.01;H,2.38;N,6.02 測定値（％）:C,48.93;H,2.37;N,5.97 融点196−197℃ ［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−５−フルオロ］スピロ［イソキノリン−４（1
H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオ
ン NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.20（dd,J＝18.56Hz,1.
97Hz,1H,−CH₂ CONH−）,3.33（dd,J＝18.56Hz,2.74Hz,1
H,−CH₂ CONH−）,5.05（dd,J＝15.3Hz,2H,−NCH₂ −）,
7.16（t,J＝8.27Hz,1H,Ar−H）,7.34（dd,J＝8.32Hz,1.
72Hz,1H,Ar−H）,7.54（dd,J＝9.85Hz,1.88Hz,1H,Ar−
H）,7.67−7.75（m,2H,Ar−Ｈ）,8.03（m,1H,Ar−H）,1
2.2（s,1H,−CONHCO−） IR（KBr,cm^-1）:3325（ｓ）,1730（ｓ）,1700（ｓ）,16
70（ｓ）,760（ｍ） MS（m/e）:448（M⁺） 元素分析 計算値（％）:C,50.80;H,2.47;N,6.24 測定値（％）:C,50.61;H,2.46;N,6.28 融点202.5−203.5℃ ［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−６−フルオロ］スピロ［イソキノリン−４（1
H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオ
ン NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.44（s,2H,−CH₂ CONH
−）,5.05（s,2H,−NCH₂ −）,7.14（t,J＝8.42Hz,1H,Ar
−H）,7.32（dd,J＝7.58Hz,1.26Hz,1H,Ar−H）,7.48（d
t,J＝8.64Hz,2.1Hz,1H,Ar−H）,7.53（dd,J＝9.89Hz,1.
89Hz,1H,Ar−H）,7.75（dd,J＝9.69Hz,2.32Hz,1H,Ar−
H）,8.22（dd,J＝8.84Hz,5.89Hz,1H,Ar−H）,12.0（s,1
H,−CONHCO−） IR（KBr,cm^-1）:3400（ｍ）,3260（ｓ）,1735（ｓ）,16
80（ｓ） MS（m/e）:448（M⁺）,405（M⁺−CONH） 元素分析 計算値（％）:C,50.80;H,2.47;N,6.24 測定値（％）:C,50.73;H,2.52;N,6.16 融点231−232℃ ［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−７−フルオロ］スピロ［イソキノリン−４（1
H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオ
ン NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.42（dd,18.3Hz,2H,−C
H₂ CONH−）,5.06（s,2H,−NCH₂ −）,7.15（t,J＝8.21H
z,1H,Ar−H）,7.32（dd,J＝8.21Hz,1.9Hz,1H,Ar−H）,
7.53（dd,J＝9.9Hz,1.9Hz,1H,Ar−H）,7.67（dt,J＝8.4
2Hz,2.74Hz,1H,Ar−H）,7.81（dd,J＝8.64Hz,4.84Hz,1
H,Ar−H）,7.89（dd,J＝8.84Hz,2.73Hz,1H,Ar−H）,12.
01（s,1H,−CONHCO−） IR（KBr,cm^-1）:3400（ｍ）,3270（ｓ）,1725（ｓ）,16
80（ｓ） MS（m/e）:449（Ｍ＋Ｈ）⁺ 元素分析 計算値（％）:C,50.80;H,2.47;N,6.24 測定値（％）:C,50.52;H,2.53;N,6.06 融点189−190℃ ［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−８−フルオロ］スピロ［イソキノリン−４（1
H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオ
ン NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.5（dd,18.32Hz,2H,−C
H₂ CONH−）,5.03（dd,J＝15.34Hz,2H,−NCH₂ −）,7.17
（t,J＝8.21Hz,1H,Ar−H）,7.33（dd,J＝8.21Hz,1.47H
z,1H,Ar−H）,7.43（d,J＝8.42Hz,1H,Ar−H）,7.46（d,
J＝8.42Hz,1H,Ar−H）,7.52−7.56（m,2H,Ar−H）,7.79
（m,1H,Ar−H）,12.04（s,1H,−CONHCO−） IR（KBr,cm^-1）:3460（ｍ）,3380（ｓ）,1740（ｓ）,16
90（ｓ） MS（m/e）:449（Ｍ＋Ｈ）⁺ 元素分析 計算値（％）:C,50.80;H,2.47;N,6.24 測定値（％）:C,50.44;H,2.81;N,5.87 ［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−７−メトキシ］スピロ［イソキノリン−４（1
H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオ
ン NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.31（dd,J＝18.43Hz,2
H,−CH₂ CONH−）,3.85（s,3H,−OCH₃ −）,5.06（s,2H,N
CH₂ −）,7.13（t,J＝8.3Hz,1H,Ar−H）,7.31−7.36（m,
2H,Ar−H）,7.52（dd,J＝9.8Hz,1.9Hz,1H,Ar−H）,7.6
−7.61（m,2H,Ar−H）,11.95（s,1H,−CONHCO−） IR（KBr,cm^-1）:3250（ｍ）,1735（ｓ）,1680（ｓ） MS（m/e）:461（Ｍ＋Ｈ）⁺ 元素分析 計算値（％）:C,52.08;H,3.06;N,6.07 測定値（％）:C,51.91;H,3.23;N,5.86 融点160−161℃ ［６−ブロモ−２［（４−ブロモ−２−フルオロフェニ
ル）メチル］−７−メトキシ］スピロ［イソキノリン−
４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テ
トラオン NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.38（dd,J＝18.11Hz,2
H,−CH₂ CONH−）,3.96（s,3H,−OCH₃ −）,5.05（s,2H,N
CH₂ −）,7.12（t,J＝8.24Hz,1H,Ar−H）,7.32（dd,J＝
8.08Hz,1.65Hz,1H,Ar−H）,7.52（dd,J＝9.8Hz,1.95Hz,
1H,Ar−H）,7.68（s,1H,Ar−H）,8.09（s,1H,Ar−H）,1
1.93（s,1H,−CONHCO−） IR（KBr,cm^-1）:3400（ｍ）,3360（ｓ）,1730（ｓ）,16
80（ｓ） MS（m/e）:538（Ｍ＋Ｈ）⁺,495（M⁺＋Ｈ−CONH）,467
（M⁺＋Ｈ−CONHCO） 元素分析 計算値（％）:C,44.56;H,2.24;N,5.20 測定値（％）:C,44.26;H,2.82;N,4.97 融点134−136℃ ２−メチルスピロ［イソキノリン−４（1H）,3′−ピロ
リジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオン NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.24（s,3H,−Ｎ−CH
₃−）,3.43（q,J＝18.38Hz,2H,−CH ₂CONH−）,7.58−7.
64（m,2H,Ar−H）,7.74（dt,J＝7.64Hz,1.2Hz,1H,Ar−
H）,8.15（dd,J＝7.72Hz,0.94Hz,1H,Ar−H）,12.0（s,1
H,−CONHCO−） IR（KBr,cm^-1）:3340（ｓ）,1720（ｓ）,1660（ｓ）,13
10（ｓ）,765（ｍ） MS（m/e）:258（M⁺） 元素分析 計算値（％）:C,60.47;H,3.90;N,10.85 測定値（％）:C,60.27;H,4.03;N,10.82 融点224−225℃ ２−エチルスピロ［イソキノリン−４（1H）,3′−ピロ
リジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオン NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ1.09（t,J＝7.0Hz,3H,−
NCH₂ CH₃ −）,3.45（q,J＝18.35Hz,2H,−CH ₂CONH−）,4.
9（q,J＝6.9Hz,2H,−NCH ₂CH₃−）,7.58−7.64（m,2H,Ar
−H）,7.75（dt,J＝7.45Hz,1.46Hz,1H,Ar−H）,8.16（d
d,J＝7.88Hz,1.19Hz,1H,Ar−H）,11.98（s,1H,−CONHCO
−） IR（KBr,cm^-1）:3300（ｓ）,1730（ｓ）,1710（ｓ）,16
70（ｓ）,1465（ｍ）,760（ｍ） MS（m/e）:273（Ｍ＋Ｈ）⁺ 元素分析 計算値（％）:C,61.76;H,4.44;N,10.29 測定値（％）:C,61.45;H,4.44;N,10.22 融点183−185℃ ２−プロピルスピロ［イソキノリン−４（1H）,3′−ピ
ロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオン NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ0.84（t,J＝7.4Hz,3H,−
NCH₂CH₂ CH₃ ）,1.51−1.61（m,2H,−NCH₂ CH₂ CH₃）,3.35
（q,J＝18.3Hz,2H,−CH ₂CONH−）,3.85（t,J＝7.2Hz,2
H,−NCH ₂CH₂CH₃）,7.58−7.65（m,2H,Ar−H）,7.73（d
t,J＝7.64Hz,0.97Hz,1H,Ar−H）,8.16（d,J＝7.84Hz,1
H,Ar−H）,11.98（s,1H,−CONHCO−） IR（KBr,cm^-1）:3320（ｓ）,1730（ｓ）,1710（ｓ）,14
60（ｍ）,755（ｍ） MS（m/e）:287（Ｍ＋Ｈ）⁺,257（M⁺−CH₂CH₃）,243（Ｍ
±−CH₂CH₂−CH₃） 元素分析 計算値（％）:C,62.93;H,4.93;N,9.78 測定値（％）:C,62.79;H,5.06;N,9.77 融点190−192℃ ２−ブチルスピロ［イソキノリン−４（1H）,3′−ピロ
リジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオン NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ0.87（t,J＝7.27Hz,3H,
−NCH₂CH₂CH₂ CH₃ −）,1.21−1.31（m,2H,−NCH₂CH₂ CH₂ C
H₃）,1.42−1.52（m,2H,−NCH₂ CH₂ CH₂CH₃）,3.44（q,J
＝18.26Hz,2H,−CH ₂CONH−）,3.87（t,J＝7.3Hz,2H,−N
CH ₂CH₂CH₂CH₃）,7.58−7.64（m,2H,Ar−H）,7.75（dt,J
＝7.86Hz,1.4Hz,1H,Ar−H）,8.15（dd,J＝7.82Hz,1.27H
z,1H,Ar−H）,11.97（s,1H,−CONHCO−） IR（KBr,cm^-1）:3250（ｓ）,1730（ｓ）,1670（ｓ）,14
65（ｍ）,760（ｍ） MS（m/e）:301（Ｍ＋Ｈ）⁺,271（M⁺−CH₂CH₃）,257（M⁺
−CH₂CH₂CH₃） 元素分析 計算値（％）:C,63.99;H,5.37;N,9.33 測定値（％）:C,63.87;H,5.31;N,9.25 融点143−144℃ 実施例２ ２−メチル−1,3−（2H,4H）−イソキノリンジオン 無水モノメチルアミンを、10分間にわたり無水THF200
ml中、無水ホモフタル酸10.0g（61.73ミリモル）の溶液
に通した。形成された懸濁液を１時間撹拌し、揮発物を
真空下にて除去した。残渣をDMF200mlに溶かし、該懸濁
液を180℃にて10時間撹拌した。冷却後、暗褐色溶液を
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。粗製生成物をアセトン／エーテル／ヘキサ
ンから再結晶（０℃にて）し、黄色固体7.9g（収率73.1
％）を得た。融点120〜121℃。

NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.18（s,3H,−NCH₃ ）,4.
12（s,2H,−CH ₂CONCH₃）,7.36（d,J＝7.67Hz,1H,Ar−
H）,7.47（t,J＝7.37Hz,1H,Ar−H）,7.64（t,J＝7.45H
z,1H,Ar−H）,8.02（d,J＝7.87Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3420（ｍ）,1720（ｓ）,1665（ｓ）,14
60（ｍ）,735（ｍ） MS（m/e）:175（M⁺）,118（M⁺−CONCH₃） 元素分析 計算値（％）:C,68.56;H,5.18;N,8.00 測定値（％）:C,68.57;H,5.40;N,8.01 以下の化合物は、実施例２に記載の方法と実質的に同
じ方法にて調製した。

２−エチル−1,3（2H,4H）−イソキノリンジオン NMR（DMSO−d₆,200MHz）：δ1.1（t,J＝7.0Hz,3H,−N
CH₂ CH₃ ）,3.89（q,J＝6.8Hz,2H,−NCH ₂CH₃）,4.11（s,2
H,−CH ₂CO）,7.34−7.49（m,2H,Ar−H）,7.63（dt,J＝
7.8Hz,2.0Hz,1H,Ar−H）,8.05（d,J＝7.6Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3420（ｍ）,1710（ｓ）,1650（ｓ）,14
50（ｓ）,740（ｍ） MS（m/e）:189（M⁺）,174（M⁺−CH₃）,146（M⁺−CH₃，
−CO）,118（M⁺−CONCH₂CH₃）,90（M⁺−CON（CH₂CH₃）C
O） 元素分析 計算値（％）:C,69.83;H,5.86;N,7.40 測定値（％）:C,69.64;H,5.73;N,7.36 融点103−104℃ 実施例３ ２−メチルスピロ［イソキノリン−４（1H）,3′−ピロ
リジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオン 無水THF80ml中、４−（２−アミノ−２−オキソエチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ−４−イソ
キノリンカルボン酸メチルエステル2.5g（8.62ミリモ
ル）の冷却（−78℃）溶液に、リチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド17.24ml（17.24ミリモル、THFの1.0M
溶液）を10分間にわたって添加した。−78℃にて10時間
撹拌した後、該混合物を水中に注ぎ、2N塩酸で酸性化
し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル1/1）により精製し、白色固体1.25g
（収率56.8％）を得た。融点224〜225℃。

NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.23（s,3H,−Ｎ−C
H₃ ）,3.43（q,J＝18.3Hz,2H,−CH ₂CONHCO）,7.60−7.62
（m,2H,Ar−H）,7.74（dt,J＝7.6Hz,1.22Hz,1H,Ar−
H）,8.14（dd,J＝7.72Hz,0.95H,1H,Ar−H）,12.0（s,1
H,−CONHCO−） IR（KBr,cm^-1）:3340（ｓ）,1725（ｓ）,1660（ｓ）,13
10（ｓ）,765（ｍ） MS（m/e）:259（Ｍ＋Ｈ）⁺ 元素分析：C₁₃H₁₀N₂O₄・1/4H₂Oとして 計算値（％）:C,59.42;H,3.91;N,10.66 測定値（％）:C,59.44;H,3.97;N,10.54. 以下の化合物は、実施例３に記載の方法と実質的に同
じ方法にて調製した。

７−クロロ−２−メチルスピロ［イソキノリン−４（1
H）３′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオ
ン NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.23（s,3H,−NCH₃ ）,3.
4（q,J＝18.26Hz,2H,−CH₂CONH−）,7.7（d,J＝8.45Hz,
1H,Ar−H）,7.82（dd,J＝8.51Hz,2.38Hz,1H,Ar−H）,8.
09（d,J＝2.31Hz,1H,Ar−H）,12.02（brs,1H,−CONHCO
−） IR（KBr,cm^-1）:3440（ｍ）,1720（ｓ）,1660（ｓ）,13
10（ｍ）,1180（ｍ）,690（ｍ） MS（m/e）:293（Ｍ＋Ｈ）⁺ 元素分析：C₁₃H₉N₂ClO₄・1/3H₂Oとして 計算値（％）:C,52.56;H,3.13;N,9.38 測定値（％）:C,52.72;H,3.14;N,9.33 融点234−236℃ ６−クロロ−２−メチルスピロ［イソキノリン−４（1
H）３′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオ
ン NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.22（s,3H,−ＮCH₃ ）,
3.38（s,2H,−CH ₂CONH−）,7.66（dd,J＝8.55Hz,2.02H
z,1H,Ar−H）,7.92（d,J＝1.97Hz,1H,Ar−H）,8.13（d,
J＝8.52Hz,1H,Ar−H）,11.99（s,1H,CONHCO−） IR（KBr,cm^-1）:3350（ｍ）,1750（ｓ）,1730（ｍ）,16
60（ｓ）,1310（ｓ）,690（ｍ） MS（m/e）:293（Ｍ＋Ｈ）⁺ 元素分析 計算値（％）:C,53.35;H,3.10;N,9.57 測定値（％）:C,53.43;H,3.09;N,9.38 融点213−214℃ ６−ブロモ−２−メチルスピロ［イソキノリン−４（1
H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオ
ン NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.22（s,3H,−ＮCH₃ ）,
3.37（s,2H,−CH ₂CONH−）,7.80（dd,J＝8.42Hz,1.67H
z,1H,Ar−H）,8.05（m,2H,Ar−H）,11.98（s,1H,−CONH
CO−） IR（KBr,cm^-1）:3260（ｍ）,1720（ｓ）,1660（ｓ） MS（m/e）:337（Ｍ＋Ｈ）⁺ 元素分析 計算値（％）:C,46.31;H,2.69;N,8.31 測定値（％）:C,46.04;H,2.66;N,8.01 融点245−247℃ 実施例４ ６−クロロ−２−メチル−1,3（2H,4H）−イソキノリン
ジオン ５−クロロ−２−（メトキシカルボニル）ベンゼン酢
酸メチルエステル20.0g（82.47ミリモル）およびメタノ
ール150mlを、圧力ガラス容器に入れる。無水モノメチ
ルアミンを30分間にわたり該混合物に通した。室温に冷
却後、混合物を水中に注ぎ、2N塩酸で酸性化し、酢酸エ
チルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製生
成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル2/1）により精製し、黄色固体11.1g（収率64.2
％）を得た。

NMR（DMSO−d₆,200MHz）：δ3.18（s,3H,−ＮCH₃ ）,
4.12（s,2H,−CH ₂CO−）,7.52（m,2H,Ar−H）,8.04（d,
J＝8.8Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3440（ｍ）,1665（ｓ）,1300（ｓ）,77
0（ｍ） MS（m/e）:209（M⁺）,152（M⁺−CONCH₃ ）,124［M⁺−CON
（CH₃）CO−］ 元素分析 計算値（％）:C,57.30;H,3.85;N,6.68 測定値（％）:C,57.10;H,3.79;N,6.69 以下の化合物は、実施例４に記載の方法と実質的に同
じ方法にて製造した。

