JPWO2020214929A5 - - Google Patents
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Description
本明細書中言及される、全ての刊行物、特許、及び特許出願は、それらの中で引用されるポリヌクレオチド配列及びポリペプチド配列の両方も含めて、個別の刊行物、特許、または特許出願それぞれが、具体的及び個別にそのまま全体が本明細書中参照として援用されると示されたのと同じ程度に、本明細書に参照として援用される。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）緩衝剤、
ｂ）糖、及び
ｃ）非晶質塩と
を含む、安定製剤であって、
凍結乾燥に適している、前記製剤。
（態様２）
前記緩衝剤は、約１ｍＭ～約５０ｍＭのＴｒｉｓを含む、態様１に記載の製剤。
（態様３）
約１ｍＭ～約３０ｍＭ、約１ｍＭ～約２０ｍＭ、約５ｍＭ～約３０ｍＭ、約５ｍＭ～約２０ｍＭ、約１０ｍＭ～約３０ｍＭ、約１０ｍＭ～約２０ｍＭ、または約２０ｍＭ～約５０ｍＭのＴｒｉｓを含む、態様２に記載の製剤。
（態様４）
約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、または約４０ｍＭのＴｒｉｓを含む、態様２に記載の製剤。
（態様５）
約５ｍＭのＴｒｉｓを含む、態様２に記載の製剤。
（態様６）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）緩衝剤、
ｂ）糖、及び
ｃ）イオン強度が６０ｍＭより高い非晶質塩と
を含む、安定製剤であって、
凍結乾燥に適している、前記製剤。
（態様７）
前記ｒＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ８カプシドを有する、態様６に記載の製剤。
（態様８）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）緩衝剤、
ｂ）糖、及び
ｃ）イオン強度が６０ｍＭ～１５０ｍＭである非晶質塩と
を含む、安定製剤であって、
凍結乾燥に適している、前記製剤。
（態様９）
前記ｒＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ８カプシドを有する、態様８に記載の製剤。
（態様１０）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）緩衝剤、
ｂ）糖、及び
ｃ）イオン強度が３０～１００ｍＭである非晶質塩と
を含む、安定製剤であって、
凍結乾燥に適している、前記製剤。
（態様１１）
前記ｒＡＡＶ粒子は、ｒＡＡＶ９カプシドを有する、態様１０に記載の製剤。
（態様１２）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）緩衝剤、
ｂ）糖、及び
ｃ）イオン強度が２００ｍＭより高い非晶質塩と
を含む、安定製剤であって、
凍結乾燥に適している、前記製剤。
（態様１３）
前記ｒＡＡＶ粒子は、ｒＡＡＶ８カプシドもｒＡＡＶ９カプシドも有さない、態様１２に記載の製剤。
（態様１４）
前記非晶質塩は、クエン酸ナトリウムである、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１５）
前記非晶質塩は、硫酸ナトリウムである、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１６）
前記非晶質塩は、硫酸アンモニウムである、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１７）
前記非晶質塩は、硫酸マグネシウムである、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１８）
前記非晶質塩は、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせである、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１９）
クエン酸ナトリウムを含む、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様２０）
硫酸ナトリウムを含む、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様２１）
硫酸アンモニウムを含む、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様２２）
硫酸マグネシウムを含む、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様２３）
クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせを含む、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様２４）
前記製剤は、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、または約２００ｍＭの硫酸ナトリウムを含む、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様２５）
ｐＨが約６．５～８．０である、態様１から２４のいずれか１項に記載の製剤。
（態様２６）
ｐＨが約７．２～７．８である、態様２５に記載の製剤。
（態様２７）
ｐＨが約７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、または７．８である、態様２５に記載の製剤。
（態様２８）
ｐＨが約７．５である、態様２５に記載の製剤。
（態様２９）
約５０ｍＭ～約４００ｍＭの糖を含む、態様１から２８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様３０）
約５０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約３００ｍＭ、約５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、または約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの糖を含む、態様２９に記載の製剤。
（態様３１）
約１００ｍＭ～約４００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約４００ｍＭ、約２００ｍＭ～約４００ｍＭ、約２５０ｍＭ～約４００ｍＭ、または約３００ｍＭ～約４００ｍＭの糖を含む、態様２９に記載の製剤。
（態様３２）
約１００ｍＭ～約３００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約２００ｍＭ～約３００ｍＭ、または約２５０ｍＭ～約３５０ｍＭの糖を含む、態様２９に記載の製剤。
（態様３３）
約５０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２７０ｍＭ、約２８０ｍＭ、約２９０ｍＭ、約３００ｍＭ、または約３５０ｍＭの糖を含む、態様２９に記載の製剤。
（態様３４）
約１９０ｍＭ～約２３０ｍＭ、約１７０ｍＭ～約２５０ｍＭ、または約１５０ｍＭ～約２７０ｍＭの糖を含む、態様２９に記載の製剤。
（態様３５）
約２１０ｍＭの糖を含む、態様２９に記載の製剤。
（態様３６）
前記糖は、非還元糖である、態様１から３５のいずれか１項に記載の製剤。
（態様３７）
前記非還元糖は、スクロース、トレハロース、またはラフィノースである、態様３６に記載の製剤。
（態様３８）
前記非還元糖は、スクロースである、態様３６に記載の製剤。
（態様３９）
前記糖は、還元糖である、態様１から３５のいずれか１項に記載の製剤。
（態様４０）
前記還元糖は、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、またはラクトースである、態様３９に記載の製剤。
（態様４１）
約１００ｍＭ未満のクエン酸ナトリウムを含む、態様１から４０のいずれか１項に記載の製剤。
（態様４２）
約１０ｍＭ～約１００ｍＭのクエン酸ナトリウムを含む、態様４１に記載の製剤。
（態様４３）
約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、約２０ｍＭ～約１００ｍＭ、約３０ｍＭ～約１００ｍＭ、約４０ｍＭ～約１００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約１０ｍＭ～約８０ｍＭ、約１０ｍＭ～約６０ｍＭ、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、または約１０ｍＭ～約３０ｍＭのクエン酸ナトリウムを含む、態様４１に記載の製剤。
（態様４４）
約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約６０ｍＭ、約３０ｍＭ～約７０ｍＭ、または約１０ｍＭ～約３０ｍＭのクエン酸ナトリウムを含む、態様４１に記載の製剤。
（態様４５）
約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、約５０ｍＭ、または約６０ｍＭのクエン酸ナトリウムを含む、態様４１に記載の製剤。
（態様４６）
約２０ｍＭのクエン酸ナトリウムを含む、態様４１に記載の製剤。
（態様４７）
さらに、約０．０００５％～約０．０１％の非イオン性界面活性剤を含む、態様１から４６のいずれか１項に記載の製剤。
（態様４８）
約０．００２％の非イオン性界面活性剤を含む、態様４７に記載の製剤。
（態様４９）
前記非イオン性界面活性剤は、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８、またはＢＲＩＪ ３５を含む、態様４６または態様４７に記載の製剤。
（態様５０）
前記非イオン性界面活性剤は、ポロキサマー１８８を含む、態様４９に記載の製剤。
（態様５１）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）約１ｍＭ～約２５ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約５０ｍＭ～約４００ｍＭの糖、
ｃ）約１０ｍＭ～約１００ｍＭのクエン酸ナトリウム、及び
ｄ）約０．０００５％～約０．０１％の非イオン性界面活性剤と
を含む、安定製剤であって、
ｐＨが約７．２～約７．８である、前記製剤。
