JPWO2021050649A5 - - Google Patents
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本開示を明確な理解のために実例および実施例として一部の詳細に関して記載しているが、説明および実施例は本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書において引用されている全ての特許および科学文献の開示は明白にその全体が参照により組み入れられる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
個体における眼内血管新生疾患を処置するための方法であって、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子の約６×１０ １１ ベクターゲノム（ｖｇ）またはそれ未満の単位用量を前記個体の１つの眼に投与するステップを含み、前記個体がヒトであり、前記ｒＡＡＶ粒子が、
ａ）配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードし、ＡＡＶ２末端逆位配列（ＩＴＲ）を両端に有する核酸、および
ｂ）カプシドタンパク質の５８７位と５８８位の間に挿入されたアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１４）を含むＡＡＶ２カプシドタンパク質であって、アミノ酸残基ナンバリングがＡＡＶ２ ＶＰ１カプシドタンパク質に対応する、ＡＡＶ２カプシドタンパク質を含む、方法。
（項目２）
眼内血管新生疾患を有する前記個体の前記眼の網膜液が低減される、項目１に記載の方法。
（項目３）
眼内血管新生疾患を有する個体の眼の網膜液を低減させるための方法であって、ｒＡＡＶ粒子の単位用量を前記個体の１つの眼に投与するステップを含み、前記個体がヒトであり、前記ｒＡＡＶ粒子が、
ａ）配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードし、ＡＡＶ２末端逆位配列（ＩＴＲ）を両端に有する核酸、および
ｂ）カプシドタンパク質の５８７位と５８８位の間に挿入されたアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１４）を含むＡＡＶ２カプシドタンパク質であって、アミノ酸残基ナンバリングがＡＡＶ２ ＶＰ１カプシドタンパク質に対応する、ＡＡＶ２カプシドタンパク質を含む、方法。
（項目４）
前記個体が、抗ＶＥＧＦ剤の少なくとも１つの処置をｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を投与する約１２週間前に受けた、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記個体の前記１つの眼の網膜液の量または存在が、抗ＶＥＧＦ剤による以前の処置に対して不応性である、項目３または項目４に記載の方法。
（項目６）
前記抗ＶＥＧＦ剤がアフリベルセプトである、項目４または項目５に記載の方法。
（項目７）
前記１つの眼の前記網膜液が少なくとも約６０％低減される、項目２～６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記１つの眼の前記網膜液が、前記ｒＡＡＶの前記個体への投与前の前記個体の前記１つの眼の網膜液のレベルと比較して約８０％低減される、項目２～７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記網膜液が、網膜下液（ＳＲＦ）または網膜内液（ＩＲＦ）である、項目２～８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、約６×１０ １１ ベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）またはそれ未満である、項目３～９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
個体における眼内血管新生疾患を処置するための方法であって、
（ａ）抗ＶＥＧＦ剤を前記個体の１つの眼に投与するステップと、
（ｂ）前記抗ＶＥＧＦ剤の投与後に、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子の約６×１０ １１ ベクターゲノム（ｖｇ）またはそれ未満の単位用量を前記個体の前記１つの眼に投与するステップとを含み、
前記個体がヒトであり、前記ｒＡＡＶ粒子が、
（ｉ）配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードし、ＡＡＶ２末端逆位配列（ＩＴＲ）を両端に有する核酸、および
（ｉｉ）カプシドタンパク質の５８７位と５８８位の間に挿入されたアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１４）を含むＡＡＶ２カプシドタンパク質であって、アミノ酸残基ナンバリングがＡＡＶ２ ＶＰ１カプシドタンパク質に対応する、ＡＡＶ２カプシドタンパク質
を含む、方法。
（項目１２）
前記抗ＶＥＧＦ剤の投与の約１週間後または約７日後にｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼に投与することを含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
１日目に前記抗ＶＥＧＦ剤を前記個体の前記１つの眼に投与し、８日目にｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼に投与することを含む、項目１１または項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記抗ＶＥＧＦ剤がアフリベルセプトを含む、項目１１～１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記アフリベルセプトを約２ｍｇの用量で硝子体内注射によって投与する、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、約６×１０ １０ ～約６×１０ １１ ベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）である、項目１～１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、約６×１０ １０ ～約２×１０ １１ ベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）である、項目１～１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、約２×１０ １１ ～約６×１０ １１ ベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）である、項目１～１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、約２×１０ １１ または約６×１０ １１ ベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、約２×１０ １１ ベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、約６×１０ １１ ベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）である、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記個体が、反対側の眼に眼内血管新生疾患の１つまたは複数の症状を有する、項目１～２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
ｒＡＡＶ粒子の単位用量を前記個体の前記反対側の眼に投与するステップをさらに含む、項目１～２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記１つの眼に投与するステップの最大約２週間後である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
（ａ）ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記１つの眼に投与する前記ステップと同じ日である；または
（ｂ）ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記１つの眼に投与するステップの約１日後から約１４日後の間である、
項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記個体の前記反対側の眼に投与されたｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、前記個体の前記１つの眼に投与されたｒＡＡＶ粒子の前記単位用量と同じであるか、またはより少ないベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）を含む、項目２４または項目２５に記載の方法。
（項目２７）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記１つの眼に投与するステップの少なくとも約２週間後である、項目２３に記載の方法。
（項目２８）
前記個体の前記反対側の眼に投与されたｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、前記個体の前記１つの眼に投与されたｒＡＡＶ粒子の前記単位用量より多くのベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）を含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記核酸が、配列番号４０の核酸配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、項目１～２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記ポリペプチドが、配列番号３５のアミノ酸配列を含む、項目１～２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記ポリペプチドが、配列番号４１のアミノ酸配列を含む、項目１～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記ポリペプチドがアフリベルセプトである、項目１～３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記核酸が、第１のエンハンサー領域、プロモーター領域、５’ＵＴＲ領域、第２のエンハンサー領域、およびポリアデニル化部位をさらに含む、項目１～３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記核酸が５’から３’の順に：
（ａ）第１のエンハンサー領域；
（ｂ）プロモーター領域；
（ｃ）５’ＵＴＲ領域；
（ｄ）配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする核酸；
（ｅ）第２のエンハンサー領域；および
（ｆ）ポリアデニル化部位；
を含み、ＡＡＶ２末端逆位配列（ＩＴＲ）を両端に有する、項目１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記第１のエンハンサー領域が、配列番号２２の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＣＭＶ配列を含む、項目３３または項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記プロモーター領域が、配列番号２３の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＣＭＶ配列を含む、項目３３～３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
