JPWO2021108755A5 - - Google Patents
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Description
本明細書で引用される特許出願及び公開物を含む全ての参考文献は、それぞれ個々の公開物または特許もしくは特許出願の全体が、全ての目的のために、参照により援用されることが具体的かつ個別に示される場合と同様に、全ての目的のために、その全体が参照により本明細書に援用される。本発明は、当業者には明らかなように、その主旨及び範囲から逸脱することなく多くの変更及び変形を行うことができる。本明細書に記載される具体的な実施形態は、例示としてのみ提供され、本発明は、添付する特許請求の範囲によってのみ限定されるものであり、かかる請求項が権利を有する全ての均等物の範囲も含まれる。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．マイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列を含む、核酸組成物であって、前記マイクロジストロフィンタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端へ：ＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ３－Ｈ３－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲ－ＣＴに配置されているジストロフィンドメインを含むか、またはそれからなり、ここで、ＡＢＤは、ジストロフィンのアクチン結合ドメインであり、Ｈ１は、ジストロフィンのヒンジ１領域であり、Ｒ１は、ジストロフィンのスペクトリン１領域であり、Ｒ２は、ジストロフィンのスペクトリン２領域であり、Ｒ３は、ジストロフィンのスペクトリン３領域であり、Ｈ３は、ジストロフィンのヒンジ３領域であり、Ｒ２４は、ジストロフィンのスペクトリン２４領域であり、Ｈ４は、ジストロフィンのヒンジ４領域であり、ＣＲは、ジストロフィンのシステインリッチ領域またはそのβ－ジストログリカン結合部分であり、ＣＴは、ジストロフィンのＣ末端領域またはα１－シントロフィン結合部位もしくはジストロブレビン結合部位を含むＣ末端領域の部分である、前記核酸組成物。
２．（１）配列番号１、７９もしくは９１のアミノ酸配列を有するマイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列、またはそれらに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、または治療上機能的なマイクロジストロフィンタンパク質をコードするそれらの逆相補鎖を含むか、あるいは、（２）配列番号２０、８１もしくは１００の核酸配列、もしくはそれらに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、もしくはそれらの逆相補鎖を含むか、またはそれらからなり、前記核酸配列は、治療上機能的なマイクロジストロフィンタンパク質をコードする、上記１に記載の核酸組成物。
３．（１）前記ＣＴドメインをコードする核酸配列が、配列番号３５の核酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、もしくはそれらの逆相補鎖を含むか、またはそれらからなり、前記ＣＴドメイン配列を欠く参照マイクロジストロフィンと比べて、前記マイクロジストロフィンタンパク質のα１－シントロフィン及び／またはジストロブレビンへの結合を増加させるか、前記ＣＴドメインをコードする核酸配列が、配列番号７０の核酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、もしくはそれらの逆相補鎖を含むか、またはそれらからなり、前記ＣＴドメイン配列を欠く参照マイクロジストロフィンと比べて、前記マイクロジストロフィンタンパク質のα１－シントロフィン及び／またはジストロブレビンへの結合を増加させるか、最小ＣＴドメインをコードする核酸配列が、配列番号８０の核酸配列、またはそれに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、またはそれらの逆相補鎖からなり、前記ＣＴドメイン配列を欠く参照マイクロジストロフィンと比べて、前記マイクロジストロフィンタンパク質のα１－シントロフィンへの結合を増加させるか、あるいは、（２）前記ＣＴドメインをコードする核酸が、配列番号１６もしくは８３アミノ酸配列をコードするか、または配列番号８４のアミノ酸配列を含む、上記１または２に記載の核酸組成物。
４．マイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列の５’末端に連結されたイントロン（Ｉ）を含む核酸配列を含む、核酸組成物であって、前記マイクロジストロフィンタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端へ：ＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ３－Ｈ３－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲに配置されているジストロフィンドメインを含むか、またはそれからなり、ここで、ＡＢＤは、ジストロフィンのアクチン結合ドメインであり、Ｈ１は、ジストロフィンのヒンジ１領域であり、Ｒ１は、ジストロフィンのスペクトリン１領域であり、Ｒ２は、ジストロフィンのスペクトリン２領域であり、Ｒ３は、ジストロフィンのスペクトリン３領域であり、Ｈ３は、ジストロフィンのヒンジ３領域であり、Ｒ２４は、ジストロフィンのスペクトリン２４領域であり、Ｈ４は、ジストロフィンのヒンジ４領域であり、ＣＲは、ジストロフィンのシステインリッチ領域である、前記核酸組成物。
５．（１）配列番号２のアミノ酸配列を有するマイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列、またはそれに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、またはそれらの逆相補鎖を含むか、あるいは、（２）配列番号２１の核酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、もしくはそれらの逆相補鎖を含むか、またはそれらからなり、前記核酸は、治療上機能的なジストロフィンをコードする、上記４に記載の核酸組成物。
６．（１）前記ＣＲドメインをコードする核酸配列が、配列番号３４もしくは６９の核酸配列、もしくはそれらに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、もしくはそれらの逆相補鎖を含むか、またはそれらからなり、前記ＣＲドメイン配列を欠く参照マイクロジストロフィンタンパク質と比べて、前記マイクロジストロフィンタンパク質のβ－ジストログリカンへの結合を増加させるか、（２）前記ＣＲドメインをコードする核酸配列が、配列番号１００もしくは１０９の核酸配列、もしくはそれらに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、もしくはそれらの逆相補鎖を含むか、またはそれらからなり、前記ＣＲドメイン配列を欠く参照マイクロジストロフィンタンパク質と比べて、前記マイクロジストロフィンのβ－ジストログリカンへの結合を増加させるか；あるいは、（２）前記ＣＲドメインをコードする核酸配列が、配列番号１５もしくは９０のアミノ酸配列を含むか、またはそれらからなるＣＲドメインをコードする、上記１～５のいずれか１項に記載の核酸組成物。