（態様５２）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）約２ｍＭ～約１０ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約１５０ｍＭ～約２５０ｍＭの糖、
ｃ）約１０ｍＭ～約２０ｍＭのクエン酸ナトリウム、及び
ｄ）約０．００１％～約０．００５％の非イオン性界面活性剤と
を含む、安定製剤であって、
ｐＨが約７．２～約７．８である、前記製剤。
（態様５３）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）約５ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約２１０ｍＭの糖、
ｃ）約２０ｍＭのクエン酸ナトリウム、及び
ｄ）約０．００２％の非イオン性界面活性剤と
を含む、安定製剤であって、
ｐＨが約７．５である、前記製剤。
（態様５４）
前記糖は、非還元糖である、態様５１から５３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様５５）
前記非還元糖は、スクロース、トレハロース、またはラフィノースである、態様５４に記載の製剤。
（態様５６）
前記非還元糖は、スクロースである、態様５５に記載の製剤。
（態様５７）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）約５ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約２１０ｍＭのスクロース、
ｃ）約２０ｍＭのクエン酸ナトリウム、及び
ｄ）約０．００２％（ｗ／ｖ）のポロキサマー１８８と
を含む、安定製剤。
（態様５８）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）約５ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約２１０ｍＭのスクロース、
ｃ）約２０ｍＭのクエン酸ナトリウム、
ｄ）約０．００２％（ｗ／ｖ）のポロキサマー１８８、及び
ｅ）約０．２５％（ｗ／ｖ）のグリセロールと
を含む、安定製剤。
（態様５９）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）約５ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約２１０ｍＭのスクロース、
ｃ）約２０ｍＭのクエン酸ナトリウム、
ｄ）約０．００２％（ｗ／ｖ）のポロキサマー１８８、及び
ｅ）約０．５％（ｗ／ｖ）ソルビトールと
を含む、安定製剤。
（態様６０）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）約５ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約３０ｍＭの硫酸ナトリウム、
ｃ）約２６３ｍＭのスクロース、及び
ｄ）約０．００５％（ｗ／ｖ）のポロキサマー１８８と
を含む、安定製剤。
（態様６１）
凍結乾燥に適している、態様１から６０のいずれか１項に記載の製剤。
（態様６２）
ｐＨが約７．５である、態様１から６１のいずれか１項に記載の製剤。
（態様６３）
ｐＨが約７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、または７．８である、態様１から６１のいずれか１項に記載の製剤。
（態様６４）
ｐＨが約７．１である、態様１から６１のいずれか１項に記載の製剤。
（態様６５）
ｐＨが約６．５～８．０である、態様１から６１のいずれか１項に記載の製剤。
（態様６６）
ｐＨが約７．２～約７．８である、態様１から６１のいずれか１項に記載の製剤。
（態様６７）
約１．０Ｅ＋１１ゲノムコピー／ｍＬ（ＧＣ／ｍＬ）～約１．０Ｅ＋１５ＧＣ／ｍＬのｒＡＡＶ粒子を含む、態様１から６６のいずれか１項に記載の製剤。
（態様６８）
約１．０Ｅ＋１１ＧＣ／ｍＬ、約１．０Ｅ＋１２ＧＣ／ｍＬ、約１．０Ｅ＋１３ＧＣ／ｍＬ、約１．０Ｅ＋１４ＧＣ／ｍＬ、または約１．０Ｅ＋１５ＧＣ／ｍＬのｒＡＡＶ粒子を含む、態様６７に記載の製剤。
（態様６９）
前記ｒＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ－１１、ＡＡＶ－１２、ＡＡＶ－１３、ＡＡＶ－１４、ＡＡＶ－１５及びＡＡＶ－１６、ｒＡＡＶ．ｒｈ８、ｒＡＡＶ．ｒｈ１０、ｒＡＡＶ．ｒｈ２０、ｒＡＡＶ．ｒｈ３９、ｒＡＡＶ．Ｒｈ７４、ｒＡＡＶ．ＲＨＭ４－１、ＡＡＶ．ｈｕ３７、ｒＡＡＶ．Ａｎｃ８０、ｒＡＡＶ．Ａｎｃ８０Ｌ６５、ｒＡＡＶ．７ｍ８、ｒＡＡＶ．ＰＨＰ．Ｂ、ｒＡＡＶ２．５、ｒＡＡＶ２ｔＹＦ、ｒＡＡＶ３Ｂ、ｒＡＡＶ．ＬＫ０３、ＡＡＶ．ＨＳＣ１、ＡＡＶ．ＨＳＣ２、ＡＡＶ．ＨＳＣ３、ＡＡＶ．ＨＳＣ４、ＡＡＶ．ＨＳＣ５、ＡＡＶ．ＨＳＣ６、ＡＡＶ．ＨＳＣ７、ＡＡＶ．ＨＳＣ８、ＡＡＶ．ＨＳＣ９、ＡＡＶ．ＨＳＣ１０、ＡＡＶ．ＨＳＣ１１、ＡＡＶ．ＨＳＣ１２、ＡＡＶ．ＨＳＣ１３、ＡＡＶ．ＨＳＣ１４、ＡＡＶ．ＨＳＣ１５、またはＡＡＶ．ＨＳＣ１６のカプシドタンパク質を含む、態様１から６８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様７０）
前記ｒＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ－８またはＡＡＶ－９血清型のカプシドタンパク質を含む、態様６９に記載の製剤。
（態様７１）
さらに、グリセロールまたはソルビトールからなる群より選択される安定剤を含む、態様１から７０のいずれか１項に記載の製剤。
（態様７２）
さらに、グリセロールを含む、態様１から７０のいずれか１項に記載の製剤。
（態様７３）
約０．１％～約５％のグリセロールを含む、態様１から７０のいずれか１項に記載の製剤。
（態様７４）
約０．１％～約２％のグリセロールを含む、態様１から７０のいずれか１項に記載の製剤。
（態様７５）
約０．２５％～約２％のグリセロールを含む、態様１から７０のいずれか１項に記載の製剤。
（態様７６）
マンニトールを含まない、態様１から７０のいずれか１項に記載の製剤。
（態様７７）
１５０ｍＭ、１００ｍＭ、５０ｍＭ、２０ｍＭ、または１０ｍＭ未満のマンニトールを含む、態様１から７０のいずれか１項に記載の製剤。
（態様７８）
前凍結乾燥製剤である、態様１から７７のいずれか１項に記載の製剤。
（態様７９）
残存水分量が約１％～約７％である、態様に記載の製剤。
（態様８０）
前記残存水分量は、約１％～約７％、約２％～約７％、約３％～約７％、約４％～約７％、約５％～約７％、約１％～約６％、約１％～約５％、約１％～約４％、または約１％～約３％である、態様７９に記載の製剤。
（態様８１）
前記残存水分量は、約３％～約７％、約３％～約６％、または約３％～約５％である、態様７９に記載の製剤。
（態様８２）
前記残存水分量は、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、または約６％である、態様７９に記載の製剤。
（態様８３）
前記水分量は、約１％～約２％である、態様７９に記載の製剤。
（態様８４）
前記水分量は、約１．５％、約１．４％、約１．３％、約１．２％、または約１．１％である、態様７９に記載の製剤。
（態様８５）
前記水分量は、約１％である、態様７９に記載の製剤。
（態様８６）
前記製剤の凍結乾燥ケーキのガラス転移温度（Ｔｇ）は、３５℃より高い、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様８７）
前記製剤の最大凍結濃縮溶液のガラス転移温度（Ｔｇ’）は、－４０℃より高い、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様８８）
前記ｒＡＡＶ粒子の相対効力％は、前記製剤を室温で３ヶ月間貯蔵した後、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％であり、ただし参照ｒＡＡＶ粒子は、０．００１％ポロキサマー１８８緩衝剤を含むＤＰＢＳ中、－７０℃で貯蔵されている、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様８９）
前記ｒＡＡＶ粒子の相対効力％は、前記製剤を室温で６ヶ月間貯蔵した後、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％であり、ただし参照ｒＡＡＶ粒子は、０．００１％ポロキサマー１８８緩衝剤を含むダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）中、－７０℃で貯蔵されている、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様９０）
前記ｒＡＡＶ粒子の相対効力％は、前記製剤を３５℃で１週間貯蔵した後、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、または少なくとも６０％であり、ただし参照ｒＡＡＶ粒子は、０．００１％ポロキサマー１８８緩衝剤を含むＤＰＢＳ中、－７０℃で貯蔵されている、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様９１）
前記ｒＡＡＶ粒子の相対効力％は、前記製剤を３５℃で２週間貯蔵した後、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、または少なくとも６０％であり、ただし参照ｒＡＡＶ粒子は、０．００１％ポロキサマー１８８緩衝剤を含むＤＰＢＳ中、－７０℃で貯蔵されている、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様９２）
前記ｒＡＡＶ粒子の相対効力％は、前記製剤を３５℃で４週間貯蔵した後、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、または少なくとも６０％であり、ただし参照ｒＡＡＶ粒子は、０．００１％ポロキサマー１８８緩衝剤を含むＤＰＢＳ中、－７０℃で貯蔵される、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様９３）
前記製剤は、貯蔵前に凍結乾燥される、態様８７から９２のいずれか１項に記載の製剤。
（態様９４）
前記凍結乾燥製剤は、貯蔵後に再構築される、態様９４に記載の製剤。
（態様９５）
