JPWO2020252264A5 - - Google Patents
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上記非限定的例は、本開示の主題のより完全な理解を容易にするために、説明の目的のためのみに提供する。これらの例は、抗体、医薬組成物または方法および癌、神経変性または感染性疾患の処置のための使用に関するものを含む、本明細書に記載の実施態様の何れも限定すると解釈してはならない。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. ＩＬ－１５サイトカイン部分(Ａ)、マスキング部分(Ｍ)、担体部分(Ｃ)およびＳｕｓｈｉドメイン(Ｓ)を含むプロドラッグであって、ここで、
マスキング部分がＩＬ－１５サイトカイン部分に結合し、ＩＬ－１５サイトカイン部分の生物活性を阻害し、
マスキング部分が担体部分に融合し、
Ｓｕｓｈｉドメインが担体部分に融合し、そして
ＩＬ－１５サイトカインがＳｕｓｈｉドメインに融合している、
プロドラッグ。
２. マスキング部分が担体部分に第一ペプチドリンカーを介して融合し、
Ｓｕｓｈｉドメインが担体部分に第二ペプチドリンカーを介して融合し、そして
ＩＬ－１５サイトカインがＳｕｓｈｉドメインに第三ペプチドリンカーを介して融合しており、ここで、３個のペプチドリンカーの少なくとも１つが開裂可能である、
項１のプロドラッグ。
３. 第三ペプチドリンカーが少なくとも１５、２０、２５または３０アミノ酸長であり、所望により、ここで、第三ペプチドリンカーが配列番号１３９または１４０を含む、項２のプロドラッグ。
４. ＩＬ－１５サイトカイン部分(Ａ)、マスキング部分(Ｍ)、担体部分(Ｃ)およびＳｕｓｈｉドメイン(Ｓ)を含むプロドラッグであって、ここで、
マスキング部分がＩＬ－１５サイトカイン部分に結合し、ＩＬ－１５サイトカイン部分の生物活性を阻害し、
ＩＬ－１５サイトカイン部分が担体部分に融合し、
Ｓｕｓｈｉドメインが担体部分に融合し、そして
マスキング部分がＳｕｓｈｉドメインに融合している、
プロドラッグ。
５. ＩＬ－１５サイトカイン部分が担体部分に第一ペプチドリンカーを介して融合し、
Ｓｕｓｈｉドメインが担体部分に第二ペプチドリンカーを介して融合し、そして
マスキング部分がＳｕｓｈｉドメインに第三ペプチドリンカーを介して融合しており、所望により、ここで、３個のペプチドリンカーの少なくとも１つが開裂可能である、
項４のプロドラッグ。
６. マスキング部分がＩＬ－１５サイトカイン部分の受容体の細胞外ドメイン(ＥＣＤ)を含む、項１～５の何れかのプロドラッグ。
７. マスキング部分がヒトＩＬ－２ＲβのＥＣＤまたはその機能的アナログおよび／またはヒトＩＬ－２ＲγのＥＣＤまたはその機能的アナログを含む、項６のプロドラッグ。
８. ヒトＩＬ－２ＲγのＥＣＤまたはその機能的アナログが配列番号６またはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項７のプロドラッグ。
９. ヒトＩＬ－２ＲβのＥＣＤまたはその機能的アナログが配列番号３、４または５またはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項７のプロドラッグ。
１０. マスキング部分がＩＬ－１５サイトカイン部分に結合する抗体フラグメントを含む、項１～５の何れかのプロドラッグ。
１１. ＩＬ－１５サイトカイン部分(Ａ)、マスキング部分(Ｍ)、担体部分(Ｃ)および所望によりＳｕｓｈｉドメイン(Ｓ)を含むプロドラッグであって、ここで、
マスキング部分がＩＬ－１５サイトカイン部分に結合し、ＩＬ－１５サイトカイン部分の生物活性を阻害する抗体フラグメントを含み、そして
マスキング部分がペプチドリンカーを介して担体部分、ＩＬ－１５サイトカイン部分またはＳｕｓｈｉドメインに融合する、
プロドラッグ。
１２. 抗体フラグメントが１４６Ｂ７、１４６Ｈ５、４０４Ｅ４および４０４Ａ８から選択される抗ＩＬ－１５抗体の重鎖ＣＤＲ１～３および軽鎖ＣＤＲ１～３を含む、ＳｃＦｖまたはＦａｂである、項１０または１１のプロドラッグ。
１３. 抗体フラグメントが配列番号１００を含む重鎖ＣＤＲ(ＨＣＤＲ)１、配列番号１０１を含むＨＣＤＲ２、配列番号１０２または１０６を含むＨＣＤＲ３、配列番号１０３を含む軽鎖ＣＤＲ(ＬＣＤＲ)１、配列番号１０４を含むＬＣＤＲ２および配列番号１０５を含むＬＣＤＲ３を含む、項１０または１１のプロドラッグ。
１４. 抗体フラグメントが(ｉ)配列番号１０７またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１０８または１２３またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；(ii)配列番号１０９；(iii)配列番号１１０；または(iv)配列番号１２４を含む、項１０または１１のプロドラッグ。
１５. 重鎖ＣＤＲ３のＣｙｓ残基がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、ＡｓｎまたはＧｌｎに変異される、項１３または１４のプロドラッグ。
１６. マスキング部分がＩＬ－１５サイトカイン部分のＩＬ－１５Ｒαへの結合を妨害しないかまたは最小限の影響を有する、項１～１５の何れかのプロドラッグ。
