JPWO2020174370A5 - - Google Patents

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JPWO2020174370A5
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結論として、ＪＮＪ－３７２は、その抗腫瘍活性に寄与するいくつかのＦｃ依存性及びＦｃ非依存性機能を備える複数の異なる作用機序を提示することが実証された。インビトロ及びインビボモデルは、単球及びマクロファージ上のＦｃγＲｓとのＪＮＪ－３７２相互作用が、ＥＧＦＲ／Ｍｅｔのダウンモジュレーション及び抗腫瘍有効性に必要であり、これは、これらの免疫細胞のレベルから、臨床状況におけるＪＮＪ－３７２有効性を予測し得ることを示唆している。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を列挙する。
［発明１］
ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有する対象を治療する方法であって、前記対象におけるマクロファージ活性を強化する薬剤と組み合わせて、治療的に有効な量の単離二重特異性抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）／肝細胞成長因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）抗体を前記対象に投与することを含む、前記方法。
［発明２］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、
ａ）ＥＧＦＲに結合する第１のドメインであって、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、第１のドメインと、
ｂ）ｃ－Ｍｅｔに結合する第２のドメインであって、配列番号７のＨＣＤＲ１、配列番号８のＨＣＤＲ２、配列番号９のＨＣＤＲ３、配列番号１０のＬＣＤＲ１、配列番号１１のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含む、第２のドメインと
を含む、発明１に記載の方法。
［発明３］
ａ）前記ＥＧＦＲに結合する第１のドメインが、配列番号１３の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１４の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
ｂ）前記ｃ－Ｍｅｔに結合する第２のドメインが、配列番号１５のＶＨ及び配列番号１６のＶＬを含む、
発明２に記載の方法。
［発明４］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、発明１～３のいずれか一つに記載の方法。
［発明５］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、配列番号１７の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号１８の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号１９の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号２０の第２の軽鎖（ＬＣ２）を含む、発明１～４のいずれか一つに記載の方法。
［発明６］
マクロファージ活性を強化する前記薬剤が、ＧＭ－ＣＳＦ、抗ＣＤ４７抗体、ＨＤＡＣ２阻害剤、ＰＤ－（Ｌ）１軸阻害剤、又はＣＤ１１ｂアゴニストである、発明１～５のいずれか一つに記載の方法。
［発明７］
前記ＥＧＦＲ又はｃ－Ｍｅｔ発現がんが、野生型ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ活性化変異、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、循環ＨＧＦのレベルの上昇、野生型ｃ－Ｍｅｔ、ｃ－Ｍｅｔ活性化変異、ｃ－Ｍｅｔ遺伝子増幅、又は変異体ＫＲＡＳに関連する、発明１～６のいずれか一つに記載の方法。
［発明８］
前記ＥＧＦＲ活性化変異が、Ｌ７１８Ｑ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｘ（Ｘは、任意のアミノ酸である）、Ｌ８６１Ｘ（Ｘは、任意のアミノ酸である）、Ｌ８５８Ｒ、Ｅ７４６Ｋ、Ｌ７４７Ｓ、Ｅ７４９Ｑ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５５Ｖ、Ｖ７６５Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｐ、若しくはＴ７９０Ｍの置換、Ｅ７４６～Ａ７５０の欠失、Ｒ７４８～Ｐ７５３の欠失、Ｍ７６６とＡ７６７との間へのＡｌａ（Ａ）の挿入、Ｓ７６８とＶ７６９との間へのＳｅｒ、Ｖａｌ、及びＡｌａ（ＳＶＡ）の挿入、Ｐ７７２とＨ７７３との間へのＡｓｎ及びＳｅｒ（ＮＳ）の挿入、Ｄ７６１とＥ７６２、Ａ７６３とＹ７６４、Ｙ７６４とＹ７６５、Ｍ７６６とＡ７６７、Ａ７６７とＶ７６８、Ｓ７６８とＶ７６９、Ｖ７６９とＤ７７０、Ｄ７７０とＮ７７１、Ｎ７７１とＰ７７２、Ｐ７７２とＨ７７３、Ｈ７７３とＶ７７４、Ｖ７７４とＣ７７５との間への１つ又は２つ以上のアミノ酸の挿入、ＥＧＦＲエキソン２０における１つ又は２つ以上の欠失、又はＥＧＦＲエキソン２０における１つ又は２つ以上の挿入、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、発明７に記載の方法。
［発明９］
前記変異体ＫＲＡＳが、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ａ、若しくはＧ１２Ｄの置換、又はこれらの任意の組み合わせを含む、発明７に記載の方法。
［発明１０］
前記対象が、新たに診断されたＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有する、発明１～９のいずれか一つに記載の方法。
［発明１１］
前記対象が、以前の抗がん療法による治療に対して抵抗性であるか又は抵抗性を獲得している、発明１～９のいずれか一つに記載の方法。
［発明１２］
前記以前の抗がん療法が、化学療法、標的抗がん療法、又はキナーゼ阻害剤である、発明１１に記載の方法。
［発明１３］
前記キナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＶＥＧＦＲ、又はＡＸＬの阻害剤である、発明１２に記載の方法。
［発明１４］
前記キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラゼルチニブ、ポジオチニブ、クリオチニブ、カボザンチニブ、カプマチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、又はスニチニブである、発明１３に記載の方法。
［発明１５］
前記ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんが、上皮細胞がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺がん、小細胞肺がん、結腸直腸がん、肛門がん、前立腺がん、腎臓がん、膀胱がん、頭頚部がん、咽頭がん、鼻のがん、膵臓がん、皮膚がん、口腔がん、舌のがん、食道がん、膣がん、子宮頚がん、脾臓のがん、精巣がん、胃がん、胸腺のがん、結腸がん、甲状腺がん、肝臓がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）、又は散発性若しくは遺伝性の乳頭状腎細胞がん（ＰＲＣＣ）である、発明１～１４のいずれか一つに記載の方法。