７．ＡＢＤをコードする核酸配列が、配列番号２２もしくは５７、または配列番号２２もしくは５７に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、Ｈ１をコードする核酸配列が、配列番号２４もしくは５９、または配列番号２４もしくは５９に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、Ｒ１をコードする核酸配列が、配列番号２６もしくは６１、または配列番号２６もしくは６１に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、Ｒ２をコードする核酸配列が、配列番号２７もしくは６２、または配列番号２７もしくは６２に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、Ｒ３をコードする核酸配列が、配列番号２９もしくは６４、または配列番号２９もしくは６４に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、Ｈ２をコードする核酸配列が、配列番号３８、または配列番号３８に対して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、Ｈ３をコードする核酸配列が、配列番号３０もしくは６５、または配列番号３０もしくは６５に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、Ｒ２４をコードする核酸配列が、配列番号３２もしくは６７、または配列番号３２もしくは６７に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、Ｈ４をコードする核酸配列が、配列番号３３もしくは６８、または配列番号３３もしくは６８に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、ＣＲをコードする核酸配列が、配列番号３４、６９、１００もしくは１０９、または配列番号３４、６９、１００もしくは１０９に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、ＣＴをコードする核酸配列が、存在する場合、配列番号３５、７０もしくは８０、または配列番号３５、７０もしくは８０に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、任意選択により、Ｉ核酸配列が、マイクロジストロフィンをコードする核酸配列の５’末端に連結された、配列番号４１の核酸配列、または配列番号４１に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列である、上記１～６のいずれかに記載の核酸組成物。
８．ＡＢＤをコードする核酸配列が配列番号２２もしくは５７からなり、Ｈ１をコードする核酸配列が配列番号２４もしくは５９からなり、Ｒ１をコードする核酸配列が配列番号２６もしくは６１からなり、Ｒ２をコードする核酸配列が配列番号２７もしくは６２からなり、Ｒ３をコードする核酸配列が配列番号２９もしくは６４からなり、Ｈ２をコードする核酸配列が配列番号３８からなり、Ｈ３をコードする核酸配列が配列番号３０もしくは６５からなり、Ｈ４をコードする核酸配列が配列番号３３もしくは６８からなり、Ｒ２４をコードする核酸配列が配列番号３２もしくは６７からなり、ＣＲをコードする核酸配列が配列番号３４、６９、１００もしくは１０９からなり、Ｉは、配列番号４１からなり、及び／またはＣＴをコードする核酸配列が配列番号３５、７０もしくは８０からなる、上記１～７のいずれかに記載の核酸組成物。
９．前記マイクロジストロフィンタンパク質が、アミノ末端からカルボキシ末端へ：ＡＢＤ－Ｌ１－Ｈ１－Ｌ２－Ｒ１－Ｒ２－Ｌ３－Ｒ３－Ｈ３－Ｌ４－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲ－ＣＴもしくはＡＢＤ－Ｌ１－Ｈ１－Ｌ２－Ｒ１－Ｒ２－Ｌ３－Ｒ３－Ｈ３－Ｌ４－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲに配置されているジストロフィン配列を含むか、またはそれらからなり、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、リンカーである、上記１～８のいずれかに記載の核酸組成物。
１０．Ｌ１をコードする核酸配列が、配列番号２３もしくは５８を含むか、またはそれらからなり、Ｌ２をコードする核酸配列が、配列番号２５もしくは６０を含むか、またはそれらからなり、Ｌ３をコードする核酸配列が、配列番号２８もしくは６３を含むか、またはそれらからなり、Ｌ４をコードする核酸配列が、配列番号３１、３６、３７、６６、７１もしくは７２を含むか、またはそれらからなる、上記１～９のいずれかに記載の核酸組成物。
１１．マイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列を含む、核酸組成物であって、前記マイクロジストロフィンタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端へ：ＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ１６－Ｒ１７－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲに配置されているジストロフィンドメインを含むか、またはそれからなり、ここで、ＡＢＤは、ジストロフィンのアクチン結合ドメインであり、Ｈ１は、ジストロフィンのヒンジ１領域であり、Ｒ１は、ジストロフィンのスペクトリン１領域であり、Ｒ２は、ジストロフィンのスペクトリン２領域であり、Ｒ１６は、ジストロフィンのスペクトリン１６領域であり、Ｒ１７は、ジストロフィンのスペクトリン１７領域であり、Ｒ２４は、ジストロフィンのスペクトリン２４領域であり、Ｈ４は、ジストロフィンのヒンジ４領域であり、ＣＲは、ジストロフィンのシステインリッチ領域である、前記核酸組成物。
１２．前記ＣＲドメインのＣ末端の終端にα１－シントロフィン結合部位及び／またはジストロブレビン結合部位を含むＣＴドメインをコードするヌクレオチド配列を更に含む、上記１１に記載の核酸組成物。
１３．（１）配列番号９２もしくは９３のアミノ酸配列を有するマイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列、またはそれらに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、またはそれらの逆相補鎖を含むか、あるいは、（２）配列番号１０２もしくは１０３の核酸配列、もしくはそれらに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、もしくはそれらの逆相補鎖を含むか、またはそれらからなり、前記核酸は、治療上機能的なジストロフィンをコードする、上記１１または１２に記載の核酸組成物。
