JPWO2020071258A1 - タンパク質糖化抑制剤 - Google Patents

Abstract

本発明の課題は、優れた抗糖化機能を示す組成物等を提供する。特に、幅広い終末糖化産物に対して抗糖化機能を示し、さらに抗酸化機能を有しつつ、化粧料等に使用しても着色し難く、安全性・生体適合性の高い成分を提供すること、幅広い終末糖化産物に対して抗糖化機能を示し、さらに抗酸化機能を有しつつ、安定性、安全性、生体適合性の高い成分を含む組成物等を提供すること。本発明は、炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタンパク質糖化抑制剤、並びに酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタンパク質糖化抑制剤。

Description

本発明は、中性アミノ酸を含有するタンパク質糖化抑制剤、ジペプチドを含有するタンパク質糖化抑制剤等に関する。

皮膚は、老化に伴い、シワやシミ、たるみ、くすみが増加し、はりやつやが減少する。したがって、若々しく、美しい肌の維持には皮膚老化の抑制が非常に重要である。皮膚老化には主に糖化反応と酸化反応の２つの化学的な反応が関わっていることが知られている。

アミノ酸やタンパク質のアミノ基と糖のカルボニル基の非酵素的な反応をメイラード反応と呼ばれている（非特許文献１）。メイラード反応は糖化反応と呼ばれることもあるが、広義の糖化反応は糖又は糖化反応中間体の間で起きる非酵素反応、酵素反応、酸化、分解、転移等の複雑な反応を指し、正確なメカニズムはわかっていない。皮膚老化に寄与する糖化反応としては、様々なものが知られている。皮膚中では、例えば、角層（角質層）のケラチン、真皮層のコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン等の様々なタンパク質が、糖や反応性の高い糖化反応中間体と糖化反応を引き起こす。糖化反応により最終的に生成する物質は、一般的に終末糖化産物（ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ：以下「ＡＧＥｓ」ともいう）と呼ばれる（非特許文献２）。

糖化反応は、生体に様々な悪影響を及ぼすため、糖化反応を阻害する研究はアンチエイジングの分野において非常に重要な役割を担っている。特に近年、皮膚における糖化反応に関する研究が盛んに行われており、糖化反応による皮膚への影響が明らかになってきた。

例えば、生成した終末糖化産物は、通常の生物的な過程において代謝されず、皮膚中に蓄積し、線維芽細胞のアポトーシス、正常コラーゲンの早期分解誘導、毒性発現などを介して健全な皮膚組織を破壊することでシワを引き起こす。また、糖化反応によるタンパク質の褐変化や長期に渡る終末糖化産物の蓄積は、シミやくすみを引き起こすことがある（特許文献１）。また、糖化反応により生じた架橋性のある最終糖化物は、コラーゲン同士を架橋し、硬化させることにより、肌のしなやかさや皮膚の弾力が低下する。

このようなことから、皮膚老化を予防改善するためには、蛍光性と非蛍光性、架橋性と非架橋性等、終末糖化産物の種類を問わず、幅広い種類の終末糖化産物の生成抑制が重要である。

これまでに、抗糖化機能を示す成分として植物エキスが知られている（特許文献２及び３）。しかし、エキス抽出の際に必ず不純物が混入されるため、不純物による着色、匂いの問題が生じる。また、皮膚へ適用するとアレルギーを誘発する可能性もあり、問題点が多い。

その他の抗糖化機能を示す成分として植物エキスのように不純物を伴わないアミノグアニジンがよく知られているが、貧血、肝障害、ビタミンＢ_６欠乏症などの副作用が報告されており、安全性の面で問題がある。

安全性の高い抗糖化機能を示す成分として、これまでに、リジン、アルギニンなど塩基性アミノ酸にコラーゲンの架橋抑制機能が見出されているが（特許文献４）、糖化抑制機能が十分とは言えない上、幅広い終末糖化産物（例えば、蛍光性・架橋性、非蛍光性・架橋性、非蛍光性・非架橋性）の生成抑制に有用であることは知られていない。例えば、非蛍光性・非架橋性終末糖化産物であるＮε−（カルボキシメチル）リジン（ＣＭＬ）は真皮だけでなく、角層にも多く存在しており、角層のくすみの原因が示唆されているが、このような終末糖化産物に塩基性アミノ酸が有用であるという報告はない。さらに、塩基性アミノ酸は化粧料等に一般的に含まれる多価アルコールと共存すると着色しやすく、化粧料等に配合することが難しいという問題が知られている。

また、安全性の高い抗糖化機能を示す成分として、抗糖化作用を示す長鎖ペプチドとしてインスリンが知られているが、安全面・コストの点から化粧品や医薬部外品として使用するのは困難である。これに対して、ジペプチドは２つのアミノ酸が結合した化合物で、タンパク質の分解物でもあるため、生体内に数多く存在する。ジペプチドの一種であるカルノシンは生体内に存在し、高い抗酸化作用や抗糖化作用が知られている。ジペプチドは多種多様な官能基を持つアミノ酸の組み合わせであり、官能基や立体配置の違いにより、多様性が広がるため、老化に関わる皮膚内の産生物質をコントロールできる可能性が高い。

一方、紫外線などの内外的な要因によって皮膚中に生じた活性酸素は、皮膚の構成因子を酸化させ、構成因子の機能の喪失や低下を引き起こし、皮膚老化に寄与することが知られている。また、活性酸素はカルボニル化の要因である脂質過酸化物を生成し、一部の終末糖化産物の生成を促進させる。したがって、抗糖化機能に加えて抗酸化機能に優れる成分が見つかれば、皮膚の老化をさらに抑制できると考えられる。

そのようなことから、幅広い終末糖化産物の生成を抑制し、さらに、抗酸化機能に優れ、且つ化粧料等に使用する際に安定に配合できる安全性・生体適合性の高い成分が求められている。

一方、終末糖化産物の生成及び蓄積は、神経障害、網膜症、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病、皮膚科障害等の原因になると考えられている（特許文献５）。

一方、糖化やカルボニル化により真皮中のコラーゲンが黄色化することが知られている（特許文献１）が、経皮吸収の問題から真皮中のコラーゲンの黄色化を抑制するのは困難である。角質層中においても終末糖化産物が蓄積されることがわかっており、ケラチンの糖化による角質層の黄色化が確認されている。角質層の黄色化を抑制することは肌の透明感を維持するのに重要な役割を担うと考えられている。

ＷＯ２０１２／０１４９０１ ＷＯ２０１１／１１２７９９ 特開２０１３−２５３０７２号公報 特開２００１−３９８１６号公報 ＷＯ２０１０／１２８５２８

Ｍａｕｒｏｎ Ｐｒｏｇ．Ｆｄ．Ｎｕｔｕｒ．Ｓｃｉ．，５：５−３５，１９８１ Ｍ．Ｉｃｈｉｈａｓｈｉ，Ａｎｔｉ−Ａｇｉｎｇ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８，２３−２９，２０１１

本発明の第一の課題は、優れた抗糖化機能を示す組成物等を提供することである。特に、幅広い終末糖化産物に対して抗糖化機能を示し、さらに抗酸化機能を有しつつ、化粧料等に使用しても着色し難く、安全性・生体適合性の高い成分を含む組成物等を提供することである。

本発明の第二の課題は、幅広い抗糖化機能を示し、さらに抗酸化機能を有しつつ、安定性、安全性、生体適合性の高い成分を含む組成物等を提供することにある。

本発明者らは、上記本発明の第一の課題に鑑み鋭意研究した結果、炭素原子数が３以上の中性アミノ酸が、塩基性アミノ酸以上に優れた抗糖化機能を示し、幅広い終末糖化産物の生成を抑制できることに加え、抗酸化機能にも優れ、さらには、化粧料等に一般的に含まれる多価アルコールと共存させても着色し難いことを発見し、本発明の第一の形態を完成させた。