１７. ＩＬ－１５サイトカイン部分が配列番号２を含むヒトＩＬ－１５ポリペプチドまたはその変異タンパク質である、項１～１６の何れかのプロドラッグ。
１８. ヒトＩＬ－１５ポリペプチドが配列番号２に対して、Ｎ１Ａ、Ｎ１Ｄ、Ｎ４Ａ、Ｎ４Ｄ、Ｉ６Ｔ、Ｓ７Ａ、Ｄ８Ａ、Ｄ８Ｔ、Ｄ８Ｅ、Ｄ８Ｎ、Ｋ１０Ａ、Ｋ１０Ｄ、Ｋ１１Ａ、Ｋ１１Ｄ、Ｅ４６、Ｖ４９、Ｌ４５、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｄ６１Ａ、Ｄ６１Ｎ、Ｔ６２Ｌ、Ｔ６２Ａ、Ｅ６４Ａ、Ｅ６４Ｌ、Ｅ６４Ｋ、Ｅ６４Ｑ、Ｎ６５Ａ、Ｎ６５Ｌ、Ｎ６５Ｄ、Ｌ６６Ｄ、Ｌ６６Ｅ、Ｉ６７Ｄ、Ｉ６７Ｅ、Ｉ６８Ｓ、Ｉ６８Ｅ、Ｌ６９Ｓ、Ｌ６９Ｅ、Ｎ７２Ａ、Ｎ７２Ｄ、Ｖ６３Ｅ、Ｖ６３Ｄ、Ｌ６６Ｅ、Ｌ６６Ｄ、Ｉ６７Ｅ、Ｉ６７Ｄ、Ｑ１０８Ｅ、Ｎ１１２Ａ、Ｎ１Ｄ／Ｄ６１Ｎ、Ｎ１Ｄ／Ｅ６４Ｑ、Ｎ４Ｄ／Ｄ６１Ｎ、Ｎ４Ｄ／Ｅ６４Ｑ、Ｄ８Ｎ／Ｄ６１Ｎ、Ｄ８Ｎ／Ｅ６４Ｑ、Ｄ６１Ｎ／Ｅ６４Ｑ、Ｅ６４Ｑ／Ｑ１０８Ｅ、Ｎ１Ｄ／Ｎ４Ｄ／Ｄ８Ｎ、Ｄ６１Ｎ／Ｅ６４Ｑ／Ｎ６５Ｄ、Ｎ１Ｄ／Ｄ６１Ｎ／Ｅ６４Ｑ、Ｎ１Ｄ／Ｑ１０８Ｅ、Ｎ１Ｄ／Ｄ６１Ｎ／Ｅ６４Ｑ／Ｑ１０８Ｅ、Ｎ４Ｄ／Ｄ６１Ｎ／Ｅ６４Ｑ／Ｑ１０８ＥおよびＤ３０Ｎ／Ｅ６４Ｑ／Ｎ６５Ｄから選択される１以上の変異を含む、項１７のプロドラッグ。
１９. 担体部分がＰＥＧ分子、アルブミン、アルブミンフラグメント、抗体Ｆｃドメインまたは抗体またはその抗原結合フラグメントである、項１～１８の何れかのプロドラッグ。
２０. 担体部分が変異Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ(「ＬＡＬＡ」) (ＥＵナンバリング)を含む抗体Ｆｃドメインまたは抗体である、項１９のプロドラッグ。
２１. 担体部分がノブ・イントゥ・ホール変異を含む抗体Ｆｃドメインまたは抗体であり、ここで、ＩＬ－１５サイトカイン部分およびマスキング部が抗体Ｆｃドメインの異なるポリペプチド鎖または抗体の異なる重鎖に融合する、項１９または２０のプロドラッグ。
２２. ノブ・イントゥ・ホール変異がＦｃドメインの一方のポリペプチド鎖または抗体の一方の重鎖にＴ３６６Ｙ「ノブ」変異およびＦｃドメインの他方のポリペプチドまたは抗体の他方の重鎖にＹ４０７Ｔ「ホール」変異を含むまたは
ノブ・イントゥ・ホール変異が「ノブ鎖」のＣＨ３ドメインにＹ３４９Ｃおよび／またはＴ３６６Ｗ変異および「ホール鎖」のＣＨ３ドメインにＥ３５６Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａおよび／またはＹ４０７Ｖ変異(ＥＵナンバリング)を含む、
項２１のプロドラッグ。
２３. 担体部分がＩｇＧ ４ Ｆｃドメインであり、ここで、該第一ポリペプチドが配列番号８０、８１または８７に示すものと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、該第二ポリペプチド鎖が配列番号８２～８６から選択されるものと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項１９のプロドラッグ。
２４. 担体部分が配列番号５５または５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖；配列番号５４、６０または６１と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する第一重鎖；および配列番号５２、５３、５８、５９、６２、６３または６９と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する第二重鎖を含む、抗ＰＤ－１抗体である、項１９または２０のプロドラッグ。
２５. 担体部分が配列番号５５と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖；配列番号６６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する第一重鎖；および配列番号６４、６５、６７または６８と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する第二重鎖を含む、抗ＰＤ－１抗体である、項１９または２０のプロドラッグ。
２６. 担体部分が配列番号５０または５１と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖；配列番号４７、４８または４９と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する第一重鎖；および配列番号４５または４６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する第二重鎖を含む、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、項１９または２０のプロドラッグ。
２７. 担体部分がＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ＣＤ４７およびＴＩＧＩＴから選択される１以上の抗原に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、項１９または２０のプロドラッグ。