［発明１６］
前記対象に１つ又は２つ以上の抗がん療法を更に施すことを含む、発明１～１５のいずれか一つに記載の方法。
［発明１７］
前記１つ又は２つ以上の抗がん療法が、化学療法、標的抗がん療法、又はキナーゼ阻害剤を含む、発明１６に記載の方法。
［発明１８］
前記キナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＶＥＧＦＲ、又はＡＸＬの阻害剤である、発明１７に記載の方法。
［発明１９］
前記キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラゼルチニブ、ポジオチニブ、クリオチニブ、カボザンチニブ、カプマチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、又はスニチニブである、発明１８に記載の方法。
［発明２０］
二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体による治療に応答するＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有する対象を診断及び治療する方法であって、
ａ）前記対象からの生体試料を提供することと、
ｂ）前記生体試料からのマクロファージ又は単球レベルを測定することと、
ｃ）前記生体試料からの前記マクロファージ又は単球レベルが閾値よりも高いとき、前記対象が、前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体による治療に応答する前記ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有すると診断することと、
ｄ）前記抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体による治療に応答すると診断された前記対象に、前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を投与するか又は投与するために提供することと
を含む、前記方法。
［発明２１］
ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有すると疑われるか又は有する対象を二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体で治療する方法であって、
ａ）前記対象が、閾値よりも高いマクロファージ又は単球レベルを有すると判定することと、
ｂ）前記閾値よりも高いマクロファージ又は単球レベルを有すると判定された前記対象に、前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を投与するか又は投与するために提供することと
を含む、前記方法。
［発明２２］
二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体による治療に対する、ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有する対象の応答を予測する方法であって、
ａ）前記対象からの生体試料を提供することと、
ｂ）前記生体試料からのマクロファージ又は単球レベルを測定することと、
ｃ）前記生体試料からの前記マクロファージ又は単球レベルが閾値よりも高いとき、前記対象が応答者であると予測することと
を含む、前記方法。
［発明２３］
二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体による治療に応答するＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有する対象を治療する方法であって、
ａ）前記対象からの生体試料を提供することと、
ｂ）前記生体試料からのマクロファージ又は単球レベルを測定することと、
ｃ）前記生体試料からの前記マクロファージ又は単球レベルが閾値よりも高いとき、前記対象を前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体で治療することと
を含む、前記方法。
［発明２４］
ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有する対象が二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体による治療に応答するかどうかを判定し、前記対象を治療するかどうかを判断する方法であって、
ａ）前記対象からの生体試料を提供することと、
ｂ）前記生体試料からのマクロファージ又は単球レベルを測定することと、
ｃ）前記生体試料からのマクロファージ若しくは単球レベルが閾値よりも高いとき、前記ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、若しくはＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有する前記対象が前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体による治療に応答すると診断するか、又は前記生体試料からのマクロファージ若しくは単球レベルが前記閾値よりも低いとき、前記ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、若しくはＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有する前記対象が前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体による治療に応答しないと診断することと、
ｄ）前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体による治療に応答すると診断された前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体前記対象を投与するか、又は前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体による治療に応答しないと診断された前記対象に前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を投与することを控えることと
を含む、前記方法。
［発明２５］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、
ａ）ＥＧＦＲに結合する第１のドメインであって、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４のＬＣＤＲ１、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、第１のドメインと、
ｂ）ｃ－Ｍｅｔに結合する第２のドメインであって、配列番号７のＨＣＤＲ１、配列番号８のＨＣＤＲ２、配列番号９のＨＣＤＲ３、配列番号１０のＬＣＤＲ１、配列番号１１のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含む、第２のドメインと
を含む、発明２０～２４のいずれか一つに記載の方法。
［発明２６］
ａ）前記ＥＧＦＲに結合する第１のドメインが、配列番号１３のＶＨ及び配列番号１４のＶＬを含み、
ｂ）前記ｃ－Ｍｅｔに結合する第２のドメインが、配列番号１５のＶＨ及び配列番号１６のＶＬを含む、発明２５に記載の方法。