すなわち、本発明の第一の形態は以下の内容を含む。
［１］ 炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタンパク質糖化抑制剤。
［２］ 炭素原子数が３以上の中性アミノ酸が、脂肪族アミノ酸、芳香族アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、含硫アミノ酸、及びイミノ酸系アミノ酸からなる群から選ばれる中性アミノ酸であることを特徴とする上記［１］に記載のタンパク質糖化抑制剤。
［３］ 炭素原子数が３以上の中性アミノ酸が、トレオニン、メチオニン、セリン、システイン、トリプトファン、アラニン、バリン、フェニルアラニン、プロリン、及びヒドロキシプロリンからなる群から選ばれることを特徴とする上記［１］又は［２］に記載のタンパク質糖化抑制剤。
［４］ 炭素原子数が３以上の中性アミノ酸が、トレオニン、メチオニン、セリン、及びヒドロキシプロリンからなる群から選ばれることを特徴とする上記［３］に記載のタンパク質糖化抑制剤。
［５］ 炭素原子数が３以上の中性アミノ酸が、トレオニン、及びセリンからなる群から選ばれることを特徴とする上記［４］に記載のタンパク質糖化抑制剤。
［６］ 炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として２種以上含有することを特徴とする上記［１］〜［５］の何れかに記載のタンパク質糖化抑制剤。
［７］ １種又は２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の中性アミノ酸又はその塩の組み合わせを有効成分として含有することを特徴とする上記［６］に記載のタンパク質糖化抑制剤。
［８］ （ａａ１）２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩の組み合わせ、
（ａａ２）１種又は２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の脂肪族アミノ酸又はその塩の組み合わせ、
（ａａ３）１種又は２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の芳香族アミノ酸又はその塩の組み合わせ、及び
（ａａ４）１種又は２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の含硫アミノ酸又はその塩の組み合わせ
からなる群から選ばれる組み合わせを有効成分として含有することを特徴とする上記［７］に記載のタンパク質糖化抑制剤。
［９］ （ａ１）トレオニン又はその塩とセリン又はその塩の組み合わせ、
（ａ２）トレオニン又はその塩とアラニン又はその塩の組み合わせ、
（ａ３）トレオニン又はその塩とバリン又はその塩の組み合わせ、
（ａ４）トレオニン又はその塩とメチオニン又はその塩の組み合わせ、
（ａ５）トレオニン又はその塩とシステイン又はその塩の組み合わせ、
（ａ６）トレオニン又はその塩とトリプトファン又はその塩の組み合わせ、
（ａ７）トレオニン又はその塩とフェニルアラニン又はその塩の組み合わせ、
（ａ８）セリン又はその塩とアラニン又はその塩の組み合わせ、
（ａ９）セリン又はその塩とバリン又はその塩の組み合わせ、
（ａ１０）セリン又はその塩とメチオニン又はその塩の組み合わせ、
（ａ１１）セリン又はその塩とシステイン又はその塩の組み合わせ、及び
（ａ１２）セリン又はその塩とフェニルアラニン又はその塩の組み合わせ
からなる群から選ばれる組み合わせを有効成分として含有することを特徴とする上記［８］に記載のタンパク質糖化抑制剤。
［１０］ （ａ３）トレオニン又はその塩とバリン又はその塩の組み合わせ、
（ａ４）トレオニン又はその塩とメチオニン又はその塩の組み合わせ、及び
（ａ７）トレオニン又はその塩とフェニルアラニン又はその塩の組み合わせ
からなる群から選ばれる組み合わせを有効成分として含有することを特徴とする上記［９］に記載のタンパク質糖化抑制剤。
［１１］ さらに塩基性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする上記［１］〜［１０］の何れかに記載のタンパク質糖化抑制剤。
［１２］ （ｂｂ１）１種又は２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の塩基性アミノ酸又はその塩の組み合わせ、
（ｂｂ２）１種又は２種以上の含硫アミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の塩基性アミノ酸又はその塩の組み合わせ、及び
（ｂｂ３）１種又は２種以上の芳香族アミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の塩基性アミノ酸又はその塩の組み合わせ
からなる群から選ばれる組み合わせを有効成分として含有することを特徴とする上記［１１］に記載のタンパク質糖化抑制剤。
［１３］ （ｂ１）トレオニン又はその塩とアルギニン又はその塩の組み合わせ、
（ｂ２）トレオニン又はその塩とリジン又はその塩の組み合わせ、
（ｂ３）トレオニン又はその塩とヒスチジン又はその塩の組み合わせ、
（ｂ４）セリン又はその塩とアルギニン又はその塩の組み合わせ、
（ｂ５）セリン又はその塩とリジン又はその塩の組み合わせ、
（ｂ６）セリン又はその塩とヒスチジン又はその塩の組み合わせ、
（ｂ７）メチオニン又はその塩とリジン又はその塩の組み合わせ、
（ｂ８）システイン又はその塩とリジン又はその塩の組み合わせ、及び
（ｂ９）トリプトファン又はその塩とリジン又はその塩の組み合わせ
からなる群から選ばれる組み合わせを有効成分として含有することを特徴とする上記［１２］に記載のタンパク質糖化抑制剤。
［１４］ （ｂ１）トレオニン又はその塩とアルギニン又はその塩の組み合わせ、
（ｂ３）トレオニン又はその塩とヒスチジン又はその塩の組み合わせ、及び
（ｂ６）セリン又はその塩とヒスチジン又はその塩の組み合わせ
からなる群から選ばれる組み合わせを有効成分として含有することを特徴とする上記［１３］に記載のタンパク質糖化抑制剤。
［１５］ さらに多価アルコールを含有することを特徴とする上記［１］〜［１４］の何れかに記載のタンパク質糖化抑制剤。
［１６］ 蛍光性終末糖化産物の生成を抑制することを特徴とする上記［１］〜［１５］の何れかに記載のタンパク質糖化抑制剤。
［１７］ 非蛍光性終末糖化産物の生成を抑制することを特徴とする上記［１］〜［１６］の何れかに記載のタンパク質糖化抑制剤。
［１８］ 非蛍光性終末糖化産物が、Ｎε−（カルボキシメチル）リジン（ＣＭＬ）を含むことを特徴とする上記［１７］に記載のタンパク質糖化抑制剤。
［１９］ タンパク質が、皮膚中のタンパク質であることを特徴とする上記［１］〜［１８］の何れかに記載のタンパク質糖化抑制剤。
［２０］ タンパク質が、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン及びケラチンからなる群から選ばれることを特徴とする上記［１］〜［１９］の何れかに記載のタンパク質糖化抑制剤。
［２１］ 上記［１］〜［２０］の何れかに記載のタンパク質糖化抑制剤を含むことを特徴とする化粧料。
［２２］ 炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする皮膚老化の予防及び／又は改善のための組成物。
［２３］ 皮膚老化が、シワの形成、シミの発生、たるみの発生、及びくすみの発生からなる群から選ばれることを特徴とする上記［２２］に記載の組成物。
［２４］ 炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する疾患の治療及び／又は予防のための組成物。
［２５］ 疾患が、神経障害、網膜症、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病、及び皮膚科障害からなる群から選ばれることを特徴とする上記［２４］に記載の組成物。
［２６］ 炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする組成物を、それを必要とするヒトに有効量投与することを含むタンパク質糖化抑制方法。
［２７］ 炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする組成物を、それを必要とするヒトに有効量投与することを含む皮膚老化の予防及び／又は改善方法。
［２８］ 炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする組成物を、それを必要とするヒトに有効量投与することを含む終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する疾患の治療及び／又は予防方法。
［２９］ タンパク質糖化抑制剤を製造するための炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩の使用。
［３０］ 皮膚老化の予防及び／又は改善剤を製造するための炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩の使用。
［３１］ 終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する疾患の治療及び／又は予防剤を製造するための炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩の使用。

また、本発明者らは、上記本発明の第二の課題に鑑み鋭意研究した結果、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチドが、幅広い終末糖化産物の生成を抑制し、生成された糖化反応中間体を分解でき、皮膚のくすみを予防又は改善できることに加え、抗酸化機能にも優れ、かつ安定性にも優れることを発見し、本発明の第二の形態を完成させた。

すなわち、本発明の第二の形態は以下の内容を含む。
［３２］ 酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタンパク質糖化抑制剤。
［３３］ ジペプチドのＣ末端側の構成アミノ酸が、トリプトファン、チロシン、メチオニン、システイン、及びヒスチジンからなる群から選ばれることを特徴とする上記［３２］に記載のタンパク質糖化抑制剤。
［３４］ ジペプチドのＮ末端側の構成アミノ酸が、ヒドロキシアミノ酸、塩基性アミノ酸、及び酸性アミノ酸からなる群から選ばれることを特徴とする上記［３２］又は［３３］に記載のタンパク質糖化抑制剤。
［３５］ ジペプチドのＮ末端側の構成アミノ酸が、セリン、トレオニン、ヒスチジン、及びグルタミン酸からなる群から選ばれることを特徴とする上記［３２］〜［３４］の何れかに記載のタンパク質糖化抑制剤。
［３６］ ジペプチドが、Ｎ−セリルチロシン（Ｓｅｒ−Ｔｙｒ）、Ｎ−ヒスチジルトリプトファン（Ｈｉｓ−Ｔｒｐ）、Ｎ−トレオニルメチオニン（Ｔｈｒ−Ｍｅｔ）、Ｎ−セリルメチオニン（Ｓｅｒ−Ｍｅｔ）、及びＮ−（α−グルタミル）チロシン（Ｇｌｕ−Ｔｙｒ）からなる群から選ばれることを特徴とする上記［３２］〜［３５］の何れかに記載のタンパク質糖化抑制剤。
［３７］ 蛍光性終末糖化産物の生成を抑制することを特徴とする上記［３２］〜［３６］の何れかに記載のタンパク質糖化抑制剤。
［３８］ 非蛍光性終末糖化産物の生成を抑制することを特徴とする上記［３２］〜［３７］の何れかに記載のタンパク質糖化抑制剤。
［３９］ 蛍光性終末糖化産物及び非蛍光性終末糖化産物の両方の生成を抑制することを特徴とする上記［３２］〜［３７］の何れかに記載のタンパク質糖化抑制剤。
［４０］ 蛍光性終末糖化産物が、クロスリン、ピロピリジン及び／又はペントシジンを含むことを特徴とする上記［３７］又は［３９］に記載のタンパク質糖化抑制剤。
［４１］ 非蛍光性終末糖化産物が、Ｎε−（カルボキシメチル）リジン（ＣＭＬ）を含むことを特徴とする上記［３８］又は［３９］に記載のタンパク質糖化抑制剤。
［４２］ 糖化反応中間体を分解することを特徴とする上記［３２］〜［４１］の何れかに記載のタンパク質糖化抑制剤。
［４３］ 皮膚のくすみの発生を予防又は改善することを特徴とする上記［３２］〜［４２］の何れかに記載のタンパク質糖化抑制剤。
［４４］ タンパク質が、皮膚中のタンパク質であることを特徴とする上記［３２］〜［４３］の何れかに記載のタンパク質糖化抑制剤。
［４５］ タンパク質が、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン及びケラチンからなる群から選ばれることを特徴とする上記［３２］〜［４４］の何れかに記載のタンパク質糖化抑制剤。
［４６］ 酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする抗酸化剤。
［４７］ 酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を含有することを特徴とする化粧料。
［４８］ 酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を含有することを特徴とする食品。
［４９］ 酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
［５０］ 酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする皮膚老化の予防及び／又は改善のための組成物。
［５１］ 皮膚老化が、シワの形成、シミの発生、たるみの発生、及びくすみの発生からなる群から選ばれることを特徴とする上記［５０］に記載の組成物。
［５２］ 酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する疾患の治療及び／又は予防のための組成物。
［５３］ 疾患が、神経障害、網膜症、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病、及び皮膚科障害からなる群から選ばれることを特徴とする上記［５２］に記載の組成物。
［５４］ 酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする組成物を、それを必要とするヒトに有効量投与することを含むタンパク質糖化抑制方法。
［５５］ 酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする組成物を、それを必要とするヒトに有効量投与することを含む皮膚老化の予防及び／又は改善方法。
［５６］ 酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする組成物を、それを必要とするヒトに有効量投与することを含む終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する疾患の治療及び／又は予防方法。
［５７］ タンパク質糖化抑制剤を製造するためのジペプチド又はその塩の使用であって、ジペプチドが、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つジペプチドのＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸である使用。
［５８］ 皮膚老化の予防及び／又は改善剤を製造するためのジペプチド又はその塩の使用であって、ジペプチドが、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つジペプチドのＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸である使用。
［５９］ 終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する疾患の治療及び／又は予防剤を製造するためのジペプチド又はその塩の使用であって、ジペプチドが、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つジペプチドのＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸である使用。

本発明の第一の形態によれば、優れた抗糖化機能を示す組成物等を得ることができる。特定の形態では、幅広い終末糖化産物に対して抗糖化機能を示し、さらに抗酸化機能を有しつつ、化粧料等に使用しても着色し難く、安全性・生体適合性の高い成分を含む組成物等を得ることができる。

本発明の第二の形態によれば、幅広い抗糖化機能を示し、さらに抗酸化機能を有しつつ、安定性、安全性、生体適合性の高い成分を含む組成物等を提供することができる。

以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。ただし、本発明は、下記実施形態及び例示物に限定されるものではなく、本発明の特許請求の範囲及びその均等の範囲を逸脱しない範囲において任意に変更して実施され得る。