１４．前記マイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列の５’末端に連結されたイントロン（Ｉ）を更に含み、任意選択により、Ｉは、前記マイクロジストロフィンコード配列の５’側に位置する、ヒト免疫グロビン重鎖可変領域（ＶＨ）４イントロン（ＶＨ４）またはＳＶ４０イントロンまたはキメライントロンである、上記１～３または６～１３のいずれかに記載の核酸組成物。
１５．前記核酸が、前記マイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列に作動可能に連結された、筋肉及び／またはＣＮＳ組織における発現を促進する転写調節エレメントを含む核酸ベクターである、上記１～１４のいずれかに記載の核酸組成物。
１６．前記プロモーターが、ＳＰｃ５－１２またはその転写活性部分である、上記１５に記載の核酸組成物。
１７．前記核酸が、５’から３’へ、（ｉ）ＡＡＶ ＩＴＲ－転写調節エレメント－Ｎ末端からＣ末端へＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ３－Ｈ３－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲ－ＣＴに配置されているマイクロジストロフィンドメインをコードする核酸配列－ポリアデニル化配列－ＡＡＶ ＩＴＲ；（ｉｉ）ＡＡＶ ＩＴＲ－転写調節エレメント－Ｎ末端からＣ末端へＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ３－Ｈ３－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲに配置されているマイクロジストロフィンドメインをコードする核酸配列－ポリアデニル化配列－ＡＡＶ ＩＴＲ；（ｉｉｉ）ＡＡＶ ＩＴＲ－転写調節エレメント－Ｎ末端からＣ末端へＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ１６－Ｒ１７－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲ－ＣＴに配置されているマイクロジストロフィンドメインをコードする核酸配列－ポリアデニル化配列－ＡＡＶ ＩＴＲ；または（ｉｖ）ＡＡＶ ＩＴＲ－転写調節エレメント－Ｎ末端からＣ末端へＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ１６－Ｒ１７－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲに配置されているマイクロジストロフィンドメインをコードする核酸配列－ポリアデニル化配列－ＡＡＶ ＩＴＲを含む、ＡＡＶベクターヌクレオチド配列を含み、前記ＡＡＶ ＩＴＲは、任意選択により、ＡＡＶ２ ＩＴＲである、上記１～１６のいずれかに記載の核酸組成物。
１８．前記ヌクレオチド配列がコドン最適化及び／またはＣｐＧ配列除去されている、上記１～１７のいずれかに記載の核酸組成物。
１９．配列番号５３、５４、５５、５６、８２、１０４、１０５、または１０６の核酸配列を含む、上記１～１８のいずれかに記載の核酸組成物。
２０．上記１～１９のいずれかに記載の核酸組成物を含む発現カセットを含む、ｒＡＡＶ粒子。
２１．前記カプシドタンパク質が、配列番号７７（ＡＡＶ８カプシド）に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するか、配列番号７７のアミノ酸配列を有するか、配列番号７８（ＡＡＶ９カプシド）に対して少なくとも９５％であるアミノ酸配列を有するか、または配列番号７８のアミノ酸配列を有する、上記２０に記載のｒＡＡＶ粒子。
２２．治療上有効な量の上記２０または２１に記載のｒＡＡＶ粒子と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
２３．細胞に導入遺伝子を送達する方法であって、前記細胞を上記２０または２１に記載のｒＡＡＶ粒子と接触させることを含み、前記細胞は、前記ベクターと接触する、前記方法。
２４．ジストロフィノパチーを治療することを、それを必要とするヒト対象において行うための医薬組成物であって、治療上有効な量の上記２０または２１に記載のｒＡＡＶ粒子を含み、任意選択により、前記ｒＡＡＶ粒子は、前記対象の循環、筋肉組織、またはＣＮＳへの投与のために製剤化される、前記医薬組成物。
２５．ジストロフィノパチーを治療することを、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、
治療上有効な量の上記２０または２１に記載のｒＡＡＶ粒子を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含み、前記投与は、前記対象の筋肉またはＣＮＳに前記マイクロジストロフィンタンパク質の送達をもたらす、前記方法。
２６．前記ジストロフィノパチーが、ＤＭＤ、ＢＭＤ、Ｘ連鎖性拡張型心筋症であるか、または前記対象が、女性のＤＭＤもしくはＢＭＤキャリアである、上記２４または２５に記載の医薬組成物または方法。
２７．アミノ末端からカルボキシ末端へＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ３－Ｈ３－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲ－ＣＴに配置されているジストロフィンドメインを含むか、またはそれからなり、ここで、ＡＢＤは、ジストロフィンのアクチン結合ドメインであり、Ｈ１は、ジストロフィンのヒンジ１領域であり、Ｒ１は、ジストロフィンのスペクトリン１領域であり、Ｒ２は、ジストロフィンのスペクトリン２領域であり、Ｒ３は、ジストロフィンのスペクトリン３領域であり、Ｈ３は、ジストロフィンのヒンジ３領域であり、Ｒ２４は、ジストロフィンのスペクトリン２４領域であり、ＣＲは、ジストロフィンのシステインリッチ領域であり、ＣＴは、α１－シントロフィン結合部位またはジストロブレビン結合部位を含むジストロフィンのＣ末端領域の少なくとも一部である、マイクロジストロフィンタンパク質。
２８．配列番号１、７９、もしくは９１のアミノ酸配列を含むか、またはそれらからなる、上記２７に記載のマイクロジストロフィンタンパク質
２９．アミノ末端からカルボキシ末端へＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ１６－Ｒ１７－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲに配置されているジストロフィンドメインを含むか、またはそれからなり、ここで、ＡＢＤは、ジストロフィンのアクチン結合ドメインであり、Ｈ１は、ジストロフィンのヒンジ１領域であり、Ｒ１は、ジストロフィンのスペクトリン１領域であり、Ｒ２は、ジストロフィンのスペクトリン２領域であり、Ｒ１６は、ジストロフィンのスペクトリン１６領域であり、Ｒ１７は、ジストロフィンのスペクトリン１７領域であり、Ｒ２４は、ジストロフィンのスペクトリン２４領域であり、ＣＲは、ジストロフィンのシステインリッチ領域である、マイクロジストロフィンタンパク質。
３０．アミノ末端からカルボキシ末端へＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ１６－Ｒ１７－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲ－ＣＴに配置されているジストロフィンドメインを含むか、またはそれからなり、ここで、ＣＴは、α１－シントロフィン結合部位またはジストロブレビン結合部位を含むジストロフィンのＣ末端領域の少なくとも一部である、上記２９に記載のマイクロジストロフィンタンパク質。
