JPWO2020247496A5 - - Google Patents

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Claims (58)

  1. 式(I)
    Figure 2020247496000001
    で表される化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物であって、式中、
    Xは、C(R)またはNである;
    1a及びR1bは、それぞれ、H、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-Y、-X-C(O)、-X-OR、-X-NR、-X-CONR、-X-N(R)SO、-X-SO、-X-SO、-X-SO、-X-CN、-X-Y、及び-X-Y-Y1aからなる群から独立して選択するメンバーである、式中、それぞれのXは、結合またはC1-6アルキレンであり、そして、OH、SONH、CONH、C(O)NHOH、PO、COO-C1-8アルキル、及びCOHからなる群から独立して選択する1~3個の置換基で任意にさらに置換する、及び、それぞれのY及びY1aを、C3-10シクロアルキル、4~8員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及びアリールからなる群から独立して選択する、また、それぞれのヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、O、N、及びSから選択する1~3個のヘテロ原子環頂点を有する;及び、それぞれのY及びY1aを、ハロゲン、オキソ、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、NH、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)、SONH、CONH、C(O)NHOH、PO、CO-C1-8アルキル、COO-C1-8アルキル、及びCOHからなる群から独立して任意に選択する1~4個の置換基でさらに置換する;
    または、R1a及びR1bは、互いに結合して4~8員環またはスピロ環を任意に形成して、ハロゲン、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、SONH、CONH、C(O)NHOH、PO、COO-C1-8アルキル、及びCOHからなる群から独立して選択する1~4個のメンバーで任意に置換する;
    は、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-Y、-X-C(O)、-X-OR、-X-NR、-X-CONR、-X-SO、-X-N(R)SO、-X-SONR、-X-SO、-O-X-Y、及び-X-Yからなる群から選択するメンバーであり、式中、それぞれのXは、結合またはC1-6アルキレンであり、そして、OH、SONH、CONH、C(O)NHOH、PO、COO-C1-8アルキル、及びCOHからなる群から独立して選択する1~3個の置換基で任意にさらに置換する、及び、それぞれのYを、C3-6シクロアルキル、4~8員ヘテロシクロアルキル、及び5~6員ヘテロアリールからなる群から選択する、また、それぞれのヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、O、N、及びSから選択する1~3個のヘテロ原子環頂点を有する;及び、それぞれのYを、ハロゲン、オキソ、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、SONH、CONH、C(O)NHOH、PO、COO-C1-8アルキル、及びCOHからなる群から独立して任意に選択する1~4個の置換基でさらに置換する;
    は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、及び-X-Yからなる群から選択するメンバーであり、式中、それぞれのXは、結合、C1-6アルキレン、またはC1-6ハロアルキレンであり、そして、OH、SONH、CONH、C(O)NHOH、PO、COO-C1-8アルキル、またはCOHで任意にさらに置換する、及び、それぞれのYを、C3-6シクロアルキル、4~8員ヘテロシクロアルキル、及び5~6員ヘテロアリールからなる群から選択する、また、それぞれのヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、O、N、及びSから選択する1~3個のヘテロ原子環頂点を有する;及び、それぞれのYを、ハロゲン、オキソ、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、SONH、CONH、C(O)NHOH、PO、COO-C1-8アルキル、及びCOHからなる群から独立して任意に選択する1~4個の置換基でさらに置換する;
    4a及びR4bは、それぞれ、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、及びC1-6ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択するメンバーである;
    それぞれのRを、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキレン-COH、C1-6アルキレン-SOH、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-3アルキルC3-6シクロアルキル、フェニル、及びO、N、及びSから選択する1~3個のヘテロ原子環頂点を有する3~7員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択する;そして、それぞれのRを、ハロゲン、OH、C1-4アルコキシ、SONH、CONH、C(O)NHOH、PO、COO-C1-8アルキル、及びCOHから独立して任意に選択する1つまたは2つのメンバーでさらに置換する;
    それぞれのRを、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキレン-COH、及びC1-6アルキレン-SOHからなる群から独立して選択して、これらのそれぞれを、OH、SONH、CONH、C(O)NHOH、PO、COO-C1-8アルキル、及びCOHから独立して選択する1つまたは2つのメンバーで任意にさらに置換する;
    及び、R及びRは、同じ窒素原子に結合しておれば、互いに結合して4~8員環またはスピロ環を任意に形成して、ハロゲン、OH、SONH、CONH、C(O)NHOH、PO、COO-C1-8アルキル、及びCOHからなる群から独立して選択する1~4個のメンバーで任意に置換する、前記化合物。
  2. Xは、C(R)またはNである;
    1a及びR1bは、それぞれ、H、C1-6アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-Y、-X-C(O)、-X-OR、-X-NR、-X-CONR、-X-N(R)SO、-X-SO、-X-SONR、-X-SO、-X-CN、-X-Y、及び-X-Y-Y1aからなる群から独立して選択するメンバーである、式中、それぞれのXは、結合またはC1-6アルキレンであり、そして、OH、SONH、CONH、C(O)NHOH、PO、COO-C1-8アルキル、またはCOHで任意にさらに置換する、及び、それぞれのY及びY1aを、C3-10シクロアルキル、4~8員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリール、及びアリールからなる群から独立して選択して、それらのそれぞれを、ハロゲン、オキソ、CN、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、NH、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)、SONH、CONH、C(O)NHOH、PO、CO-C1-8アルキル、COO-C1-8アルキル、及びCOHからなる群から独立して任意に選択する1~4個の置換基でさらに置換する;