前記ｒＡＡＶ粒子の相対効力％は、凍結乾燥直後、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様９６）
前記製剤のｒＡＡＶ粒子凝集のレベルは、参照製剤中のｒＡＡＶ粒子凝集のレベルと比較した場合に、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低下している、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様９７）
前記製剤の安定性は、ベクターゲノム含有量またはウイルス力価アッセイにより評価され、前記製剤は、前記製剤を１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年間、２年間、または３年間貯蔵後、同じ条件下で貯蔵した参照製剤のゲノム含有量と比較した場合、前記ゲノム含有量が、少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、または約２００％多い、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様９８）
前記製剤の安定性は、前記製剤の相対効力を測定することにより評価され、前記製剤は、前記製剤を１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年間、２年間、または３年間貯蔵後、同じ条件下で貯蔵した参照製剤のゲノム含有量と比較した場合、前記相対効力が、少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、または約２００％高い、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様９９）
前記製剤の安定性は、感染力の低下により評価され、前記製剤は、前記製剤を１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年間、２年間、または３年間貯蔵後、同じ条件下で貯蔵した参照製剤の感染力の低下と比較した場合、前記感染力の低下が、少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、または約２００％少ない、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１００）
前記製剤の安定性は、ｒＡＡＶゲノム放出により評価され、前記ｒＡＡＶゲノム放出は、ＤＮＡ特異的蛍光染色の存在下で相対蛍光を測定することにより特定され、及び前記製剤は、前記製剤を１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年間、２年間、または３年間貯蔵後、同じ条件下で貯蔵した参照製剤の相対蛍光レベルと比較した場合、前記相対蛍光レベルが、少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、または約２００％低い、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１０１）
前記製剤は、貯蔵前に凍結乾燥される、態様９７から１００のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１０２）
前記凍結乾燥製剤は、貯蔵後に再構築される、態様１０１に記載の製剤。
（態様１０３）
前記製剤は、－８０℃、－７０℃、－２０℃、４℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、または４０℃で貯蔵される、態様９７から１０２のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１０４）
前記参照製剤は、０．００１％のポロキサマー１８８緩衝剤を含むＤＰＢＳである、態様９６から１０３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１０５）
前記参照製剤は、糖を含まない製剤である、態様９６から１０４のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１０６）
前記参照製剤は、可塑剤を含まない製剤である、態様９６から１０５のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１０７）
前記製剤は、凍結乾燥のプロセスにおいて、約－２０℃の温度に凍結される、態様１から１０６のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１０８）
凍結製剤は、－２０℃に凍結されるときに、ｐＨを約ｐＨ６～約ｐＨ９に維持する、態様１から１０７のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１０９）
凍結製剤は、－２０℃で凍結される場合に、ｐＨ値を凍結前のｐＨ値のプラスまたはマイナス１単位の範囲内に維持する、態様１から１０７のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１１０）
凍結乾燥用のｒＡＡＶの安定化水性製剤である、態様１から１０９のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１１１）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子を含む安定製剤の製造法であって、ｒＡＡＶ粒子を、態様１から１０８のいずれか１項に記載の製剤の緩衝剤、糖、塩、任意選択で可塑剤、及び任意選択で非イオン性界面活性剤と混合し、それによりｒＡＡＶを含む前記製剤を製造することを含む、前記方法。
（態様１１２）
ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出の減少法であって、ｒＡＡＶ粒子、緩衝剤、糖、塩、及び任意選択で非イオン性界面活性剤を含む製剤を製造することを含み、３回の凍結融解サイクル後の前記ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出は、前記糖を含まない製剤におけるｒＡＡＶゲノム放出に比べて減少している、前記方法。
（態様１１３）
ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出の減少法であって、ｒＡＡＶ粒子、緩衝剤、糖、塩、及び任意選択で非イオン性界面活性剤を含む製剤を製造することを含み、凍結乾燥及び再構築後の前記ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出は、前記糖を含まない製剤におけるｒＡＡＶゲノム放出に比べて減少している、前記方法。
（態様１１４）
さらに、前記製剤を凍結乾燥させて、残存水分量を約１％～約５％にすることを含む、態様１１２または１１３に記載の方法。
（態様１１５）
ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出の減少法であって、ｒＡＡＶ粒子、緩衝剤、糖、塩、可塑剤、及び任意選択で非イオン性界面活性剤を含む製剤を製造することを含み、３回の凍結融解サイクル後の前記ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出は、前記糖を含まない製剤におけるｒＡＡＶゲノム放出に比べて減少している、前記方法。
（態様１１６）
ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出の減少法であって、ｒＡＡＶ粒子、緩衝剤、糖、塩、可塑剤、及び任意選択で非イオン性界面活性剤を含む製剤を製造することを含み、凍結乾燥及び再構築後の前記ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出は、前記糖を含まない製剤におけるｒＡＡＶゲノム放出に比べて減少している、前記方法。
（態様１１７）
ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出を減少させるための糖の使用であって、ｒＡＡＶ粒子、緩衝剤、糖、塩、及び任意選択で非イオン性界面活性剤を含む製剤を製造することを含み、３回の凍結融解サイクル後の前記ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出は、前記糖を含まない製剤におけるｒＡＡＶゲノム放出に比べて減少している、前記使用。
（態様１１８）
ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出を減少させるための糖の使用であって、ｒＡＡＶ粒子、緩衝剤、糖、塩、及び任意選択で非イオン性界面活性剤を含む製剤を製造することを含み、凍結乾燥及び再構築後の前記ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出は、前記糖を含まない製剤におけるｒＡＡＶゲノム放出に比べて減少している、前記使用。
（態様１１９）
さらに、前記製剤を凍結乾燥させて、残存水分量を約１％～約７％にすることを含む、態様１１７または１１８に記載の使用。
（態様１２０）
ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出を減少させるための可塑剤の使用であって、ｒＡＡＶ粒子、緩衝剤、糖、塩、可塑剤、及び任意選択で非イオン性界面活性剤を含む製剤を製造することを含み、３回の凍結融解サイクル後の前記ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出は、前記糖を含まない製剤におけるｒＡＡＶゲノム放出に比べて減少している、前記使用。
（態様１２１）
ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出を減少させるための可塑剤の使用であって、ｒＡＡＶ粒子、緩衝剤、糖、塩、可塑剤、及び任意選択で非イオン性界面活性剤を含む製剤を製造することを含み、凍結乾燥及び再構築後の前記ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出は、前記糖を含まない製剤におけるｒＡＡＶゲノム放出に比べて減少している、前記使用。
（態様１２２）
ｒＡＡＶゲノム放出は、ＤＮＡ特異的蛍光染色の存在下で相対蛍光を測定することにより特定される、態様１１２から１１６のいずれか１項に記載の方法または態様１１７から１２１のいずれか１項に記載の使用。
（態様１２３）