７−クロロ−２−メチル1,3（2H,4H）−イソキノリンジ
オン NMR（DMSO−d₆,200MHz）：δ3.19（s,3H,−NCH ₃）,4.
11（s,2H,−CH ₂CO−）,7.41（d,J＝8.6Hz,1H,Ar−H）7.
73（dd,J＝8.2Hz,2.2Hz,1H,Ar−H）7.96（d,J＝1.8Hz,1
H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3420（ｍ）,1710（ｍ）,1635（ｓ）,12
95（ｍ）,770（ｍ） MS（m/e）:209（M⁺）,152（M⁺−CONCH₃）,124［M⁺−CON
（CH₃）CO−］ 元素分析 計算値（％）:C,57.30;H,3.85;N,6.68 測定値（％）:C,57.34;H,3.84;N,6.60 融点158−160℃ 実施例５ （２−カルボキシフェニル）プロパンジ酸ジメチルエス
テル ２−ブロモ安息香酸30.0g（149.32ミリモル）、臭化
第１銅2.14g（14.93ミリモル）およびマロン酸ジメチル
300mlの迅速に撹拌した冷却懸濁液（０℃）に、水素化
ナトリウム（鉱油中80％溶液、10.75g、358.37ミリモ
ル）を30分間にわたって加え、一方で乾燥N₂流を該混合
物上に通した。水素化ナトリウムの添加が完了した後、
該混合物を室温にて10分間および70℃（外部油浴温度）
にて30分間撹拌した。この時点にて、該懸濁液は固形分
に変わり、それを水1000mlに溶かした。水層をジエチル
エーテル（３×500ml）で抽出し、2N塩酸で酸性化し
た。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。蒸発させて灰白色固体を得、それをジエチ
ルエーテル／ヘキサンから再結晶（−20℃）し、白色固
体34.2gを得た。

NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.67［s,6H,−CH（CO₂ CH
₃ ）₂］,5.72（s,1H,−CH（CO₂CH₃）₂］,7.3（d,J＝7.76
Hz,1H,Ar−H）7.45（dt,J＝7.66Hz,1.12Hz,1H,Ar−H）
7.6（dt,J＝7.66Hz,1.45Hz,1H,Ar−H）,7.94（dd,J＝7.
8Hz,1.33Hz,1H,Ar−H）,13.2（s,1H,CO₂ H） IR（KBr,cm^-1）:3300−2700（br）,1750（ｓ）,1730
（ｓ）,1680（ｓ）,1430（ｍ）,730（ｍ） MS（m/e）:252（M⁺）,220（M⁺−CH₃OH）,188（M⁺−2xCH
₃OH） 元素分析 計算値（％）:C,57.14;H,4.80 測定値（％）:C,57.05;H,4.78 融点119−120℃ 以下の化合物は、実施例５に記載の方法と実質的に同
じ方法にて製造した。

（２−カルボキシ−６−フルオロフェニル）プロパンジ
酸ジメチルエステル NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.68［s,6H,（−CO₂ Me）
₂］,5.79（s,1H,Ar−CH）,7.12（dd,J＝10.06Hz,2.61H
z,1H,Ar−H）,7.33（dt,J＝8.48Hz,2.64Hz,1H,Ar−H）,
8.03（dd,8.77Hz,6.17Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3400−2700（br）,1730（ｓ）,1680
（ｓ）,750（ｍ） MS（m/e）:270（M⁺）,238（M⁺−CH₃OH）,210（M⁺−CH₃O
H，−CO）,151（M⁺−CH₃OH−CO−CH₂CH₃） 融点121.5−123.0℃ （２−カルボキシ−６−メトキシフェニル）プロパンジ
酸ジエチルエステル NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ1.16［t,J＝7.02Hz,6H,
（−CO₂CH₂ CH₃ ）₂］,3.79（s,3H,−OCH₃ ）,4.13［q,J＝
7.02Hz,4H,（−CO₂ CH₂ CH₃）₂］,5.56（s,1H,Ar−H）,7.
16（dd,J＝8.63Hz,2.81Hz,1H,Ar−H,7.22（d,J＝8.62H
z,1H,Ar−H）,7.42（d,J＝2.79Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3450−2550（br）,1750（ｓ）,1730
（ｓ） MS（m/e）:310（M⁺）,264（M⁺−EtOH）,218（M⁺−2EtO
H） 元素分析 計算値（％）:C,58.06;H,5.85 測定値（％）:C,57.88;H,5.67 融点94.5−96.0℃ （２−カルボキシ−６−ブロモフェニル）プロパンジ酸
ジメチルエステル NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.68［s,6H,−（CO₂ C
H₃ ）₂］,5.74（s,1H,Ar−CH）,7.5（d,J＝2.02Hz,1H,Ar
−H）,7.70（dd,J＝8.4Hz,1.98Hz,1H,Ar−H）,7.87（d,
J＝8.41Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3400−2300（br）,1745（ｓ）,1720
（ｓ）,1695（ｓ） MS（m/e）:330（M⁺）,298（M⁺−CH₃OH） 元素分析 計算値（％）:C,43.53;H,3.35 測定値（％）:C,43.56;H,3.23 融点127−128℃ 実施例６ ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ−４−イソキ
ノリンカルボン酸メチルエステル （２−カルボキシフェニル）プロパン酸ジメチルエス
テル5.0g（19.84ミリモル）およびSOCl₂20gの混合物を
1.5時間還流した。揮発物を真空下にて除去し、酸塩化
物をTHF20mlに溶かした。別のフラスコに、４−ブロモ
−２−フルオロベンジルアミン4.67g（22.91ミリモ
ル）、トリエチルアミン15.96ml（114.55ミリモル）お
よびTHF150mlを入れた。最初のフラスコの内容物を第２
のフラスコに加え、混合物を30分間撹拌した。形成され
た懸濁液を水1000ml中に注ぎ、10分間撹拌し、2N塩酸で
酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発させて黄色固体を
得、それをアセトン／エーテル／ヘキサンから再結晶
（−20℃）し、白色固体6.91gを得た。融点149〜150
℃。

NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ［3.67,3.99（s,3H,−CO
₂ CH ₃，互変異性）］，［5.06（q,J＝15.4Hz）,5.29（s,
2H,N−CH ₂，互変異性）］,5.03（s,1H,−CHCO₂CH₃，互
変異性）,7.07−8.44（m,7H,Ar−H，互変異性） IR（KBr,cm^-1）:1675（ｓ）,1610（ｓ）,1490（ｓ）,79
5（ｍ） MS（m/e）:405（M⁺）,373（M⁺−MeOH） 元素分析 計算値（％）:C,53.22;H,3.23;N,3.45 測定値（％）:C,52.91;H,3.20;N,3.27 融点149−150℃ 以下の化合物は、実施例６に記載の方法と実質的に同
じ方法にて製造した。

２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキ
ソ−４−イソキノリン酢酸メチルエステル NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.98（s,3H,−CO₂ CH ₃）,
5.27（s,2H,−NCH₂ −）,7.08（t,J＝7.95Hz,1H,Ar−
H）,7.2（m,1H,Ar−H）,7.34（m,2H,Ar−H，−OH）,7.5
4（m,1H,Ar−H）,8.1−8.26（m,2H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:1680（ｓ）,1660（ｓ）,1610（ｓ）,78
5（ｍ） MS（m/e）:423（M⁺）,391（M⁺−CH₃OH） 元素分析 計算値（％）:C,50.97;H,2.85;N,3.30 測定値（％）:C,50.86;H,2.86;N,3.33 融点157−158℃ ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキ
ソ−４−イソキノリン酢酸エチルエステル NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ［1.07（ｔ）,1.4
（ｔ）,3H,−CO₂CH₂ CH ₃，互変異性］，［3.82（ｓ）,3.
83（ｓ）,3H,−OCH₃ ，互変異性］，［4.1（ｑ）,4.46
（ｑ）,2H,互変異性，−CO₂ CH ₂CH₃，互変異性］，［5.0
5（dd）,5.3（ｓ），互変異性，−NCH ₂−］，［5.25
（ｓ）,8.2（brs）,1H,Ar−CH,ArCH＝Ｃ−OH］，［7.1
（ｔ）,7.2（ｔ），互変異性,1H,Ar−H）,7.35−7.4
（m,3H,Ar−H），［7.58（d,7.62（ｄ），互変異性,1H,
Ar−H），［7.56（ｄ）,8.41（ｄ），互変異性,1H,Ar−
H］ IR（KBr,cm^-1）:3450（ｓ）,1680（ｓ）,1620（ｓ）,16
10（ｓ） MS（m/e）:449（M⁺）,403（M⁺−EtOH） 融点139−140℃ ６−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−メチル−1,3
−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステ
ル NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ［3.2（ｓ）,3.42
（ｓ）,3H,互変異性,N−CH₃ ］，［3.7（ｓ）,4.01
（ｓ）,3H,互変異性，−CH₂ CH₃ ］，［5.33（ｓ）,1H,互
変異性,Ar−CH］，［7.5（dd）,7.8（dd），互変異性,1
H,Ar−H］，［8.0（ｄ）,8.08（ｄ），互変異性,1H,Ar
−H］，［8.51（ｄ）,7.63（ｄ），互変異性,1H,Ar−
H］ IR（KBr,cm^-1）:1665（ｓ）,1590（ｓ）,780（ｍ） MS（m/e）:311（Ｍ⁺） 元素分析 計算値（％）:C,46.18;H,3.23;N,4.49 測定値（％）:C,45.83;H,2.77;N,4.38 融点190−191℃ 実施例７ （Ｒ）−（＋）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニル）メチル］スピロ［イソキノリン−４（1H）,3′
−ピロリジン］−1,2′,3,5′−テトラオン； （Ｓ）−（−）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニル）メチル］スピロ［イソキノリン−４（1H）,3′
−ピロリジン］−1,2′,3,5′−テトラオン 工程ｋ）２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）
メチル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ−４
−イソキノリンカルボン酸メチルエステルの調製 無水THF120ml中、２−［（４−ブロモ−２−フルオロ
フェニル）メチル］−1,3（2H,3H）−イソキノリンジオ
ン9.0g（25.86ミリモル）の冷却（−78℃）溶液に、リ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド（THFの1.0M溶
液、56.91ml、56.91ミリモル）を10分間にわたって滴下
した。３時間撹拌した後、（−）−クロロギ酸メチル8.
48ml（38.79ミリモル）を加え、反応物を室温に加温し
た。この間に混合物は暗色に変化した。さらに30分間撹
拌し、水でクエンチした。暗色溶液を水中に注ぎ、2N塩
酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫
酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発させ、酸洗浄シリカ
ゲル（メタノール中に５％H₃PO₄）上のフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、透明油10.2gを得た。