    または、R1a及びR1bは、互いに結合して4~8員環またはスピロ環を任意に形成して、ハロゲン、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、SONH、CONH、C(O)NHOH、PO、COO-C1-8アルキル、及びCOHからなる群から独立して選択する1~4個のメンバーで任意に置換する;
    は、ハロゲン、CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、-Y、-X-C(O)、-X-OR、-X-NR、-X-CONR、-X-SO、-X-N(R)SO、-X-SONR、-X-SO、-O-X-Y、及び-X-Yからなる群から選択するメンバーであり、式中、それぞれのXは、結合またはC1-6アルキレンであり、そして、OH、SONH、CONH、C(O)NHOH、PO、COO-C1-8アルキル、またはCOHの置換基で任意にさらに置換する、及び、それぞれのYを、C3-6シクロアルキル、4~8員ヘテロシクロアルキル、及び5~6員ヘテロアリールからなる群から選択して、それらのそれぞれを、ハロゲン、オキソ、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、SONH、CONH、C(O)NHOH、PO、COO-C1-8アルキル、及びCOHからなる群から独立して任意に選択する1~4個の置換基でさらに置換する;
    は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、及び-X-Yからなる群から選択するメンバーであり、式中、それぞれのXは、結合、C1-6アルキレン、またはC1-6ハロアルキレンであり、そして、OH、SONH、CONH、C(O)NHOH、PO、COO-C1-8アルキル、またはCOHで任意にさらに置換する、及び、それぞれのYを、C3-6シクロアルキル、4~8員ヘテロシクロアルキル、及び5~6員ヘテロアリールからなる群から選択して、それらのそれぞれを、ハロゲン、オキソ、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、C1-4ヒドロキシアルコキシ、SONH、CONH、C(O)NHOH、PO、COO-C1-8アルキル、及びCOHからなる群から独立して任意に選択する1~4個の置換基でさらに置換する;
    4a及びR4bは、それぞれ、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、及びC1-6ヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択するメンバーである:
    それぞれのRを、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキレン-COH、C1-6アルキレン-SOH、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキル、フェニル、及び3~7員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択して、それらのそれぞれを、OH、SONH、CONH、C(O)NHOH、PO、COO-C1-8アルキル、及びCOHからなる群から独立して任意に選択する1つまたは2つのメンバーでさらに置換する;
    それぞれのRを、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルキレン-COH、及びC1-6アルキレン-SOHからなる群から独立して選択して、これらのそれぞれを、OH、SONH、CONH、C(O)NHOH、PO、COO-C1-8アルキル、及びCOHから独立して選択する1つまたは2つのメンバーで任意にさらに置換する;
    及び、R及びRは、同じ窒素原子に結合しておれば、互いに結合して4~8員環またはスピロ環を任意に形成して、ハロゲン、OH、SONH、CONH、C(O)NHOH、PO、COO-C1-8アルキル、及びCOHからなる群から独立して選択する1~4個のメンバーで任意に置換する、
    請求項1に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物。
  3. Xが、C(R)である、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物
  4. Xが、Nである、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物
  5. 式(Ia):
    Figure 2020247496000002
    を有する請求項1に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物。
  6. 式(Ib):
    Figure 2020247496000003
    を有する請求項1に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物。
  7. 式(Ic):
    Figure 2020247496000004
    を有する請求項1に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物。
  8. 式(Id):
    Figure 2020247496000005
    を有する請求項1に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物。
  9. 式(Ie):
    Figure 2020247496000006
    を有する請求項1に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物。
  10. 式(If):
    Figure 2020247496000007
    を有する請求項1に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物。
  11. 式(Ig):
    Figure 2020247496000008
    を有する請求項1に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物。
  12. 式(Ih):
    Figure 2020247496000009
    を有する請求項1に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物。
  13. 式(Ii):
    Figure 2020247496000010
    を有する請求項1に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物。
  14. -N(R1a)(R1b)を:
    Figure 2020247496000011
    及び、それらの立体異性体からなる群から選択する、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物。
  15. -N(R1a)(R1b)を:
    Figure 2020247496000012
    からなる群から選択する、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物。
  16. -N(R1a)を:
    Figure 2020247496000013
    及び、それらの立体異性体からなる群から選択する、請求項6~13のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物。
  17. -N(R1a)を:
    Figure 2020247496000014
    からなる群から選択する、請求項6~13のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物。
  18. Figure 2020247496000015
    Figure 2020247496000016
    からなる群から選択する、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物
  19. 以下化合物番号1~455の化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物:
    Figure 2020247496000017