ポリペプチドをコードする前記核酸が、配列番号４０の核酸配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、項目３４～３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記ポリペプチドが、配列番号３５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、項目３４～３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記ポリペプチドが、配列番号４１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、項目３４～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記ポリペプチドがアフリベルセプトである、項目３４～３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記５’ＵＴＲ領域が、５’から３’の順に、配列番号２４の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＴＰＬ配列、および配列番号２５の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むｅＭＬＰ配列を含む、項目３３～４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記第２のエンハンサー領域が、配列番号２６の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む全長のＥＥＳ配列を含む、項目３３～４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記ポリアデニル化部位が、配列番号２７の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＨＧＨポリアデニル化部位を含む、項目３３～４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記核酸が、（ａ）配列番号２２の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＣＭＶ配列を含む第１のエンハンサー領域；（ｂ）配列番号２３の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＣＭＶ配列を含むプロモーター領域；（ｃ）５’から３’の順に、配列番号２４の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＴＰＬ配列、および配列番号２５の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むｅＭＬＰ配列を含む５’ＵＴＲ領域；（ｄ）配列番号２６の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む全長のＥＥＳ配列を含む第２のエンハンサー領域；ならびに（ｅ）配列番号２７の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＨＧＨポリアデニル化部位をさらに含む、項目１～３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記核酸が、配列番号３９の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、項目１～４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記ＡＡＶ２カプシドタンパク質が、前記カプシドタンパク質の５８７位と５８８位の間に挿入されたアミノ酸配列ＬＡＬＧＥＴＴＲＰＡ（配列番号１）を含み、前記アミノ酸残基ナンバリングがＡＡＶ２ ＶＰ１カプシドタンパク質に対応する、項目１～４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記ＡＡＶ２カプシドタンパク質が、配列番号１３の配列を含むＡＡＶ２ ＶＰ１の５８７位と５８８位の間に挿入されたアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１４）を含む、項目１～４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記ＡＡＶ２カプシドタンパク質が、配列番号１３の配列を含むＡＡＶ２ ＶＰ１の５８７位と５８８位の間に挿入されたアミノ酸配列ＬＡＬＧＥＴＴＲＰＡ（配列番号１）を含む、項目１～４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記ｒＡＡＶ粒子が、配列番号３８のアミノ酸配列または配列番号３８と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＧＨループを含むＡＡＶ２ ＶＰ１カプシドタンパク質を含む、項目１～４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の前記１つの眼および／または前記反対側の眼への投与が硝子体内投与による、項目１～４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が医薬製剤中にある、項目１～５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記医薬製剤が、前記ｒＡＡＶ粒子、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウムおよび界面活性剤を含む、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記医薬製剤が、約１５０～約２００ｍＭ塩化ナトリウム、約１～約１０ｍＭリン酸二水素ナトリウム、約１～約１０ｍＭリン酸水素ナトリウム、約０．０００５％（重量／体積）～約０．００５％（重量／体積）ポロキサマー１８８、および約６×１０ １３ ～約６×１０ １０ ベクターゲノム（ｖｇ）／ｍＬ（ｖｇ／ｍＬ）の前記ｒＡＡＶ粒子を含み、前記医薬製剤が約７．０～約７．５のｐＨを有する、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記医薬製剤が、約１８０ｍＭ塩化ナトリウム、約５ｍＭリン酸二水素ナトリウム、約５ｍＭリン酸水素ナトリウム、約６×１０ １２ ｖｇ／ｍＬの前記ｒＡＡＶ粒子、および約０．００１％（重量／体積）ポロキサマー１８８を含み、前記医薬製剤が約７．３のｐＨを有する、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記医薬製剤が、約１８０ｍＭ塩化ナトリウム、約５ｍＭリン酸二水素ナトリウム、約５ｍＭリン酸水素ナトリウム、約２×１０ １２ ｖｇ／ｍＬの前記ｒＡＡＶ粒子、および約０．００１％（重量／体積）ポロキサマー１８８を含み、前記医薬製剤が約７．３のｐＨを有する、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
前記医薬製剤が、約１８０ｍＭ塩化ナトリウム、約５ｍＭリン酸二水素ナトリウム、約５ｍＭリン酸水素ナトリウム、約６×１０ １１ ｖｇ／ｍＬの前記ｒＡＡＶ粒子、および約０．００１％（重量／体積）ポロキサマー１８８を含み、前記医薬製剤が約７．３のｐＨを有する、項目５３に記載の方法。
（項目５７）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、前記１つの眼および／または前記反対側の眼に約２５μＬ～約２５０μＬの体積で投与される、項目１～５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与されるｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が約１００μＬの体積を含む、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与されるｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が約３０μＬの体積を含む、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
前記個体が、抗ＶＥＧＦ剤による前記眼内血管新生疾患の以前の処置を受けた、項目１～５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
前記個体が、前記ｒＡＡＶ粒子の前記１つの眼および／または前記反対側の眼への投与前に前記１つの眼および／または前記反対側の眼への抗ＶＥＧＦ剤の注射を１回または２回受けた、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記個体が、抗ＶＥＧＦ剤による前記眼内血管新生疾患の以前の処置を受けていない、項目１～３または７～５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記抗ＶＥＧＦ剤がアフリベルセプトである、項目６０～６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記眼内血管新生疾患が、滲出性加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜血管新生、脈絡膜血管新生、糖尿病網膜症、増殖性糖尿病網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病網膜虚血、虚血性網膜症、糖尿病網膜浮腫、またはそれらのいずれかの組合せである、項目１～６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量がステロイド処置と組み合わせて投与される、項目１～１０または１６～６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記ステロイド処置がコルチコステロイド処置である、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記ステロイド処置が全身性のステロイド処置である、項目６５または項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記ステロイド処置が経口ステロイド処置である、項目６５～６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記ステロイド処置がプレドニゾン処置である、項目６５～６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記ステロイド処置が局所ステロイド処置である、項目６５または項目６６に記載の方法。
（項目７１）
前記ステロイド処置がジフルプレドネート処置である、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記ステロイドが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の前記１つの眼および／または前記反対側の眼への投与前、投与の間、および／または投与後に投与される、項目６５～７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
前記ステロイド処置が局所ステロイド処置であり、前記局所ステロイド処置が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与から最大約４週間、最大約６週間、または最大約８週間の毎日ステロイド処置である、項目７０～７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
前記局所ステロイド処置が、約１週目に局所ステロイドの１日当たり約４回の投与、約２週目に局所ステロイドの１日当たり約３回の投与、約３週目に局所ステロイドの１日当たり約２回の投与、および約４週目に局所ステロイドの１日当たり約１回の投与を含み、タイミングはｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与から開始し投与後である、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記局所ステロイド処置が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与後約３週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約４回の投与、その後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約３回の投与、その後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約２回の投与、およびその後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約１回の投与を含む、項目７３に記載の方法。