（本発明の第一の形態）
本発明の第一の形態は、一実施形態において、炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタンパク質糖化抑制剤を提供する。

本発明の第一の形態のタンパク質糖化抑制剤は、有効成分として炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を含有するため、塩基性アミノ酸以上に抗糖化機能に優れ、特に、幅広い終末糖化産物の生成を抑制できると共に、抗酸化機能にも優れる。

したがって、本発明の第一の形態は、一実施形態において、炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする組成物を、それを必要とするヒトに有効量投与することを含むタンパク質糖化抑制方法を提供する。

また、本発明の第一の形態のタンパク質糖化抑制剤は、優れた終末糖化産物の生成抑制機能、抗酸化機能を有することから、終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する皮膚老化、例えば、シワの形成、シミの発生、たるみの発生、くすみの発生等の予防及び／又は改善に有用である。

したがって、本発明の第一の形態は、一実施形態において、炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する皮膚老化、例えば、シワの形成、シミの発生、たるみの発生、くすみの発生等の予防及び／又は改善のための組成物を提供する。

また、本発明の第一の形態は、一実施形態において、炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする組成物を、それを必要とするヒトに有効量投与することを含む終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する皮膚老化、例えば、シワの形成、シミの発生、たるみの発生、くすみの発生等の予防及び／又は改善方法を提供する。

また、本発明の第一の形態のタンパク質糖化抑制剤は、優れた終末糖化産物の生成抑制機能、及び抗酸化機能を有することから、終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する疾患、例えば、神経障害、網膜症、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病、皮膚科障害等の治療及び／又は予防に有用である。

したがって、本発明の第一の形態は、一実施形態において、炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する疾患、例えば、神経障害、網膜症、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病、皮膚科障害等の治療及び／又は予防のための組成物を提供する。

また、本発明の第一の形態は、一実施形態において、炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする組成物を、それを必要とするヒトに有効量投与することを含む終末糖化産物の生成及び蓄積に起因する疾患、例えば、神経障害、網膜症、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病、皮膚科障害等の治療及び／又は予防方法を提供する。

以下、本発明の第一の形態のタンパク質糖化抑制剤又は組成物に含まれる成分について説明する。

（中性アミノ酸）
本発明の第一の形態のタンパク質糖化抑制剤又は組成物は、有効成分として炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を含有する。

炭素原子数が３以上の中性アミノ酸とは、分子内に含まれる酸性カルボキシル基と塩基性アミノ基とが同数である炭素原子数が３以上のアミノ酸を意味する。ここで、中性アミノ酸は、Ｄ体であっても、Ｌ体であってもよく、また、それらの混合物であってもよい。また、中性アミノ酸には、タンパク質を構成するアミノ酸のみならず、タンパク質を構成しないアミノ酸も含まれる。また、中性アミノ酸には、α−アミノ酸だけでなく、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、δ−アミノ酸等も含まれる。中性アミノ酸は、１種単独であってもよく或いは２種以上を組み合わせたものであってもよい。

有効成分の炭素原子数が３以上の中性アミノ酸としては、例えば、脂肪族アミノ酸、芳香族アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、含硫アミノ酸、酸アミド系アミノ酸、イミノ酸系アミノ酸等の中性アミノ酸が挙げられ、中でも好ましくは、脂肪族アミノ酸、芳香族アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、含硫アミノ酸、イミノ酸系アミノ酸から選ばれる中性アミノ酸であり、より好ましくは、芳香族アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、及び含硫アミノ酸から選ばれる中性アミノ酸である。

脂肪族アミノ酸とは、α炭素原子にアルキル基が結合したアミノ酸を意味し、例えば、アラニン、α−アミノ酪酸、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、ホモノルロイシン等が挙げられる。

芳香族アミノ酸とは、脂肪族アミノ酸に芳香族基が結合したアミノ酸を意味し、例えば、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、メタチロシン、チロニン、ドーパ、サイロキシン等が挙げられる。

ヒドロキシアミノ酸は、脂肪族アミノ酸にヒドロキシ基が結合したアミノ酸を意味し、例えば、セリン、トレオニン、ホモセリン等が挙げられる。

含硫アミノ酸は、脂肪族アミノ酸の側鎖骨格の任意の炭素原子が硫黄原子に置換したアミノ酸を意味し、例えば、システイン、メチオニン、ホモシステイン等が挙げられる。

酸アミド系アミノ酸とは、酸性アミノ酸の側鎖のカルボキシ基がアミド化されたアミノ酸を意味し、例えば、アスパラギン、グルタミン、テアニン等が挙げられる。

イミノ酸系アミノ酸とは、脂肪族アミノ酸の側鎖がα−アミノ基と結合して環を形成しているアミノ酸を意味し、プロリン、ヒドロキシプロリン、ピペコリン酸等が挙げられる。

炭素原子数が３以上の中性アミノ酸は、中でも、トレオニン、メチオニン、セリン、システイン、トリプトファン、アラニン、バリン、フェニルアラニン、プロリン、及びヒドロキシプロリンから選ばれるものが好ましく、トレオニン、メチオニン、セリン、及びヒドロキシプロリンから選ばれるものがより好ましく、トレオニン、及びセリンから選ばれるものがさらに好ましい。

本発明の第一の形態のタンパク質糖化抑制剤又は組成物の有効成分は、一実施形態において、好ましくは、
（Ａ１）１種又は２種以上の脂肪族アミノ酸又はその塩、
（Ａ２）１種又は２種以上の芳香族アミノ酸又はその塩、
（Ａ３）１種又は２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩、
（Ａ４）１種又は２種以上の含硫アミノ酸又はその塩、
（Ａ５）１種又は２種以上のイミノ酸系アミノ酸又はその塩、
（Ａ６）１種又は２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の脂肪族アミノ酸又はその塩の組み合わせ、
（Ａ７）１種又は２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の芳香族アミノ酸又はその塩の組み合わせ、及び
（Ａ８）１種又は２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の含硫アミノ酸又はその塩の組み合わせ
からなる群から選ばれる組み合わせである。

本発明の第一の形態のタンパク質糖化抑制剤又は組成物の有効成分は、一実施形態において、有効成分が１種の中性アミノ酸の場合、好ましくは、
（αα１）脂肪族アミノ酸又はその塩、
（αα２）芳香族アミノ酸又はその塩、
（αα３）ヒドロキシアミノ酸又はその塩、
（αα４）含硫アミノ酸又はその塩、及び
（αα５）イミノ酸系アミノ酸又はその塩
からなる群から選ばれる中性アミノ酸又はその塩であり、特に好ましくは、
（α１）トレオニン又はその塩、
（α２）メチオニン又はその塩、
（α３）セリン又はその塩、
（α４）システイン又はその塩、
（α５）トリプトファン又はその塩、
（α６）アラニン又はその塩、
（α７）バリン又はその塩、
（α８）フェニルアラニン又はその塩、
（α９）プロリン又はその塩、及び
（α１０）ヒドロキシプロリン又はその塩
からなる群から選ばれる中性アミノ酸又はその塩である。

本発明の第一の形態のタンパク質糖化抑制剤又は組成物の有効成分は、一実施形態において、有効成分が２種以上の中性アミノ酸の場合、好ましくは、１種又は２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の中性アミノ酸又はその塩の組み合わせであり、より好ましくは、
（ａａ１）２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩の組み合わせ、
（ａａ２）１種又は２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の脂肪族アミノ酸又はその塩の組み合わせ、
（ａａ３）１種又は２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の芳香族アミノ酸又はその塩の組み合わせ、及び
（ａａ４）１種又は２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の含硫アミノ酸又はその塩の組み合わせ
からなる群から選ばれる組み合わせであり、さらに好ましくは、
（ａ１）トレオニン又はその塩とセリン又はその塩の組み合わせ、
（ａ２）トレオニン又はその塩とアラニン又はその塩の組み合わせ、
（ａ３）トレオニン又はその塩とバリン又はその塩の組み合わせ、
（ａ４）トレオニン又はその塩とメチオニン又はその塩の組み合わせ、
（ａ５）トレオニン又はその塩とシステイン又はその塩の組み合わせ、
（ａ６）トレオニン又はその塩とトリプトファン又はその塩の組み合わせ、
（ａ７）トレオニン又はその塩とフェニルアラニン又はその塩の組み合わせ、
（ａ８）セリン又はその塩とアラニン又はその塩の組み合わせ、
（ａ９）セリン又はその塩とバリン又はその塩の組み合わせ、
（ａ１０）セリン又はその塩とメチオニン又はその塩の組み合わせ、
（ａ１１）セリン又はその塩とシステイン又はその塩の組み合わせ、及び
（ａ１２）セリン又はその塩とフェニルアラニン又はその塩の組み合わせ
からなる群から選ばれる組み合わせであり、有効成分の組み合わせによる終末糖化産物の生成抑制の高い相乗効果を得る観点から、特に好ましくは、
（ａ３）トレオニン又はその塩とバリン又はその塩の組み合わせ、
（ａ４）トレオニン又はその塩とメチオニン又はその塩の組み合わせ、及び
（ａ７）トレオニン又はその塩とフェニルアラニン又はその塩の組み合わせ
からなる群から選ばれる組み合わせである。

有効成分が２種以上の中性アミノ酸の場合、タンパク質糖化抑制剤又は組成物中、有効成分の一方の中性アミノ酸又はその塩の含有量は、有効成分の他方の中性アミノ酸又はその塩に対する重量比として、０．０１〜１００であることが好ましく、０．１〜１０であることがより好ましく、有効成分の他方の中性アミノ酸又はその塩に対するモル比として、０．０１〜１００であることが好ましく、０．１〜１０であることがより好ましい。

炭素原子数が３以上の中性アミノ酸の塩は、香粧学的及び／又は薬学的に許容される塩であればよく、例えば、カルボキシル基等の酸性基に対しては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；アルミニウム塩；亜鉛塩；トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩；アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩等が挙げられ、アミノ基等の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、酪酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩等が挙げられる。

例えば、タンパク質糖化抑制剤又は組成物を皮膚老化の予防・改善のために化粧料等の外用組成物に使用する場合、外用組成物中の炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩の有効配合量は、タンパク質の糖化を抑制できる濃度であれば特に限定されないが、外用組成物の総質量に対して、０．００１質量％以上が好ましく、０．０５質量％以上がより好ましい。また、上限は、化粧料等の外用組成物を製造できる限り特に限定されないが、５０質量％以下が好ましく、５質量％以下がより好ましく、１質量％以下がさらに好ましい。この場合、外用組成物を１日あたり１回〜数回に分けて使用することが好ましい。