３１．配列番号９２もしくは９３のアミノ酸配列を含むか、またはそれらからなる、上記２９または３０に記載のマイクロジストロフィンタンパク質。
３２．ジストロフィノパチーを治療することを、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記ヒト対象の循環、筋肉組織及び／または脳脊髄液に、治療上有効な量の上記２７～３１のいずれかに記載のマイクロジストロフィンタンパク質を送達することを含む、前記方法。
３３．ヒト対象におけるジストロフィノパチーの治療のための医薬組成物であって、前記ヒト対象の循環、筋肉組織及び／または脳脊髄液への送達のために製剤化された、治療上有効な量の上記２７～３１のいずれかに記載のマイクロジストロフィンタンパク質を含む、前記医薬組成物。
３４．組み換えＡＡＶを生産する方法であって、
（ａ）宿主細胞を培養することであって、前記宿主細胞は、
（ｉ）ｃｉｓ発現カセットを含む人工ゲノムであって、前記ｃｉｓ発現カセットは、上記１７～１９のいずれかに記載の核酸組成物を含む、前記人工ゲノム、
（ｉｉ）ＡＡＶ ＩＴＲを欠くｔｒａｎｓ発現カセットであって、培養中の前記宿主細胞においてＡＡＶ ｒｅｐ及びカプシドタンパク質の発現を駆動し、トランスで前記ｒｅｐ及びｃａｐタンパク質を供給する発現制御エレメントに作動可能に連結された前記ＡＡＶ ｒｅｐ及びカプシドタンパク質をコードする、前記ｔｒａｎｓ発現カセット、
（ｉｉｉ）前記ＡＡＶカプシドタンパク質による前記人工ゲノムの複製及びパッケージングを可能にする十分なアデノウイルスヘルパー機能を含有する、
前記培養することと、
（ｂ）前記人工ゲノムがカプシドで内包された組み換えＡＡＶを前記細胞培養物から回収することと
を含む、前記方法。
３５．ａ．ｃｉｓ発現カセットを含む人工ゲノムであって、前記ｃｉｓ発現カセットは、上記１７～１９のいずれかに記載の核酸組成物を含む、前記人工ゲノム、
ｂ．ＡＡＶ ＩＴＲを欠くｔｒａｎｓ発現カセットであって、培養中の前記宿主細胞においてＡＡＶ ｒｅｐ及びカプシドタンパク質の発現を駆動し、トランスで前記ｒｅｐ及びｃａｐタンパク質を供給する発現制御エレメントに作動可能に連結された前記ＡＡＶ ｒｅｐ及びカプシドタンパク質をコードする、前記ｔｒａｎｓ発現カセット、ならびに
ｃ．前記ＡＡＶカプシドタンパク質による前記人工ゲノムの複製及びパッケージングを可能にする十分なアデノウイルスヘルパー機能
を含む、宿主細胞。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．マイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列を含む、核酸組成物であって、前記マイクロジストロフィンタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端へ：ＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ３－Ｈ３－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲ－ＣＴに配置されているジストロフィンドメインを含むか、またはそれからなり、ここで、ＡＢＤは、ジストロフィンのアクチン結合ドメインであり、Ｈ１は、ジストロフィンのヒンジ１領域であり、Ｒ１は、ジストロフィンのスペクトリン１領域であり、Ｒ２は、ジストロフィンのスペクトリン２領域であり、Ｒ３は、ジストロフィンのスペクトリン３領域であり、Ｈ３は、ジストロフィンのヒンジ３領域であり、Ｒ２４は、ジストロフィンのスペクトリン２４領域であり、Ｈ４は、ジストロフィンのヒンジ４領域であり、ＣＲは、ジストロフィンのシステインリッチ領域またはそのβ－ジストログリカン結合部分であり、ＣＴは、ジストロフィンのＣ末端領域またはα１－シントロフィン結合部位もしくはジストロブレビン結合部位を含むＣ末端領域の部分である、前記核酸組成物。
２．（１）配列番号１、７９もしくは９１のアミノ酸配列を有するマイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列、またはそれらに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、または治療上機能的なマイクロジストロフィンタンパク質をコードするそれらの逆相補鎖を含むか、あるいは、（２）配列番号２０、８１もしくは１００の核酸配列、もしくはそれらに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、もしくはそれらの逆相補鎖を含むか、またはそれらからなり、前記核酸配列は、治療上機能的なマイクロジストロフィンタンパク質をコードする、上記１に記載の核酸組成物。
３．（１）前記ＣＴドメインをコードする核酸配列が、配列番号３５の核酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、もしくはそれらの逆相補鎖を含むか、またはそれらからなり、前記ＣＴドメイン配列を欠く参照マイクロジストロフィンと比べて、前記マイクロジストロフィンタンパク質のα１－シントロフィン及び／またはジストロブレビンへの結合を増加させるか、前記ＣＴドメインをコードする核酸配列が、配列番号７０の核酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、もしくはそれらの逆相補鎖を含むか、またはそれらからなり、前記ＣＴドメイン配列を欠く参照マイクロジストロフィンと比べて、前記マイクロジストロフィンタンパク質のα１－シントロフィン及び／またはジストロブレビンへの結合を増加させるか、最小ＣＴドメインをコードする核酸配列が、配列番号８０の核酸配列、またはそれに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、またはそれらの逆相補鎖からなり、前記ＣＴドメイン配列を欠く参照マイクロジストロフィンと比べて、前記マイクロジストロフィンタンパク質のα１－シントロフィンへの結合を増加させるか、あるいは、（２）前記ＣＴドメインをコードする核酸が、配列番号１６もしくは８３アミノ酸配列をコードするか、または配列番号８４のアミノ酸配列を含む、上記１または２に記載の核酸組成物。
４．マイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列の５’末端に連結されたイントロン（Ｉ）を含む核酸配列を含む、核酸組成物であって、前記マイクロジストロフィンタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端へ：ＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ３－Ｈ３－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲに配置されているジストロフィンドメインを含むか、またはそれからなり、ここで、ＡＢＤは、ジストロフィンのアクチン結合ドメインであり、Ｈ１は、ジストロフィンのヒンジ１領域であり、Ｒ１は、ジストロフィンのスペクトリン１領域であり、Ｒ２は、ジストロフィンのスペクトリン２領域であり、Ｒ３は、ジストロフィンのスペクトリン３領域であり、Ｈ３は、ジストロフィンのヒンジ３領域であり、Ｒ２４は、ジストロフィンのスペクトリン２４領域であり、Ｈ４は、ジストロフィンのヒンジ４領域であり、ＣＲは、ジストロフィンのシステインリッチ領域である、前記核酸組成物。
