PT92025B - Processo para a preparacao de spiro-isoquinolina-pirrolidina-tetronas e seus analogos, uteis como inibidores da reductase da aldose - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resuma

Este invento refere-se a um processo para a preparação de spiro-isoquino1ina-pirro1idina-tetronas e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e de preparações farmacêuticas que os contêm, e a métodos para a utilização destes. Os compostos têm propriedades farmacêuticas que os tornam benéficos para a prevenção ou tratamento das complicações associadas à diabetes mellitus.

Estes compostos apresentam a fórmula de estrutura (I):

t, .

em que R e R^ são independentemente, por exemplo, hidrogénio, alquila que contém de 1 até ó átomos de carbono ou trif1uorometilo; R' é, por exemplo, hidrogénio, alquilo inferior que contém de 1 até 6 átomos de carbono ou arilíalquilo inferior); X é alquileno inferior que contém de 1 até 3 átomos de carbono, oxigénio, enxofre ou azoto; Y e Z são oxigénio ou enxofre; Me W são carbonilo, tiocarbonilo, sulfonilo, sulfoxo ou alquileno inferior que contém de 1 até 2 átomos de carbono com a condição de que M e W não sejam ambos alquileno inferior quando X é azoto.

fazer processo de preparação reagir um composto de fórmula consiste (VI):

por exemplo, em se

(VI) o

em que R , R e R são como atrás foram definidos, com uma base num solvente convencional e se adicionar subsequentemente um agente de carbometoxiIaçãD reactivo, se fazer reagir o composto obtido uma base inorgânica num solvente convencional e se adicionar subsequentemente bromoacetato de terc-butilo, se hidrolisar o composto produzido com um ácido orgânico num solvente convencional, se fazer reagir o produto da reacção com um agente de acoplamento num solvente convencional e se adicionar subsequentemente solução de tetra-hidrofurano amónio e se fazer reagir composto obtido com uma base num solvente convencional.

FUNDAMENTO DO INVENTO

Este invento refere-se a spiro-isoquinolina-pirrolidina tetronas e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a processos para a suai preparação, a métodos para a utilização dos compostos e às suas preparações farmacêuticas,, Os compostos têm propriedades farmacêuticas que os tornam benéficos para a prevenção ou tratamento de complicações associadas com a diabetes mel 1i tus.

A utilização de insulina e/ou agentes hipog1icémicos orais no tratamento da diabetes mellitus tem prolongada a vida de muitos destes pacientes. Contudo, a sua utilização não tem tido um impacto demonstrável no desenvolvimento de complicações tais como neuropatia, nefropatia, retinopatia, cataratas e doença vascular que acompanham a desordem metabólica que é a sua razão fundamental, é uma questão menor que a hiperg1icemia crónica tem um papel da maior importância na génese destas complicações e que a normalização completa da glicose no sangue provavelmente prevenirá a maior parte, senão todas, as complicações. Por várias razoes, pensa-se, a normalização crónica da glicose no sangue não tem sido alcançada com as terapias correntemente disponíveis. D desenvolvimento de complicações diabéticas tem sido recentemente ligada ao aumento da acumulação de sorbitol nos tecidos que resulta da hiperg1icemia crónica. A redução terapêutica da acumulação de sorbitol prevenirá potencialmente o desenvolvimento de complicações diabéticas.

Nos mamíferos, envolvida na. converção de sorbitol) é a redutase de [ver J. H. Kinoshita et. (19ó3) e referências aqui.

incluindo humanos, a enzima chave glicose para sorbitol (e.g. o caminho aldose. J. H- Kinoshita e colaboradores al., Biochem. Biophys. Acta, 156. 472 citadas] demonstraram que esta enzima tem ura papel central na etiologia das cataratas g por efectuar a converção da qalactose para dulcitol e que um agente capaz de inibir a redutase de aldose nir a acumulação prejudicial de dulcitol nas lentes demonstrou-se existir uma relação entre os níveis glicose e uma acumulação indesejada de sorbitol nervos periféricos e rim de animais diabéticos [ver van Heyningen, Exp. Eye Res., 3, 124 (1964); L. T.

H. kinoshita, Invest. Ophthal., 8, 401 (1969) e J.

W. R. Baker, Diabetol., 6, 531 (1970)3.

alactosémicas (qalactitol) pode preve. Além disso, elevados de nas lentes,

A. Pirie <2 R. Chylack e J. D. Ward e R

ARTE ANTERIOR

A arte anterior mais recente é a Patente Europeia 163.181-A e a Patente Francesa 2.544.317.

A Patente Europeia 168.1B1-A revela a 1-(4-bromo~2-f1uorofeni1meti 1-7-clorospiro-(indole-3,3'-pirrolidina)2,2' ,5'-triona de fórmula

- ό -

útil como um inibidor de redutase de aldase para o tratamento de complicaçSes da diabetes e qalactosemia.

A Patente Francesa 2.544.317 revela compostos de fórmula

em que R^ representa hidrogénio, halogéneo, hidroxilo du metoxilo; R_o representa hidrogéneo, alquilo inferior, feni1alqui1 o inferior, alcancílo ou p-toluenossulfonilo, úteis como inibidores de redutase de aldose.

SUMÁRIO DO INVENTO

As spiro-isoquinolina—pirrolidina tetronas e os seus análogos do presente invento são representadas pela fórmula (I):

em que R e R*^- são independentemente hidrogénio, alquilo que contém de 1 até ó átomos de carbono, trifluorometilo, alquiltio inferior em que o alquilo inferior contém de 1 até ó átomos de carbono, dialquilamino em que o alquilo contém de 1 até ó átomos; de carbono, nitro, arilo ou aril(alquil inferior)oxilo em que o arilo contém de ó até 10 átomos de carbono e o alquila inferior contém de 1 até ó átomos de carbono; R'^-' é hidrogénio, alquilo inferior que contém de 1 até 6 átomos de carbono, aril(alquilo inferior) ou aril(alquilo inferior) halogenossubstítuido em que o arilo contém de ó até 10 átomos de carbono e o alquilo inferior contém de 1 até ó átomos de carbono, acilo ou heterocíclil(alquilo inferior) de fórmula de estrutura

ΓΊ

s

-R⁴-

em que R é alquileno inferior que contém de 1 até 3 átomos de carbono; X é alquileno inferior que contém de 1 até 3 átomos de carbono, oxigénio, enxofre ou azoto; Y e Z são oxigénio ou enxofre; M e W são carbonilo, tiocarboni1 o, sulfonilo, sulfoxo ou alquileno inferior que contém de 1 até 2 átomos de carbono com a condição de que Γ1 e W não sejam ambos alquileno inferior quando X é azoto, e os seus sais f arinaceuticamen te aceitáveis. 0 anel de benzeno condensado pode ser substituído por tiofeno, piridina ou furano.

Um qrupo preferido de compostos do presente invento é representada pela fórmula (II)

i.

Ο

em que R e R^ são independentemente hidrogénio, alquilo que contém de 1 até ó átomos de carbono, halogéneo, alcoxilo inferior que contém de 1 até 6 átomos de carbono, trifluoromstilo, alquiltio inferior em que o alquila inferior contém de 1 até 6 átomos de carbono; R' é hidroqénio, alquilo inferior que contém de 1 até 6 átomos de carbono; M e W são carbonilo ou tiocarboni1o; n varia de 1 até 3 , e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Um segunda grupo preferido de compostos do presente invento é representado pela fórmula (II)

⁷ em que R e R são independentemente hidrogénio, alquilo que contém de 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo, alcoxilo inferior que contém de 1 até 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquiltio inferior em que o alquilo inferior contém de 1 até 6 átomos de carbono; R'~' é alquilo inferior, aril(alquilD inferior) ou aril(alquilo inferior) di~ha1oqenossubstituído em que o arilo contém de 6 até 10 átomos de carbono e d alquilo inferior contém de 1 até 6 átomos de carbono; M e W são carbonilo ou tiocarbonilo; n varia de 1 até 3 , e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis .

Um grupo ainda mais preferido de compostos do presente invento é representado pela fórmula (III)

em que R e Fh são hidrogénio ou halogéneo; R'^J é alquilo inferior que contém de 1 até 6 átomos de carbono, benzilo ou benzilo di-halogenossubstituído, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis .

Os compostos mais preferidos do presente invento estão indicados abaixo:

2-C(4-bromo—2-fluorofeni1)meti 1Ispi roC isoquinolina-4(1H),3'pirro1idina 3 -1,2',3,5'(2H)-tetrona;

C 2-C(4-bromo-2-f1uorofeni1)meti 13-7-c1 oro3 spi rot isoquinolina-4 (IH), 3'-pirrolidi.na3-l,2',3,5'(2H)-tetrona;

C2-C(4-bromo-2-f1uorofeni1)metil3-6-cloro3spirol isoquinolina-4 (1H),3'-pirrolidina 3-1,2' ,3,5' (2H)-tetrona;

L 2-C(4—bromo—2-f1uorofen i1)meti 13-5—fluoroJspirot isoquinolina-4<IH),3'-pi rro1id ina 3-1,2' ,3,5' (2H)-tetrona;

C2-C ( 4-bromo-2-f luorof eni 1 > meti 13--6-f 1 uar o 3 spiroC isoquino 1 ina-4(1H), 3'-pi rroli.dina3-l,2' ,3,5' (2H)-tetrona;

C2-C(4-bromo-2-fluorofeni1)meti13-7-fluorolspiroCisoquinolina-4(1H),3'—pirrolidina!—1,2',3,5'(2H)—tetrona;

C2-C(4—bromo-2-f1uorofeni1)meti 11-8-f1uoro3 spi ro C isoquino1ina-4(1H), 3'-pirrolidina3-l,2',3,5'(2H)-tetrona;

C6-bromo-2-C(4-bromo-2-fluorofenil)meti 13-7-metoxi lspiroC isoquino 1 ina-4 ( 1H3 ' - pi rro 1 idina3~ 1,2' ,3,5' ( 2H ) - tetrona ;

C2-C(4-bromo-2-fluorofeni1)meti 13-7-metox i 3spiroCisoquino1ina-4(lH),3'-pirrolidina3-l,2',3,5'(2H)-tetrona;

(R) -( + >-2-C(4—bromo-2-fluorofen i 1 )meti 13 spi ro C isoquino1ina — 4(1 H),3'-pirrolidina. 3-1,2' ,3,5' ( 2H ) - tetrona ;

(S) -(-)-2-C( 4-bromo-2-fluorofenil>metil3spiroC isoquinolina — 4 ( 1H ), 3' - p i r ro 1 id in a 3 -1,2 ' ,3,5' (2H)— te t ron a;

< R)-(-+-) -C2-C ( 4-bromo-2-f 1 uorof eni 1 ) meti 1 3 -6-f 1 uoro 3 spi roC isoquinol ina-4 ( 1H),, 3 ' -pi rro 1 id ina3- 1 ,2' ,3,5'(2H)-tetrona;

(S)-(-)-C2-C(4-bromo-2-f1uorofen i1)meti 13-6-f1uoro 3spi roCis oquinol ina-4(1H),3'-pi rrolid ina3-1,2' ,3,5' (2H)-tetrona;

2-C(3,4-diclorofen i1)meti 13spiro C isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina3—1,2',3,5'(2H)-tetrona;

2-metilspiroCisoquino1ina-4( 1H),3'-pirrolidina3-l,2',3,5'(2H)-tetrona;

6- c loro-2-met.i 1 spiroEisoquinol ina-4 (1H) , 3 ' -pirrol id.inal-1,2~ ,3,5'(2H)-tetrona;

6“bromo-2-meti 1spiroE isoquino 1 ina-4 ( 1H ) , 3 ' -pirro 1 idina3 -1,2,3,5'(2H)-tetrona;

7- c 1 oro-2-meti 1spi roC isoquino1ina-4( 1H ) , 3 ' -pirro 1 idinai -1,2-,3,5'(2H)-tetrona;

2-eti 1 spi ro E isoquinolina-4 (1H) ,3'-pirrolid.ina3-l,2' ,3,5' ( 2H-)-tetrona;

2-propi1spi ro E isoquino1ina-4(lH),3'-pirrolidina3-l,2' ,3,5' (2H)-tetrona;

2-butilspiroE isoquinolina-4(lH),3'-pirrolidinal-l,2' ,3,5' (2H)-tetrona;

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Todos as compostos de fórmula (I) possuem pelo menos um átomo de carbono assimétrico, nomeadamente· o átomo de carbono spiro na posição 3' do anel pirra1idina. Por conseguinte, os compostos de fórmula (I) existem, e podem ser isolados, em duas ou mais formas estereoisométricas. 0 invento engloba os compostos de fórmula (I) na forma racémica ou em qualquer forma opticamente activa.

As spiro-isoquino1ina-pirrolidina tetronas e os seus enantiómeros foram preparadas pelos processos a seguir aqui descritos έ proporcionado um método para a prevenção ou alívio das complicaçSes associadas à diabetes mellitus num mamífero diabético pela administração ao dito mamífero de uma quantidade aliviadora ou profiláctica de um composto de fórmula (I). Estas complicaçSes incluem neuropatia, nefropatia, retinopatia, ceratopatia, uveitis dic<bética e cataratas.

□s compostos de fórmula (I), quando misturados com um agente de suporte farmaceuticamente aceitável, forma uma composição farmacêutica que pode ser usada de acordo com o método· precedente.

DESCRIÇ3P DETALHADA DQ INVENTO

Os compostos de fórmula (I) formam sais com bases orgânicas e inorgânicas terapeuticamente aceitáveis. Estes sais derivados possuem a. mesma, actividade que os ' seus compostos pais e v.L estão incluídos no âmbito deste invento. Os compostos de fórmula.

(I) são transformados com excelente rendimento nos correspondentes saís terapeuticamente aceitáveis por neutralização com a base orgânica ou inorgânica apropriada. Os sais são normalmente administradas da mesma maneira que os compostos pais.

As bases orgânicas adequadas para formar estes sais incluem, por exempla, as hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos dos metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sódio, potássio, magnésio, cálcio e semelhantes. As bases orgânicas adequadas incluem as seguintes aminas: benzilamina; (mono—, di- e trialquil inferior)amina, cujos radicais alqu.ilo contêm até 3 átomos de carbono, tais como metilamina, dimeti1amina, trimeti 1amina, etilamina, di- e trietilamina, metileti1amina e semelhantes; mono-, di- e trialcanolaminas, cujos radicais alcanol contêm até 3 átomos de carbono, por exemplo, mono-, di- e trietanolamina; alquileno-diaminas que contêm até ó átomos de carbono, tais como hexametilenodiamina; bases saturadas ou. não saturadas cíclicas que contêm até ó átomos de carbono, tais como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina e os seus derivados N-alquilo e N-hidroxialqui1 o, tais como N-metiI-morfolina e N-(2-hidroxieti1)-piperidina, assim como piridina. Além disso, podem ser mencionados os correspondentes sais quaternários, tal como o tetra-alquilo (por exemplo tetrametil), alqui 1-alca.nol (por exemplo meti1-trietanol e trimeti1-monoetanol) e sais de amónio cíclicos, por exemplo os sais N-metilpiridínio, N-meti1-N—(2-hidroxieti1)-morfo1in io, N,N-d imeti1-morf olίn io, N-meti1-N-(2—hidrox ie ti 1)-morfoií nio,

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Ν,Ν-dimetilpiperidínio, que são caracterizados por terem boa. solubilidade em água- Em princípio, contudo, podem ser usados todos os sais de amónio que sejam fisio1ogicamente compatíveis.

As transformações para os sais podem ser levadas a cabo por uma variedade de métodos conhecidos na arte. Por exemplo, no caso de sais inorgânicos, prefere-se dissolver o composto de fórmula (I) em água que contém pelo menos uma quantidade equivalente de um hidróxido, carbonato ou bicarbonato correspondente ao sal inorgânico desejado. Vantajosamente, a recção é realizada num solvente orgânico inerte, miscível com a água, por exemplo metanol, etanol, dioxano e semelhantes na presença de água. Por exemplo, um tal uso de hidróxido de sódio, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio dá uma solução do sal de sódio. A evaporação da solução ou a adição de um solvente miscível em água de uma polaridade mais moderada, por exemplo um alcanol inferior como o butanol, ou uma alcanona inferior como a etiImetilcetona, dá o sal inorgânico sólido se essa forma for a desejada.

Para produzir um sal de amina, o composto acídico de fórmula (I) é dissolvido num solvente adequado quer de moderada quer de baixa polaridade, por exemplo etanol, metanol, acetato de etilo, éter dietílico e benzeno. Pelo menos uma quantidade equivalente da amina correspondente ao catião desejado é em seguida adicionada à solução. Se o sal resultante não precipitar, ele pode normalmente ser obtido na forma sólida por adição de um diluente miscível de polaridade mais baixa, por exemplo benzeno ou éter de petróleo, ou por evaporação. Se a amina for relativamente volátil, qualquer excesso pode facilmente ser removido por evaporação. é preferida a utilização de quantidades su.bstanc ia 1 men te equivalentes das aminas menos voláteis.

Os sais em que o catião é amónio quaternário são produzidos por mistura do composto de fórmula (I) com uma quantidade equivalente do correspondente hidróxido de amónio quaternária em solução aquosa, seguida por evaporação da água.

As spiro-isoquinolina-pirrolidina tetronas deste invento podem ser administradas a mamíferos, por exemplo homem, gado vacum ou coelhos, quer isoladas quer em formas de dosagem, i.e., cápsulas ou comprimidos, combinadas com excipientes farmacologicamente aceitáveis.

Ds compostos deste invento podem ser dados oralmente. Contudo, o método de administração dos ingredientes activos presentes deste invento não é para ser entendido como limitado a um modo particular de administração. por exemplo, os compostos podem ser administrados topicamente directamente no olho na forma de gotas de soluçSes oftálmicas tamponizadas, estéreis, de preferência de pH 7,2-7,6. Também podem ser administrados oralmente em forma sólida que contém excipientes tais como amido, açúcar de leite, certos tipos de arqila e assim por diante. Eles podem ser também administrados oralmente na forma de soluçSes ou podem ser injectados parentericamente. Para administração parentérica eles podem ser utilizados na forma de uma solução estéril,de preferencia de pH 7,2-7,6, contendo um tampão farmaceuticamente aceitável.

A dosagem das spiro-isoquinolina-pirrolidina tetronas variará com a forma de administração e o composta particular escolhido. Além disso variará com o hospedeiro particular sob tratamento. Geralmente, o tratamento é iniciado com oequenas dosagens substancialmente menores que a dose óptima do composto. Depois disso a dosagem é aumentada por pequenos aumentos até ser obtida eficácia. Em geral, os compostos deste invento são mais desejavelmente administrados a um nível de concentração que produza geralmente resultados eficazes sem causar quaisquer efeitos laterais nocivos ou deletérios.

Para administração tópica, pode ser administrada gota a <?'>· gota no olho uma solução 0,05-1,0 7.. A frequência da instilação varia com o sujeito sob tratamento desde uma goto cada dois du três dias até uma vez por dia. Para administração oral ou parentérica um nível preferido de dosagem situa—se desde cerca de 0,1 mq até cerca de 1,0 mg por quilograma de peso corporal por < dia, não obstante ocorrerem as variações acima mencionadas.

Contudo, um nível de dosagem que se situe no intervalo desde cerca de 0,1 mg até cerca de 1,0 mg por quilograma de peso corporal por dia é o mais satisfatório.

As formas de dosagem unitária tais como cápsulas, comprimidos, pílulas e semelhantes podem conter desde cerca de 5,0 mg até cerca de 25,0 mg dos ingredientes activos deste invento com um agente de suporte farmacêutico. Assim, para administração oral, as cápsulas podem conter desde cerca de 5,0 mg até cerca de 25 mg dos ingredientes activos deste invento com ou sem um diluente farmacêutico. Os comprimidos, quer efervescentes quer não efervescentes, podem conter entre cerca de 5,0 até 25,0 mg dos ingredientes activos deste invento conjuntamente com agentes de suporte convencionais. Desta maneira os comprimidos, que podem ser revestidos e ou efervescentes ou nãD efervescentes, podem ser preparadas de acordo com a arte conhecida. Podem ser usados diluentes ou agentes de suporte inertes, por exemplo, carbonato de magnésio ou lactose, conjuntamente com agentes; de desintegração convencionais, por exemplo estearato de magnésio.

As spiro-isoquinolina-pirrolidina tetronas também podem ser utilizadas em combinação com insulina du agentes hipoglicémicos orais para produzir um efeito benéfico no tratamento cia diabetes mellitus. Neste caso, as preparações de insulina ou os agentes hipog1icémicos orais comercialmente disponíveis, exemplificadas por aceto-hexamida, c1Dropropamida, tolazamida, tDlbutamida e fenformin, são adequadas. Os compostos deste invento podem ser administrados sequencial mente ou simultaneamente com insulina ou com agentes hipog1icémicos orais. São descritas métodos adequados de administração, composições e doses adequadas da preparação de insulina ou agente hipog1icémico oral em livros de texto médicos; por exemplo, Physicians' Desk Reference, 42é ed., Medicai Economics Co., Oradell, N. J., U.S.A., 1988.

As propriedades in.ibidoras de redutase de aldose dos compostos deste invento e a utilização dos compostos na prevenção, diminuição e alívio das complicações diabéticas são demonstráveis em experiências que utilizam ratazanas, ver Dvornik et al., Science, 182, 1146 (1973). Tais experiências são a seguir exemplifiçadas depois de se registarem os seguintes comentários gerais a respeito destas experiências:

(a) Foram usados quatro ou mais grupos de seis ratazanas macho, 50-7Θ g, raça Sprague-Dawley. □ primeiro grupo, grupo de controlo, foi alimentado com uma mistura dE? picado de laboratório (Laboratory Chow para roedores, Purina! e glicose a Ξ0 (p/p 7.) de concentração. Um grupo galactosémico não tratado foi alimentado com uma dieta semelhante na qual a galactose foi substituída por glicose. □ terceiro grupo foi alimentado com uma dieta preparada misturando uma dada quqntidqde do composto de teste com a galactose contida na dieta. A concentração de galactose na dieta dos grupos tratados foi a mesma que do grupo galactosémico não tratado.

<b) Depois de quatro dias, os animais foram mortos por eutanização. Não sá os cristalinos como também o nervo ciático foram removidos, pesados e guardados congelados para determinação de poliol.

(c) A determinação de poliol foi realizada por uma modificação do processa de M. Kraml e L. Cosyns, Clin. Diochem., 2, 373 (1769). Foram feitas apenas duas mudanças menores nos reagentes: (a) A mistura de lavagem foi uma solução aquosa de ácido tricloroacético a 5 7. (p/v) e (b) a solução para guardar foi preparada dissolvendo-se 25 mg de dulcitol em 100 ml de uma solução aquosa de ácido tric1oroacético.

EN.B.s Para cada experiência o valor médio encontrado no tecido das ratazanas alimentadas por dieta de glicose foram subtraídos dos valores individuais encontrados no tecido correspondente das ratazanas alimentadas de ga.lactose para se obter a quantidade de poliol acumulado . 1

Ds efeitos de inibição de redutase de aldose dos compostos de fórmula (I) também foram testados por emprego de um processo de teste- in vitro semelhante ao descrito por Ξ. Hayman e J. H. Kinoshita, J. Biol. Chem., 240, S77 (1965). No caso presente o processo de Hayman e Kinoshita foi modificada omitindo-se o passa de cromatografia final na preparação da enzima dos cristalinos de bovino.

