JPWO2021161262A5

JPWO2021161262A5 -

Info

Publication number: JPWO2021161262A5
Application number: JP2022548572A
Authority: JP
Publication date: 2024-02-21

Description

図８に示すように、単剤としてのＪＮＪ－３７２及びカプマチニブはいずれも、ＤＦＣＩ－４４０腫瘍成長を有意に阻害し、これらの腫瘍を退縮させた。処理の停止後、単剤としてＪＮＪ－３７２又はカプマチニブで処理したマウスの腫瘍は成長を再開した。しかしながら、ＪＮＪ－３７２＋カプチニブの組み合わせによる処理も、腫瘍の成長を有効に阻害し、腫瘍退縮をもたらしたが、併用処理は、処理の停止後であっても８匹のマウスのうち８匹において腫瘍を完全に排除した。

以下の態様を包含し得る。
［１］ｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異について陽性であるがんを有する対象を治療する方法であって、前記ｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異について陽性であるがんを有する対象に、治療的に有効な量の単離二重特異性抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）／肝細胞成長因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）抗体を投与することを含む、方法。
［２］二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体で、がんを有する対象を治療する方法であって、
ａ）前記対象からの生体試料を提供することと、
ｂ）前記試料におけるｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異の有無を判定することと、
ｃ）ｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異を有すると判定された前記対象に、前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を投与するか又は投与するために提供することと、
を含む、方法。
［３］前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、ＥＧＦＲに特異的に結合する第１のドメインと、ｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する第２のドメインとを含み、前記第１のドメインが、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含み、前記ｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する第２のドメインが、配列番号７のＨＣＤＲ１、配列番号８のＨＣＤＲ２、配列番号９のＨＣＤＲ３、配列番号１０のＬＣＤＲ１、配列番号１１のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含む、請求項１又は２に記載の方法。
［４］前記ＥＧＦＲに特異的に結合する第１のドメインが、配列番号１３の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１４の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する第２のドメインが、配列番号１５のＶＨ及び配列番号１６のＶＬを含む、請求項３に記載の方法。
［５］前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
［６］前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、配列番号１７の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号１８の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号１９の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号２０の第２の軽鎖（ＬＣ２）を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
［７］前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約１％～約１５％のフコース含量を有する二分岐グリカン構造を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
［８］前記対象が、１つ以上の以前の抗がん療法による治療に対して再発性又は抵抗性である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
［９］前記１つ以上の以前の抗がん療法が、１つ以上の化学療法剤、チェックポイント阻害剤、標的抗がん剤、若しくはキナーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項８に記載の方法。
［１０］前記１つ以上の以前の抗がん療法が、カルボプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、ビノレルビン、ドセタキセル、パルボシクリブ、クリゾチニブ、ＰＤ－（Ｌ）１軸阻害剤、ＥＧＦＲの阻害剤、ｃ－Ｍｅｔの阻害剤、ＨＥＲ２の阻害剤、ＨＥＲ３の阻害剤、ＨＥＲ４の阻害剤、ＶＥＧＦＲの阻害剤、ＡＸＬの阻害剤、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラゼルチニブ、ポジオチニブ、クリオチニブ、カボザンチニブ、カプマチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、若しくはスニチニブ、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項８に記載の方法。
［１１］前記対象が、治療未経験である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
