JPWO2021008610A5

JPWO2021008610A5 -

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Publication number: JPWO2021008610A5
Application number: JP2022502899A
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Publication date: 2023-07-21

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いくつかの実施形態では、ＤＬＬ３関連障害は、小細胞肺がんである。
[本発明1001]
ＤＬＬ3結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、前記ＤＬＬ3結合ドメインが、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）又は一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含むか又はそれに由来する、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
[本発明1002]
前記ｓｄＡｂが、配列番号1～81のいずれか1つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ1又は前記ＣＤＲ1において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体、配列番号82～162のいずれか1つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ2又は前記ＣＤＲ2において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体、及び配列番号163～243のいずれか1つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ3又は前記ＣＤＲ3において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体を含むポリペプチドを含む、本発明1001のＣＡＲ。
[本発明1003]
前記ｓｄＡｂが、配列番号1～81のいずれか1つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ1、配列番号82～162のいずれか1つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ2、及び配列番号163～243のいずれか1つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ3を含むポリペプチド、又は前記ＣＤＲ1、前記ＣＤＲ2、及び前記ＣＤＲ3において最大で約3つのアミノ酸置換を含む前記ポリペプチドの変異体を含む、本発明1001又は1002のＣＡＲ。
[本発明1004]
前記ｓｄＡｂが、
（1）配列番号6のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号87のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号168のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（2）配列番号21のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号102のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号183のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（3）配列番号24のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号105のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号186のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（4）配列番号27のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号108のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号189のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（5）配列番号34のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号115のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号196のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（6）配列番号39のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号120のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号201のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（7）配列番号7のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号88のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号169のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（8）配列番号8のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号89のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号170のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；又は
（9）配列番号9のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号90のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号171のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体
のいずれか1つを含むポリペプチドを含む、本発明1001～1003のいずれかのＣＡＲ。
[本発明1005]
前記ｓｄＡｂが、
（1）配列番号6のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1；配列番号87のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2；及び配列番号168のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3；
（2）配列番号21のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1；配列番号102のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2；及び配列番号183のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3；