２８. 担体部分が抗体Ｆｃドメインまたは抗体であり、プロドラッグが次のポリペプチド対(Ｎ末端からＣ末端)：
ａ) Ｃ１－ＡおよびＣ２－Ｓ－Ｍ、
ｂ) Ａ－Ｃ１およびＭ－Ｓ－Ｃ２、
ｃ) Ｃ１－Ｓ－ＡおよびＣ２－Ｍ、
ｄ) Ｃ１－Ａ－ＳおよびＣ２－Ｍ、
ｅ) Ｓ－Ａ－Ｃ１およびＭ－Ｃ２または
ｆ) Ａ－Ｓ－Ｃ１およびＭ－Ｃ２
を含み、
ここで、Ｃ１およびＣ２がそれぞれ、Ｆｃドメインの第一および第二ポリペプチド鎖であるかそれぞれ抗体の第一および第二重鎖であり；そして「－」が直接ペプチジル結合またはペプチドリンカーである、項１９～２７の何れかのプロドラッグ。
２９. Ｓｕｓｈｉドメインが配列番号７または９またはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項１～２８の何れかのプロドラッグ。
３０. 第一、第二および第三ペプチドリンカーの少なくとも１つが所望により配列番号１１～１６から選択される、開裂不可能なペプチドリンカーである、項１～２９の何れかのプロドラッグ。
３１. 第一、第二および第三ペプチドリンカーの少なくとも１つがウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクティベーター(ｕＰＡ)、マトリプターゼ、マトリクスメタロペプチダーゼ(ＭＭＰ)２またはＭＭＰ９の基質配列を含む開裂可能なペプチドリンカーである、項１～３０の何れかのプロドラッグ。
３２. 開裂可能なペプチドリンカーが(ｉ)ｕＰＡおよびＭＭＰ２両者、(ii)ｕＰＡおよびＭＭＰ９両者、(iii)ｕＰＡ、ＭＭＰ２およびＭＭＰ９または(iv)ＭＭＰ２およびマトリプターゼの基質配列を含む、項３１のプロドラッグ。
３３. 開裂可能なペプチドリンカーが配列番号１７～３６から選択されるアミノ酸配列を含む、項３１のプロドラッグ。
３４. 開裂可能なペプチドリンカーが腫瘍部位またはその周囲環境に位置する１以上のプロテアーゼにより開裂可能であり、開裂が、腫瘍部位または周囲環境でのプロドラッグの活性化をもたらす、項１～３３の何れかのプロドラッグ。
３５. 項１～３４の何れかのプロドラッグおよび薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
３６. 項１～３４の何れかのプロドラッグをコードする、ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド。
３７. 項３６の１以上のポリヌクレオチドを含む、発現ベクターまたはベクター。
３８. 項３７のベクターを含む、宿主細胞。
３９. ｕＰＡ、マトリプターゼ、ＭＭＰ－２および／またはＭＭＰ－９をコードする遺伝子が宿主細胞でノックアウトされる、項３８の宿主細胞。
４０. 項１～３４の何れかのプロドラッグを製造する方法であって、
項３８または３９の宿主細胞であって、哺乳動物細胞である宿主細胞を、該プロドラッグの発現を可能とする条件下で培養し、そして
該プロドラッグを単離することを含む、
方法。
４１. 処置を必要とする患者における癌もしくは感染性疾患を処置するまたは免疫系を刺激する方法であって、患者に治療有効量の項３５の医薬組成物を投与することを含む、方法。
４２. 項４１における癌もしくは感染性疾患を処置するまたは免疫系を刺激する方法において使用するための、ＩＬ－１５プロドラッグ。
４３. 項４１における癌もしくは感染性疾患を処置するまたは免疫系を刺激する方法において使用するための医薬の製造のための、ＩＬ－１５プロドラッグの使用。
４４. 患者がウイルス感染または乳癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、甲状腺髄様癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、精巣癌、結腸直腸癌および胃癌からなる群から選択される癌を有する、項４１の方法、項４２の使用のためのプロドラッグまたは項４３の使用。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. ＩＬ－１５サイトカイン部分(Ａ)、マスキング部分(Ｍ)、担体部分(Ｃ)およびＳｕｓｈｉドメイン(Ｓ)を含むプロドラッグであって、ここで、
マスキング部分がＩＬ－１５サイトカイン部分に結合し、ＩＬ－１５サイトカイン部分の生物活性を阻害し、
マスキング部分が担体部分に融合し、
Ｓｕｓｈｉドメインが担体部分に融合し、そして
ＩＬ－１５サイトカインがＳｕｓｈｉドメインに融合している、
プロドラッグ。
２. マスキング部分が担体部分に第一ペプチドリンカーを介して融合し、
Ｓｕｓｈｉドメインが担体部分に第二ペプチドリンカーを介して融合し、そして
ＩＬ－１５サイトカインがＳｕｓｈｉドメインに第三ペプチドリンカーを介して融合しており、ここで、３個のペプチドリンカーの少なくとも１つが開裂可能である、
項１のプロドラッグ。
３. 第三ペプチドリンカーが少なくとも１５、２０、２５または３０アミノ酸長であり、所望により、ここで、第三ペプチドリンカーが配列番号１３９または１４０を含む、項２のプロドラッグ。
４. ＩＬ－１５サイトカイン部分(Ａ)、マスキング部分(Ｍ)、担体部分(Ｃ)およびＳｕｓｈｉドメイン(Ｓ)を含むプロドラッグであって、ここで、
マスキング部分がＩＬ－１５サイトカイン部分に結合し、ＩＬ－１５サイトカイン部分の生物活性を阻害し、