Os resultados a seguir tabelados mostram que as spi.roisoquinolina-pirrolidina tetronas deste invento mostram a propriedade de elas serem activas não só in vi tro mas também in vivo e diminuírem a acumulação de dulcitol nos cristalinos e nervos ciáticos de ratazanas alimentadas de galactosa. Os algarismos sob L e N representam a diminuição de percentagem da acumulação de dulcitol nos tecidos dos cristalinos ε nervo ciático, respectivamente, para ratazanas tratadas comparadas com ratazanas não tratadas.

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Processo A

As spiro-isoquinolina-pirrolidina tetronas do presente inventa foram preparadas pelo seguinte esquema de reacção.

R¹,

CNCO₂Me XJ2L1

O

CC^H

Síep d) cf3co2h	RV\	< CO2Me
ch2ci2	Çj R2	iT^ r3
	u	0

Síep e)

DCC'/HOBT/NH₃(g) or Síep j)

1) SOC1₂

2) THF/NH₃(g)

Síep f)

NaH/DMF or Síep g)

SiMe₃

SiMe₃/THF/-78°c

n Ç em que R e R são hidrogénio ou halogéneo; R' é alquilo que contém de 1 até 6 átomos de carbono, arilíalquilo inferior) ou •arilíalquilo inferior) di-halogenossubetituído em que o arilo contém de 6 até 1Θ átomos de carbono e o alquilo inferior contém de 1 até 6 átomos de carbono, D processo de produção dos

2 compostos de fórmula (I) em que R e R são cloro ou hidrogénio; X é metileno; Y e Z são oxigénio; M e W são carbonilo; R'^-' é alquilo (metilo, etilo, propilo, butilo) ou aralquilo (3,4-diclorobenzilo ou 4-bromo-2-fluorobenzi1 o) compreende:

Passo a)

A reacção quer do homoftálico de fórmula ( co de fórmula (V) em que definidos com uma amina foi definida para se fórmula (VI) em que r\ éster de dimetilo do ácido

IV) quer do anidrido homoftáli1 o

R e R são como acima foram R'-'-NH_, em que R'~' é como acima produzir a homofta 1imida de R^ e R'~‘ são como acima foram definidos.

Os ésteres de dimetilo do ácido homoftálico de fórmula (IV) e os anidridos homoftálicos de fórmula (V) requeridos para o presente invento são compostos comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos.

composto éster de dimetilo do ácido homoftálico (IV) pode ser feito reagir com uma solução saturada de amónio metanólico num recipiente de pressão e a uma temperatura no intervalo 60-80 °C.

composto anidrido homoftálico (V) pode ser feito reagir com uma amina a alta temperatura, 160-180 ^,:,C num solvente convencional que não influencie negat.i vamen te a reacção tal como M,N-dimeti1formamida. Contudo, a reacção de uma amina volátil com o composto anidrido homoftálico (V) pode ser produzida por reacção de uma solução de tetra—hidrofurano saturado da amina apropriada com anidrido homoftálico á temperatura ambiente

e a remoção subsequente do solvente volátil, e a introdução de N,N-dimeti1formamida como solvente.

Além disso, é requerida a reacção a alta temperatura para se produzir o composto de fórmula (VI).

7

Passo b) □ composto de fórmula (VI), em que R , R e R são como acima, definidos, é feito reagir com uma base, por exemplo bis(trimetiIsi1i1)ameto de lítio num solvente convencional que não influencie negativamente a reacção, por exemplo tetra—hidrofurano, e a subsequente adição de um agente de carbometoxi1 ação reactivo tal como cianoformato de metilo para se produzir o composto

de fórmula (VII) em que R^	«N ' , FT e	R’' são como	ac ima
	definidos.
Passa c )	□ composto de fórmula	(VII),	1 em que R , R	e R-
	são como acima definidos, é	feito	reagir com uma	base

inorgânica tal como carbonato de potássio num solvente convencional que não influencie negativamente a reacção, por exemplo N,N-dimeti1formamida, e a subsequente adição do bromoaceta.to de terc-butilo produz o composto de fórmula (VII), em que R , FF“ e R'^J são como acima definidos.

ç τ,

Passo d) □ composto de fórmula (VIII), em que R , R^ e R são como acima definidos, é hidrolizado com um ácido orgânica tal como ácido trifluoroacético num solvente convencional que não influencie negativamente a. reacção, por exempla cloreto de metileno, para se produzir io 3 o composto de fórmula (IX) em que R , R·¹ e R são como acima definidos.

o —

Passo e) 0 composto de fórmula (IX), em que R , R e R são como acima definidos, é feito reagir com um agente de acoplamento tal como 1-(2-dimeti1aminopropi1)-2-eti1carbodiimida DCC' / 1-hidroxibenzotria.zole (HOBT) num solvente convencional que não influencie negativamente a reacção, por exemplo N, IN-dimeti 1 f ormamida, e a subsequente adição de tetra-hidrofurano amónio produz α 1 o 7 composto de formula (X), em que R , R” e R são como acima definidos.

Passo f) 0 composto de fórmula (X), em que R e R*' são como acima definidos e R' é um aralquilo apropriadamente substituído como acima definido, é feito reagir com uma base tal como hidreto de sódio num solvente convencional que não influencie negativamente a reacção, por exemplo N,N-dimeti1formamida, para se produzir o 1 7 composto de fórmula (XI) em que R e R são como acima definidos e R é um aralquilo apropria.damente substituída como acima definido.

Guando R'’ e um alquilo como acima definido, o processo do Passo f) produz rendimentos muito baixos.

Passo g) 0 composto de fórmula (X), em que R e R^ são como acima definidos e R^-' é um alquilo como acima definido, s feito reagir com uma base tal como bis(trimeti1sililJameto de lítio num solvente convencional que não influencie negativamente a reacção, por exemplo tetra-hidrofurano, a baixa temperatura (~78'^:'C> para se produzir o composto de fórmula (XI) em que R e R são como acima definidos e R‘ è um alquilo como acima definido.

Passa h)

A reacção quer de ácida 2-bromobenzóico quer de

9 ácido 2-c 1 orobenzóico de fórmula (XII) em que R e R~ são como acima definidos com malonato de dimetilo e NaH na presença de uma quantidade catalisadora de CuBr para se produzir o éster dimetílico do ácido propanodióico 1 o 3 de formula (XIII) em que R , R e R são como acima definidos.

Ds ácidos 2-bromobenzóicos ou 2-c1orobenzóicos de fórmula (XII) requeridos para o presente invento são compostos comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos.

Passo i) D éster de dimetilo do ácido propanodióico de fórmula (XIII) pode ser feito reagir com cloreto de tionilo sob condiçoes de refluxo para se produzir o correspondente cloreto de ácido que a seguir a tratamento com uma amina R'^_,-NH^. na presença de trietilamina num solvente convencional que não influencie negativamente a reacção, por exemplo tetra-hidrofurano, pode o 3 produzir o composto de fórmula (VII) em que R , R^ e R são como acima definidos.

IO T

Passo j) 0 composto de fórmula (IX) em que R , R e R'^-’ são como acima definidos,pode ser feito reagir com cloreto de tionilo sob condiçoes de refluxo para se produzir α correspondente cloreto de ácido que a seguir a tratamento com solução saturada de tetra-hidrofurano amónio pode produzir o composto de fórmula (X), em que r\, e R·' são como acima definidos.

Processo Β

Os enantiómeros das spiro-isoquinolina-pirrolidina tetronas do presente invento foram preparados pelo seguinte esquema de reacção.

Slep m)

CF₃CO.H ch₂cÇ

Step n)

CF,CO,H

CH.CIÍ

Step ο)

1) SOC1₂

2) THF/NH₃ v

λΙΑ o

Step p)

1) SOC1₂

2) THF/NH₃

Step q) Li-N[Si(CH₃)₃]₂ THF, -78°C

Step r)

Li-N[Si(CH₃)₃]₂ THF,-78°C

em que em que R e R*~ são hidrogénio ou halogéneo; R'^-' é alquilo que contém de 1 até 6 átomos de carbono, arilíalquilo inferior) ou aril(alquilo inferior) di-halogenossubstituído em que o arilo contém de 6 até 10 átomos de carbono e α alquilo inferior contém 0 processo de produção dos compose R- são cloro ou hidrogénio; X é ΙΊ e W são carbortilo; R' é alquilo (metilo, etilo, propilo, butilo) ou aralquilo (3,4-dic1orobenzilo ou 4“bromct-2-f luorobenzilo) compreende:

de 1 até 6 átomos de carbono, tos de fórmula (I) em que R^ metileno; Y e 2 são oxiqénio;

3

Passo k) □ composto de fórmula (VI), em que R , R e R são como definidos acima, é feito reagir com uma base, por exemplo bis(trimeti1si 1i1)ameto de lítio num solvente convencional que não influencie negativamente a reacção, por exemplo tetra-hidrofurano, e a subsequente adição de como cloroformato de mentilo (-) para se produzir o composta de fórmula (XIV) em que R , R^ e R^-' são como acima definidos.

η τ.

Passo 1) 0 composto de fórmula (XIV), em que R , R~ e R’“ são como acima definidos, é feito reagir com uma base inorgânica tal como carbonato de potássio num solvente convencional que não influencie negativamente a reacção, por exemplo N,N-dimeti1formamida, e a subsequente adição do bromoacetato de terc-butilo produz o composto de fórmula (XV), em que R*, R'^2-' e R” são cdího acima 1 o definidos. 0 composto de fórmula (XV), em que R , R e

R·' são como acima definidos, representa uma mistura de dois diastereómeros que são separáveis por HPLC para se produzir o diastereómero cie fórmula (XVI) e o diastei o — reómero de tórmula (XVII),em que R , e R são como acima definidos.

Passo m)

0 composta	de fórmula	(XVI), em que	R1 ,
são como acima	definidos,	é hidrolizado	com
orgânico tal como ácido tr	if1uoroacético	num

convencional que não influencie negativamente ção, por exemplo cloreto de metileno, para se 1 ⁷ o composto de fórmula (XVIII) em que R , R como acima definidos.

FT e R '’ um ácido so1ven te a reacproduzir e R’ são

R² e R³ um ácido solvente a reacproduzir são como

Passo n) composto de fórmula (XVII), em que R^, são como acima definidos, é hidrolizado com orqánico tal como ácido trifluoroacético num convencional que não influencie negativamente ção, por exempla cloreto de metileno, para se 1 o ç o composto de fórmula (XIX) em que R , R e R“ acima definidos.

Passo o) 0 composto de fórmula (XVIII), em que R , R^ e R' são como acima definidos, é feito reagir com cloreto de tionilo para se produzir o correspondente cloreto de ácido e a subsequente adição a uma solução de tetra-hidrofurano amónio produz α composto de fórmula (XX), que R¹ , R~ e R'' são como acima definidos.

em

-‘asso p) 0 composto de fórmula (XIX), em que R¹, R^ e R'^-’ são como acima definidos, ê feito reagir com cloreto de tionilo para se produzir o correspondente cloreto de ácido e a subsequente adição a uma solução de tetra-hidrofurano amónio produz α composto de fórmula (XXI), em que r! , R*' e R'’ são como acima definidos.

Passo q) ç> “Γ

U composto de fórmula (XX), em que R , R e R“ são como definidos acima, é feito reagir com uma base, tal como bis(trimetilsili1)ameto de lítio num solvente convencional que não influencie negativamente a reacção, por exemplo tetra-hidrofurano, a baixa temperatura (~78^C’C) para se produzir o composto de fórmula (XXII) 1 o a, em que R , R~ e R~ são como acima definidos.

Passo r) □ composto de fórmula (XXI), em que R¹, R

Rsão como definidos acima, é feito reagir com uma. base, tal como bis(trimeti1 si 1i1)ameto de lítio num solvente convencional que não influencie negativamente a reacção, por exemplo tetra-hidrofurano, a baixa temperatura (-78^,;,C) para se produzir o composto de fórmula (XXIII) 1 n v em que R , R e R~ são como acima definidos.

configuração .1 absoluta dos compostas de fórmula (XXII), em que R^-1 e R“ são hidrogénio e R’ é (4-bromo-2-f luorof enil)metilo foi determinada por uma análise de raios-X de cristal isolado. Foi estabelecido que o composto de fórmula (XXII) possui a configuração absoluta (S).

Alguns dos compostos de fórmula (I) em que M é carbonilo e W é alquileno inferior podem ser feitos pelo processo C.

Processo C

J. Het. Chem., Vol „ 4, N£> 3, 315 (1967).

Outras compostos do presente inventa de fórmula (I) em que M é um carbonilo e W é um sulfonilo podem ser feitos pelo processo D.

Processo D

D NaOH ²) NaNO₂/HCJ

3) SO₂/CuCl

Outros compostos do presente invento de fórmula (I) em que M é sulfonilo e W ê carbonilo podem ser feitos pelD processo

E.

Processo Ε

oxidation

1) ScC1₂ H₂O/HCI

2) NaNO₂/CuC \

Outros compostos do presente invento de fórmu.la (I) em que ΙΊ é carbonilo e W é tiocarbonilo podem ser feitos pelo processo F.

Li

Processo F

Outros compostos que ΙΊ e W são carbonilo, enxofre ou azoto podem ser do presente invento de fórmula (I) em Y e Z são oxigénio e X é oxigénio., feitos pelo processo G.

Processo G

O

C-an. Journal of Chem., 47 , 858 (1969);

J. Het. Chem., 18, 143 (1981); Tetrahedron., 36, 943 (1980);

J. Org» Chem.,, 25, 1920 (1960);

Chem. F'harm. Buli., 30 (10), 3601 (1982);

J„ Med. Chem., 29, 770 (1936).

Outros compostos do presente invento de fórmula (I) em que ΓΊ e W são alquileno inferior podem ser feitos pelo processo

H.

Processo Η

J. Org. Chem., 33, 471 (1968);

J Org. Chem., 33, 494 (1968); Patente Europeia; 168, 18'1-A.

Outros compostos do presente invento de fórmula (I) que IM e W são carbonilo e em que o anel de benzeno condensado substituído por um tiofeno podem ser feitos pelo processo I.

em é

Processo I

Ο

ο ο

1) r³x, k₂co₃, dmf

2) Li-N [SiMe₃]₂, CNCO₂Me

O

J.. Chem. Soc. Perkin I, 1:-.90 (1975); □PPI BRIEFS S (4), 236 (1936).

Outros compostos do presente inventa de fórmula (I) que M e W são carbonilo e em que o anel de benzeno condensado é substituído por piridina podem ser feitos pelo processo J.

em

Processo J

Li-N[SLMe₃]₂

CNCO₂Me

Cbem. Abst. 41: 780g:

Patente dos E.U.A. 2.408.020.

Outros compostos do presente invento de fórmula (I) que M e W são sulfonilo podem ser feitos pelo processo K.

em

Processo K

1) SnCl₂-2H₂O/HCl

2) NaNO₂/HCl

3) SOCl₂/CuCl

NH₂R³, DMF Δ

Li-N[SiMe₃]₂

CNCO₂Me

carbometoxilo intermediário produzido pelos processo C, D, E, F, I, J e K pode ser convertido para compostos d fórmula (I) pelo processo A.

Os exemplos seguintes ilustram adicionalmente est inven to:

EXEMPLO 1

2-C (3,4-diclorofenil )metil 3spiroCisoquinolina-4(1H),5'-pirrolidinal-1,2',3,5'(2H)-tetrona

Passo a)

Preparação de 2-t(3,4-dic1orofeni1)metί13-1,3(2H,4H)-isoquinolinadiona

A uma mistura de anidrido homoftálico (20.O g,123,45 mmol) em DMF (300 mL ) foi adicionada 3,4-dic1orobenzi1amina (25,0 g, 142,04 mmol) e a mistura foi agitada a 180 *C durante 5 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura foi vertida em Η^,Ο, extractada com EtOAc e seca sobre MqSO^. 0 produto cru foi recristal içado de EtOAc/Et^Q/hexano (a 0 ^C’C) para dar um sólido acastanhada de p.f. 129-130 °C (25,21 q, 57,5 7.).

		RMN (DMS0-d6,	400 MHz); ô 4,22	(s, 2H, -ÇH-.CO-)
(s,	2H,	-MCH.-,- ) , 7,3 ( dd	, 3 = 8,49 Hz,	1,98 Hz, 1H, Ar-H)
(d,	3 =	8,54 Ηξ, 1H, Ar-	H) , 7,47 (t, 3 =	7,4 Hz, 1H, Ar~H>,
(d,	3 =	1,78 Hz, 1H, Ar-	H), 7,57 (d, 3 =	1,78 Hz, 1H, Ar-H)
(dt	, 3	= 8,37 Hz, 0,97	Hz, 1H, Ar-H), 8,	03(d, J = 7,83 Hz
Ar-	H)

5,0

7,4

7,54 7 , 67

1H,

IV (L8r, cm ^): 1650 (s) (s), 970 (m) 740 (m)

EM (m/e)

319 (M⁺), 25Ó (M⁺-C1, CO), 118 (M+-CONH, -CH^C.I-UCl^.,) xi ó _· xL

Aná1. Ca 1c

Encontrado

C-60,02; H 0-59,81; H

Os compostos seguintes foram obtidos substancialmente da mesma, maneira do Exemplo 1, Passo a).

2-C(4-Bromo-2-fIuorofeni 1 ) meti 11 --1,3 ( 2H ,4H)-isoquino1inadiona

RMN (DMS0-D₆, 200 MHz): ô 4,24 (s, 2H, -ÇH^CDN-), 5,04 (s, 2H, -NÇHv,-), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H) , 7,3 (d, J = 7,65 Hz, 1H, Ar-H), 7,4-7,56 (m, 3H, Ar-H), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, Ar-H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm^-1): 1675 (s), 1350 (m), 975 <m>

EM (m/e): 347 (M⁺)

Anál. Cale, : C-55,19; H-3,18; N-4,02

Encontrado : C-54,83; H-3,14; N-4,07

P.F.: 123-129 *C

2-C (4-Bromo-2-f1uorofeni1)meti 11-6-c1oro-1,3(2H,4H)-isoquino1inadiona

		RMN (DMS0-D6, 400 MHz	) : 6 4,23 (s.	2H,	-ÇH^CON-),	5,0
<S,	2H,	-NÇhL-jC^H^BrF) , 7,19 (t,	J — 8,20 Hz,	1H,	Ar-H), 7,29	(cl d ,
J =	8,23	Hz, 1,71 Hz, 1H, Ar-H)	, 7,5-7,56 (m,	3H,	Ar-H), 8,01	(d,
J =	8,31	Hz, 1H, Ar-H)
		IV (KBr, cm ^).: 3400	(in ) , 1710 ( m ) ,	166	0 (s), 1480	(m) ,

740 (m)

EM (m/e): 3S1 (Μ⁺)

Anál. Cale. : C-50,23; H-2,63; N-3,66

Encontrado : C-50.11; H-2,60; N-3,63

R.F.: 157-159 '^:’C

2-C ( A-Bromo-2-11 uorofeni1 )meti 13-7-cIoro-1 ,3(2H,4H)-isoquinolinadiona

RMN (DMSO-D^, 40W MHz): A 4,21 (s, 2H, -ÇH^CON-), 5,01 (s, 2H, -NÇH^C.H^BrF), 7,2 (t, J = B„2 Hz, IH, Ar-H), 7,29 (dd, J xi O ._·* ' ‘ ' = 8,35 Hz, 1,85 Hz, IH, Ar-H), 7,46 (d, J = 8,27 Hz, IH, Ar-H), 7,51 (dd, J = 9,9 Hz, 1,8 Hz, IH, Ar-H), 7,75 (dd, J = 8,3 Hz, 2,3 Hz, IH, Ar-H), 7,97 (d, J = 2,3 Hz, IH, Ar-H)

IV (KBr, cm 2: 3420 (m), 1715 (m), 1680 (s), 1645 (m), 1480 (m)

EM (m/e): 381 (M )

Anál. Cale. Encontrado

C—50,23 ; H—2,63 ; IM—3,66 C-50.11; H-2,53; N-3,62

P.F.: 152-154 °C

2-C(4-Bromo-2-f1uorofen iI)meti 13-6-f1noro-1,3(2H,4H)-isoquinolinadiona

RMN (DMSO—D^, 400 MHz): 6 (s, 2H, -NÇH^-), 7,19 (t, J = 3,24

4,24 (s, 2H, -ÇH^CO-) Hz, IH, Ar-H), 7,3-7,

5,0 1 (m,

3Η, Ar-H), 7,51 (dd, J = 9,87 Hz, 1,87 Hz, 1H, Ar-H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 5,94 Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm ^): 1660 (s), 760 (m)

EM (m/e): 365 (M⁺), 337 (M⁺-CD)

Anál . Cale Encontrado

C-52

C-52 ,48;

H-2,75; N H-2,91; N

P.F.: 146-147 *C

Passo b) Preparação de éster de metilo do ácido C(3,4-dic1orofeni1 ) meti 1 3-1 ,2,3,4-tetra-hidrD-l , 3-dicixo-4-isoqu.inol inacarboxí 1 ico

A uma soluçãD fria (-78 °C) de 2-1(3,4-dic1orofeni1)meti 1 3 -1 , 3 ( 2H , 4H ) -isoquino 1 inad iona (11,2 g, 35,0 mmol) em THF anidro (100 mL ) foi adicionado b.is (trimeti 1 si 1 i 1 ) ameto de lítio (42,0 mL, 42 mmol, 1,0 M em THF) gota a gota durante um período de 10 minutos. Após agitação durante 3 horas, foi adicionado cianoformato de metilo (3,33 mL, 42,0 mmol) e a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura, ambiente. Durante aquele período a mistura virou para uma cor escura. Foi agitada durante mais 30 minutos e extinta com H^0. A solução escura foi vertida, em H_o0, acidificada com HCl (2 N), extractada com EtOAc: e seca sobre MqSO^. 0 produto cru foi recristalizado de EtOAc/hexano (a. —20 '’O para se obter um sólido amarelo de p.f. 164-166 °C (7,5 g , 56,6 7.) .

RMN (DMSO-D^, 400MHz): S 13,67 (s) , tautomérico, 3H, -CQ-.CH-. 3 , 15,07 (q), 3 = 15,4 Hz, 5,29 (s), tautomérico, 2H, -NCH,-,-3 , 17,27 - 8,43 im), tautomérico, 7H, Ar-H3

IV (KBr, cm'¹): 16BÕ (s), 1610 (s), 1490 (s), 1355 (s),

1015 (s), 790 (m)

EM (m/e): 377 (M⁺)

Anál. Cale.: C-57,16; H-3,46; N-3,70

Encontrada : C-57,03; H-3,39; N-3,63

Ds compostos seguintes foram obtidos substancialmente da mesma maneira do Exempla 1, Passo b).