（3）配列番号24のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1；配列番号105のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2；及び配列番号186のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3；
（4）配列番号27のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1；配列番号108のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2；及び配列番号189のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3；
（5）配列番号34のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1；配列番号115のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2；及び配列番号196のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3；
（6）配列番号39のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1；配列番号120のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2；及び配列番号201のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3；
（7）配列番号7のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1；配列番号88のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2；及び配列番号169のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3；
（8）配列番号8のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1；配列番号89のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2；及び配列番号170のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3；又は
（9）配列番号9のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1；配列番号90のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2；及び配列番号171のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3
のいずれか1つを含むポリペプチドを含む、本発明1001～1004のいずれかのＣＡＲ。
[本発明1006]
前記ｓｄＡｂが、ヒト又はアカゲザルＤＬＬ3に対して産生されたラクダｓｄＡｂである、本発明1001～1005のいずれかのＣＡＲ。
[本発明1007]
前記ｓｄＡｂが、配列番号274～354のいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1001～1006のいずれかのＣＡＲ。
[本発明1008]
前記ｓｄＡｂが、ＣＤＲ移植を通じてヒト化されている、本発明1001～1007のいずれかのＣＡＲ。
[本発明1009]
ヒト化された前記ｓｄＡｂが、配列番号355～367のいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1001～1008のいずれかのＣＡＲ。
[本発明1010]
前記ｓｃＦｖが、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ｓｃＦｖの前記ＶＨが、配列番号498若しくは504で示されるＣＤＲ1又は前記ＣＤＲ1において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体、配列番号499若しくは505で示されるＣＤＲ2又は前記ＣＤＲ2において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体、及び配列番号500若しくは506で示されるＣＤＲ3又は前記ＣＤＲ3において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体を含み、かつ前記ｓｃＦｖの前記ＶＬが、配列番号495若しくは501で示されるＣＤＲ1又は前記ＣＤＲ1において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体、配列番号496若しくは502で示されるＣＤＲ2又は前記ＣＤＲ2において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体、及び配列番号497若しくは503で示されるＣＤＲ3又は前記ＣＤＲ3において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体を含む、本発明1001～1009のいずれかのＣＡＲ。
[本発明1011]
前記ｓｃＦｖの前記ＶＨが、配列番号498で示されるＣＤＲ1、配列番号499で示されるＣＤＲ2、及び配列番号500で示されるＣＤＲ3を含み、かつ前記ｓｃＦｖの前記ＶＬが、配列番号495で示されるＣＤＲ1、配列番号496で示されるＣＤＲ2、及び配列番号497で示されるＣＤＲ3を含むか；又は前記ｓｃＦｖの前記ＶＨが、配列番号504で示されるＣＤＲ1、配列番号505で示されるＣＤＲ2、及び配列番号506で示されるＣＤＲ3を含み、かつ前記ｓｃＦｖの前記ＶＬが、配列番号501で示されるＣＤＲ1、配列番号502で示されるＣＤＲ2、及び配列番号503で示されるＣＤＲ3を含む、本発明1001～1010のいずれかのＣＡＲ。
[本発明1012]
前記ｓｃＦｖの前記ＶＨが、配列番号508で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ前記ｓｃＦｖの前記ＶＬが、配列番号507で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか；又は前記ｓｃＦｖの前記ＶＨが、配列番号510で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ前記ｓｃＦｖの前記ＶＬが、配列番号509で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1001～1011のいずれかのＣＡＲ。
[本発明1013]
前記ｓｃＦｖが、合成ヒトＦａｂファージライブラリーから得られる、本発明1001～1012のいずれかのＣＡＲ。
[本発明1014]
前記ＤＬＬ3が、ヒト又はアカゲザルＤＬＬ3である、本発明1001～1013のいずれかのＣＡＲ。
[本発明1015]
Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、前記ＤＬＬ3結合ドメイン、ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む、本発明1001～1014のいずれかのＣＡＲ。
[本発明1016]
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ3ζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ3γ、ＣＤ3δ、ＣＤ3ε、ＣＤ5、ＣＤ22、ＣＤ79ａ、ＣＤ79ｂ、又はＣＤ66ｄに由来する、本発明1001～1015のいずれかのＣＡＲ。
[本発明1017]