５．（１）配列番号２のアミノ酸配列を有するマイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列、またはそれに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、またはそれらの逆相補鎖を含むか、あるいは、（２）配列番号２１の核酸配列、もしくはそれに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、もしくはそれらの逆相補鎖を含むか、またはそれらからなり、前記核酸は、治療上機能的なジストロフィンをコードする、上記４に記載の核酸組成物。
６．（１）前記ＣＲドメインをコードする核酸配列が、配列番号３４もしくは６９の核酸配列、もしくはそれらに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、もしくはそれらの逆相補鎖を含むか、またはそれらからなり、前記ＣＲドメイン配列を欠く参照マイクロジストロフィンタンパク質と比べて、前記マイクロジストロフィンタンパク質のβ－ジストログリカンへの結合を増加させるか、（２）前記ＣＲドメインをコードする核酸配列が、配列番号１００もしくは１０９の核酸配列、もしくはそれらに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、もしくはそれらの逆相補鎖を含むか、またはそれらからなり、前記ＣＲドメイン配列を欠く参照マイクロジストロフィンタンパク質と比べて、前記マイクロジストロフィンのβ－ジストログリカンへの結合を増加させるか；あるいは、（２）前記ＣＲドメインをコードする核酸配列が、配列番号１５もしくは９０のアミノ酸配列を含むか、またはそれらからなるＣＲドメインをコードする、上記１～５のいずれか１項に記載の核酸組成物。
７．ＡＢＤをコードする核酸配列が、配列番号２２もしくは５７、または配列番号２２もしくは５７に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、Ｈ１をコードする核酸配列が、配列番号２４もしくは５９、または配列番号２４もしくは５９に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、Ｒ１をコードする核酸配列が、配列番号２６もしくは６１、または配列番号２６もしくは６１に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、Ｒ２をコードする核酸配列が、配列番号２７もしくは６２、または配列番号２７もしくは６２に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、Ｒ３をコードする核酸配列が、配列番号２９もしくは６４、または配列番号２９もしくは６４に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、Ｈ２をコードする核酸配列が、配列番号３８、または配列番号３８に対して少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、Ｈ３をコードする核酸配列が、配列番号３０もしくは６５、または配列番号３０もしくは６５に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、Ｒ２４をコードする核酸配列が、配列番号３２もしくは６７、または配列番号３２もしくは６７に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、Ｈ４をコードする核酸配列が、配列番号３３もしくは６８、または配列番号３３もしくは６８に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、ＣＲをコードする核酸配列が、配列番号３４、６９、１００もしくは１０９、または配列番号３４、６９、１００もしくは１０９に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、ＣＴをコードする核酸配列が、存在する場合、配列番号３５、７０もしくは８０、または配列番号３５、７０もしくは８０に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列からなり、任意選択により、Ｉ核酸配列が、マイクロジストロフィンをコードする核酸配列の５’末端に連結された、配列番号４１の核酸配列、または配列番号４１に対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列である、上記１～６のいずれかに記載の核酸組成物。
８．ＡＢＤをコードする核酸配列が配列番号２２もしくは５７からなり、Ｈ１をコードする核酸配列が配列番号２４もしくは５９からなり、Ｒ１をコードする核酸配列が配列番号２６もしくは６１からなり、Ｒ２をコードする核酸配列が配列番号２７もしくは６２からなり、Ｒ３をコードする核酸配列が配列番号２９もしくは６４からなり、Ｈ２をコードする核酸配列が配列番号３８からなり、Ｈ３をコードする核酸配列が配列番号３０もしくは６５からなり、Ｈ４をコードする核酸配列が配列番号３３もしくは６８からなり、Ｒ２４をコードする核酸配列が配列番号３２もしくは６７からなり、ＣＲをコードする核酸配列が配列番号３４、６９、１００もしくは１０９からなり、Ｉは、配列番号４１からなり、及び／またはＣＴをコードする核酸配列が配列番号３５、７０もしくは８０からなる、上記１～７のいずれかに記載の核酸組成物。
９．前記マイクロジストロフィンタンパク質が、アミノ末端からカルボキシ末端へ：ＡＢＤ－Ｌ１－Ｈ１－Ｌ２－Ｒ１－Ｒ２－Ｌ３－Ｒ３－Ｈ３－Ｌ４－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲ－ＣＴもしくはＡＢＤ－Ｌ１－Ｈ１－Ｌ２－Ｒ１－Ｒ２－Ｌ３－Ｒ３－Ｈ３－Ｌ４－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲに配置されているジストロフィン配列を含むか、またはそれらからなり、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、リンカーである、上記１～８のいずれかに記載の核酸組成物。
１０．Ｌ１をコードする核酸配列が、配列番号２３もしくは５８を含むか、またはそれらからなり、Ｌ２をコードする核酸配列が、配列番号２５もしくは６０を含むか、またはそれらからなり、Ｌ３をコードする核酸配列が、配列番号２８もしくは６３を含むか、またはそれらからなり、Ｌ４をコードする核酸配列が、配列番号３１、３６、３７、６６、７１もしくは７２を含むか、またはそれらからなる、上記１～９のいずれかに記載の核酸組成物。