NMR（DMSO−d₆,200MHz）：δ0.3−1.9（m,18H,メンチ
ル）,4.3−4.6（m,1H,−CO₂ CH−）,5.0−5.35（m,3H,NC
H₂ −，ArCHCO₂−,7.1−7.8（m,6H,Ar−H）,8.2−8.5
（m,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:1780（ｓ）,1740（ｓ）,1690（ｓ）,83
5（ｍ） MS（m/e）:529（M⁺）,391（M⁺−メンチル） 以下の化合物は、実施例７、工程ｋ）に記載の方法と
実質的に同じ方法にて製造した。

２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキ
ソ−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステル NMR（DMSO−d₆,200MHz）：δ0.3−2.2（m,18H,メンチ
ル）,4.4−4.7（m,1H,−CO₂ CH−）,5.0−5.4（m,2H,−N
CH₂−）,7.1−7.6（m,4H,Ar−H）,8.1−8.3（m,2H,Ar−
H） IR（KBr,cm^-1）:3440（ｍ）,1690（ｓ）,1620（ｓ） MS（m/e）:547（M⁺）,409（M⁺−メンチル） 工程ｌ）２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）
メチル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メントキシ
カルボニル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸
1,1−ジメチルエチルエステルの調製 DMF100ml中、２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェ
ニル）メチル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキ
ソ−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステル7.62g
（14.37ミリモル）、K₂CO₃3.9g（28.74ミリモル）の混
合物に、ブロモ酢酸tert−ブチル4.64ml（28.74ミリモ
ル）を加えた。混合物を85℃にて２時間撹拌し、水1000
ml中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸
マグネシウム上で乾燥した。蒸発させ、フラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル:4/1）で精製
し、透明油6.9g（ジアステレオマー混合物）を得た。該
２種のジアステレオマーを、ヘキサン／塩化メチレンで
溶出する調製Pacシリカカラム（μporaSi/125Å,15〜20
μシリカ）上の調製HPLCにより分離し、白色固体として
小極性Ａ−ジアステレオマー2.4gおよび透明油として大
極性Ｂ−ジアステレオマー2.2gを得た。該ジアステレオ
マーの純度を分析HPLC、ダイナマックス（Dynamax）シ
リカ25ml×4.1mmにより測定し、両方のジアステレオマ
ーについて99％以上であることが判明した。

分光データ：小極性Ａ−ジアステレオマー NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ0.42（m,1H,メンチル）,
0.56（d,J＝7.4Hz,3H,−CHCH₃ ）,0.64（d,J＝7.4Hz,3H,
−CHCH₃ ）,0.72（d,J＝6.2Hz,3H,−CHCH₃ ）,0.92−0.97
（m,2H,メンチル）,1.05［s,9H,−Ｃ（CH₃ ）₃］,1.22−
1.39（m,3H,メンチル）,2.5−2.6（m,2H,メンチル）,3.
55（dd,J＝17.02Hz,2H,−CH₂ CO₂−）,4.46（m,1H,＝OCH
−）,5.10（dd,J＝15.02Hz,2H,−NCH₂ −）,7.2（t,J＝
8.16Hz,1H,Ar−H）,7.33（dd,J＝8.44Hz,1.7Hz,1H,Ar−
H）,7.53（dd,J−9.7Hz,1.85Hz,1H,Ar−H）,7.6−7.77
（m,2H,Ar−H）,7.79（dt,J＝7.67Hz,1.35Hz,1H,Ar−
H）,8.2（dd,J−7.77Hz,1.0Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:1715（ｓ）,1670（ｓ）,735（ｍ） MS（m/e）:644（Ｍ＋Ｈ）⁺,587［Ｍ＋Ｈ−Ｃ（CH₃）₃］
⁺ 融点50−51℃ 分光データ：大極性Ｂ−ジアステレオマー NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ0.1（d,J＝6.6Hz,3H,−C
HCH₃ ）,0.15（m,1H,メンチル）,0.42（d,J＝6.6Hz,3H,
−CHCH₃ ）,0.58−0.61（m,1H,メンチル）,0.64−0.9
（m,3H,メンチル）,0.78（d,J＝6.2Hz,3H,−CHCH₃ ）,1.
04［s,9H,−Ｃ（CH₃ ）₃］,1.2−1.38（m,1H,メンチ
ル）,1.4（m,1H,メンチル）,1.43−1.47（m,2H,メンチ
ル）,3.54（dd,J＝17.0Hz,2H,−CH₂ CH₂−）,4.24（m,1
H,＝OCH−）,4.96（d,J＝14.56Hz,1H,−NCH−）,5.32
（d,J＝14.56Hz,1H,−NCH−）,7.29（t,J＝7.96Hz,1H,A
r−H）,7.35（dd,J＝8.31Hz,1.8Hz,1H,Ar−H）,7.53−
7.55（m,2H,Ar−H）,7.61（dt,J＝8.29Hz,0.9Hz,1H,Ar
−H）,7.76（dt,J＝7.65Hz,1.4Hz,1H,Ar−H）,8.22（d
d,J＝7.85Hz,1.2Hz,1H,Ar−H） IR（CHCl₃，cm^-1）:1715（ｓ）,1670（ｓ） MS（m/e）:643（M⁺），［M⁺＋Ｈ−Ｃ（CH₃）₃］,449［M
⁺＋Ｈ−Ｃ（CH₃）₃−メンチル］ 以下の化合物は、実施例７、工程ｌ）に記載の方法と
実質的に同じ方法にて製造した。

２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メン
トキシカルボニル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリ
ン酢酸1,1−ジメチルエチルエステル 低極性ジアステレオマー:A−ジアステレオマー NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ0.54（d,J＝6.86Hz,3H,
−CHCH₃ ）,0.55（m,1H,メンチル）,0.65（d,J＝6.97Hz,
3H,−CHCH₃）,0.74（d,J＝6.38Hz,3H,−CHCH₃ ）,0.8−
0.96（m,3H,メンチル）,1.09［s,9H,−Ｃ（CH₃ ）₃］,1.
23−1.4（m,3H,メンチル）,1.5（m,2H,メンチル）,3.5
（d,J＝17.4Hz,1H,−CH₂ CO₂−）,3.73（d,J＝17.4Hz,1
H,−CH₂ CO₂−）,4.46（dt,J＝10.7Hz,4.23Hz,1H,−OCH
−）,5.1（dd,J＝15.0Hz,2H,−NCH₂ −）,7.2（t,J＝8.1
5Hz,1H,Ar−H）,7.33（dd,J＝8.3Hz,1.76Hz,1H,Ar−
H）,7.48（dt,J＝8.52Hz,2.4Hz,1H,Ar−H）,7.54（dd,J
＝9.75Hz,1.85Hz,1H,Ar−H）,7.61（dd,J＝9.58Hz,2.46
Hz,1H,Ar−H）,8.27（dd,J＝8.81Hz,5.8Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:1750（ｓ）,1730（ｓ）,1680（ｓ）,16
20（ｓ） MS（m/e）:662（Ｍ＋Ｈ）⁺,606［Ｍ＋Ｈ−Ｃ（C
H₃）₃］,468［Ｍ＋Ｈ−Ｃ（CH₃）₃−メンチル］,424
［Ｍ＋Ｈ−Ｃ（CH₃）₃−メンチル−CO₂］ 元素分析 計算値（％）:C,59.82;H,5.78;N,2.11 測定値（％）:C,60.19;H,5.72;N,2.13 融点54−55℃ 大極性ジアステレオマー:B−ジアステレオマー NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ0.15（m,1H,メンチル）,
1.73（d,J＝6.87Hz,3H,−CHCH₃ ）,0.45（d,J＝6.92Hz,3
H,−CHCH₃ ）,0.6−0.75（m,2H,メンチル）,0.77（d,J＝
6.55Hz,3H,−CHCH₃ ）,0.8−0.95（m,2H）,1.09［s,9H,
−Ｃ（CH₃ ）₃］,1.2−1.35（m,1H）,1.4−1.56（m,3H,A
r−H）,3.5（d,J＝17.36Hz,1H,−CH₂ CO₂−）,3.7（d,J
＝17.36Hz,1H,−CH₂ CO₂−）,4.27（dt,J＝10.54,6.61H
z,1H,−OCH−）,5.0（d,J＝14.67Hz,1H,−NCH₂ −）,5.3
（d,J＝14.67Hz,1H,−NCH₂ −）,7.28（t,J＝8.0Hz,1H,
−Ar−H）,7.36（dd,J＝8.34Hz,1.75Hz,1H,Ar−H）,7.5
0（dt,J＝8.5Hz,2.5Hz,1H,Ar−H）,7.54（dd,J＝9.61H
z,1.85Hz,1H,Ar−H）,7.6（dd,J＝9.57Hz,2.38Hz,1H,Ar
−H）,8.3（dd,J＝8.83Hz,5.8Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:1745（ｓ）,1725（ｓ）,1680（ｓ）,16
10（ｓ） MS（m/e）:662（Ｍ＋Ｈ）⁺,606［Ｍ＋Ｈ−Ｃ（C
H₃）₃］,468［Ｍ＋Ｈ−Ｃ（CH₃）₃−メンチル］,424
［Ｍ＋Ｈ−Ｃ（CH₃）₃−メンチル−CO₂］ 元素分析 計算値（％）:C,59.82;H,5.78;N,2.11 測定値（％）:C,59.91;H,5.55;N,2.20 融点49−50℃ 工程ｍ）２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）
メチル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メントキシ
カルボニル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸
（Ａ−ジアステレオマー）の調製 ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メントキシカル
ボニル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸1,1−
ジメチルエチルエステル（小極性、Ａ−ジアステレオマ
ー、7.0g、10.87ミリモル）、塩化メチレン60mlおよびC
F₃CO₂H15mlの混合物を、室温にて５時間撹拌した。揮発
物を真空下にて除去し、残渣を酸洗浄シリカゲル（メタ
ノール中の５％H₃PO₄）上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、白色固体6.0gを得た。

NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ0.5（q,J＝7.4Hz,1H,−C
HCH₃）,0.58（d,J＝6.6Hz,3H,−CHCH₃ ）,0.66（d,J＝6.
6Hz,3H,−CHCH₃ ）,0.71（d,J＝7.4Hz,3H,−CHCH₃ ）,0.8
2−1.05（m,3H,メンチル）,1.2−1.56（m,5H,メンチ
ル）,3.66（dd,J＝17.65Hz,2H,−CH₂ CH₂H）,4.46（dt,1
0.67Hz,3.9Hz,1H,−OCH−,5.1（dd,J＝15.2Hz,2H,−NCH
₂ −）,7.17（t,J＝8.2Hz,1H,Ar−H）,7.3（dd,J＝8.28H
z,1.7Hz,1H,Ar−H）,7.53（dd,J＝9.8Hz,1.9Hz,1H,Ar−
H）,7.6（m,2H,Ar−H）,7.77（dt,J＝7.64Hz,1.4Hz,1H,
Ar−H）,8.17（dd,J＝8.16Hz,1.5Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3350−2700（br）,1745（ｓ）,1720
（ｓ）,1675（ｓ）,745（ｍ） MS（m/e）:587（M⁺）,449［M⁺−メンチル） 元素分析 計算値（％）:C,59.19;H,5.31;N,2.38 測定値（％）:C,59.30;H,4.99;N,2.28 融点79−80℃ 以下の化合物は、実施例７、工程ｍ）に記載の方法と
実質的に同じ方法にて製造した。

２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メン
トキシカルボニル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリ
ン酢酸（Ａ−ジアステレオマー） NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ0.51（m,1H,メンチル）,
5.5（d,J＝6.92Hz,3H,−CHCH₃ ）,0.68（d,J＝6.96Hz,3
H,−CHCH₃ ）,0.69（m,1H,メンチル）,0.74（d,J＝6.46H
z,3H,−CHCH₃ ）,0.8−1.0（m,2H,メンチル）,1.25−1.4
（m,3H,メンチル）,1.5（m,2H、メンチル）,3.55（d,J
＝17.9Hz,1H,−CH₂ CO₂H）,3.77（d,J＝17.9Hz,1H,−CH₂
CO₂H）,4.46（dt,10.81Hz,4.51Hz,1H,−OCH−,5.07（d
d,J＝15.2Hz,2H,−NCH₂ −）,7.15（t,J＝8.24Hz,1H,Ar
−H）,7.31（dd,J＝8.35Hz,1.82Hz,1H,Ar−H）,7.46（d
t,J＝8.49,2.49Hz,1H,Ar−H）,7.54（dd,J＝9.77Hz,1.8
7Hz,1H,Ar−H）,7.61（dd,J＝9.65Hz,2.45Hz,1H,Ar−
H）,8.25（dd,J＝8.8Hz,5.87Hz,1H,Ar−H）,12.75（br
s,1H,−CO₂ H） IR（KBr,cm^-1）:3450−2700（br）,1745（ｓ）,1720
（ｓ）,1680（ｓ）,1610（Ｓ） MS（m/e）:606（Ｍ＋Ｈ）⁺,468（Ｍ＋Ｈ−メンチル） 元素分析 計算値（％）:C,57.43;H,4.99;N,2.31 測定値（％）:C,57.40;H,4.76;N,2.35 融点84−85℃ 工程ｎ）２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）
メチル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メントキシ
カルボニル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸
（Ｂ−ジアステレオマー）の調製 ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メントキシカル
ボニル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸1,1−
ジメチルエチルエステル（大極性、Ｂ−ジアステレオマ
ー、6.8g、10.56ミリモル）、塩化メチレン80mlおよびC
F₃CO₂H20mlの混合物を室温にて５時間撹拌した。揮発物
を真空下にて除去し、残渣を酸洗浄シリカゲル（メタノ
ール中の５％H₃PO₄）上のフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、白色固体5.81gを得た。

NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ0.16（d,J＝6.6Hz,3H,−
CHCH₃ ）,0.22（q,J＝7.2Hz,1H,−CHCH₃）,0.42（d,J＝
6.6Hz,3H,−CHCH₃ ）,0.6（m,1H,メンチル）,0.8（d,J＝
7.2Hz,3H,−CHCH₃ ）,0.7−0.95（m,4H,メンチル）,1.25
（m,1H,メンチル）,1.42（m,1H,Ar−H）,1.45−1.48
（m,2H,メンチル）,3.6（dd,J＝17.75Hz,2H,−CH₂ CH
₂H）,4.25（dt,J＝10.7Hz,3.2Hz,1H,−OCH−）,5.0（d
d,J＝14.7Hz,2H,−NCH₂ −）,7.27（t,J＝8.05Hz,1H,Ar
−H）,7.34（dd,J＝8.28Hz,1.7Hz,1H,Ar−H）,7.53−7.
61（m,3H,Ar−H）,7.74（dt,J＝7.65Hz,1.3Hz,1H,Ar−
H）,8.2（dd,J＝7.86Hz,1.16Hz,1H,−Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3350−2700（br）,1745（ｓ）,1720
（ｓ）,1675（ｓ）,745（ｍ） MS（m/e）:588（Ｍ＋Ｈ）⁺,450（Ｍ＋Ｈ−メンチル） 元素分析 計算値（％）:C,59.19;H,5.31;N,2.38 測定値（％）:C,59.40;H,5.08;N,2.22 融点132−133℃ 以下の化合物は、実施例７、工程ｎに記載の方法と実
質的に同じ方法にて調製した。

２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−６−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メン
トキシカルボニル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリ
ン酢酸（Ｂ−ジアステレオマ−） NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ0.19（d,J＝6.89Hz,3H,
−CHCH₃ ）,0.23（m,1H,メンチル）,0.45（d,J＝6.92Hz,
3H,−CHCH₃ ）,0.6（m,1H,メンチル）,0.72（m,1H,メン
チル）,0.77（d,J＝6.52Hz,3H,−CHCH₃ ）,0.8−0.9（m,
2H,メンチル）,1.3（m,1H,メンチル）,1.42（m,1H,メン
チル）,1.5−1.54（m,2H,メンチル）,3.52（d,J＝17.92
Hz,1H,−CH₂ CO₂H）,3.75（d,J＝17.92Hz,1H,−CH₂ CH
₂H）,4.28（dt,J＝10.6Hz,4.24Hz,1H,−OCH−）,4.93
（d,J＝14.75Hz,1H,−NCH₂ −）,5.29（d,J＝14.75Hz,1
H,−NCH₂ −）,7.25（t,J＝8.09Hz,1H,Ar−H）,7.34（d
d,J＝8.27Hz,1.74Hz,1H,Ar−H）,7.46（dt,J＝8.57Hz,
2.4Hz,1H,Ar−H）,7.53（dd,J＝9.62Hz,1.84Hz,1H,Ar−
H）,7.58（dd,J＝9.6Hz,2.42Hz,1H,Ar−H）,8.26（dd,J
＝8.85Hz,5.87Hz,1H,Ar−H）,12.75（brs,1H,−CO₂ H） IR（KBr,cm^-1）:3450−2700（br）,1750（ｓ）,1725
（ｓ）,1680（ｓ）,1615（ｓ） MS（m/e）:606（Ｍ＋Ｈ）⁺,468（Ｍ＋Ｈ−メンチル）,4
24（Ｍ＋Ｈ−メンチル−CO₂） 元素分析 計算値（％）:C,57.43;H,4.99;N,2.31 測定値（％）:C,57.09;H,4.72;N,2.34 融点79−80℃ 工程ｏ）４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−
［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ−４−イソキノリ
ンカルボン酸メンチルエステル（Ａ−ジアステレオマ
ー）の調製 ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メントキシカル
ボニル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸（Ａ
−ジアステレオマー、5.5g、9.35ミリモル）およびSOCl
₂30mlの混合物を２時間還流した。揮発物を真空下にて
除去し、酸塩化物をTHF20mlに溶かした。別のフラスコ
に、新たに調製した飽和NH₃/THF溶液100mlを入れ、最初
のフラスコ中の内容物をゆっくりと添加した。添加後、
混合物を15分間撹拌し、水500ml中に注ぎ、2N塩酸で酸
性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。蒸発させ、フラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル,1/1）で精製し、白
色固体4.86gを得た。

NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ0.44（q,J＝7.4Hz,1H,−
CHCH₃）,0.57（d,J＝6.6Hz,3H,−CHCH₃ ）,0.64（d,J＝
6.6Hz,3H,−CHCH₃ ）,0.71（d,J＝7.4Hz,3H,−CHCH₃ ）,
0.84−1.04（m,3H,メンチル）,1.2−1.4（m,2H,メンチ
ル）,1.42−1.58（m,3H,メンチル）,3.47（dd,J＝16.57
Hz,2H,−CH₂ CONH₂）,4.46（dt,J＝10.7Hz,3.9Hz,1H,−O
CH−）,5.05（dd,J＝15.4Hz,2H,−NCH₂ −）,6.87（s,1
H,−CONH−）,7.27（m,2H,Ar−H）,7.43（d,J＝7.8Hz,1
H,Ar−H）,7.55（m,3H,Ar−H，−CONH−）,7.76（dt,J
＝7.6Hz,1.1Hz,1H,Ar−H）,8.13（dd,J＝7.85Hz,1.1Hz,
1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3450（ｓ）,3320（ｓ）,1730（ｓ）,17
15（ｓ）,1670（ｓ）,745（ｍ） MS（m/e）:587（Ｍ＋Ｈ）⁺,449（Ｍ＋Ｈ−メンチル） 元素分析 計算値（％）:C,59.29;H,5.49;N,4.77 測定値（％）:C,59.29;H,5.40;N,4.74 融点94−95℃ 以下の化合物は、実施例７、工程ｏ）に記載の方法と
実質的に同じ方法にて調製した。

４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−［（４−
ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ−４−イソ
キノリンカルボン酸メンチルエステル（Ａ−ジアステレ
オマー） NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ0.48（m,1H,メンチル）,
0.55（d,J＝6.89Hz,3H,−CHCH₃ ）,0.68（d,J＝6.99Hz,3
H,−CHCH₃ ）,0.7（m.1H,メンチル）,0.74（d,J＝6.44H
z,3H,−CHCH₃ ）,0.84−1.0（m,2H,メンチル）,1.25−1.
4（m,3H,メンチル）,1.45−1.49（m,2H,メンチル）,3.4
5（d,J＝16.6Hz,1H,−CH₂ CONH₂）,3.57（d,J＝16.6Hz,1
H,−CH₂ CONH₂）,4.47（dt,J＝10.71Hz,4.2Hz,1H,−OCH
−）,5.1（dd,J＝15.35Hz,2H,−NCH₂ −）,6.93（s,1H,
−CONH₂ −）,7.22−7.3（m,2H,Ar−H）,7.35（dd,J＝9.
48Hz,2.43Hz,1H,Ar−H）,7.44（dt,J＝8.55Hz,2.49Hz,1
H,Ar−H）,7.51（s,1H,−CH₂CONH₂ ）,7.53（dd,J＝9.66
Hz,1.6Hz,1H,Ar−H）,8.21（dd,J＝8.79Hz,5.85Hz,1H,A
r−H） IR（KBr,cm^-1）:3450（ｓ）,3380（ｓ）,1750（ｓ）,17
25（ｓ）,1675（ｓ）,1610（ｓ） MS（m/e）:605（Ｍ＋Ｈ）⁺,467（Ｍ＋Ｈ−メンチル）,4
23（Ｍ＋Ｈ−メンチル−CO₂） 元素分析 計算値（％）:C,57.53;H,5.16;N,4.63 測定値（％）:C,57.52;H,4.99;N,4.58 融点93−94℃ 工程ｐ）４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−
［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ−４−イソキノリ
ンカルボン酸メンチルエステル（Ｂ−ジアステレオマ
ー）の調製 ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−４−（メントキシカル
ボニル）−1,3−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸（Ｂ
−ジアステレオマー、5.5g、9.35ミリモル）およびSOCl
₂30mlの混合物を２時間還流した。揮発物を真空下にて
除去し、残渣をTHF20mlに溶かした。別のフラスコに、
新たに調製した飽和NH₃/THF溶液100mlを入れ、最初のフ
ラスコの内容物をゆっくりと添加した。添加後、混合物
を15分間撹拌し、水500ml中に注ぎ、2N塩酸で酸性化
し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。蒸発させ、フラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル,1/1）でフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、白色固体4.75gを得た。

NMR（DMSO−d₆,200MHz）：δ0.14（d,J＝6.6Hz,3H−C
HCH₃ ）,0.25（m,1H,メンチル）,0.4（d,J＝6.8Hz,3H,−
CHCH₃ ）,0.6（m.3H,メンチル）,0.77（d,J＝7.0Hz,3H,
−CHCH₃ ）,1.3−1.6（m,5H,メンチル）,3.49（dd,J＝1
6.6Hz,2H,−CH₂ CONH₂）,4.3（dt,J＝10.61Hz,3.8Hz,1H,
−OCH−）,4.9（d,J＝14.6Hz,1H,−NCH−）,5.26（d,J
＝14.6Hz,1H,−NCH−）,6.85（s,1H,−CONH−）,7.31
（m,2H,Ar−H）,7.4（d,J＝7.4Hz,1H,Ar−H）,7.5−7.6
（m,3H,Ar−H，−CONH−）,7.7（dt,J＝7.4Hz,2.0Hz,1
H,Ar−H）,8.14（dd,J＝7.4Hz,1.6Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3460（ｓ）,3315（ｓ）,1735（ｓ）,17
15（ｓ）,1675（ｓ）,745（ｓ） MS（m/e）:587（Ｍ＋Ｈ）⁺,449（Ｍ＋Ｈ−メンチル） 元素分析 計算値（％）:C,59.29;H,5.49;N,4.77 測定値（％）:C,59.40;H,5.39;N,4.76 融点151−152℃ 以下の化合物は、実施例７、工程ｐ）に記載の方法と
実質的に同じ方法にて調製した。

４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−［（４−
ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ−４−イソ
キノリンカルボン酸メンチルエステル（Ｂ−ジアステレ
オマー） NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ0.19（d,J＝6.89z,3H,−
CHCH₃ ）,0.21（m,1H,メンチル）,0.45（d,J＝6.95Hz,3
H,−CHCH₃ ）,0.6（m,1H,メンチル）,0.7（m,1H,メンチ
ル）,0.78（d,J＝6.52Hz,3H,−CHCH₃ ）,0.8−0.9（m,2
H,メンチル）,1.3（m,1H,メンチル）,1.43（m,1H,メン
チル）,1.5−1.57（m,2H,メンチル）,3.43（d,J＝16.67
Hz,1H,−CH₂ CONH₂）,3.55（d,J＝16.67Hz,1H,−CH₂ CONH
₂）,4.3（dt,J＝10.49Hz,6.42Hz,1H,−OCH−）,4.9（d,
J＝14.78Hz,1H,−NCH₂ −）,5.3（d,J＝14.78Hz,1H,−NC
H₂ −）,6.09（s,1H,−CONH₂ ）,7.26−7.34（m,3H,Ar−
H）,7.43（dt,J＝8.57Hz,2.43Hz,1H,Ar−H）,7.50（s,1
H,−CONH₂ ）,7.53（dd,J＝9.6Hz,1.73Hz,1H,Ar−H）,8.
24（dd,J＝8.81Hz,5.9Hz,1H,Ar−H） IR（KBr,cm^-1）:3485（ｓ）,3360（ｓ）,1740（ｓ）,17
30（ｓ）,1685（ｓ）,1675（ｓ）,1615（ｓ） MS（m/e）:605（Ｍ＋Ｈ）⁺,467（Ｍ＋Ｈ−メンチル）,4
23（Ｍ＋Ｈ−メンチルCO₂） 元素分析 計算値（％）:C,57.53;H,5.16;N,4.63 測定値（％）:C,57.62;H,4.89;N,4.58 融点111−112℃ 工程ｑ）（Ｓ）−（−）−２−［（４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニル）メチル］スピロ［イソキノリン−４
（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テト
ラオンの調製 無水THF80ml中、４−（２−アミノ−２−オキソエチ
ル）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メ
チル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ−４−
イソキノリンカルボン酸メンチルエステル（Ａ−ジアス
テレオマー、3.5g、5.96ミリモル）の冷却（−78℃）溶
液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（THF
中1.0M、5.96ml、5.96ミリモル）を５分間にわたって滴
下した。−78℃にて20分間撹拌した後、反応物を2N塩酸
でクエンチし、該混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。
蒸発させ、酸洗浄シリカゲル（メタノール中５％H₃P
O₄）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
白色固体を得、それをエチルエーテルから１回再結晶
（−20℃）し、結晶白色固体1.1gを得た。エナンチオマ
ーの純度を分析HPLC（キラルセル（Chiralcel）OB）に
より測定し、99％以上（99.6％）であることが判明し
た。

NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.4（dd,J＝18.35Hz,2H,
−CH₂ CONH−）,5.06（s,2H,−NCH₂ −）,7.14（t,J＝8.2
1Hz,1H,Ar−H）,7.32（dd,J＝8.34Hz,1.67Hz,1H,Ar−
H）,7.53（dd,J＝9.83Hz,1.87Hz,1H,Ar−H）,7.6（dt,J
＝7.85Hz,1.03Hz,1H,Ar−H）,7.68（d,J＝7.76Hz,1H,Ar
−H）,7.77（dt,J＝7.53Hz,1.34Hz,1H,Ar−H）,8.15（d
d,J＝7.88Hz,1.25Hz,1H,Ar−H）,12.01（s,1H,−CONHO
−） IR（KBr,cm^-1）:3340（ｓ）,1735（ｓ）,1710（ｓ）,16
75（ｓ）,1490（ｍ）,1340（ｓ）,810（ｍ）,755（ｍ） MS（m/e）:430（M⁺）,387（M⁺−CONH） 元素分析 計算値（％）:C,52.92;H,2.80;N,6.50 測定値（％）:C,53.01;H,2.75;N,6.45 ▲［α］²⁵ _D▼＝−63.3（ｃ＝1.02,EtOAc） 融点175−176℃ 以下の化合物は、実施例７、工程ｑ）に記載の方法と
実質的に同じ方法にて調製した。

（Ｓ）−（−）［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニル）メチル］−６−フルオロ］スピロ［イソキノリ
ン−４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）
−テトラオン NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.43（s,2H,−CH₂ CONH
−）,5.05（s,2H,−NCH₂ −）,7.13（t,J＝8.26Hz,1H,Ar
−H）,7.33（dd,J＝8.3Hz,1.81Hz,1H,Ar−H）,7.47（d
t,J＝8.57Hz,2.4Hz,1H,Ar−H）,7.53（dd,J＝9.8Hz,1.9
Hz,1H,Ar−H）,7.75（dd,J＝9.8Hz,2.4Hz,1H,Ar−H）,
8.22（dd,J＝8.81Hz,8.3Hz,1H,Ar−H）,12.01（s,1H,−
CONHCO−） IR（KBr,cm^-1）:3325（ｓ）,1740（ｓ）,1715（ｓ）,16
75（ｓ）,1335（ｍ）,710（ｍ） MS（m/e）:449（Ｍ＋Ｈ）⁺ 元素分析 計算値（％）:C,50.80;H,2.47;N,6.24 測定値（％）:C,51.00;H,2.64;N,6.11 ▲［α］²⁵ _D▼＝−41.9（ｃ＝1.0,EtOAc） 融点247−248℃ 工程ｒ）（Ｒ）−（＋）［２−［（４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニル）メチル］スピロ［イソキノリン−４
（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テト
ラオンの調製 無水THF60ml中、４−（２−アミノ−２−オキソエチ
ル）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メ
チル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,3−ジオキソ−４−
イソキノリンカルボン酸メンチルエステル（Ｂ−ジアス
テレオマー、3.0g、5.11ミリモル）の冷却（−78℃）溶
液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（THF
中1.0M、5.11ml、5.11ミリモル）を５分間にわって滴下
した。−78℃にて20分間撹拌した後、反応物を2N塩酸で
クエンチし、該混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸
発させ、酸洗浄シリカゲル（メタノール中５％H₃PO₄）
上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色
固体を得、それをエチルエーテルから１回再結晶（−20
℃）し、結晶白色固体1.2gを得た。エナンチオマーの純
度を分析HPLC（キラルセルOB）により測定し、99％以上
（99.2％）であることが判明した。

NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.4（dd,J＝18.35Hz,2H,
−CH₂ CONH−）,5.06（s,2H,−NCH₂ −）,7.14（t,J＝8.2
1Hz,1H,Ar−H）,7.32（dd,J＝8.34Hz,1.67Hz,1H,Ar−
H）,7.5（dd,J＝9.83Hz,1.87Hz,1H,Ar−H）,7.6（dt,J
＝7.85Hz,1.03Hz,1H,Ar−H）,7.68（d,J＝7.76Hz,1H,Ar
−H）,7.77（dt,J＝7.53Hz,1.34Hz,1H,Ar−H）,8.15（d
d,J＝7.88Hz,1.25Hz,1H,Ar−H）,12.01（s,1H,−CONHCO
−） IR（KBr,cm^-1）:3340（ｓ）,1735（ｓ）,1710（ｓ）,16
75（ｓ）,1490（ｍ）,1340（ｍ）,810（ｍ）,755（ｍ） MS（m/e）:430（M⁺）,387（M⁺−CONH） 元素分析 計算値（％）:C,52.92;H,2.80;N,6.50 測定値（％）:C,52.75;H,2.54;N,6.26 ▲［α］²⁵ _D▼＝＋62.3（ｃ＝0.8,EtOAc） 融点175−176℃ 以下の化合物は、実施例７、工程ｒ）に記載の方法と
実質的に同じ方法にて調製した。

（Ｒ）−（＋）［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニル）メチル］−６−フルオロ］スピロ［イソキノリ
ン−４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）
−テトラオン NMR（DMSO−d₆,400MHz）：δ3.43（s,2H,−CH₂ CONH
−）,5.05（s,2H,−NCH₂ −）,7.13（t,J＝8.26Hz,1H,Ar
−H）,7.33（dd,J＝8.3Hz,1.81Hz,1H,Ar−H）,7.47（d
t,J＝8.57Hz,2.4Hz,1H,Ar−H）,7.53（dd,J＝9.8Hz,1.9
Hz,1H,Ar−H）,7.75（dd,J＝9.8Hz,2.4Hz,1H,Ar−H）,
8.22（dd,J＝8.81Hz,5.83Hz,1H,Ar−H）,12.0（s,1H,−
CONHCO−） IR（KBr,cm^-1）:3325（ｓ）,1740（ｓ）,1715（ｓ）,16
75（ｓ）,1335（ｓ）,710（ｍ） MS（m/e）:449（Ｍ＋Ｈ）⁺ 元素分析 計算値（％）:C,50.80;H,2.47;N,6.24 測定値（％）:C,51.06;H,2.64;N,6.12 ▲［α］²⁵ _D▼＝＋40.4（ｃ＝1.01,EtOAc） 融点247−248℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 217/26 Ｃ０７Ｄ 217/26 471/10 １０３ 471/10 １０３ 498/10 498/10 Ａ 513/10 513/10 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 471/10 C07D 513/10 C07D 498/10 C07D 217/26 A61K 31/47 ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩＬ（ＤＥＲＷＥＮＴ)

