JPWO2020229553A5

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Publication number: JPWO2020229553A5
Application number: JP2021565875A
Authority: JP
Publication date: 2023-05-22

Claims

第１部分及び第２部分、ならびに前記第１部分と前記第２部分との間のペプチドリンカーを含むタンパク質であって、
前記第１部分は、抗体、抗体の抗原結合部分、または受容体外部ドメインを含み、前記第１部分は、患部組織に発現している分子に特異的に結合する能力があり、
前記ペプチドリンカーは、ヒト免疫グロブリンヒンジ領域由来のアミノ酸配列、あるいはヒト免疫グロブリンヒンジ領域と比べると１～約７個のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含み、
前記ペプチドリンカーは、患部組織に発現しているプロテアーゼによって切断可能であり、
前記第２部分は、抗体、抗体の抗原結合部分、または受容体外部ドメインを含み、前記第２部分は、前記患部組織に発現している分子に特異的に結合する能力があり、
前記ペプチドリンカーが切断されない場合、前記第２部分の前記患部組織に発現している前記分子への前記結合は低減または阻害され、かつ、
前記ペプチドリンカーの切断は、前記患部組織の前記第２部分をアンマスクし、前記患部組織において選択的に、前記第２部分による患部組織に発現している前記分子との結合を可能にする、前記タンパク質。
前記ペプチドリンカーは、約５～約１５アミノ酸の長さである、請求項１に記載のタンパク質。
前記ペプチドリンカーは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、または配列番号８７のアミノ酸配列を含むか、またはそれらで構成される、請求項１または２に記載のタンパク質。
前記プロテアーゼは、ヒトマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、ヒトカテプシン、ヒトエンテロキナーゼ、ヒトトロンビン、ヒトｔＰＡ、ヒトグランザイムＢ、ヒトｕＰＡまたはヒトＡＤＡＭＴＳ－５である、請求項１～３のうちいずれか１項に記載のタンパク質。
前記ペプチドリンカーは、ヒトＭＭＰ切断部位、ヒトカテプシン切断部位、ヒトエンテロキナーゼ切断部位、ヒトトロンビン切断部位、ヒトｔＰＡ切断部位、ヒトグランザイムＢ切断部位、ヒトｕＰＡ切断部位またはヒトＡＤＡＭＴＳ－５切断部位を含む、請求項１～４のうちいずれか１項に記載のタンパク質。
前記ヒトＭＭＰは、ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－９、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１２、ＭＭＰ－１３またはＭＭＰ１４である、請求項４または５に記載のタンパク質。
前記ヒトカテプシンは、カテプシンＡ、カテプシンＣ、カテプシンＤ、カテプシンＧ、カテプシンＬまたはカテプシンＫである、請求項４または５に記載のタンパク質。
前記第１部分は、Ｆａｂ、単鎖Ｆａｂ、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、免疫グロブリン新規抗原受容体（ＩｇＮＡＲ）、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ダイアボディ、またはＴ細胞受容体ドメインである、請求項１～７のうちいずれか１項に記載のタンパク質。
前記第１部分は、患部組織に発現している第１分子に特異的に結合し、前記第２部分は、患部組織に発現している第２分子に特異的に結合する能力があり、前記患部組織に発現している第１分子と前記患部組織に発現している第２分子は異なる分子である、請求項１～８のうちいずれか１項に記載のタンパク質。
前記患部組織に発現している第１分子と前記患部組織に発現している第２分子は、同じ細胞で発現している、請求項９に記載のタンパク質。
前記患部組織に発現している第１分子と前記患部組織に発現している第２分子は、異なる細胞で発現している、請求項９に記載のタンパク質。
前記患部組織に発現している第１分子及び／または前記患部組織に発現している第２分子は、細胞の表面に発現している、請求項９に記載のタンパク質。
前記患部組織に発現している第１分子及び／または前記患部組織に発現している第２分子は、可溶性分子である、請求項９に記載のタンパク質。
前記第１部分は、ヒトＥＧＦＲ、ヒトＨＥＲ２、ヒトＨＥＲ３、ヒトＣＤ１０５、ヒトＣ－ＫＩＴ、ヒトＰＤ１、ヒトＰＤ－Ｌ１、ヒトＰＳＭＡ、ヒトＥｐＣＡＭ、ヒトＴｒｏｐ２、ヒトＥｐｈＡ２、ヒトＣＤ２０、ヒトＢＣＭＡ、ヒトＧＩＴＲ、ヒトＯＸ４０、ヒトＣＳＦ１Ｒ、ヒトＬａｇ３またはヒトｃＭＥＴに特異的に結合する、請求項１～１３のうちいずれか１項に記載のタンパク質。
前記第２部分は、ヒト免疫細胞で発現している分子に特異的に結合する能力がある、請求項１～１４のうちいずれか１項に記載のタンパク質。
前記ヒト免疫細胞で発現している分子は、ヒトＣＤ３、ヒトＣＤ１６Ａ、ヒトＣＤ１６Ｂ、ヒトＣＤ２８、ヒトＣＤ８９、ヒトＣＴＬＡ４、ヒトＮＫＧ２Ｄ、ヒトＳＩＲＰα、ヒトＳＩＲＰγ、ヒトＰＤ１、ヒトＬａｇ３、ヒト４－１ＢＢ、ヒトＯＸ４０またはヒトＧＩＴＲである、請求項１５に記載のタンパク質。
前記第１部分は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、請求項１～１６のうちいずれか１項に記載のタンパク質。
前記第１部分は、免疫グロブリン定常領域または免疫グロブリン定常領域の一部を含む、請求項１～１７のうちいずれか１項に記載のタンパク質。
前記免疫グロブリン定常領域は、
（ａ）ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡもしくはＩｇＹ、または