［発明２７］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、発明２０～２６のいずれか一つに記載の方法。
［発明２８］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、配列番号１７のＨＣ１、配列番号１８のＬＣ１、配列番号１９のＨＣ２、及び配列番号２０のＬＣ２を含む、発明２０～２７のいずれか一つに記載の方法。
［発明２９］
前記閾値が、前記ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ陽性がんを有する対象の集団からの前記生体試料中で観察されたマクロファージ又は単球の３０パーセンタイル値以上である、発明２０～２８のいずれか一つに記載の方法。
［発明３０］
前記生体試料が、血液試料である、発明２０～２９のいずれか一つに記載の方法。
［発明３１］
前記生体試料が、腫瘍組織生検材料である、発明２０～２９のいずれか一つに記載の方法。
［発明３２］
ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんが、野生型ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ活性化変異、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、循環ＨＧＦのレベルの上昇、野生型ｃ－Ｍｅｔ、ｃ－Ｍｅｔ活性化変異、ｃ－Ｍｅｔ遺伝子増幅、若しくは変異体ＫＲＡＳ、又はこれらの任意の組み合わせに関連する、発明２０～３１のいずれか一つに記載の方法。
［発明３３］
前記ＥＧＦＲ活性化変異が、Ｌ７１８Ｑ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｘ（Ｘは、任意のアミノ酸である）、Ｌ８６１Ｘ（Ｘは、任意のアミノ酸である）、Ｌ８５８Ｒ、Ｅ７４６Ｋ、Ｌ７４７Ｓ、Ｅ７４９Ｑ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５５Ｖ、Ｖ７６５Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｐ、若しくはＴ７９０Ｍの置換、Ｅ７４６～Ａ７５０の欠失、Ｒ７４８～Ｐ７５３の欠失、Ｍ７６６とＡ７６７との間へのＡｌａ（Ａ）の挿入、Ｓ７６８とＶ７６９との間へのＳｅｒ、Ｖａｌ、及びＡｌａ（ＳＶＡ）の挿入、Ｐ７７２とＨ７７３との間へのＡｓｎ及びＳｅｒ（ＮＳ）の挿入、Ｄ７６１とＥ７６２、Ａ７６３とＹ７６４、Ｙ７６４とＹ７６５、Ｍ７６６とＡ７６７、Ａ７６７とＶ７６８、Ｓ７６８とＶ７６９、Ｖ７６９とＤ７７０、Ｄ７７０とＮ７７１、Ｎ７７１とＰ７７２、Ｐ７７２とＨ７７３、Ｈ７７３とＶ７７４、Ｖ７７４とＣ７７５との間への１つ又は２つ以上のアミノ酸の挿入、ＥＧＦＲエキソン２０における１つ又は２つ以上の欠失、又はＥＧＦＲエキソン２０における１つ又は２つ以上の挿入、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、発明３２に記載の方法。
［発明３４］
前記変異体ＫＲＡＳが、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、又はＧ１２Ａの置換を含む、発明３３に記載の方法。
［発明３５］
前記対象が、新たに診断されたＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有すると疑われるか又は有する、発明２０～３４のいずれか一つに記載の方法。
［発明３６］
前記対象が、以前の抗がん療法による治療に対して抵抗性であるか又は抵抗性を獲得している、発明２０～３４のいずれか一つに記載の方法。
［発明３７］
前記以前の抗がん療法が、化学療法、標的抗がん療法、又はキナーゼ阻害剤である、発明３６に記載の方法。
［発明３８］
前記キナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＶＥＧＦＲ、又はＡＸＬの阻害剤である、発明３７に記載の方法。
［発明３９］
前記キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラゼルチニブ、ポジオチニブ、クリオチニブ、カボザンチニブ、カプマチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、又はスニチニブを伴う、発明３８に記載の方法。
［発明４０］
ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんが、上皮細胞がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺がん、小細胞肺がん、結腸直腸がん、肛門がん、前立腺がん、腎臓がん、膀胱がん、頭頚部がん、咽頭がん、鼻のがん、膵臓がん、皮膚がん、口腔がん、舌のがん、食道がん、膣がん、子宮頚がん、脾臓のがん、精巣がん、胃がん、胸腺のがん、結腸がん、甲状腺がん、肝臓がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）、又は散発性若しくは遺伝性の乳頭状腎細胞がん（ＰＲＣＣ）である、発明２０～３９のいずれか一つに記載の方法。
［発明４１］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、前記対象におけるマクロファージ活性を強化する薬剤と組み合わせて投与される、発明２０～４０のいずれか一つに記載の方法。
［発明４２］
前記対象におけるマクロファージ活性を強化する前記薬剤が、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＤ４７アンタゴニスト、抗ＣＤ４７抗体、ＨＤＡＣ２阻害剤、ＰＤ－（Ｌ）１軸阻害剤、又はＣＤ１１ｂアゴニストである、発明４１に記載の方法。
［発明４３］
前記対象に１つ又は２つ以上の抗がん療法を施すことを更に含む、発明２０～４２のいずれか一つに記載の方法。
［発明４４］
前記１つ又は２つ以上の抗がん療法が、化学療法、標的抗がん療法、又はキナーゼ阻害剤を含む、発明４３に記載の方法。
［発明４５］
前記キナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＶＥＧＦＲ、又はＡＸＬの阻害剤である、発明４４に記載の方法。
［発明４６］
前記キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラゼルチニブ、ポジオチニブ、クリオチニブ、カボザンチニブ、カプマチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、又はスニチニブである、発明４５に記載の方法。
［発明４７］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約１５％以下のフコース含量を有する、発明１～４６のいずれか一つに記載の方法。
［発明４８］
ドナー細胞からアクセプタ細胞へのＥＧＦＲ、若しくはｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔのトロゴサイトーシスを誘導する方法であって、前記ドナー細胞から前記アクセプタ細胞へのトロゴサイトーシスを誘導するのに十分な時間、前記ドナー細胞を二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体と接触させることを含む、前記方法。
［発明４９］
