JPWO2020230091A5 - - Google Patents

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６１） 二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、配列番号１７のＨＣ１、配列番号１８のＬＣ１、配列番号１９のＨＣ２、及び配列番号２０のＬＣ２を含む、実施形態５５～６０のいずれか１つに記載の使用のための単離された二重特異性抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）／肝細胞成長因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）抗体。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を列挙する。
［発明１］
ＥＧＦＲ又はｃ－Ｍｅｔ発現癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に併用療法を施すことを含み、前記併用療法は、治療的に有効な量の単離された二重特異性抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）／肝細胞成長因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）抗体と、治療的に有効な量の式（Ｉ）：
Figure 2020230091000001
 の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは医薬的に許容される塩とを含む、前記方法。
［発明２］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、ＥＧＦＲに結合する第１のドメインと、配列番号７のＨＣＤＲ１、配列番号８のＨＣＤＲ２、配列番号９のＨＣＤＲ３、配列番号１０のＬＣＤＲ１、配列番号１１のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含む、ｃ－Ｍｅｔに結合する第２のドメインとを含む、発明１に記載の方法。
［発明３］
ＥＧＦＲに結合する前記第１のドメインが、配列番号１３の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１４の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ｃ－Ｍｅｔに結合する前記第２のドメインが、配列番号１５のＶＨ及び配列番号１６のＶＬを含む、発明２に記載の方法。
［発明４］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、発明１～４のいずれか一つに記載の方法。
［発明５］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、配列番号１７の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号１８の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号１９の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号２０の第２の軽鎖（ＬＣ２）を含む、発明１～５のいずれか一つに記載の方法。
［発明６］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約１％～約１５％のフコース含量を有する二分岐グリカン構造を有する、発明１～５のいずれか一つに記載の方法。
［発明７］
式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、式（ＩＩ）：
Figure 2020230091000002
 の化合物によって表される、発明１～６のいずれか一つに記載の方法。
［発明８］
式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドである、発明１～６のいずれか一つに記載の方法。
［発明９］
前記ＥＧＦＲ又はｃ－Ｍｅｔ発現癌が、野生型ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ変異、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、循環ＨＧＦのレベルの上昇、野生型ｃ－Ｍｅｔ、ｃ－Ｍｅｔ変異、ｃ－Ｍｅｔ遺伝子増幅、又は変異体ＫＲＡＳに関連する、発明１～８のいずれか一つに記載の方法。
［発明１０］
前記ＥＧＦＲ変異が、Ｅ７０９Ｋ、Ｌ７１８Ｑ、Ｌ７１８Ｖ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｘ、Ｇ７２４Ｘ、Ｇ７２４Ｓ、Ｉ７４４Ｔ、Ｅ７４６Ｋ、Ｌ７４７Ｓ、Ｅ７４９Ｑ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５５Ｖ、Ｖ７６５Ｍ、Ｃ７７５Ｙ、Ｔ７９０Ｍ、Ｌ７９２Ｈ、Ｌ７９２Ｖ、Ｇ７９６Ｓ、Ｇ７９６Ｒ、Ｇ７９６Ｃ、Ｃ７９７Ｓ、Ｔ８５４Ｉ、Ｌ８５８Ｐ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｘ、ｄｅｌＥ７４６－Ａ７５０、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＫＶ、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０ＩｎｓＨＳ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＦＰＴ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＬ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２ＩｎｓＩＰ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｐ７５３ＩｎｓＭＳ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＡ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＡＰＴ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＶＡ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２ＩｎｓＶ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｐ７５３ＩｎｓＶＳ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｋ７５４ＩｎｓＧＧ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｅ７４９、ｄｅｌＥ７４６＿Ｅ７４９ＩｎｓＰ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｅ７４９、ｄｅｌＬ７４７＿Ａ７５０ＩｎｓＰ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ＩｎｓＰ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ＩｎｓＮ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２ＩｎｓＰＴ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ＩｎｓＮＳ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２ＩｎｓＰＩ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ＩｎｓＳ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｋ７５４、ｄｅｋＬ７４７＿Ｔ７５１ＩｎｓＳ、ｄｅｋＬ７４７＿Ｔ７５１、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ＩｎｓＳ、ｄｅｌＡ７５０＿Ｉ７５９ＩｎｓＰＴ、ｄｅｌＴ７５１＿Ｉ７５９ＩｎｓＴ、ｄｅｌＳ７５２＿Ｉ７５９、ｄｅｌＴ７５１＿Ｉ７５９ＩｎｓＮ、ｄｅｌＴ７５１＿Ｄ７６１ＩｎｓＮＬＹ、ｄｅｌＳ７５２＿Ｉ７５９、ｄｅｌＲ７４８－Ｐ７５３、ｄｅｌＬ７４７－Ｐ７５３ｉｎｓＳ、ｄｅｌＬ７４７－Ｔ７５１、Ｍ７６６＿Ａ７６７ＩｎｓＡ、Ｓ７６８＿Ｖ７６９ＩｎｓＳＶＡ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ＩｎｓＮＳ、Ｄ７６１＿Ｅ７６２ＩｎｓＸ 1-7 、Ａ７６３＿Ｙ７６４ＩｎｓＸ 1-7 、Ｙ７６４＿Ｙ７６５ ＩｎｓＸ 1-7 、Ｍ７６６＿Ａ７６７ＩｎｓＸ 1-7 、Ａ７６７＿Ｖ７６８ ＩｎｓＸ 1-7 、Ｓ７６８＿Ｖ７６９ ＩｎｓＸ 1-7 、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ ＩｎｓＸ 1-7 、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ ＩｎｓＸ 1-7 、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ ＩｎｓＸ 1-7 、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ ＩｎｓＸ 1-7 、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ ＩｎｓＸ 1-7 、Ｖ７７４＿Ｃ７７５ ＩｎｓＸ 1-7 、ＥＧＦＲのエクソン２０中の１つ以上の欠失若しくはＥＧＦＲのエクソン２０中の１つ以上の挿入、ＥＧＲＦのエクソン１９中の１つ以上の欠失若しくはＥＧＦＲのエクソン１９中の１つ以上の挿入、又はこれらの任意の組み合わせであり、Ｘは、任意のアミノ酸である、発明９に記載の方法。
［発明１１］
前記ＥＧＦＲ変異が、エクソン１９中の１つ以上の欠失若しくはＬ８５８Ｒ、又はこれらの任意の組み合わせである、発明１０に記載の方法。
［発明１２］
前記ｃ－Ｍｅｔ変異が、ｃ－Ｍｅｔのエクソン１４スキッピング変異である、発明９に記載の方法。
［発明１３］
前記変異体ＫＲＡＳが、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、又はＧ１２Ａの置換を有する、発明９に記載の方法。
［発明１４］
前記対象が、併用療法を施す前にＥＧＦＲ変異を有すると診断されている、発明１～１３のいずれか一つに記載の方法。
［発明１５］
前記対象が、新たに診断されたＥＧＦＲ又はｃ－Ｍｅｔ発現癌を有する、発明１～１４のいずれか一つに記載の方法。
［発明１６］
前記対象が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）治療未経験である、発明１～１５のいずれか一つに記載の方法。
［発明１７］
前記対象が、第１世代ＥＧＦＲ ＴＫＩによる治療に対して抵抗性又は再発性である、発明１～１５のいずれか一つに記載の方法。
［発明１８］
前記第１世代ＥＧＦＲ ＴＫＩが、エルロチニブ又はゲフィニブである、発明１７に記載の方法。
［発明１９］
前記対象が、第２世代ＥＧＦＲ ＴＫＩによる治療に対して抵抗性又は再発性である、発明１～１４のいずれか一つに記載の方法。
［発明２０］
前記第２世代ＥＧＦＲ ＴＫＩが、アファチニブである、発明１９に記載の方法。
［発明２１］
前記対象が、第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩによる治療に対して抵抗性又は再発性である、発明１～１４のいずれか一つに記載の方法。
［発明２２］
前記第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩが、オシメルチニブである、発明２１に記載の方法。
［発明２３］
前記ＥＧＦＲ又はｃ－Ｍｅｔ発現癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、上皮細胞癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、肺扁平上皮癌、肺腺癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌、肛門癌、前立腺癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頚部癌、咽頭癌、鼻の癌、膵臓癌、皮膚癌、口腔癌、舌の癌、食道癌、膣癌、子宮頚癌、脾臓の癌、精巣癌、胃癌、胸腺の癌、結腸癌、甲状腺癌、肝臓癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、又は散発性若しくは遺伝性の乳頭状腎細胞癌（ＰＲＣＣ）である、発明１～２２のいずれか一つに記載の方法。