［１２］ｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異について陽性であるがんが、ＣＤＫ４増幅、ＥＧＦＲ増幅、ＫＲＡＳ増幅、ＭＤＭ２増幅、ＴＥＲＴ増幅、ＮＦ１Ｒ２４５０ ^＊；ＲＡＤ５０Ｌ５９７Ｖｆｓ ^＊５、ＭＥＴｃ．３０８２＋３Ａ＞Ｇ、ＥＧＦＲ、野生型ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ活性化変異、循環ＨＧＦレベルの上昇、ｃ－ＭＥＴ増幅、若しくは変異体ＫＲＡＳ、又はそれらの任意の組み合わせについて陽性である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
［１３］前記ＥＧＦＲ活性化変異が、Ｌ７１８Ｑ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｘ（Ｘは、任意のアミノ酸である）、Ｌ８６１Ｘ（Ｘは、任意のアミノ酸である）、Ｌ８５８Ｒ、Ｅ７４６Ｋ、Ｌ７４７Ｓ、Ｅ７４９Ｑ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５５Ｖ、Ｖ７６５Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｐ、若しくはＴ７９０Ｍの置換、Ｅ７４６～Ａ７５０の欠失、Ｒ７４８～Ｐ７５３の欠失、Ｍ７６６とＡ７６７との間へのＡｌａ（Ａ）の挿入、Ｓ７６８とＶ７６９との間へのＳｅｒ、Ｖａｌ、及びＡｌａ（ＳＶＡ）の挿入、Ｐ７７２とＨ７７３との間へのＡｓｎ及びＳｅｒ（ＮＳ）の挿入、Ｄ７６１とＥ７６２、Ａ７６３とＹ７６４、Ｙ７６４とＹ７６５、Ｍ７６６とＡ７６７、Ａ７６７とＶ７６８、Ｓ７６８とＶ７６９、Ｖ７６９とＤ７７０、Ｄ７７０とＮ７７１、Ｎ７７１とＰ７７２、Ｐ７７２とＨ７７３、Ｈ７７３とＶ７７４、Ｖ７７４とＣ７７５との間への１つ以上のアミノ酸の挿入、ＥＧＦＲエキソン２０における１つ以上の欠失、又はＥＧＦＲエキソン２０における１つ以上の挿入、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１２に記載の方法。
［１４］前記変異体ＫＲＡＳが、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ａ、若しくはＧ１２Ｄの置換、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１２に記載の方法。
［１５］前記がんが、肺がん、胃がん、結腸直腸がん、脳がん、上皮細胞に由来するがん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、肛門がん、前立腺がん、腎臓がん、膀胱がん、頭頚部がん、咽頭がん、鼻のがん、膵臓がん、皮膚がん、口腔がん、舌のがん、食道がん、膣がん、子宮頚がん、脾臓のがん、精巣がん、胃がん、胸腺のがん、結腸がん、甲状腺がん、肝臓がん、肝細胞がん（hepatocellular carcinoma、ＨＣＣ）、又は散発性若しくは遺伝性の乳頭状腎細胞がん（papillary renal cell carcinoma、ＰＲＣＣ）、あるいはそれらの任意の組み合わせである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
［１６］肺がんが、非小細胞肺がん（non-small cell lung cancer、ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（small cell lung cancer、ＳＣＬＣ）、若しくは肺腺がん、肺肉腫様がん、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１５に記載の方法。
［１７］前記対象に１つ以上の抗がん療法を更に施すことを含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
［１８］前記１つ以上の抗がん療法が、化学療法、放射線療法、手術、標的抗がん療法、若しくはキナーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１７に記載の方法。
［１９］前記キナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲの阻害剤、ｃ－Ｍｅｔの阻害剤、ＨＥＲ２の阻害剤、ＨＥＲ３の阻害剤、ＨＥＲ４の阻害剤、ＶＥＧＦＲの阻害剤、又はＡＸＬの阻害剤である、請求項１８に記載の方法。
［２０］前記キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラゼルチニブ、ポジオチニブ、クリオチニブ、カボザンチニブ、カプマチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、又はスニチニブである、請求項１９に記載の方法。
［２１］前記ｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異が、デノボ変異である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
［２２］前記ｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異が、後天性の変異である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
［２３］前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約１４０ｍｇ～約１７５０ｍｇの用量で投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
［２４］前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、又は１４００ｍｇの用量で投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
［２５］前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、週２回、週１回、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回投与される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