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、細胞内共刺激配列をさらに含む、本発明1001～1016のいずれかのＣＡＲ。
[本発明1018]
前記細胞内共刺激配列が、ＣＤ27、ＣＤ28、4－1ＢＢ、ＯＸ40、ＣＤ40、ＰＤ－1、ＬＦＡ－1、ＩＣＯＳ、ＣＤ2、ＣＤ7、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ2Ｃ、Ｂ7－Ｈ3、ＴＮＦＲＳＦ9、ＴＮＦＲＳＦ4、ＴＮＦＲＳＦ8、ＣＤ40ＬＧ、ＩＴＧＢ2、ＫＬＲＣ2、ＴＮＦＲＳＦ18、ＴＮＦＲＳＦ14、ＨＡＶＣＲ1、ＬＧＡＬＳ9、ＤＡＰ10、ＤＡＰ12、ＣＤ83、ＣＤ83のリガンド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される共刺激分子に由来する、本発明1001～1017のいずれかのＣＡＲ。
[本発明1019]
配列番号476～484、配列番号485～494又は配列番号515～516からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1001～1018のいずれかのＣＡＲ。
[本発明1020]
前記ＤＬＬ3結合ドメインが、互いに連結された2つのｓｄＡｂを含む、本発明1001～1019のいずれかのＣＡＲ。
[本発明1021]
前記ｓｄＡｂの各々が独立して、配列番号356又は配列番号366に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1001～1020のいずれかのＣＡＲ。
[本発明1022]
配列番号518～520からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1001～1021のいずれかのＣＡＲ。
[本発明1023]
配列番号520のアミノ酸配列を含む、本発明1001～1022のいずれかのＣＡＲ。
[本発明1024]
ＤＬＬ3に特異的に結合する単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）部分を含むＤＬＬ3結合タンパク質であって、前記ｓｄＡｂ部分が、配列番号1～81のいずれか1つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ1又は前記ＣＤＲ1において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体、配列番号82～162のいずれか1つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ2又は前記ＣＤＲ2において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体、及び配列番号163～243のいずれか1つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ3又は前記ＣＤＲ3において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体を含むポリペプチドを含む、ＤＬＬ3結合タンパク質。
[本発明1025]
前記ｓｄＡｂ部分が、配列番号1～81のいずれか1つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ1、配列番号82～162のいずれか1つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ2、及び配列番号163～243のいずれか1つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ3を含むポリペプチド、又は前記ＣＤＲ1、前記ＣＤＲ2、及び前記ＣＤＲ3において最大で約3つのアミノ酸置換を含む前記ポリペプチドの変異体を含む、本発明1024のＤＬＬ3結合タンパク質。
[本発明1026]
前記ｓｄＡｂ部分が、
（1）配列番号6のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号87のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号168のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（2）配列番号21のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号102のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号183のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（3）配列番号24のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号105のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号186のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（4）配列番号27のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号108のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号189のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（5）配列番号34のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号115のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号196のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（6）配列番号39のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号120のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号201のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（7）配列番号7のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号88のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号169のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（8）配列番号8のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号89のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号170のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；又は
（9）配列番号9のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号90のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号171のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3若しくは最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体
のいずれか1つを含むポリペプチドを含む、本発明1024又は1025のＤＬＬ3結合タンパク質。
[本発明1027]
前記ｓｄＡｂ部分が、