（項目７６）
前記局所ステロイド処置が、約４週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約４回の投与、その後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約３回の投与、その後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約２回の投与、およびその後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約１回の投与を含み、タイミングはｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与の約１週間前に開始する、項目７３に記載の方法。
（項目７７）
局所ステロイド処置を施行するステップをさらに含む、項目１１～６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記局所ステロイド処置がジフルプレドネート処置である、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記局所ステロイド処置が、約４週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約４回の投与、その後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約３回の投与、その後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約２回の投与、およびその後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約１回の投与を含み、タイミングは前記抗ＶＥＧＦ剤の投与から開始して投与後である、項目７７または項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記局所ステロイドが、０．０５％ジフルプレドネートの約１μｇ～約３μｇ用量を含む、項目７１～７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記局所ステロイドが、０．０５％ジフルプレドネートの約２．５μｇ用量を含む、項目７１～８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の網膜厚と比較して網膜厚の維持または減少をもたらす、項目１～８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の網膜厚と比較して網膜厚の減少をもたらす、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
網膜厚の前記減少が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の網膜厚と比較して少なくとも約１０％である、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
網膜厚が、中心領域網膜厚（ＣＳＴ）または中心窩網膜厚（ＣＲＴ）である、項目８２～８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目８６）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の黄斑体積と比較して黄斑体積の維持または減少をもたらす、項目１～８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の黄斑体積と比較して黄斑体積の減少をもたらす、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
黄斑体積の前記減少が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の黄斑体積と比較して少なくとも約１０％である、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の視力と比較して視力の維持または改善をもたらす、項目１～８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の視力と比較して視力の改善をもたらす、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
視力が、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）である、項目８９または項目９０に記載の方法。
（項目９２）
複数の個体の１つの眼および／または反対側の眼へのｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与の結果、前記複数内の個体の少なくとも約５０％が抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要としない、項目１～９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
前記複数内の個体の少なくとも約５０％が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与後、少なくとも約２０週間、少なくとも約３６週間、少なくとも約５２週間、少なくとも約５６週間、またはそれよりも長くにわたって抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要としない、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
複数の個体の１つの眼および／または反対側の眼へのｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与の結果、前記複数内の個体の少なくとも約６７％が抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要としない、項目１～９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記複数内の個体の少なくとも約６７％が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与後、少なくとも約２０週間、少なくとも約３６週間、少なくとも約５２週間、少なくとも約６０週間、少なくとも約６４週間、または少なくとも約６６週間にわたって抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要としない、項目９４に記載の方法。
（項目９６）
複数の個体の１つの眼および／または反対側の眼へのｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与の結果、前記複数内の個体の少なくとも約７８％が抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要としない、項目１～９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９７）
前記複数内の個体の少なくとも約７８％が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与後、少なくとも約２０週間、少なくとも約３６週間、またはそれよりも長くにわたって抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要としない、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
複数の個体の１つの眼および／または反対側の眼へのｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与の結果、前記複数内の個体の１００％が抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要としない、項目１～９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９９）
前記複数内の個体の１００％が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与後、少なくとも約６４週間、少なくとも約６８週間、少なくとも約７２週間、少なくとも約７６週間、少なくとも約８０週間、少なくとも約８４週間、またはそれよりも長くにわたって抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要としない、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
複数の個体の１つの眼および／または反対側の眼へのｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の年間の抗ＶＥＧＦ注射率と比較して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約８７％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％の年間の抗ＶＥＧＦ注射率の低下をもたらす、項目１～９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０１）
前記眼内血管新生疾患が滲出性加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、項目１～１０、１６～７６、または８０～１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０２）
前記眼内血管新生疾患が糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）である、項目１～３、１１～６４、７７～８３、８５～８７、または８９～９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０３）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与する前記ステップが、糖尿病網膜症重症度尺度（ＤＲＳＳ）の２段階または３段階の改善をもたらす、項目１０２に記載の方法。
（項目１０４）
個体における眼内血管新生疾患を処置するための方法における使用のための、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子の約６×１０ １１ ベクターゲノム（ｖｇ）またはそれ未満の単位用量であって、前記方法が、前記単位用量を前記個体の１つの眼に投与するステップを含み、前記個体がヒトであり、前記ｒＡＡＶ粒子が、
ａ）配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードし、ＡＡＶ２末端逆位配列（ＩＴＲ）を両端に有する核酸、および
ｂ）カプシドタンパク質の５８７位と５８８位の間に挿入されたアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１４）を含むＡＡＶ２カプシドタンパク質であって、アミノ酸残基ナンバリングがＡＡＶ２ ＶＰ１カプシドタンパク質に対応する、ＡＡＶ２カプシドタンパク質を含む、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子の約６×１０ １１ ベクターゲノム（ｖｇ）またはそれ未満の単位用量。
（項目１０５）
眼内血管新生疾患を有する個体の眼の網膜液を低減させるための方法における使用のための、ｒＡＡＶ粒子の単位用量であって、前記方法が、前記単位用量を前記個体の１つの眼に投与するステップを含み、前記個体がヒトであり、前記ｒＡＡＶ粒子が、
ａ）配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードし、ＡＡＶ２末端逆位配列（ＩＴＲ）を両端に有する核酸、および