ＩＬ－１５サイトカイン部分が担体部分に融合し、
Ｓｕｓｈｉドメインが担体部分に融合し、そして
マスキング部分がＳｕｓｈｉドメインに融合している、
プロドラッグ。
５. ＩＬ－１５サイトカイン部分が担体部分に第一ペプチドリンカーを介して融合し、
Ｓｕｓｈｉドメインが担体部分に第二ペプチドリンカーを介して融合し、そして
マスキング部分がＳｕｓｈｉドメインに第三ペプチドリンカーを介して融合しており、所望により、ここで、３個のペプチドリンカーの少なくとも１つが開裂可能である、
項４のプロドラッグ。
６. マスキング部分がＩＬ－１５サイトカイン部分の受容体の細胞外ドメイン(ＥＣＤ)を含む、項１～５の何れかのプロドラッグ。
７. マスキング部分がヒトＩＬ－２ＲβのＥＣＤまたはその機能的アナログおよび／またはヒトＩＬ－２ＲγのＥＣＤまたはその機能的アナログを含む、項６のプロドラッグ。
８. ヒトＩＬ－２ＲγのＥＣＤまたはその機能的アナログが配列番号６またはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項７のプロドラッグ。
９. ヒトＩＬ－２ＲβのＥＣＤまたはその機能的アナログが配列番号３、４または５またはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項７のプロドラッグ。
１０. マスキング部分がＩＬ－１５サイトカイン部分に結合する抗体フラグメントを含む、項１～５の何れかのプロドラッグ。
１１. ＩＬ－１５サイトカイン部分(Ａ)、マスキング部分(Ｍ)、担体部分(Ｃ)および所望によりＳｕｓｈｉドメイン(Ｓ)を含むプロドラッグであって、ここで、
マスキング部分がＩＬ－１５サイトカイン部分に結合し、ＩＬ－１５サイトカイン部分の生物活性を阻害する抗体フラグメントを含み、そして
マスキング部分がペプチドリンカーを介して担体部分、ＩＬ－１５サイトカイン部分またはＳｕｓｈｉドメインに融合する、
プロドラッグ。
１２. 抗体フラグメントが１４６Ｂ７、１４６Ｈ５、４０４Ｅ４および４０４Ａ８から選択される抗ＩＬ－１５抗体の重鎖ＣＤＲ１～３および軽鎖ＣＤＲ１～３を含む、ＳｃＦｖまたはＦａｂである、項１０または１１のプロドラッグ。
１３. 抗体フラグメントが配列番号１００を含む重鎖ＣＤＲ(ＨＣＤＲ)１、配列番号１０１を含むＨＣＤＲ２、配列番号１０２または１０６を含むＨＣＤＲ３、配列番号１０３を含む軽鎖ＣＤＲ(ＬＣＤＲ)１、配列番号１０４を含むＬＣＤＲ２および配列番号１０５を含むＬＣＤＲ３を含む、項１０または１１のプロドラッグ。
１４. 抗体フラグメントが(ｉ)配列番号１０７またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１０８または１２３またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；(ii)配列番号１０９；(iii)配列番号１１０；または(iv)配列番号１２４を含む、項１０または１１のプロドラッグ。
１５. 重鎖ＣＤＲ３のＣｙｓ残基がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、ＡｓｎまたはＧｌｎに変異される、項１３または１４のプロドラッグ。
１６. マスキング部分がＩＬ－１５サイトカイン部分のＩＬ－１５Ｒαへの結合を妨害しないかまたは最小限の影響を有する、項１～１５の何れかのプロドラッグ。
１７. ＩＬ－１５サイトカイン部分が配列番号２を含むヒトＩＬ－１５ポリペプチドまたはその変異タンパク質である、項１～１６の何れかのプロドラッグ。
１８. ヒトＩＬ－１５ポリペプチドが配列番号２に対して、Ｎ１Ａ、Ｎ１Ｄ、Ｎ４Ａ、Ｎ４Ｄ、Ｉ６Ｔ、Ｓ７Ａ、Ｄ８Ａ、Ｄ８Ｔ、Ｄ８Ｅ、Ｄ８Ｎ、Ｋ１０Ａ、Ｋ１０Ｄ、Ｋ１１Ａ、Ｋ１１Ｄ、Ｅ４６、Ｖ４９、Ｌ４５、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｄ６１Ａ、Ｄ６１Ｎ、Ｔ６２Ｌ、Ｔ６２Ａ、Ｅ６４Ａ、Ｅ６４Ｌ、Ｅ６４Ｋ、Ｅ６４Ｑ、Ｎ６５Ａ、Ｎ６５Ｌ、Ｎ６５Ｄ、Ｌ６６Ｄ、Ｌ６６Ｅ、Ｉ６７Ｄ、Ｉ６７Ｅ、Ｉ６８Ｓ、Ｉ６８Ｅ、Ｌ６９Ｓ、Ｌ６９Ｅ、Ｎ７２Ａ、Ｎ７２Ｄ、Ｖ６３Ｅ、Ｖ６３Ｄ、Ｌ６６Ｅ、Ｌ６６Ｄ、Ｉ６７Ｅ、Ｉ６７Ｄ、Ｑ１０８Ｅ、Ｎ１１２Ａ、Ｎ１Ｄ／Ｄ６１Ｎ、Ｎ１Ｄ／Ｅ６４Ｑ、Ｎ４Ｄ／Ｄ６１Ｎ、Ｎ４Ｄ／Ｅ６４Ｑ、Ｄ８Ｎ／Ｄ６１Ｎ、Ｄ８Ｎ／Ｅ６４Ｑ、Ｄ６１Ｎ／Ｅ６４Ｑ、Ｅ６４Ｑ／Ｑ１０８Ｅ、Ｎ１Ｄ／Ｎ４Ｄ／Ｄ８Ｎ、Ｄ６１Ｎ／Ｅ６４Ｑ／Ｎ６５Ｄ、Ｎ１Ｄ／Ｄ６１Ｎ／Ｅ６４Ｑ、Ｎ１Ｄ／Ｑ１０８Ｅ、Ｎ１Ｄ／Ｄ６１Ｎ／Ｅ６４Ｑ／Ｑ１０８Ｅ、Ｎ４Ｄ／Ｄ６１Ｎ／Ｅ６４Ｑ／Ｑ１０８ＥおよびＤ３０Ｎ／Ｅ６４Ｑ／Ｎ６５Ｄから選択される１以上の変異を含む、項１７のプロドラッグ。
１９. 担体部分がＰＥＧ分子、アルブミン、アルブミンフラグメント、抗体Ｆｃドメインまたは抗体またはその抗原結合フラグメントである、項１～１８の何れかのプロドラッグ。
２０. 担体部分が変異Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ(「ＬＡＬＡ」) (ＥＵナンバリング)を含む抗体Ｆｃドメインまたは抗体である、項１９のプロドラッグ。