（1）配列番号6のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1；配列番号87のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2；及び配列番号168のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3；
（2）配列番号21のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1；配列番号102のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2；及び配列番号183のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3；
（3）配列番号24のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1；配列番号105のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2；及び配列番号186のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3；
（4）配列番号27のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1；配列番号108のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2；及び配列番号189のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3；
（5）配列番号34のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1；配列番号115のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2；及び配列番号196のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3；
（6）配列番号39のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1；配列番号120のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2；及び配列番号201のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3；
（7）配列番号7のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1；配列番号88のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2；及び配列番号169のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3；
（8）配列番号8のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1；配列番号89のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2；及び配列番号170のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3；又は
（9）配列番号9のアミノ酸配列を含むＣＤＲ1；配列番号90のアミノ酸配列を含むＣＤＲ2；及び配列番号171のアミノ酸配列を含むＣＤＲ3
のいずれか1つを含むポリペプチドを含む、本発明1024～1026のいずれかのＤＬＬ3結合タンパク質。
[本発明1028]
前記ｓｄＡｂ部分が、ヒト又はアカゲザルＤＬＬ3に対して産生されたラクダｓｄＡｂである、本発明1024～1027のいずれかのＤＬＬ3結合タンパク質。
[本発明1029]
前記ｓｄＡｂ部分が、配列番号274～354のいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1024～1028のいずれかのＤＬＬ3結合タンパク質。
[本発明1030]
前記ｓｄＡｂ部分が、ＣＤＲ移植を通じてヒト化されている、本発明1024～1029のいずれかのＤＬＬ3結合タンパク質。
[本発明1031]
ヒト化された前記ｓｄＡｂが、配列番号355～367のいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1024～1030のいずれかのＤＬＬ3結合タンパク質。
[本発明1032]
前記ＤＬＬ3が、ヒト又はアカゲザルＤＬＬ3である、本発明1024～1031のいずれかのＤＬＬ3結合タンパク質。
[本発明1033]
ＤＬＬ3に特異的に結合する一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）部分を含むＤＬＬ3結合タンパク質であって、前記ｓｃＦｖ部分が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ｓｃＦｖ部分の前記ＶＨが、配列番号498若しくは504で示されるＣＤＲ1又は前記ＣＤＲ1において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体、配列番号499若しくは505で示されるＣＤＲ2又は前記ＣＤＲ2において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体、及び配列番号500若しくは506で示されるＣＤＲ3又は前記ＣＤＲ3において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体を含み、かつ前記ｓｃＦｖ部分の前記ＶＬが、配列番号495若しくは501で示されるＣＤＲ1又は前記ＣＤＲ1において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体、配列番号496若しくは502で示されるＣＤＲ2又は前記ＣＤＲ2において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体、及び配列番号497若しくは503で示されるＣＤＲ3又は前記ＣＤＲ3において最大で約3つのアミノ酸置換を含むその変異体を含む、ＤＬＬ3結合タンパク質。
[本発明1034]
前記ｓｃＦｖ部分の前記ＶＨが、配列番号498で示されるＣＤＲ1、配列番号499で示されるＣＤＲ2、及び配列番号500で示されるＣＤＲ3を含み、かつ前記ｓｃＦｖ部分の前記ＶＬが、配列番号495で示されるＣＤＲ1、配列番号496で示されるＣＤＲ2、及び配列番号497で示されるＣＤＲ3を含むか；又は前記ｓｃＦｖ部分の前記ＶＨが、配列番号504で示されるＣＤＲ1、配列番号505で示されるＣＤＲ2、及び配列番号506で示されるＣＤＲ3を含み、かつ前記ｓｃＦｖ部分の前記ＶＬが、配列番号501で示されるＣＤＲ1、配列番号502で示されるＣＤＲ2、及び配列番号503で示されるＣＤＲ3を含む、本発明1033のＤＬＬ3結合タンパク質。
[本発明1035]
前記ｓｃＦｖ部分の前記ＶＨが、配列番号508で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ前記ｓｃＦｖ部分の前記ＶＬが、配列番号507で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか；又は前記ｓｃＦｖ部分の前記ＶＨが、配列番号510で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ前記ｓｃＦｖ部分の前記ＶＬが、配列番号509で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1033又は1034のＤＬＬ3結合タンパク質。
[本発明1036]