［発明２４］
前記癌が、ＮＳＣＬＣである、発明２３に記載の方法。
［発明２５］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で投与される、発明１～２３のいずれか一つに記載の方法。
［発明２６］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約３５０ｍｇ～約１４００ｍｇの用量で投与される、発明２５に記載の方法。
［発明２７］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約３５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、又は約１４００ｍｇの用量で投与される、発明２６に記載の方法。
［発明２８］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、１週間に１回投与される、発明１～２７のいずれか一つに記載の方法。
［発明２９］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、２週間に１回投与される、発明１～２７のいずれか一つに記載の方法。
［発明３０］
式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、約２０ｍｇ～約３２０ｍｇの用量で投与される、発明１～２９のいずれか一つに記載の方法。
［発明３１］
式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、約１６０ｍｇ又は約２４０ｍｇの用量で投与される、発明３０に記載の方法。
［発明３２］
式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、１日１回投与される、発明１～３１のいずれか一つに記載の方法。
［発明３３］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約３５０ｍｇ～約１４００ｍｇの用量で、週１回４週間にわたって、その後２週間に１回投与され、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、１日約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与される、発明１～２４のいずれか一つに記載の方法。
［発明３４］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約７００ｍｇの用量で、週１回４週間にわたって、その後２週間に１回投与され、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、１日約１６０ｍｇの用量で投与される、発明３３に記載の方法。
［発明３５］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約１０５０ｍｇの用量で、週１回４週間にわたって、その後２週間に１回投与され、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、１日約１６０ｍｇの用量で投与される、発明３３に記載の方法。
［発明３６］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約１４００ｍｇの用量で、週１回４週間にわたって、その後２週間に１回投与され、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、１日約１６０ｍｇの用量で投与される、発明３３に記載の方法。
［発明３７］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約７００ｍｇの用量で、週１回４週間にわたって、その後２週間に１回投与され、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、１日約２４０ｍｇの用量で投与される、発明３３に記載の方法。
［発明３８］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約１０５０ｍｇの用量で、週１回４週間にわたって、その後２週間に１回投与され、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、１日約２４０ｍｇの用量で投与される、発明３３に記載の方法。
［発明３９］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約１４００ｍｇの用量で、週１回４週間にわたって、その後２週間に１回投与され、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、１日約２４０ｍｇの用量で投与される、発明３３に記載の方法。
［発明４０］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩の投与後に投与される、発明１～３９のいずれか一つに記載の方法。
［発明４１］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩の投与後に１回以上投与される、発明４０に記載の方法。
［発明４２］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩の投与後に、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０回又はそれ以上投与される、発明４１に記載の方法。
［発明４３］
前記対象が、ＣＤ１６の１５８位でフェニルアラニンに対してホモ接合型であるか、又はＣＤ１６の１５８位でバリン及びフェニルアラニンについてヘテロ接合型である、発明１～４２のいずれか一つに記載の方法。
［発明４４］
前記対象に第３の抗癌療法を更に施すことを含む、発明１～４３のいずれか一つに記載の方法。
［発明４５］