（ｂ）ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１もしくはＩｇＡ２
である、請求項１８に記載のタンパク質。
前記免疫グロブリン定常領域は、免疫学的に不活性である、請求項１８に記載のタンパク質。
前記免疫グロブリン定常領域は、野生型ヒトＩｇＧ４定常領域、アミノ酸置換Ｓ２２８Ｐを含むヒトＩｇＧ４定常領域、野生型ヒトＩｇＧ１定常領域、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａを含むヒトＩｇＧ１定常領域、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＧ２３７Ａを含むヒトＩｇＧ１定常領域、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ及びＰ３３１Ｓを含むヒトＩｇＧ１定常領域、または野生型ヒトＩｇＧ２定常領域である、請求項１８に記載のタンパク質。
前記第２部分は、Ｆａｂ、単鎖Ｆａｂ、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、免疫グロブリン新規抗原受容体（ＩｇＮＡＲ）、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、またはＴ細胞受容体ドメインである、請求項１～２１のうちいずれか１項に記載のタンパク質。
前記第２部分は、ヒトＣＤ４７、ヒトＣＤ３またはヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する能力がある、請求項１～２２のうちいずれか１項に記載のタンパク質。
前記第２部分は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、請求項１～２３のうちいずれか１項に記載のタンパク質。
前記第２部分は、免疫グロブリン定常領域または免疫グロブリン定常領域の一部を含む、請求項１～２４のうちいずれか１項に記載のタンパク質。
前記免疫グロブリン定常領域は、
（ａ）ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡもしくはＩｇＹ、または
（ｂ）ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１もしくはＩｇＡ２
である、請求項２５に記載のタンパク質。
前記免疫グロブリン定常領域は、免疫学的に不活性である、請求項２５に記載のタンパク質。
前記免疫グロブリン定常領域は、野生型ヒトＩｇＧ４定常領域、アミノ酸置換Ｓ２２８Ｐを含むヒトＩｇＧ４定常領域、野生型ヒトＩｇＧ１定常領域、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａを含むヒトＩｇＧ１定常領域、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＧ２３７Ａを含むヒトＩｇＧ１定常領域、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ及びＰ３３１Ｓを含むヒトＩｇＧ１定常領域、または野生型ヒトＩｇＧ２定常領域である、請求項２５に記載のタンパク質。
前記タンパク質は、１つの免疫エフェクター機能、または２つ、３つもしくはそれ以上の免疫エフェクター機能を有する、請求項１に記載のタンパク質。
前記免疫エフェクター機能は、ＡＤＣＣ、ＣＤＣまたはＡＤＣＰである、請求項２９に記載のタンパク質。
前記ペプチドリンカーは、前記患部組織の近くまたは前記患部組織の内部で切断される、請求項１～３０のうちいずれか１項に記載のタンパク質。
前記患部組織は、腫瘍または炎症組織である、請求項１～３１のうちいずれか１項に記載のタンパク質。
前記第１部分はヒトｃＭＥＴに特異的に結合し、前記第２部分はヒトＣＤ４７に特異的に結合し、かつ前記タンパク質は、配列番号１６のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成される第１ポリペプチド鎖、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成される第２ポリペプチド鎖を含む、請求項１に記載のタンパク質。
前記第１部分はヒトＨＥＲ２に特異的に結合し、前記第２部分はヒトＣＤ３に特異的に結合し、かつ前記タンパク質は、配列番号２６のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成される第１ポリペプチド鎖、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成される第２ポリペプチド鎖を含む、請求項１に記載のタンパク質。
前記第１部分はヒトＨＥＲ２に特異的に結合し、前記第２部分はヒトＣＤ４７に特異的に結合し、かつ前記タンパク質は、配列番号３４のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成される第１ポリペプチド鎖、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成される第２ポリペプチド鎖を含む、請求項１に記載のタンパク質。
前記第１部分はヒトｃＭＥＴに特異的に結合し、前記第２部分はヒトＣＤ４７に特異的に結合し、かつ前記タンパク質は、配列番号３６のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成される第１ポリペプチド鎖、及び配列番号３７のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成される第２ポリペプチド鎖を含む、請求項１に記載のタンパク質。
前記第１部分はヒトＨｅｒ２に特異的に結合し、前記第２部分はヒトＣＤ３に特異的に結合し、かつ前記タンパク質は、配列番号３８のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成される第１ポリペプチド鎖、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成される第２ポリペプチド鎖を含む、請求項１に記載のタンパク質。