前記ｓｃＦｖ部分が、合成ヒトＦａｂファージライブラリーから得られる、本発明1033～1035のいずれかのＤＬＬ3結合タンパク質。
[本発明1037]
前記ＤＬＬ3が、ヒト又はアカゲザルＤＬＬ3である、本発明1033～1036のいずれかのＤＬＬ3結合タンパク質。
[本発明1038]
本発明1001～1023のいずれかのＣＡＲ又は本発明1024～1032若しくは本発明1033～1037のいずれかのＤＬＬ3結合タンパク質をコードする、単離核酸分子。
[本発明1039]
ラクダ単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）をコードする、配列番号368～448からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列を含む、本発明1038の単離核酸分子。
[本発明1040]
ヒト化ラクダｓｄＡｂをコードする、配列番号449～461からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列を含む、本発明1038又は1039の単離核酸分子。
[本発明1041]
ヒトｓｃＦｖのＶＬ又はＶＨドメインをコードする、配列番号511～514からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列を含む、本発明1038～1040のいずれかの単離核酸分子。
[本発明1042]
キメラスイッチ受容体（ＣＳＲ）又はドミナントネガティブ受容体（ＤＮＲ）をコードするポリヌクレオチド配列をさらに含む、本発明1038～1041のいずれかの単離核酸分子。
[本発明1043]
ＰＤ－1ドミナントネガティブ受容体（ＰＤ－1 ＤＮＲ）、ＰＤ－1キメラスイッチ受容体（ＰＤ－1 ＣＳＲ）又はＴＧＦ－βドミナントネガティブ受容体（ＴＧＦ－β ＤＮＲ）をコードするポリヌクレオチド配列をさらに含む、本発明1038～1042のいずれかの単離核酸分子。
[本発明1044]
前記ＰＤ－1 ＤＮＲが、配列番号523に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；前記ＰＤ－1 ＣＳＲが、配列番号524に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1038～1043のいずれかの単離核酸分子。
[本発明1045]
前記ＴＧＦ－β ＤＮＲが、配列番号529に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1038～1044のいずれかの単離核酸分子。
[本発明1046]
前記ＰＤ－1 ＤＮＲ、前記ＰＤ－1 ＣＳＲ、又は前記ＴＧＦ－β ＤＮＲをコードする前記ポリヌクレオチド配列が、2Ａ自己切断ペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を介して、前記ＣＡＲをコードするポリヌクレオチド配列に連結されている、本発明1038～1045のいずれかの単離核酸分子。
[本発明1047]
前記2Ａ自己切断ペプチドが、Ｔ2Ａペプチド又はＰ2Ａペプチドである、本発明1038～1046のいずれかの単離核酸分子。
[本発明1048]
5’から3’の方向に、前記ＣＡＲをコードするポリヌクレオチド配列、前記2Ａ自己切断ペプチドをコードするポリヌクレオチド配列、及び前記ＰＤ－1 ＤＮＲ、前記ＰＤ－1 ＣＳＲ又は前記ＴＧＦ－β ＤＮＲをコードするポリヌクレオチド配列を含む、本発明1038～1047のいずれかの単離核酸分子。
[本発明1049]
配列番号521若しくは522に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するペプチドをコードするか、又は配列番号525～528からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するペプチドをコードする、本発明1038～1048のいずれかの単離核酸分子。
[本発明1050]
本発明1038～1049のいずれかの単離核酸分子を含む、発現ベクター。
[本発明1051]
本発明1038～1049のいずれかの単離核酸分子又は本発明1050の発現ベクターを含む、改変された免疫細胞。
[本発明1052]
細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、γδＴ細胞、ＮＫＴ細胞、及びネイチャーキラー細胞からなる群から選択される、本発明1051の改変された免疫細胞。
[本発明1053]
本発明1001～1023のいずれかのＣＡＲを発現する、改変された免疫細胞。
[本発明1054]
ＣＳＲ又はＤＮＲも発現する、本発明1053の改変された免疫細胞。
[本発明1055]
前記ＣＳＲがＰＤ－1 ＣＳＲであり、前記ＤＮＲがＰＤ－1 ＤＮＲ又はＴＧＦ－β ＤＮＲである、本発明1053又は1054の改変された免疫細胞。
[本発明1056]
前記ＰＤ－1 ＤＮＲが、配列番号523に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；前記ＰＤ－1 ＣＳＲが、配列番号524に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1053～1055のいずれかの改変された免疫細胞。
[本発明1057]
前記ＴＧＦ－β ＤＮＲが、配列番号529に対して少なくとも約95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1053～1056のいずれかの改変された免疫細胞。
[本発明1058]
前記ＣＡＲ及び前記ＣＳＲ、又は前記ＣＡＲ及び前記ＤＮＲが、2Ａ自己切断ペプチドを介して同時に発現する、本発明1053～1057のいずれかの改変された免疫細胞。
[本発明1059]
前記2Ａ自己切断ペプチドが、Ｔ2Ａペプチド又はＰ2Ａペプチドである、本発明1053～1058のいずれかの改変された免疫細胞。
[本発明1060]
前記ＣＡＲ及び前記ＰＤ－1 ＣＳＲを発現する、本発明1053～1059のいずれかの改変された免疫細胞。
[本発明1061]
前記ＣＡＲ及び前記ＴＧＦ－β ＤＮＲを発現し、且つＴＧＦ－βの存在下において、ＤＬＬ3を発現する細胞によって刺激される、本発明1053～1060のいずれかの改変された免疫細胞。
[本発明1062]
細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、γδＴ細胞、ＮＫＴ細胞、及びネイチャーキラー細胞からなる群から選択される、本発明1053～1061のいずれかの改変された免疫細胞。
[本発明1063]
本発明1001～1023のいずれかのＣＡＲ、本発明1024～1032若しくは本発明1033～1037のいずれかのＤＬＬ3結合タンパク質、本発明1050の発現ベクター又は本発明1051～1062のいずれかの改変された免疫細胞と、生理学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物。
[本発明1064]
対象におけるＤＬＬ3関連障害を治療するための方法であって、治療有効量の本発明1051～1062のいずれかの改変された免疫細胞、又は治療有効量の本発明1063の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
[本発明1065]
前記ＤＬＬ3関連障害が、肺がん、メラノーマ、乳がん、前立腺がん、結腸がん、腎細胞がん、卵巣がん、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、白血病及びリンパ腫からなる群から選択されるがんである、本発明1064の方法。
[本発明1066]
前記ＤＬＬ3関連障害が、小細胞肺がんである、本発明1065の方法。
[本発明1067]
前記がんが、ＤＬＬ3及びＰＤ－Ｌ1を発現する、本発明1064～1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