前記第３の抗癌療法が、化学療法、標的抗癌療法、又はキナーゼ阻害剤である、発明４４に記載の方法。
［発明４６］
治療的に有効な量の単離された二重特異性抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）／肝細胞成長因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）抗体と、治療的に有効な量の式（Ｉ）：
Figure 2020230091000003
 の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは医薬的に許容される塩との、組み合わせ医薬。
［発明４７］
前記単離された二重特異性抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）／肝細胞成長因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）抗体が、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４のＬＣＤＲ１、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含むＥＧＦＲに結合する第１のドメインと、配列番号７のＨＣＤＲ１、配列番号８のＨＣＤＲ２、配列番号９のＨＣＤＲ３、配列番号１０のＬＣＤＲ１、配列番号１１のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含むｃ－Ｍｅｔに結合する第２のドメインとを含む、二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体である、発明４６に記載の医薬組み合わせ。
［発明４８］
式（Ｉ）：
Figure 2020230091000004
 の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは医薬的に許容される塩が、ラゼルチニブである、発明４６又は４７に記載の医薬組み合わせ。
［発明４９］
式（Ｉ）：
Figure 2020230091000005
 の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは医薬的に許容される塩が、メシル酸ラゼルチニブである、発明４６又は４７に記載の医薬組み合わせ。
［発明５０］
約３５０ｍｇ～約１４００ｍｇの前記二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体と、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇの式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩とを含む、発明４６～４９のいずれか一つに記載の医薬組み合わせ。
［発明５１］
式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドである、発明４６～５０のいずれか一つに記載の医薬組み合わせ。
［発明５２］
前記医薬組み合わせが、非固定組み合わせである、発明４６～５１のいずれか一つに記載の医薬組み合わせ。
［発明５３］
前記二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体のＥＧＦＲに結合する前記第１のドメインが、配列番号１３のＶＨ及び配列番号１４のＶＬを含み、ｃ－Ｍｅｔに結合する前記第２のドメインが、配列番号１５のＶＨ及び配列番号１６のＶＬを含む、発明４６～５２のいずれか一つに記載の医薬組み合わせ。
［発明５４］
前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、配列番号１７のＨＣ１、配列番号１８のＬＣ１、配列番号１９のＨＣ２、及び配列番号２０のＬＣ２を含む、発明４６～５３のいずれか一つに記載の医薬組み合わせ。

Claims (27)

  1. ＥＧＦＲ又はｃ－Ｍｅｔ発現癌を有する対象を治療するために用いられる医薬組成物であって、治療的に有効な量の単離された二重特異性抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）／肝細胞成長因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）抗体とを含み、前記医薬組成物は、前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、治療的に有効な量の式（Ｉ）：
    Figure 2020230091000001
     の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは医薬的に許容される塩と組み合わせて投与されるように用いられるものである、前記医薬組成物。
  2. 前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、
    （ａ）配列番号１の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号５のＬＣＤＲ２、配列番号６のＬＣＤＲ３を含む、ＥＧＦＲに結合する第１のドメインと、配列番号７のＨＣＤＲ１、配列番号８のＨＣＤＲ２、配列番号９のＨＣＤＲ３、配列番号１０のＬＣＤＲ１、配列番号１１のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含む、ｃ－Ｍｅｔに結合する第２のドメインとを含む、
    （ｂ）配列番号１３の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１４の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、ＥＧＦＲに結合する前記第１のドメインと、配列番号１５のＶＨ及び配列番号１６のＶＬを含む、ｃ－Ｍｅｔに結合する前記第２のドメインとを含む、又は
    （ｃ）配列番号１７の第１の重鎖（ＨＣ１）、配列番号１８の第１の軽鎖（ＬＣ１）、配列番号１９の第２の重鎖（ＨＣ２）、及び配列番号２０の第２の軽鎖（ＬＣ２）を含む、
    請求項１に記載の医薬組成物。
  3. （ａ）前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプである、又は