前記ドナー細胞が、ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔを発現しているがん細胞である、発明４８に記載の方法。
［発明５０］
前記アクセプタ細胞が、マクロファージ又は単球である、発明４８又は４９に記載の方法。
［発明５１］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、
ａ）ＥＧＦＲに結合する第１のドメインであって、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、第１のドメインと、
ｂ）ｃ－Ｍｅｔに結合する第２のドメインであって、配列番号７のＨＣＤＲ１、配列番号８のＨＣＤＲ２、配列番号９のＨＣＤＲ３、配列番号１０のＬＣＤＲ１、配列番号１１のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含む、第２のドメインと
を含む、発明４８～５０のいずれか一つに記載の方法。
［発明５２］
ａ）前記ＥＧＦＲに結合する第１のドメインが、配列番号１３のＶＨ及び配列番号１４のＶＬを含み、
ｂ）前記ｃ－Ｍｅｔに結合する第２のドメインが、配列番号１５のＶＨ及び配列番号１６のＶＬを含む、発明５１に記載の方法。
［発明５３］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、発明４８～５２のいずれか一つに記載の方法。
［発明５４］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、配列番号１７のＨＣ１、配列番号１８のＬＣ１、配列番号１９のＨＣ２、及び配列番号２０のＬＣ２を含む、発明４８～５３のいずれか一つに記載の方法。
［発明５５］
前記ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔを発現している前記がん細胞が、野生型ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ活性化変異、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、循環ＨＧＦのレベルの上昇、野生型ｃ－Ｍｅｔ、ｃ－Ｍｅｔ活性化変異、ｃ－Ｍｅｔ遺伝子増幅、又は変異体ＫＲＡＳに関連する、発明４９～５４のいずれか一つに記載の方法。
［発明５６］
前記ＥＧＦＲ活性化変異が、Ｌ７１８Ｑ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｘ（Ｘは、任意のアミノ酸である）、Ｌ８６１Ｘ（Ｘは、任意のアミノ酸である）、Ｌ８５８Ｒ、Ｅ７４６Ｋ、Ｌ７４７Ｓ、Ｅ７４９Ｑ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５５Ｖ、Ｖ７６５Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｐ、若しくはＴ７９０Ｍの置換、Ｅ７４６～Ａ７５０の欠失、Ｒ７４８～Ｐ７５３の欠失、Ｍ７６６とＡ７６７との間へのＡｌａ（Ａ）の挿入、Ｓ７６８とＶ７６９との間へのＳｅｒ、Ｖａｌ、及びＡｌａ（ＳＶＡ）の挿入、Ｐ７７２とＨ７７３との間へのＡｓｎ及びＳｅｒ（ＮＳ）の挿入、Ｄ７６１とＥ７６２、Ａ７６３とＹ７６４、Ｙ７６４とＹ７６５、Ｍ７６６とＡ７６７、Ａ７６７とＶ７６８、Ｓ７６８とＶ７６９、Ｖ７６９とＤ７７０、Ｄ７７０とＮ７７１、Ｎ７７１とＰ７７２、Ｐ７７２とＨ７７３、Ｈ７７３とＶ７７４、Ｖ７７４とＣ７７５との間への１つ又は２つ以上のアミノ酸の挿入、ＥＧＦＲエキソン２０における１つ又は２つ以上の欠失、又はＥＧＦＲエキソン２０における１つ又は２つ以上の挿入、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、発明５５に記載の方法。
［発明５７］
前記変異体ＫＲＡＳが、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、又はＧ１２Ａの置換を含む、発明５５に記載の方法。
［発明５８］
前記接触工程が、インビトロで行われる、発明４８～５６のいずれか一つに記載の方法。
［発明５９］
前記接触工程が、前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を対象に投与することを含む、発明４８～５６のいずれか一つに記載の方法。
［発明６０］
前記対象が、ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有する、発明５９に記載の方法。
［発明６１］
前記対象が、新たに診断されたＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有する、発明５９又は６０に記載の方法。
［発明６２］
前記対象が、以前の抗がん療法による治療に対して抵抗性であるか又は抵抗性を獲得している、発明５９又は６０に記載の方法。
［発明６３］
前記以前の抗がん療法が、化学療法、標的抗がん療法、又はキナーゼ阻害剤である、発明６２に記載の方法。
［発明６４］
前記キナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＶＥＧＦＲ、又はＡＸＬの阻害剤である、発明６３に記載の方法。
［発明６５］
前記キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラゼルチニブ、ポジオチニブ、クリオチニブ、カボザンチニブ、カプマチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、又はスニチニブである、発明６３に記載の方法。
［発明６６］
前記ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔを発現しているがんが、上皮細胞がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、ＮＳＣＬＣ、肺腺がん、小細胞肺がん、結腸直腸がん、肛門がん、前立腺がん、腎臓がん、膀胱がん、頭頚部がん、咽頭がん、鼻のがん、膵臓がん、皮膚がん、口腔がん、舌のがん、食道がん、膣がん、子宮頚がん、脾臓のがん、精巣がん、胃がん、胸腺のがん、結腸がん、甲状腺がん、肝臓がん、ＨＣＣ、又は散発性若しくは遺伝性の乳頭状腎細胞がんＰＲＣＣに由来する、発明４９～６５のいずれか一つに記載の方法。
［発明６７］
前記対象に１つ又は２つ以上の抗がん療法を更に施すことを含む、発明５９～６６のいずれか一つに記載の方法。
［発明６８］
前記１つ又は２つ以上の抗がん療法が、化学療法、標的抗がん療法、又はキナーゼ阻害剤を含む、発明６７に記載の方法。
［発明６９］
前記キナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＶＥＧＦＲ、又はＡＸＬの阻害剤である、発明６８に記載の方法。
［発明７０］
前記キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラゼルチニブ、ポジオチニブ、クリオチニブ、カボザンチニブ、カプマチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、又はスニチニブである、発明６９に記載の方法。

Claims (27)

  1. 二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体による治療に応答するＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有する対象を診断及び治療する方法に用いられる医薬組成物であって、前記医薬組成物は、二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を含み、前記方法は、