［２６］ｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異について陽性であるがんを有する対象を治療する方法であって、前記対象に併用療法を施すことを含み、前記併用療法が、治療的に有効な量の単離二重特異性抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）／肝細胞成長因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）抗体と、治療的に有効な量の式（ＩＩ）：

の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩と、を含む、方法。
［２７］前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、ＥＧＦＲに結合する第１のドメインと、配列番号７のＨＣＤＲ１、配列番号８のＨＣＤＲ２、配列番号９のＨＣＤＲ３、配列番号１０のＬＣＤＲ１、配列番号１１のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含む、ｃ－Ｍｅｔに結合する第２のドメインとを含む、請求項２６に記載の方法。
［２８］前記ＥＧＦＲに結合する第１のドメインが、配列番号１３の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１４の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ｃ－Ｍｅｔに結合する第２のドメインが、配列番号１５のＶＨ及び配列番号１６のＶＬを含む、請求項２７に記載の方法。
［２９］前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の方法。
［３０］前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、配列番号１７の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号１８の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号１９の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号２０の第２の軽鎖（ＬＣ２）を含む、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の方法。
［３１］前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約１％～約１５％のフコース含量を有する二分岐グリカン構造を有する、請求項２６～３０のいずれか一項に記載の方法。
［３２］前記式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、２－フルオロ－Ｎ－メチル－４－［７－（キノリン－６－イルメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－２－イル］ベンズアミド－塩化水素－水（１／２／１）である、請求項２６～３１のいずれか一項に記載の方法。
［３３］前記対象が、１つ以上の以前の抗がん療法による治療に対して再発性又は抵抗性である、請求項２６～３２のいずれか一項に記載の方法。
［３４］前記１つ以上の以前の抗がん療法が、１つ以上の化学療法剤、チェックポイント阻害剤、標的抗がん剤、若しくはキナーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３３に記載の方法。
［３５］前記１つ以上の以前の抗がん療法が、カルボプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、ビノレルビン、ドセタキセル、パルボシクリブ、クリゾチニブ、ＰＤ－（Ｌ）１軸阻害剤、ＥＧＦＲの阻害剤、ｃ－Ｍｅｔの阻害剤、ＨＥＲ２の阻害剤、ＨＥＲ３の阻害剤、ＨＥＲ４の阻害剤、ＶＥＧＦＲの阻害剤、ＡＸＬの阻害剤、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラゼルチニブ、ポジオチニブ、クリオチニブ、カボザンチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、若しくはスニチニブ、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３３に記載の方法。
［３６］前記対象が、治療未経験である、請求項２６～３２のいずれか一項に記載の方法。
［３７］ｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異について陽性であるがんが、ＣＤＫ４増幅、ＥＧＦＲ増幅、ＫＲＡＳ増幅、ＭＤＭ２増幅、ＴＥＲＴ増幅、ＮＦ１Ｒ２４５０ ^＊；ＲＡＤ５０Ｌ５９７Ｖｆｓ ^＊５、ＭＥＴｃ．３０８２＋３Ａ＞Ｇ、ＥＧＦＲ、野生型ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ活性化変異、循環ＨＧＦレベルの上昇、ｃ－ＭＥＴ増幅、若しくは変異体ＫＲＡＳ、又はそれらの任意の組み合わせについて陽性である、請求項２６～３６のいずれか一項に記載の方法。
［３８］前記ＥＧＦＲ活性化変異が、Ｌ７１８Ｑ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｘ（Ｘは、任意のアミノ酸である）、Ｌ８６１Ｘ（Ｘは、任意のアミノ酸である）、Ｌ８５８Ｒ、Ｅ７４６Ｋ、Ｌ７４７Ｓ、Ｅ７４９Ｑ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５５Ｖ、Ｖ７６５Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｐ、若しくはＴ７９０Ｍの置換、Ｅ７４６～Ａ７５０の欠失、Ｒ７４８～Ｐ７５３の欠失、Ｍ７６６とＡ７６７との間へのＡｌａ（Ａ）の挿入、Ｓ７６８とＶ７６９との間へのＳｅｒ、Ｖａｌ、及びＡｌａ（ＳＶＡ）の挿入、Ｐ７７２とＨ７７３との間へのＡｓｎ及びＳｅｒ（ＮＳ）の挿入、Ｄ７６１とＥ７６２、Ａ７６３とＹ７６４、Ｙ７６４とＹ７６５、Ｍ７６６とＡ７６７、Ａ７６７とＶ７６８、Ｓ７６８とＶ７６９、Ｖ７６９とＤ７７０、Ｄ７７０とＮ７７１、Ｎ７７１とＰ７７２、Ｐ７７２とＨ７７３、Ｈ７７３とＶ７７４、Ｖ７７４とＣ７７５との間への１つ以上のアミノ酸の挿入、ＥＧＦＲエキソン２０における１つ以上の欠失、又はＥＧＦＲエキソン２０における１つ以上の挿入、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３７に記載の方法。