前記第１部分はヒトＨｅｒ２に特異的に結合し、前記第２部分はヒトＣＤ３に特異的に結合し、かつ前記タンパク質は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成される第１ポリペプチド鎖、及び配列番号４１のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成される第２ポリペプチド鎖を含む、請求項１に記載のタンパク質。
前記第１部分はヒトＨｅｒ２に特異的に結合し、前記第２部分はヒトＣＤ４７に特異的に結合し、かつ前記タンパク質は、第１ポリペプチド鎖及び第２ポリペプチド鎖を含み、ここで、
（ａ）前記第１ポリペプチド鎖は、配列番号４２のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成され、前記第２ポリペプチド鎖は、配列番号４３のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成されるか、
（ｂ）前記第１ポリペプチド鎖は、配列番号４４のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成され、前記第２ポリペプチド鎖は、配列番号４５のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成されるか、
（ｃ）前記第１ポリペプチド鎖は、配列番号４６のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成され、前記第２ポリペプチド鎖は、配列番号４７のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成されるか、
（ｄ）前記第１ポリペプチド鎖は、配列番号４８のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成され、前記第２ポリペプチド鎖は、配列番号４９のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成されるか、
（ｅ）前記第１ポリペプチド鎖は、配列番号５０のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成され、前記第２ポリペプチド鎖は、配列番号５１のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成されるか、
（ｆ）前記第１ポリペプチド鎖は、配列番号５２のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成され、前記第２ポリペプチド鎖は、配列番号５３のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成されるか、
（ｇ）前記第１ポリペプチド鎖は、配列番号５４のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成され、前記第２ポリペプチド鎖は、配列番号５５のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成されるか、
（ｈ）前記第１ポリペプチド鎖は、配列番号８８のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成され、前記第２ポリペプチド鎖は、配列番号８９のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成されるか、
（ｉ）前記第１ポリペプチド鎖は、配列番号９０のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成され、前記第２ポリペプチド鎖は、配列番号９１のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成されるか、
（ｊ）前記第１ポリペプチド鎖は、配列番号４４のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成され、前記第２ポリペプチド鎖は、配列番号９２のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成されるか、
（ｋ）前記第１ポリペプチド鎖は、配列番号４４のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成され、前記第２ポリペプチド鎖は、配列番号９３のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成されるか、
（ｌ）前記第１ポリペプチド鎖は、配列番号４４のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成され、前記第２ポリペプチド鎖は、配列番号９４のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成されるか、
（ｍ）前記第１ポリペプチド鎖は、配列番号４４のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成され、前記第２ポリペプチド鎖は、配列番号９５のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成されるか、
（ｎ）前記第１ポリペプチド鎖は、配列番号４４のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成され、前記第２ポリペプチド鎖は、配列番号９６のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成されるか、
（ｏ）前記第１ポリペプチド鎖は、配列番号４４のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成され、前記第２ポリペプチド鎖は、配列番号９７のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成される、請求項１に記載のタンパク質。