    （ｂ）前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約１％～約１５％のフコース含量を有する二分岐グリカン構造を有する、
    請求項１又はに記載の医薬組成物。
  4. 式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、式（ＩＩ）：
    Figure 2020230091000002
     の化合物によって表される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドである、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記ＥＧＦＲ又はｃ－Ｍｅｔ発現癌が、野生型ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ変異、ＥＧＦＲ遺伝子増幅、循環ＨＧＦのレベルの上昇、野生型ｃ－Ｍｅｔ、ｃ－Ｍｅｔ変異、ｃ－Ｍｅｔ遺伝子増幅、又は変異体ＫＲＡＳに関連する、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記ＥＧＦＲ変異が、Ｅ７０９Ｋ、Ｌ７１８Ｑ、Ｌ７１８Ｖ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｘ、Ｇ７２４Ｘ、Ｇ７２４Ｓ、Ｉ７４４Ｔ、Ｅ７４６Ｋ、Ｌ７４７Ｓ、Ｅ７４９Ｑ、Ａ７５０Ｐ、Ａ７５５Ｖ、Ｖ７６５Ｍ、Ｃ７７５Ｙ、Ｔ７９０Ｍ、Ｌ７９２Ｈ、Ｌ７９２Ｖ、Ｇ７９６Ｓ、Ｇ７９６Ｒ、Ｇ７９６Ｃ、Ｃ７９７Ｓ、Ｔ８５４Ｉ、Ｌ８５８Ｐ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｘ、ｄｅｌＥ７４６－Ａ７５０、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＫＶ、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０ＩｎｓＨＳ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＦＰＴ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＬ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２ＩｎｓＩＰ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｐ７５３ＩｎｓＭＳ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＡ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＡＰＴ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ＩｎｓＶＡ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２ＩｎｓＶ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｐ７５３ＩｎｓＶＳ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｋ７５４ＩｎｓＧＧ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｅ７４９、ｄｅｌＥ７４６＿Ｅ７４９ＩｎｓＰ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｅ７４９、ｄｅｌＬ７４７＿Ａ７５０ＩｎｓＰ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ＩｎｓＰ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ＩｎｓＮ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２ＩｎｓＰＴ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ＩｎｓＮＳ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２ＩｎｓＰＩ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ＩｎｓＳ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｋ７５４、ｄｅｋＬ７４７＿Ｔ７５１ＩｎｓＳ、ｄｅｋＬ７４７＿Ｔ７５１、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ＩｎｓＳ、ｄｅｌＡ７５０＿Ｉ７５９ＩｎｓＰＴ、ｄｅｌＴ７５１＿Ｉ７５９ＩｎｓＴ、ｄｅｌＳ７５２＿Ｉ７５９、ｄｅｌＴ７５１＿Ｉ７５９ＩｎｓＮ、ｄｅｌＴ７５１＿Ｄ７６１ＩｎｓＮＬＹ、ｄｅｌＳ７５２＿Ｉ７５９、ｄｅｌＲ７４８－Ｐ７５３、ｄｅｌＬ７４７－Ｐ７５３ｉｎｓＳ、ｄｅｌＬ７４７－Ｔ７５１、Ｍ７６６＿Ａ７６７ＩｎｓＡ、Ｓ７６８＿Ｖ７６９ＩｎｓＳＶＡ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ＩｎｓＮＳ、Ｄ７６１＿Ｅ７６２ＩｎｓＸ 1-7 、Ａ７６３＿Ｙ７６４ＩｎｓＸ 1-7 、Ｙ７６４＿Ｙ７６５ ＩｎｓＸ 1-7 、Ｍ７６６＿Ａ７６７ＩｎｓＸ 1-7 、Ａ７６７＿Ｖ７６８ ＩｎｓＸ 1-7 、Ｓ７６８＿Ｖ７６９ ＩｎｓＸ 1-7 、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ ＩｎｓＸ 1-7 、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ ＩｎｓＸ 1-7 、Ｎ７７１＿Ｐ７７２ ＩｎｓＸ 1-7 、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ ＩｎｓＸ 1-7 、Ｈ７７３＿Ｖ７７４ ＩｎｓＸ 1-7 、Ｖ７７４＿Ｃ７７５ ＩｎｓＸ 1-7 、ＥＧＦＲのエクソン２０中の１つ以上の欠失若しくはＥＧＦＲのエクソン２０中の１つ以上の挿入、ＥＧＲＦのエクソン１９中の１つ以上の欠失若しくはＥＧＦＲのエクソン１９中の１つ以上の挿入、又はこれらの任意の組み合わせであり、Ｘは、任意のアミノ酸であり、場合により、前記ＥＧＦＲ変異が、エクソン１９中の１つ以上の欠失若しくはＬ８５８Ｒ、又はこれらの任意の組み合わせである、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 前記ｃ－Ｍｅｔ変異が、ｃ－Ｍｅｔのエクソン１４スキッピング変異である、又は、前記変異体ＫＲＡＳが、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、又はＧ１２Ａの置換を有する、請求項６に記載の医薬組成物。