凍結により誘導されるｒＡＡＶゲノム放出は、少なくとも約１０％、２０％、５０％、８０％、または９０％減少している、態様１１２から１１６及び１２２のいずれか１項に記載の方法または態様１１７から１２１のいずれか１項に記載の使用。
（態様１２４）
凍結により誘導されるｒＡＡＶゲノム放出は、実質的に排除されている、態様１１２から１１６及び１２２のいずれか１項に記載の方法または態様１１７から１２１のいずれか１項に記載の使用。
（態様１２５）
前記糖は、非還元糖である、態様１１２から１１６及び１２２から１２４のいずれか１項に記載の方法または態様１１７から１２４のいずれか１項に記載の使用。
（態様１２６）
前記非還元糖は、スクロース、トレハロース、またはラフィノースである、態様１２５に記載の方法または態様１２５に記載の使用。
（態様１２７）
前記非還元糖は、スクロースである、態様１２５に記載の方法または態様１２５に記載の使用。
（態様１２８）
前記糖は、還元糖である、態様１１２から１１６及び１２２から１２４のいずれか１項に記載の方法または態様１１７から１２４のいずれか１項に記載の使用。
（態様１２９）
還元糖は、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、またはラクトースである、態様１２２に記載の方法または態様１２２に記載の使用。
（態様１３０）
前記還元糖は、ブドウ糖である、態様１２８に記載の方法または態様１２８に記載の使用。
（態様１３１）
前記可塑剤は、グリセロールを含む、態様１１１から１１７及び１２２から１３０のいずれか１項に記載の方法または態様８２から１０５のいずれか１項に記載の使用。
（態様１３２）
前記製剤は、態様１から１１０のいずれか１項に記載のものである、態様１１１から１１７及び１２２から１３１のいずれか１項に記載の方法または態様８２から１０６のいずれか１項に記載の使用。
（態様１３３）
ｒＡＡＶ産物の安定凍結乾燥製剤の製造法であって、前凍結乾燥された製剤を凍結乾燥に供する工程を含み、前凍結乾燥された製剤は、態様１から１１０のいずれか１項に記載のものである、前記方法。
（態様１３４）
疾患の治療または予防法であって、それを必要とする対象に、再構築された安定凍結乾燥製剤であるｒＡＡＶ製剤を治療上有効量で投与することを含み、前記安定凍結乾燥製剤の前凍結乾燥された製剤は、態様１から１１０のいずれか１項に記載のものである、前記方法。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）緩衝剤、
ｂ）糖、及び
ｃ）非晶質塩と
を含む、安定製剤であって、
凍結乾燥に適している、前記製剤。
（態様２）
前記緩衝剤は、約１ｍＭ～約５０ｍＭのＴｒｉｓを含む、態様１に記載の製剤。
（態様３）
約１ｍＭ～約３０ｍＭ、約１ｍＭ～約２０ｍＭ、約５ｍＭ～約３０ｍＭ、約５ｍＭ～約２０ｍＭ、約１０ｍＭ～約３０ｍＭ、約１０ｍＭ～約２０ｍＭ、または約２０ｍＭ～約５０ｍＭのＴｒｉｓを含む、態様２に記載の製剤。
（態様４）
約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、または約４０ｍＭのＴｒｉｓを含む、態様２に記載の製剤。
（態様５）
約５ｍＭのＴｒｉｓを含む、態様２に記載の製剤。
（態様６）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）緩衝剤、
ｂ）糖、及び
ｃ）イオン強度が６０ｍＭより高い非晶質塩と
を含む、安定製剤であって、
凍結乾燥に適している、前記製剤。
（態様７）
前記ｒＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ８カプシドを有する、態様６に記載の製剤。
（態様８）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）緩衝剤、
ｂ）糖、及び
ｃ）イオン強度が６０ｍＭ～１５０ｍＭである非晶質塩と
を含む、安定製剤であって、
凍結乾燥に適している、前記製剤。
（態様９）
前記ｒＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ８カプシドを有する、態様８に記載の製剤。
（態様１０）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）緩衝剤、
ｂ）糖、及び
ｃ）イオン強度が３０～１００ｍＭである非晶質塩と
を含む、安定製剤であって、
凍結乾燥に適している、前記製剤。
（態様１１）
前記ｒＡＡＶ粒子は、ｒＡＡＶ９カプシドを有する、態様１０に記載の製剤。
（態様１２）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）緩衝剤、
ｂ）糖、及び
ｃ）イオン強度が２００ｍＭより高い非晶質塩と
を含む、安定製剤であって、
凍結乾燥に適している、前記製剤。
（態様１３）
前記ｒＡＡＶ粒子は、ｒＡＡＶ８カプシドもｒＡＡＶ９カプシドも有さない、態様１２に記載の製剤。
（態様１４）
前記非晶質塩は、クエン酸ナトリウムである、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１５）
前記非晶質塩は、硫酸ナトリウムである、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１６）
前記非晶質塩は、硫酸アンモニウムである、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１７）
前記非晶質塩は、硫酸マグネシウムである、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１８）
前記非晶質塩は、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせである、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１９）
クエン酸ナトリウムを含む、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様２０）
硫酸ナトリウムを含む、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様２１）
硫酸アンモニウムを含む、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様２２）
硫酸マグネシウムを含む、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様２３）
クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせを含む、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様２４）
前記製剤は、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、または約２００ｍＭの硫酸ナトリウムを含む、態様１から１３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様２５）
ｐＨが約６．５～８．０である、態様１から２４のいずれか１項に記載の製剤。
（態様２６）
ｐＨが約７．２～７．８である、態様２５に記載の製剤。
（態様２７）
ｐＨが約７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、または７．８である、態様２５に記載の製剤。
（態様２８）
ｐＨが約７．５である、態様２５に記載の製剤。
（態様２９）
約５０ｍＭ～約４００ｍＭの糖を含む、態様１から２８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様３０）
約５０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約３００ｍＭ、約５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、または約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの糖を含む、態様２９に記載の製剤。
（態様３１）
約１００ｍＭ～約４００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約４００ｍＭ、約２００ｍＭ～約４００ｍＭ、約２５０ｍＭ～約４００ｍＭ、または約３００ｍＭ～約４００ｍＭの糖を含む、態様２９に記載の製剤。
（態様３２）
約１００ｍＭ～約３００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約２００ｍＭ～約３００ｍＭ、または約２５０ｍＭ～約３５０ｍＭの糖を含む、態様２９に記載の製剤。
（態様３３）
約５０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２７０ｍＭ、約２８０ｍＭ、約２９０ｍＭ、約３００ｍＭ、または約３５０ｍＭの糖を含む、態様２９に記載の製剤。
（態様３４）
約１９０ｍＭ～約２３０ｍＭ、約１７０ｍＭ～約２５０ｍＭ、または約１５０ｍＭ～約２７０ｍＭの糖を含む、態様２９に記載の製剤。
（態様３５）
約２１０ｍＭの糖を含む、態様２９に記載の製剤。
（態様３６）
前記糖は、非還元糖である、態様１から３５のいずれか１項に記載の製剤。
（態様３７）
前記非還元糖は、スクロース、トレハロース、またはラフィノースである、態様３６に記載の製剤。
（態様３８）
前記非還元糖は、スクロースである、態様３６に記載の製剤。
（態様３９）
前記糖は、還元糖である、態様１から３５のいずれか１項に記載の製剤。
（態様４０）
前記還元糖は、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、またはラクトースである、態様３９に記載の製剤。
（態様４１）
約１００ｍＭ未満のクエン酸ナトリウムを含む、態様１から４０のいずれか１項に記載の製剤。
（態様４２）
約１０ｍＭ～約１００ｍＭのクエン酸ナトリウムを含む、態様４１に記載の製剤。
（態様４３）
約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、約２０ｍＭ～約１００ｍＭ、約３０ｍＭ～約１００ｍＭ、約４０ｍＭ～約１００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約１０ｍＭ～約８０ｍＭ、約１０ｍＭ～約６０ｍＭ、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、または約１０ｍＭ～約３０ｍＭのクエン酸ナトリウムを含む、態様４１に記載の製剤。