前記がんが、対応する正常組織と比較してより高いＴＧＦ－β発現レベルを有する、本発明1064～1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
ＤＬＬ3関連障害を治療するための薬剤の調製のための、本発明1001～1023のいずれかのＣＡＲ、本発明1024～1032若しくは本発明1033～1037のいずれかのＤＬＬ3結合タンパク質、本発明1050の発現ベクター又は本発明1051～1062のいずれかの改変された免疫細胞の使用。
[本発明1070]
ＤＬＬ3関連障害の治療における使用のための薬剤であって、本発明1001～1023のいずれかのＣＡＲ、本発明1024～1032若しくは本発明1033～1037のいずれかのＤＬＬ3結合タンパク質、本発明1050の発現ベクター又は本発明1051～1062のいずれかの改変された免疫細胞を含む、薬剤。

Claims

ＤＬＬ３結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、前記ＤＬＬ３結合ドメインが、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）又は一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含むか又はそれに由来する、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であり、ここで、
ｉ．前記ｓｄＡｂが、
（１）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（２）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（３）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（４）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（５）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（６）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（７）配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（８）配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；又は
（９）配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３
のいずれか１つを含むポリペプチドを含む、又は
ｉｉ．前記ｓｃＦｖが、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ここで、
（１）前記ｓｃＦｖの前記ＶＨが、配列番号４９８で示されるＣＤＲ１、配列番号４９９で示されるＣＤＲ２、及び配列番号５００で示されるＣＤＲ３を含み、かつ前記ｓｃＦｖの前記ＶＬが、配列番号４９５で示されるＣＤＲ１、配列番号４９６で示されるＣＤＲ２、及び配列番号４９７で示されるＣＤＲ３を含むか；又は
（２）前記ｓｃＦｖの前記ＶＨが、配列番号５０４で示されるＣＤＲ１、配列番号５０５で示されるＣＤＲ２、及び配列番号５０６で示されるＣＤＲ３を含み、かつ前記ｓｃＦｖの前記ＶＬが、配列番号５０１で示されるＣＤＲ１、配列番号５０２で示されるＣＤＲ２、及び配列番号５０３で示されるＣＤＲ３を含む、
前記ＣＡＲ。
（１）前記ｓｄＡｂが、配列番号２７４～３５４のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；
（２）ヒト化された前記ｓｄＡｂが、配列番号３５５～３６７のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；
（３）前記ｓｃＦｖの前記ＶＨが、配列番号５０８で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ前記ｓｃＦｖの前記ＶＬが、配列番号５０７で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；又は
（４）前記ｓｃＦｖの前記ＶＨが、配列番号５１０で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ前記ｓｃＦｖの前記ＶＬが、配列番号５０９で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項１に記載のＣＡＲ。
Ｎ末端からＣ末端に向かって、シグナルペプチド、前記ＤＬＬ３結合ドメイン、ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項１又は２に記載のＣＡＲ。
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、又はＣＤ６６ｄに由来する、請求項３に記載のＣＡＲ。
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、細胞内共刺激配列をさらに含み、好ましくは、ここで、該細胞内共刺激配列が、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、ＬＦＡ－１、ＩＣＯＳ、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、ＴＮＦＲＳＦ９、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＮＦＲＳＦ８、ＣＤ４０ＬＧ、ＩＴＧＢ２、ＫＬＲＣ２、ＴＮＦＲＳＦ１８、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＨＡＶＣＲ１、ＬＧＡＬＳ９、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＣＤ８３、ＣＤ８３のリガンド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される共刺激分子に由来する、請求項３～４のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
配列番号４７６～４８４、配列番号４８５～４９４又は配列番号５１５～５１６からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
前記ＤＬＬ３結合ドメインが、互いに連結された２つのｓｄＡｂを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
前記ｓｄＡｂの各々が独立して、配列番号３５６又は配列番号３６６に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項７に記載のＣＡＲ。
前記ＣＡＲが、配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む第１のｓｄＡｂ部分と、配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む第２のｓｄＡｂ部分とを含む、請求項７に記載のＣＡＲ。
前記ＣＡＲが、配列番号３６６のアミノ酸配列又は配列番号３６６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む第１のｓｄＡｂ部分、及び配列番号３５６のアミノ酸配列又は配列番号３５６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９５％もしくは９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む第２のｓｄＡｂ部分を含む、請求項７～９のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
