JPWO2023210692A5

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Publication number: JPWO2023210692A5
Application number: JP2023574848A
Authority: JP
Publication date: 2024-04-08

Claims

ポリペプチド化合物を製造する方法であって、
（ｉ）下記式（Ｒ１）で表されるＮ末端保護アミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物の式中右側の置換カルボキシル基と、下記式（Ｒ２）で表されるアミノ酸若しくはペプチド又はアミノ酸エステル若しくはペプチドエステル化合物の式中左側のアミノ基との間にアミド結合を形成させることにより、下記式（Ｓ１）で表されるＮ末端保護ペプチド化合物を取得し、
（ii）工程（ｉ）において得られた式（Ｓ１）の化合物のＮ末端を脱保護することにより、下記式（Ｐ１）で表されるペプチド化合物を取得し、
（iii）工程（ii）において得られた式（Ｐ１）の化合物を、工程（ｉ）の式（Ｒ２）の化合物として用い、工程（ｉ）及び（ii）を繰り返し実施することにより、アミド化によるペプチド鎖の伸長を行う
ことを含むと共に、
工程（ｉ）及び工程（ii）がフロー反応として連続的に実施される、製造方法。
式（Ｒ１）中、
Ｔ^ａは、２以上の電子求引性置換基を有する一価の芳香族炭化水素基又は複素環式基を表し、
ＰＧ^ａは、一価の保護基を表し、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、一価の脂肪族炭化水素基、一価の芳香族炭化水素基、若しくは一価の複素環式基を表し、
Ｒ^１３は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
或いは、Ｒ^１１とＲ^１３とが互いに結合して、Ｒ^１１が結合する炭素原子及びＲ^１３が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
Ａ^１１及びＡ^１２は、各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
ｐ11及びｐ12は、各々独立に、０又は１を表し、
ｎ^１は、１以上の整数であり、かつ、［］内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、ｎ^１が２以上である場合は、［］内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。
式（Ｒ２）中、
Ｔ^ｂは、水素原子又は一価の置換基を表し、
Ｒ^２１及びＲ^２２は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、一価の脂肪族炭化水素基、一価の芳香族炭化水素基、若しくは一価の複素環式基を表し、
Ｒ^２３は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
或いは、Ｒ^２１とＲ^２３とが互いに結合して、Ｒ^２１が結合する炭素原子及びＲ^２３が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
Ａ^２１及びＡ^２２は、各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
ｐ21及びｐ22は、各々独立に、０又は１を表し、
ｎ^２は、１以上の整数であり、かつ、［］内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、ｎ^２が２以上である場合は、［］内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。
式（Ｓ１）中、
ＰＧ^ａ、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ａ^１１、Ａ^１２、ｐ11、ｐ12、及びｎ^１は、前記式（Ｒ１）における定義と同じ基を表し、
Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ａ^２１、Ａ^２２、ｐ21、ｐ22、ｎ^２、及びＴ^ｂは、前記式（Ｒ２）における定義と同じ基を表す。
式（Ｐ１）中、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ａ^１１、Ａ^１２、ｐ11、ｐ12、及びｎ^１は、前記式（Ｒ１）における定義と同じ基を表し、
Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ａ^２１、Ａ^２２、ｐ21、ｐ22、ｎ^２、及びＴ^ｂは、前記式（Ｒ２）における定義と同じ基を表す。
工程（ｉ）の反応において、式（Ｒ１）の化合物と式（Ｒ２）の化合物とが略等モル比で使用される、請求項１に記載の製造方法。
式（Ｒ１）の基Ｔ^ａが、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルキル基、ハロゲン置換アルコキシ基、ニトロ基、アセチル基、エステル基、スルホン酸エステル基、及びアミド基から選択される２以上の置換基を有する芳香族炭化水素基から選択される基である、請求項１又は２に記載の製造方法。
式（Ｒ１）の保護基ＰＧ^ａが、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基、アシル基、炭化水素オキシカルボニル基、炭化水素スルホニル基、及びアミド基から選択される基である、請求項１～３の何れか一項に記載の製造方法。
工程（ii）における式（Ｓ１）のＮ末端保護基の脱保護が、塩基性イオン交換樹脂を充填したカラムに式（Ｓ１）の化合物を通過させることにより実施される、請求項１～４の何れか一項に記載の製造方法。
塩基性イオン交換樹脂が、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）系樹脂、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）系樹脂、１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＴＢＤ）系樹脂、ピペラジン系樹脂、ジメチルアミノピリジン系樹脂、及びアンモニウム系樹脂から選択される樹脂である、請求項５に記載の製造方法。