Éster de metilo do ácido 2-C(4-bromo—2-f1uorofeni1)meti 1 3- 1 , 2 , 3 , 4-tetra-hidro- -1,3~d ioxo-4-isoquino1ina-carboxίIico

RMN (DMSO-d,, 400 MHz): 0' 13.,67 (s), 3,99 (s), tautoméO rico, —CD-,Me, 3H3 , 15,06 (q) , J = 15,4 Hz, 5,29 (s), tautomérico,

-NCH,-,, 2H3 , 7,07 - 8,44 (m), tautomérico, Ar—Η, 7H

IV (KBr, cm'¹): 1675 (s), 1610 (s), 1490 (s), 1350 (m), 875 (m)

EM (m/e): 405 ( M⁴ ) , 137 1M⁺ —(4—bromo—2-f1uorofeni1)-meti I3

Anál. Cale.: C-53,22; H-3,23; N-3,45

Encontrada : C-53,06; H-3,11; N-3,34

P.F. 149 - 150 *C.

Éster de- metilo do ácido 2-C ( 4-brotno-2--f Inorof eni 1 )-meti 1 3 -7-c 1 oro-1.2,5,4-tetra~hidro-í , 5-dio;:o-4-isoquino1inacarboxíIico

RMN (DMSD-d^, 400 MHz): * [3,66 (s), 3,98 (s), 3H, tautomérico, -CD^CH-, 3 , [5,06 (q), 5,28 (s), 2H, tautomérico,

-l'4CH._,CH-.BrF3 , 7,1 - S.,4 (6H, tautomérico, Ar-H)

IV (KBr, cm ^): 3420 (m), 1670 (s), 1600 (s), 1480 (s), 790 (m) .

EM (m/e): 439 (M⁺)

Anál. Cale.: C-49.06; H-2,74; N~3,1B

Encontrada : C-48,96; H-2,80; M-3,18

P.F. 161 - 162 °C.

éster de metilo do ácido 2-C(4-bromo-2-f1uorofeni1)-meti 1 3-6-c loro-1 ,2,5,4-tetra-hid ro- 1 ,5-dio:<o-4-isoquinolinacarboxílico

RMN (BMSO-d^, 400 MHz): ô [3,68(s), 3,98 (s), tautomé— rico, 3H, C-O^CH-yl , [5,0 (q), 5,26 (s), tautomérico, 3H,

-NCH^C^H-.BrF3 , 7,0 - 8,4 (m,, tautomérico, 6H,Ar-H)

IV (KBr, cm '): 3430 (m), 1670 (s), 1600 (s), 1480 (m),

785 (m).

EM (m/e): 439 <M⁺)

Anál. Cale.: C-49.06; H-2,74; N-3,18 Encontrada : C-49,07; H-2,79; IM-3.0B

P.E. 181 - 182 °C.

éster de metilo do ácido 6~c1oro-1,2,3,4-tetra-hidro-2

-meti 1-1,3—d ioxo—4 —isoquino 1 inacarbo?: ί I ico

RMN (DMSO-d., 200 MHz): 0' E3,23(s), 3,44 (s), tautomé

O ' ...

rico, 3H, -N-CH-.3 . 13,71 (s), 4,03 (s), tautomérico, 3H

-CO^ÇH^l, 7,3 - B,4 (tautomérico, Ar-H, 3H)

IV (KBr, cm ^): 3440 (m), 1680 (s), 1600 (s), 1440 (m) 1320 (s), 790 (m)

EM (m/e): 267 (M⁺) , 235 (M⁺-OMe)

Anál. Cale.: C-53,85; H-3,77; N-5,23 Encontrada : C-53,66; H-3,63; N-5,14

F . F . 1 ti u> 1 ΰ / C .

éster de metilo do ácido 7~cloro-1,2,3,4~tetra-hidro~2

-meti 1-1,5-dioxo-4-isoquin::)l inacarbcxí 1 ícd

RMN (DMSO-d200 MHz): Λ Γ3.22 (s), 3,45 (s), tautomé

LJ rico, 3H, -N-CH-P, C3,7 (s), 4,02 (s), tautomérico, 3H, -CQ^CH-l

7,5 - 8,4 (tautomérico, Ar-H, 3H)

IV (KBr, cm ^): 3440 (m), 1770 (s), 1600 (s), 1330 (s)

830 (s), 795 (m)

EM (m/e): 267 (M⁺) , 235 (M⁺-OMe-H)

Anál. Cale, para (C H₁₀C1NO₄x1/3H_o0>:

C-52,65; H-3,90; N-5,12

Encontrada : C-52,64; H-3,68; N-5,18

P.F. 158 - 159 *C.

Éster de metilo do ácido 1,2,5,4-tetra-hidro-2-meti1

-1,3-dÍDXP-4-isoquinpI inacarbo:·: ί 1 ico

RMN (DMSQ—d_t, 20O MHz): 6 L3,24 (s), 3,46 (s), tautomé tJ ....

rico, 3H, —N—CH^.1 , C3,7 (s), 4,03 (s), tautoroérico, 3H, —CO^CH.,!

7,4-8,45 (tautoroérico, 4H, Ar-H)

IV (KIBr, cm *): 3400 (brm), 1670 (s), 1600 (e),

1420(m), 780 (m)

EM (m/e): 233 (M⁴), 118 (M⁺-C0_oMe, -CONCH_T)

Anál. Cale.: C-61,80; H-4,75; i'4-6,01 Encontrado : C-61,62; H~4,S9; N-5,92

Passo c) Preparação de éster de 1,1-dimeti 1eti 1o do ácido

2-E(3,4-d ic1orofeni1)meti 13-1,2,3,4-tetra-hidro-4- ( meto;·: i. car bon i 1 ) -1 ,3-d ioxo-4-isogu ino 1 in acético

A uma suspensão de éster de metilo do ácido E(3,4-diclorofen i1) meti 13-1,2,3,4-tetra-hidro-1,3—d ioxo-4-isoquinolinacar boxílico (6,3 q; 16,66 mmol), (3,45 g, 24,99 mmol) em DMF (100 ml_) foi adicionado bromoacetato de terc-butilo (4,03 mL, 24,99 mmol). Após agitação a 70 ^C’C durante 1 hora, a mistura foi vertida em H^O, extractada com EtOAc e seca sobre MgSO^. 0 produto cru foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 4:l)para se obter um óleo amarelado (5,9 g, 71,9 7.).

RMN (DMSO-D , 400MHz): 6' 1,02 (s, 9H, CD^-terc-but i 1 o) , 3,56 (s,3H, -CD^ÇH-.), 3,62 (q, J = 17,2 Hz, 2H, -CH^CO^-terc-butilo) , 5,14 (s, 2H, -MÇH^-), 7,32 (dd, J = 8,42 Hz, 2,04 Hz, 1H, Ar-H), 7,52 (d, J = 2,03 Hz, 1H Ar-H), 7,59-7,62 (m, 3H, Ar-H), 7,78 (dt, J - 7,64 Hz, 1,39 Hz, 1H, Ar-H), 8,19 (dd, J = 8,51 Hz, 1,66 Hz, 1H, Ar—H)

IV (CHC1,, cm^-1): 1750 (s>, 1720 (s), 1675 (s),

1355 (m), 1140 (s), 740 (m)

EM (m/e): 491 (M⁺), 304 (M⁺-CONH, -CH,J3, H„C1 _) d 6 ú 2

Os compostos seguintes foram obtidos substancialmente da mesma maneira do Exemplo 1, Passa c).

X

éster de 1,l-diroetiletilo do ácido 2~C(4-bromo-2~fluorofeni1)meti 13-1,2,3,4-tetra-hidro-4-(metoxicarboni1)-1,3-dioxo-4-i5oquinolinacético

RMN (DMSO-d₆, 400 MHz):

(s, 3H,	-co7	CH-,) , 3
5,14 (s,	2H,	-NÇHq-)
J = 8,36	Hz,	1,75 Hz
7,2 Hz,	1,27	Hz, 1H,

[dd, J =

7,17 (t, 3 1H Ar-H), 7

Ar-H), 8,19

Ar-H) δ 1,04 [5, 9H, -CÇH,),3, 3,53

17,7 Hz, 2H, -CH.-,CCH,C(CH-,)_T.3 ,

8,25 Hz, 1H, Ar-H), 7,36 (dd, 6 (m, 3H, Ar-H), 7,77 (dt, J = (dd, J = 8,25 Hz, 1,54 Hz, 1H,

IV (CHC1

EM (m/e) cm ¹): 1720 (s), 1675 (s), 1360 (s), 765 (m)

520 (M⁺H)⁺, 464 CM⁺-C(CH_)_3.

éster de 1 , 1-ditneti leti lo do ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-4- ( metoxi carboni 1 ) -2-meti 1 -1,3~d io;'o~4-isogitinol in acético

RMN (DMSO-d,, 200 MHz): δ 1,01 (s, 9H, -CO^-terc-butiloj , 3,31 (s, 3H, N-CH-» ) , 3,58 (m, 5H, -CO₇ÇH_T_, -CH^CO^-terc-but11o), 7,61 (m, 2H), 7,74 (dt, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz, 1H, Ar-H),

8,18 (dd, J - 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H, Ar-H)

IV (KE-ir, cm ^): 3420 (m), 1750 (s), 1730 (s), 1670 (s), 1465 (m), 740 (m)

EM (m/e): 347 (M⁺)

Ariál. Cale. : C-62,24; H-6.09; N-4,03

Encontrado : C-62,20; H-6.08; N-4,02

P.F.: 89-90 *C .

éster de 1 , l-dirriotiletilo do ácido 6-c1oro-1,2,3,4-te tra-hidro-4- ( metoxicarboni 1 ) -2-meti 1 -1,5-d io>:o-4-.i.soquinolinacético

RMN (DMSO-d,, 200 MHz) : 6' 1.06 (s, 9H. -CO^-terc-but i O ' z. —

Ιο) , 3,3 (s, 3H, N-CH^), 3,6 (s, 3H, -C0_oÇH-,), 3,67 (q, J = 17,

Hz, 2H, -CH^CO^-terc-butiio), 7,68 (dd, J = 9,0 Hz, 1,6 Hz, 1H Ar-H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar-H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H Ar-H)

IV (KBr, cm^_1): 3440 (m), 1740 (s), 1720 (s), 1680 (s) 1360 (s), 1060 (s), 770 (m)

EM (m/e): 381 (M⁺>

Anál. Cale. Ericon trado

C-56,82; H-5,28; N-3,67 C—37,OW; Η—o,41; N~3,66

P.F

135--Γ ^oc.

Éster de 1,1-dimetiletiIo do ácido 7—c1oro-1,2,3,4-te tra-h.idro-4- (mete:; i carborii 1 ) -2-meti 1 -1 ,3-dioxo-4-Í5Dquinolinacético

RMN (DMSO-d,, 200 MHz): 5 1,06 (s. 9H, -CO^-terc-buti

O ' Z. -lo), 3,31 Cs, 3H, N-CFU), 3,59 (s, 5H, -CO^ÇH_T_, -ÇH.-jCO.-,-terc-bu tilo) 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 2, Hz, 1H, Ar-H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H,

Ar-H)

IV (KBr, cm ^>: 3440 Cm), 1760 Cs), 1740 Cm), 1725 Cm),

16S0 (s >, 1440 Cm), 770 (m)

EM (m/e): 3SÍ (M⁺), 303 CM⁺-O-terc-butilo)

Anál. Cale. : C-56,62; H-5,23; N-3,67

Encontrado : C-56,44; H-5,23; N-3,72

P.F. : 1 03-104 ^,:,C .

Éster de 1,1-dimeti1eti1 o do ácido 2-etilo-l,2,5,4-tetra-hidr 0-4- C me tox lcarboni I ) -1 ,3~d icxo-4-isoquinol in acético

RMN CDMS0-d₆, 200 MHz): 8 1,04 (s, 9H, -CQ^-terc-butilo) , 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H, -NCH^ÇH^. > , 3,58 (s, 2H, -CH^CO-), 4,0 (q, J = 7,0 Hz, 2H, -NCH^ÇFL.) , 7,59-7,61 (m, 2H, Ar-H), 7,75 Ct, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 8,18 Cd, J = 7,9 Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm *): 1730 Cs), 1670 Cs), 1465 Cm), 1160 (s), 71Θ (M)

MS (m/e): 361 (M⁺>, 305 (M⁺-C.H_O), 283 (M⁺-O-terc-buti+ 4 8' lo), 246 CM -CH_qCO^-terc-buti1 o).

Éster de ί,1-dimeti1eti1 o do ácido 6-bromo-l,2,3,4-tetra-hidro-4-(metox icarbon iI)-2-meti1-1,3—dioxo-4-isoquinolinacético

Cs, 3H,

RMN (DMSO-d_ó, 200 MHz): ó 1,05 [s, 9H, -CCÇH^)^3, -NÇtk), 3,59 Cs, 3H, -CD^CH-,), 3,58 (d, J = 17,03 Hz,

-ÇH^.CO^-	) , 3	,67 (d, J		17,03 Hz
8,4 Hz,	1,85	Hz, IH,	Ar	-Η), 7,88
8,08 (d,	3 =	8,4 Hz,	IH,	Ar-H)
	IV	(KBr, cm	b	; 1740 (s
	MS	(m/e): 4	25	(M+), 370
	Aná 1. Ca1c.		C-50,72;

7

Encontrada : C-50,47; H-4,68; N-3,lí

P.F.: 152-153 °C,

Passo d) Preparação do ácido 2-I(3,4-dic1orofeni1)meti 111,2,3,4-tetra-hidr0-4-(metox icarbon i1)-1,3-dioxo-4-isoquinolinacético

Uma mistura de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido

2-l(3,4-diclorofen i1)meti 11-1,2,3,4-tetra-hid ro-4-(metox icarboni1)-1,3-dioxo-4-isoquinolinacético (5,8 g, 11,78 mmol), CH^Cp (50 mL) e CF-.CO_r,H (10 mL) -foi agitada á temperatura ambiente durante 10 horas. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi recristalizado de acetona/éter/hexano (a -20 ^C'C) para se obter um sólido branco de p.f. 153-154 °C (4,0 g, 89,5 7.).

RMN (DMSO-D_Ó, 400MHz); S 3,56 (s, 3H, -CO^-ÇhP > , 3,65 (q, 3 = 17,7 Hz, 2H, -ÇH^CD^H), 5,12 (q, 3 = 15,4 Hz, 2H,

-NCH^-), 7,27 (dd, J = 8,35 Hz, 1,97 Hz, IH, Ar-H), 7,52 (d, J =

1,92 Hz, IH Ar-H), 7,58-7,62 (m, 3H>, 7,76 (dt, J = 7,35 Hz, 0,87

Hz, IH, Ar-H), 8,16 (dd, J = 7,32 Hz, 1,16 Hz, IH, Ar-H)

IV (KBr, cm b	1 : 3430	(m)	5	3500-	2500	(br) ,	1755 (s),
	1710	(s)	n	1670	(s) ,	1350	(m), 1230 Ce),
	745	(m)
EM (m/e): 435	<M+)
Anál. Cale. :	C-55,	07;	H-	•3,47;	N-3	,21
Encontrado :	C-55,	15;	H-	3,84;	N-2	,94

da mesma

Os compostos seguintes foram maneira do Exemplo 1, Passo d) obtidos substancia 1men te < q, J -NÇH^-), Ar-H), 7, 8,16 (d d ,

Ácido 2-C (4-bromo-2-fluorofeni1 ) me t. i 1 ]-1,2,5,4-tetra™ — hidro—4—(metoxicarbon iI) — 1,3~d ioxo—4—isoquinolinacét i — co

RMM (DMSO-d^, 40O MHz): í 3,54 (s, 3H, -C0_oÇPU ) , 3,64

17,67 Hz, 2H, -ÇH^CD^H), 5,12 (q, J = 15,34 Hz, 2H,

7,14 (t, J = 8,22 Hz, 1H, Ar-H), 7,3 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 5-7,6 (m, 3H, Ar-H), 7,76 (dt, J = 7,4 Hz, 1H, Ar-H),

J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 12,35 (s, 1H, -COJd)

IV (KBr, cm^-1): 3280 (m), 3500-2500 (br), 1750 (s),

1720 (s), 1675 (s), 1350 (s), 875 (s)

EM (m/e): 463 (M⁺) , 445 (M⁺-H, -OH)

Anál. Cale, para C.-,,-, H. ^BrFNO, . 0,2H^,0:

C—51,28; H-3,30; N-2,99 : C-51,26; H-3,48; M-2,95.

Encon trado

P.F.: 139-140 *C .

Acido 2-C (4-bromo—2-f1uorofeni1)meti I3-7-c1 oro-1,2,3,4-tetra-hidro-4- ( me tox icarbon i 1 ) -1, 5-d ioxo-4-isaqiÁÍno 1 in~ acético

RMN (DMS0-d6, 200	MHz): A	3,67 (s,	3H,	-CO^ÇH,	) , 3	,71
(q, J =17,5 Hz, 2H, -ÇH	^CO^H),	5,14 ( q ,	J	= 17,2	Hz,	2H,
-NÇHL^H^BrF) , 7,15 (t, J =	8,4 Hz,	1H, Ar-H)		36 (dd.	J =	8,2
Hz, 2,0 Hz, 1H, Ar-H), 7,55	(dd, J =	9,8 Hz,	1H,	Ar-H), 7	,70	(d,
J = 8,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,87	(dd, J	= 8,8 Hz,	2,8	Hz, 1H,	Ar-	Ή) ,

8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 12,8 (brs, 1H, -C0_oH)

IV (PBr, cm^_1): 3500-2500 (brs), 1730 (s), 1710 <s), 1665 (s), 1420 (m), 750 (m)

Anâl. Cale. : C-48,17; H-2,83; N-2,81

Encontrada : C-47,96; H-2,85; N-2,85

P.P.: 86-88 *C.

Acido 2-1(4-bromo-2-f1uorofeni1)meti13-6-c1 oro-1,2,5,4-tetra-hidro-4 - (metoxicarboni 1 ) -1,5-dioxo-4-isoqLÍÍnol inacético

RMN (DMS0-d₆, (q, J = 17,5 Hz, 1H, -CH^CO^H), 5,15 (s, 2H, 7,35 (d, 3 = 8,3 Hz, 1H, 7,68 (d, J = 8,2 Hz,1H,

400 MHz): A 3,58 (s, -CH^CD^H), 3,85 (d, -NCH^,-) , 7,15 (t, J =

Ar-H), 7,55 (d, J =

Ar-H), 7,85 (s, 1H,

3H, -CO._?ÇH,), 3,68

J = 17,5 Hz, 1H,

6,3 Hz, 1H, Ar-H),

9,6 Hz, 1H, Ar-H), Ar-H), 8,2 (d, J =

8,1 Hz, 1H, Ar-H)

ΕΙΊ (m/e): 497 (Μ )

Anál. Cale. : C-43,17; H-2,83; N-2,81 Encontrado : C-47,85; H-2,35; N-2,36

Ácido 2-C(4-bromo-2~fluorofenil)meti11-6-cloro-1,2,3,4-tetra-hidro-4- (metoxicarboni I ) -1 ,3-dioxo-4-isoquinol inacético

RMN (DMSO-d,, 400 MHz): S 3,56 (s, 3H, -C0_oCH^>, 3,6 (d, J = 17,9 Hz, ÍH, -ÇH^CO^H), 3,3 (d, J = 17,9 Hz, 1H,

-CH₂C0^H), 5,1 (dd, J = 15,5 Hz, 2H, -NÇH^-), 7,12 (t, J = 3,23

Hz, 1H, Ar-H), 7,31 (dd, J = 3,23 Hz, 1,68 Hz, 1H, Ar-H), 7,45 (dt, J = 8,56 Hz, 2,5 Hz, 1H, Ar-H), 7,54 (dd, J = 9,77 Hz, 2,3 Hz, 1,39 Hz, 1H, Ar-H), 7,64 (dd, J = 9,61 Hz, 2,46 Hz, 1H,

Ar-H), 3,23 (dd, J = 8,79 Hz, 5,81 Hz, 1H, Ar-H), 12,67 (brs, 1H, -CO^H)

IV (KBr, cm ¹): 3400-2700 (br), 1745 (s), 1710 (s),

1670 (s) , 770 (m)

EM (m/e): 431 (M⁺), 405 <M⁺-C0_o-CH,0H>

Anál. Cale. : C-49,81; H-2,93; N-2,90

Encontrado : C-49,94; H-3,03; N-2,84

P.F.: 132-133,5 °C.

Acido 1,2,5,4-tetra-hidro-4- ( metoxicarboni 1 ) -2-meti 1-1,5~d ioxo-4-isoquirioI inacét ico

RMN (DMS0-d₆, 200 MHz) : 8 3,28 (s, 3H, N-ÇH.,), 3,57 (s, 3N, -C0_s.i3H-,), 3,61 (s, 2H, -ÇH^CO^H) , 7,54 (m, 2H, Ar-H) , 7,75 (dt, J = 8,2 Hz, 1,6 Hz, IH, Ar-H), 8,13 (d, J = 7,8 Hz, IH, Ar-H), 12,3 (brs, IH, -C0_oH)

IV (KBr, cm H: 3420 (m), 3500-2500 (brs), 1755 (s),

1730 (s), 1710 (s), 1660 (s), 1455 (m),

745 (m)

EM (m/e): 291 <M⁺)

Anál. Cale. : C-57,73; H-4,50; N-4,81 Encontrado : C-57,55; H-4,68; N-4,75

P.F.: 188-189 *C.

Ácido 7-cloro-l,2,5,4-tetra-hidrp-4-(metoxicarboni1)-2-•roeti 1 -Ι , 5-dioxo-4-isoquinolinacético

RMN (DMS0-d₆, 200 MHz): 8 3,29 (s, 3H, N-ÇtL, > , 3,59 (s, 3H, -CD^ÇH-.), 3,63 (s, 2H, -ÇH^CO^H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, IH, Ar-H), 7,81 (dd, J =·· 8,8 Hz, 2,0 Hz, IH, Ar-H), 8,12 (d, J = 1,8 Hz, IH, Ar-H)

IV (KBr, cm^-1): 3430 (m), 3500-2500 (brm), 1755 (s),

1720 (s), 1675 (s), 1440 (m), 1240 (s), 77(0 (m)

EM (m/e): 325 (M )

Anál, Cale. : C-51,63; H-3,71; N~4,30

Encontrado : C-51,41; H-3,66; M-4,26

P.F.: 161-162 '^:'C.