例えば、タンパク質糖化抑制剤又は組成物を皮膚老化の予防・改善のために加工食品等の経口組成物に使用する場合、炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩の有効経口摂取量は、対象の年齢、性別、体重、皮膚老化の程度、その他の条件に応じて適宜選択すればよく、通常、炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩が０．０１〜１５ｍｇとなる量を１日あたり体重１ｋｇに対して１回〜数回に分けて摂取することが好ましい。

（塩基性アミノ酸）
本発明の第一の形態のタンパク質糖化抑制剤又は組成物は、炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩に加えて、さらに塩基性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有し得る。塩基性アミノ酸又はその塩を含有させることにより、タンパク質糖化抑制機能をさらに高めることができ、それにより、皮膚老化の予防・改善の有効性をより一層向上させることができ得る。

塩基性アミノ酸とは、分子内に含まれる酸性カルボキシル基の数よりも塩基性アミノ基の数が多いアミノ酸を意味する。ここで、塩基性アミノ酸は、Ｄ体であっても、Ｌ体であってもよく、また、それらの混合物であってもよい。また、塩基性アミノ酸には、タンパク質を構成するアミノ酸のみならず、タンパク質を構成しないアミノ酸も含まれる。また、塩基性アミノ酸には、α−アミノ酸だけでなく、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、δ−アミノ酸等も含まれる。塩基性アミノ酸は、１種単独であってもよく或いは２種以上を組み合わせたものであってもよい。

塩基性アミノ酸としては、具体的に、アルギニン、ヒスチジン、リジン等が挙げられる。

本発明の第一の形態のタンパク質糖化抑制剤又は組成物が塩基性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有する場合、一実施形態において、有効成分の組み合わせは、
（ｂｂ１）１種又は２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の塩基性アミノ酸又はその塩の組み合わせ、
（ｂｂ２）１種又は２種以上の含硫アミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の塩基性アミノ酸又はその塩の組み合わせ、及び
（ｂｂ３）１種又は２種以上の芳香族アミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の塩基性アミノ酸又はその塩の組み合わせ
からなる群から選ばれ、さらに好ましくは、
（ｂ１）トレオニン又はその塩とアルギニン又はその塩の組み合わせ、
（ｂ２）トレオニン又はその塩とリジン又はその塩の組み合わせ、
（ｂ３）トレオニン又はその塩とヒスチジン又はその塩の組み合わせ、
（ｂ４）セリン又はその塩とアルギニン又はその塩の組み合わせ、
（ｂ５）セリン又はその塩とリジン又はその塩の組み合わせ、
（ｂ６）セリン又はその塩とヒスチジン又はその塩の組み合わせ、
（ｂ７）メチオニン又はその塩とリジン又はその塩の組み合わせ、
（ｂ８）システイン又はその塩とリジン又はその塩の組み合わせ、及び
（ｂ９）トリプトファン又はその塩とリジン又はその塩の組み合わせ
からなる群から選ばれ、有効成分の組み合わせによる終末糖化産物の生成抑制の高い相乗効果を得る観点から、特に好ましくは、
（ｂ１）トレオニン又はその塩とアルギニン又はその塩の組み合わせ、
（ｂ３）トレオニン又はその塩とヒスチジン又はその塩の組み合わせ、及び
（ｂ６）セリン又はその塩とヒスチジン又はその塩の組み合わせ
からなる群から選ばれる。

タンパク質糖化抑制剤又は組成物中、有効成分の塩基性アミノ酸又はその塩の含有量は、有効成分の中性アミノ酸又はその塩に対する重量比（塩基性アミノ酸又はその塩／中性アミノ酸又はその塩）として、０．０１〜１００であることが好ましく、０．１〜１０であることがより好ましく、有効成分の中性アミノ酸又はその塩に対するモル比（塩基性アミノ酸又はその塩／中性アミノ酸又はその塩）として、０．０１〜１００であることが好ましく、０．１〜１０であることがより好ましい。

塩基性アミノ酸の塩は、香粧学的及び／又は薬学的に許容される塩であればよく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、酪酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩等が挙げられる。

（多価アルコール）
本発明の第一の形態のタンパク質糖化抑制剤又は組成物は、例えば化粧料、医薬製剤等に使用する場合に、任意の成分としてさらに多価アルコールを含有し得る。本発明の第一の形態のタンパク質糖化抑制剤又は組成物は、炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を含有するため、多価アルコールを含む形態であっても、着色し難い。また、通常、塩基性アミノ酸と多価アルコールを共存させると一般的に着色しやすいことが知られているが、本発明の第一の形態のタンパク質糖化抑制剤又は組成物では、炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を含有するため、塩基性アミノ酸が含まれていても着色し難い。したがって、本発明の第一の形態のタンパク質糖化抑制剤又は組成物は、特に多価アルコールを含有する化粧料に有用である。

本明細書中、多価アルコールとは、１分子内にヒドロキシ基を２個以上有するアルコールをいう。多価アルコールとしては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、ペンタメチレングリコール、２−ブテン−１，４−ジオール、ヘキシレングリコール、オクチレングリコール等の２価のアルコール；グリセリン、トリメチロールプロパン、１，２，６−ヘキサントリオール等の３価のアルコール；ペンタエリスリトール等の４価アルコール；キシリトール等の５価アルコール；ソルビトール、マンニトール等の６価アルコール；ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、ジグリセリン、ポリエチレングリコール、トリグリセリン、テトラグリセリン、ポリグリセリン等の多価アルコール重合体；マルチトール、マルトトリオース、ショ糖、エリトリトール、グルコース、フルクトース、デンプン分解糖、マルトース、キシリトース、デンプン分解糖還元アルコール等の糖類等が挙げられる。中でも、グリセリン、１，３−ブチレングリコールが好ましい。これらは１種単独であってもよく或いは２種以上を組み合わせたものであってもよい。

タンパク質糖化抑制剤又は組成物中、多価アルコールの含有量は、中性アミノ酸又はその塩に対する重量比（多価アルコール／中性アミノ酸又はその塩）として、０．０１〜２００００であることが好ましく、０．０５〜４００であることがより好ましく、０．５〜４０であることが最も好ましい。

（本発明の第二の形態）
本発明の第二の形態は、一実施形態において、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタンパク質糖化抑制剤を提供する。

本発明の第二の形態のタンパク質糖化抑制剤は、上記ジペプチド又はその塩を含有するため、幅広い終末糖化産物の生成を抑制できると共に、抗酸化機能にも優れる。

したがって、本発明の第二の形態は、一実施形態において、上記ジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする組成物を、それを必要とするヒトに有効量投与することを含むタンパク質糖化抑制方法を提供する。

また、本発明の第二の形態は、一実施形態において、上記ジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする抗酸化剤を提供する。

また、本発明の第二の形態のタンパク質糖化抑制剤は、幅広い糖化抑制機能、抗酸化機能を有することから、終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する老化、特に皮膚老化、例えば、シワの形成、シミの発生、たるみの発生、くすみの発生等の予防及び／又は改善に有用である。

したがって、本発明の第二の形態は、一実施形態において、上記ジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する老化、特に皮膚老化、例えば、シワの形成、シミの発生、たるみの発生、くすみの発生等の予防及び／又は改善のための組成物を提供する。

また、本発明の第二の形態は、一実施形態において、上記ジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする組成物を、それを必要とするヒトに有効量投与することを含む終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する老化、特に皮膚老化、例えば、シワの形成、シミの発生、たるみの発生、くすみの発生等の予防及び／又は改善方法を提供する。

また、本発明の第二の形態のタンパク質糖化抑制剤は、終末糖化産物の生成抑制機能、及び抗酸化機能を有することから、終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する疾患、例えば、神経障害、網膜症、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病、皮膚科障害等の治療及び／又は予防に有用である。

したがって、本発明の第二の形態は、一実施形態において、上記ジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する疾患、例えば、神経障害、網膜症、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病、皮膚科障害等の治療及び／又は予防のための組成物を提供する。

また、本発明の第二の形態は、一実施形態において、上記ジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする組成物を、それを必要とするヒトに有効量投与することを含む終末糖化産物の生成及び蓄積に起因する疾患、例えば、神経障害、網膜症、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病、皮膚科障害等の治療及び／又は予防方法を提供する。

上記ジペプチド又はその塩は、終末糖化産物生成抑制機能、抗酸化機能を有するため、終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する老化、特に皮膚老化の予防及び／又は改善に有用であることから、一実施形態において、本発明の第二の形態は、上記ジペプチド又はその塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤、化粧料、食品等を提供する。

以下、本発明の第二の形態の組成物、タンパク質糖化抑制剤、抗酸化剤、化粧料、食品、皮膚外用剤、医薬製剤（以下、まとめて「本発明の第二の形態の組成物等」という場合がある）に含まれるジペプチド又はその塩について説明する。

（ジペプチド）
本発明の第二の形態におけるジペプチドは、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とする。また、ジペプチドのＣ末端側の構成アミノ酸は、抗酸化性のアミノ酸である。

ジペプチドの構成アミノ酸は、Ｄ体であっても、Ｌ体であってもよく、または、それらの混合物であってもよいが、Ｌ体であることが好ましい。構成アミノ酸には、α−アミノ酸だけでなく、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、δ−アミノ酸等も含まれ得るが、α−アミノ酸が好ましい。構成アミノ酸には、タンパク質を構成するアミノ酸のみならず、タンパク質を構成しないアミノ酸も含まれ得るが、タンパク質を構成するアミノ酸であることが好ましい。

抗酸化性のアミノ酸とは、活性酸素消去能を有するアミノ酸を意味する。抗酸化性のアミノ酸としては、例えば、トリプトファン、チロシン、メチオニン、システイン、ヒスチジン等が挙げられるが、特にこれらに限定されない。

酸性アミノ酸とは、分子内に含まれる塩基性アミノ基の数よりも酸性カルボキシル基の数が多いアミノ酸を意味し、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。

ヒドロキシアミノ酸とは、分子内にヒドロキシ基を有するアミノ酸を意味し、例えば、チロシン、セリン、トレオニン、ホモセリン、ヒドロキシプロリン等が挙げられる。

分岐鎖アミノ酸とは、側鎖が分岐鎖の飽和炭化水素基であるアミノ酸を意味し、例えば、バリン、ロイシン、イソロイシン等が挙げられる。

本発明の第二の形態におけるジペプチドは、構成アミノ酸がα−アミノ酸のジペプチドであって、あるアミノ酸のα−炭素に結合したアミノ基と、別のアミノ酸のα−炭素に結合したカルボキシ基とがペプチド結合して得られるジペプチドであることが好ましい。