    ａ）前記対象からの生体試料を提供することと、
    ｂ）前記生体試料からのマクロファージ又は単球レベルを測定することと、
    ｃ）前記生体試料からの前記マクロファージ又は単球レベルが閾値よりも高いとき、前記対象が、前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体による治療に応答する前記ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有すると診断することと、
    ｄ）前記抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体による治療に応答すると診断された前記対象に、前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を投与するか又は投与するために提供することと
    を含む、前記医薬組成物。
  2. ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有すると疑われるか又は有する対象を二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体で治療する方法に用いられる医薬組成物であって、前記医薬組成物は、二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を含み、前記方法は、
    ａ）前記対象が、閾値よりも高いマクロファージ又は単球レベルを有すると判定することと、
    ｂ）前記閾値よりも高いマクロファージ又は単球レベルを有すると判定された前記対象に、前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を投与するか又は投与するために提供することと
    を含む、前記医薬組成物。
  3. 二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体による治療に対する、ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有する対象の応答を予測する方法であって、前記方法は、
    ａ）前記対象からの生体試料を提供することと、
    ｂ）前記生体試料からのマクロファージ又は単球レベルを測定することと、
    ｃ）前記生体試料からの前記マクロファージ又は単球レベルが閾値よりも高いとき、前記対象が応答者であると予測することと
    を含む、前記方法。
  4. 二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体による治療に応答するＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有する対象を治療する方法に用いられる医薬組成物であって、前記医薬組成物は、二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を含み、前記方法は、
    ａ）前記対象からの生体試料を提供することと、
    ｂ）前記生体試料からのマクロファージ又は単球レベルを測定することと、
    ｃ）前記生体試料からの前記マクロファージ又は単球レベルが閾値よりも高いとき、前記対象を前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体で治療することと
    を含む、前記医薬組成物。
  5. ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有する対象が二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体による治療に応答するかどうかを判定し、前記対象を治療するかどうかを判断する方法に用いられる医薬組成物であって、前記医薬組成物は、二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を含み、前記方法は、
    ａ）前記対象からの生体試料を提供することと、
    ｂ）前記生体試料からのマクロファージ又は単球レベルを測定することと、
    ｃ）前記生体試料からのマクロファージ若しくは単球レベルが閾値よりも高いとき、前記ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、若しくはＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有する前記対象が前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体による治療に応答すると診断するか、又は前記生体試料からのマクロファージ若しくは単球レベルが前記閾値よりも低いとき、前記ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、若しくはＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有する前記対象が前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体による治療に応答しないと診断することと、
    ｄ）前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体による治療に応答すると診断された前記対象に前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を投与するか、又は前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体による治療に応答しないと診断された前記対象に前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を投与することを控えることと
    を含む、前記医薬組成物。
  6. 前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、
    ａ）ＥＧＦＲに結合する第１のドメインであって、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４のＬＣＤＲ１、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、第１のドメインと、
    ｂ）ｃ－Ｍｅｔに結合する第２のドメインであって、配列番号７のＨＣＤＲ１、配列番号８のＨＣＤＲ２、配列番号９のＨＣＤＲ３、配列番号１０のＬＣＤＲ１、配列番号１１のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含む、第２のドメインと
    を含み、
    場合により、
    ａ）前記ＥＧＦＲに結合する第１のドメインが、配列番号１３の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１４の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    ｂ）前記ｃ－Ｍｅｔに結合する第２のドメインが、配列番号１５のＶＨ及び配列番号１６のＶＬを含む、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物又は方法。
  7. ａ）前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、