［３９］前記変異体ＫＲＡＳが、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ａ、若しくはＧ１２Ｄの置換、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３７に記載の方法。
［４０］前記がんが、肺がん、胃がん、結腸直腸がん、脳がん、上皮細胞に由来するがん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、肛門がん、前立腺がん、腎臓がん、膀胱がん、頭頚部がん、咽頭がん、鼻のがん、膵臓がん、皮膚がん、口腔がん、舌のがん、食道がん、膣がん、子宮頚がん、脾臓のがん、精巣がん、胃がん、胸腺のがん、結腸がん、甲状腺がん、肝臓がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）、又は散発性若しくは遺伝性の乳頭状腎細胞がん（ＰＲＣＣ）、あるいはそれらの任意の組み合わせである、請求項２６～３９のいずれか一項に記載の方法。
［４１］肺がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、若しくは肺腺がん、肺肉腫様がん、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項４０に記載の方法。
［４２］前記対象に１つ以上の抗がん療法を更に施すことを含む、請求項２６～４１のいずれか一項に記載の方法。
［４３］前記１つ以上の抗がん療法が、化学療法、放射線療法、手術、標的抗がん療法、若しくはキナーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項４２に記載の方法。
［４４］前記キナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲの阻害剤、ｃ－Ｍｅｔの阻害剤、ＨＥＲ２の阻害剤、ＨＥＲ３の阻害剤、ＨＥＲ４の阻害剤、ＶＥＧＦＲの阻害剤、又はＡＸＬの阻害剤である、請求項４３に記載の方法。
［４５］前記キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラゼルチニブ、ポジオチニブ、クリオチニブ、カボザンチニブ、カプマチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、又はスニチニブである、請求項４４に記載の方法。
［４６］前記ｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異が、デノボ変異である、請求項２６～４５のいずれか一項に記載の方法。
［４７］前記ｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異が、後天性の変異である、請求項２６～４６のいずれか一項に記載の方法。
［４８］前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約１４０ｍｇ～約１７５０ｍｇの用量で投与される、請求項２６～４７のいずれか一項に記載の方法。
［４９］前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、又は１４００ｍｇの用量で投与される、請求項２６～４８のいずれか一項に記載の方法。
［５０］前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、週２回、週１回、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回投与される、請求項２６～４９のいずれか一項に記載の方法。

Claims

ｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異について陽性であるがんを有する対象を治療する方法に使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、治療的に有効な量の単離二重特異性抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）／肝細胞成長因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）抗体を含み、前記方法は、前記ｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異について陽性であるがんを有する対象に、前記医薬組成物を投与することを含む、医薬組成物。
がんを有する対象を治療する方法に使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を含み、
前記方法は、
ａ）前記対象からの生体試料を提供することと、
ｂ）前記試料におけるｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異の有無を判定することと、
ｃ）ｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異を有すると判定された前記対象に、前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を投与するか又は投与するために提供することと、
を含む、医薬組成物。
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、ＥＧＦＲに特異的に結合する第１のドメインと、ｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する第２のドメインとを含み、前記第１のドメインが、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含み、前記第２のドメインが、配列番号７のＨＣＤＲ１、配列番号８のＨＣＤＲ２、配列番号９のＨＣＤＲ３、配列番号１０のＬＣＤＲ１、配列番号１１のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含み、任意選択的に、ＥＧＦＲに特異的に結合する第１のドメインが、配列番号１３の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１４の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する第２のドメインが、配列番号１５のＶＨ及び配列番号１６のＶＬを含む、請求項１又は２に記載の使用のための医薬組成物。