本発明の第二の形態におけるジペプチドのＣ末端側の構成アミノ酸は、好ましくは、トリプトファン、チロシン、メチオニン、システイン、及びヒスチジンからなる群から選ばれ、より好ましくは、トリプトファン、チロシン、及びメチオニンからなる群から選ばれる。

本発明の第二の形態におけるジペプチドのＮ末端側の構成アミノ酸は、好ましくは、ヒドロキシアミノ酸、塩基性アミノ酸、及び酸性アミノ酸からなる群から選ばれ、より好ましくは、チロシン、セリン、トレオニン、アルギニン、リシン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸からなる群から選ばれ、さらに好ましくは、セリン、トレオニン、ヒスチジン、及びグルタミン酸からなる群から選ばれる。

本発明の第二の形態におけるジペプチドの具体例としては、Ｎ−アルギニルトリプトファン（Ａｒｇ−Ｔｒｐ）、Ｎ−（α−アスパルチル）トリプトファン（Ａｓｐ−Ｔｒｐ）、Ｎ−システイニルトリプトファン（Ｃｙｓ−Ｔｒｐ）、Ｎ−（α−グルタミル）トリプトファン（Ｇｌｕ−Ｔｒｐ）、Ｎ−ヒスチジルトリプトファン（Ｈｉｓ−Ｔｒｐ）、Ｎ−イソロイシルトリプトファン（Ｉｌｅ−Ｔｒｐ）、Ｎ−ロイシルトリプトファン（Ｌｅｕ−Ｔｒｐ）、Ｎ−リジルトリプトファン（Ｌｙｓ−Ｔｒｐ）、Ｎ−メチオニルトリプトファン（Ｍｅｔ−Ｔｒｐ）、Ｎ−セリルトリプトファン（Ｓｅｒ−Ｔｒｐ）、Ｎ−トレオニルトリプトファン（Ｔｈｒ−Ｔｒｐ）、Ｎ−トリプトフィルトリプトファン（Ｔｒｐ−Ｔｒｐ）、Ｎ−チロシルトリプトファン（Ｔｙｒ−Ｔｒｐ）、Ｎ−バリルトリプトファン（Ｖａｌ−Ｔｒｐ）等のＣ末端がトリプトファンのジペプチド；Ｎ−アルギニルチロシン（Ａｒｇ−Ｔｙｒ）、Ｎ−（α−アスパルチル）チロシン（Ａｓｐ−Ｔｙｒ）、Ｎ−システイニルチロシン（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ）、Ｎ−（α−グルタミル）チロシン（Ｇｌｕ−Ｔｙｒ）、Ｎ−ヒスチジルチロシン（Ｈｉｓ−Ｔｙｒ）、Ｎ−イソロイシルチロシン（Ｉｌｅ−Ｔｙｒ）、Ｎ−ロイシルチロシン（Ｌｅｕ−Ｔｙｒ）、Ｎ−リジルチロシン（Ｌｙｓ−Ｔｙｒ）、Ｎ−メチオニルチロシン（Ｍｅｔ−Ｔｙｒ）、Ｎ−セリルチロシン（Ｓｅｒ−Ｔｙｒ）、Ｎ−トレオニルチロシン（Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）、Ｎ−トリプトフィルチロシン（Ｔｒｐ−Ｔｙｒ）、Ｎ−チロシルチロシン（Ｔｙｒ−Ｔｙｒ）、Ｎ−バリルチロシン（Ｖａｌ−Ｔｙｒ）等のＣ末端がチロシンのジペプチド；Ｎ−アルギニルメチオニン（Ａｒｇ−Ｍｅｔ）、Ｎ−（α−アスパルチル）メチオニン（Ａｓｐ−Ｍｅｔ）、Ｎ−システイニルメチオニン（Ｃｙｓ−Ｍｅｔ）、Ｎ−（α−グルタミル）メチオニン（Ｇｌｕ−Ｍｅｔ）、Ｎ−ヒスチジルメチオニン（Ｈｉｓ−Ｍｅｔ）、Ｎ−イソロイシルメチオニン（Ｉｌｅ−Ｍｅｔ）、Ｎ−ロイシルメチオニン（Ｌｅｕ−Ｍｅｔ）、Ｎ−リジルメチオニン（Ｌｙｓ−Ｍｅｔ）、Ｎ−メチオニルメチオニン（Ｍｅｔ−Ｍｅｔ）、Ｎ−セリルメチオニン（Ｓｅｒ−Ｍｅｔ）、Ｎ−トレオニルメチオニン（Ｔｈｒ−Ｍｅｔ）、Ｎ−トリプトフィルメチオニン（Ｔｒｐ−Ｍｅｔ）、Ｎ−チロシルメチオニン（Ｔｙｒ−Ｍｅｔ）、Ｎ−バリルメチオニン（Ｖａｌ−Ｍｅｔ）等のＣ末端がメチオニンのジペプチド；Ｎ−アルギニルシステイン（Ａｒｇ−Ｃｙｓ）、Ｎ−（α−アスパルチル）システイン（Ａｓｐ−Ｃｙｓ）、Ｎ−システイニルシステイン（Ｃｙｓ−Ｃｙｓ）、Ｎ−（α−グルタミル）システイン（Ｇｌｕ−Ｃｙｓ）、Ｎ−ヒスチジルシステイン（Ｈｉｓ−Ｃｙｓ）、Ｎ−イソロイシルシステイン（Ｉｌｅ−Ｃｙｓ）、Ｎ−ロイシルシステイン（Ｌｅｕ−Ｃｙｓ）、Ｎ−リジルシステイン（Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）、Ｎ−メチオニルシステイン（Ｍｅｔ−Ｃｙｓ）、Ｎ−セリルシステイン（Ｓｅｒ−Ｃｙｓ）、Ｎ−トレオニルシステイン（Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）、Ｎ−トリプトフィルシステイン（Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）、Ｎ−チロシルシステイン（Ｔｙｒ−Ｃｙｓ）、Ｎ−バリルシステイン（Ｖａｌ−Ｃｙｓ）等のＣ末端がシステインのジペプチド；Ｎ−アルギニルヒスチジン（Ａｒｇ−Ｈｉｓ）、Ｎ−（α−アスパルチル）ヒスチジン（Ａｓｐ−Ｈｉｓ）、Ｎ−システイニルヒスチジン（Ｃｙｓ−Ｈｉｓ）、Ｎ−（α−グルタミル）ヒスチジン（Ｇｌｕ−Ｈｉｓ）、Ｎ−ヒスチジルヒスチジン（Ｈｉｓ−Ｈｉｓ）、Ｎ−イソロイシルヒスチジン（Ｉｌｅ−Ｈｉｓ）、Ｎ−ロイシルヒスチジン（Ｌｅｕ−Ｈｉｓ）、Ｎ−リジルヒスチジン（Ｌｙｓ−Ｈｉｓ）、Ｎ−メチオニルヒスチジン（Ｍｅｔ−Ｈｉｓ）、Ｎ−セリルヒスチジン（Ｓｅｒ−Ｈｉｓ）、Ｎ−トレオニルヒスチジン（Ｔｈｒ−Ｈｉｓ）、Ｎ−トリプトフィルヒスチジン（Ｔｒｐ−Ｈｉｓ）、Ｎ−チロシルヒスチジン（Ｔｙｒ−Ｈｉｓ）、Ｎ−バリルヒスチジン（Ｖａｌ−Ｈｉｓ）等のＣ末端がヒスチジンのジペプチド等が挙げられる。

本発明の第二の形態におけるジペプチドは、好ましくは、Ｃ末端がトリプトファン、チロシン、メチオニン、システイン又はヒスチジンであり且つＮ末端がチロシン、セリン、トレオニン、アルギニン、リシン、ヒスチジン、グルタミン酸、又はアスパラギン酸であるジペプチド、即ち、Ｎ−アルギニルトリプトファン（Ａｒｇ−Ｔｒｐ）、Ｎ−（α−アスパルチル）トリプトファン（Ａｓｐ−Ｔｒｐ）、Ｎ−（α−グルタミル）トリプトファン（Ｇｌｕ−Ｔｒｐ）、Ｎ−ヒスチジルトリプトファン（Ｈｉｓ−Ｔｒｐ）、Ｎ−リジルトリプトファン（Ｌｙｓ−Ｔｒｐ）、Ｎ−セリルトリプトファン（Ｓｅｒ−Ｔｒｐ）、Ｎ−トレオニルトリプトファン（Ｔｈｒ−Ｔｒｐ）、Ｎ−チロシルトリプトファン（Ｔｙｒ−Ｔｒｐ）、Ｎ−アルギニルチロシン（Ａｒｇ−Ｔｙｒ）、Ｎ−（α−アスパルチル）チロシン（Ａｓｐ−Ｔｙｒ）、Ｎ−（α−グルタミル）チロシン（Ｇｌｕ−Ｔｙｒ）、Ｎ−ヒスチジルチロシン（Ｈｉｓ−Ｔｙｒ）、Ｎ−リジルチロシン（Ｌｙｓ−Ｔｙｒ）、Ｎ−セリルチロシン（Ｓｅｒ−Ｔｙｒ）、Ｎ−トレオニルチロシン（Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）、Ｎ−チロシルチロシン（Ｔｙｒ−Ｔｙｒ）、Ｎ−アルギニルメチオニン（Ａｒｇ−Ｍｅｔ）、Ｎ−（α−アスパルチル）メチオニン（Ａｓｐ−Ｍｅｔ）、Ｎ−（α−グルタミル）メチオニン（Ｇｌｕ−Ｍｅｔ）、Ｎ−ヒスチジルメチオニン（Ｈｉｓ−Ｍｅｔ）、Ｎ−リジルメチオニン（Ｌｙｓ−Ｍｅｔ）、Ｎ−セリルメチオニン（Ｓｅｒ−Ｍｅｔ）、Ｎ−トレオニルメチオニン（Ｔｈｒ−Ｍｅｔ）、Ｎ−チロシルメチオニン（Ｔｙｒ−Ｍｅｔ）、Ｎ−アルギニルシステイン（Ａｒｇ−Ｃｙｓ）、Ｎ−（α−アスパルチル）システイン（Ａｓｐ−Ｃｙｓ）、Ｎ−（α−グルタミル）システイン（Ｇｌｕ−Ｃｙｓ）、Ｎ−ヒスチジルシステイン（Ｈｉｓ−Ｃｙｓ）、Ｎ−リジルシステイン（Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）、Ｎ−セリルシステイン（Ｓｅｒ−Ｃｙｓ）、Ｎ−トレオニルシステイン（Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）、Ｎ−チロシルシステイン（Ｔｙｒ−Ｃｙｓ）、Ｎ−アルギニルヒスチジン（Ａｒｇ−Ｈｉｓ）、Ｎ−（α−アスパルチル）ヒスチジン（Ａｓｐ−Ｈｉｓ）、Ｎ−（α−グルタミル）ヒスチジン（Ｇｌｕ−Ｈｉｓ）、Ｎ−ヒスチジルヒスチジン（Ｈｉｓ−Ｈｉｓ）、Ｎ−リジルヒスチジン（Ｌｙｓ−Ｈｉｓ）、Ｎ−セリルヒスチジン（Ｓｅｒ−Ｈｉｓ）、Ｎ−トレオニルヒスチジン（Ｔｈｒ−Ｈｉｓ）、及びＮ−チロシルヒスチジン（Ｔｙｒ−Ｈｉｓ）からなる群から選ばれるジペプチドである。