    ｂ）前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、配列番号１７のＨＣ１、配列番号１８のＬＣ１、配列番号１９のＨＣ２、及び配列番号２０のＬＣ２を含む、
    ｃ）前記閾値が、前記ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ陽性がんを有する対象の集団からの前記生体試料中で観察されたマクロファージ又は単球の３０パーセンタイル値以上である、
    ｄ）前記生体試料が、血液試料若しくは腫瘍組織生検材料である、又は
    ｅ）ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんが、野生型ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ活性化変異、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、循環ＨＧＦのレベルの上昇、野生型ｃ－Ｍｅｔ、ｃ－Ｍｅｔ活性化変異、ｃ－Ｍｅｔ遺伝子増幅、若しくは変異体ＫＲＡＳ、又はこれらの任意の組み合わせに関連し、場合により、
    ｉ）前記ＥＧＦＲ活性化変異が、Ｌ７１８Ｑ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｘ（Ｘは、任意のアミノ酸である）、Ｌ８６１Ｘ（Ｘは、任意のアミノ酸である）、Ｌ８５８Ｒ、Ｅ７４６Ｋ、Ｌ７４７Ｓ、Ｅ７４９Ｑ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５５Ｖ、Ｖ７６５Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｐ、若しくはＴ７９０Ｍの置換、Ｅ７４６～Ａ７５０の欠失、Ｒ７４８～Ｐ７５３の欠失、Ｍ７６６とＡ７６７との間へのＡｌａ（Ａ）の挿入、Ｓ７６８とＶ７６９との間へのＳｅｒ、Ｖａｌ、及びＡｌａ（ＳＶＡ）の挿入、Ｐ７７２とＨ７７３との間へのＡｓｎ及びＳｅｒ（ＮＳ）の挿入、Ｄ７６１とＥ７６２、Ａ７６３とＹ７６４、Ｙ７６４とＹ７６５、Ｍ７６６とＡ７６７、Ａ７６７とＶ７６８、Ｓ７６８とＶ７６９、Ｖ７６９とＤ７７０、Ｄ７７０とＮ７７１、Ｎ７７１とＰ７７２、Ｐ７７２とＨ７７３、Ｈ７７３とＶ７７４、Ｖ７７４とＣ７７５との間への１つ又は２つ以上のアミノ酸の挿入、ＥＧＦＲエキソン２０における１つ又は２つ以上の欠失、又はＥＧＦＲエキソン２０における１つ又は２つ以上の挿入、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、若しくは
    ｉｉ）前記変異体ＫＲＡＳが、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、又はＧ１２Ａの置換を含む、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物又は方法。
  8. ａ）前記対象が、新たに診断されたＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有すると疑われるか又は有する、あるいは、
    ｂ）前記対象が、以前の抗がん療法による治療に対して抵抗性であるか又は抵抗性を獲得しており、場合により、前記以前の抗がん療法が、化学療法、標的抗がん療法、又はキナーゼ阻害剤であり、場合により、
    ｉ）前記キナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＶＥＧＦＲ、又はＡＸＬの阻害剤である、又は
    ｉｉ）前記キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラゼルチニブ、ポジオチニブ、クリオチニブ、カボザンチニブ、カプマチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、又はスニチニブを伴う、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物又は方法。
  9. ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんが、上皮細胞がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺がん、小細胞肺がん、結腸直腸がん、肛門がん、前立腺がん、腎臓がん、膀胱がん、頭頚部がん、咽頭がん、鼻のがん、膵臓がん、皮膚がん、口腔がん、舌のがん、食道がん、膣がん、子宮頚がん、脾臓のがん、精巣がん、胃がん、胸腺のがん、結腸がん、甲状腺がん、肝臓がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）、又は散発性若しくは遺伝性の乳頭状腎細胞がん（ＰＲＣＣ）である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物又は方法。
  10. 前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、前記対象におけるマクロファージ活性を強化する薬剤と組み合わせて投与され、場合により、前記対象におけるマクロファージ活性を強化する前記薬剤が、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＤ４７アンタゴニスト、抗ＣＤ４７抗体、ＨＤＡＣ２阻害剤、ＰＤ－（Ｌ）１軸阻害剤、又はＣＤ１１ｂアゴニストである、
    請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物又は方法。
  11. 前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、前記対象における１つ又は２つ以上の抗がん療法とともに投与され、場合により、前記１つ又は２つ以上の抗がん療法が、化学療法、標的抗がん療法、又はキナーゼ阻害剤を含み、場合により、
    ａ）前記キナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＶＥＧＦＲ、又はＡＸＬの阻害剤である、又は
    ｂ）前記キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラゼルチニブ、ポジオチニブ、クリオチニブ、カボザンチニブ、カプマチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、又はスニチニブである、
    請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物又は方法。
  12. 前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約１５％以下のフコース含量を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物又は方法。
  13. ドナー細胞からアクセプタ細胞へのＥＧＦＲ、若しくはｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔのトロゴサイトーシスを誘導する方法であって、前記ドナー細胞から前記アクセプタ細胞へのトロゴサイトーシスを誘導するのに十分な時間、前記ドナー細胞を二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体と接触させることを含む、前記方法。