Claims (31)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、R¹およびR²は、独立して、水素、炭素数１〜６
   のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６の低級アルコキ
   シ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ（低級アル
   キルの炭素数１〜６）、ジアルキルアミノ（アルキルの
   炭素数１〜６）、ニトロ、アリール、またはアリール
   （低級アルキル）オキシ（アリールの炭素数６〜10、低
   級アルキルの炭素数１〜６）、R³は水素、炭素数１〜６
   の低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）
   またはハロゲン置換アリール（低級アルキル）（アリー
   ルの炭素数６〜10、低級アルキルの炭素数１〜６）、ア
   シルまたは 式： （式中、R⁴は炭素数１〜３の低級アルキレンを意味す
   る） で示される複素環（低級アルキル）、Ｘは炭素数１〜３
   の低級アルキレン、酸素、硫黄またはNH、ＹおよびＺは
   独立して酸素または硫黄、ＭおよびＷは独立してカルボ
   ニル、チオカルボニル、スルホニル、スルホキソまたは
   炭素数１〜２の低級アルキレンを意味する；ただし、
   （ｉ）ＸがNHである場合、ＭおよびＷは両方が低級アル
   キレンではなく、（ii）ＭがCH₂である場合、Ｗはスル
   ホニル以外である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】式（II）： ［式中、R¹およびR²は、独立して、水素、炭素数１〜６
   のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６の低級アルコキ
   シ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ（低級アル
   キルの炭素数１〜６）、R³は水素、炭素数１〜６の低級
   アルキル、ＭおよびＷは独立してカルボニルまたはチオ
   カルボニル、ｎは１〜３を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
   請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】式（II）： ［式中、R¹およびR²は、独立して、水素、炭素数１〜６
   のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６の低級アルコキ
   シ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ（低級アル
   キルの炭素数１〜６）、R³はアリール（低級アルキル）
   またはジハロゲン置換アリール（低級アルキル）（アリ
   ールの炭素数６〜10、低級アルキルの炭素数１〜６）、
   ＭおよびＷは独立してカルボニルまたはチオカルボニ
   ル、ｎは１〜３を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
   請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】式（III）： ［式中、R¹およびR²は独立して水素またはハロゲン、R³
   は炭素数１〜６の低級アルキル、ベンジルまたはジハロ
   ゲン置換ベンジルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
   請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニ
   ル）メチル］スピロ［イソキノリン−４（1H）,3′−ピ
   ロリジン］1,2′,3,5′（2H）−テトラオンまたはその
   医薬上許容される塩である請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェ
   ニル）メチル］−７−クロロ］スピロ［イソキノリン−
   ４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テ
   トラオンまたはその医薬上許容される塩である請求項４
   記載の化合物。
7. 【請求項７】［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェ
   ニル）メチル］−６−クロロ］スピロ［イソキノリン−
   ４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テ
   トラオンまたはその医薬上許容される塩である請求項４
   記載の化合物。
8. 【請求項８】２−［（3,4−ジクロロフェニル）メチ
   ル］スピロ［イソキノリン−４（1H）,3′−ピロリジ
   ン］−1,2′,3,5′（2H）−テトラオンまたはその医薬
   上許容される塩である請求項４記載の化合物。
9. 【請求項９】［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェ
   ニル）メチル］−５−フルオロ］スピロ［イソキノリン
   −４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−
   テトラオンまたはその医薬上許容される塩である請求項
   ４記載の化合物。
10. 【請求項１０】［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフ
    ェニル）メチル］−６−フルオロ］スピロ［イソキノリ
    ン−４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）
    −テトラオンまたはその医薬上許容される塩である請求
    項４記載の化合物。
11. 【請求項１１】［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフ
    ェニル）メチル］−７−フルオロ］スピロ［イソキノリ
    ン−４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）
    −テトラオンまたはその医薬上許容される塩である請求
    項４記載の化合物。
12. 【請求項１２】［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフ
    ェニル）メチル］−８−フルオロ］スピロ［イソキノリ
    ン−４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）
    −テトラオンまたはその医薬上許容される塩である請求
    項４記載の化合物。
13. 【請求項１３】［６−ブロモ−２−［（４−ブロモ−２
    −フルオロフェニル）メチル］−７−メトキシ］スピロ
    ［イソキノリン−４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,
    3,5′（2H）−テトラオンまたはその医薬上許容される
    塩である請求項４記載の化合物。
14. 【請求項１４】［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフ
    ェニル）メチル］−７−メトキシ］スピロ［イソキノリ
    ン−４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）
    −テトラオンまたはその医薬上許容される塩である請求
    項４記載の化合物。
15. 【請求項１５】（Ｒ）−（＋）−２−［（４−ブロモ−
    ２−フルオロフェニル）メチル］スピロ［イソキノリン
    −４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−
    テトラオンまたはその医薬上許容される塩である請求項
    ４記載の化合物。
16. 【請求項１６】（Ｓ）−（−）−２−［（４−ブロモ−
    ２−フルオロフェニル）メチル］スピロ［イソキノリン
    −４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−
    テトラオンまたはその医薬上許容される塩である請求項
    ４記載の化合物。
17. 【請求項１７】（Ｒ）−（＋）−［２−［（４−ブロモ
    −２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオロ］ス
    ピロ［イソキノリン−４（1H）,3′−ピロリジン］−1,
    2′,3,5′（2H）−テトラオンまたはその医薬上許容さ
    れる塩である請求項４記載の化合物。
18. 【請求項１８】（Ｓ）−（−）−［２−［（４−ブロモ
    −２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオロ］ス
    ピロ［イソキノリン−４（1H）,3′−ピロリジン］−1,
    2′,3,5′（2H）−テトラオンまたはその医薬上許容さ
    れる塩である請求項４記載の化合物。
19. 【請求項１９】２−メチルスピロ［イソキノリン−４
    （1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テト
    ラオンまたはその医薬上許容される塩である請求項４記
    載の化合物。
20. 【請求項２０】６−クロロ−２−メチルスピロ［イソキ
    ノリン−４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2
    H）−テトラオンまたはその医薬上許容される塩である
    請求項４記載の化合物。
21. 【請求項２１】６−ブロモ−２−メチルスピロ［イソキ
    ノリン−４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2
    H）−テトラオンまたはその医薬上許容される塩である
    請求項４記載の化合物。
22. 【請求項２２】７−クロロ−２−メチルスピロ［イソキ
    ノリン−４（1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2
    H）−テトラオンまたはその医薬上許容される塩である
    請求項４記載の化合物。
23. 【請求項２３】２−エチルスピロ［イソキノリン−４
    （1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テト
    ラオンまたはその医薬上許容される塩である請求項４記
    載の化合物。
24. 【請求項２４】２−プロピルスピロ［イソキノリン−４
    （1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テト
    ラオンまたはその医薬上許容される塩である請求項４記
    載の化合物。
25. 【請求項２５】２−ブチルスピロ［イソキノリン−４
    （1H）,3′−ピロリジン］−1,2′,3,5′（2H）−テト
    ラオンまたはその医薬上許容される塩である請求項４記
    載の化合物。
26. 【請求項２６】式（XI）： ［式中、R¹およびR²は独立して水素またはハロゲン、R³
    は炭素数１〜６のアルキル、アリール（低級アルキル）
    またはジハロゲン置換アリール（低級アルキル）（アリ
    ールの炭素数６〜10、低級アルキルの炭素数１〜６）を
    意味する］ で示される化合物の製造方法であって、 ａ）式（VI）： ［式中、R¹、R²およびR³は前記と同意義］ で示される化合物を、通常の溶媒中にて、塩基と反応さ
    せ、その後、反応性カルボメトキシル化剤を加え、式
    （VII）： ［式中、R¹、R²およびR³は前記と同意義］ で示される化合物を得、 ｂ）式（VII）の化合物を、通常の溶媒中にて、無機塩
    基と反応させ、その後、ブロモ酢酸tert−ブチルを加
    え、式（VIII）： ［式中、R¹、R²およびR³は前記と同意義］ で示される化合物を得、 ｃ）式（VIII）の化合物を、通常の溶媒中にて、有機酸
    で加水分解し、式（IX）： ［式中、R¹、R²およびR³は前記と同意義］ で示される化合物を得、 ｄ）式（IX）の化合物を、通常の溶媒中にて、カップリ
    ング剤と反応させ、その後、テトラヒドロフランアンモ
    ニウム溶液を加え、式（Ｘ）： ［式中、R¹、R²およびR³は前記と同意義］ で示される化合物を得、 ｅ）式（Ｘ）の化合物を、通常の溶液中にて、塩基と反
    応させ、式（XI）の化合物を得ることを特徴とする製造
    方法。
27. 【請求項２７】式（Ｘ）の化合物（R¹およびR²は独立し
    て水素またはハロゲン、R³は炭素数１〜６のアルキル）
    を、通常の溶媒中にて、リチウムビス（トリメチルシリ
    ル）アミドのような塩基と反応させ、式（XI）の化合物
    （R¹、R²およびR³は前記と同意義）を得ることからな
    る、式（XI）の化合物（R¹、R²およびR³は前記と同意
    義）を製造する請求項26記載の製造方法。
28. 【請求項２８】式（VII）： ［式中、R¹およびR²は、独立して、水素、ハロゲンまた
    は炭素数１〜６の低級アルコキシ；R³は、炭素数１〜６
    のアルキル、アリール（低級アルキル）またはジハロゲ
    ン置換アリール（低級アルキル）（アリールの炭素数６
    〜10、低級アルキルの炭素数１〜６）を意味する］ で示される化合物。
29. 【請求項２９】式（VII）： ［式中、R¹およびR²は、独立して、水素、ハロゲンまた
    は炭素数１〜６の低級アルコキシ；R³は、炭素数１〜６
    のアルキル、アリール（低級アルキル）またはジハロゲ
    ン置換アリール（低級アルキル）（アリールの炭素数６
    〜10、低級アルキルの炭素数１〜６）を意味する］ で示される化合物の製造方法であって、 式（XII）： ［式中、R¹およびR²は前記と同意義］ で示される化合物を、触媒量の臭化第一銅の存在下、マ
    ロン酸ジメチルおよび水素化ナトリウムと反応させ、式
    （XIII）： ［式中、R¹およびR²は前記と同意義］ で示される化合物を得て、該式（XIII）の化合物を塩化
    チオニルと反応させ、対応する酸塩化物を得た後、トリ
    エチルアミンの存在下、式R³NH₂［式中、R³は前記と同
    意義］で示されるアミンで処理して、式（VII）の化合
    物を得ることを特徴とする製造方法。
30. 【請求項３０】糖尿病哺乳動物の神経障害、腎症、網膜
    症または白内障を予防または緩和する医薬組成物であっ
    て、有効量の請求項１記載の化合物と医薬上許容される
    担体とからなる医薬組成物。
31. 【請求項３１】ヒトを除く糖尿病哺乳動物の神経障害、
    腎症、網膜症または白内障を予防または緩和する方法で
    あって、予防量または緩和量の請求項１記載の化合物を
    該哺乳動物に投与することを特徴とする予防または緩和
    方法。