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、
（ａ）ＩｇＧ１アイソタイプである、
（ｂ）配列番号１７の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号１８の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号１９の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号２０の第２の軽鎖（ＬＣ２）を含む、又は
（ｃ）約１％～約１５％のフコース含量を有する二分岐グリカン構造を含む、
請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記対象が、１つ以上の以前の抗がん療法による治療に対して再発性又は抵抗性である、任意選択的に、
（ａ）前記１つ以上の以前の抗がん療法が、１つ以上の化学療法剤、チェックポイント阻害剤、標的抗がん療法、若しくはキナーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせを含む、又は
（ｂ）前記１つ以上の以前の抗がん療法が、カルボプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、ビノレルビン、ドセタキセル、パルボシクリブ、クリゾチニブ、ＰＤ－（Ｌ）１軸阻害剤、ＥＧＦＲの阻害剤、ｃ－Ｍｅｔの阻害剤、ＨＥＲ２の阻害剤、ＨＥＲ３の阻害剤、ＨＥＲ４の阻害剤、ＶＥＧＦＲの阻害剤、ＡＸＬの阻害剤、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラゼルチニブ、ポジオチニブ、クリオチニブ、カボザンチニブ、カプマチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、若しくはスニチニブ、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記対象が、治療未経験である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
ｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異について陽性であるがんが、ＣＤＫ４増幅、ＥＧＦＲ増幅、ＫＲＡＳ増幅、ＭＤＭ２増幅、ＴＥＲＴ増幅、ＮＦ１Ｒ２４５０^＊；ＲＡＤ５０Ｌ５９７Ｖｆｓ^＊５、ＭＥＴｃ．３０８２＋３Ａ＞Ｇ、ＥＧＦＲ、野生型ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ活性化変異、循環ＨＧＦレベルの上昇、ｃ－ＭＥＴ増幅、若しくは変異体ＫＲＡＳ、又はそれらの任意の組み合わせについて陽性であり、任意選択的に、
（ａ）前記ＥＧＦＲ活性化変異が、Ｌ７１８Ｑ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｘ（Ｘは、任意のアミノ酸である）、Ｌ８６１Ｘ（Ｘは、任意のアミノ酸である）、Ｌ８５８Ｒ、Ｅ７４６Ｋ、Ｌ７４７Ｓ、Ｅ７４９Ｑ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５５Ｖ、Ｖ７６５Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｐ、若しくはＴ７９０Ｍの置換、Ｅ７４６～Ａ７５０の欠失、Ｒ７４８～Ｐ７５３の欠失、Ｍ７６６とＡ７６７との間へのＡｌａ（Ａ）の挿入、Ｓ７６８とＶ７６９との間へのＳｅｒ、Ｖａｌ、及びＡｌａ（ＳＶＡ）の挿入、Ｐ７７２とＨ７７３との間へのＡｓｎ及びＳｅｒ（ＮＳ）の挿入、Ｄ７６１とＥ７６２、Ａ７６３とＹ７６４、Ｙ７６４とＹ７６５、Ｍ７６６とＡ７６７、Ａ７６７とＶ７６８、Ｓ７６８とＶ７６９、Ｖ７６９とＤ７７０、Ｄ７７０とＮ７７１、Ｎ７７１とＰ７７２、Ｐ７７２とＨ７７３、Ｈ７７３とＶ７７４、Ｖ７７４とＣ７７５との間への１つ以上のアミノ酸の挿入、ＥＧＦＲエキソン２０における１つ以上の欠失、又はＥＧＦＲエキソン２０における１つ以上の挿入、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む、又は
（ｂ）前記変異体ＫＲＡＳが、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ａ、若しくはＧ１２Ｄの置換、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記がんが、肺がん、胃がん、結腸直腸がん、脳がん、上皮細胞に由来するがん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、肛門がん、前立腺がん、腎臓がん、膀胱がん、頭頚部がん、咽頭がん、鼻のがん、膵臓がん、皮膚がん、口腔がん、舌のがん、食道がん、膣がん、子宮頚がん、脾臓のがん、精巣がん、胃がん、胸腺のがん、結腸がん、甲状腺がん、肝臓がん、肝細胞がん（hepatocellular carcinoma、ＨＣＣ）、又は散発性若しくは遺伝性の乳頭状腎細胞がん（papillary renal cell carcinoma、ＰＲＣＣ）、あるいはそれらの任意の組み合わせである、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
肺がんが、非小細胞肺がん（non-small cell lung cancer、ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（small cell lung cancer、ＳＣＬＣ）、若しくは肺腺がん、肺肉腫様がん、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項８に記載の使用のための医薬組成物。
前記方法が、前記対象に１つ以上の抗がん療法を更に施すことを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記１つ以上の抗がん療法が、化学療法、放射線療法、手術、標的抗がん療法、若しくはキナーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせを含み、任意選択的に、