ｂ）カプシドタンパク質の５８７位と５８８位の間に挿入されたアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１４）を含むＡＡＶ２カプシドタンパク質であって、アミノ酸残基ナンバリングがＡＡＶ２ ＶＰ１カプシドタンパク質に対応する、ＡＡＶ２カプシドタンパク質を含む、ｒＡＡＶ粒子の単位用量。
（項目１０６）
前記方法が、前記単位用量の投与前に抗ＶＥＧＦ剤を前記個体の前記１つの眼に投与するステップをさらに含む、項目１０４または項目１０５に記載の使用のための単位用量。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
個体における眼内血管新生疾患を処置するための方法であって、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子の約６×１０ １１ ベクターゲノム（ｖｇ）またはそれ未満の単位用量を前記個体の１つの眼に投与するステップを含み、前記個体がヒトであり、前記ｒＡＡＶ粒子が、
ａ）配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードし、ＡＡＶ２末端逆位配列（ＩＴＲ）を両端に有する核酸、および
ｂ）カプシドタンパク質の５８７位と５８８位の間に挿入されたアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１４）を含むＡＡＶ２カプシドタンパク質であって、アミノ酸残基ナンバリングがＡＡＶ２ ＶＰ１カプシドタンパク質に対応する、ＡＡＶ２カプシドタンパク質を含む、方法。
（項目２）
眼内血管新生疾患を有する前記個体の前記眼の網膜液が低減される、項目１に記載の方法。
（項目３）
眼内血管新生疾患を有する個体の眼の網膜液を低減させるための方法であって、ｒＡＡＶ粒子の単位用量を前記個体の１つの眼に投与するステップを含み、前記個体がヒトであり、前記ｒＡＡＶ粒子が、
ａ）配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードし、ＡＡＶ２末端逆位配列（ＩＴＲ）を両端に有する核酸、および
ｂ）カプシドタンパク質の５８７位と５８８位の間に挿入されたアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１４）を含むＡＡＶ２カプシドタンパク質であって、アミノ酸残基ナンバリングがＡＡＶ２ ＶＰ１カプシドタンパク質に対応する、ＡＡＶ２カプシドタンパク質を含む、方法。
（項目４）
前記個体が、抗ＶＥＧＦ剤の少なくとも１つの処置をｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を投与する約１２週間前に受けた、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記個体の前記１つの眼の網膜液の量または存在が、抗ＶＥＧＦ剤による以前の処置に対して不応性である、項目３または項目４に記載の方法。
（項目６）
前記抗ＶＥＧＦ剤がアフリベルセプトである、項目４または項目５に記載の方法。
（項目７）
前記１つの眼の前記網膜液が少なくとも約６０％低減される、項目２～６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記１つの眼の前記網膜液が、前記ｒＡＡＶの前記個体への投与前の前記個体の前記１つの眼の網膜液のレベルと比較して約８０％低減される、項目２～７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記網膜液が、網膜下液（ＳＲＦ）または網膜内液（ＩＲＦ）である、項目２～８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、約６×１０ １１ ベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）またはそれ未満である、項目３～９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
個体における眼内血管新生疾患を処置するための方法であって、
（ａ）抗ＶＥＧＦ剤を前記個体の１つの眼に投与するステップと、
（ｂ）前記抗ＶＥＧＦ剤の投与後に、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子の約６×１０ １１ ベクターゲノム（ｖｇ）またはそれ未満の単位用量を前記個体の前記１つの眼に投与するステップとを含み、
前記個体がヒトであり、前記ｒＡＡＶ粒子が、
（ｉ）配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードし、ＡＡＶ２末端逆位配列（ＩＴＲ）を両端に有する核酸、および
（ｉｉ）カプシドタンパク質の５８７位と５８８位の間に挿入されたアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１４）を含むＡＡＶ２カプシドタンパク質であって、アミノ酸残基ナンバリングがＡＡＶ２ ＶＰ１カプシドタンパク質に対応する、ＡＡＶ２カプシドタンパク質
を含む、方法。
（項目１２）
前記抗ＶＥＧＦ剤の投与の約１週間後または約７日後にｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼に投与することを含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
１日目に前記抗ＶＥＧＦ剤を前記個体の前記１つの眼に投与し、８日目にｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼に投与することを含む、項目１１または項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記抗ＶＥＧＦ剤がアフリベルセプトを含む、項目１１～１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記アフリベルセプトを約２ｍｇの用量で硝子体内注射によって投与する、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、約６×１０ １０ ～約６×１０ １１ ベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）である、項目１～１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、約６×１０ １０ ～約２×１０ １１ ベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）である、項目１～１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、約２×１０ １１ ～約６×１０ １１ ベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）である、項目１～１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、約２×１０ １１ または約６×１０ １１ ベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、約２×１０ １１ ベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、約６×１０ １１ ベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）である、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記個体が、反対側の眼に眼内血管新生疾患の１つまたは複数の症状を有する、項目１～２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
ｒＡＡＶ粒子の単位用量を前記個体の前記反対側の眼に投与するステップをさらに含む、項目１～２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記１つの眼に投与するステップの最大約２週間後である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
（ａ）ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記１つの眼に投与する前記ステップと同じ日である；または
（ｂ）ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記１つの眼に投与するステップの約１日後から約１４日後の間である、
項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記個体の前記反対側の眼に投与されたｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、前記個体の前記１つの眼に投与されたｒＡＡＶ粒子の前記単位用量と同じであるか、またはより少ないベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）を含む、項目２４または項目２５に記載の方法。
（項目２７）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記１つの眼に投与するステップの少なくとも約２週間後である、項目２３に記載の方法。
（項目２８）
前記個体の前記反対側の眼に投与されたｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、前記個体の前記１つの眼に投与されたｒＡＡＶ粒子の前記単位用量より多くのベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）を含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記核酸が、配列番号４０の核酸配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、項目１～２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記ポリペプチドが、配列番号３５のアミノ酸配列を含む、項目１～２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記ポリペプチドが、配列番号４１のアミノ酸配列を含む、項目１～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記ポリペプチドがアフリベルセプトである、項目１～３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記核酸が、第１のエンハンサー領域、プロモーター領域、５’ＵＴＲ領域、第２のエンハンサー領域、およびポリアデニル化部位をさらに含む、項目１～３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記核酸が５’から３’の順に：
（ａ）第１のエンハンサー領域；
（ｂ）プロモーター領域；
（ｃ）５’ＵＴＲ領域；
（ｄ）配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする核酸；
（ｅ）第２のエンハンサー領域；および
（ｆ）ポリアデニル化部位；
を含み、ＡＡＶ２末端逆位配列（ＩＴＲ）を両端に有する、項目１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記第１のエンハンサー領域が、配列番号２２の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＣＭＶ配列を含む、項目３３または項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記プロモーター領域が、配列番号２３の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＣＭＶ配列を含む、項目３３～３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