配列番号５１８～５２０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項７に記載のＣＡＲ。
ＤＬＬ３に特異的に結合する単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）部分又は一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）部分を含むＤＬＬ３結合タンパク質であって、
ｉ．前記ｓｄＡｂ部分が、
（１）配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（２）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（３）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（４）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（５）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（６）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（７）配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；
（８）配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；又は
（９）配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３
のいずれか１つを含むポリペプチドを含む；又は
ｉｉ．前記ｓｃＦｖ部分が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ここで、
（１）前記ｓｃＦｖ部分の前記ＶＨが、配列番号４９８で示されるＣＤＲ１、配列番号４９９で示されるＣＤＲ２、及び配列番号５００で示されるＣＤＲ３を含み、かつ前記ｓｃＦｖ部分の前記ＶＬが、配列番号４９５で示されるＣＤＲ１、配列番号４９６で示されるＣＤＲ２、及び配列番号４９７で示されるＣＤＲ３を含むか；又は
（２）前記ｓｃＦｖ部分の前記ＶＨが、配列番号５０４で示されるＣＤＲ１、配列番号５０５で示されるＣＤＲ２、及び配列番号５０６で示されるＣＤＲ３を含み、かつ前記ｓｃＦｖ部分の前記ＶＬが、配列番号５０１で示されるＣＤＲ１、配列番号５０２で示されるＣＤＲ２、及び配列番号５０３で示されるＣＤＲ３を含む、
前記ＤＬＬ３結合タンパク質。
（１）前記ｓｄＡｂ部分が、配列番号２７４～３５４のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；
（２）ヒト化された前記ｓｄＡｂが、配列番号３５５～３６７のいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；
（３）前記ｓｃＦｖの前記ＶＨが、配列番号５０８で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ前記ｓｃＦｖの前記ＶＬが、配列番号５０７で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；又は
（４）前記ｓｃＦｖの前記ＶＨが、配列番号５１０で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ前記ｓｃＦｖの前記ＶＬが、配列番号５０９で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項１２に記載のＤＬＬ３結合タンパク質。
請求項１～１１のいずれか一項に記載のＣＡＲ又は請求項１２～１３のいずれか一項に記載のＤＬＬ３結合タンパク質をコードする、単離核酸分子。
配列番号３６８～４６１、及び５１１～５１４からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列を含む、請求項１４に記載の単離核酸分子。
キメラスイッチ受容体（ＣＳＲ）又はドミナントネガティブ受容体（ＤＮＲ）をコードするポリヌクレオチド配列をさらに含む、請求項１４～１５のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
ＰＤ－１ドミナントネガティブ受容体（ＰＤ－１ＤＮＲ）、ＰＤ－１キメラスイッチ受容体（ＰＤ－１ＣＳＲ）又はＴＧＦ－βドミナントネガティブ受容体（ＴＧＦ－β ＤＮＲ）をコードするポリヌクレオチド配列をさらに含む、請求項１４～１５のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
前記ＰＤ－１ＤＮＲが、配列番号５２３に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；前記ＰＤ－１ＣＳＲが、配列番号５２４に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；前記ＴＧＦ－β ＤＮＲが、配列番号５２９に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１７に記載の単離核酸分子。
配列番号５２１若しくは５２２に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するペプチドをコードするか、又は配列番号５２５～５２８からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９５％の配列同一性を有するペプチドをコードする、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の単離核酸分子。
請求項１４～１９のいずれか一項に記載の単離核酸分子を含む、発現ベクター。
請求項１４～１９のいずれか一項に記載の単離核酸分子又は請求項２０に記載の発現ベクターを含む、改変された免疫細胞。
請求項１～１１のいずれか一項に記載のＣＡＲを発現する、改変された免疫細胞。
ＣＳＲ又はＤＮＲも発現する、請求項２２に記載の改変された免疫細胞。
前記ＣＳＲがＰＤ－１ＣＳＲであり、前記ＤＮＲがＰＤ－１ＤＮＲ又はＴＧＦ－β ＤＮＲである、請求項２３に記載の改変された免疫細胞。
傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、γδＴ細胞、ＮＫＴ細胞、及びネイチャーキラー細胞からなる群から選択される、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞。
請求項１～１１のいずれか一項に記載のＣＡＲ、請求項１２～１３のいずれか一項に記載のＤＬＬ３結合タンパク質、請求項２０に記載の発現ベクター又は請求項２１～２５のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞と、生理学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物。
対象におけるＤＬＬ３関連障害を治療するための薬剤であって、治療有効量の請求項２１～２５のいずれか一項に記載の改変された免疫細胞、又は治療有効量の請求項２６に記載の医薬組成物を含む、薬剤。
前記ＤＬＬ３関連障害が、肺がん、メラノーマ、乳がん、前立腺がん、結腸がん、腎細胞がん、卵巣がん、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、白血病及びリンパ腫からなる群から選択されるがんである、請求項２７に記載の薬剤。
前記ＤＬＬ３関連障害が、小細胞肺がんである、請求項２７に記載の薬剤。