（態様４４）
約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約６０ｍＭ、約３０ｍＭ～約７０ｍＭ、または約１０ｍＭ～約３０ｍＭのクエン酸ナトリウムを含む、態様４１に記載の製剤。
（態様４５）
約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、約５０ｍＭ、または約６０ｍＭのクエン酸ナトリウムを含む、態様４１に記載の製剤。
（態様４６）
約２０ｍＭのクエン酸ナトリウムを含む、態様４１に記載の製剤。
（態様４７）
さらに、約０．０００５％～約０．０１％の非イオン性界面活性剤を含む、態様１から４６のいずれか１項に記載の製剤。
（態様４８）
約０．００２％の非イオン性界面活性剤を含む、態様４７に記載の製剤。
（態様４９）
前記非イオン性界面活性剤は、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８、またはＢＲＩＪ ３５を含む、態様４６または態様４７に記載の製剤。
（態様５０）
前記非イオン性界面活性剤は、ポロキサマー１８８を含む、態様４９に記載の製剤。
（態様５１）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）約１ｍＭ～約２５ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約５０ｍＭ～約４００ｍＭの糖、
ｃ）約１０ｍＭ～約１００ｍＭのクエン酸ナトリウム、及び
ｄ）約０．０００５％～約０．０１％の非イオン性界面活性剤と
を含む、安定製剤であって、
ｐＨが約７．２～約７．８である、前記製剤。
（態様５２）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）約２ｍＭ～約１０ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約１５０ｍＭ～約２５０ｍＭの糖、
ｃ）約１０ｍＭ～約２０ｍＭのクエン酸ナトリウム、及び
ｄ）約０．００１％～約０．００５％の非イオン性界面活性剤と
を含む、安定製剤であって、
ｐＨが約７．２～約７．８である、前記製剤。
（態様５３）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）約５ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約２１０ｍＭの糖、
ｃ）約２０ｍＭのクエン酸ナトリウム、及び
ｄ）約０．００２％の非イオン性界面活性剤と
を含む、安定製剤であって、
ｐＨが約７．５である、前記製剤。
（態様５４）
前記糖は、非還元糖である、態様５１から５３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様５５）
前記非還元糖は、スクロース、トレハロース、またはラフィノースである、態様５４に記載の製剤。
（態様５６）
前記非還元糖は、スクロースである、態様５５に記載の製剤。
（態様５７）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）約５ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約２１０ｍＭのスクロース、
ｃ）約２０ｍＭのクエン酸ナトリウム、及び
ｄ）約０．００２％（ｗ／ｖ）のポロキサマー１８８と
を含む、安定製剤。
（態様５８）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）約５ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約２１０ｍＭのスクロース、
ｃ）約２０ｍＭのクエン酸ナトリウム、
ｄ）約０．００２％（ｗ／ｖ）のポロキサマー１８８、及び
ｅ）約０．２５％（ｗ／ｖ）のグリセロールと
を含む、安定製剤。
（態様５９）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）約５ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約２１０ｍＭのスクロース、
ｃ）約２０ｍＭのクエン酸ナトリウム、
ｄ）約０．００２％（ｗ／ｖ）のポロキサマー１８８、及び
ｅ）約０．５％（ｗ／ｖ）ソルビトールと
を含む、安定製剤。
（態様６０）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）約５ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約３０ｍＭの硫酸ナトリウム、
ｃ）約２６３ｍＭのスクロース、及び
ｄ）約０．００５％（ｗ／ｖ）のポロキサマー１８８と
を含む、安定製剤。
（態様６１）
凍結乾燥に適している、態様１から６０のいずれか１項に記載の製剤。
（態様６２）
ｐＨが約７．５である、態様１から６１のいずれか１項に記載の製剤。
（態様６３）
ｐＨが約７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、または７．８である、態様１から６１のいずれか１項に記載の製剤。
（態様６４）
ｐＨが約７．１である、態様１から６１のいずれか１項に記載の製剤。
（態様６５）
ｐＨが約６．５～８．０である、態様１から６１のいずれか１項に記載の製剤。
（態様６６）
ｐＨが約７．２～約７．８である、態様１から６１のいずれか１項に記載の製剤。
（態様６７）
約１．０Ｅ＋１１ゲノムコピー／ｍＬ（ＧＣ／ｍＬ）～約１．０Ｅ＋１５ＧＣ／ｍＬのｒＡＡＶ粒子を含む、態様１から６６のいずれか１項に記載の製剤。
（態様６８）
約１．０Ｅ＋１１ＧＣ／ｍＬ、約１．０Ｅ＋１２ＧＣ／ｍＬ、約１．０Ｅ＋１３ＧＣ／ｍＬ、約１．０Ｅ＋１４ＧＣ／ｍＬ、または約１．０Ｅ＋１５ＧＣ／ｍＬのｒＡＡＶ粒子を含む、態様６７に記載の製剤。
（態様６９）
前記ｒＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ－１１、ＡＡＶ－１２、ＡＡＶ－１３、ＡＡＶ－１４、ＡＡＶ－１５及びＡＡＶ－１６、ｒＡＡＶ．ｒｈ８、ｒＡＡＶ．ｒｈ１０、ｒＡＡＶ．ｒｈ２０、ｒＡＡＶ．ｒｈ３９、ｒＡＡＶ．Ｒｈ７４、ｒＡＡＶ．ＲＨＭ４－１、ＡＡＶ．ｈｕ３７、ｒＡＡＶ．Ａｎｃ８０、ｒＡＡＶ．Ａｎｃ８０Ｌ６５、ｒＡＡＶ．７ｍ８、ｒＡＡＶ．ＰＨＰ．Ｂ、ｒＡＡＶ２．５、ｒＡＡＶ２ｔＹＦ、ｒＡＡＶ３Ｂ、ｒＡＡＶ．ＬＫ０３、ＡＡＶ．ＨＳＣ１、ＡＡＶ．ＨＳＣ２、ＡＡＶ．ＨＳＣ３、ＡＡＶ．ＨＳＣ４、ＡＡＶ．ＨＳＣ５、ＡＡＶ．ＨＳＣ６、ＡＡＶ．ＨＳＣ７、ＡＡＶ．ＨＳＣ８、ＡＡＶ．ＨＳＣ９、ＡＡＶ．ＨＳＣ１０、ＡＡＶ．ＨＳＣ１１、ＡＡＶ．ＨＳＣ１２、ＡＡＶ．ＨＳＣ１３、ＡＡＶ．ＨＳＣ１４、ＡＡＶ．ＨＳＣ１５、またはＡＡＶ．ＨＳＣ１６のカプシドタンパク質を含む、態様１から６８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様７０）
前記ｒＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ－８またはＡＡＶ－９血清型のカプシドタンパク質を含む、態様６９に記載の製剤。
（態様７１）
さらに、グリセロールまたはソルビトールからなる群より選択される安定剤を含む、態様１から７０のいずれか１項に記載の製剤。
（態様７２）
さらに、グリセロールを含む、態様１から７０のいずれか１項に記載の製剤。
（態様７３）
約０．１％～約５％のグリセロールを含む、態様１から７０のいずれか１項に記載の製剤。
（態様７４）
約０．１％～約２％のグリセロールを含む、態様１から７０のいずれか１項に記載の製剤。
（態様７５）
約０．２５％～約２％のグリセロールを含む、態様１から７０のいずれか１項に記載の製剤。
（態様７６）
マンニトールを含まない、態様１から７０のいずれか１項に記載の製剤。
（態様７７）
１５０ｍＭ、１００ｍＭ、５０ｍＭ、２０ｍＭ、または１０ｍＭ未満のマンニトールを含む、態様１から７０のいずれか１項に記載の製剤。
（態様７８）
前凍結乾燥製剤である、態様１から７７のいずれか１項に記載の製剤。
（態様７９）
残存水分量が約１％～約７％である、態様に記載の製剤。
（態様８０）
前記残存水分量は、約１％～約７％、約２％～約７％、約３％～約７％、約４％～約７％、約５％～約７％、約１％～約６％、約１％～約５％、約１％～約４％、または約１％～約３％である、態様７９に記載の製剤。
（態様８１）
前記残存水分量は、約３％～約７％、約３％～約６％、または約３％～約５％である、態様７９に記載の製剤。
（態様８２）
前記残存水分量は、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、または約６％である、態様７９に記載の製剤。
（態様８３）
前記水分量は、約１％～約２％である、態様７９に記載の製剤。
（態様８４）
前記水分量は、約１．５％、約１．４％、約１．３％、約１．２％、または約１．１％である、態様７９に記載の製剤。
（態様８５）
前記水分量は、約１％である、態様７９に記載の製剤。
（態様８６）
前記製剤の凍結乾燥ケーキのガラス転移温度（Ｔｇ）は、３５℃より高い、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様８７）
前記製剤の最大凍結濃縮溶液のガラス転移温度（Ｔｇ’）は、－４０℃より高い、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様８８）
前記ｒＡＡＶ粒子の相対効力％は、前記製剤を室温で３ヶ月間貯蔵した後、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％であり、ただし参照ｒＡＡＶ粒子は、０．００１％ポロキサマー１８８緩衝剤を含むＤＰＢＳ中、－７０℃で貯蔵されている、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様８９）
前記ｒＡＡＶ粒子の相対効力％は、前記製剤を室温で６ヶ月間貯蔵した後、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％であり、ただし参照ｒＡＡＶ粒子は、０．００１％ポロキサマー１８８緩衝剤を含むダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）中、－７０℃で貯蔵されている、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様９０）