    Figure 2020247496000018
    Figure 2020247496000019


    Figure 2020247496000020


    Figure 2020247496000021


    Figure 2020247496000022


    Figure 2020247496000023


    Figure 2020247496000024

    Figure 2020247496000025


    Figure 2020247496000026


    Figure 2020247496000027

    Figure 2020247496000028


    Figure 2020247496000029


    Figure 2020247496000030

    Figure 2020247496000031


    Figure 2020247496000032


    Figure 2020247496000033

    Figure 2020247496000034


    Figure 2020247496000035


    Figure 2020247496000036


    Figure 2020247496000037


    Figure 2020247496000038


    Figure 2020247496000039

    Figure 2020247496000040


    Figure 2020247496000041


    Figure 2020247496000042

    Figure 2020247496000043


    Figure 2020247496000044


    Figure 2020247496000045

    Figure 2020247496000046


    Figure 2020247496000047


    Figure 2020247496000048

    Figure 2020247496000049
    Figure 2020247496000050
    Figure 2020247496000051
    Figure 2020247496000052
    Figure 2020247496000053
    Figure 2020247496000054
    Figure 2020247496000055
    Figure 2020247496000056
    Figure 2020247496000057
    Figure 2020247496000058
    Figure 2020247496000059
    Figure 2020247496000060