前記第１部分はヒトＨｅｒ２に特異的に結合し、前記第２部分はヒトＣＤ３に特異的に結合し、かつ前記タンパク質は、配列番号７３のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成される第１ポリペプチド鎖、及び配列番号７４のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成される第２ポリペプチド鎖を含む、請求項１に記載のタンパク質。
前記第１部分はヒトｃＭＥＴに特異的に結合し、前記第２部分はヒトｃＭＥＴに特異的に結合し、かつ前記タンパク質は、配列番号７５のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成される第１ポリペプチド鎖、及び配列番号７６のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成される第２ポリペプチド鎖を含む、請求項１に記載のタンパク質。
前記第１部分はヒトＨｅｒ２に特異的に結合し、前記第２部分はヒトＣＤ３に特異的に結合し、かつ前記タンパク質は、第１ポリペプチド鎖及び第２ポリペプチド鎖を含み、ここで、
（ａ）前記第１ポリペプチド鎖は、配列番号９８のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成され、前記第２ポリペプチド鎖は、配列番号９９のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成されるか、
（ｂ）前記第１ポリペプチド鎖は、配列番号１００のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成され、前記第２ポリペプチド鎖は、配列番号１０１のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成されるか、
（ｃ）前記第１ポリペプチド鎖は、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成され、前記第２ポリペプチド鎖は、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成されるか、
（ｄ）前記第１ポリペプチド鎖は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成され、前記第２ポリペプチド鎖は、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むか、またはそれで構成される、請求項１に記載のタンパク質。
治療剤に連結された請求項１～４２のいずれか１項に記載のタンパク質を含む、免疫複合体。
前記治療剤は、細胞毒、放射性同位体、化学療法剤、免疫調節剤、細胞増殖抑制酵素、細胞溶解酵素、治療用核酸、抗血管新生剤、抗増殖剤、またはアポトーシス促進剤である、請求項４３に記載の免疫複合体。
請求項１～４２のいずれか１項に記載のタンパク質、または請求項４３もしくは４４に記載の免疫複合体、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
請求項１～４２のいずれか１項に記載のタンパク質または前記タンパク質の一部をコードする、核酸分子。
請求項３３～４２のいずれか１項に記載のタンパク質の、前記第１ポリペプチド鎖、前記第２ポリペプチド鎖、または前記第１ポリペプチド鎖と前記第２ポリペプチド鎖の両方をコードする、核酸分子。
請求項４６または４７に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
請求項４６もしくは４７に記載の核酸分子、または請求項４８に記載の発現ベクターを含む、組換え宿主細胞。
タンパク質を生成する方法であって、
前記核酸分子が発現され、それにより前記タンパク質が生成される条件下で、請求項４９に記載の前記組換え宿主細胞を培養することと、
前記宿主細胞または培養物から前記タンパク質を単離することと、を含む、前記方法。
対象における抗がん免疫応答を増強するための、請求項１～４２のいずれか１項に記載のタンパク質、請求項４３もしくは４４に記載の免疫複合体、または請求項４５に記載の医薬組成物。
がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患または線維性疾患の治療で用いるための、請求項１～４２のいずれか１項に記載のタンパク質、請求項４３もしくは４４に記載の免疫複合体、または請求項４５に記載の医薬組成物。
前記がんは、消化管間質癌（ＧＩＳＴ）、膵臓癌、皮膚癌、黒色腫、乳癌、肺癌、気管支癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、卵巣癌、膀胱癌、脳または中枢神経系癌、末梢神経系癌、食道癌、子宮頸癌、子宮または子宮内膜癌、口腔または咽頭癌、肝臓癌、腎臓癌、精巣癌、胆道癌、小腸または虫垂癌、唾液腺癌、甲状腺癌、副腎癌、骨肉腫、軟骨肉腫、または血液組織癌である、請求項５２に係る使用のためのタンパク質または医薬組成物。
前記自己免疫疾患または前記炎症性疾患は、関節炎、喘息、多発性硬化症、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、ループス、グレーブス病、橋本甲状腺炎または強直性脊椎炎である、請求項５２に係る使用のためのタンパク質、免疫複合体、または医薬組成物。
前記心臓血管疾患は、冠状動脈性心疾患、またはアテローム性動脈硬化症もしくは脳卒中である、請求項５２に係る使用のためのタンパク質、免疫複合体、または医薬組成物。
前記線維性疾患は、心筋梗塞、狭心症、変形性関節症、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支炎または喘息である、請求項５２に係る使用のためのタンパク質、免疫複合体、または医薬組成物。