１１．マイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列を含む、核酸組成物であって、前記マイクロジストロフィンタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端へ：ＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ１６－Ｒ１７－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲに配置されているジストロフィンドメインを含むか、またはそれからなり、ここで、ＡＢＤは、ジストロフィンのアクチン結合ドメインであり、Ｈ１は、ジストロフィンのヒンジ１領域であり、Ｒ１は、ジストロフィンのスペクトリン１領域であり、Ｒ２は、ジストロフィンのスペクトリン２領域であり、Ｒ１６は、ジストロフィンのスペクトリン１６領域であり、Ｒ１７は、ジストロフィンのスペクトリン１７領域であり、Ｒ２４は、ジストロフィンのスペクトリン２４領域であり、Ｈ４は、ジストロフィンのヒンジ４領域であり、ＣＲは、ジストロフィンのシステインリッチ領域である、前記核酸組成物。
１２．前記ＣＲドメインのＣ末端の終端にα１－シントロフィン結合部位及び／またはジストロブレビン結合部位を含むＣＴドメインをコードするヌクレオチド配列を更に含む、上記１１に記載の核酸組成物。
１３．（１）配列番号９２もしくは９３のアミノ酸配列を有するマイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列、またはそれらに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、またはそれらの逆相補鎖を含むか、あるいは、（２）配列番号１０２もしくは１０３の核酸配列、もしくはそれらに対して少なくとも９０％、９５％もしくは９８％同一である核酸配列、もしくはそれらの逆相補鎖を含むか、またはそれらからなり、前記核酸は、治療上機能的なジストロフィンをコードする、上記１１または１２に記載の核酸組成物。
１４．前記マイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列の５’末端に連結されたイントロン（Ｉ）を更に含み、任意選択により、Ｉは、前記マイクロジストロフィンコード配列の５’側に位置する、ヒト免疫グロビン重鎖可変領域（ＶＨ）４イントロン（ＶＨ４）またはＳＶ４０イントロンまたはキメライントロンである、上記１～３または６～１３のいずれかに記載の核酸組成物。
１５．前記核酸が、前記マイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列に作動可能に連結された、筋肉及び／またはＣＮＳ組織における発現を促進する転写調節エレメントを含む核酸ベクターである、上記１～１４のいずれかに記載の核酸組成物。
１６．前記プロモーターが、ＳＰｃ５－１２またはその転写活性部分である、上記１５に記載の核酸組成物。
１７．前記核酸が、５’から３’へ、（ｉ）ＡＡＶ ＩＴＲ－転写調節エレメント－Ｎ末端からＣ末端へＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ３－Ｈ３－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲ－ＣＴに配置されているマイクロジストロフィンドメインをコードする核酸配列－ポリアデニル化配列－ＡＡＶ ＩＴＲ；（ｉｉ）ＡＡＶ ＩＴＲ－転写調節エレメント－Ｎ末端からＣ末端へＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ３－Ｈ３－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲに配置されているマイクロジストロフィンドメインをコードする核酸配列－ポリアデニル化配列－ＡＡＶ ＩＴＲ；（ｉｉｉ）ＡＡＶ ＩＴＲ－転写調節エレメント－Ｎ末端からＣ末端へＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ１６－Ｒ１７－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲ－ＣＴに配置されているマイクロジストロフィンドメインをコードする核酸配列－ポリアデニル化配列－ＡＡＶ ＩＴＲ；または（ｉｖ）ＡＡＶ ＩＴＲ－転写調節エレメント－Ｎ末端からＣ末端へＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ１６－Ｒ１７－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲに配置されているマイクロジストロフィンドメインをコードする核酸配列－ポリアデニル化配列－ＡＡＶ ＩＴＲを含む、ＡＡＶベクターヌクレオチド配列を含み、前記ＡＡＶ ＩＴＲは、任意選択により、ＡＡＶ２ ＩＴＲである、上記１～１６のいずれかに記載の核酸組成物。
１８．前記ヌクレオチド配列がコドン最適化及び／またはＣｐＧ配列除去されている、上記１～１７のいずれかに記載の核酸組成物。
１９．配列番号５３、５４、５５、５６、８２、１０４、１０５、または１０６の核酸配列を含む、上記１～１８のいずれかに記載の核酸組成物。
２０．上記１～１９のいずれかに記載の核酸組成物を含む発現カセットを含む、ｒＡＡＶ粒子。
２１．前記カプシドタンパク質が、配列番号７７（ＡＡＶ８カプシド）に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するか、配列番号７７のアミノ酸配列を有するか、配列番号７８（ＡＡＶ９カプシド）に対して少なくとも９５％であるアミノ酸配列を有するか、または配列番号７８のアミノ酸配列を有する、上記２０に記載のｒＡＡＶ粒子。
２２．治療上有効な量の上記２０または２１に記載のｒＡＡＶ粒子と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
２３．細胞に導入遺伝子を送達する方法であって、前記細胞を上記２０または２１に記載のｒＡＡＶ粒子と接触させることを含み、前記細胞は、前記ベクターと接触する、前記方法。
２４．ジストロフィノパチーを治療することを、それを必要とするヒト対象において行うための医薬組成物であって、治療上有効な量の上記２０または２１に記載のｒＡＡＶ粒子を含み、任意選択により、前記ｒＡＡＶ粒子は、前記対象の循環、筋肉組織、またはＣＮＳへの投与のために製剤化される、前記医薬組成物。
２５．ジストロフィノパチーを治療することを、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、
治療上有効な量の上記２０または２１に記載のｒＡＡＶ粒子を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含み、前記投与は、前記対象の筋肉またはＣＮＳに前記マイクロジストロフィンタンパク質の送達をもたらす、前記方法。
２６．前記ジストロフィノパチーが、ＤＭＤ、ＢＭＤ、Ｘ連鎖性拡張型心筋症であるか、または前記対象が、女性のＤＭＤもしくはＢＭＤキャリアである、上記２４または２５に記載の医薬組成物または方法。
２７．アミノ末端からカルボキシ末端へＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ３－Ｈ３－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲ－ＣＴに配置されているジストロフィンドメインを含むか、またはそれからなり、ここで、ＡＢＤは、ジストロフィンのアクチン結合ドメインであり、Ｈ１は、ジストロフィンのヒンジ１領域であり、Ｒ１は、ジストロフィンのスペクトリン１領域であり、Ｒ２は、ジストロフィンのスペクトリン２領域であり、Ｒ３は、ジストロフィンのスペクトリン３領域であり、Ｈ３は、ジストロフィンのヒンジ３領域であり、Ｒ２４は、ジストロフィンのスペクトリン２４領域であり、ＣＲは、ジストロフィンのシステインリッチ領域であり、ＣＴは、α１－シントロフィン結合部位またはジストロブレビン結合部位を含むジストロフィンのＣ末端領域の少なくとも一部である、マイクロジストロフィンタンパク質。