  9. （ａ）前記対象が、前記医薬組成物を用いる前にＥＧＦＲ変異を有すると診断されている、
    （ｂ）前記対象が、新たに診断されたＥＧＦＲ又はｃ－Ｍｅｔ発現癌を有する、
    （ｃ）前記対象が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）治療未経験である、
    （ｄ）前記対象が、第１世代ＥＧＦＲ ＴＫＩによる治療に対して抵抗性又は再発性であり、場合により、前記第１世代ＥＧＦＲ ＴＫＩが、エルロチニブ又はゲフィニブである、
    （ｅ）前記対象が、第２世代ＥＧＦＲ ＴＫＩによる治療に対して抵抗性又は再発性であり、場合により、前記第２世代ＥＧＦＲ ＴＫＩが、アファチニブである、あるいは、
    （ｆ）前記対象が、第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩによる治療に対して抵抗性又は再発性であり、場合により、前記第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩが、オシメルチニブである、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記ＥＧＦＲ又はｃ－Ｍｅｔ発現癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、上皮細胞癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、肺扁平上皮癌、肺腺癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌、肛門癌、前立腺癌、腎臓癌、膀胱癌、頭頚部癌、咽頭癌、鼻の癌、膵臓癌、皮膚癌、口腔癌、舌の癌、食道癌、膣癌、子宮頚癌、脾臓の癌、精巣癌、胃癌、胸腺の癌、結腸癌、甲状腺癌、肝臓癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、又は散発性若しくは遺伝性の乳頭状腎細胞癌（ＰＲＣＣ）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記癌が、ＮＳＣＬＣである、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記医薬組成物は、前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、
    （ａ）約２００ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で投与される、
    （ｂ）約３５０ｍｇ～約１４００ｍｇの用量で投与される、
    （ｃ）約３５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、又は約１４００ｍｇの用量で投与される、
    （ｄ）１週間に１回投与される、あるいは
    （ｅ）２週間に１回投与される
    ように用いられるものである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記医薬組成物は、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、
    （ａ）約２０ｍｇ～約３２０ｍｇの用量で投与される、
    （ｂ）約１６０ｍｇ又は約２４０ｍｇの用量で投与される、あるいは
    （ｃ）１日１回投与される
    ように用いられるものである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 前記医薬組成物は、前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約３５０ｍｇ～約１４００ｍｇの用量で、週１回４週間にわたって、その後２週間に１回投与され、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、１日約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇの用量で投与されるように用いられるものである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 前記医薬組成物は、
    （ａ）前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約７００ｍｇの用量で、週１回４週間にわたって、その後２週間に１回投与され、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、１日約１６０ｍｇの用量で投与される、
    （ｂ）前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約１０５０ｍｇの用量で、週１回４週間にわたって、その後２週間に１回投与され、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、１日約１６０ｍｇの用量で投与される、
    （ｃ）前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約１４００ｍｇの用量で、週１回４週間にわたって、その後２週間に１回投与され、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、１日約１６０ｍｇの用量で投与される、
    （ｄ）前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約７００ｍｇの用量で、週１回４週間にわたって、その後２週間に１回投与され、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、１日約２４０ｍｇの用量で投与される、