Acido 6-c 1 oro-1 ,2,5,4-tetra-hi dro-4- ( meto:·: icar boni 1 ) -2-meti1-1,3-dioxo-4-isoqninolinacético

	RMN (DMSQ-d., 200 MHz): S O '	3,27	(s, 3H, IM-ÇH,), 3,59	( 5 ?
3H,	-CD^CH-, > , 3,64 (q, J = 17,5 Hz,	2H,	-ÇH^CO^H), 7,65 (dd, J	=
8,6	Hz, 2,0 Hz, ÍH, Ar-H), 7,78 (d,	J =	2,0 Hz, ÍH, Ar-H), 8	, 18
(d,	J = 8,0 Hz, ÍH, Ar-H)
	IV (KBr, cm_1): 3440 (m),	3500	-2500 (brm), 1750 (s).
	1710 < s),	1675	<s), 1430 (m), 124Õ (	5 ) ?
	770 (m)
	EM (m/e): 325 (M+>
	Anál. Cale. : C-51,63; H-	3,71	; N-4,30

Encontrado : C-51,73; H-3,70; N-4,28

P.P

195-196

Ácida

2-etiI-1,2,5,4-tetra-hidra-4-(metoxicarbon11)-

	-1 ,3-dioxo-4-i	SCUUÍnol i ΓΊ 3
	RMN (DMSO-d,, O '	400 MHz):	S 1 ,09	( t.,	J =	7,04 Hz,	3H,
— NCH^.LJd-r ) ,	3,55 (s, 3H,	-CO^ÇH-j),	3,94		J =	7,0 Hz,	2H,
-NCH^CH^),	7,54-7,58 (m,	2H, Ar-H)	, 7,72	( d t ,	J =	7,6 Hz,	1,48
Hz, 1H, Ar	-Η), 8,14 (dd.	J = 7,91	Hz, 1	,14 H	z, 1H	, Ar-H),	12,6
(brs, 1H,	-CO^H)
	IV (KRr, cm_1)	: 3450 (m),	3500-	2500	( brm)	, 1750 (s:	1
		1710 (s) ,	1665	(s ) ,	1640	(s), 1465	(m ) ,
		745 (m)

EM (m/e): 305 (M ⁺ ), 246 (M^-CO^Me)

Anál. Cale. : C-59,01; H-4,95; M-4,59

Encontrado : C-58,87; H-5,05; N-4,60

P.F.: 145-146 *C.

Ácido 1,2,3,	4-tetra-hidro-4~(metox	icarboni1>	-2-propi1-
-1,3-dÍDXD-4-	isoquinolinacético
RMN (DMSO-d,,	200 MHz): 6 0,87 (t	, J = 7,	0 Hz,	3H,
•NCH^CH^ÇFU > , 1,54-1,62	(m, 2H, -NCH^CH^CH	P, 3,56	(S,	3H,
CO^ÇH-.), 3,62 (s, 2H,	-ÇH^CO^H), 3,91 (t,	J =7,0	Hz ,	2H,
NCH^CH^CH^), 7,5-7,62	(m, 2H, Ar-H), 7,81	( t, J = 7	,8 Hz	, 1Η,

Ar-H), 8,15 (d, J = 7,65 Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm ^): 350Θ-2500 (brs), 1750 (s), 1710 (s),

1665 (s), 1430 (m), 750 (m)

EM (m/e): 319 <M⁺), 260 (M⁺-CH^C0_oH)

Anál. Cale. : C-60,18; H-5,37; N-4,39

Encontrada : C-59,96; H-5,23; N-4,34

P.F.: 119-120 °C.

Ácido 2-buti1-1,2,3,4-tetra-hidro-4-(metox icarboni1)-1,3-dioxo-4-isoquino1inacético

RMN (DMSO-d_ó, 200 MHz): S 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H

-NCH^CH^CH^ÇH^), 1,21-1,38 <m, 2H, -NCH^CH^ÇH^CH,), 1,4-1,6 (m 1H, -NCH^CH^CH^CH^.) , 3,56 <s, 3H, -CO^CtU), 3,62 (s, 2H

-CH^CO^H), 3,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H, -NÇH^CH^CH^CH^), 7,61 (m, 2H,

Ar-H), 7,74 (dt, J = 8,0 Hz, 1,4 Hz, 1H, Ar-H), 8,18 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm ¹): 3500-2500 (brs), 1750 (s), 1710 (s),

1640 (s), 1420 (m), 745 <m)

EM (m/e): 333 (M⁺) , 274 (M⁺-CH„CO_.H)

Aná1. Ca 1c. Encontrado

C-61,25; H-5,75; N-4,20 C-61,09; H-5,67; N-4,23

P.F.: 133-134 '•'C.

Ácido 6-brofno-l , 2 3,4-te t ra-hid ro-4-( metox icar bon i 1 )-2-roeti1-1,3-dÍQXo-4-isoquinolinacético

RMN (DMSO-d_ò, 200 MHz) J = 17,2 Hz, 1H, -ÇH_nC0_oH), 3,58

S 3,26 (s, 3H, N—CHÁ), 3,53 (d, (s, 3H, -CD^ÇH^), 3,74 (d, J 74

17,2 Hz, IH, -CQ^ÇtU), 7,77 (dd, J = 3,2 Hz, 2,2 Hz, IH, Ar-H) 7,87 (d, J = 2,2 Hz, ÍH, Ar-H), 8,0 (d, J = 8,2 Hz, IH, Ar-H) 12,64 (s, IH, -CO^H)

IV (KBr, cm ^): 3450-2600 (br), 1735 (s), 1700 (s), 1660 (s)

EM (m/e): 369 (M⁺), 324 (M⁺-CO^H)

Aná 1 . Ca 1 c . Encontrado

C-45,43; H-3,27; N-3,78 C-45,04; H-3,16; N-3,62

P.F.: 194-195 °C,

Passo e) Preparação dD éster de metilo do ácido 4-(2-amino-2-o:<oeti 1 ) -2-1 (3,4-dic lorof enil )meti13-1,2,3,4-tetra-hidro-4-( meto:·:icarboni 1 )-l ,3-dio::o-4-isoqui- nol inacarbo:·:! 1 ico

A uma solução de ácido 2-C(3,4-diclorofeni1)meti 13-1,2,3,4-tetra~hidro~4-(metoxicarboni1)-1,3-d ioxo-4-isoquinolinacético (3,6 g, 8,26 mmol) em DMF (50 m!_) foram adicionados hidrocloreto de 1-(3-dimeti1aminopropi1)—3-eti1carbodiimida (2,06 g; 10,74 mmol) e l-bidroxibenzotriazole hidratada (1,67 g; 12,38 mmol) e a mistura foi agitada. durante 2 horas. Uma solução recentemente preparada de tetra-hidrofurano amónio foi adicionada gota agota com acompanhamento contínuo da reacção por cromatogratia de camada fina (TLC). Após a reacção estar completa a mistura, foi vertida em H_nD, acidificada com HC1 (2 N), extra.ctada com

EtOAc e seca sobre MgSO^. 8 produto cru foi recristalizado de éter/hexano (a 0 °C) para se obter um sólido branco de p.f. 193-194 *C (3,4 g, 94,7 7.).

RMN (DMSO-D , 400MHz): 6 3,55 (s, 3H, -CLV.-ÇFL, ) , 3,56 (q, J = 16,54Hz, 2H, -ÇH^CONH^), 5,1 <q, 3 = 15,37 Hz, 2H, -NÇH₇-), 6,87 (s, IH, -CONH^), 7,33 (dd, 3 = 8,37 Hz, 1,87 Hz,

IH, Ar-H), 7,46 (d, J = 7,84 Hz, IH, Ar-H), 7,52 (s, IH, -COMH₇), 7,57-7,60 (m, 3H, Ar_H) , 7,77 (dt,, J = 7,65 Hz, 1,1 Hz, IH,

Ar-H), 8,11 (dd, 3 7,6 Hz, 1,7416 Hz, IH, Ar-H)

IV (KBr, cm’¹): 345(3 (s), 3340 (m), 1750 (s), 1720 (s) 1670 (s), 1360 (s), 740 (m)

EM (m/e): 435 (M+H) , 377 <M -CH_.CDNH_,)

Anál. Cale Encontrado

C-55,19; H-2,71; N-6,44

Os compostos seguintes foram obtidos substancia1mente da mesma maneira do Exemplo 1, Passo e).

Éster de metilo do ácido 4-( z-amino-Z-oxoeti 1 )-2-1) ( 4-

-bromo-2'-f 1 uorof en i 1 ) meti 13-1,2,5,4-tetra-hid r o-1 , 5-dioxo-4-i.soquinol inacarboxí 1 ico

RMN (DMSO-d₆, 400 MHz): S 3,53 (q, <3 =16,6 Hz, 2H, -ÇH_nCDNH_o), 5,1

-NÇH_o->, 6,88 (s, IH, -C0NH_o), 7,23 (t,

7,3 (dd, J = 8,3 Hz, 1,84 Hz, IH, Ar-H), IH, Ar-H), 7,52 (s, IH, -80ΝΗ_τ.) , 7,54-7, (dt, 3 = 7,76 Hz, 1,39 Hz, IH, Ar-H), 8,1 Hz, IH, Ar-H) (s, 3H, -CO^CH^), 3,51 (q, 3 =15,4 Hz, 2H,

J = B,f) Hz, IH, Ar-H) , 7,46 (d, 3 = 7,98 Hz, 60 (m, 2H, Ar-H), 7,75 (dd, ,3 = 7,87 Hz, 1,22

IV (KBr

-1 >

cm )

3450

1670 (s) , (s) ,

1730 (s), 1720 (s), 1720 (s),

1350 (s), 875 (m)

EM (m/e): 463 <M⁺), 446 (M⁺, -OH)

Anál. Cale. ; C-52,08; H-3,06; N-6,07

Encontrado : C-51,91; H-3,36; N-6,09

P.F.: 180-181 °C.

éster de metilo do ácido 4-(2-amino—2-oxoetiI)-2-C(4-bromo-2-f1uorofeni1)meti 13-7-c1oro-1,2,3,4-tetra-hid ro— 1 ,5-dioxp-4-isoqLii.noi inacarbo:<ί I ico

	RMN	(DMSO-d,, O	200	MHz )	: A	3,56 (s, 5H	7	-co2	ÇHk ?
ÇH^CONH^)	, 5,	12 (q, J -	17,2 Hz	, 2H	, -NÇH	-,C^H-.BrF) , 6,	95	( s,	IH,
-CONH,-.) ,	7,2-	7,35 (m, 2H	, Ar-H)	, 7,	5-7,6	(m, 2H, Ar-H)	, 7	,84	( d d,
J = 8,6 H	Ξ, 1	,8 Hz , IH,	Ar-H),	e, 1	(d , J	- 2,2 Hz, IH,	Ar	-H)
	IV	(KBr, cm ^)	: 3450	(m) ,	3370	(m), 1755 (m)	, 1720	(m) ,
			1675	(s) ,	1430	(m), 765 (m)
	EM	(m/e): 497	(M+H)+
	Anál. Cale. :	C-48,2	7; H	-3,04;	N-5,63

Encontrado : C-43,27; H-3,12; N-5,46

P.F.: 94-96 '^:'C.

Éster de metilo do ácido 4-(2-amino-2-oxoetil)-2-r(4~

-bromo-2-f 1 uorofen i 1 ) meti 11-6-c 1 oro- 1 ,2,3,4-tetra-hid rc·-1 ,5—dioxo—4—isoqt-tinol. inacarbox ί 1 ico

RMN (DMSO-d,, 200 MHz): Λ 3,62 (m, 5H, -CD„O-U, o · z.—ó ·

ÇH_oC0NH_o), 5,11 (q, J = 17,6 Hz, 2H, -NCH^C^H^BrF), 6,95 (brs, ÍH, -CONtC,), 7,20-7,35 (m, 2H, Ar-H), 7,5-7,76 (m, 4H, Ar-H,

-CDNH^ ), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, ÍH, Ar-H)

IV (KBr, cm^_1): 3450 (m), 1725 (m), 1675 (s), 1490 (m)

EM (m/e): 497 (M+H)⁺

Anál. Cale. : C-48,26; H-3,04; N-5,63 Encontrado : C-43,53; H-3,22; N-5,53.

Éster de metilo do ácido 4-( 2-aniinc)-2-oxoeti 1 )-2-Γ ( 4-bromo-2-f1uorof en i1)met i13-6-f1uoro-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-dioxQ-4-isoquino 1 inacarboxί 1 ico

	RMN	(DMSO-d	6’	400 MHz): S 3,49	(d, J =	16,65	Hz ,	1H,
-ÇH^CDNH^)		,56 (s,	3H	, -CO^ÇH,), 3,59	(d, J =	16,65	Hz,	1H,
ÇH7CONH7),	5,	03 (dd,	3	= 15,48 Hz, 2H,	-NÇH,,-) ,	6,94	(s,	ÍH,
-C0MHo), 7	,21	(t, 3 =	s.	22 Hz, ÍH, Ar-H),	7,30 (dd	, J =	8,27	Hz ,
1,64 Hz,	ÍH,	Ar-H),	7,	38—7,46 (m, 2H,	Ar-H),	7,51	<5,	ÍH,
-CONtC,) , 7	,54	(dd, J	_ Q	,81 Hz, 1,83 Hz,	ÍH, Ar-H)	, 8,20	(dd ,	3 =
8,74 Hz, 5	,84	Hz, 1H,	Ar	-H)
	IV	(KBr, cm	-1)	: 3440 (s), 3350	(s), 1740	(s) ,	1710	( s) ,
				1670 (s), 1660	(s), 765	( m)

EM (m/e): 480 (M⁺) , 463 (M⁺-NH_.)

Anál. Cale. : C-49,91; H~3,14; N-5,32 Encontrado : C-49,56; H-3,09; N-5,73

P.F.: 203-2Õ4.5 *C.

éster de· metilo do ácido 4-(2-aminp-2-oxoetil)-l,2,5,4-tetra-hidro-2-meti1—1,5-dioxo-4-isoquinolinacarboxíI1co

RMN (DMSO-d,, 400 MHz): 6' 3,

Ci (s, 2H, -ÇH^CO^H), 3,56 (s, 3H, -CO^ÇFU )

7,4-7,6 (m, 3H, Ar-H, -CONH,-,), 7,69 (dt

Ar-H), 8,16 (d, ΰ - 8,2 Hz, 1H, Ar-H) , J (s, 3H, -NÇH-,), 3,49

6,78 (s, 1H, -CONH.-,), = 7,6 Hz, 2 Hz, 1H,

IV (KBr cm

3420 (m), 3320 (m), 1420 (m), 755 (m)

1760 (s), 1660 (s).

EM (m/e): 290 (M⁺)

Anál. Cale. : C-57,93; H-4,86; N-9,65

Encontrada : C-57,73; H-4,95; N~9,56

P.F.: 230-231 °C.

éster de metilo do ácido 4-(C-amino-V-oxoetil)-7-cloro-1,2,3,4—tetra—hidro—2-meti I -1 ,3-dioxo-4-isoquinol inacarbox ί1ico

RMN (DMSO-d,, 200 MHz): 9 3

2H, -ÇH^CONH-,) , 3,58 (s, 3FI, -C0_oÇH (s, 3H, -NÇH--), 3,48 , 6,85 ( s , 1Η, -CONH-,) ,

7,45 (d, J = 3,6 Hz, IH, Ar-H) , 7,49 (s, IH, -CONH_r,) , 7,80 (dd, J = 8,2 Hz, 2,2 Hz, IH, Ar-H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, IH, Ar-H)

IV (KBr, cm ¹ ) : 3420 (m), 176õ (ε), 1715 (m), 1665 (s), 1440 (m) , 770 (m)

EM (m/e): 324 (M⁺)

Anál. Cale. Encontrado

C-51,78; H-4,03; IM—Β, 63 C-51,32; H-3,98; IM~8,54

P.F.: 215-216 *C.

Éster de metilo do ácido 4-(2-amino-2-oxoetiI)-6-cloro-1,2,3,4-tetra—hidro-2-meti1-1,5-dioxo-4-isoqninolinacarboxílico

RMN (DMSO-d (q, J = 17,5 Hz, 2H, IH, -COMH₇), 7,5 (s, 7,62 (dd, J = 8,6 Hz, ,, 200 MHz)

O '

-ÇH^C0MH_o),

X- x_

IH, -CONhÇ,), 2,0 Hz, IH, : 5 3,26 (ε, 3H, -NÇfcU >, 3,51

:.,59 (s, 3H, -CO^ÇH^. > , 6,85 (s,

7,53 (d, J = 2,0 Hz, IH, Ar-H), Ar-H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, IH,

Ar-H) f

IV (KBr, cm *): 3420 (s), 1760 (s), 1710 (m), 1660 (s),

1235 (m), 770 <m)

EM (m/e): 324 (M⁺)

Anál. Cale. : C-51,78; H-4,03; N-8,63

Encontrado : C-51,67; H~3,95; N-S,42 éster de metilo do ácido 4-(2-amino-2-oxoeti I )-2-et.i 1 -1,2,5,4-tetra-hidro-1,5-dioxo-4-isoquinolinacarboxí1ico

RMN (DMSO-d., 400 MHz):

O '

-NCH^ÇH^.), 3,46 (q, J = 16,57 Hz -CD^ÇhU), 3,94 (q, J = 6,73 Hz,

-CDNH^), 7,38 (d, 3 = 7,8 Hz, 1H, 7,53 (t, 3 = 7,56 Hz, 1H, Ar-H),

S 1,09 (t, J =6,94 Hz, 3H, 2H, -ÇH^CONH^,), 3,54 (s, 3H,

2H, -NÇH^CH,), 6,76 (brs, 1H, Ar-H), 7,44 (brs, 1H, -CDNHL,),

7,7 (dt, J = 7,86 Hz, 1,28 Hz,

1H, Ar-H), 8,11 (d, J = 7,82 Hz

1H, Ar-H)

IV (KBr, cm *): 3450 (s), 1750 (s), 1710 (s), 1680 (s),

1650 (s), 1420 (m), 780 (m)

EM (m/e): 304 (M ), 246 (M -CH^-CONH^., 245 (M -CD^CH^.)

Anál. Cale. : C-59,21; H-5,3 ; N-9,91

Encontrado : C-59,17; H-5,46; N-9,23

P.F.: 190-191 *C .

Éster de metilo do ácido 4-(2-amino-2-o::oetil)-1.2,5.4-tetra-hidro-2-propi1 — 1,3-dioxo-4-isoquinolinacarboxí1 ico

RMN (DMSO-d₆, 200 MHz); -NCH^CH.-,ÇH^) , 1,51-1,62 (m, 2H,

-ÇH^CONH^,) , -MÇH,-,CH^CH^. Ar-H), 7,46 Ar-H), 7,7 Hz, 1,8 Hz,

3,55 (s, 3H, -00^¾) > , 6,78 (s, 1H, -CONH^) (s, 1H, -CONH^), 7,58 (dt, J = 7,6 Hz, 2,0 Hz,

1H, Ar-H) ô 0,87 (t, J = 7,0 Η z,

-NCH.-jÇH^CH,) , 3,49 (s, , 3,89 (t, J= 7,0 Hz, , 7,43 (d, 3 = 7,2 Hz, (dd, 3 = 7,6 Hz, 1,6 Hz

1H, Ar-H), 8,15 (dd, J =

3H,

2H,

2H,

1H,

1H,

8,2

IV (KBr, cm H: 342« (s), 3200 (s), 1765 (s), 1710 (s),

1670 (s), 1430 (m), 750 (m>

EM (m/e): 318 (M⁺>, 260 (M⁺-CH_O-CQNH.__>. , 25? (M⁺~CO^CH^)

Anál. Cale. : C-60,37; H-5,70; N-3,80

Encontrado : C-60,24; H-5,6«; N-8,72

P.F.: 181-182 *C.

éster de metilo do ácido 4-(2-aminD-2-o::oeti 1 ) -1 ,2,3,4-tetra-hidro-2-propi 1-1,3-dioxp-4-isoqu.ino 1 inacarboxí1 ico

RMN (DMSO-d,, 200 MHz): o ·

-NCH^CH^CH^ÇH^), 1,2-1,42 (m, 2H,

2H, -NCH^ÇH^CH^) , 3,49 (s, 2H,

-C0oÇH_.) , 3,92 xi -2«	' (t		7,6 Hz, 2!
-C0NHo), 7,43	(d,	3 -	8,0 Hz, 1H
7,58 (dt, J -	7,6	Hz , :	1,2 Ηζ,ΙΗ, ι
Hz, 1H, Ar-H)

IV	(KBr, cm *)	: 340Λ (s
		1660 (s
EM	(m/e): 332	(M+), 274

Anál. Cale. : C-61,44; Encontrado : C-61,23;

S 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H,

-NCtUCH^CH^CH^), 1,4-1,62 (m,

-ÇH^CONH,.,) , 3,55 (s, 3H,

-NCH^CH^CH, > , 6,79 (s, 1H,

Ar-H), 7,46 (s, 1H, -CONhC,) , ι—Η) , 8,15 (dd, J = 8,0 Hz, l,0 , 3200 (s), 1750 (s), 1710 (s), , 1410 (m), 750 (m) (M⁺-CH^C0NH_o, 273 (M⁺-CO^CH^)

H—6,07; M-8,43

H-5,99; N-8,33

P.F.: 142-143 *C éster de metilo dc; ácido 4-(2-amino-2-o;:oeti 1)-ó-bromo-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-dipxo-4-i=-oquinol inacarboxílico

RMN (DMSO~d,, 400 MHz): S 3,24 (s, 3H, -IUÇFL,) , 3,44

O ->

	<d d ,	J =	ó,5	4 Hz,	2H, -ÇH^CONH^) , 3,58 (s,	3H, -CO	.-^ÇH,) ,	6,84 (s.
	1H, -	CONH	-) ,	7,48	(s, 1H, -CONH->, 7,64	(d, J =	1 ,7Ó	Hz, 1H,
	Ar-H)	, 7,	76	(dd, J	= 8,4 Hz, 1,83 Hz,1H,	Ar-H),	3,03	(dd, J =
	8,42	Hz,	1H,	Ar-H)
{.			IV	(KBr,	cm 1): 3420 (s), 1740 (	s), 1715	(s) ,	1665 (s)

Anál. Cale. : C-45,54; H-3,55; N-7,59 Encontrado : C-45,2ó; H-3,34; N-7,46

P.F.: 212-213 '^:'C.

Passo f) Preparação de 2-C(3,4-dic1orofeni1)meti13spirD- C i soq uinolina-4( 1H) , 3 ’ - p i r r o 1 i d i n a 3 -1 ,2’ ,3,5'(2H)-tetrona

A uma solução de éster de metilo do ácido 4-(2-amino—2-oxoe til)-2-C(3,4-d ic1orofen i1)meti 13 — 1,2,3,4-tetra-hidro-1,3-dioxo-isoquinol ina.carboxí 1 ico (2,5 g; 5,75 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado NaH (dispersão em óleo a 80 7.; 172,4 mg; 5,75 mmol) a pouco e pouco, durante um período de 10 minutos. Após agitação durante 30 minutos, a mistura foi vertida em H^D, acidificada com HC1 (2 N), extractada com EtOAc e seca sobre MgSO^. 0 produto cru foi purificado por cromatograf ia. flash sobre sílica gel lavada em ácido (FU-FO^ a 5 X em MeOH) para se obter um sólido branco de p.f. 118-120 '-C (1,82 g, 78,8 X).

RMN (DMSO-D,, 400 MHz): ò

-ÇH^CONH), 5,06 (q, 3 - 15,26 Hz, Hz, 2,0 Hz, IH, Ar-H), 7,52 (d, J J = e,3 Hz, IH, Ar-H), 7,61 (t, 3 = 7,72 Hz, IH, Ar-H), 7,79 (dt 8,17 (dd, J = 7,8 Hz, 0,9 Hz, = 18,34 Hz,

2H, -NÇH.-,-), 7,27 (dd, J = 8,33 = 1,93 Hz, IH, Ar-H), 7,57 (d, = 7,6 Hz, IH, Ar-H), 7,68 (d, J , J 8,76 Hz, 1,2 Hz, IH, Ar-H), IH, Ar-H), 12,02 (s, IH, -CONHCO-)

IV (KBr cm

3250 (s), 1730 (s), 1670 (s), 1340 (s), 970 (m), 760 (m).