ポリペプチドをコードする前記核酸が、配列番号４０の核酸配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、項目３４～３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記ポリペプチドが、配列番号３５のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、項目３４～３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記ポリペプチドが、配列番号４１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、項目３４～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記ポリペプチドがアフリベルセプトである、項目３４～３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記５’ＵＴＲ領域が、５’から３’の順に、配列番号２４の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＴＰＬ配列、および配列番号２５の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むｅＭＬＰ配列を含む、項目３３～４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記第２のエンハンサー領域が、配列番号２６の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む全長のＥＥＳ配列を含む、項目３３～４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記ポリアデニル化部位が、配列番号２７の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＨＧＨポリアデニル化部位を含む、項目３３～４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記核酸が、（ａ）配列番号２２の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＣＭＶ配列を含む第１のエンハンサー領域；（ｂ）配列番号２３の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＣＭＶ配列を含むプロモーター領域；（ｃ）５’から３’の順に、配列番号２４の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＴＰＬ配列、および配列番号２５の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むｅＭＬＰ配列を含む５’ＵＴＲ領域；（ｄ）配列番号２６の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む全長のＥＥＳ配列を含む第２のエンハンサー領域；ならびに（ｅ）配列番号２７の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＨＧＨポリアデニル化部位をさらに含む、項目１～３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記核酸が、配列番号３９の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、項目１～４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記ＡＡＶ２カプシドタンパク質が、前記カプシドタンパク質の５８７位と５８８位の間に挿入されたアミノ酸配列ＬＡＬＧＥＴＴＲＰＡ（配列番号１）を含み、前記アミノ酸残基ナンバリングがＡＡＶ２ ＶＰ１カプシドタンパク質に対応する、項目１～４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記ＡＡＶ２カプシドタンパク質が、配列番号１３の配列を含むＡＡＶ２ ＶＰ１の５８７位と５８８位の間に挿入されたアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１４）を含む、項目１～４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記ＡＡＶ２カプシドタンパク質が、配列番号１３の配列を含むＡＡＶ２ ＶＰ１の５８７位と５８８位の間に挿入されたアミノ酸配列ＬＡＬＧＥＴＴＲＰＡ（配列番号１）を含む、項目１～４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記ｒＡＡＶ粒子が、配列番号３８のアミノ酸配列または配列番号３８と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＧＨループを含むＡＡＶ２ ＶＰ１カプシドタンパク質を含む、項目１～４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の前記１つの眼および／または前記反対側の眼への投与が硝子体内投与による、項目１～４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が医薬製剤中にある、項目１～５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記医薬製剤が、前記ｒＡＡＶ粒子、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウムおよび界面活性剤を含む、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記医薬製剤が、約１５０～約２００ｍＭ塩化ナトリウム、約１～約１０ｍＭリン酸二水素ナトリウム、約１～約１０ｍＭリン酸水素ナトリウム、約０．０００５％（重量／体積）～約０．００５％（重量／体積）ポロキサマー１８８、および約６×１０ １３ ～約６×１０ １０ ベクターゲノム（ｖｇ）／ｍＬ（ｖｇ／ｍＬ）の前記ｒＡＡＶ粒子を含み、前記医薬製剤が約７．０～約７．５のｐＨを有する、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記医薬製剤が、約１８０ｍＭ塩化ナトリウム、約５ｍＭリン酸二水素ナトリウム、約５ｍＭリン酸水素ナトリウム、約６×１０ １２ ｖｇ／ｍＬの前記ｒＡＡＶ粒子、および約０．００１％（重量／体積）ポロキサマー１８８を含み、前記医薬製剤が約７．３のｐＨを有する、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記医薬製剤が、約１８０ｍＭ塩化ナトリウム、約５ｍＭリン酸二水素ナトリウム、約５ｍＭリン酸水素ナトリウム、約２×１０ １２ ｖｇ／ｍＬの前記ｒＡＡＶ粒子、および約０．００１％（重量／体積）ポロキサマー１８８を含み、前記医薬製剤が約７．３のｐＨを有する、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
前記医薬製剤が、約１８０ｍＭ塩化ナトリウム、約５ｍＭリン酸二水素ナトリウム、約５ｍＭリン酸水素ナトリウム、約６×１０ １１ ｖｇ／ｍＬの前記ｒＡＡＶ粒子、および約０．００１％（重量／体積）ポロキサマー１８８を含み、前記医薬製剤が約７．３のｐＨを有する、項目５３に記載の方法。
（項目５７）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、前記１つの眼および／または前記反対側の眼に約２５μＬ～約２５０μＬの体積で投与される、項目１～５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与されるｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が約１００μＬの体積を含む、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与されるｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が約３０μＬの体積を含む、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
前記個体が、抗ＶＥＧＦ剤による前記眼内血管新生疾患の以前の処置を受けた、項目１～５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
前記個体が、前記ｒＡＡＶ粒子の前記１つの眼および／または前記反対側の眼への投与前に前記１つの眼および／または前記反対側の眼への抗ＶＥＧＦ剤の注射を１回または２回受けた、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記個体が、抗ＶＥＧＦ剤による前記眼内血管新生疾患の以前の処置を受けていない、項目１～３または７～５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記抗ＶＥＧＦ剤がアフリベルセプトである、項目６０～６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記眼内血管新生疾患が、滲出性加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜血管新生、脈絡膜血管新生、糖尿病網膜症、増殖性糖尿病網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病網膜虚血、虚血性網膜症、糖尿病網膜浮腫、またはそれらのいずれかの組合せである、項目１～６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量がステロイド処置と組み合わせて投与される、項目１～１０または１６～６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記ステロイド処置がコルチコステロイド処置である、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記ステロイド処置が全身性のステロイド処置である、項目６５または項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記ステロイド処置が経口ステロイド処置である、項目６５～６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記ステロイド処置がプレドニゾン処置である、項目６５～６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記ステロイド処置が局所ステロイド処置である、項目６５または項目６６に記載の方法。
（項目７１）
前記ステロイド処置がジフルプレドネート処置である、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記ステロイドが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の前記１つの眼および／または前記反対側の眼への投与前、投与の間、および／または投与後に投与される、項目６５～７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
前記ステロイド処置が局所ステロイド処置であり、前記局所ステロイド処置が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与から最大約４週間、最大約６週間、または最大約８週間の毎日ステロイド処置である、項目７０～７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
前記局所ステロイド処置が、約１週目に局所ステロイドの１日当たり約４回の投与、約２週目に局所ステロイドの１日当たり約３回の投与、約３週目に局所ステロイドの１日当たり約２回の投与、および約４週目に局所ステロイドの１日当たり約１回の投与を含み、タイミングはｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与から開始し投与後である、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記局所ステロイド処置が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与後約３週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約４回の投与、その後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約３回の投与、その後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約２回の投与、およびその後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約１回の投与を含む、項目７３に記載の方法。