２１. 担体部分がノブ・イントゥ・ホール変異を含む抗体Ｆｃドメインまたは抗体であり、ここで、ＩＬ－１５サイトカイン部分およびマスキング部が抗体Ｆｃドメインの異なるポリペプチド鎖または抗体の異なる重鎖に融合する、項１９または２０のプロドラッグ。
２２. ノブ・イントゥ・ホール変異がＦｃドメインの一方のポリペプチド鎖または抗体の一方の重鎖にＴ３６６Ｙ「ノブ」変異およびＦｃドメインの他方のポリペプチドまたは抗体の他方の重鎖にＹ４０７Ｔ「ホール」変異を含むまたは
ノブ・イントゥ・ホール変異が「ノブ鎖」のＣＨ３ドメインにＹ３４９Ｃおよび／またはＴ３６６Ｗ変異および「ホール鎖」のＣＨ３ドメインにＥ３５６Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａおよび／またはＹ４０７Ｖ変異(ＥＵナンバリング)を含む、
項２１のプロドラッグ。
２３. 担体部分がＩｇＧ ４ Ｆｃドメインであり、ここで、該第一ポリペプチドが配列番号８０、８１または８７に示すものと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、該第二ポリペプチド鎖が配列番号８２～８６から選択されるものと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項１９のプロドラッグ。
２４. 担体部分が配列番号５５または５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖；配列番号５４、６０または６１と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する第一重鎖；および配列番号５２、５３、５８、５９、６２、６３または６９と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する第二重鎖を含む、抗ＰＤ－１抗体である、項１９または２０のプロドラッグ。
２５. 担体部分が配列番号５５と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖；配列番号６６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する第一重鎖；および配列番号６４、６５、６７または６８と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する第二重鎖を含む、抗ＰＤ－１抗体である、項１９または２０のプロドラッグ。
２６. 担体部分が配列番号５０または５１と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖；配列番号４７、４８または４９と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する第一重鎖；および配列番号４５または４６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する第二重鎖を含む、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、項１９または２０のプロドラッグ。
２７. 担体部分がＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ＣＤ４７およびＴＩＧＩＴから選択される１以上の抗原に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、項１９または２０のプロドラッグ。
２８. 担体部分が抗体Ｆｃドメインまたは抗体であり、プロドラッグが次のポリペプチド対(Ｎ末端からＣ末端)：
ａ) Ｃ１－ＡおよびＣ２－Ｓ－Ｍ、
ｂ) Ａ－Ｃ１およびＭ－Ｓ－Ｃ２、
ｃ) Ｃ１－Ｓ－ＡおよびＣ２－Ｍ、
ｄ) Ｃ１－Ａ－ＳおよびＣ２－Ｍ、
ｅ) Ｓ－Ａ－Ｃ１およびＭ－Ｃ２または
ｆ) Ａ－Ｓ－Ｃ１およびＭ－Ｃ２
を含み、
ここで、Ｃ１およびＣ２がそれぞれ、Ｆｃドメインの第一および第二ポリペプチド鎖であるかそれぞれ抗体の第一および第二重鎖であり；そして「－」が直接ペプチジル結合またはペプチドリンカーである、項１９～２７の何れかのプロドラッグ。
２９. Ｓｕｓｈｉドメインが配列番号７または９またはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項１～２８の何れかのプロドラッグ。
３０. 第一、第二および第三ペプチドリンカーの少なくとも１つが所望により配列番号１１～１６から選択される、開裂不可能なペプチドリンカーである、項１～２９の何れかのプロドラッグ。
３１. 第一、第二および第三ペプチドリンカーの少なくとも１つがウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクティベーター(ｕＰＡ)、マトリプターゼ、マトリクスメタロペプチダーゼ(ＭＭＰ)２またはＭＭＰ９の基質配列を含む開裂可能なペプチドリンカーである、項１～３０の何れかのプロドラッグ。
３２. 開裂可能なペプチドリンカーが(ｉ)ｕＰＡおよびＭＭＰ２両者、(ii)ｕＰＡおよびＭＭＰ９両者、(iii)ｕＰＡ、ＭＭＰ２およびＭＭＰ９または(iv)ＭＭＰ２およびマトリプターゼの基質配列を含む、項３１のプロドラッグ。
３３. 開裂可能なペプチドリンカーが配列番号１７～３６から選択されるアミノ酸配列を含む、項３１のプロドラッグ。