（ａ）前記キナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲの阻害剤、ｃ－Ｍｅｔの阻害剤、ＨＥＲ２の阻害剤、ＨＥＲ３の阻害剤、ＨＥＲ４の阻害剤、ＶＥＧＦＲの阻害剤、又はＡＸＬの阻害剤である、又は
（ｂ）前記キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラゼルチニブ、ポジオチニブ、クリオチニブ、カボザンチニブ、カプマチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、又はスニチニブである、請求項１０に記載の使用のための医薬組成物。
前記ｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異が、デノボ変異、又は後天性の変異である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記方法が、前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体を、
（ａ）約１４０ｍｇ～約１７５０ｍｇの用量で、
（ｂ）約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、又は１４００ｍｇの用量で、又は
（ｃ）週２回、週１回、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回、
投与することを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
ｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異について陽性であるがんを有する対象を治療する方法に使用するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、単離二重特異性抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）／肝細胞成長因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）抗体を含み、
前記方法が、前記対象に併用療法を施すことを含み、前記併用療法が、治療的に有効な量の単離二重特異性抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）／肝細胞成長因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）抗体と、治療的に有効な量の式（ＩＩ）：

の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩とを前記対象に投与することを含む、医薬組成物。
ｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異について陽性であるがんを有する対象を治療する方法に使用するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、式（ＩＩ）：

の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩を含み、
前記方法が、前記対象に併用療法を施すことを含み、前記併用療法が、治療的に有効な量の単離二重特異性抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）／肝細胞成長因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）抗体と、治療的に有効な量の式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩とを前記対象に投与することを含む、医薬組成物。
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、ＥＧＦＲに結合する第１のドメインと、配列番号７のＨＣＤＲ１、配列番号８のＨＣＤＲ２、配列番号９のＨＣＤＲ３、配列番号１０のＬＣＤＲ１、配列番号１１のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含む、ｃ－Ｍｅｔに結合する第２のドメインとを含み、任意選択的に、
前記ＥＧＦＲに結合する第１のドメインが、配列番号１３の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１４の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ｃ－Ｍｅｔに結合する第２のドメインが、配列番号１５のＶＨ及び配列番号１６のＶＬを含む、請求項１４又は１５に記載の使用のための医薬組成物。
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、
（ａ）ＩｇＧ１アイソタイプである、
（ｂ）配列番号１７の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号１８の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号１９の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号２０の第２の軽鎖（ＬＣ２）を含む、又は
（ｃ）約１％～約１５％のフコース含量を有する二分岐グリカン構造を有する、
請求項１４～１６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記式（ＩＩ）の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、２－フルオロ－Ｎ－メチル－４－［７－（キノリン－６－イルメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジン－２－イル］ベンズアミド－塩化水素－水（１／２／１）である、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記対象が、１つ以上の以前の抗がん療法による治療に対して再発性又は抵抗性であり、任意選択的に、
（ａ）前記１つ以上の以前の抗がん療法が、１つ以上の化学療法剤、チェックポイント阻害剤、標的抗がん剤、若しくはキナーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせを含む、又は