（項目７６）
前記局所ステロイド処置が、約４週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約４回の投与、その後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約３回の投与、その後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約２回の投与、およびその後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約１回の投与を含み、タイミングはｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与の約１週間前に開始する、項目７３に記載の方法。
（項目７７）
局所ステロイド処置を施行するステップをさらに含む、項目１１～６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記局所ステロイド処置がジフルプレドネート処置である、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記局所ステロイド処置が、約４週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約４回の投与、その後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約３回の投与、その後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約２回の投与、およびその後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約１回の投与を含み、タイミングは前記抗ＶＥＧＦ剤の投与から開始して投与後である、項目７７または項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記局所ステロイドが、０．０５％ジフルプレドネートの約１μｇ～約３μｇ用量を含む、項目７１～７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記局所ステロイドが、０．０５％ジフルプレドネートの約２．５μｇ用量を含む、項目７１～８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の網膜厚と比較して網膜厚の維持または減少をもたらす、項目１～８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の網膜厚と比較して網膜厚の減少をもたらす、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
網膜厚の前記減少が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の網膜厚と比較して少なくとも約１０％である、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
網膜厚が、中心領域網膜厚（ＣＳＴ）または中心窩網膜厚（ＣＲＴ）である、項目８２～８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目８６）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の黄斑体積と比較して黄斑体積の維持または減少をもたらす、項目１～８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の黄斑体積と比較して黄斑体積の減少をもたらす、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
黄斑体積の前記減少が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の黄斑体積と比較して少なくとも約１０％である、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の視力と比較して視力の維持または改善をもたらす、項目１～８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の視力と比較して視力の改善をもたらす、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
視力が、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）である、項目８９または項目９０に記載の方法。
（項目９２）
複数の個体の１つの眼および／または反対側の眼へのｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与の結果、前記複数内の個体の少なくとも約５０％が抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要としない、項目１～９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
前記複数内の個体の少なくとも約５０％が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与後、少なくとも約２０週間、少なくとも約３６週間、少なくとも約５２週間、少なくとも約５６週間、またはそれよりも長くにわたって抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要としない、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
複数の個体の１つの眼および／または反対側の眼へのｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与の結果、前記複数内の個体の少なくとも約６７％が抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要としない、項目１～９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記複数内の個体の少なくとも約６７％が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与後、少なくとも約２０週間、少なくとも約３６週間、少なくとも約５２週間、少なくとも約６０週間、少なくとも約６４週間、または少なくとも約６６週間にわたって抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要としない、項目９４に記載の方法。
（項目９６）
複数の個体の１つの眼および／または反対側の眼へのｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与の結果、前記複数内の個体の少なくとも約７８％が抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要としない、項目１～９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９７）
前記複数内の個体の少なくとも約７８％が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与後、少なくとも約２０週間、少なくとも約３６週間、またはそれよりも長くにわたって抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要としない、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
複数の個体の１つの眼および／または反対側の眼へのｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与の結果、前記複数内の個体の１００％が抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要としない、項目１～９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９９）
前記複数内の個体の１００％が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与後、少なくとも約６４週間、少なくとも約６８週間、少なくとも約７２週間、少なくとも約７６週間、少なくとも約８０週間、少なくとも約８４週間、またはそれよりも長くにわたって抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要としない、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
複数の個体の１つの眼および／または反対側の眼へのｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の年間の抗ＶＥＧＦ注射率と比較して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約８７％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％の年間の抗ＶＥＧＦ注射率の低下をもたらす、項目１～９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０１）
前記眼内血管新生疾患が滲出性加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、項目１～１０、１６～７６、または８０～１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０２）
前記眼内血管新生疾患が糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）である、項目１～３、１１～６４、７７～８３、８５～８７、または８９～９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０３）
ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与する前記ステップが、糖尿病網膜症重症度尺度（ＤＲＳＳ）の２段階または３段階の改善をもたらす、項目１０２に記載の方法。
（項目１０４）
個体における眼内血管新生疾患を処置するための方法における使用のための、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子の約６×１０ １１ ベクターゲノム（ｖｇ）またはそれ未満の単位用量であって、前記方法が、前記単位用量を前記個体の１つの眼に投与するステップを含み、前記個体がヒトであり、前記ｒＡＡＶ粒子が、
ａ）配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードし、ＡＡＶ２末端逆位配列（ＩＴＲ）を両端に有する核酸、および
ｂ）カプシドタンパク質の５８７位と５８８位の間に挿入されたアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１４）を含むＡＡＶ２カプシドタンパク質であって、アミノ酸残基ナンバリングがＡＡＶ２ ＶＰ１カプシドタンパク質に対応する、ＡＡＶ２カプシドタンパク質を含む、組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子の約６×１０ １１ ベクターゲノム（ｖｇ）またはそれ未満の単位用量。
（項目１０５）
眼内血管新生疾患を有する個体の眼の網膜液を低減させるための方法における使用のための、ｒＡＡＶ粒子の単位用量であって、前記方法が、前記単位用量を前記個体の１つの眼に投与するステップを含み、前記個体がヒトであり、前記ｒＡＡＶ粒子が、
ａ）配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードし、ＡＡＶ２末端逆位配列（ＩＴＲ）を両端に有する核酸、および