本発明の第二の形態におけるジペプチドは、より好ましくは、Ｃ末端がトリプトファン、チロシン、メチオニン、システイン又はヒスチジンであり且つＮ末端がセリン、トレオニン、ヒスチジン又はグルタミン酸であるジペプチド、即ち、Ｎ−（α−グルタミル）トリプトファン（Ｇｌｕ−Ｔｒｐ）、Ｎ−ヒスチジルトリプトファン（Ｈｉｓ−Ｔｒｐ）、Ｎ−セリルトリプトファン（Ｓｅｒ−Ｔｒｐ）、Ｎ−トレオニルトリプトファン（Ｔｈｒ−Ｔｒｐ）、Ｎ−（α−グルタミル）チロシン（Ｇｌｕ−Ｔｙｒ）、Ｎ−ヒスチジルチロシン（Ｈｉｓ−Ｔｙｒ）、Ｎ−セリルチロシン（Ｓｅｒ−Ｔｙｒ）、Ｎ−トレオニルチロシン（Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）、Ｎ−（α−グルタミル）メチオニン（Ｇｌｕ−Ｍｅｔ）、Ｎ−ヒスチジルメチオニン（Ｈｉｓ−Ｍｅｔ）、Ｎ−セリルメチオニン（Ｓｅｒ−Ｍｅｔ）、Ｎ−トレオニルメチオニン（Ｔｈｒ−Ｍｅｔ）、Ｎ−（α−グルタミル）システイン（Ｇｌｕ−Ｃｙｓ）、Ｎ−ヒスチジルシステイン（Ｈｉｓ−Ｃｙｓ）、Ｎ−セリルシステイン（Ｓｅｒ−Ｃｙｓ）、Ｎ−トレオニルシステイン（Ｔｈｒ−Ｃｙｓ）、Ｎ−（α−グルタミル）ヒスチジン（Ｇｌｕ−Ｈｉｓ）、Ｎ−ヒスチジルヒスチジン（Ｈｉｓ−Ｈｉｓ）、Ｎ−セリルヒスチジン（Ｓｅｒ−Ｈｉｓ）、及びＮ−トレオニルヒスチジン（Ｔｈｒ−Ｈｉｓ）からなる群から選ばれるジペプチドである。

本発明の第二の形態におけるジペプチドは、さらに好ましくは、Ｃ末端がトリプトファン、チロシン又はメチオニンであり且つＮ末端がセリン、トレオニン、ヒスチジン又はグルタミン酸であるジペプチド、即ち、Ｎ−（α−グルタミル）トリプトファン（Ｇｌｕ−Ｔｒｐ）、Ｎ−ヒスチジルトリプトファン（Ｈｉｓ−Ｔｒｐ）、Ｎ−セリルトリプトファン（Ｓｅｒ−Ｔｒｐ）、Ｎ−トレオニルトリプトファン（Ｔｈｒ−Ｔｒｐ）、Ｎ−（α−グルタミル）チロシン（Ｇｌｕ−Ｔｙｒ）、Ｎ−ヒスチジルチロシン（Ｈｉｓ−Ｔｙｒ）、Ｎ−セリルチロシン（Ｓｅｒ−Ｔｙｒ）、Ｎ−トレオニルチロシン（Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）、Ｎ−（α−グルタミル）メチオニン（Ｇｌｕ−Ｍｅｔ）、Ｎ−ヒスチジルメチオニン（Ｈｉｓ−Ｍｅｔ）、Ｎ−セリルメチオニン（Ｓｅｒ−Ｍｅｔ）、及びＮ−トレオニルメチオニン（Ｔｈｒ−Ｍｅｔ）からなる群から選ばれるジペプチドである。

本発明の第二の形態におけるジペプチドは、特に好ましくは、Ｎ−セリルチロシン（Ｓｅｒ−Ｔｙｒ）、Ｎ−ヒスチジルトリプトファン（Ｈｉｓ−Ｔｒｐ）、Ｎ−トレオニルメチオニン（Ｔｈｒ−Ｍｅｔ）、Ｎ−セリルメチオニン（Ｓｅｒ−Ｍｅｔ）、及びＮ−（α−グルタミル）チロシン（Ｇｌｕ−Ｔｙｒ）からなる群から選ばれるジペプチドである。

本発明の第二の形態におけるジペプチドの塩は、香粧学的及び／又は薬学的に許容される塩であればよく、例えば、カルボキシル基等の酸性基に対しては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；アルミニウム塩；亜鉛塩；トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩；アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩等が挙げられ、アミノ基等の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、酪酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩等が挙げられる。

本発明の第二の形態の組成物等中の本発明の第二の形態におけるジペプチド又はその塩の含有量は、０．０００１質量％以上であることが好ましく、０．００１質量％以上であることがより好ましく、０．０１質量％以上であることがさらに好ましく、０．０５質量％以上であることがなお一層好ましく、０．１質量％以上であることが特に好ましい。本発明の組成物等は、上記の含有量でジペプチド又はその塩を含有することにより、終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する老化、特に皮膚老化の予防及び／又は改善に有効であり得る。ジペプチド又はその塩の含有量の上限は、特に限定されないが、例えば、１００質量％以下、９０質量％以下、８０質量％以下、７０質量％以下、６０質量％以下、５０質量％以下、４０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下、１０質量％以下、５質量％以下、３質量％以下、２質量％以下、１質量％以下等であり得る。

（その他の抗糖化成分・その他の抗酸化成分）
本発明のタンパク質糖化抑制剤又は組成物は、任意の成分として中性アミノ酸及び塩基性アミノ酸以外にさらにその他の抗糖化成分及び／又はその他の抗酸化成分を含有し得る。その他の抗糖化成分及び／又はその他の抗酸化成分を含有させることにより、タンパク質糖化抑制機能及び／又は抗酸化機能をさらに高めることができ、それにより、皮膚老化の予防・改善の有効性をより一層向上させることができ得る。

その他の抗糖化成分としては、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ベンフォチアミン、ピリドキサミン、α-リポ酸、タウリン、アスピリン、メトホルミン、ピオグリタゾン、ペントキシフィリン、カルノシン、シャクヤクエキス、ヨモギエキス、月見草エキス、アミノグアニジン、アムラー抽出物、加水分解カゼイン、加水分解性タンニン等が挙げられる。これらは１種単独で使用してもよく或いは２種以上を組み合わせたて使用してもよい。

その他の抗酸化成分としては、例えば、チオタウリン、ヒポタウリン、α−トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、カテキン、アルブミン、フェリチン、ビリルビン、メタロチオネイン、尿酸、紅茶エキス、緑茶抽出物、タイム抽出物、フトモモ抽出物等が挙げられる。これらは１種単独で使用してもよく或いは２種以上を組み合わせたて使用してもよい。

（化粧料）
一実施形態において、本発明のタンパク質糖化抑制剤又は組成物は、化粧料に加工することができる。

本発明の第一の形態の化粧料は、本発明の第一の形態のタンパク質糖化抑制剤又は組成物を含む。すなわち、本発明の第一の形態の化粧料は、炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有する。したがって、例えばヒトの皮膚に塗布することにより、終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する皮膚老化、例えば、シワの形成、シミの発生、たるみの発生、くすみの発生等を予防及び／又は改善することができる。

本発明の第二の形態の化粧料は、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を含有する。したがって、本発明の第二の形態の化粧料は、終末糖化産物生成抑制機能、抗酸化機能に優れていることから、終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する老化、特に皮膚老化、例えば、シワの形成、シミの発生、たるみの発生、くすみの発生等の予防及び／又は改善に有用である。

化粧料の形態は、例えば、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、乳液、溶液、懸濁液、油液等の形態であり得る。また、粉末、パック、マスク等の形態であってもよい。

化粧料の種類としては、肌に直接接触する外用の化粧料が好ましく、例えば、化粧水（顔用、毛髪用等を含む）、美容液、化粧クリーム、美容ジェル、化粧乳液、洗顔料、化粧石鹸、アイクリーム、アイシャドウ、アイライナー、化粧下地、ＢＢクリーム、ＣＣクリーム、パウダーファンデーション、リキッドファンデーション、クリームファンデーション、ほお紅、マスカラ、眉墨、口紅、リップクリーム、保湿クリーム、おしろい、顔用パック、シャンプー、リンス、液体ボディソープ、固形ボディソープ、液体ハンドソープ、固形ハンドソープ、ハンドクリーム、ボディークリーム、染毛料、ベビーオイル、ひげそり用クリーム、ひげそり用ローション、ひげそり用ジェル、コンシーラー、浴用化粧料、日焼けオイル、日焼け止めオイル、日焼けローション、日焼け止めローション、日焼けクリーム、日焼け止めクリーム、マッサージ用クリーム、マッサージ用ローション、軟膏等を挙げることができる。化粧料の使用方法としては、例えば、手やコットン、パフ等を使用する方法、不織布等に塗布して使用する方法、スプレー容器から噴霧する方法等が挙げられる。

化粧料には、香粧学的に許容される任意の成分を必要に応じて含有させてもよい。このような任意の成分としては、例えば、水、低級アルコール、界面活性剤、香料、色素、防腐剤、酸化防止剤、乳化剤、油性成分、増粘剤、金属封鎖剤、殺菌剤、防臭剤、ｐＨ調整剤、細胞賦活剤、保湿剤、血行促進剤、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、ビタミン類、植物エキス、皮膚収斂剤、抗炎症剤、美白剤、糖類、抗脂漏剤、安定化剤、抗酸化成分、多価アルコール等の公知の各種成分、特に化粧料に用いられる公知の成分が例示される。これらは１種単独で使用してもよく２種以上を組み合わせて使用してもよい。それぞれの成分の配合量は当業者であれば適宜設定することができる。

低級アルコールとしては、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等が挙げられる。界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート等のソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸グリセリル等のグリセリン脂肪酸類；モノステアリン酸ポリグリセリルポリグリセリン脂肪酸類；モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の硬化ヒマシ油誘導体類；モノラウリル酸ポリオキシエチレンソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテル等のポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、オレイルアミン等のアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体等のシリコーン系界面活性剤等が挙げられる。