２８．配列番号１、７９、もしくは９１のアミノ酸配列を含むか、またはそれらからなる、上記２７に記載のマイクロジストロフィンタンパク質
２９．アミノ末端からカルボキシ末端へＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ１６－Ｒ１７－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲに配置されているジストロフィンドメインを含むか、またはそれからなり、ここで、ＡＢＤは、ジストロフィンのアクチン結合ドメインであり、Ｈ１は、ジストロフィンのヒンジ１領域であり、Ｒ１は、ジストロフィンのスペクトリン１領域であり、Ｒ２は、ジストロフィンのスペクトリン２領域であり、Ｒ１６は、ジストロフィンのスペクトリン１６領域であり、Ｒ１７は、ジストロフィンのスペクトリン１７領域であり、Ｒ２４は、ジストロフィンのスペクトリン２４領域であり、ＣＲは、ジストロフィンのシステインリッチ領域である、マイクロジストロフィンタンパク質。
３０．アミノ末端からカルボキシ末端へＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ１６－Ｒ１７－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲ－ＣＴに配置されているジストロフィンドメインを含むか、またはそれからなり、ここで、ＣＴは、α１－シントロフィン結合部位またはジストロブレビン結合部位を含むジストロフィンのＣ末端領域の少なくとも一部である、上記２９に記載のマイクロジストロフィンタンパク質。
３１．配列番号９２もしくは９３のアミノ酸配列を含むか、またはそれらからなる、上記２９または３０に記載のマイクロジストロフィンタンパク質。
３２．ジストロフィノパチーを治療することを、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、前記ヒト対象の循環、筋肉組織及び／または脳脊髄液に、治療上有効な量の上記２７～３１のいずれかに記載のマイクロジストロフィンタンパク質を送達することを含む、前記方法。
３３．ヒト対象におけるジストロフィノパチーの治療のための医薬組成物であって、前記ヒト対象の循環、筋肉組織及び／または脳脊髄液への送達のために製剤化された、治療上有効な量の上記２７～３１のいずれかに記載のマイクロジストロフィンタンパク質を含む、前記医薬組成物。
３４．組み換えＡＡＶを生産する方法であって、
（ａ）宿主細胞を培養することであって、前記宿主細胞は、
（ｉ）ｃｉｓ発現カセットを含む人工ゲノムであって、前記ｃｉｓ発現カセットは、上記１７～１９のいずれかに記載の核酸組成物を含む、前記人工ゲノム、
（ｉｉ）ＡＡＶ ＩＴＲを欠くｔｒａｎｓ発現カセットであって、培養中の前記宿主細胞においてＡＡＶ ｒｅｐ及びカプシドタンパク質の発現を駆動し、トランスで前記ｒｅｐ及びｃａｐタンパク質を供給する発現制御エレメントに作動可能に連結された前記ＡＡＶ ｒｅｐ及びカプシドタンパク質をコードする、前記ｔｒａｎｓ発現カセット、
（ｉｉｉ）前記ＡＡＶカプシドタンパク質による前記人工ゲノムの複製及びパッケージングを可能にする十分なアデノウイルスヘルパー機能を含有する、
前記培養することと、
（ｂ）前記人工ゲノムがカプシドで内包された組み換えＡＡＶを前記細胞培養物から回収することと
を含む、前記方法。
３５．ａ．ｃｉｓ発現カセットを含む人工ゲノムであって、前記ｃｉｓ発現カセットは、上記１７～１９のいずれかに記載の核酸組成物を含む、前記人工ゲノム、
ｂ．ＡＡＶ ＩＴＲを欠くｔｒａｎｓ発現カセットであって、培養中の前記宿主細胞においてＡＡＶ ｒｅｐ及びカプシドタンパク質の発現を駆動し、トランスで前記ｒｅｐ及びｃａｐタンパク質を供給する発現制御エレメントに作動可能に連結された前記ＡＡＶ ｒｅｐ及びカプシドタンパク質をコードする、前記ｔｒａｎｓ発現カセット、ならびに
ｃ．前記ＡＡＶカプシドタンパク質による前記人工ゲノムの複製及びパッケージングを可能にする十分なアデノウイルスヘルパー機能
を含む、宿主細胞。
Claims (22)
- マイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列を含む、核酸組成物であって、前記マイクロジストロフィンタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端へ：ＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ３－Ｈ３－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲ－ＣＴに配置されているジストロフィンドメインからなり、ここで、ＡＢＤは、ジストロフィンのアクチン結合ドメインであり、Ｈ１は、ジストロフィンのヒンジ１領域であり、Ｒ１は、ジストロフィンのスペクトリン１領域であり、Ｒ２は、ジストロフィンのスペクトリン２領域であり、Ｒ３は、ジストロフィンのスペクトリン３領域であり、Ｈ３は、ジストロフィンのヒンジ３領域であり、Ｒ２４は、ジストロフィンのスペクトリン２４領域であり、Ｈ４は、ジストロフィンのヒンジ４領域であり、ＣＲは、ジストロフィンのシステインリッチ領域またはそのβ－ジストログリカン結合部分であり、ＣＴは、ジストロフィンのＣ末端領域またはα１－シントロフィン結合部位もしくはジストロブレビン結合部位を含むその部分である、前記核酸組成物。
- 前記マイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列が、（１）配列番号３のアミノ酸配列を有するＡＢＤをコードする核酸配列、またはその逆相補鎖を含む、（２）配列番号５のアミノ酸配列を有するＨ１ドメインをコードする核酸配列、またはその逆相補鎖を含む、（３）配列番号７のアミノ酸配列を有するＲ１ドメインをコードする核酸配列、またはその逆相補鎖を含む、（４）配列番号８のアミノ酸配列を有するＲ２ドメインをコードする核酸配列、またはその逆相補鎖を含む、（５）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＲ３ドメインをコードする核酸配列、またはその逆相補鎖を含む、（６）配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨ３ドメインをコードする核酸配列、またはその逆相補鎖を含む、（７）配列番号１３のアミノ酸配列を有するＲ２４ドメインをコードする核酸配列、またはその逆相補鎖を含む、（８）配列番号１４のアミノ酸配列を有するＨ４ドメインをコードする核酸配列、またはその逆相補鎖を含む、（９）配列番号１５もしくは９０のアミノ酸配列を有するＣＲドメインをコードする核酸配列、またはその逆相補鎖を含む、および（１０）配列番号１６もしくは８３のアミノ酸配列を有するＣＴドメインをコードする核酸配列、またはその逆相補鎖を含み、前記核酸配列は、治療上機能的なマイクロジストロフィンタンパク質をコードする、請求項１に記載の核酸組成物。