745 (m)

EM (m/e): 403 (M+H)⁺

Anál. Cale

Encontrado para C H Cl ^04 ^{X 17 H}2 C-55;74t H-3T09; N-6,84 : C-55,94; H-3,04; N-6,61.

Os compostos seguintes foram obtidos substancialmente da mesma maneira do Exemplo 1, Passo f).

2-1(4—Bromo-2—fluorofenil)meti 11spiroCisoquino1ina-4~(lH),5'-pirroIidina3-l,2',3,5'(2H)-tetrona

RMN (DMSO-D^, 40Θ MHz): £ 3,47 (q, J = 18,24 Hz, 2H, -ÇH^CONH-), 5,06 (s, 2H, -NÇH^-), 7,14 (t, J = 8,2 Hz, IH, Ar-H), 7,33 (dd, 3 = 8,28 Hz, 1,71 Hz, IH, Ar-H), 7,55 (dd, 3 = 9,9 Hz,

1,8 Hz, IH,	Ar-H),	7,62	(t, J =	7,6	Hz ,	IH, Ar-H),	7,68	(d ,	3 =
7,78 Hz, IH,	Ar-H)	, 7,78	(dt,	3 = 8,	85	Hz, 1,12 H	ζ, IH	, Ar-H),
8,15 (dd, 3	= 7	,86 Hz	, 1,3	Hz ,	IH,	Ar-H), 1	2,01	(s,	IH,
-CONHCO-)
IV	(KBr,	cm 1)	: 3450	(m) , 3	250	(m), 1730	(s) ,	1680	(s) ,
			1490	(m) , 1	345	(m), 1180	(m > ,	875	(m)

EM (m/e): 430 (M⁺), 337 ÍM⁺-CONH>, 200 (M+-CONH,

-CH^C^H-,BrF)

Anál. Cale. C-52,92; H-2,30; N-6,50 Encontrado : C-52,61; H-2,70; N-6,46

V ·.

P.F.: 112-114 *C.

E2-E ( 4-Bromo-2-f luorofenil ) meti 1 3-7-c lorplspiroE isaquinolin a~ 4(11-1) ,3'-pirroIidina]-l,2' ,3,5' ( 2H) -tetrona

RMN (DM	S0-D6, 400 MHz):	S 3,41	<q,	J	=	18,29	Hz,		2H,
-ÇHOCDNH-), 5,05	(s, 2H, -NCH^C.H., -í. O ·-?	BrF), 7	,15	(t,	J	= 8,2	Hz,		1H,
Ar-H), 7,32 (dd,	J = 3,3 Hz, 1,76	Hz , 1H	, Ar-H)		7,52	(dd,	J	=
9,73 Hz, 1,94 Hz,	1H, Ar-H), 7,76	(d, J =	8,5	Hz,		1H, Ar	-Η) ,	7	,35
(dd, J = 8,55 Hz, Ar-H), 12,04 (s,	2,43 Hz, 1H, Ar 1H, -CONHCO-)	-Η), 8,	11	(d,	J	_ O T X. 4 ·_	Hz,		1H,
IV (KBr	, cm 1): 3450 (m)	, 3620	(s) ,	172	0	(s) ,	1670	(	5 1 >

1430 (m) , 775 (m)

EM (m/e): 465 (M+H)⁺

Anál. Cale. C-49,01; H-2,38; N-6,02 Encontrada : C-48,88; H-2,37; 14-5,92

P.F.: 187-188 *C

C 2-C (4-Bromo-2-f 1 uorofeni 1 )meti 1 ]-6-c lorolsqiroC isoqu:i.

no1ina-4(1H >,3	3-pirrolidinaJ-l,2',	3,5' (	2H)-tetrona
RMM (DI1SO-B,,	200 MHz): & 3,46 (	q, J	- 18,3 Ηz,	2H,
, 5,06 (s, 2H,	-NCH^C.H^BrF), 7,14	(t,	J = 8,0 Hz,	1H,
ò (d, J = 8,8	Hz, 1H, Ar-H), 7,57	(dd ,	J = 8,4 Hz,	1,8
-H), 7,68 ( dd ,	J = 8,6 Hz, 1,2 Hz,	1H,	Ar-H), 7,98	( 5 ,
8,18 (d, J -	8,4 Hz, 1H, Ar-H),	12,0	(s, 1H, -CDNHCO)
IV (KBr, cm ^)	: 3310 (m), 1745 (s)	, 171	5 (s), 1675	(s) ,

1430 (m), 780 (m)

Eli (m/e): 465 (M+H)

Anál. Cale. Encontrada

C-49,01; H-2,3B; N-6,02 C-48,93; H-2,37; N-5,97

P.F.: 196-197 *C.

C2-C(4-Bromo-2-f1uorofeniI)meti 11-5-fluoroIspiroC isoquinolina-4(VH) ,3'-pirrolidina3-1,2' ,3,5' (2H)-tetrona

RMM (BMSD-D_Ò, 400 MHz): δ 3,20 (dd, J = 18,56 Hz, 1,97 Hz, 1H, -CH^CDMH-), 3,33 (dd, J = 18,56 Hz, 2,74 Hz, 1H, -ÇH^CONH->, 5,05 (dd, J = 15,3 Hz, 2H, -NÇH_O), 7,16 (t, J = 8,27 Hz, 1H, Ar-H), 7,34 (dd, J = 8,32 Hz, 1,72 Hz, 1H, Ar-H), 7,54 (dd, J - 9,85 Hz, 1,83 Hz, 1H, Ar-H), 7,67-7,75 (m, 2H, Ar-H), 8,03 (m, 1H, Ar-H), 12,2 (s, 1H, -CDNHCD-)

IV (KBr, cm ¹): 3325 (s), 1730 (s), 1700 <s), 1670 (s),

760 (m)

Eli (m/e): 448 (M )

Anál. Cale. C-50,30; H-2,47; N-6,24 Encontrado : C-50,61; H-2,46; N-6,28

P.F. : 202,5-203,5 *C.

E2-E(4-Bromo-2-f1uorofeni1)meti 13-6-f1uorolspiroCi soquino1ina-4(lH),3'-pirrolidinal-l,2 ,3,5' (2H)-tetrona

RMN (DMSO-D_Ó, 400 MHz): 3 3,44 (s, 2H, -ÇH^CONH-), 5,05

(s, 2H,	-NÇH^), 7,14 (t,	J =	8,42 Hz, 1H,	Ar-H),	7,32 (dd, J =-
7,58 Hz,	1,26 Hz, 1H, Ar-	Ή) , 7	,48 (dt, J =	8,64 Hz	, 2,1 Hz, 1H,
Ar-H), 7	,53 (dd, 9,89 Hz,	1,89	Hz, 1H, Ar-H)	, 7,75	(dd, 9,69 Hz,
n 7 7 lj-, jL. ' jU Π λ. j	1H, Ar-H), 8,22	(dd ,	J = 8,84 Hz,	5,89 H	ζ, 1H, Ar-H),
12,0 (s,	1H, -CONHCO--)
	IV (KBr, cm 1):	3400	(m) , 3260 (s)	, 1735	(s), 1680 (s)

448 (M⁺), 405 (M⁺-CDNH)

EM (m/e)

Anál. Ca 1c. Encontrado

C-50,80; C-50,73;

H-2,47; N-6,24 H-2,52; N-6,16 ι

P.F.

231-232

C.

E 2-E(4-Bromo-2-f1uorofeni1)meti 1]-7-f1uorolspiroEisoquinol ina-4(1H),3'-pirrolid inaΙ-1,2' ,3,5' (2H)-tetrona

RMN (DMSO-D^, 400 MHz): 3 3,42 (dd, J = 18 -ÇH^COWH-), 5,06 (s, 2H, -NCHL·,) , 7,15 (t, J = 3,21 Hz, 7,32 (dd, J = 3,21 Hz, J = 1,9 Hz, 1H, Ar-H), 7,53 (dd, J

Hz, 2H, 1Η, Ar-H), = O Q ^{z ?}

- 87 Hz, 1,9 Hz, IH, Ar-H), 7,67 (dt, 8,42 Hz, 2,74 Hz, IH, Ar-H), 7,B1 (dd, J = 8,64 Hz, 4,84 Hz, IH, Ar-H), 7,89 (dd, J = 8,84 Hz, 2,73 Hz, IH, Ar-H), 12,Ol (s, IH, -CONHCQ-)

IV (KBr, cm^_1): 340O (m), 3270 (s), 1725 (s), 1680 (s)

EM (m/e): 449 (M+H)⁺

Anál. Cale. C-50,80; H-2,47; N-6,24 Encontrado : C-50,52; H-2,53; N-6,06

P.F.: 189-190 *C.

C2- [ ( 4-Bromo-2-f 1 norof eni .1 ) meti 1 3-8-f 1 LioroIspiroC isoquinolina-4(IH),5'-pirrolidina]-l,2',3,5'(2H)-tetrona

RMN (DMSO-D&, 400 MHz): 6 3,5 (dd, J = 18,32 Hz, 2H, -ÇH^CONH-), 5,03 (dd, J = 15,34 Hz, 2H, -NCHL·,), 7,17 (t, J = 8,21 Hz, IH, Ar-H), 7,33 (dd, J 8,21 Hz, 1,47 Hz, IH, Ar-H), 7,43 (d, J = 8,42 Hz, IH, Ar-H), 7,46 (dt, 8,42 Hz, IH, Ar-H), 7,52-7,56 (m, 2H, Ar-H), 7,79 (m, IH, Ar-H), 12,04 (s, IH, --CONHCO-)

IV (KBr, cm^-1): 3460 (m), 3380 (s), 1740 (s), 1690 (s)

EM (m/e): 449 (M+H)⁺

C-50,80; H-2,47; N-6,24 C-50,44; H-2,81; N-5,87.

Anál. Cale. Encontrado

C2-C(4-Bromo~2-fluorofeni1)metil3-7-metoxi3spiroCi5o·quiriol ina.-4 ( 1H ) , 5 ' - pi rrol id ina 1 -1 , 2 ' ,3,5' ( 2H) - tetrona.

RMN (DMS0-D₆, 400 MHz): 3 3,31 (dd, J = 18,43 Hz, 2H, -ÇH₇CDiMH-> , 3,85 (s, 3H, -0¾) , 5,06 (s, 2H, -NÇH_Q) , 7,13 (t, 3 = 8,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,31-7,36 (m, 2H, Ar-H), 7,52 (dd, 3 = 9,8 Hz, 1,9 Hz, 1H, Ar-H), 7,6-7,61 Cm, 2H, Ar-H), 11,95 (s, 1H,

-CDNHCO-)

IV (KBr, cm^_1): 3250 (s), 1735 (s>, 1680 (s)

EM (m/e): 461 (M+H)⁺

Anál. Cale. C-52,08; H-3,06; N-6,07

Encontrado : C-51,91; H-3,23; N-5,86

P.F.: 160-161 °C„ á-Bromo-2-C(4-bromo-2-f1uorafeni1)meti I3-7-metoxi 3 sp iro Cisoquinolina-4(1H) ,3'-pirroIid ina 3-1,2' ,3,5' (2H)-tetrona

RMN (DMSO-D_Ó, 400 MHz): -ÇH^CONH-) , 3,96 (s, 3H, -OÇHL,), = 8,24 Hz, 1H, Ar-H), 7,32 (dd, 3 7,52 (dd, J = 9,8 Hz, 1,95 Hz,

8,09 (s, 1H, Ar-H), 11,93 (s, 1H, δ 3,38 (dd, 3 = 1B,11 Hz 5,05 (s, 2H, -NÇH^), 7,12 = 8,08 Hz, 1,65 Hz, 1H, 1H, Ar-H), 7,68 (s, 1H,

-CDNHCO-) , 2H, (t, 3 Ar-H), Ar-H),

IV (KBr cm

360 (s), 1730 (s), 1680 (s)

EM (m/e): 538

7 (M+H>⁺, 495 <M⁺+H-C0NH>, (M⁺+H-C0NHC0>

e<?

Anál. Cale. C-44,56; H-2,24; N-5,20

Encontrado : C-44,26; H-2,32; N-4,97

P.F.: 134-136 *C.

2-MetilspiroCisoquinolina-4(lH),5'-pirrplidina3-l,2', 3,5'i2H)-tetrona

RMN (DMS0-D₆, 400 MHz): $ 3,24 (s, 3H, -N-ÇH,), 3,43 (q, J = 18,38 Hz, 2H, -CH^CONH-), 7,58-7,64 (m, 2H, Ar-H), 7,74 (dt, J = 7,64 Hz, 1,2 Hz, IH, Ar-H), 8,15 (dd, J = 7,72 Hz, 0,94 Hz, IH, Ar-H), 12,0 (s, IH, -CONHCO-)

IV (KBr, cm^-1): 3400 (m), 1720 (s>, 1660 (s), 1310 (s) 765 (m)

EM (m/e): 258 (M⁺)

Anál. Ca1c. Encontrado

C-60,47; H-3,90; N-10,85 C-60,27; H-4,03; N-10,82

P.F.

14-225 *C.

2-Eti1spiroLisoquinolina-4( IH),3'-pirrolidinal-1,2', 3 , 5'(2H)-tetrona

RMN (BMSO-D₆, 400 MHz); 5 1,09 (t, J = 7,0 Hz -NCH₂ÇH,), 3,45 (q, J = 18,35 Hz, 2H, -ÇH^CONH-), 4,9 (q, J Hz, 2H, -NCH_QÇH-L , 7,58-7,64 (m, 2H, Ar-H), 7,75 (dt, J = Hz, 1,46 Hz, IH, Ar-H), 8,16 (dd, J = 7,83 Hz, 1,19 Hz Ar-H), 11,93 (s, IH, -CONHCO-)

3H, - 6,9 7,45

IH,

IV (KBr·, cm ¹>: 330» <s) , 1730 <s> , 1710 (s), 1670 (s) 1465 (m), 760 (m )

EM (m/e): 273 (M+H>⁺

Anál. Cale. C-61,76; H-4,44; N-10,29

Encontrado : C-61,45; H-4,44; N-10,22

P.F.: 183-185 °C.

2-F'ropi 1 spiroC isoquino 1 ina-4 ( 1H ) , 3 ' -pirro 1 idina 1 -1, 2'

3,5'(2H)-tetrona

RMN (DMS0-D₆, 400 MHz): S 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H

-NCH^CH^CH^.) , 1,51-1,61	(m,	2H,	-NCH^ÇH	^CFU) ’Ζ. ό	3,35	(q, J =	18,
Hz, 2H, -ÇH^CONH-), 3,	85	(t,	J =7,	2 Hz	, 2H,	-NCH^CH^	CH-, >
7,58-7,65 (m, 2H, Ar-H)	, 7	,73	(dt, J	= 7,	64 Hz,	0,97 Hz,	1H
Ar-H), 8,16 (d, J = 7,8	Hz,	1H,	Ar-H),	11,98	Cs, 1H,	-CONHCO	-)

IV (KBr, cm 1	>: 3320 (s), 1730 (s), 171» (s), 146» (m)
	755 (m)
EM (m/e): 287	<M+H)+, 257 (M+-CHnCI<),
	.y . *>
243	(M —CH^CH^—CH_.)
Anál. Cale	C-62,93; H-4,93; N-9,7B
Encontrada :	C-62,79; H-5,06; N-9,77
P . F . : 19»-192	°C„

2-Buti 1 spiroE isoquinci 1 ina-4(IH) , 3' -pirrolidine.3-1,2' , 3,5'(2H)-tetrona

RMN (DKS0-D₆, 400 MHz): S 0,87 (t, J = 7,27 Hz, 3H, -NCH^CH^CH^ÇH^) , 1,21-1,31 (m, 2H, -NCH^CH^ÇH^CH^,) , 1,42-1,52 Cm,

2H, -NCH^ÇH^CH^CH^.) , 3,44 (q, J = 18,26 Hz, 2H, -ÇH^CONH-), 3,87 (t, J = 7,3 Hz, 2H, -MÇH^CH^CH^CH-,) , 7,58-7,64 (m, 2H, Ar-H),

7,75 (dt, J = 7,86 Hz, 1,4 Hz, IH, Ar-H), 8,15 (dd, J = 7,82 Hz,

1,27 Hz, IH, Ar-H), 11,97 (s, IH, -CONHCO)

IV (KBr, cm^_1): 3250 (s), 1730 (s), 1670 (s), 1465 (m) 760 (m)

EM (m/e): 301 <M+H)⁺, 271 < M⁺-CH_OCH_.) ,

257 (M⁺-CH_CH^CtL·)

Anál. Cale. C-63,999 H-5,37; N-9,33

Encontrada : C-63,87; H-5,31; N-9,25

P.F.: 143-144 °C.

EXEMPLO 2

2—Meti 1-1,3(2H,4H)-isoquinolinadiona

Passou-se monometi 1amina anidra por uma solução de anidrido homoftálico (10,0 g; 61,73 mmol) em THF anidro (200 mL) durante 10 minutos. A suspensão formada foi agitada durante 1 hora e os voláteis foram removidas in_ vacuo. 0 resíduo fo.i.

recebido em DMF (200 mL) e a suspensão foi aqitada a 180 ’^:'C durante 10 horas. Após arrefecimento, a solução acastanhada foi vertida em H^.0, extractada com EtOAc e seca sobre MqSO„· 0 4 produto cru foi recristalizado de acetona/éter/hexano (a 0 °C)

73, para se obter um sólido amarelo de p.f. 120-121 *C <7,9 g; 7.) .

RMN (DMBO-D^, 400 MHz): A 3,16 (s, 3H, -NÇhL. > , 4,12 <s 2H, -ÇH^CONHCH^), 7,36 (d, J = 7,67 Hz, 1H, Ar-H), 7,47 (t, J

7,37	Hz ,	1H,	Ar-H)	, 7,64	(t, J = 7,45	Hz, 1H,	Ar-H), 8,02 (d,	J
7,87	Hz,	1H,	Ar-H)
		IV	(KBr,	cm 1 )	: 3420 (m), 1	720 (s),	1665 (s), 1460	(m)
					735 (m >
		EM	(m/e >	: 175	(M+>, 118 (M+	-CONCHT)
				257	\ M+—CHOCHOCH_.	)

Anál. Cale. C-6e,56; H-5,1B; N-8,00 Encontrado : C-68,57; H—5,40; N-8,01.

seguinte composto foi obtidD de uma maneira substan cialmente semelhante à do Exemplo 2.

2-Eti1-1, 5 (2H,4H)-isoquinolinadi ona

	RMN (DMSO—D^, 200	MHz ) :	A 1,1 (t, J =7,0 Hz,	3H
-NCH^ÇH-.)		89 (q, J =	6,8	Hz,	2H, -NÇH^O-U) , 4,11 (s,	2H
-ÇH^CO),	7,34	-7,49 (m, 2H,	Ar	-H> ,	7,63 (dt, J = 7,87 Hz, 2,0	Hz
1H, Ar-H)	,8,0	(d, J = 7,6	Hz,	1H,	Ar-H)
	IV	(KBr, cm ^):	342	y (m)	, 1710 (s), 1650 (s), 1450	(m )
			740	(m)
	EM	(m/e): 189 (M	+ ),	174	(M+-CH_.), 146 (M+-CH_., -CO)	1
			+		+
		118 (M	-C0NCHo	90 (M -C0N(CHoCH^)C0>

A j ι á 1 - Cale Encontrado

C-ó9,33; H-5,86; N—7,4tí : C-69,64; H-5,73; N-7,36

P.F.: 1Θ3-104 °C.

EXEMPLO 5

2-MetilspiroCisoquinolina-4(1H),5'-pirrolidinaT-1,2',5,5'(2H)~tetrona

A u.ma solução fria (-78 °C) de éster de metilo do ácido 4-(2-amino-2-oxoeti 1)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,3—d ioxo-isoquino1inacarboxílico (2,5 g;8,62 mmol) em THF anidro foi adicionado bis(trimetilsi1i1)ameto de lítio (17,24 mL; 17,24 mmol; 1,0 M em THF) durante um período de 10 minutos. Após agitação a -78 °C durante 10 horas, a mistura foi vertida em H^Q, acidificada com HCl (2 N), extractada com EtQAc e seca sobre MgSO^. □ produto cru foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 1/1) para se obter um sólido branco de p.f. 224-225 °C (1,25 g; 56,8 7).

RMN <DMS0-D₆, 40Õ MHz): « 3,23 (s, 3H, -NÇH.,) , 3,43 <q, J = 18,3 Hz, 2H, -ÇH^CONHCO-), 7,60-7,62 (m, 2H, Ar-H), 7,74 (dt, J = 7,6 Hz, 1,22 Hz, 1H, Ar-H), 8,14 (dd, J = 7,72 Hz, 0,95 Hz, ÍH, Ar-H), 12,0 (s, 1H, -CDNHCO-)

IV (Kbr, cm¹): 3340 (s), 1725 (s), 1660 (s), 1310 (s), 765 (m)

EM (m/e): 259 (M+H)⁺

Anál. Cale, para C^Hjx 1 /4H^,D:

C-59,42; H-3,91; N-10,66 : C-59,44; H-3,97; N-10,54.

Encontrado

Os seguintes compostos foram obtidos de uma maneira substancialmente semelhante à do Exemplo 3.

7-Cloro-2-meti1spiroC isoquino1ina-4(1H),3'-pirro1idinal-1,2',3,5'(2H)-tetrona

RMN (DMSO-D,, 400 MHz): S 3,23 (s, 3H, -NÇH-.) , 3,4 (q,

O ·_'» '

J = 18,26 Hz, 2H, -ÇH^CONH-), 7,7 (d, J = 8,45 Hz, 1H, Ar-H), 7,82 (dd, J = 8,51 Hz, 2,38 Hz, 1H, Ar-H), 8,09 (d, J = 2,31 Hz,

IH, Ar-H), 12,02 (brs, 1H, -C0NHC0-)

IV (KBr, cm”¹): 3440 (m), 1720 (s), 1660 (s), 1310 (m),

1180 (m), 690 (m)

EM (m/e): 293 (M+H)⁺

Anál. Cale, para C^^H^^^ClO^x1/3H^0:

C-52,56; H-3,13; N-9,3Θ

Encontrado : C-52,72; H-3,14; N-9,33

P.F.: 234-236 *C..

6-C1oro-2-met ilspirolisoquino1ina-4(1H),3’-pi rro1idina 1 -1 ,2 ' ,3,5' ( 2H) - te t r on a

RMN (DMSO-D_Ó, 400 MHz): S 3,22 (s, 3H, -NÇH^.) , 3,38 (s,, 2H, -CH^CONH-), 7,66 (dd, J = 8,55 Hz, 2,02 Hz, 1H, Ar-H), 7,92 (d, J = 1,97 Hz, 1H, Ar-H), 8,13 (d, J = 8,52 Hz, 1H, Ar-H),

II, 99 (s, 1H, -CONHCO-)

IV (KBr, cm^-1): 3350 (m), 1750 (s), 1730 (m), 1660 (s),

1310 (m) , 690 (m )

LM (m/e): 293 (M+H)

Anál. Cale. : C-53,35; H-3,10; N-9,57

Encontrado : C-53,43; H-3,09; N-9,38

P.F.: 213-214 *C.