ｂ）カプシドタンパク質の５８７位と５８８位の間に挿入されたアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１４）を含むＡＡＶ２カプシドタンパク質であって、アミノ酸残基ナンバリングがＡＡＶ２ ＶＰ１カプシドタンパク質に対応する、ＡＡＶ２カプシドタンパク質を含む、ｒＡＡＶ粒子の単位用量。
（項目１０６）
前記方法が、前記単位用量の投与前に抗ＶＥＧＦ剤を前記個体の前記１つの眼に投与するステップをさらに含む、項目１０４または項目１０５に記載の使用のための単位用量。
Claims (15)
- 組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子を含む、個体における眼内血管新生疾患を処置するための方法における使用のための組成物であって、前記方法が、ｒＡＡＶ粒子の約６×１０１１ベクターゲノム（ｖｇ）またはそれ未満の単位用量で前記組成物を前記個体の１つの眼に硝子体内投与により投与するステップを含み、前記個体がヒトであり、前記ｒＡＡＶ粒子が、
ａ）配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードし、ＡＡＶ２末端逆位配列（ＩＴＲ）が隣接している核酸、および
ｂ）カプシドタンパク質の５８７位と５８８位の間に挿入されたアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１４）を含むＡＡＶ２カプシドタンパク質であって、アミノ酸残基ナンバリングがＡＡＶ２ ＶＰ１カプシドタンパク質に対応する、ＡＡＶ２カプシドタンパク質
を含み、前記方法が、ステロイド処置を前記個体に投与するステップをさらに含む、組成物。 - 眼内血管新生疾患を有する前記個体の前記眼の網膜液が低減され、必要に応じて、
（ａ）前記個体が、抗ＶＥＧＦ剤の少なくとも１つの処置をｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を投与する約１２週間前に受けた、および／または前記個体の前記１つの眼の網膜液の量または存在が、抗ＶＥＧＦ剤による以前の処置に対して不応性であり、必要に応じて、前記抗ＶＥＧＦ剤がアフリベルセプトである、
（ｂ）前記１つの眼の前記網膜液が少なくとも約６０％低減される、
（ｃ）前記１つの眼の前記網膜液が、前記ｒＡＡＶ粒子の前記個体への投与前の前記個体の前記１つの眼の網膜液のレベルと比較して約８０％低減される、ならびに／あるいは
（ｄ）前記網膜液が、網膜下液（ＳＲＦ）または網膜内液（ＩＲＦ）である、
請求項１に記載の組成物。 - 前記方法が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前に、抗ＶＥＧＦ剤を前記個体の１つの眼に投与するステップをさらに含み、必要に応じて、
（ａ）前記方法が、前記抗ＶＥＧＦ剤の投与の約１週間後または約７日後にｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼に投与するステップを含む、
（ｂ）前記方法が、１日目に前記抗ＶＥＧＦ剤を前記個体の前記１つの眼に投与し、８日目にｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼に投与するステップを含む、ならびに／あるいは
（ｃ）前記抗ＶＥＧＦ剤がアフリベルセプトを含み、必要に応じて、前記アフリベルセプトが約２ｍｇの用量で硝子体内注射によって投与される、
請求項１に記載の組成物。 - （ａ）ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、約６×１０１０～約６×１０１１ベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）である、または
（ｂ）ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、約６×１０ １０ ～約２×１０ １１ ｖｇ／眼または約２×１０ １１ ～約６×１０ １１ ｖｇ／眼であり、
必要に応じて、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、約２×１０ １１ または約６×１０ １１ ｖｇ／眼である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。 - （ａ）前記個体が、反対側の眼に眼内血管新生疾患の１つまたは複数の症状を有する、ならびに／あるいは
（ｂ）前記方法が、ｒＡＡＶ粒子の単位用量を前記個体の前記反対側の眼に硝子体内投与により投与するステップをさらに含み、必要に応じて、
ｉ）ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記１つの眼に投与するステップの最大約２週間後であり、必要に応じて、（１）ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記１つの眼に投与する前記ステップと同じ日であるか、またはｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記１つの眼に投与するステップの約１日後から約１４日後の間である、および／または（２）前記個体の前記反対側の眼に投与されたｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、前記１つの眼に投与されたｒＡＡＶ粒子の前記単位用量と同じであるか、またはより少ないベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）を含む、あるいは
ｉｉ）ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記１つの眼に投与するステップの少なくとも約２週間後であり、必要に応じて、前記反対側の眼に投与されたｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、前記１つの眼に投与されたｒＡＡＶ粒子の前記単位用量より多くのベクターゲノム／眼（ｖｇ／眼）を含む、
請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。 - （ａ）前記核酸が、配列番号４０の核酸配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、
（ｂ）前記ポリペプチドが、配列番号３５または配列番号４１のアミノ酸配列を含む、あるいは
（ｃ）前記ポリペプチドがアフリベルセプトである、
請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記核酸が、第１のエンハンサー領域、プロモーター領域、５’ＵＴＲ領域、第２のエンハンサー領域、およびポリアデニル化部位をさらに含み、必要に応じて、
前記第１のエンハンサー領域が、配列番号２２の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＣＭＶ配列を含み、
前記プロモーター領域が、配列番号２３の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＣＭＶ配列を含み、
前記５’ＵＴＲ領域が、５’から３’の順に、配列番号２４の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＴＰＬ配列、および配列番号２５の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むｅＭＬＰ配列を含み、
前記第２のエンハンサー領域が、配列番号２６の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む全長のＥＥＳ配列を含み、
前記ポリアデニル化部位が、配列番号２７の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＨＧＨポリアデニル化部位を含む、
請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記核酸が５’から３’の順に：
（ａ）第１のエンハンサー領域；
（ｂ）プロモーター領域；
（ｃ）５’ＵＴＲ領域；
（ｄ）配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも約９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする核酸；
（ｅ）第２のエンハンサー領域；および
（ｆ）ポリアデニル化部位；
を含み、ＡＡＶ２末端逆位配列（ＩＴＲ）が隣接しており、必要に応じて、
前記第１のエンハンサー領域が、配列番号２２の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＣＭＶ配列を含む、
前記プロモーター領域が、配列番号２３の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＣＭＶ配列を含む、
ポリペプチドをコードする前記核酸が、配列番号４０の核酸配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、
前記ポリペプチドが、配列番号３５または配列番号４１のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、
前記５’ＵＴＲ領域が、５’から３’の順に、配列番号２４の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＴＰＬ配列、および配列番号２５の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むｅＭＬＰ配列を含む、
前記第２のエンハンサー領域が、配列番号２６の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む全長のＥＥＳ配列を含む、ならびに／あるいは
前記ポリアデニル化部位が、配列番号２７の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含むＨＧＨポリアデニル化部位を含む、
請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。 - （ａ）前記核酸が、配列番号３９の配列またはそれと少なくとも８５％の同一性を有する配列を含む、
（ｂ）前記ＡＡＶ２カプシドタンパク質が、前記カプシドタンパク質の５８７位と５８８位の間に挿入されたアミノ酸配列ＬＡＬＧＥＴＴＲＰＡ（配列番号１）を含み、前記アミノ酸残基ナンバリングがＡＡＶ２ ＶＰ１カプシドタンパク質に対応する、
（ｃ）前記ＡＡＶ２カプシドタンパク質が、配列番号１３の配列を含むＡＡＶ２ ＶＰ１の５８７位と５８８位の間に挿入されたアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１４）を含む、
（ｄ）前記ＡＡＶ２カプシドタンパク質が、配列番号１３の配列を含むＡＡＶ２ ＶＰ１の５８７位と５８８位の間に挿入されたアミノ酸配列ＬＡＬＧＥＴＴＲＰＡ（配列番号１）を含む、ならびに／あるいは
（ｅ）前記ｒＡＡＶ粒子が、配列番号３８のアミノ酸配列または配列番号３８と少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＧＨループを含むＡＡＶ２ ＶＰ１カプシドタンパク質を含む、
請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。 - （ａ）ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が医薬製剤中にあり、必要に応じて、前記医薬製剤が、前記ｒＡＡＶ粒子、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウムおよび界面活性剤を含み、さらに必要に応じて、前記医薬製剤が、約１５０～約２００ｍＭ塩化ナトリウム、約１～約１０ｍＭリン酸二水素ナトリウム、約１～約１０ｍＭリン酸水素ナトリウム、約０．０００５％（重量／体積）～約０．００５％（重量／体積）ポロキサマー１８８、および約６×１０ １３ ～約６×１０ １０ ベクターゲノム（ｖｇ）／ｍＬ（ｖｇ／ｍＬ）の前記ｒＡＡＶ粒子を含み、前記医薬製剤が約７．０～約７．５のｐＨを有し、必要に応じて、
ｉ）前記医薬製剤が、約１８０ｍＭ塩化ナトリウム、約５ｍＭリン酸二水素ナトリウム、約５ｍＭリン酸水素ナトリウム、約６×１０ １２ ｖｇ／ｍＬの前記ｒＡＡＶ粒子、および約０．００１％（重量／体積）ポロキサマー１８８を含み、前記医薬製剤が約７．３のｐＨを有する、または