香料としては、例えば、リモネン、オレンジフレーバー、ライチフレーバー、レモンフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、パイナップルフレーバー、ミントフレーバー、グレープフルーツフレーバー等が挙げられる。色素としては、例えば、コチニールレッドＡ、パテントブルー、クロロフィリン等が挙げられる。防腐剤としては、例えば、フェノキシエタノール、パラベン、ソルビン酸、イソプロピルメチルフェノール、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、デヒドロ酢酸、ヘキサンジオール、ペンタンジオール、硫酸クロルヘキシジン、Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシル−Ｌ−アルギニンエチル・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩等が挙げられる。酸化防止剤としては、例えば、α-トコフェロール、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。乳化剤としては、例えば、ステアリン酸ポリオキシル、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール、アラビアゴム、コレステロール、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリン、ポピドン等が挙げられる。

油性成分としては、例えば、大豆油、とうもろこし油、綿実油、なたね油、ごま油、シソ油等の動植物油脂類及びそれらの加工油脂類；ミリスチン酸、パルミチン酸、イソパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸類及びそれらのエステル類；軽質流動パラフィン、重質流動パラフィン等のパラフィン類；ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール等の高級アルコール；ホホバ油、ライスワックス、プロポリス等のワックス類等が挙げられる。増粘剤としては、例えば、アラビアゴム、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ポピドン、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。金属封鎖剤としては、例えば、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等が挙げられる。

殺菌剤としては、例えば、４−ヒドロキシ安息香酸並びにその塩及びエステル、トリクロサン、クロルヘキシジン、フェノキシエタノール、メントール、ミント油、カプリン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、サリチル酸−Ｎ−アルキルアミド、Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシル−Ｌ−アルギニンエチル・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩、塩化ベンザルコニウム、イソプロピルメチルフェノール等が挙げられる。防臭剤としては、例えば、ラウリルメタクリレート、ゲラニルクロトレート、ミリスチン酸アセトフェノン、酢酸ベンジル、プロピオン酸ベンジル、安息香酸メチル、フェニル酢酸メチル等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、アジピン酸、リン酸、グルタミン酸、乳酸、硫酸、塩酸、アンモニウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、γ−オリザノール等が挙げられる。細胞賦活剤としては、パルミチン酸レチノール等のビタミンＡ類、コラ−ゲン、エラスチン、アラントイン、プラセンタエキス、牛乳タンパク質分解物、牛脾臓抽出物、牛血液分解物、仔牛胸腺抽出物、幼牛血液の透析物、酵母エキス等が挙げられる。

保湿剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、カロニン酸、アテロコラーゲン、コレステリル−１２−ヒドロキシステアレート、乳酸ナトリウム等が挙げられる。血行促進剤としては、例えば、ノニル酸ワレリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β−ブトキシエチルエステル、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモール、カフェイン、タンニン酸、α−ボルネオール、ニコチン酸トコフェロール、イノシトールヘキサニコチネート、シクランデレート、シンナリジン、トラゾリン、アセチルコリン、ベラパミル、セファランチン、γ−オリザノール等が挙げられる。紫外線吸収剤としては、例えば、パラアミノ安息香酸、ホモメンチル−Ｎ−アセチルアントラニレート、アミルサリシレート、オクチルシンナメート、ビスレゾルシニルトリアジン、３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄ，ｌ−カンファー、３−ベンジリデン−ｄ，ｌ−カンファー、２−フェニル−５−メチルベンゾキサゾール等が挙げられる。紫外線散乱剤としては、例えば、微粒子酸化チタン、微粒子酸化亜鉛等が挙げられる。

ビタミン類としては、例えば、レチノール等のビタミンＡ類、リボフラビン等のビタミンＢ_２類、ピリドキシン塩酸塩等のビタミンＢ_６類、Ｌ−アスコルビン酸等のビタミンＣ類、パントテン酸カルシウム等のパントテン酸類、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類、ニコチン酸等のニコチン酸類、α−トコフェロール等のビタミンＥ類、ビタミンＰ、ビオチン等が挙げられる。植物エキスとしては、例えば、ウコン、オウバク、オウレン、カッコン、シコン、シャクヤク、センブリ、バーチ、セージ、ビワ、ニンジン、アロエ、ゼニアオイ、アイリス、ブドウ、ヨクイニン、ヘチマ、ユリ、サフラン、センキュウ、ショウキョウ、オトギリソウ、ローズマリー、ニンニク、トウガラシ、ワレモコウ、チンピ、トウキ等の抽出物が挙げられる。皮膚収斂剤としては、例えば、タンニン酸等が挙げられる。

抗炎症剤としては、例えば、アラントイン、カラミン、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸ナトリウム、グリチルレチン酸ステアリル、１８α−ヒドロキシグリチルレチン酸、グアイアズレン、塩酸ピリドキシン、メントール、カンフル、テレピン油、インドメタシン、サリチル酸等が挙げられる。美白剤としては、例えば、アルブチン、コウジ酸等が挙げられる。糖類としては、例えば、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース等が挙げられる。抗脂漏剤としては、例えば、硫黄、チアントール等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。抗酸化成分としては、その他の抗酸化成分として挙げたものを用いることができる。

本発明の第一の形態の化粧料における炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩の配合量は、上記で説明した有効配合量等に基づき適宜設定すればよい。本発明の第二の形態の化粧料におけるジペプチド又はその塩の含有量は、上記で説明したとおりである。

本発明の化粧料は、常法に従って製造することができる。

（加工食品等の食品）
一実施形態において、本発明のタンパク質糖化抑制剤又は組成物は、加工食品に加工することができる。

本発明の第一の形態の加工食品は、本発明の第一の形態のタンパク質糖化抑制剤又は組成物を含む。すなわち、本発明の第一の形態の加工食品は、炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有する。したがって、本発明の第一の形態の加工食品を摂取することにより、終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する皮膚老化、例えば、シワの形成、シミの発生、たるみの発生、くすみの発生等を予防及び／又は改善することができる。

本発明の第二の形態の食品（特に加工食品）は、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を含有する。したがって、本発明の第二の形態の食品（特に加工食品）は、終末糖化産物生成抑制機能、抗酸化機能に優れていることから、終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する老化、特に皮膚老化、例えば、シワの形成、シミの発生、たるみの発生、くすみの発生等の予防及び／又は改善に有用である。本発明の第二の形態の食品は、終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する老化、特に皮膚老化の予防及び／又は改善に有効な量の上記ジペプチド又はその塩を添加又は含有させた食品であることが好ましい。

本明細書中、食品には、一般食品、健康食品、機能性食品（特定保健用食品、条件付き特定保健用食品、栄養機能食品が含まれる）、特別用途食品、健康補助食品（サプリメント）、食品添加物等が含まれる。

本明細書中、加工食品とは、天然の食材に任意の加工を加えた食品をいう。加工食品としては、たとえば、乳製品、小麦粉製品、菓子類、漬物、煮物、乾物、練り製品（魚肉成形品等）、粉類、缶詰、冷凍食品、レトルト食品、インスタント食品（即席麺、ドライ・フーズ、粉末飲料等）等が挙げられる。

本発明の第一の形態の加工食品における炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩の配合量は、上記で説明した有効経口摂取量等に基づき適宜設定すればよい。本発明の第二の形態の食品（特に加工食品）におけるジペプチド又はその塩の含有量は、上記で説明したとおりである。

加工食品は、常法に従って製造することができる。

（医薬製剤）
一実施形態において、本発明のタンパク質糖化抑制剤又は組成物は、軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤、ゲル剤、錠剤、丸剤、トローチ剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等の医薬製剤に製剤化したものであってもよい。軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤、ゲル剤等の形態の皮膚外用剤であることが好ましい。

本発明の第一の形態の医薬製剤は、本発明の第一の形態のタンパク質糖化抑制剤又は組成物を含む。すなわち、本発明の第一の形態の医薬製剤は、炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有する。したがって、例えばヒトの皮膚へ塗布することにより、終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する皮膚老化、例えば、シワの形成、シミの発生、たるみの発生、くすみの発生等を予防及び／又は改善することができる。また、終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する疾患、例えば、神経障害、網膜症、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病、皮膚科障害等を治療及び／又は予防することができる。

本発明の第二の形態の医薬製剤は、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を含有する。したがって、ヒトに投与することにより、終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する老化、特に皮膚老化、例えば、シワの形成、シミの発生、たるみの発生、くすみの発生等を予防及び／又は改善することができる。また、終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する疾患、例えば、神経障害、網膜症、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病、皮膚科障害等を治療及び／又は予防することができる。

本発明の第一の形態の医薬製剤は、炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩と香粧学的及び／又は薬学的に許容される担体を用いて調製される。本発明の第二の形態の医薬製剤は、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩と香粧学的及び／又は薬学的に許容される担体とを用いて調製される。

軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤、ゲル剤等の場合の担体としては、上記で説明した化粧料と同様の成分が挙げられる。錠剤、丸剤、トローチ剤、散剤、顆粒剤等の場合の担体としては、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、硬化植物油、カオリン、結晶セルロース、タルク等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、トラガント末等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天、ラミナラン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤；着色剤；保存剤；香料；風味剤；甘味剤等が挙げられる。

医薬製剤は、皮膚上投与、経皮投与、経口投与、経静脈投与、経動脈投与、筋肉内投与、皮下投与、骨内投与、腹腔内投与、皮内投与、吸入投与、注腸投与、点眼投与、点耳用途、経鼻投与等により投与することができる。特に、軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤、ゲル剤としてヒトの皮膚へ塗布することによって皮膚上投与することが好ましい。

医薬製剤の投与量は、配合量、用法、対象の年齢、性別、体重、対象の状態、その他の条件に応じて適宜選択すればよい。

本発明の第一の形態の医薬製剤における炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩の配合量は、上記で説明した外用組成物の有効配合量又は経口組成物の有効経口摂取量等に基づき適宜設定すればよい。本発明の第二の形態の医薬製剤におけるジペプチド又はその塩の配合量は、上記で説明したとおりである。

医薬製剤は、常法に従って製造することができる。

（タンパク質及びその終末糖化産物）
以下、本発明における、糖化抑制の対象とし得るタンパク質及びそれが糖化して生成する終末糖化産物（ＡＧＥｓ）について説明する。

本発明においてタンパク質の糖化とは、タンパク質のアミノ酸残基が、糖又は糖化反応中間体との反応を意味し、反応様式は特に限定されない。タンパク質の糖化により、終末糖化産物（ＡＧＥｓ）が生成する。本発明において糖化は、酵素的な糖化反応及び非酵素的な糖化反応両方を含み、非酵素的な糖化反応であるメイラード反応に限定されないが、好適な一実施形態においては、メイラード反応である。