6-Bromo-2'-meti lspiroí isoquinol ina-4 ( IH) ,3' -pirrol idin a 1 -1,2 ' ,3,5' (2H)-tetrona

RMN (DMSO-D,, 400 MHz): <S‘ 3,22 (s, 3H, -NCH-), 3,37 (s,

O ' -2*

2H, -CH_oC0NH-), 7,80 (dd, J = 8,42 Hz, 1,67 Hz, IH, Ar-H), 8,05 (m2H, Ar-H), 11,90 (s, IH, -CONHCO-)

IV (KBr, cm ^): 3260 (m), 1720 (s), 1660 (s)

EM (m/e): 337 (M+H>⁺

Anál. Cale. : C-46,31; H-2,69; N-3,31

Encontrado : C-46,04; H-2,66; N-8,01

P.F.: 245-247 *C.

EXEMPLO 4

6-Cloro—2-meti1-1,3(2H,4H)—isoquinolinadiona

Num recipiente de vidro de pressão foram colocados éster de metilo do ácido 5—c 1 oro-2- ( me to>: icar bon i 1 ) — ben zenacético (20,0 q; 82,47 mmol) e MeOH <150 mL ) . Fez-se passar monometilamina anidra através da mistura durante 30 minutos. 0 recipiente foi introduzido num banho de óleo e aquecido a 75 °C durante 24 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura extractada com foi vertida em H^.,0, acidificada com HC1 (2 N) ,

EtOAc e seca sobre MgSO^. 0 produto cru foi purificado por cromatografia flash (hexano/EtOAc 2/1) para se obter um sólido amarelo de p.f. 167-180 *0 (11,1 g; 64,2 7).

RMN (DMSO-D,, 200 MHz): S 3,18 (s, 3H, -NCH,), 4,12 (s, <5 · ...

CH^CO-) , 7,52 (m,	2H, Ar-H), 8,04 (d, J = 8,8	Hz ,	1H, Ar-H)
-1
IV (KBr, cm	): 3340 (m), 1665 (s), 1300	(s)	, 770 (s)
EM (m/e): 209	<M+), 152 (M+-CONÇH?),
124	EM4-C0N(CH,)00-3 ._N
Anál. Ca1c. :	0-57,30; H-3,85; N-6,68
Encontrado :	C-57,10; H-3,79; N-6,69

□s compostos seguintes foram obtidos substancialmente da mesma maneira do Exemplo 4.

7—C1oro-2-meti1-1,3(2H,4H)—isoquinollnadi ona

	RMN (DMSO-D	, 200 MHz): $	3,19 (s, 3H, -NÇH-,),	4,11	(s,
2H,	-ÇH^CO-> , 7,41 (d,	J = 8,6	Hz ,	1H, Ar-H), 7,73 (dd,	J =	8,2
Hz,	2,2 Hz, 1H, Ar-H),	7,96 (d,	d =	1,8 Hz, 1H, Ar-H)
	IV (KBr, cm	1): 3420	(m) ,	1710 (m), 1635 (s), :	1295	(m) ,
		770	(m)

EM (m/e): 209 (M⁺), 152 (M⁺-COMCH_), 124 EM⁺-CDN(0H_)00-3

Anál. Cale. : 0-57,30; H-3,85; N-6,68

C-57,34; H-3,34; N-6,60

Encon trado

P.F.: 153—16Θ *C.

EXEMPLO 5 éster de dimetilo do ácido (2—carboxifenil)— propanodióico fria (0 ^C'C) de brometo cuproso ad ic ioA uma suspensão rapidamente agitada e ácido 2-bromobenzóica (30,O g; 149,32 mmol), (2,14 g; 14,93 mmol) e malonato de dimetilo (300 mL) foi nado NaH (a 007. em óleo mineral; 10,75 g; 358,37 mmol) durante um período de trinta minutos, enquanto se fazia passar uma corrente de N^, seco sobre a mistura. Após a adição do NaH estar completa, a mistura foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente e durante 30 minutos a 70 -Ό (temperatura externa de banho de óleo). Neste ponto, a suspensão tornou-se uma massa sólida, que foi dissolvida en H_o0 (1000 mL). A camada aquosa foi extractada com éter dietílico (3x500 mL) e foi acidificada com HC1 (2 N). A mistura foi extractada com EtOAc e seca sobre MgSO^. A evaporação deu um sólido esbranquiçada que foi recristalizado de EtO_c,/hexano (-20 ^QC) para se obter um sólido branco (34,2 g).

RMN (DMSO-D₆, 400 MHz): Ó 3,67 Cs, 3H, -CH ( CO-.ÇH-.), 5,72 Es, 1H, -CH(C0_oÇH-. )_O1 , 7,3 (d, J = 7,76 Hz, 1H, Ar-H), 7,45 (dt, J = 7,66 Hz, 1,12 Hz, 1H, Ar-H), 7,6 (dt, J = 7,66 Hz, 1,45 Hz, 1H, Ar-H), 7,94 (dd, J --- 7,8 Hz, 1,33 Hz, 1H, Ar-H), s, 1H, -CO^H)

IV (KBr, cm^_1): 3200-2700 (br), 1750 (s), 1730 (s),

1680 (s),1430 (m), 730 (m)

EM (m/e):

188 (M+-2xCCHT0H-)
Anál. Cale. : C-57,14;	H-4,80
Encontrado : C-57,05;	H-4,73
P.F.: 119-120 °C.
Os compostos seguintes da mesma maneira do Exemplo 5.	foram obtidos	substancialmen te

Éster de dimetilo do Ácida (2-carboxi-á-fluorofenil·)propanod ióico

RMN (DMSO-D^, 400 MHz): S 3,68 Is, 6H, (-C0₂Me>₂3, 5,79 (s, IH, Ar-ÇH-), 7,12 (dd, J = 10,06 Hz, 2,61 Hz, IH, Ar-H), 7,33 (dt, 3 = 8,48 Hz, 2,64 Hz, IH, Ar-H), 8,03 (dd, 3,77 Hz, 6,17 Hz, IH, Ar-H)

IV (KBr, cm ^): 3400-2700 (br), 1730 (s), 1680 (s),

750 (m >

EM (m/e): 270 (M⁺>, 238 (M⁺-CH^OH>, 210 (M⁺-CH_?OH-, -CO), 151 (M⁺-CH,OH-CO-CO^CH^) .jl _É_ .Jl

P.F.: 121,5-123,0 °C.

Éster de dimetilo do ácido (2'-carboxi-6-metoxifeni 1 )propanod ióico

RMN (DMSO-D,, 400 MHz): 6 1,16 Et, J = 7,02 Hz, 6H, £> · · ...

(-CO^CH^CFU)^) , 3,79 (s, 3H, -QCH-^) , 4,13 Cq, 3 = 7,02 Hz, 4H,

(-CQ^CH^CH^)^], 5,56 (s, 1H, ArÇH-), 7,16 (dd, 3 = 8,63 Hz, 2,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,22 (d, 3 = 8,62 Hz, 1H, Ar-H), 7,42 (d, 2,79 Hz 1H, Ar-H)

IV (KBr, 3450-2550 (br), 1750 (s), 173« (s)

EM (m/e): 310 (M⁺), 264 (M⁺-EtOH>, 218 (M⁺-2EtOH>

Anál. Cale. : C-58,06; H-5,35

Encontrado : C-57,88; H-5,67

P.F.: 94,5-96,0 '^:'C.

Éster de dimetilo do ácido (2-carboxi-6-bromofeni1)pro panodióico

RMN (DMS0-D₆, 400 MHz): é> 3,68 Cs, 6H, (-CO^OU) ,-,3

5,74 (s, 1H, Ar-ÇH-), 7,5 (d, 3 = 2,02 Hz, 1H, Ar-H), 7,7« (dd, = 8,4 Hz, 1,98 Hz, 1H, Ar-H), 7,37 (d, J = 8,41 Hz, ÍH, Ar-H)

IV (KBr, cm^_1): 3400-2300 (br), 1745 (s), 1720 (s), 1695 <s>

EM (m/e): 33« (M⁺), 298 (M⁺—CH-.OH)

Anál. Cale. : C-45,53; H-3,35

Encontrado : C-43,56; H-3,23

P.F.: 127-12S *C.

00

EXEMPLO 6

Éster de metilo do ácido 2—C(4-bromo—2—fluorofeni1)metil3-1,2,5,4-tetra-hidro-l,5-dioxo—4—isoquino1inacarboxí1ico

Uma mistura de éster de dimetilo do ácido (2-carboxifeni1)propanodióico (5,0 g; 19,84 mmol) e SOCl^ (2õ g> foi refluxada durante 1 hora e meia. Qs voláteis foram removidos in vacuo e □ cloreto de ácido foi dissolvido em THF (20 mL). Num segundo frasco foram colocados 4-bromo-2-fluorobenzilamina (4,67 g; 22,91 mmol), trietilamina (15,96 mL; 114,55 mmol) e THF (150 mL). 0 conteúdo do primeiro frasco foi adicionado ao segundo frasco e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A suspensão formada foi vertida em H-0 (1000 mL), agitada durante 10 minutos e acidificada com HC1 (2 N). A mistura foi extractada com EtOAc e a fase orgânica foi seca sobre MgSO^. A evaporação deu um sólido amarelada que foi recristalizado de acetona/éter/hexano (-20 °C) para se obter um sólido branco (6,91 g; p.f. 149-150 °C) .

RMN (DMSO-D,, 400 MHz): £ C3,67; 3,99 (s, 3H, -CQ-.CtU „

O P. tau.tomérico)], C5,06 (q, J = 15,4 Hz), 5,29 (s) 2H, N~CH-.- „ tautoraéricol, 5,03 (s, IH, -CHCO^CH-,, tautoraérico) , 7,07-8,44 (m, 7H, Ar-H, tautomérico)

IV (KBr, cm^-1): 1675(s), 1610 (s), 1490 (s), 795 (m)

EM (m/e): 405 (M⁺), 373 (M⁺-MeOH)

Aná. 1 . Ca 1 c .

Encontrado

C-53,22; H-3,23; N-3,45 C-52,91; H-4,20; N-3,27

P.F.: 149-150 *C.

Os compostos seguintes foram obtidos substancialmente da mesma maneira do Exemplo 6.

Éster de metilo do ácido 2-C<4-bromo-2—f 1uorofeni1)meti 1 3-6-f luorp-1 ,2,5,4-tet ra-hi dro-1 ,3-dio;:o-4-isoquinoRMN (DMSO-D,, 400 MHz): 8 3,98 (s, 3H, -CD^CH-, ) , 5,27 · - a

(s, 2H,	N-ÇHO-) , 7,08 (t, J =	7,95	Hz,	ÍH,	Ar-H), 7,2	(m,	1H,
Ar-H),	7,34 (m, 2H, Ar-H, -OH),	7,54	(m,	ÍH,	Ar-H), 8,1-8	,26	(m,
2H, Ar-	H)
	IV (KBr, cm ^): 1680(s), 1660 1	(s) ,	1610 (s), 78-	5 (m)

EM (m/e): 423 (M⁺), 391 (M⁺-CH^OH) •2f

Anál. Cale. : C-50,97; H-2,B5; N-3,30

Encontrada : C-50,86; H—2,86; N-3,33

P.F.: 157-158 *C.

Éster de etilo do ácido 2-C(4—bromo—2—fluorofeni1)meti i 1 1 -7-metpxi-1,2,3,4- tet ra-hi dro-1,3-d io:<o-4-i soquino1 inacético

RMN (DMSO-D^, 400 MHz): S Cl,07 (t), 1,4 (t), 3H,

-CO^CH^ÇH^, tautoméricol, [3,82 (s), 3,83 (s), 3H, -DÇH-,, tautomérico], [4,1 (q), 4,46 (q), 2H, -CO^CH^CH-., tautomérico], [5,05 (dd), 5,3 (s),tautomérico, N-CH^-3, [5,25 (s), 8,2 (brs), 1H,

Ar-CH-, ArCH=C—0H3, C7,l (t), 7,2 (t), tautomérico, ÍH, Ar-H3, 7,35-7,4 (m, 3H, Ar-H), 7,62 (d), tautomérico, ÍH, Ar-Hl, [7,56 (d), 8,41 (d), tautomérico, 1H, Ar-Hl

102

IV (KBr, cm^_1): 3450 (s), 1680 (e), 1620 (s), 161« (s)

EM (m/e): 449 (M⁺), 403 (M⁺-EtOH)

P.F.: 139-140 *C.

éster de metilo do ácido 6-bromo—1,2,3,4-tetra-hidro-1,3-dioxo-4-isoquinolinacarboxí1ico

RMN (DMS0-D₆, 400 MHz): S tautomérico, N-CH^ 3 ,

13,2 (s), 3,42 (s), 3H,

13,7 (s), 4,01 (s), 3H, tautomérico,

-ÇQ^CH^j, 15,33 (s) , 1H, tautomérico. Ar—CH-3, 17,5 (dd), 7,8 (dd), tautomérico, 1H, Ar-H3, 8,0 (d), 8,08 (d), tautomérico, 1H, Ar-Hl, 18,51 (d), 7,63 (d), tautomérico, 1H, Ar-Hl

IV (KBr, cm !>: 1665 (s), 159Θ (s), 78« (m)

EM (m/e): 311 (M )

Anál. Cale. : C-46,18; H-3,23; N-4,49 Encontrado : C-45,83; H-2,77; N-4,38

P.F.: 190-191 *C.

EXEMPLO 7 (R)-(+)-2—C(4-Bromo-2-fluorofenil)metilJspiroCisoquinolina—4(IH),3'—pirro1idina]—1 ,3,5'-tetrona (S) — (—)—2—C(4—Bromo—2—fluorofeni1)meti1IspiroC isoquinolina—4(IH),3'-pirrolidinal-l,2',3,5'-tetrona

Passo k)

Preparação de éster de mentilo do ácido 2-E(4-brotno-2-f 1 uorofeni 1 ) meti 11-1 ,2,3,4-tetra-hi dro-1,3—dioxo-4-isoquinolinacarboxílico

A uma solução fria (-7B °C> de 2-L(4-bromo-2-f1uorofe ni1)meti11-1,3(2H,3H>-isoquino1inadiona (9,O g; 25,86 mmol) em THF⁷ (120 mL) foi adicionado bis (trimeti 1 si 1 i 1 ) ameto de lítio (solução 1,0 M em THF, 56,91 mL, 56,91 mmol), gota a gota durante um período de 10 minutos. Após agitação durante 3 horas, foi adicionado cloroformato de mentilo (8,48 mL, 38,79 mmol) e a reacção foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente. A mistura durante aquele período virou para uma cor escura. Fdí agitada durante mais 30 minutos e extinta com H^O. A solução escura foi vertida em Η^,Ο, acidificada com HC1 (2 N), e extractada com EtOAc. Os extractos orgânicos foram secos sobre MgSO^. A evaporação e purificação por cromatografia flash sobre sílica gel lavada em ãcido (H-^PO^ a 5 7. em MeOH) deu um óleo límpido (10,2 g ) .

(m, 18H menti 1 o)

RMN (BMS0-B₆, 200 MHz): S 0,3-1,9

NCH

Ar-ÇHCO^)

IV (cm

1780 (s), 1740 (s), 1690 (s), 835

104

EM (m/e): 529 (M⁺) , 391 (M⁺-menti 1 o)Os compostos seguintes foram obtidos substancialmente da mesma maneira do Exemplo 7, Passo k).

éster de mentilo do ácido 2-C(4-bromo-2-fluorofeni1)meti 13-6-f1uoro-1,2,3,4-tetra-hidro-l,3-dioxo-4-isoquino1inacarbox ί1ico

RMN (DMSO-D,, 200 MHz): 8 0,3-2,2 (m, 18H, mentilo),

O '

4,4-4,7 (m, 1H, -CD^ÇH-), 5,0-5,4 (m, 2H, -NCFL,-> , 7,1-7,6 (m,

4H, Ar-H), 8,1-8,3 (m, 2H, Ar-H)

IV (cm¹): 3440 (m), 169» (s), 162» (s)

EM (m/e): 547 (M⁺), 409 (M⁺-menti1 o).

Passo 1) Preparação de éster de 1,1-dimeti1eti1 o do ácido

2-C(4-bromo-2-fluorofeni1)meti 13-1,2,3,4-tetra-hidro-4-(mentoxicarboni1)-1,3-dioxo-4-isoquinolinacético

A Umax mistura de éster de mentilo do ácido 2-C(4-bromo-2-f1uorofeniI)meti 13-1,2,3,4-tetra-hidro-4-1,3-d ioxo-4-isoquinolinacarboxílico (7,62 g; 14,37 mmol) e K_OCCU (3,96 q; 28,74 mmol) em DMF ( 100 ml_) foi adicionado bromoacetato de terc-butilo (4,64 mL; 28,74 mmol). A mistura foi agitada a 85 °C durante 2 horas, vertida em H^D (1000 mL) e extractada com EtDAc. Ds extractos orgânicos foram secos sobre MqSD^. A evaporação e purificação por cromatografia flash (hexano / EtDAc : 4/1) deu um óleo límpido (6,9 g; mistura diastereomérica). Os dois diastereómeros foram separados por HPLC preparativa sobre coluna de sílica Pac prep., (pporaSi / 125 ftngstrom, 15--20 psílica) por eluição com hexano / CH^Cl^, para se obter o diastereómero A menos polar como um sólido branco (2,4 q) e o diastereómero B mais polar como um óleo límpido (2,2 g). A pureza diastereomérica foi determinada por HPl.C analítica, sobre sílica Dynam-ax 25 cmx4,l mm e verificou-se ser superior a 99 /. para ambos os diastereómeros.

Dados espectroscópicos: Diastereómero A Menos Polar

RMN (DMSO-D,, 400 MHz): $ 0,42 (m, 1H, menti lo), 0,56 (d, J = 7,4 Hz, 3H, -CHÇH-,), 0,64 (d, J = 7,4 Hz, 3H, -CHÇH^), 0,72 (d, J = 6,2 Hz, 3H, -CHCH-,) , 0,92-0,97 (m, 2H, mentilo), 1,05 Cs, 9H, -C(ÇH^)^3, 1,22-1,39 (m, 3H, mentilo), 2,5-2,6 (m, 2H, mentilo), 3,55 (dd, J = 17,02 Hz, 2H, -CH^CO^-), 4,46 (m, 1H, -OÇH-), 5,10 (dd, J = 15,02 Hz, 2H, -NÇH^-), 7,2 (t, J = 8,16 Hz, 1H, Ar-H), 7,33 (dd, J = 3,44 Hz, 1,7 Hz, 1H, Ar-H), 7,53 (dd, J

= 9,7 Hz, 1,85 Hz,	1H,	Ar-H),	7,6-7	,77 (m, 2H, Ar-H),	7,79 (dt, J
= 7,67 Hz, 1,35 Hz	, 1H,	Ar-H) ,	3,2	(dd, J = 7,77 Hz, :	1,0 Hz, 1H,
Ar-H)
IV (KBr,	-1 cm	): 1715	(s) ,	1670 (s), 735 (s)
EM (m/e)	: 644	(M+H)+	, 587	CM+H—C ( CH_.) _. ] +

P.F,: 50-51 ’-'C.

Dados espectroscópicos: Diastereómero B Mais Polar

RMN (DMSO-D₆, 400 MHz): S 0,1 (d, J = 6,6 Hz,

3H, -	CHÇH^·) , Q	>, 15	(m,	1H, mentilo), 0,42 (d,	J =	6,6 Hz,	3H,
-CHÇH	^.), 0,58-	’ Ô , ό 1	(m,	1H, mentilo), 0,64-0,9	(m,	3H, menti lo),
0,78	(d , J =	& , 2	Hz ,	3H, -CHÇH-,) , 1,04 Es, 9H	!·	(CH^>,3,	1 ,2-
-1,38	( m , 1Η,	menti 1 o)	, 1,4 (m, 1H, mentilo),	1 ,43	-1,47 (m,	2H,

mentilo), 3,54 (dd, J = 17,0 Hz, 23H, -CH^.CO^.

-OCH-), 4,96 (d, J = 14,56 Hz, IH, -NÇH-), 5,32 (d, J = 14,56 Hz, IH, -NÇH-), 7,29 (t, J = 7,968,16 Hz, IH, Ar-H), 7,35 (dd, J = 3,31 Hz, 1,3 Hz, IH, Ar-H), 7,53-7,55 (m, 2H, Ar-H), 7,61 (dt, J =-· 8,29 Hz, 0,9 Hz, Ar-H), 7,76 (dt, J = 7,65 Hz, 1,4 Hz, IH, Ar-H), 3,22 (dd, J = 7,85 Hz, 1,2 Hz, IH, Ar-H)

IV (CHCI,, cm^-1): 1715 (s), 1670 <s>

EN (m/e)

643 (M⁺>, CM⁺+H-C(CH_>_3⁺3 ,

449 CM⁺+H-C(CH_),-mentilei da mesma

Os compostos seguintes foram obtidos maneira do Exemplo 7, Passo 1).

substancialmente éster de 1 ,1-dimeti 1 eti 1 o do ácidp 2-[ (4-brpfno-2-fluorofen i 1 ) meti 1 1 -6-f 1 uoro-1,2,3,4—tetra-hid ro--4-( mento:·:icarboni 1 ) -1 , 3-d i o::o-4-isoqLÍÍno lin acético

Diastereómero Menos Polar: Diastereómero A

	RMN	(DMS	0-D6, 400 MHz)	: S 0,54	( CÍ , J — 6 , Síj	Hz,
-CHÇH-,), ι	3, 55	(m,	1Η, menti lo),	0,65 (d	, J = 6,97	Hz ,
-CHÇH-,), ι	3,74	(d ,	J = 6,38 Hz,	3H, -CHÇH	_), 0,8-0,96	(m,
menti lo).	1,09	Es,	9H, -0(0Η7 )^.3,	1,23-1,4	(m, 3H, mentilo),

(m, 2H, mentilo), 3,5 (d, J = 17,4 Hz, IH, -ΟΗ.-,ΟΟ^-) , 3,73 (d, = 17,4 Hz, IH, -ÇH^CO₇-), 4,46 (dt, J = 10,7 Hz, 4,23 Hz, -OÇH-), 5,1 (dd, J = 15,0 Hz, 2H, -NÇH^-), 7,2 (t, J = 3,15

IH, Ar-H), 7,33 (dd, J = 3,3 Hz, 1,76 Hz, IH, Ar-H), 7,48 (dt, - 8,52 Hz, 2,4 Hz, IH, Ar-H), 7,54 (dd, J = 9,75 Hz, 1,85 Hz, Ar-H), 7,61 (dd, J = 9,53 Hz, 2,46 Hz, IH, Ar-H), 8,27 (dd, J 8,81 Hz, 5,8 Hz, IH, Ar-H)

3H,

3H,

3H,

1,5

J

IH,

Hz,

J

IH,

107

IV	(KBr,	cm 1 )	' : 1750 (s), 1730 (s >, 1680 (s > ,	1620	(s)
EM	(m/e)	: 662	(M+H) + , 606 EM+H-C(CH,),3,
		468	CM+H-C(CH,) ^-mentilo 1 ,
		424	CM+H-C ( CH-,) _.-men t ilo-CD„ 1

Anál. Cale. : C-59,82; H-5,78; N-2,11

Encontrado : C-60,19; H-5,72; N-2,13

P.F.: 54-55 *C.