前記ｒＡＡＶ粒子の相対効力％は、前記製剤を３５℃で１週間貯蔵した後、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、または少なくとも６０％であり、ただし参照ｒＡＡＶ粒子は、０．００１％ポロキサマー１８８緩衝剤を含むＤＰＢＳ中、－７０℃で貯蔵されている、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様９１）
前記ｒＡＡＶ粒子の相対効力％は、前記製剤を３５℃で２週間貯蔵した後、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、または少なくとも６０％であり、ただし参照ｒＡＡＶ粒子は、０．００１％ポロキサマー１８８緩衝剤を含むＤＰＢＳ中、－７０℃で貯蔵されている、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様９２）
前記ｒＡＡＶ粒子の相対効力％は、前記製剤を３５℃で４週間貯蔵した後、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、または少なくとも６０％であり、ただし参照ｒＡＡＶ粒子は、０．００１％ポロキサマー１８８緩衝剤を含むＤＰＢＳ中、－７０℃で貯蔵される、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様９３）
前記製剤は、貯蔵前に凍結乾燥される、態様８７から９２のいずれか１項に記載の製剤。
（態様９４）
前記凍結乾燥製剤は、貯蔵後に再構築される、態様９４に記載の製剤。
（態様９５）
前記ｒＡＡＶ粒子の相対効力％は、凍結乾燥直後、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様９６）
前記製剤のｒＡＡＶ粒子凝集のレベルは、参照製剤中のｒＡＡＶ粒子凝集のレベルと比較した場合に、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低下している、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様９７）
前記製剤の安定性は、ベクターゲノム含有量またはウイルス力価アッセイにより評価され、前記製剤は、前記製剤を１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年間、２年間、または３年間貯蔵後、同じ条件下で貯蔵した参照製剤のゲノム含有量と比較した場合、前記ゲノム含有量が、少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、または約２００％多い、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様９８）
前記製剤の安定性は、前記製剤の相対効力を測定することにより評価され、前記製剤は、前記製剤を１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年間、２年間、または３年間貯蔵後、同じ条件下で貯蔵した参照製剤のゲノム含有量と比較した場合、前記相対効力が、少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、または約２００％高い、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様９９）
前記製剤の安定性は、感染力の低下により評価され、前記製剤は、前記製剤を１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年間、２年間、または３年間貯蔵後、同じ条件下で貯蔵した参照製剤の感染力の低下と比較した場合、前記感染力の低下が、少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、または約２００％少ない、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１００）
前記製剤の安定性は、ｒＡＡＶゲノム放出により評価され、前記ｒＡＡＶゲノム放出は、ＤＮＡ特異的蛍光染色の存在下で相対蛍光を測定することにより特定され、及び前記製剤は、前記製剤を１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年間、２年間、または３年間貯蔵後、同じ条件下で貯蔵した参照製剤の相対蛍光レベルと比較した場合、前記相対蛍光レベルが、少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、または約２００％低い、態様１から７８のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１０１）
前記製剤は、貯蔵前に凍結乾燥される、態様９７から１００のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１０２）
前記凍結乾燥製剤は、貯蔵後に再構築される、態様１０１に記載の製剤。
（態様１０３）
前記製剤は、－８０℃、－７０℃、－２０℃、４℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、または４０℃で貯蔵される、態様９７から１０２のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１０４）
前記参照製剤は、０．００１％のポロキサマー１８８緩衝剤を含むＤＰＢＳである、態様９６から１０３のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１０５）
前記参照製剤は、糖を含まない製剤である、態様９６から１０４のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１０６）
前記参照製剤は、可塑剤を含まない製剤である、態様９６から１０５のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１０７）
前記製剤は、凍結乾燥のプロセスにおいて、約－２０℃の温度に凍結される、態様１から１０６のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１０８）
凍結製剤は、－２０℃に凍結されるときに、ｐＨを約ｐＨ６～約ｐＨ９に維持する、態様１から１０７のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１０９）
凍結製剤は、－２０℃で凍結される場合に、ｐＨ値を凍結前のｐＨ値のプラスまたはマイナス１単位の範囲内に維持する、態様１から１０７のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１１０）
凍結乾燥用のｒＡＡＶの安定化水性製剤である、態様１から１０９のいずれか１項に記載の製剤。
（態様１１１）
組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子を含む安定製剤の製造法であって、ｒＡＡＶ粒子を、態様１から１０８のいずれか１項に記載の製剤の緩衝剤、糖、塩、任意選択で可塑剤、及び任意選択で非イオン性界面活性剤と混合し、それによりｒＡＡＶを含む前記製剤を製造することを含む、前記方法。
（態様１１２）
ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出の減少法であって、ｒＡＡＶ粒子、緩衝剤、糖、塩、及び任意選択で非イオン性界面活性剤を含む製剤を製造することを含み、３回の凍結融解サイクル後の前記ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出は、前記糖を含まない製剤におけるｒＡＡＶゲノム放出に比べて減少している、前記方法。
（態様１１３）
ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出の減少法であって、ｒＡＡＶ粒子、緩衝剤、糖、塩、及び任意選択で非イオン性界面活性剤を含む製剤を製造することを含み、凍結乾燥及び再構築後の前記ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出は、前記糖を含まない製剤におけるｒＡＡＶゲノム放出に比べて減少している、前記方法。
（態様１１４）
さらに、前記製剤を凍結乾燥させて、残存水分量を約１％～約５％にすることを含む、態様１１２または１１３に記載の方法。
（態様１１５）
ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出の減少法であって、ｒＡＡＶ粒子、緩衝剤、糖、塩、可塑剤、及び任意選択で非イオン性界面活性剤を含む製剤を製造することを含み、３回の凍結融解サイクル後の前記ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出は、前記糖を含まない製剤におけるｒＡＡＶゲノム放出に比べて減少している、前記方法。
（態様１１６）
ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出の減少法であって、ｒＡＡＶ粒子、緩衝剤、糖、塩、可塑剤、及び任意選択で非イオン性界面活性剤を含む製剤を製造することを含み、凍結乾燥及び再構築後の前記ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出は、前記糖を含まない製剤におけるｒＡＡＶゲノム放出に比べて減少している、前記方法。
（態様１１７）
ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出を減少させるための糖の使用であって、ｒＡＡＶ粒子、緩衝剤、糖、塩、及び任意選択で非イオン性界面活性剤を含む製剤を製造することを含み、３回の凍結融解サイクル後の前記ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出は、前記糖を含まない製剤におけるｒＡＡＶゲノム放出に比べて減少している、前記使用。
（態様１１８）
ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出を減少させるための糖の使用であって、ｒＡＡＶ粒子、緩衝剤、糖、塩、及び任意選択で非イオン性界面活性剤を含む製剤を製造することを含み、凍結乾燥及び再構築後の前記ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出は、前記糖を含まない製剤におけるｒＡＡＶゲノム放出に比べて減少している、前記使用。