（ｂ）前記１つ以上の以前の抗がん療法が、カルボプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、ビノレルビン、ドセタキセル、パルボシクリブ、クリゾチニブ、ＰＤ－（Ｌ）１軸阻害剤、ＥＧＦＲの阻害剤、ｃ－Ｍｅｔの阻害剤、ＨＥＲ２の阻害剤、ＨＥＲ３の阻害剤、ＨＥＲ４の阻害剤、ＶＥＧＦＲの阻害剤、ＡＸＬの阻害剤、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラゼルチニブ、ポジオチニブ、クリオチニブ、カボザンチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、若しくはスニチニブ、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記対象が、治療未経験である、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
ｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異について陽性であるがんが、ＣＤＫ４増幅、ＥＧＦＲ増幅、ＫＲＡＳ増幅、ＭＤＭ２増幅、ＴＥＲＴ増幅、ＮＦ１Ｒ２４５０^＊；ＲＡＤ５０Ｌ５９７Ｖｆｓ^＊５、ＭＥＴｃ．３０８２＋３Ａ＞Ｇ、ＥＧＦＲ、野生型ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ活性化変異、循環ＨＧＦレベルの上昇、ｃ－ＭＥＴ増幅、若しくは変異体ＫＲＡＳ、又はそれらの任意の組み合わせについて陽性である、任意選択的に、
（ａ）前記ＥＧＦＲ活性化変異が、Ｌ７１８Ｑ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｘ（Ｘは、任意のアミノ酸である）、Ｌ８６１Ｘ（Ｘは、任意のアミノ酸である）、Ｌ８５８Ｒ、Ｅ７４６Ｋ、Ｌ７４７Ｓ、Ｅ７４９Ｑ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５５Ｖ、Ｖ７６５Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｐ、若しくはＴ７９０Ｍの置換、Ｅ７４６～Ａ７５０の欠失、Ｒ７４８～Ｐ７５３の欠失、Ｍ７６６とＡ７６７との間へのＡｌａ（Ａ）の挿入、Ｓ７６８とＶ７６９との間へのＳｅｒ、Ｖａｌ、及びＡｌａ（ＳＶＡ）の挿入、Ｐ７７２とＨ７７３との間へのＡｓｎ及びＳｅｒ（ＮＳ）の挿入、Ｄ７６１とＥ７６２、Ａ７６３とＹ７６４、Ｙ７６４とＹ７６５、Ｍ７６６とＡ７６７、Ａ７６７とＶ７６８、Ｓ７６８とＶ７６９、Ｖ７６９とＤ７７０、Ｄ７７０とＮ７７１、Ｎ７７１とＰ７７２、Ｐ７７２とＨ７７３、Ｈ７７３とＶ７７４、Ｖ７７４とＣ７７５との間への１つ以上のアミノ酸の挿入、ＥＧＦＲエキソン２０における１つ以上の欠失、又はＥＧＦＲエキソン２０における１つ以上の挿入、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む、又は
（ｂ）前記変異体ＫＲＡＳが、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ａ、若しくはＧ１２Ｄの置換、又はそれらの任意の組み合わせを含む、
請求項１４～２０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記がんが、肺がん、胃がん、結腸直腸がん、脳がん、上皮細胞に由来するがん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、肛門がん、前立腺がん、腎臓がん、膀胱がん、頭頚部がん、咽頭がん、鼻のがん、膵臓がん、皮膚がん、口腔がん、舌のがん、食道がん、膣がん、子宮頚がん、脾臓のがん、精巣がん、胃がん、胸腺のがん、結腸がん、甲状腺がん、肝臓がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）、又は散発性若しくは遺伝性の乳頭状腎細胞がん（ＰＲＣＣ）、あるいはそれらの任意の組み合わせである、請求項１４～２１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
肺がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、若しくは肺腺がん、若しくは肺肉腫様がん、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項２２に記載の使用のための医薬組成物。
前記方法が、前記対象に１つ以上の抗がん療法を更に施すことを含む、請求項１４～２３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記１つ以上の抗がん療法が、化学療法、放射線療法、手術、標的抗がん療法、若しくはキナーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせを含み、任意選択的に、
（ａ）前記キナーゼ阻害剤が、ＥＧＦＲの阻害剤、ｃ－Ｍｅｔの阻害剤、ＨＥＲ２の阻害剤、ＨＥＲ３の阻害剤、ＨＥＲ４の阻害剤、ＶＥＧＦＲの阻害剤、又はＡＸＬの阻害剤である、又は
（ｂ）前記キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラゼルチニブ、ポジオチニブ、クリオチニブ、カボザンチニブ、カプマチニブ、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、又はスニチニブである、
請求項２４に記載の使用のための医薬組成物。
前記ｃ－Ｍｅｔエクソン１４スキッピング変異が、デノボ変異、又は後天性の変異である、請求項１４～２５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、
（ａ）約１４０ｍｇ～約１７５０ｍｇの用量で、
（ｂ）約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、又は１４００ｍｇの用量で、又は
（ｃ）週２回、週１回、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回、
投与されるように前記医薬組成物が用いられる、請求項１４～２６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。