- ＡＢＤをコードする核酸配列が配列番号２２もしくは５７からなり、Ｈ１をコードする核酸配列が配列番号２４もしくは５９からなり、Ｒ１をコードする核酸配列が配列番号２６もしくは６１からなり、Ｒ２をコードする核酸配列が配列番号２７もしくは６２からなり、Ｒ３をコードする核酸配列が配列番号２９もしくは６４からなり、Ｈ２をコードする核酸配列が配列番号３８からなり、Ｈ３をコードする核酸配列が配列番号３０もしくは６５からなり、Ｈ４をコードする核酸配列が配列番号３３もしくは６８からなり、Ｒ２４をコードする核酸配列が配列番号３２もしくは６７からなり、ＣＲをコードする核酸配列が配列番号３４、６９、１００もしくは１０９からなり、Ｉは、配列番号４１からなり、及び／またはＣＴをコードする核酸配列が配列番号３５、７０もしくは８０からなる、請求項１に記載の核酸組成物。
- 前記マイクロジストロフィンタンパク質が、アミノ末端からカルボキシ末端へ：ＡＢＤ－Ｌ１－Ｈ１－Ｌ２－Ｒ１－Ｒ２－Ｌ３－Ｒ３－Ｈ３－Ｌ４－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲ－ＣＴに配置されているジストロフィン配列を含むか、またはそれらからなり、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、及びＬ４は、リンカーである、請求項１に記載の核酸組成物。
- Ｌ１リンカーをコードする核酸配列が、配列番号４をコードする核酸配列を含むか、またはそれらからなり、Ｌ２リンカーをコードする核酸配列が、配列番号６をコードする核酸配列を含むか、またはそれらからなり、Ｌ３リンカーをコードする核酸配列が、配列番号９をコードする核酸配列を含むか、またはそれらからなり、Ｌ４リンカーをコードする核酸配列が、配列番号１２、１７、１８、８９もしくは１１０をコードする核酸配列を含むか、またはそれらからなる、請求項４に記載の核酸組成物。
- Ｌ４リンカーが、配列番号１２のＬ４リンカーをコードする核酸配列を含む、請求項５に記載の核酸組成物。
- （１）配列番号１、７９もしくは９１のアミノ酸配列を有するマイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列、またはそれらに対して少なくとも９０％同一である核酸配列、または治療上機能的なマイクロジストロフィンタンパク質をコードするそれらの逆相補鎖を含むか、あるいは、（２）配列番号２０、８１もしくは１００の核酸配列、もしくはそれらに対して少なくとも９０％同一である核酸配列、もしくはそれらの逆相補鎖を含むか、またはそれらからなり、前記核酸配列は、治療上機能的なマイクロジストロフィンタンパク質をコードする、請求項１に記載の核酸組成物。
- 前記マイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列が、（１）配列番号１、７９、もしくは９１のアミノ酸配列を有するマイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列、またはその逆相補鎖を含み、前記核酸配列が治療上機能的なマイクロジストロフィンタンパク質をコードする、または（２）配列番号２０、８１もしくは１００の核酸配列、またはその逆相補鎖を含むかもしくはそれからなり、前記核酸配列が治療上機能的なマイクロジストロフィンタンパク質をコードする、請求項７に記載の核酸組成物。
- 前記マイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列の５’末端に連結されたイントロン（Ｉ）を更に含み、任意選択により、Ｉは、前記マイクロジストロフィンコード配列の５’側に位置する、ヒト免疫グロビン重鎖可変領域（ＶＨ）４イントロン（ＶＨ４）またはＳＶ４０イントロンまたはキメライントロンである、請求項１に記載の核酸組成物。
- 前記核酸が、前記マイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列に作動可能に連結された、筋肉及び／またはＣＮＳ組織における発現を促進する転写調節エレメントを含む核酸ベクターである、請求項１に記載の核酸組成物。
- 前記プロモーターが、ＳＰｃ５－１２またはその転写活性部分である、請求項１０に記載の核酸組成物。
- 前記核酸が、５’から３’へ、ＡＡＶ ＩＴＲ－転写調節エレメント－Ｎ末端からＣ末端へＡＢＤ－Ｈ１－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ３－Ｈ３－Ｒ２４－Ｈ４－ＣＲ－ＣＴに配置されているマイクロジストロフィンドメインをコードする核酸配列－ポリアデニル化配列－ＡＡＶ ＩＴＲを含む、ＡＡＶベクターヌクレオチド配列を含み、前記ＡＡＶ ＩＴＲは、任意選択により、ＡＡＶ２ ＩＴＲである、請求項１に記載の核酸組成物。
- 前記ヌクレオチド配列がコドン最適化及び／またはＣｐＧ配列除去されている、請求項１に記載の核酸組成物。
- 配列番号１のアミノ酸配列を有するマイクロジストロフィンタンパク質をコードする核酸配列に作動可能に連結された転写調節エレメントを含む核酸配列を含む、請求項１に記載の核酸組成物。
- 請求項１に記載の核酸組成物を含む発現カセットを含む、ｒＡＡＶ粒子。
- 前記カプシドタンパク質が、配列番号７７（ＡＡＶ８カプシド）に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するか、配列番号７７のアミノ酸配列を有するか、配列番号７８（ＡＡＶ９カプシド）に対して少なくとも９５％であるアミノ酸配列を有するか、または配列番号７８のアミノ酸配列を有する、請求項１５に記載のｒＡＡＶ粒子。
- 治療上有効な量の請求項１５または１６に記載のｒＡＡＶ粒子と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 細胞に導入遺伝子を送達する方法であって、前記細胞を請求項１５または１６に記載のｒＡＡＶ粒子と接触させることを含み、前記細胞は、前記ベクターと接触する、前記方法。
- それを必要とするヒト対象における、ジストロフィノパチーの治療における使用のための医薬組成物であって、治療上有効な量の請求項１５または１６に記載のｒＡＡＶ粒子を含み、任意選択により、前記ｒＡＡＶ粒子は、前記対象の循環、筋肉組織、またはＣＮＳへの投与のために製剤化される、前記医薬組成物。
- 前記ジストロフィノパチーが、ＤＭＤ、ＢＭＤ、Ｘ連鎖性拡張型心筋症であるか、または前記対象が、女性のＤＭＤもしくはＢＭＤキャリアである、請求項１９に記載の使用のための医薬組成物。
- 組み換えＡＡＶを生産する方法であって、
（ａ）宿主細胞を培養することであって、前記宿主細胞は、
（ｉ）ｃｉｓ発現カセットを含む人工ゲノムであって、前記ｃｉｓ発現カセットは、請求項１２に記載の核酸組成物を含む、前記人工ゲノム、
（ｉｉ）ＡＡＶ ＩＴＲを欠くｔｒａｎｓ発現カセットであって、培養中の前記宿主細胞においてＡＡＶ ｒｅｐ及びカプシドタンパク質の発現を駆動し、トランスで前記ｒｅｐ及びｃａｐタンパク質を供給する発現制御エレメントに作動可能に連結された前記ＡＡＶ ｒｅｐ及びカプシドタンパク質をコードする、前記ｔｒａｎｓ発現カセット、
（ｉｉｉ）前記ＡＡＶカプシドタンパク質による前記人工ゲノムの複製及びパッケージングを可能にする十分なアデノウイルスヘルパー機能を含有する、
前記培養することと、
（ｂ）前記人工ゲノムがカプシドで内包された組み換えＡＡＶを前記細胞培養物から回収することと
を含む、前記方法。 - ｃｉｓ発現カセットを含むプラスミドであって、前記ｃｉｓ発現カセットは、請求項１２に記載の核酸組成物を含む、前記プラスミドを含む、宿主細胞。
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