３４. 開裂可能なペプチドリンカーが腫瘍部位またはその周囲環境に位置する１以上のプロテアーゼにより開裂可能であり、開裂が、腫瘍部位または周囲環境でのプロドラッグの活性化をもたらす、項１～３３の何れかのプロドラッグ。
３５. 項１～３４の何れかのプロドラッグおよび薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
３６. 項１～３４の何れかのプロドラッグをコードする、ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド。
３７. 項３６の１以上のポリヌクレオチドを含む、発現ベクターまたはベクター。
３８. 項３７のベクターを含む、宿主細胞。
３９. ｕＰＡ、マトリプターゼ、ＭＭＰ－２および／またはＭＭＰ－９をコードする遺伝子が宿主細胞でノックアウトされる、項３８の宿主細胞。
４０. 項１～３４の何れかのプロドラッグを製造する方法であって、
項３８または３９の宿主細胞であって、哺乳動物細胞である宿主細胞を、該プロドラッグの発現を可能とする条件下で培養し、そして
該プロドラッグを単離することを含む、
方法。
４１. 処置を必要とする患者における癌もしくは感染性疾患を処置するまたは免疫系を刺激する方法であって、患者に治療有効量の項３５の医薬組成物を投与することを含む、方法。
４２. 項４１における癌もしくは感染性疾患を処置するまたは免疫系を刺激する方法において使用するための、ＩＬ－１５プロドラッグ。
４３. 項４１における癌もしくは感染性疾患を処置するまたは免疫系を刺激する方法において使用するための医薬の製造のための、ＩＬ－１５プロドラッグの使用。
４４. 患者がウイルス感染または乳癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、甲状腺髄様癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、精巣癌、結腸直腸癌および胃癌からなる群から選択される癌を有する、項４１の方法、項４２の使用のためのプロドラッグまたは項４３の使用。
Claims (43)
- ＩＬ－１５サイトカイン部分(Ａ)、マスキング部分(Ｍ)、担体部分(Ｃ)およびＳｕｓｈｉドメイン(Ｓ)を含むプロドラッグであって、ここで、
マスキング部分がＩＬ－１５サイトカイン部分に結合し、ＩＬ－１５サイトカイン部分の生物活性を阻害し、
マスキング部分が担体部分に融合し、
Ｓｕｓｈｉドメインが担体部分に融合し、そして
ＩＬ－１５サイトカインがＳｕｓｈｉドメインに融合している、
プロドラッグ。 - マスキング部分が担体部分に第一ペプチドリンカーを介して融合し、
Ｓｕｓｈｉドメインが担体部分に第二ペプチドリンカーを介して融合し、そして
ＩＬ－１５サイトカインがＳｕｓｈｉドメインに第三ペプチドリンカーを介して融合しており、ここで、３個のペプチドリンカーの少なくとも１つが開裂可能である、
請求項１のプロドラッグ。 - 第三ペプチドリンカーが少なくとも１５、２０、２５または３０アミノ酸長であり、所望により、ここで、第三ペプチドリンカーが配列番号１３９または１４０を含む、請求項２のプロドラッグ。
- ＩＬ－１５サイトカイン部分(Ａ)、マスキング部分(Ｍ)、担体部分(Ｃ)およびＳｕｓｈｉドメイン(Ｓ)を含むプロドラッグであって、ここで、
マスキング部分がＩＬ－１５サイトカイン部分に結合し、ＩＬ－１５サイトカイン部分の生物活性を阻害し、
ＩＬ－１５サイトカイン部分が担体部分に融合し、
Ｓｕｓｈｉドメインが担体部分に融合し、そして
マスキング部分がＳｕｓｈｉドメインに融合している、
プロドラッグ。 - ＩＬ－１５サイトカイン部分が担体部分に第一ペプチドリンカーを介して融合し、
Ｓｕｓｈｉドメインが担体部分に第二ペプチドリンカーを介して融合し、そして
マスキング部分がＳｕｓｈｉドメインに第三ペプチドリンカーを介して融合しており、所望により、ここで、３個のペプチドリンカーの少なくとも１つが開裂可能である、
請求項４のプロドラッグ。 - マスキング部分がＩＬ－１５サイトカイン部分の受容体の細胞外ドメイン(ＥＣＤ)を含む、請求項１～５の何れかのプロドラッグ。
- マスキング部分がヒトＩＬ－２ＲβのＥＣＤまたはその機能的アナログおよび／またはヒトＩＬ－２ＲγのＥＣＤまたはその機能的アナログを含む、請求項６のプロドラッグ。
- ヒトＩＬ－２ＲγのＥＣＤまたはその機能的アナログが配列番号６またはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項７のプロドラッグ。
- ヒトＩＬ－２ＲβのＥＣＤまたはその機能的アナログが配列番号３、４または５またはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項７のプロドラッグ。
- マスキング部分がＩＬ－１５サイトカイン部分に結合する抗体フラグメントを含む、請求項１～５の何れかのプロドラッグ。
- ＩＬ－１５サイトカイン部分(Ａ)、マスキング部分(Ｍ)、担体部分(Ｃ)および所望によりＳｕｓｈｉドメイン(Ｓ)を含むプロドラッグであって、ここで、
マスキング部分がＩＬ－１５サイトカイン部分に結合し、ＩＬ－１５サイトカイン部分の生物活性を阻害する抗体フラグメントを含み、そして
マスキング部分がペプチドリンカーを介して担体部分、ＩＬ－１５サイトカイン部分またはＳｕｓｈｉドメインに融合する、