Diastereómero Mais Polar: Diastereómero 8

RMN (DMS0-D₆, 40Θ

(d, J	— 6	,37	Hz,	3H, -CHÇH.
0,6-0	,75	(m,	2H,	menti 1o)
0,8-0	,95	(m,	2H)	, 1,09 E·
1,4-1	,56	(m,	3H,	Ar-H), 3,!

MHz): δ 0,15 (m, 1H, mentilo), 1,73

, 0,45 (d, J =	= 6,92	Hz,	3H,	-CHÇH,),
0,77 (d, J =	6,55	Hz,	3H,	-CHÇH,),
9H, -C(CH,:	>,3 , 1	,2-1	TC	( m , 1H ) ,

(d, J = 17,36 Hz, 1H, -CH^CO,, (d, J - 17,36 Hz, 1H,

ÍH, -OCH-), 5,0 (d, J Hz, 1H, -NÇH₇), 7,23 8,34 Hz, 1,75 Hz, 1H, Ar-H), 7,54 (dd, J = 9,57 Hz, 2,38 Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm —2^C°2-), 4,27 (dt, J = 10,54 Hz, 6,61 Hz, = 14,67 Hz, 1H, -NÇH₇->, 5,3 (d, J = 14,67 (t, J - 8,0 Hz, 1H, Ar-H), 7,36 (dd, J Ar-H), 7,50 (dt, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz, 1H,

9,61 Hz, 1,85 Hz, 1H, Ar-H), 7,6 (dd, J =

Ar-H), 8,3 (dd, J = 8,83 Hz, 5,8 Hz, 1H, ⁴): 1745 (s), 1725 (s), 168» (s),

1610 (s)

EM (m/e)

662 (M+H) , 606 IM+H-C(CH,),3,

468 E M+H-C ( CH, ) ^--men ti 1 ol ,

424 E M+H-C (CH,)-^-menti 1 o-CO^J

Anál. Cale. : C-59,82; H-5,78; N-2,11 Encontrado : C-59,91; H-5,55; N-2,20

F'.F.: 49-50 ^,?C.

Passo m) Preparação do ácido 2-C(4-bromo-2-fluorofeni1)meti13-1,2,3,4-tetra-hid r0-4-(mentox icarbon i1)-1,3-dioxo-4-isoquinolina- cético (Diastereómero A)

Uma mistura de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido

2-C(4—bromo-2—fluorofeni1)meti 13-1,2,3,4-tetra-hidro-4-(men toxicarboni1)-1,3-dioxo-4-isoquinolinacético (diastereómero A, menos polar, 7,0 g; 10,87 mmol), CH_?Cl_n (60 mL) e CF_.CO^,H (15 ml_) foi agitada á temperatura ambiente durante 5 horas. Cs voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre qel de sílica lavada em ácido ( H^PQ„ a 5 7. em MeOH) , ú -4 para se obter um sólido branco (6,0 g).

RMN (DMSO-D_Ó, 400 MHz): A 0,5 (q, 3 = 7,4 Hz, 1H,

-CHÇH-J, 0,58 (d, J = 6,6 Hz, 3H, -CHCHU) , 0,66 (d, 3 = 6,6 Hz, 3H, -CHÇH-,), 0,71 (d, 3 = 7,4 Hz, 3H, -CHÇhL,) , 0,82-1,05 (m, 3H, mentilo), 1,2-1,56 (m, 5H, mentilo), 3,6 (dd, J = 17,65 Hz, 2H, -ÇH_oC0_oH), 4,46 (dt, 10,67 Hz, 3,9 Hz, 1H, -OÇH--) , 5,1 (dd, 3 =

15,2 Hz, 2H, -NÇH^,-), 7,17 (t, 3 = 8,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,3 (dd, 3 = 8,28 Hz, 1,7 Hz, 1H, Ar-H), 7,53 (dd, 3 = 9,B Hz, 1,9 Hz, 1H, Ar-H), 7,6 (m, 2H, Ar-H), 7,77 (dt, 3 = 7,64 Hz, 1,4 Hz, 1H, Ar-H), 8,17 (dd, 3 = 8,16 Hz, 1,5 Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm^-1): 3350-2700 (br), 1745 (s), 1720 (s),

1675 (s), 745 (m)

EM (m/e): 587 (M⁺), 449 (M⁺-mentiIo)

109

Anál. Cale. : C-59,19; H-5,31; N-2,38 Encontrado : C-59,30; H-4,99; N-2,23

P.F.: 79-30 *C.

Os compostos seguintes foram obtidos substancialmente da mesma maneira do Exemplo 7, Passo m).

Ácido_2-C(4-bromo-2-fIuoroteni1)meti 13-6-f1uoro-1,

2,3,4-tetra—h.idro-4- ( meri tax icarboni I ) -1 ,5-d ioxo-4isoquinolinacético (Diastereómero A)

RMN (DMSO-D^, 400 MHz): $ 0,51 (m, 1H, mentilo), 5,5 (d, J = 6,92 Hz, 3H, -CHÇHL,) , 0,63 (d, J = 6,96 Hz, 3H, -CHÇFU > , 0,69 (m, 1H, mentilo), 0,74 (d, J = 6,46 Hz, 3H, -CHÇH-.) , 0,0-1,0 (m, 3H, mentilo), 1,5 (m, 2H, mentilo), 3,55 (d, J - 17,9 Hz, 1H, -ÇH^CO^H), 3,77 (d, J = 17,9 Hz, 1H, -ÇH^CO^H), 4,46 (dt, 10,81 Hz, 4,51 Hz, 1H, -OÇH~) , 5,07 (dd, J = 15,2 Hz, 2H, -NÇH.-,-), 7,15 (t, J = 8,24 Hz, 1H, Ar-H), 7,31 (dd, J = 8,35 Hz, 1,82 Hz, 1H,

Ar-H), 7,46 (dt, J = 8,49 Hz, 2,49 Hz, 1H, Ar-H), 7,54 (dd, J = 9,77 Hz, 1,87 Hz, 1H, Ar-H), 7,61 (dd, J = 9,65 Hz, 2,45 Hz, 1H,

Ar-H), 8,25 (dd, J = 8,8 Hz, 5,87 Hz, 1H, Ar-H), 12,75 (brs, 1H, ~CO._?H)

IV (KBr, cm”¹): 3450-2700 (br), 1745 (s), 1720 (s),

1630 (s), 1610 (s)

EM (m/e): 606 (M+H) , 468 (M+H-menti 1o)

Anál. Cale. : C-57,43; H-4,99; N-2,31 Encontrada : C-57,40; H-4,76; M-2,35

110

Passo η )

Preparação do ácido 2-C ( 4-bromo-2-f luorof erii 1 ) meti 1 3-1 ,2,3,4-tetra-hi dr0-4-(men tox ic arboni1)-1,3dioxo-4-isoquinolinacético (Diastereómero B)

Um c’ mistura de >ter de 1 , 1 -dimeti 1 eti 1 o do ácido

2-C(4-bromo-2-f1uorofeni1)meti 13-1,2,3,4-tetra-hidro-4-(mentoxicar boni1)-1,3-dioxo~4~isoquinolinacético (diastereómero B, mais polar, 6,3 q; 10,56 mmol), CH^Cl^, (80 mL) e CF^CO^H (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica lavada em ácido ( H_,P8 a 5 '/. em MeOH), para se obter um sólido branco (5,81 g).

RMN (DMS0-D₆, 400 MHz): ó 0,16 (d, J = 6,6 Hz, 3H, -CHÇH-J, D,^{22 J} = Λ² Hz, IH, -CHCH-,), 0,42 (d, J = 6,6 Hz, 3H, -CHÇhk,), 0,6 (m, IH, mentilo), 0,8 (d, J = 7,2 Hz, 3H, —CHCH—), 0,7-0,95 (m, 4H, mentilo), 1,25 (m, IH, mentilo), 1,42 (m, IH, Ar-H), 1,45-1,48 (m, 2H, mentilo), 3,6 (dd, J = 17,75 Hz, 2H, -iÇH^CO^H), 4,25 (dt, 10,7 Hz, 3,2 Hz, IH, -OÇH-) , 5,0 (dd, J = 14,7 Hz, 2H, -NCH-,-) ,27 (t, J = 8,05 Hz, IH, Ar-H), 7,34 (dd, J = 8,28 Hz, 1,7 Hz, IH, Ar-H), 7,53-7,61 (m, 3H, Ar-H), 7,74 (dt, J = 7,65 Hz, 1,3 Hz, IH, Ar-H), 3,2 (dd, J = 7,86 Hz, 1,16 Hz, IH, Ar-H)

IV (KBr, cm^_1); 3350-2700 (br), 1745 (s), 1720 (s),

1675 (s), 745 (m)

EM (m/e): 538 (M⁺) , 450 (M⁺—menti 1 o)

Aná1. Ca 1c.

Encontrado

C-59,19; H-5,31; N-2,38 C-59,40; H-5,08; N-:

P.. F

132-133 *C.

111

Os compostos seguintes foram obtidos substancialmente da mesma maneira do Exemplo 7, Passo n).

ácido 2-C (4-bromo-2-f1uorofeni1)meti 13-6-f1uoro-1,2,5,4 — tetra—hidro—4- ( men to :< icarboni 1 ) -1 ,5—d ioxo— 4-isoquino— linacético (Diastereómero B)

RMN (DMSD-D₆, 400 MHz): <5 0,19 (d, J = 6,69 Hz, 3H,

-CHCH-.) , 0,23 (m, ÍH, mentilo), 0,45 (d, J = 6,92 Hz, 3H,

-CHCH,), 0,6 (m, 1H, mentilo), 0,72 (m, ÍH, mentilo), 0,77 (d, J ó

= 6,52 Hz	, 3H,	-CHCH-. •3	) , 0,8-0,9	(m, 2H, mentilo), 1,3 (m,	ÍH,
menti lo),	1 ,42	( m, 1Η ,	menti lo) ,	1,5-1,54 (m, 2H,	menti lo),	3,52
(d, J =	17,92	Hz, ÍH	, -ÇHTCOr.H)	, 3,75 (d , J =	17,92 Hz,	ÍH,

-ÇH^CO^H), 4,23 (dt, 10,6 Hz, 4,24 Hz, ÍH, -OÇH-), 4,93 (d, J =

14,75 Hz, ÍH, -NÇH,-,-), 5,29	(d, J	= 14,75 Hz, ÍH,	-NÇPL-,	-) ,	7	, 25
(t, J = e,09 Hz, ÍH, Ar-H),	7,34	(dd ,	J = 8,27 Hz	, 1 ,74	Hz ,		1H,
Ar-H), 7,46 (dt, J = 8,57 H	z, 2,4	Hz ,	ÍH, Ar-H),	7,53	(dd ,	J	-
9,62 Hz, 1,84 Hz, 1H, Ar-H),	7,58	(dd ,	J = 9,6 Hz	Ο â? n 9 ι	Hz,		ÍH,
Ar-H), 8,26 (dd, J = 8,85 Hz	, 5,87	Hz,	ÍH, Ar-H),	12,75	( brs		ÍH,

-C0_oH)

IV (KBr, cm ¹): 3450-2700 (br) , 1750 (s), 1725 (s), 1630 (s), 1615 (s)

EM (m/e): 606 (M+H)⁺, 468 (M+H-mentilo),

424 (M+H-mentil-CO_n)

Anál. Cale. : C-57,43; H-4,99; N-2,31 Encontrada : C-57,09; H-4,72; N-2,34

P.F.: 79-80 *C.

Passo o) Preparação do éster de menti lo do ácido 4-(2~amino-2-oxoeti1 ) - E (4-bromo-2-fluorofeni1> meti 13-1,2,3,4-tetra-hiclro-l , 3~dioxo-4-isoquinol inacarboxí 1 ico (Diastereómero A)

Uma mistura de ácido 2-E(4-bromo-2-fluorofeni1)meti 13-1,2,3,4-tetra-hidro-4- (men toxi car bon i 1 ) -1 , 3-dioxo-4-isoquino1 in— acético (diastereómero A; 5,5 g; 9,35 mmol) e SO^Cl^ (30 mL) foi refluxada durante 2 horas. Os voláteis foram removidas in vacuo e o cloreto de ácido foi dissolvido em THF <20 mL). Num segundo frasco foi colacada uma solução saturada de NH_. em THF (100 mL) recentemente preparada e o conteúdo do primeira frasco foi-lhe vagarosamente adicionado. Depois da adição, a mistura foi agitada durante 15 minutos, vertida em H_OQ (500 mL), acidificada com HC1 (2 N) e extractada com EtOAc. Os extractos orgânicos foram secos sobre MqSO^. A evaporação e purificação por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 1/1) deu um sólido branco (4,86- g).

RMN (DMS0-D₆, 400 MHz): ó 0,44 (q, J = 7,4 Hz, 1H, —CHCH-,) , 0,57 (d, J = 6,6 Hz, 3H, -CHÇHU) , 0,64 (d, J = 6,6 Hz,

3H, -CHCFU), 0,71 (d, J = 7,4 Hz, 3H, -CHCH-,), 0,84-1,04 (m, 3H, mentilo), 1,2-1,4 (m, 2H, mentilo), 1,42-1,58 (m, 3H, mentilo), 3,47 (dd, J = 16.57 Hz, 2H, -ÇH_oC0NH_o), 4,46 (dt, 10,7 Hz, 3,9

Hz, 1H, -DÇH-), 5,05 (dd, J = 15,4 Hz, 2H, -NÇHL,-), 6,87 (s, 1H,

-CONH->,	7,27	(m, 2H, Ar-H), 7,43	(d , J	-7,8	Hz, 1H,	Ar-H), 7,55
(m, 3H,	Ar-H,	-CONH-), 7,76 (dt, J	= 7,	6 Hz,	1,1 Hz,	1H, Ar-H),
8,13 (dd	, J -	7,85 Hz, 1,1 Hz, 1H,	Ar-H)
	IV	(KBr, cm ^): 3450 (s)	, 3320	(s) ,	1730 (s)	, 1715 (s)
		1670 (s)	, 745	( m)

EM (m/e): 587 (M+H)

449 (M -mentilo)

113

Anál. Cale. : C-59,29; H-5,49; M-4,77

Encontrado : C-59.,29; H-5,40; N-4,74

P.F.: 94-95 *C.

□s compostos seguintes foram obtidos substanc ia. 1 men te da mesma maneira do Exemplo 7, Passo o).

Éster de mentilo do ácido 4-(2-amino--2-oxoetil)-2-C(4-bromo-2-f1uorofen i1)meti 11-6-fIuoro-1,2,5,4-tetra-hid ro—1,3-d io xo-4-isoqui no1inacarboxi1ico (Diastereómero

A)

RMN (DMSO-D^, 40© MHz): ί Θ,4Β (m, ÍH, mentil), 0,55 (d, J = 6,89 Hz, 3H, —CHOH-,), 0,68 (d, J = 6,99 Hz, 3H, -CHÇHU), 0,7 (m, ÍH, mentilo), 0,74 (d, J = 6,44 Hz, 3H, -CHÇH-,) , 0,84-1,0 (m, 2H, mentilo), 1,25-1,4 (m, 3H, mentilo), 1,45-1,49 (m, 2H, mentilo), 3,45 (d, J = 16,6 Hz, 1H, -ÇH_oC0NH_o), 3,57 (d, J = 16,6 Hz, 1H, -ÇH^CONH^>, 4,47 (dt, 10,71 Hz, 4,2 Hz, ÍH, -DÇH-), 5,1 (dd, J = 15,35 Hz, 2H, -NÇH_O->, 6,93 (s, ÍH, -CONH,-,) , 7,22-7,3 (m, 2H, Ar-H), 7,35 (dd, J = 9,48 Hz, 2,43 Hz, ÍH, Ar-H), 7,44 (dt, J = 8,55 Hz, 2,49 Hz, ÍH, Ar-H), 7,51 (s, ÍH, -CH^C0NH_o), 7,53 (dd, J = 9,66 Hz, 1,6 Hz, ÍH, Ar-H), 3,21 (dd, J = 8,79 Hz, 5,85 Hz, 1H, Ar-H)

IV	(KE-fr, cm *)	1 : 3450 (s) ,	3380	(s), 1750 (s)
		1675 Cs),	1610	(s)
EM	(m/e): 605	(M+H)+, 467	(M+H-	•menti lo),

423 (M+H-men ti 1-CO^,) (s)

Anál. Cale. : C-57,53; H-5,16; N-4,63

Encontrado : C-57,52; H-4,99; N-4,58

114

P.F.: 93-94 *C.

Passo p) Preparação do éster de mentilo do ácido 4-(2-amino-2-oxoeti1)-[(4-bromo-2-fluorofeni1)meti13-1,2,3,4-tetra-hidro-l,3-dioxo-4-isoquino1inacarboxí1ico (Diastereómero B)

Uma mistura de ácido 2-C(4-bromo-2-fluorofeni1)metil3-1,2,3,4-tetra-hidro-4-(mentoxicarbon i1)-1,3-dioxo~4~isoquino1inacético (diastereómero B; 5,5 g; 9,35 mmol) e SiLçL, (30 mL) foi refluxada durante 2 horas. Ds voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi dissolvido em THF (20 mL). Num segundo frasco foi colocada uma solução saturada de NH_ em THF (100 mL) recentemente preparada e o conteúdo do primeiro frasco foi-lhe vagarosamente adicionado. Depois da adição, a mistura ídí agitada durante 15 minutos, vertida em H^O (500 mL) , acidificada com HC1 (2 N) e extractada com EtOAc. Os extractos orgânicos foram secos sobre MgSO^. A evaporação e purificação por cromatografia flash (hexano/EtOAc, 1/1) deu um sólido branco (4,75 g).

RMN (DMSO-D^, 200 MHz): S 0,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H, -CHÇFL,), 0,25 (m, IH, mentil), 0,4 (d, J = 6,8 Hz, 3H, -CHOH-.), 0,6 (m, 3H, mentil), 0,77 (d, J = 7,0 Hz, 3H, --CHÇFL, > , 1,3-1,6 (m, 5H, mentilo), 3,49 (dd, J = 16,6 Hz, 2H, -ÇH^CONH^), 4,3 (dt,

10,6 Hz,	3,8	Hz,	IH,	-OÇH	->,4,9 (d,	J =	14,6 Hz,	IH	-NÇH-),
5,26 (d,	J =	14,6	Hz ,	IH,	-NÇH-), 6,85	(s,	IH, -CONH-	) ,	7,31 (m,
2H, Ar-H)	, 7	,4 (d	, J =	: 7,4	Hz, IH, Ar-	H) <	7,5-7,6 (m	w	3H, Ar-H,
-COMH-),	7,7	(d t,	J =	7,4	Hz, 2,0 Hz,	IH,	Ar—H), 8,	14	(dd , J -

7,4 Hz, 1,6 Hz, IH, Ar-H)

IV (KBr, cm^-1): 3460 (s), 3315 (s), 1735 (s), 1715 (s)

1675 (s), 745 (s)

EM (m/e): 587 (M+H)⁺, 448 (M⁺-mentilo)

Anál. Cale. : C-59,29; H-5,49; N-4,77 Encontrado : C-59,40; H-5,39; N-4,76

P.F.s 151-152 *C.

Ds compostos seguintes foram obtidos su.bstanc ial mente da mesma maneira do Exemplo 7, Passo p).

P t Éster de mentilo do ácido 4—(2-amino-2-oxoeti1)-2~C(4-bromo-2-f í tiorofeni 1 ) meti 1 3-6-f 1 uoro-1,2,3,4-tetra—hidro-1 ,3-dioxo—4-isoqu.inol inacarboxí 1 ico ( Diastereómero

B_L

RMN (DMSO-D,, 400 MHz): δ 0,18 (d, J = 6,89 Hz, 3H, σ'

-CHCFE.), 0,21 (m, 1H, mentilo), 0,45 (d, J = 6,85 Hz, 3H, •j»

-CHCH--) , 0,6 (m, 1H, mentilo), 0,7 (m, 1H, mentilo), 0,78 (d, 3 =

6,52 Hz, 3H, -CHÇHU), 0,8-0,9 (m, 2H, mentilo), 1,3 (m, 1H, mentilo), 1,43 (m, 1H, mentilo), 1,5-1,57 (m, 1H, mentilo), 3,43 (d, J = 16,67 Hz, 1H, -ÇH^CONH^), 3,55 (d, J = 16,67Hz, 1H,

-CH-,CONH-,) , 4,3 (dt, 10,49 Hz, 6,42 Hz, 1H, -OÇH-), 4,9 (d, J -

14,78 Hz, 1H, -NÇH-,-), 5,3 (d, 3 = 14,78 Hz, 1H, -NÇH-,-), 6,09 ’ (s, 1H, -CONH-,), 7,26-7,34 (m, 3H, Ar-H), 7,43 (dt, 3 = 8,57 Hz,

2,43 Hz, 1H, Ar-H), 7,50 (s, 1H, -CONH-,), 7,53 (dd, 3 = 9,6 Hz, 1,73 Hz, 1H, Ar-H), 8,24 (dd, J = 8,81 Hz, 5,9 Hz, 1H, Ar-H)

IV (KBr, cm^-1): 3485 (s), 3360 (s), 1740 (s), 1730 (s),

1685 (s), 1675 (s), 1615 (s)

EN (m/e): 605 (M+H)⁺, 467 (M+ H-menti lo),

423 (M+H-men ti 1-CO-,)

116

Anál. Cale. : C-57,53; H-5,16; N-4,63

Encontrado : C-57,62; H-4,39; N-4,58

P.F.: 111-112 *C.

Passo q) Preparação de (S)-(—)-2-£(4-bromo-2-f1UDrofeni1)metillspi roE isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidinal-l, 2',3,5'(2H)-tetrona

A uma solução fria (-78 *C) de éster de mentilo do ácido 4—(2~amino-2—oxoeti1) -2-C(4-bromo—2—fluorofen i1)meti 11-1,2,3,4-tetra-hidro-1,3-dioxo—4-isoquino1inacarboxí1ico (diastereómero A; 3,5 g; 5,96 mmol) em THF anidro (Sõ mL) foi adicionado gota a qota bis(trimetilsi1i1)ameto de litio (1,0 M em THF; 5,96 mL; 5,96 mmol) durante um período de 5 minutos. Após agitação a -78 °C durante 20 minutos-, a reacção foi extinta com HC1 (2 N) e a mistura foi vertida em H_,0 e ext.ractada com EtOAc. Ds extractos orgânicos foram secos sobre MgSD^. A evaporação e purificação por cromatografia flash sobre gel de sílica lavada em ácido ( H_,PO^ a 5 7 em MeOH) deu um sólido branco, que foi recristalizado uma vez a partir de éter etílico (a -20 °C) para se obter um sólido branco cristalino (1,1 g). A pureza enantiomérica foi determinada por HPLC analítica (Chiralcel OB) e verificou-se ser maior do que 99 7 (99,6 7 ee).