ｉｉ）前記医薬製剤が、約１８０ｍＭ塩化ナトリウム、約５ｍＭリン酸二水素ナトリウム、約５ｍＭリン酸水素ナトリウム、約２×１０ １２ ｖｇ／ｍＬの前記ｒＡＡＶ粒子、および約０．００１％（重量／体積）ポロキサマー１８８を含み、前記医薬製剤が約７．３のｐＨを有する、または
ｉｉｉ）前記医薬製剤が、約１８０ｍＭ塩化ナトリウム、約５ｍＭリン酸二水素ナトリウム、約５ｍＭリン酸水素ナトリウム、約６×１０ １１ ｖｇ／ｍＬの前記ｒＡＡＶ粒子、および約０．００１％（重量／体積）ポロキサマー１８８を含み、前記医薬製剤が約７．３のｐＨを有する、
（ｂ）前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与されるｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が、約２５μＬ～約２５０μＬの体積であり、必要に応じて、前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与されるｒＡＡＶ粒子の前記単位用量が約１００μＬまたは約３０μＬの体積を含む、
（ｃ）前記個体が、
ｉ）抗ＶＥＧＦ剤による前記眼内血管新生疾患の以前の処置を受けており、必要に応じて、前記個体が、前記ｒＡＡＶ粒子の前記１つの眼および／または前記反対側の眼への投与前に前記１つの眼および／または前記反対側の眼への抗ＶＥＧＦ剤の注射を１回または２回受けた、あるいは
ｉｉ）抗ＶＥＧＦ剤による前記眼内血管新生疾患の以前の処置を受けておらず、
必要に応じて、前記抗ＶＥＧＦ剤がアフリベルセプトである、ならびに／あるいは
（ｄ）前記眼内血管新生疾患が、滲出性加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜血管新生、脈絡膜血管新生、糖尿病網膜症、増殖性糖尿病網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病網膜虚血、虚血性網膜症、糖尿病網膜浮腫、またはそれらのいずれかの組合せである、
請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。 - （ａ）前記ステロイド処置が、眼科用ステロイド処置を含み、必要に応じて、前記眼科用ステロイド処置が、局所ステロイド処置、眼周囲のステロイド処置、硝子体内ステロイド処置、および／または脈絡膜上ステロイド処置を含む、
（ｂ）前記ステロイド処置がコルチコステロイド処置である、
（ｃ）前記ステロイド処置が全身性のステロイド処置である、
（ｄ）前記ステロイド処置が経口ステロイド処置である、
（ｅ）前記ステロイド処置がプレドニゾン処置である、および／または
（ｆ）前記ステロイド処置が局所ステロイド処置であり、
必要に応じて、
（ｉ）前記ステロイド処置がジフルプレドネート処置を含み、さらに必要に応じて、前記ジフルプレドネート処置が、０．０５％ジフルプレドネートの約１μｇ～約３μｇ用量または約２．５μｇ用量を含む、ならびに／あるいは
（ｉｉ）前記ステロイド処置が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の前記１つの眼および／または前記反対側の眼への投与前、投与の間、および／または投与後に投与される、
請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記ステロイド処置が局所ステロイド処置であり、前記局所ステロイド処置が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与から最大約４週間、最大約６週間、または最大約８週間の毎日ステロイド処置であり、必要に応じて、
（ａ）前記局所ステロイド処置が、約１週目に局所ステロイドの１日当たり約４回の投与、約２週目に局所ステロイドの１日当たり約３回の投与、約３週目に局所ステロイドの１日当たり約２回の投与、および約４週目に局所ステロイドの１日当たり約１回の投与を含み、タイミングはｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与から開始し投与後である、
（ｂ）前記局所ステロイド処置が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与後約３週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約４回の投与、その後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約３回の投与、その後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約２回の投与、およびその後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約１回の投与を含む、あるいは
（ｃ）前記局所ステロイド処置が、約４週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約４回の投与、その後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約３回の投与、その後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約２回の投与、およびその後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約１回の投与を含み、タイミングはｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与の約１週間前に開始する、
請求項１１に記載の組成物。 - 前記ステロイド処置が、局所ステロイド処置であり、
必要に応じて、前記局所ステロイド処置が、約４週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約４回の投与、その後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約３回の投与、その後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約２回の投与、およびその後の約１週間にわたる局所ステロイドの１日当たり約１回の投与を含み、タイミングは前記抗ＶＥＧＦ剤の投与から開始して投与後であり、
必要に応じて、前記局所ステロイド処置が、ジフルプレドネート処置を含み、さらに必要に応じて、前記ジフルプレドネート処置が、０．０５％ジフルプレドネートの約１μｇ～約３μｇ用量または約２．５μｇ用量を含む、
請求項３～１０のいずれか一項に記載の組成物。 - （ａ）ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与する前記ステップが、
（ｉ）ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の網膜厚と比較して網膜厚の維持または減少をもたらし、必要に応じて、
１）ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の網膜厚と比較して網膜厚の減少をもたらす、
２）網膜厚の前記減少が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の網膜厚と比較して少なくとも約１０％である、および／または
３）網膜厚が、中心領域網膜厚（ＣＳＴ）または中心窩網膜厚（ＣＲＴ）である、
（ｉｉ）ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の黄斑体積と比較して黄斑体積の維持または減少をもたらし、必要に応じて、
１）ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の黄斑体積と比較して黄斑体積の減少をもたらす、および／または
２）黄斑体積の前記減少が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の黄斑体積と比較して少なくとも約１０％である、ならびに／あるいは
（ｉｉｉ）ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の視力と比較して視力の維持または改善をもたらし、必要に応じて、
１）ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与する前記ステップが、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の視力と比較して視力の改善をもたらす、および／または
２）視力が、最高矯正視力（ＢＣＶＡ）である、ならびに／あるいは
（ｂ）複数の個体の１つの眼および／または反対側の眼へのｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与の結果、
（ｉ）前記複数内の個体の少なくとも約５０％が抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要とせず、必要に応じて、前記複数内の個体の少なくとも約５０％が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与後、少なくとも約２０週間、少なくとも約３６週間、少なくとも約５２週間、少なくとも約５６週間、またはそれよりも長くにわたって抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要としない、
前記複数内の個体の少なくとも約６７％が抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要とせず、必要に応じて、前記複数内の個体の少なくとも約６７％が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与後、少なくとも約２０週間、少なくとも約３６週間、少なくとも約５２週間、少なくとも約６０週間、少なくとも約６４週間、または少なくとも約６６週間にわたって抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要としない、
前記複数内の個体の少なくとも約７８％が抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要とせず、必要に応じて、前記複数内の個体の少なくとも約７８％が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与後、少なくとも約２０週間、少なくとも約３６週間、またはそれよりも長くにわたって抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要としない、または
前記複数内の個体の１００％が抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要とせず、必要に応じて、前記複数内の個体の１００％が、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与後、少なくとも約６４週間、少なくとも約６８週間、少なくとも約７２週間、少なくとも約７６週間、少なくとも約８０週間、少なくとも約８４週間、またはそれよりも長くにわたって抗ＶＥＧＦレスキュー処置を必要としない、ならびに／あるいは
（ｉｉ）ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量の投与前の年間の抗ＶＥＧＦ注射率と比較して少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約８７％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または１００％の年間の抗ＶＥＧＦ注射率の低下をもたらす、
請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記眼内血管新生疾患が
（ａ）滲出性加齢黄斑変性（ＡＭＤ）である、または
（ｂ）糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）であり、必要に応じて、ｒＡＡＶ粒子の前記単位用量を前記個体の前記１つの眼および／または前記反対側の眼に投与する前記ステップが、糖尿病網膜症重症度尺度（ＤＲＳＳ）の２段階または３段階の改善をもたらす、
請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。
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