（態様１１９）
さらに、前記製剤を凍結乾燥させて、残存水分量を約１％～約７％にすることを含む、態様１１７または１１８に記載の使用。
（態様１２０）
ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出を減少させるための可塑剤の使用であって、ｒＡＡＶ粒子、緩衝剤、糖、塩、可塑剤、及び任意選択で非イオン性界面活性剤を含む製剤を製造することを含み、３回の凍結融解サイクル後の前記ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出は、前記糖を含まない製剤におけるｒＡＡＶゲノム放出に比べて減少している、前記使用。
（態様１２１）
ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出を減少させるための可塑剤の使用であって、ｒＡＡＶ粒子、緩衝剤、糖、塩、可塑剤、及び任意選択で非イオン性界面活性剤を含む製剤を製造することを含み、凍結乾燥及び再構築後の前記ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出は、前記糖を含まない製剤におけるｒＡＡＶゲノム放出に比べて減少している、前記使用。
（態様１２２）
ｒＡＡＶゲノム放出は、ＤＮＡ特異的蛍光染色の存在下で相対蛍光を測定することにより特定される、態様１１２から１１６のいずれか１項に記載の方法または態様１１７から１２１のいずれか１項に記載の使用。
（態様１２３）
凍結により誘導されるｒＡＡＶゲノム放出は、少なくとも約１０％、２０％、５０％、８０％、または９０％減少している、態様１１２から１１６及び１２２のいずれか１項に記載の方法または態様１１７から１２１のいずれか１項に記載の使用。
（態様１２４）
凍結により誘導されるｒＡＡＶゲノム放出は、実質的に排除されている、態様１１２から１１６及び１２２のいずれか１項に記載の方法または態様１１７から１２１のいずれか１項に記載の使用。
（態様１２５）
前記糖は、非還元糖である、態様１１２から１１６及び１２２から１２４のいずれか１項に記載の方法または態様１１７から１２４のいずれか１項に記載の使用。
（態様１２６）
前記非還元糖は、スクロース、トレハロース、またはラフィノースである、態様１２５に記載の方法または態様１２５に記載の使用。
（態様１２７）
前記非還元糖は、スクロースである、態様１２５に記載の方法または態様１２５に記載の使用。
（態様１２８）
前記糖は、還元糖である、態様１１２から１１６及び１２２から１２４のいずれか１項に記載の方法または態様１１７から１２４のいずれか１項に記載の使用。
（態様１２９）
還元糖は、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、またはラクトースである、態様１２２に記載の方法または態様１２２に記載の使用。
（態様１３０）
前記還元糖は、ブドウ糖である、態様１２８に記載の方法または態様１２８に記載の使用。
（態様１３１）
前記可塑剤は、グリセロールを含む、態様１１１から１１７及び１２２から１３０のいずれか１項に記載の方法または態様８２から１０５のいずれか１項に記載の使用。
（態様１３２）
前記製剤は、態様１から１１０のいずれか１項に記載のものである、態様１１１から１１７及び１２２から１３１のいずれか１項に記載の方法または態様８２から１０６のいずれか１項に記載の使用。
（態様１３３）
ｒＡＡＶ産物の安定凍結乾燥製剤の製造法であって、前凍結乾燥された製剤を凍結乾燥に供する工程を含み、前凍結乾燥された製剤は、態様１から１１０のいずれか１項に記載のものである、前記方法。
（態様１３４）
疾患の治療または予防法であって、それを必要とする対象に、再構築された安定凍結乾燥製剤であるｒＡＡＶ製剤を治療上有効量で投与することを含み、前記安定凍結乾燥製剤の前凍結乾燥された製剤は、態様１から１１０のいずれか１項に記載のものである、前記方法。
Claims (33)
- 組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子と、ならびに
ａ）Ｔｒｉｓ、
ｂ）糖、及び
ｃ）非晶質塩と
を含む、安定製剤であって、
前記製剤は、凍結乾燥に適しており、かつ
前記ｒＡＡＶ粒子は、ＡＡＶ８カプシドタンパク質を含む、前記製剤。 - 前記非晶質塩は、６０ｍＭ以上のイオン強度を有する、請求項１に記載の製剤。
- 前記非晶質塩は、６０ｍＭ～１５０ｍＭのイオン強度を有する、請求項２に記載の製剤。
- 前記製剤は、
ａ）約１ｍＭ～約５０ｍＭのＴｒｉｓ、または
ｂ）約１ｍＭ～約３０ｍＭ、約１ｍＭ～約２０ｍＭ、約５ｍＭ～約３０ｍＭ、約５ｍＭ～約２０ｍＭ、約１０ｍＭ～約３０ｍＭ、約１０ｍＭ～約２０ｍＭ、または約２０ｍＭ～約５０ｍＭのＴｒｉｓ、または
ｃ）約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、または約４０ｍＭのＴｒｉｓ
を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の製剤。 - 約５ｍＭのＴｒｉｓを含む、請求項４に記載の製剤。
- 前記非晶質塩は、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせである、請求項１から５のいずれか１項に記載の製剤。
- 前記製剤は、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、または約２００ｍＭの硫酸ナトリウムを含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の製剤。
- ｐＨが、
ａ）約６．５～８．０、
ｂ）約７．２～７．８、
ｃ）約７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、または７．８、
ｄ）約７．５、または
ｅ）約７．１
である、請求項１から７のいずれか１項に記載の製剤。 - ａ）約５０ｍＭ～約４００ｍＭの糖、
ｂ）約５０ｍＭ～約３５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約３００ｍＭ、約５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、または約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの糖、
ｃ）約１００ｍＭ～約４００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約４００ｍＭ、約２００ｍＭ～約４００ｍＭ、約２５０ｍＭ～約４００ｍＭ、または約３００ｍＭ～約４００ｍＭの糖、
ｄ）約１００ｍＭ～約３００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２５０ｍＭ、約２００ｍＭ～約３００ｍＭ、または約２５０ｍＭ～約３５０ｍＭの糖、または
ｅ）約５０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、約２４０ｍＭ、約２５０ｍＭ、約２６０ｍＭ、約２７０ｍＭ、約２８０ｍＭ、約２９０ｍＭ、約３００ｍＭ、または約３５０ｍＭの糖
を含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の製剤。 - 約１９０ｍＭ～約２３０ｍＭ、約１７０ｍＭ～約２５０ｍＭ、または約２５０ｍＭ～約２７０ｍＭの糖を含む、請求項９に記載の製剤。
- 約２１０ｍＭの糖を含む、請求項１０に記載の製剤。
- ａ）前記糖は、非還元糖であり、任意に、前記非還元糖は、スクロース、トレハロース、またはラフィノースであるか、または
ｂ）前記糖は、還元糖であり、任意に、前記還元糖は、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、またはラクトースである、
請求項１から１１のいずれか１項に記載の製剤。 - スクロースを含む、請求項１２に記載の製剤。
- ａ）約１００ｍＭ未満のクエン酸ナトリウム、
ｂ）約１０ｍＭ～約１００ｍＭのクエン酸ナトリウム、
ｃ）約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、約２０ｍＭ～約１００ｍＭ、約３０ｍＭ～約１００ｍＭ、約４０ｍＭ～約１００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約１０ｍＭ～約８０ｍＭ、約１０ｍＭ～約６０ｍＭ、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、または約１０ｍＭ～約３０ｍＭのクエン酸ナトリウム、
ｄ）約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約６０ｍＭ、約３０ｍＭ～約７０ｍＭ、または約１０ｍＭ～約３０ｍＭのクエン酸ナトリウム、または
ｅ）約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、約５０ｍＭ、または約６０ｍＭのクエン酸ナトリウム
を含む、請求項１から１３のいずれか１項に記載の製剤。 - 約２０ｍＭのクエン酸ナトリウムを含む、請求項１４に記載の製剤。
- さらに、
ａ）約０．０００５％～約０．０１％の非イオン性界面活性剤、または
ｂ）約０．００２％の非イオン性界面活性剤
を含む、請求項１から１５のいずれか１項に記載の製剤。 - 前記非イオン性界面活性剤は、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８、またはＢＲＩＪ ３５を含む、請求項１６に記載の製剤。
- グリセロールまたはソルビトールからなる群から選択される安定剤をさらに含む、請求項１から１７のいずれか１項に記載の製剤。
- 前記製剤は、
ａ）約０．１％～約５％のグリセロール、
ｂ）約０．１％～約２％のグリセロール、または
ｃ）約０．２５％～約２％のグリセロール
を含む、請求項１８に記載の製剤。 - ａ）前記製剤は、マンニトールを含まないか、または
ｂ）前記製剤は、１５０ｍＭ、１００ｍＭ、５０ｍＭ、２０ｍＭまたは１０ｍＭ未満のマンニトールを含む、
請求項１から１９のいずれか１項に記載の製剤。 - Ａ．ａ）約１ｍＭ～約２５ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約５０ｍＭ～約４００ｍＭの糖、