プロドラッグ。 - 抗体フラグメントが１４６Ｂ７、１４６Ｈ５、４０４Ｅ４および４０４Ａ８から選択される抗ＩＬ－１５抗体の重鎖ＣＤＲ１～３および軽鎖ＣＤＲ１～３を含む、ＳｃＦｖまたはＦａｂである、請求項１０または１１のプロドラッグ。
- 抗体フラグメントが配列番号１００を含む重鎖ＣＤＲ(ＨＣＤＲ)１、配列番号１０１を含むＨＣＤＲ２、配列番号１０２または１０６を含むＨＣＤＲ３、配列番号１０３を含む軽鎖ＣＤＲ(ＬＣＤＲ)１、配列番号１０４を含むＬＣＤＲ２および配列番号１０５を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項１０または１１のプロドラッグ。
- 抗体フラグメントが(ｉ)配列番号１０７またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号１０８または１２３またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；(ii)配列番号１０９；(iii)配列番号１１０；または(iv)配列番号１２４を含む、請求項１０または１１のプロドラッグ。
- 重鎖ＣＤＲ３のＣｙｓ残基がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、ＡｓｎまたはＧｌｎに変異される、請求項１３または１４のプロドラッグ。
- マスキング部分がＩＬ－１５サイトカイン部分のＩＬ－１５Ｒαへの結合を妨害しないかまたは最小限の影響を有する、請求項１～１５の何れかのプロドラッグ。
- ＩＬ－１５サイトカイン部分が配列番号２を含むヒトＩＬ－１５ポリペプチドまたはその変異タンパク質である、請求項１～１６の何れかのプロドラッグ。
- ヒトＩＬ－１５ポリペプチドが配列番号２に対して、Ｎ１Ａ、Ｎ１Ｄ、Ｎ４Ａ、Ｎ４Ｄ、Ｉ６Ｔ、Ｓ７Ａ、Ｄ８Ａ、Ｄ８Ｔ、Ｄ８Ｅ、Ｄ８Ｎ、Ｋ１０Ａ、Ｋ１０Ｄ、Ｋ１１Ａ、Ｋ１１Ｄ、Ｅ４６、Ｖ４９、Ｌ４５、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｄ６１Ａ、Ｄ６１Ｎ、Ｔ６２Ｌ、Ｔ６２Ａ、Ｅ６４Ａ、Ｅ６４Ｌ、Ｅ６４Ｋ、Ｅ６４Ｑ、Ｎ６５Ａ、Ｎ６５Ｌ、Ｎ６５Ｄ、Ｌ６６Ｄ、Ｌ６６Ｅ、Ｉ６７Ｄ、Ｉ６７Ｅ、Ｉ６８Ｓ、Ｉ６８Ｅ、Ｌ６９Ｓ、Ｌ６９Ｅ、Ｎ７２Ａ、Ｎ７２Ｄ、Ｖ６３Ｅ、Ｖ６３Ｄ、Ｌ６６Ｅ、Ｌ６６Ｄ、Ｉ６７Ｅ、Ｉ６７Ｄ、Ｑ１０８Ｅ、Ｎ１１２Ａ、Ｎ１Ｄ／Ｄ６１Ｎ、Ｎ１Ｄ／Ｅ６４Ｑ、Ｎ４Ｄ／Ｄ６１Ｎ、Ｎ４Ｄ／Ｅ６４Ｑ、Ｄ８Ｎ／Ｄ６１Ｎ、Ｄ８Ｎ／Ｅ６４Ｑ、Ｄ６１Ｎ／Ｅ６４Ｑ、Ｅ６４Ｑ／Ｑ１０８Ｅ、Ｎ１Ｄ／Ｎ４Ｄ／Ｄ８Ｎ、Ｄ６１Ｎ／Ｅ６４Ｑ／Ｎ６５Ｄ、Ｎ１Ｄ／Ｄ６１Ｎ／Ｅ６４Ｑ、Ｎ１Ｄ／Ｑ１０８Ｅ、Ｎ１Ｄ／Ｄ６１Ｎ／Ｅ６４Ｑ／Ｑ１０８Ｅ、Ｎ４Ｄ／Ｄ６１Ｎ／Ｅ６４Ｑ／Ｑ１０８ＥおよびＤ３０Ｎ／Ｅ６４Ｑ／Ｎ６５Ｄから選択される１以上の変異を含む、請求項１７のプロドラッグ。
- 担体部分がＰＥＧ分子、アルブミン、アルブミンフラグメント、抗体Ｆｃドメインまたは抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１～１８の何れかのプロドラッグ。
- 担体部分が変異Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ(「ＬＡＬＡ」) (ＥＵナンバリング)を含む抗体Ｆｃドメインまたは抗体である、請求項１９のプロドラッグ。
- 担体部分がノブ・イントゥ・ホール変異を含む抗体Ｆｃドメインまたは抗体であり、ここで、ＩＬ－１５サイトカイン部分およびマスキング部が抗体Ｆｃドメインの異なるポリペプチド鎖または抗体の異なる重鎖に融合する、請求項１９または２０のプロドラッグ。
- ノブ・イントゥ・ホール変異がＦｃドメインの一方のポリペプチド鎖または抗体の一方の重鎖にＴ３６６Ｙ「ノブ」変異およびＦｃドメインの他方のポリペプチドまたは抗体の他方の重鎖にＹ４０７Ｔ「ホール」変異を含むまたは
ノブ・イントゥ・ホール変異が「ノブ鎖」のＣＨ３ドメインにＹ３４９Ｃおよび／またはＴ３６６Ｗ変異および「ホール鎖」のＣＨ３ドメインにＥ３５６Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａおよび／またはＹ４０７Ｖ変異(ＥＵナンバリング)を含む、
請求項２１のプロドラッグ。 - 担体部分がＩｇＧ４ Ｆｃドメインであり、ここで、該第一ポリペプチドが配列番号８０、８１または８７に示すものと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み、該第二ポリペプチド鎖が配列番号８２～８６から選択されるものと少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１９のプロドラッグ。
- 担体部分が配列番号５５または５６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖；配列番号５４、６０または６１と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する第一重鎖；および配列番号５２、５３、５８、５９、６２、６３または６９と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する第二重鎖を含む、抗ＰＤ－１抗体である、請求項１９または２０のプロドラッグ。