  14. 前記ドナー細胞が、ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔを発現しているがん細胞であり、場合により、前記アクセプタ細胞が、マクロファージ又は単球である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、
    ａ）ＥＧＦＲに結合する第１のドメインであって、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、第１のドメインと、
    ｂ）ｃ－Ｍｅｔに結合する第２のドメインであって、配列番号７のＨＣＤＲ１、配列番号８のＨＣＤＲ２、配列番号９のＨＣＤＲ３、配列番号１０のＬＣＤＲ１、配列番号１１のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含む、第２のドメインと
    を含み、場合により、
    ｉ）前記ＥＧＦＲに結合する第１のドメインが、配列番号１３のＶＨ及び配列番号１４のＶＬを含み、
    ｉｉ）前記ｃ－Ｍｅｔに結合する第２のドメインが、配列番号１５のＶＨ及び配列番号１６のＶＬを含む、
    請求項１３又は１４に記載の方法。
  16. ａ）前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、
    ｂ）前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、配列番号１７のＨＣ１、配列番号１８のＬＣ１、配列番号１９のＨＣ２、及び配列番号２０のＬＣ２を含む、又は
    ｃ）前記ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔを発現している前記がん細胞が、野生型ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ活性化変異、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、循環ＨＧＦのレベルの上昇、野生型ｃ－Ｍｅｔ、ｃ－Ｍｅｔ活性化変異、ｃ－Ｍｅｔ遺伝子増幅、又は変異体ＫＲＡＳに関連し、場合により、
    ｉ）前記ＥＧＦＲ活性化変異が、Ｌ７１８Ｑ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｘ（Ｘは、任意のアミノ酸である）、Ｌ８６１Ｘ（Ｘは、任意のアミノ酸である）、Ｌ８５８Ｒ、Ｅ７４６Ｋ、Ｌ７４７Ｓ、Ｅ７４９Ｑ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５５Ｖ、Ｖ７６５Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｐ、若しくはＴ７９０Ｍの置換、Ｅ７４６～Ａ７５０の欠失、Ｒ７４８～Ｐ７５３の欠失、Ｍ７６６とＡ７６７との間へのＡｌａ（Ａ）の挿入、Ｓ７６８とＶ７６９との間へのＳｅｒ、Ｖａｌ、及びＡｌａ（ＳＶＡ）の挿入、Ｐ７７２とＨ７７３との間へのＡｓｎ及びＳｅｒ（ＮＳ）の挿入、Ｄ７６１とＥ７６２、Ａ７６３とＹ７６４、Ｙ７６４とＹ７６５、Ｍ７６６とＡ７６７、Ａ７６７とＶ７６８、Ｓ７６８とＶ７６９、Ｖ７６９とＤ７７０、Ｄ７７０とＮ７７１、Ｎ７７１とＰ７７２、Ｐ７７２とＨ７７３、Ｈ７７３とＶ７７４、Ｖ７７４とＣ７７５との間への１つ又は２つ以上のアミノ酸の挿入、ＥＧＦＲエキソン２０における１つ又は２つ以上の欠失、又はＥＧＦＲエキソン２０における１つ又は２つ以上の挿入、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、若しくは
    ｉｉ）前記変異体ＫＲＡＳが、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、又はＧ１２Ａの置換を含む、
    請求項１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記接触工程が、インビトロで行われる、請求項４８～５６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記接触工程が、前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を対象に投与することを含み、場合により、前記対象が、ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有する、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の方法。
  19. ａ）前記対象が、新たに診断されたＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有する、あるいは、
    ｂ）前記対象が、以前の抗がん療法による治療に対して抵抗性であるか又は抵抗性を獲得しており、場合により、前記以前の抗がん療法が、化学療法、標的抗がん療法、又はキナーゼ阻害剤であり、場合により、
    ｉ）前記キナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＶＥＧＦＲ、又はＡＸＬの阻害剤である、又は
    ｉｉ）前記キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラゼルチニブ、ポジオチニブ、クリオチニブ、カボザンチニブ、カプマチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、又はスニチニブである、
    請求項１８に記載の方法。
  20. 前記ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔを発現しているがんが、上皮細胞がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、ＮＳＣＬＣ、肺腺がん、小細胞肺がん、結腸直腸がん、肛門がん、前立腺がん、腎臓がん、膀胱がん、頭頚部がん、咽頭がん、鼻のがん、膵臓がん、皮膚がん、口腔がん、舌のがん、食道がん、膣がん、子宮頚がん、脾臓のがん、精巣がん、胃がん、胸腺のがん、結腸がん、甲状腺がん、肝臓がん、ＨＣＣ、又は散発性若しくは遺伝性の乳頭状腎細胞がんＰＲＣＣに由来する、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記対象に１つ又は２つ以上の抗がん療法を更に施すことを含み、場合により、前記１つ又は２つ以上の抗がん療法が、化学療法、標的抗がん療法、又はキナーゼ阻害剤を含み、場合により、
    ａ）前記キナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＶＥＧＦＲ、又はＡＸＬの阻害剤である、又は、
    ｂ）前記キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラゼルチニブ、ポジオチニブ、クリオチニブ、カボザンチニブ、カプマチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、又はスニチニブである、
    請求項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 対象におけるＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんの治療用の、単離二重特異性抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）／肝細胞成長因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）抗体を含む医薬組成物であって、該組成物は、前記対象におけるマクロファージ活性を強化する薬剤と組み合わせて用いられるものである、前記医薬組成物。