ｃ）約１０ｍＭ～約１００ｍＭのクエン酸ナトリウム、及び
ｄ）約０．０００５％～約０．０１％の非イオン性界面活性剤
を含み、ｐＨが約７．２～約７．８であるか、または
Ｂ．ａ）約２ｍＭ～約１０ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約１５０ｍＭ～約２５０ｍＭの糖、
ｃ）約１０ｍＭ～約２０ｍＭのクエン酸ナトリウム、及び
ｄ）約０．００１％～約０．００５％の非イオン性界面活性剤
を含み、ｐＨが約７．２～約７．８である、
請求項１から２０のいずれか１項に記載の製剤。 - Ａ．ａ）約５ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約２１０ｍＭの糖、
ｃ）約２０ｍＭのクエン酸ナトリウム、及び
ｄ）約０．００２％の非イオン性界面活性剤
を含み、ｐＨが約７．５であるか、
Ｂ．ａ）約５ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約２１０ｍＭのスクロース、
ｃ）約２０ｍＭのクエン酸ナトリウム、及び
ｄ）約０．００２％（ｗ／ｖ）のポロキサマー１８８
を含むか、
Ｃ．ａ）約５ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約２１０ｍＭのスクロース、
ｃ）約２０ｍＭのクエン酸ナトリウム、
ｄ）約０．００２％（ｗ／ｖ）のポロキサマー１８８、及び
ｅ）約０．２５％（ｗ／ｖ）のグリセロール
を含むか、
Ｄ．ａ）約５ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約２１０ｍＭのスクロース、
ｃ）約２０ｍＭのクエン酸ナトリウム、
ｄ）約０．００２％（ｗ／ｖ）のポロキサマー１８８、及び
ｅ）約０．５％（ｗ／ｖ）ソルビトール
を含むか、または
Ｅ．ａ）約５ｍＭのＴｒｉｓ、
ｂ）約３０ｍＭの硫酸ナトリウム、
ｃ）約２６３ｍＭのスクロース、及び
ｄ）約０．００５％（ｗ／ｖ）のポロキサマー１８８
を含む、請求項２１に記載の製剤。 - Ａ．約１．０Ｅ＋１１ゲノムコピー／ｍＬ（ＧＣ／ｍＬ）～約１．０Ｅ＋１５ＧＣ／ｍＬのｒＡＡＶ粒子、または
Ｂ．約１．０Ｅ＋１１ＧＣ／ｍＬ、約１．０Ｅ＋１２ＧＣ／ｍＬ、約１．０Ｅ＋１３ＧＣ／ｍＬ、約１．０Ｅ＋１４ＧＣ／ｍＬ、または約１．０Ｅ＋１５ＧＣ／ｍＬのｒＡＡＶ粒子
を含む、請求項１から２２のいずれか１項に記載の製剤。 - 残存水分量が、
ａ）約１％～約７％、
ｂ）約１％～約７％、約２％～約７％、約３％～約７％、約４％～約７％、約５％～約７％、約１％～約６％、約１％～約５％、約１％～約４％、または約１％～約３％、
ｃ）約３％～約７％、約３％～約６％、または約３％～約５％、
ｄ）約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、または約６％、
ｅ）約１％～約２％、
ｆ）約１．５％、約１．４％、約１．３％、約１．２％、または約１．１％、または
ｇ）約１％
である、請求項１から２３のいずれか１項に記載の製剤。 - ａ）前記製剤の凍結乾燥ケーキのガラス転移温度（Ｔｇ）は、３５℃より高いか、または
ｂ）前記製剤の最大凍結濃縮溶液のガラス転移温度（Ｔｇ’）は、－４０℃より高い、
請求項１から２４のいずれか１項に記載の製剤。 - ａ）前記ｒＡＡＶ粒子の相対効力％は、前記製剤を室温で３ヶ月間貯蔵した後、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％であり、ただし参照ｒＡＡＶ粒子は、０．００１％ポロキサマー１８８緩衝剤を含むＤＰＢＳ中、－７０℃で貯蔵されているか、
ｂ）前記ｒＡＡＶ粒子の相対効力％は、前記製剤を室温で６ヶ月間貯蔵した後、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％であり、ただし参照ｒＡＡＶ粒子は、０．００１％ポロキサマー１８８緩衝剤を含むダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）中、－７０℃で貯蔵されているか、
ｃ）前記ｒＡＡＶ粒子の相対効力％は、前記製剤を３５℃で１週間貯蔵した後、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、または少なくとも６０％であり、ただし参照ｒＡＡＶ粒子は、０．００１％ポロキサマー１８８緩衝剤を含むＤＰＢＳ中、－７０℃で貯蔵されているか、
ｄ）前記ｒＡＡＶ粒子の相対効力％は、前記製剤を３５℃で２週間貯蔵した後、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、または少なくとも６０％であり、ただし参照ｒＡＡＶ粒子は、０．００１％ポロキサマー１８８緩衝剤を含むＤＰＢＳ中、－７０℃で貯蔵されているか、または
ｅ）前記ｒＡＡＶ粒子の相対効力％は、前記製剤を３５℃で４週間貯蔵した後、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、または少なくとも６０％であり、ただし参照ｒＡＡＶ粒子は、０．００１％ポロキサマー１８８緩衝剤を含むＤＰＢＳ中、－７０℃で貯蔵されている、
請求項１から２５のいずれか１項に記載の製剤。 - 前記製剤は、貯蔵前に凍結乾燥され、任意に、前記凍結乾燥製剤は、貯蔵後に再構築される、請求項１から２６のいずれか１項に記載の製剤。
- Ａ．前記ｒＡＡＶ粒子の相対効力％は、凍結乾燥直後、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％であるか、
Ｂ．前記製剤のｒＡＡＶ粒子凝集のレベルは、参照製剤中のｒＡＡＶ粒子凝集のレベルと比較した場合に、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低下しているか、または
Ｃ．ａ）前記製剤の安定性は、ベクターゲノム含有量またはウイルス力価アッセイにより評価され、前記製剤は、前記製剤を１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年間、２年間、または３年間貯蔵後、同じ条件下で貯蔵した参照製剤のゲノム含有量と比較した場合、前記ゲノム含有量が、少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、または約２００％多いか、
ｂ）前記製剤の安定性は、前記製剤の相対効力を測定することにより評価され、前記製剤は、前記製剤を１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年間、２年間、または３年間貯蔵後、同じ条件下で貯蔵した参照製剤のゲノム含有量と比較した場合、前記相対効力が、少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、または約２００％高いか、
ｃ）前記製剤の安定性は、感染力の低下により評価され、前記製剤は、前記製剤を１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年間、２年間、または３年間貯蔵後、同じ条件下で貯蔵した参照製剤の感染力の低下と比較した場合、前記感染力の低下が、少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、または約２００％少ないか、または
ｄ）前記製剤の安定性は、ｒＡＡＶゲノム放出により評価され、前記ｒＡＡＶゲノム放出は、ＤＮＡ特異的蛍光染色の存在下で相対蛍光を測定することにより特定され、及び前記製剤は、前記製剤を１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年間、２年間、または３年間貯蔵後、同じ条件下で貯蔵した参照製剤の相対蛍光レベルと比較した場合、前記相対蛍光レベルが、少なくとも約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、または約２００％低く、
任意に、前記参照製剤は、
（ｉ）０．００１％のポロキサマー１８８緩衝剤を含むＤＰＢＳ、
（ｉｉ）糖を含まない製剤、または
（ｉｉｉ）可塑剤を含まない製剤
である、請求項１から２７のいずれか１項に記載の製剤。 - ａ）前記製剤は、－８０℃、－７０℃、－２０℃、４℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、または４０℃で貯蔵されるか、
ｂ）前記製剤は、凍結乾燥のプロセスにおいて、約－２０℃の温度に凍結されるか、
ｃ）凍結製剤は、－２０℃に凍結されるときに、ｐＨを約ｐＨ６～約ｐＨ９に維持するか、
ｄ）凍結製剤は、－２０℃に凍結される場合に、ｐＨ値を凍結前のｐＨ値のプラスまたはマイナス１単位の範囲内に維持するか、または
ｅ）前記製剤は、凍結乾燥用のｒＡＡＶの安定化水性製剤である、
請求項１から２８のいずれか１項に記載の製剤。 - 組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）粒子を含む安定製剤の製造法であって、ｒＡＡＶ粒子を、請求項１から２９のいずれか１項に記載の製剤の緩衝剤、糖、塩、任意選択で可塑剤、及び任意選択で非イオン性界面活性剤と混合し、それによりｒＡＡＶを含む前記製剤を製造することを含む、前記方法。
- ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出の減少法であって、
ａ）請求項１から２９のいずれか１項に記載の製剤を製造することを含み、３回の凍結融解サイクル後の前記ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出は、前記糖を含まない製剤におけるｒＡＡＶゲノム放出に比べて減少しているか、または
ｂ）請求項１から２９のいずれか１項に記載の製剤を製造することを含み、凍結乾燥及び再構築後の前記ｒＡＡＶ粒子からのｒＡＡＶゲノム放出は、前記糖を含まない製剤におけるｒＡＡＶゲノム放出に比べて減少しており、
任意に、前記製剤は、可塑剤をさらに含む、前記方法。 - ｒＡＡＶ産物の安定凍結乾燥製剤の製造法であって、前凍結乾燥された製剤を凍結乾燥に供する工程を含み、前凍結乾燥された製剤は、請求項１から２９のいずれか１項に記載のものである、前記方法。
- 疾患を治療または予防する方法において使用するための請求項１から２９のいずれか１項に記載の製剤であって、前記製剤は、それを必要とする対象に投与される前に凍結乾燥及び再構築される、前記製剤。
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