RMN (DMSO-B6, 400 MHz):	δ 3,4	(dd, 3 = 18,3	5 Hz,	2H,
-CH^CONH-), 5,06 (s, 2H, -NCH^- z.	), 7,14	(t, 3 =8,21	Hz,	1H,
Ar-H), 7,32 (dd, 3 = 8,34 Hz, 1,	67 Hz ,	1H, Ar-H), 7,53	(dd ,	3 =
9,83 Hz, 1,87 Hz, 1H, Ar-H), 7,6	( d t, 3	= 7,85 Hz, 1,Õ	3 Hz,	1H,
Ar-H), 7,68 (d, 3 = 7,76 Hz, 1H,	Ar-H),	7,77 (dt, 3 =	7,53	Hz ,

1,34 Hz, 1H, Ar-H), 8,15 (dd, 3 = 7,83 Hz, 1,25 Hz, 1H, Ar-H), 12.01 (s, 1H, -CDNHCO-)

117

IV (KBr, cm ^): 3340 (s>, 1735 !s), 1710 (s), 1675 (s), 1490 (m) , 1340 (s), 810 (m), 755 (m)

EM (m/e): 430 (M⁺), 387 <M⁺-COIMH>

Anál., Cale. : C-52,92; H-2,80; N-6,50

Encontrado : C-53,01; H-2,75; N-6,45

Ca3^⁵= -63,3 (c=l,02; EtOAc)

P.F.: 175-176 '^:'C.

Os compostos seguintes foram obtidos substancialmente da mesma maneira do Exemplo 7, Passo q).

(S ) - (- )-C2-C(4-bromo-2-f1uorofenil)-meti 13-6-T1uoro3spiroC isoquino1ina-4(IH),3'-oirrolidina3-1,2' ,3,5' (2H) -tetrona

RMN (DMSO-D,, 40Õ MHz): S 3,43(s, 2H, -CH^CONH-), 5,05 O ' ' ' z.

(s, 2H, -NÇH_O-), 7,13 (t, 3 = 8,26 Hz, IH, Ar-H), 7,33 (dd, J = 8,3 Hz, 1,81 Hz, IH, Ar-H), 7,47 (dt, J = B,57 Hz, 2,4 Hz, IH, Ar-H), 7,53 (dd, J = 9,8 Hz, 1,9 Hz, ÍH, Ai—Η) , 7,75 (dd, J = 9,8

IH,	Ar-H), 8,22	(dd ,	J = 8,81 Hz, 5,83 Hz, IH, Ar-H)
IH,	-CONHCO-)
IV	(KBr, cm_1)		(s), 1745 (s), 1715 (s), 1675 (s)
		1335	(s), 710 (m)
EM	(m/e): 449	(M+ )

Anál, Cale. : C-50,80; H-2,47; N-6,24 Encontrado : C-51,00; H-2,64; N-6,11 Ca3jr⁵= -41,9 (c=l,0; EtOAc)

11Β

P.F

247-243 '^:'C.

Passo r) Preparação de (R)-( + )-2-C(4-bromo-2-f1uorofenilime tilJspiroCisoquino1ina-4(IH),3'-pirrolidinal-1, 2',3,5'(2H1-tetrona

A uma solução fria (-73 *C) de éster de mentilD do ácido 4-(2-amino-2-oxoeti1)-2~C(4-bromo-2-fluorofenil)meti 11-1 ,2,3,4-tetra-hidro-1 ,3-d ioxo-4-isoquinol inacar box í 1 ícd (diastereómero B; 3,0 g; 5,11 mmol) em THF anidra (60 mL) foi adicionado gota a gota bis(trimeti1si 1i1)ameto de lítio (1,0 M em THF; 5,11 mL; 5,11 mmol) durante um período de 5 minutos. Após agitação a -73 ‘^:‘C durante 20 minutos, a reacção foi extinta com HC1 (2 N) e a mistura foi vertida em H-,0 e extractada com EtOAc. Os extractos orgânicos foram secos sobre MgSD^. A evaporação e purificação por cromatografia flash sobre gel de sílica lavada em ácido ( Η-,ΡΟ a 5 7 em MeOH) deu um sólido branco, que foi recristalizado uma vez a partir de éter etílico (a -20 °C) para se obter um sólido branco cristalino (1,2 g). A pureza enantiomérica foi determinada por HPLC analítica (Chiralcel OB) e verificou-se ser maior do que 99 7. (99,2 7. ee) .

RMN (DMSO-D^, 400 MHz): £ 3,4 (dd, J = 1B,35 Hz, 2H,

-ÇH^CONH-	), 5,06	( S ,	2Ή,	-NÇH,-,-), 7,14	( t,	3 =	8,	21	Hz	, IH,
Ar-H), 7,	32 (dd, J	=	8,3	4 Hz, 1,67 Hz,	IH,	Ar-H)	, 7	, U	(dd	, J =
9,83 Hz,	1,87 Hz,	IH,	Ar-	Η) , 7,6 (dt, J	= 7,	85 Η z	, 1	,03	Hz	, IH,
Ar-H), 7,	68 (d, 3	=	7,76	Hz, IH, Ar-H),	7,77	(dt	, J	-	7,5	3 Hz,
1,34 Hz,	IH, Ar-H)	, a	, 15	(dd, J = 7,83	Hz ,	1,25	Hz,	IH	5	Ar-H),
12.01 (s,	IH, -CONHCO	- )
	IV (KBr,	cm	-1):	3340 (s), 1735	(s) ,	1710	(s	) ,	167	5 ( s ) ,
				1490 ( m ) , 134-0	(s) ,	810	( m)	, 7	55	(m)

EM (m/e): 430 (M⁺), 387 (M⁺-CONH)

Anál. Cale. : C-52,92; H-2,30; N-6,50

Encontrado : C-52,75; H-2,54; N-6,26 »-\cr

EalJ^J= +62,3 (c=0,8; EtOAc)

P.F.: 175-176 °C.

Os compostos seguintes foram obtidos substancialmente da mesma maneira do Exemplo 7, Passo r).

(F<)-( + )- E 2-E ( 4-bromo-2-f I uorofen i 1 ) -me til 1-6-f 1 uoro 1 spiroE isoquinolina-4(1H) ,3'-pirrolidina3-l,2' ,3,5’ (2H)-tetrona

RMN (DMSO-D_Ó, 40Θ MHz): 0' 3,43( s, 2H, -ÇH^COIMH-) , 5,05 (s, 2H, -NÇH-,-), 7,13 (t, J = 8,26 Hz, 1H, Ar-H), 7,33 (dd, J =

8,3 Hz,	1,81	Hz, 1H, Ar-H), 7,47 (dt, J	= 8,57 Hz, 2,4 Hz, 1H,
Ar-H), 7	, 53	(dd, J = 9,8 Hz, 1,9 Hz, 1H,	Ar-H) , 7,75 (dd, J =9,0
Hz, 2,4,	1H,	Ar-H), 8,22 (dd, J = 8,81	Hz, 5,83 Hz, 1H, Ar-H),
12.0 (s,	1H,	-CONHCO-)
	IV	(KBr, cm ^): 3325 (s), 1740	(s), 1715 (s), 1675 (s),
		1335 (s), 710	(m)

EM (m/e): 449 (M⁺)

Anál. Cale. : C-50,80; H-2,47; N-6,24

Encontrado : C-51,06; H-2,64; N-6,12 +40,4 (c = l,01; EtCJAc)

P.F.: 247-248 *C.

120

EXEMFLO 8

Os cristais de (-)-2—C(4-bromo-2-fluorofenil)metillspiroC isoquino1 ina-4 ( IH) , 3 ' pir rol idina! -1,2' ,3,5' (2.H ) - tetrona foram obtidos de éter etílico. Os dados resultaram de medidas feitas à temperatura ambiente num difractómetro Nicolet R3m utilizando um cristal de dimensSes 0,35x0,42x0,50 mm e radiação Cuka (lambda = 1,54178 Angstrom). Foi feita uma refinação n para determinar a configuração absoluta. 0 valor para o refinado n até 1,04 para a estrutura com estereoquímica 0(4)3 indica que seja a estereoquímica absoluta correcta CD. Roqers; Acta. Cryst. A37,

Claims (22)

1. REIVINDICAÇÕES

   1 ⁷ em que R e R“ são independentemente hidrogénio, alquilo que contém de 1 até 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquiltio inferior em que o alquilo inferior contém de 1 até 6 átomos de carbono, dialquilamino em que o alquilo contém de 1 até 6 átomos de carbono, nitro, arilo ou aril(alquil inferior)oxi1 o em que o arilo contém de 6 até 10 átomos de carbono e o alquilo inferior contém de 1 até 6 átomos de carbono; R'' é hidrogénio, alquilo inferior que contém de 1 até 6 átomos de carbono, aril(alquilo inferior) ou aril(alquilo inferior) halogenossubstituído em que o arilo contém de 6 até 1€> átomos de carbono e o alquilo inferior contém de 1 até 6 átomos de carbono, acilo ou heterocic1i1(alquilo inferior) de fórmula de estrutura ,U-3>

   12 2 —Ri

   R⁴

   em que R ¹ é alquileno in f eri o r que contém de 1 até 3 átomos cl e carbono; X é a 1qu i1eno inferior qu e contém de 1 a t é 3 átomos d e carbono, oxigénio, e n x o f r e o u a z o t. o ; Y e Z s d o o X i s é n i o ou

   enxo fr e; a 1q ui1 eno M e í.nf W sá e r i o o ca rbon ί lo, t i ocarbon i1 o, s u 1 o s fon ilo, sulfo xo o u a s r que c or.t éni d e 1 até 2 á t o m d e carbono com condiçoes de que (i) m e W n à o sejam ambos a 1 qu i leno i nf er i o r quando X Ó ci z o t o e { i i ) qua ndo M é CH₉. W seja diferente d e su1f on i lo , OU d e u m e s e u :j a 1 fel naaceuti oamen t e a c e i t á v e 1 ; car a c t e r i zado po r o o m ρ ι* θ e n d e r

   oduçào cie composto

   Λ) para de fórmiil (XI) a r i 1 o

   123 contém de 6 ó átomos de até IO átomos de carbono e o alquilo contém de 1 carbono:

   até

   a) a reacção do composto de fórmula (VI)

   O (VI)

   1 -T em que R , R* e R' são como atrás foram definidos, com uma base num solvente convenciona 1 e a subsequente adição de um aqente de carbometoxilação reactivo para se produzir o composto de fórmula (VII) ?m que R ,1

   O

   R'

   R(VII) :omo atrás foram definido;

   b) a reacção do referido composto de fórmula (VII) com uma base inorgânica num solvente convencional e a subsequente adição de bromoacetato de terc-butilo se produzir d composto de fórmula (VIII) para

   124 (VIU) em que R , R' e R'' são como acima foram definidos;

   c) a hidrólise do referida composto de fórmula (VIII) com um ácido orgânico num solvente convencional para se produzir o composto de fórmula (IX) (IX)

   1 f em que R , R“ e R são como atrás foram definidos;

   d) a reacção do referido composto de fórmula (IX) com um agente de acoplamento num solvente convencional e a subsequente adição de solução de tetra-hidrofurano amónio para se produzir o composto de fórmula (X)

   e) a reacção do referido composto de fórmula (X) com uma base num solvente convencional para se produzir o composto de fórmula (XI); ou

   B> para a produção de compostos de fórmula de estrutura (I) em que ΙΊ è carbonilo e W é alquileno inferior, a utililização de uma sequência de reacçSes semelhantes às referidas em A), mas partindo de um composta de fórmula de estrutura:

   127

   1 o q em que R , R e R sãc> como atrás foram definidos; ou

   C) para a produção de compostos de fórmula de estrutura (I) em que M é carbonilo e W é sulfonilo, a utililização de uma sequência de reacçSes semelhantes às referidas em A), mas partindo de um composto de fórmula de estrutura:

   em que R e R' ’ são como atrás foram definidos; ou

   D) para a produção de compostas de fórmula de estrutura (I) em que M é sulfonilo e W é carbonilo, a utililização de uma sequência de reacçSes semelhantes às referidas em A), mas partindo de um composto de fórmula de estrutura:

   □ Ll em que R , e R'^J são como atrás foram definidos;

   E) para a produção de compostos de fórmula de estrutura (I) em que 1*1 é carbonilo e W é tiocarbonilo, a utililização de uma sequência de reacçSes semelhantes às referidas em A), mas partindo de um composto de fórmula de estrutura:

   1 o em que R , R e R são como atrás foram definidos; ou

   F) para a produção de compostas de fórmula de estrutura (1) em que i*l e W são sulfonilo, a utililização de uma sequência de reacçSes semelhantes às referidas em A), mas partindo de composto de fórmula de estrutura:

   um

   129 so₂

   1 o 3 em que R , R^ e R são como atrás foram definidos; ou

   G) para a produção de compostos de fórmula de estrutura (I) em que M e W são carbonilo, Y e Z são oxigénio e X é oxigénio, enxofre ou azoto, a reacção de um composto de fórmula de estrutura:

   O em que R ,1

   R e R são como atrás foram definidos, com;

   a) (ΝΗ^Ι,-,Ου^. e KGM na presença de EtOH de modo a obter um composto de fórmula, de estruturai

   130

   1 ⁷ em que R , R*~ e R com:

   são como atrás foram definidos; ou

   b) HCN e SOCl^, seguido de reacção com (NH_?) ^,C=S, em meio ácido, de modo a obter um composto de fórmula de estrutura:

   em que R , R e R com:

   ã.o como atrás foram definidos; ou

   c) Me^SiCN, na com HCl/EtOH, e depois com mocio a obter um composto de presença de ZnCl^, sequido de reacção CDCl^,, na presença de THF/Et^-N, de fórmula de estrutura:

   131 ί

   Ο em que R , R^ e Fi' são como atrás toram definidos; ou

   H) para a produção de compostos de (I), em que M e W são alquileno inferior, a to de fórmula de estrutura;

   fórmula de estrutura reacção de um composem que f/ , AcOH e HBr estrutura:

   R^ e R’ são de modo a como atrás foram definidos; obter um composto de fórmula com de

   ί.

   em que

   R² e R são como atrás foram definidos; ou

   I) para a preparação de enantiómeros das spiro--isoquinol.ina—pirrolidina-tetronas do presente invento, a reacção de um composto de fórmula de estrutura (VI):

   com uma base, num solvente inerte, e subsequente adição de cloroformato de (-)-mentilo, seguido de reacção com uma base inorgânica, num solvente inerte, e subsequente adição de bromoacetato de terc-buti1 o, de separação dos diastereómeros obtidos, e de hidrólise ácida de cada um destes, reacção com cloreto de tionilo e solução de tetra-hidrofurano amónio, e, por fim, reacção com uma base, num solvente inerte, de modo a obter os enantiómeros desejados de fórmulas de estrutura (XXII) e (XXIII):

   Λνη
2. 2â. - Processa de acorda com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula de estrutura (II) em que R¹ e R~ contém de 1 até que contém de 1 tio inferior em são independentemente hidrogénio, alquilo que 6 átomos de carbono, halogéneo, alcoxilo inferior até ώ átomos de carbono, trif1uorometi1 o, alquilque o alquila inferior contém de 1 até 6 átomos

   134 de carbono; R' é hidrogénio, alquilo inferior que contém de 1 até ó átomos de carbono; M e W são carbonilo ou tiocarbonilo; n varia de 1 até 3; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis»
3. 3é. -- Processo de acordo com a reivind icação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula de estrutura (II)

   O i

   em que R e R são independentemente hidrogénio, alquilo que contém de 1 até 6 átomos de carbono, halogéneo, alcoxilo inferior que contém de 1 até 6 átomos de carbono, trif1uorometi1 o, alquiltio inferior em que o alquilo inferior contém de 1 até ó átomos de carbono; R‘ é arilíalquilo inferior) ou arilíalquilo inferior) di-halogenossubstituído em que o arilo contém de ó até lõ átomos de carbono e o alquilo inferior contém de 1 até ó átomos de carbono; M e W são carbonilo ou tiocarbonilo; n varia de 1 até 3; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. 4â. - Processo de acorda com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula de estrutura (III)

   1 o t, em que R e R são hidrogénio ou halogéneo; R é alquilo inferior que contém de 1 até ó átomos de carbono, benzilo ou benzilo di-halogenossLibstituído; e os seus sais f armaceut icamen te aceitáveis .

   52·. — Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto designada por 2-E(4-bromo-2-fluorofeni1)meti 1 DspiroC isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidinaJ~

   -1,2',3,5'(2H)-tetrona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis .

   óé.. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto designado por E2-E(4-bromo-2-f1uorofeni1)meti 13-7-c1orolspi roEisoquinolina-4(1H),3'-pirro1 idina3-1,2',3,5'(2H)-tetrona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

   136
5. 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto designado por C2-C(4-bromo—2-f1uorofeni1)meti 11-6-c1oro3 spiroL isoquino1ina-4(1H), 3'-pirrolidirtal-1,2' , 3,5 ' ( 2H )-tetrona, e os seus sais farmaceuticamente acei táveis.
6. 8â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto designado por 2-C<3,4-diclorof eni 1 )meti 13spiroC isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina3-1, 2' ,3,5'(2H)-tetrona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
7. 9é. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto designado por L2-C(4-bromo-2-f1uorofeni1)meti 13-5—f1uorolspirotisoquinolina-4(1H),3'-pi rrolidinal-l,2',3,5'(2H)-tetrona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

   Í0â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto designada por C2—C(4-bromo-2-f1uorofen i1)meti 13-6-f1UDrolspi roCisoquino1ina-4(1H),3'-pirro1idinal-l,2',3,5'(2H>-tetrona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

   llâ. — Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto designado por C2-C(4-bromo—2—f1uorofeni1)meti 13-7-f1uorolspi roCisoquinolina-4(1H),3'-pirrolidinal-l,2',3,5'(2H)-tetrona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
8. 12ê. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto designado por C2-C(4-bromo-2-fluorofeni1)meti 13-B-f1uoro3 spi rotisoquinolina-4(137

   1Η),3'-pirrolidinal-1,2',3,5'(2Η)-tetrona, e os seus sais farniaceuticamente aceitáveis.
9. 13®. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto designado por [6-bromo-2-E ( 4-bromo-2-f1 uorofeni1 )meti 1 1-7-metoxi lspiroE isoquinol ina-4(tH),3'-pirro1idinal~1,2',3,5'(2H)-tetrona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
10. 14®. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto designado por E2-E(4-brorno-2-fluorofeni1)meti 11-7-metoxi1spi roC isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina1—1,2',3,5'(2H>-tetrona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
11. 15®. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto designado por (R) --( + )--2-E(4-bromo-2—f1uoroteni1)meti 11spiroE isoquinolina-4(1H),3'-pirro1idinal-1,23,5'(2H)-tetrona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
12. 16®. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por se preparar o composto designada por (3)-(-)-2-E(4-bromo-2-f1uorofeni1)meti 11spiroE isoquinolina-4(1H),3'-pirro1 id inal-1,2 ' , 3,5 ' ( 2.H)-tetrona , e os seus sais farmaceuticamente acei táveis.
13. 17®. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto designado por (R)-(+)-E2-E(4-bromo-2-f1uorofeni1)meti 11-6-f1uoro!spi roEisoquinolina-4(1H>,3'-pirrolidinal-1,2',3,5'(2H>-tetrona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

    138
14. 18â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto designado por (8)-(-)-C2-C(4-bromo-2-fluorofeni1)meti 13-6-f1uoro 3spi roC isoquinolina-4(IH),3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetrona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

    18ê. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto designado por 2-metilspiroC isoquino1ina-4(1H),3'-pi rrolidina3-l,2' ,3,5' (2H)-tetrona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
15. 20é. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto designado por ó-clora-2-meti1spi rot isoquinolina-4(lH),3'-pirrolidina3-l,2' ,3,5' (2H)-tetrona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
16. 21ê. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composta designado por 6-bromo-2—metilspiroCi soquino1ina-4(IH),3'-pirrolid ina 3-1,2' ,3,5' (2H)-tetrona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
17. 22â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto designado por 7-cloro-2-metilspiroCisoquinolina-4(1H),3'-pi rrolidina3-l,2' ,3,5' (2S4) — tetrona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
18. 23ê. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto designado por 2-etilspiroC i soquino 1 ina-4 ( 114) , 3 ' - pi r ro 1 id inal -1,2 ‘ ,3,5' ( 2H ) - tetrona , e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
19. 24d. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto designado por

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    2-propilspiroC isoquinolina-4(1H),3'-pirrolidina3-1,2',3,5' (2H)-tetrona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
20. 25£. - Processo de acorda com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto designado por 2—butil— spiroC isoquino1ina-4 (1H),3'-pirrolidinal-1,2’ ,3,5' (2H)-tetrona, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

    2óâ. - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a

    1 ⁷ produção de compostos de fórmula (XI), em que R e R' são corna foram definidos na reivindicação 1 e R'~’ é alquilo que contém de 1 até ó átomos de carbono, caracterizado por o composto de fórmula

    1 o 3 (X), em que R e R^ são como foram atrás definidos e R~ é um alquilo como foi atrás definido, ser feito reagir com uma base, tal como bis(trimetiIsi1i1)ameto de lítio, num solvente convencional para se produzir o composto de fórmula (XI), em que R^ e

    O T

    R^ são como foram atrás definidos e R'^-’ é um alquilo, como atrás foi definido.

    27â

    Processo para a produção de compostos de fórmula (VII)

    O (VII)

    1 o em que R e R^,J_ contém de 1 até são hidrogénio ou halogéneo; R' ’ é alquilo que ó átomos de carbono, aril(alquilo inferior) ou ari1(alquilo contém de ó de 1 até 6 reacção do c inferior) di-ha 1 ogenossubstitu.ído em que o arilo até IO átomos de carbono e o alquilo inferior contém átomos de carbono, caracterizada por compreender a Dmposto de fórmula (XII):

    (xii)

    1 o em que R e R são dimetilo e NaH na p para se produzir o como atrás foram definidos com malonato de resença de uma quantidade catalítica de Cu.Br composto de fórmula (XIII) (xiii) em que R e R^{1 * * 4-} são como atrás foram definidos e a reacção do referido composto de fórmula (XIII) com cloreto de tionilo e a subsequente adição de solução de tetra-hidrofurano amónio para se produzir o composto de fórmula (VII).

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21. 28^a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou alívio da neuropatia, nefropatia, retinopatia ou cataratas num mamífero diabético, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação 1 e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
22. 29^a. - Método de prevenção ou alívio da neuropatia, nefropatia, retinopatia ou cataratas num mamífero diabético, caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade aliviadora ou profiláctica de um composto da reivindicação 1, sendo a gama de dosagem de composto activo, por via oral, de cerca de 0,lmg a cerca de 1,Omg por guilograma de peso corporal por dia, ou, por administração gota a gota nos olhos, uma gota, duas ou três vezes por dia, de uma solução contendo 0,05 a 1,0% de composto activo.