    Figure 2020247496000061
    Figure 2020247496000062
    Figure 2020247496000063
  20. 以下の化合物である、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物:
    Figure 2020247496000064
  21. 以下の化合物からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物:
    Figure 2020247496000065
  22. 請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物と、医薬として許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
  23. 少なくとも部分的にPI3Kγが媒介する疾患、障害、または病態治療用の医薬組成物であって、請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物を含む医薬組成物
  24. 前記化合物を、PI3Kγ媒介性調節不全の進行を、逆転、遅延、または停止する有効量で投与されるように用いられる、請求項2に記載の医薬組成物
  25. 前記疾患、障害、または病態が、がんである、請求項23又は24に記載の医薬組成物
  26. 前記がんが、前立腺、結腸、直腸、膵臓、子宮頸部、胃、子宮内膜、子宮、脳、肝臓、膀胱、卵巣、精巣、頭部、頸部、皮膚(黒色腫や基底がん腫など)、中皮内膜、白血球(リンパ腫や白血病など)、食道、乳房、筋肉、結合組織、腸、肺(小細胞肺癌や非小細胞肺癌など)、副腎、甲状腺、腎臓、または骨のがん;または、神経膠芽細胞腫、中皮腫、腎細胞癌、胃癌、肉腫(カポジ肉腫など)、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、または精巣セミノーマである、請求項2に記載の医薬組成物
  27. 前記がんを、黒色腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣癌、カポジ肉腫、腎細胞癌、頭頸部癌、食道癌、及び尿路上皮癌からなる群から選択する、請求項2に記載の医薬組成物
  28. 前記疾患、障害、または病態が、免疫関連の疾患、障害、または病態である、請求項23又は24に記載の医薬組成物
  29. 前記免疫関連疾患、障害、または病態を、関節リウマチ、腎不全、狼瘡、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、線維筋痛症性貧血、アルツハイマー病、鬱血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎、及びその他の湿疹、全身性硬化症、及び、多発性硬化症からなる群から選択する、請求項2に記載の医薬組成物
  30. 少なくとも1つのさらなる治療薬をさらに含む、請求項2に記載の医薬組成物
  31. 少なくとも1つのさらなる前記治療薬が、化学療法剤、免疫調節剤、及び/または炎症調節剤、または放射線である、請求項30に記載の医薬組成物
  32. 少なくとも1つのさらなる前記治療薬が、免疫チェックポイント阻害剤、化学療法剤、ARアンタゴニスト、またはCD73阻害剤である、請求項30に記載の医薬組成物
  33. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1、PD-L1、BTLA、LAG-3、B7ファミリーメンバー、TIM-3、TIGIT、またはCTLA-4の少なくとも1つの活性をブロックする、請求項3に記載の医薬組成物
  34. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1またはPD-L1の活性をブロックする、請求項3に記載の医薬組成物
  35. 前記免疫チェックポイント阻害剤を、ジンベレリマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びセミプリマブからなる群から選択する、請求項3に記載の医薬組成物
  36. 化学療法剤をさらに含む、請求項3~35のいずれか1項に記載の医薬組成物
  37. Rアンタゴニストをさらに含む、請求項3~36のいずれか1項に記載の医薬組成物
  38. CD73阻害剤をさらに含む、請求項3~37のいずれか1項に記載の医薬組成物
  39. 放射線をさらに含む、請求項3~38のいずれか1項に記載の医薬組成物
  40. 請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容可能なその塩、水和物、または溶媒和物を含み、少なくとも1つのさらなる治療薬と組み合わせられるように用いられる、医薬組成物
  41. 少なくとも1つのさらなる前記治療薬が、化学療法剤、免疫調節剤、及び/または炎症調節剤、または放射線である、請求項40に記載の医薬組成物
  42. 少なくとも1つのさらなる前記治療薬が、免疫チェックポイント阻害剤、化学療法剤、ARアンタゴニスト、またはCD73阻害剤である、請求項40に記載の医薬組成物
  43. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1、PD-L1、BTLA、LAG-3、B7ファミリーメンバー、TIM-3、TIGIT、またはCTLA-4の少なくとも1つの活性をブロックする、請求項42に記載の医薬組成物
  44. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1またはPD-L1の活性をブロックする、請求項43に記載の医薬組成物
  45. 化学療法剤をさらに含む、請求項44に記載の医薬組成物
  46. 前記化学療法剤が、白金をベースとする化学療法剤、またはアントラサイクリンをベースとする化学療法剤を含む、請求項4に記載の医薬組成物
  47. 前記化学療法剤、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、及びパクリタキセルからなる群から選択される、請求項4に記載の医薬組成物
  48. Rアンタゴニストさらに組み合わせられるように用いられる、請求項44~4のいずれか1項に記載の医薬組成物
  49. CD73阻害剤さらに組み合わせられるように用いられる、請求項44~48のいずれか1項に記載の医薬組成物
  50. 放射線さらに組み合わせられるように用いられる、請求項44~49のいずれか1項に記載の医薬組成物
  51. 少なくとも1つのさらなる前記治療薬が、化学療法剤である、請求項41に記載の医薬組成物
  52. 前記化学療法剤が、白金をベースとする化学療法剤、またはアントラサイクリンをベースとする化学療法剤である、請求項5に記載の医薬組成物
  53. 前記化学療法剤を、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、及びパクリタキセルからなる群から選択する、請求項5に記載の医薬組成物
  54. アデノシンの細胞外産生を標的とする作用物質さらに組み合わせられるように用いられる、請求項5に記載の医薬組成物
  55. 放射線さらに組み合わせられるように用いられる、請求項5~5に記載の医薬組成物
  56. 前記化合物と、少なくとも1つのさらなる前記治療薬とを組み合わせて投与されように用いられる、請求項40~55のいずれか1項に記載の医薬組成物
  57. 前記化合物と、少なくとも1つのさらなる前記治療薬を連続して投与されように用いられる、請求項40~5のいずれか1項に記載の医薬組成物
  58. 前記化合物を投与する治療期間と、少なくとも1つのさらなる前記治療薬を投与する治療期間とが重複する、請求項40~5のいずれか1項に記載の医薬組成物
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