    （ｅ）前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約１０５０ｍｇの用量で、週１回４週間にわたって、その後２週間に１回投与され、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、１日約２４０ｍｇの用量で投与される、
    （ｆ）前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、約１４００ｍｇの用量で、週１回４週間にわたって、その後２週間に１回投与され、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、１日約２４０ｍｇの用量で投与される
    ように用いられるものである、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 前記医薬組成物は、前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩の投与後に投与されるように用いられるものである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 前記医薬組成物は、前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩の投与後に１回以上投与されるように用いられるものであり、場合により、前記医薬組成物は、前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩の投与後に、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０回又はそれ以上投与されるように用いられるものである、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 前記対象が、ＣＤ１６の１５８位でフェニルアラニンに対してホモ接合型であるか、又はＣＤ１６の１５８位でバリン及びフェニルアラニンについてヘテロ接合型である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  19. 前記医薬組成物は、前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が第３の抗癌療法と更に組み合わせて前記対象に投与されるように用いられるものであり、場合により、前記第３の抗癌療法が、化学療法、標的抗癌療法、又はキナーゼ阻害剤である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. 治療的に有効な量の単離された二重特異性抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）／肝細胞成長因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）抗体と、治療的に有効な量の式（Ｉ）：
    Figure 2020230091000003
     の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは医薬的に許容される塩との、組み合わせ医薬。
  21. 前記単離された二重特異性抗上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）／肝細胞成長因子受容体（ｃ－Ｍｅｔ）抗体が、配列番号１のＨＣＤＲ１、配列番号２のＨＣＤＲ２、配列番号３のＨＣＤＲ３、配列番号４のＬＣＤＲ１、配列番号５のＬＣＤＲ２、及び配列番号６のＬＣＤＲ３を含むＥＧＦＲに結合する第１のドメインと、配列番号７のＨＣＤＲ１、配列番号８のＨＣＤＲ２、配列番号９のＨＣＤＲ３、配列番号１０のＬＣＤＲ１、配列番号１１のＬＣＤＲ２、及び配列番号１２のＬＣＤＲ３を含むｃ－Ｍｅｔに結合する第２のドメインとを含む、二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体である、請求項２０に記載の組み合わせ医薬。
  22. 式（Ｉ）：
    Figure 2020230091000004
     の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは医薬的に許容される塩が、ラゼルチニブ又はメシル酸ラゼルチニブである、請求項２０又は２１に記載の組み合わせ医薬。
  23. 約３５０ｍｇ～約１４００ｍｇの前記二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体と、約１６０ｍｇ～約２４０ｍｇの式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩とを含む、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の組み合わせ医薬。
  24. 式（Ｉ）の前記化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩が、Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドである、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の組み合わせ医薬。
  25. 前記医薬組み合わせが、非固定組み合わせである、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の組み合わせ医薬。
  26. 前記二重特異性ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体のＥＧＦＲに結合する前記第１のドメインが、配列番号１３のＶＨ及び配列番号１４のＶＬを含み、ｃ－Ｍｅｔに結合する前記第２のドメインが、配列番号１５のＶＨ及び配列番号１６のＶＬを含む、請求項２０～２５のいずれか一項に記載の組み合わせ医薬。
  27. 前記二重特異性抗ＥＧＦＲ／ｃ－Ｍｅｔ抗体が、配列番号１７のＨＣ１、配列番号１８のＬＣ１、配列番号１９のＨＣ２、及び配列番号２０のＬＣ２を含む、請求項２０～２６のいずれか一項に記載の組み合わせ医薬。
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