  23. 前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、
    ａ）ＥＧＦＲに結合する第１のドメインであって、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、第１のドメインと、
    ｂ）ｃ－Ｍｅｔに結合する第２のドメインであって、配列番号７のＨＣＤＲ１、配列番号８のＨＣＤＲ２、配列番号９のＨＣＤＲ３、配列番号１０のＬＣＤＲ１、配列番号１１のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含む、第２のドメインと
    を含み、
    場合により、
    ａ）前記ＥＧＦＲに結合する第１のドメインが、配列番号１３の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１４の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
    ｂ）前記ｃ－Ｍｅｔに結合する第２のドメインが、配列番号１５のＶＨ及び配列番号１６のＶＬを含む、
    請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. ａ）前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、
    ｂ）前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、配列番号１７の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号１８の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号１９の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号２０の第２の軽鎖（ＬＣ２）を含む、
    ｃ）前記対象におけるマクロファージ活性を強化する前記薬剤が、ＧＭ－ＣＳＦ、抗ＣＤ４７抗体、ＨＤＡＣ２阻害剤、ＰＤ－（Ｌ）１軸阻害剤、又はＣＤ１１ｂアゴニストである、あるいは、
    ｄ）ＥＧＦＲ又はｃ－Ｍｅｔ発現がんが、野生型ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ活性化変異、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、循環ＨＧＦのレベルの上昇、野生型ｃ－Ｍｅｔ、ｃ－Ｍｅｔ活性化変異、ｃ－Ｍｅｔ遺伝子増幅、若しくは変異体ＫＲＡＳに関連し、場合により、
    ｉ）前記ＥＧＦＲ活性化変異が、Ｌ７１８Ｑ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｘ（Ｘは、任意のアミノ酸である）、Ｌ８６１Ｘ（Ｘは、任意のアミノ酸である）、Ｌ８５８Ｒ、Ｅ７４６Ｋ、Ｌ７４７Ｓ、Ｅ７４９Ｑ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５５Ｖ、Ｖ７６５Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｐ、若しくはＴ７９０Ｍの置換、Ｅ７４６～Ａ７５０の欠失、Ｒ７４８～Ｐ７５３の欠失、Ｍ７６６とＡ７６７との間へのＡｌａ（Ａ）の挿入、Ｓ７６８とＶ７６９との間へのＳｅｒ、Ｖａｌ、及びＡｌａ（ＳＶＡ）の挿入、Ｐ７７２とＨ７７３との間へのＡｓｎ及びＳｅｒ（ＮＳ）の挿入、Ｄ７６１とＥ７６２、Ａ７６３とＹ７６４、Ｙ７６４とＹ７６５、Ｍ７６６とＡ７６７、Ａ７６７とＶ７６８、Ｓ７６８とＶ７６９、Ｖ７６９とＤ７７０、Ｄ７７０とＮ７７１、Ｎ７７１とＰ７７２、Ｐ７７２とＨ７７３、Ｈ７７３とＶ７７４、Ｖ７７４とＣ７７５との間への１つ又は２つ以上のアミノ酸の挿入、ＥＧＦＲエキソン２０における１つ又は２つ以上の欠失、又はＥＧＦＲエキソン２０における１つ又は２つ以上の挿入、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、若しくは
    ｉｉ）前記変異体ＫＲＡＳが、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ａ又はＧ１２Ｄの置換を含む、
    請求項２２又は２３に記載の医薬組成物。
  25. 前記対象が、
    ａ）新たに診断されたＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんを有する、あるいは、
    ｂ）以前の抗がん療法による治療に対して抵抗性であるか又は抵抗性を獲得しており、場合により、前記以前の抗がん療法が、化学療法、標的抗がん療法、又はキナーゼ阻害剤であり、場合により、
    ｉ）前記キナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＶＥＧＦＲ、又はＡＸＬの阻害剤である、又は
    ｉｉ）前記キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラゼルチニブ、ポジオチニブ、クリオチニブ、カボザンチニブ、カプマチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、又はスニチニブを伴う、
    請求項２２～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  26. ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、又はＥＧＦＲ及びｃ－Ｍｅｔ発現がんが、上皮細胞がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺がん、小細胞肺がん、結腸直腸がん、肛門がん、前立腺がん、腎臓がん、膀胱がん、頭頚部がん、咽頭がん、鼻のがん、膵臓がん、皮膚がん、口腔がん、舌のがん、食道がん、膣がん、子宮頚がん、脾臓のがん、精巣がん、胃がん、胸腺のがん、結腸がん、甲状腺がん、肝臓がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）、又は散発性若しくは遺伝性の乳頭状腎細胞がん（ＰＲＣＣ）である、
    請求項２２～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  27. 前記医薬組成物が、前記対象への１つ又は２つ以上の抗がん療法とともに投与されるものであり、場合により、前記１つ又は２つ以上の抗がん療法が、化学療法、標的抗がん療法、又はキナーゼ阻害剤を含み、場合により、
    ａ）前記キナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＶＥＧＦＲ、又はＡＸＬの阻害剤である、又は、
    ｂ）前記キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラゼルチニブ、ポジオチニブ、クリオチニブ、カボザンチニブ、カプマチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、又はスニチニブである、
    請求項２２～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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