- 担体部分が配列番号５５と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖；配列番号６６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する第一重鎖；および配列番号６４、６５、６７または６８と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する第二重鎖を含む、抗ＰＤ－１抗体である、請求項１９または２０のプロドラッグ。
- 担体部分が配列番号５０または５１と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖；配列番号４７、４８または４９と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する第一重鎖；および配列番号４５または４６と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有する第二重鎖を含む、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１９または２０のプロドラッグ。
- 担体部分がＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ＣＤ４７およびＴＩＧＩＴから選択される１以上の抗原に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１９または２０のプロドラッグ。
- 担体部分が抗体Ｆｃドメインまたは抗体であり、プロドラッグが次のポリペプチド対(Ｎ末端からＣ末端)：
ａ) Ｃ１－ＡおよびＣ２－Ｓ－Ｍ、
ｂ) Ａ－Ｃ１およびＭ－Ｓ－Ｃ２、
ｃ) Ｃ１－Ｓ－ＡおよびＣ２－Ｍ、
ｄ) Ｃ１－Ａ－ＳおよびＣ２－Ｍ、
ｅ) Ｓ－Ａ－Ｃ１およびＭ－Ｃ２または
ｆ) Ａ－Ｓ－Ｃ１およびＭ－Ｃ２
を含み、
ここで、Ｃ１およびＣ２がそれぞれ、Ｆｃドメインの第一および第二ポリペプチド鎖であるかそれぞれ抗体の第一および第二重鎖であり；そして「－」が直接ペプチジル結合またはペプチドリンカーである、請求項１９～２７の何れかのプロドラッグ。 - Ｓｕｓｈｉドメインが配列番号７または９またはそれと少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１～２８の何れかのプロドラッグ。
- 第一、第二および第三ペプチドリンカーの少なくとも１つが所望により配列番号１１～１６から選択される、開裂不可能なペプチドリンカーである、請求項１～２９の何れかのプロドラッグ。
- 第一、第二および第三ペプチドリンカーの少なくとも１つがウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクティベーター(ｕＰＡ)、マトリプターゼ、マトリクスメタロペプチダーゼ(ＭＭＰ)２またはＭＭＰ９の基質配列を含む開裂可能なペプチドリンカーである、請求項１～３０の何れかのプロドラッグ。
- 開裂可能なペプチドリンカーが(ｉ)ｕＰＡおよびＭＭＰ２両者、(ii)ｕＰＡおよびＭＭＰ９両者、(iii)ｕＰＡ、ＭＭＰ２およびＭＭＰ９または(iv)ＭＭＰ２およびマトリプターゼの基質配列を含む、請求項３１のプロドラッグ。
- 開裂可能なペプチドリンカーが配列番号１７～３６から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３１のプロドラッグ。
- 開裂可能なペプチドリンカーが腫瘍部位またはその周囲環境に位置する１以上のプロテアーゼにより開裂可能であり、開裂が、腫瘍部位または周囲環境でのプロドラッグの活性化をもたらす、請求項１～３３の何れかのプロドラッグ。
- 請求項１～３４の何れかのプロドラッグおよび薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
- 請求項１～３４の何れかのプロドラッグをコードする、ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド。
- 請求項３６の１以上のポリヌクレオチドを含む、発現ベクターまたはベクター。
- 請求項３７のベクターを含む、宿主細胞。
- ｕＰＡ、マトリプターゼ、ＭＭＰ－２および／またはＭＭＰ－９をコードする遺伝子が宿主細胞でノックアウトされる、請求項３８の宿主細胞。
- 請求項１～３４の何れかのプロドラッグを製造する方法であって、
請求項３８または３９の宿主細胞であって、哺乳動物細胞である宿主細胞を、該プロドラッグの発現を可能とする条件下で培養し、そして
該プロドラッグを単離することを含む、
方法。 - 癌もしくは感染性疾患を処置するまたは免疫系を刺激するための、請求項３５の医薬組成物。
- 感染がウイルス感染である、請求項４１の医薬組成物。
- 癌が乳癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、甲状腺髄様癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、精巣癌、結腸直腸癌および胃癌からなる群から選択される、請求項４１の医薬組成物。
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