ここで、糖化し得るタンパク質のアミノ酸残基は、例えば、リジン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸残基であり得るが、特にこれに限定されない。タンパク質の糖化において塩基性アミノ酸残基は、例えば、そのアミノ基部分が反応し得るが、特にこれに限定されない。タンパク質の糖化において糖又は糖化反応中間体、例えば、そのカルボニル部分が反応し得るが、特にこれに限定されない。

本発明において、糖化抑制の対象であり得るタンパク質は、公知のタンパク質であれば特に限定されないが、例えば、化粧料に使用する場合、皮膚中のタンパク質であり得る。糖化抑制の対象であり得るタンパク質としては、例えば、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン又はケラチン等が挙げられる。

タンパク質の糖化の基質である糖としては、例えば、グルコース、フルクトース、マルトース、アラビノース等の還元性のある糖が挙げられる。糖化反応中間体としては、例えば、グリオキサール、グリコールアルデヒド、メチルグリオキサール、３−デオキシグルコソン、グリセルアルデヒド等が挙げられる。なお、一部の糖化反応中間体は、それと同一の物質が、生体内において、脂質やアミノ酸の代謝経路等からも生成することが知られているが、その場合、糖化反応中間体は、脂質代謝物、アミノ酸代謝物等であってもよく、何に由来するものなのかは限定されない。また、糖化反応中間体は、解糖系やポリオール代謝で生じる糖の分解産物等も含まれる。

終末糖化産物は、一般に、非蛍光性終末糖化産物及び蛍光性終末糖化産物に分類される。本発明に係るタンパク質糖化抑制剤は、蛍光性終末糖化産物の生成と非蛍光性終末糖化産物の生成両方を抑制することができる（本発明の第一の形態では塩基性アミノ酸以上に抑制することができる）。とりわけ、非蛍光性・非架橋性終末糖化産物と蛍光性終末糖化産物の生成抑制機能に優れる。

蛍光性終末糖化産物としては、例えば、ペントシジン、クロスリン、ピロピリジン等を含む蛍光性・架橋性終末糖化産物が挙げられる。

非蛍光性終末糖化産物としては、例えば、Ｎε−（カルボキシメチル）リジン（ＣＭＬ）、Ｎε−（カルボキシエチル）リジン（ＣＥＬ）、Ｎε−（カルボキシメチル）アルギニン（ＣＭＡ）、ピラリン、アルグピリミジン等を含む非蛍光性・非架橋性終末糖化産物；グリオキサール−リジンダイマー（ＧＯＬＤ）、メチルグリオキサール−リジンダイマー（ＭＯＬＤ）等を含む非蛍光性・架橋性終末糖化産物が挙げられる。非蛍光性終末糖化産物は、好ましくは、Ｎε−（カルボキシメチル）リジン（ＣＭＬ）を含む。

例えば、Ｎε−（カルボキシメチル）リジン（ＣＭＬ）を含む糖化産物は、例えば、（１）グルコース等の糖のカルボニル部分が直接リジン残基と反応し、さらに転移反応、酸化反応等を経て生成する糖化産物、或いは（２）グルコース等の糖の分解物であるグリコールアルデヒド、グリオキサール等がリジン残基と反応し、さらに転移反応、酸化反応等を経て生成する糖化産物、或いは（３）グルコース等の糖のカルボニル部分が直接リジン残基と反応し、それが分解して生成するグリコールアルデヒド、グリオキサール等がさらに別のリジン残基と反応し、さらに転移反応、酸化反応等を経て生成する糖化産物であり得るが、これらに限定されない。

また、本発明の第二の形態のタンパク質糖化抑制剤は、一実施形態において、糖化反応中間体を分解する機能、特に、糖化反応中間体の架橋構造を切断する機能を備える。このような架橋構造としては、例えば、α−ジカルボニル構造のＣ−Ｃ結合等が挙げられる。このようなα−ジカルボニル構造は、例えば、グリオキサール、メチルグリオキサール、３−デオキシグルコソン等の糖化反応中間体に存在することが知られている。また、糖化が進む過程で生じたα−ジカルボニル構造をもつ架橋構造は本発明の第二の形態のタンパク質糖化抑制剤が切断する対象となり得る。当該実施形態において、本発明の第二の形態のタンパク質糖化抑制剤は、糖化反応中間体（タンパク質と架橋したものを含む）を分解、特に、その架橋構造を切断することができるため、終末糖化産物の生成を抑制し、優れた抗糖化機能を発揮する。

（皮膚老化）
本発明のタンパク質糖化抑制剤は、終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する老化、特に皮膚老化を予防及び／又は改善することができる。老化は、皮膚、血管、骨、臓器等の老化であり得る。例えば化粧料としては皮膚老化に有用であり得る。皮膚老化の具体例としては、例えば、シワの形成、シミの発生、たるみの発生、くすみの発生等が挙げられる。シワとは、経年的に肌に形成される細かい又は深い溝をいい、真皮性のもの、表皮性のもの等を含む。シミとは、皮膚中にメラニンが蓄積した部位のことをいい、肝斑、老人性色素斑等を含む。たるみとは、筋力が低下し、又は、肌の弾力が失われることにより、肌が重力の影響でたるんでいる状態をいう。くすみとは、透明感が低下し、明るさ、つやが失われた肌状態をいい、皮膚の真皮又は表皮（特に角質層）のくすみ（いわゆる黄ぐすみ）等を含む。

次に実施例、比較例及び試験例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

（実施例及び比較例：サンプル溶液の調製）
下記表１〜６に示すアミノ酸等の各成分を下記表１〜６に記載の所定の濃度で１×ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）ｂｕｆｆｅｒに溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液または１Ｍ ＨＣｌを添加することによりｐＨ７．０に調整してサンプル溶液とした。なお、各アミノ酸及びピロリドンカルボン酸についてはすべてＬ体のものを使用した。ただし、試験例Ｂ４では、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液または１Ｍ ＨＣｌを添加することによりｐＨ７．０ではなくｐＨ７．４に調整したものを使用し、試験例Ｂ７では、１×ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒの代わりに、１×ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒにグリセルアルデヒドを２０ｍＭの濃度にて溶解させたグリセルアルデヒド溶液を使用した。

（試験例Ａ１−１：非蛍光性ＡＧＥｓ（ＣＭＬ）の測定）
コラーゲン固相化プレート１ウェル当たり、各実施例及び比較例のサンプル溶液５０μＬと２０ｍＭグリオキサール溶液５０μＬとを混合し、湿潤条件下にて３７℃で２４時間インキュベートした。反応後、溶液を除去・洗浄し、２００μＬブロッキング溶液を各ウェルに加え、室温で１時間静置した。ブロッキング溶液を除去・洗浄し、一次抗体溶液を１００μＬ添加した。１時間後、溶液を除去・洗浄し、ＨＲＰ標識二次抗体を１００μＬ加え、１時間静置した。溶液を除去・洗浄し、発色液を１００μＬ添加後、２０分間静置した。反応後、停止液を１００μＬ添加し、反応を停止させた。停止後すぐに、プレートリーダーにて４５０ｎｍの吸光度を測定した。サンプル溶液の代わりに１×ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０）を用いた場合のＣＭＬ生成率を１００％とし、下記の式を用いて各種サンプル溶液のＣＭＬ抑制率（％）を算出した。

ＣＭＬ抑制率（％）＝１００−１００×｛吸光度（サンプル溶液）／吸光度（１×ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０））｝

下記の評価基準に従ってＣＭＬ抑制率を評価した。結果を下記表１に示す。

（評価基準）
Ａ：ＣＭＬ抑制率４０％以上
Ｂ：ＣＭＬ抑制率２５％以上４０％未満
Ｃ：ＣＭＬ抑制率０％以上２５％未満
Ｄ：ＣＭＬ抑制率０％未満

（試験例Ａ１−２：非蛍光性ＡＧＥｓ（ＣＭＬ）の測定）
トレオニンとバリンの組み合わせと、トレオニンとアルギニンの組み合わせについて、下記表２に示す特定の濃度及び濃度比にて、試験例Ａ１−１と同様に試験を行い、ＣＭＬ抑制率（％）を実験値として算出し、さらに下記の式を用いて実験値と計算値の比を算出した。

実験値と理論値の比＝ＣＭＬ抑制率の実験値（％）／｛（一方のアミノ酸２０ｍＭのＣＭＬ抑制率（％））×（実験時における一方のアミノ酸濃度（ｍＭ）／２０（ｍＭ））＋（他方のアミノ酸２０ｍＭのＣＭＬ抑制率（％））×（実験時における他方のアミノ酸濃度（ｍＭ）／２０（ｍＭ））｝

下記の評価基準に従って相乗効果を評価した。結果を下記表２に示す。

（評価基準）
＋３：実験値と理論値の比が１．１０超
＋２：実験値と理論値の比が１．０５超１．１０以下
＋１：実験値と理論値の比が１．００超１．０５以下

（試験例Ａ２−１：蛍光性ＡＧＥｓ（クロスリン、ピロピリジン等）の測定）
９６ウェルプレートに中和コラーゲン溶液を１ウェルあたり５０μＬ添加し、３７℃でプレインキュベートした。１ウェルあたり各実施例及び比較例のサンプル溶液１０μＬと２００ｍＭフルクトース溶液５０μＬを混合した。湿潤条件下にて３７℃で３５日間インキュベートした。反応直後と３５日後、プレートリーダーにて励起波長３７０ｎｍ、蛍光波長４４０ｎｍの蛍光強度を測定した。サンプルの代わりに１×ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０）を用いた場合の蛍光性ＡＧＥｓの生成率を１００％とし、下記の式を用いて各種サンプルの蛍光性ＡＧＥｓ抑制率を算出した。

蛍光性ＡＧＥｓ抑制率（％）＝１００−１００×［｛蛍光強度（サンプル溶液、インキュベート期間日数後）−蛍光強度（サンプル溶液、０日）｝／｛蛍光強度（１×ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０）、インキュベート期間日数後）−蛍光強度（１×ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０）、０日）｝］

下記の評価基準に従って蛍光性ＡＧＥｓ抑制率を評価した。結果を下記表１に示す。

（評価基準）
Ａ：蛍光性ＡＧＥｓ抑制率１０％以上
Ｂ：蛍光性ＡＧＥｓ抑制率５％以上１０％未満
Ｃ：蛍光性ＡＧＥｓ抑制率０％以上５％未満
Ｄ：蛍光性ＡＧＥｓ抑制率０％未満

（試験例Ａ２−２：蛍光性ＡＧＥｓ（クロスリン、ピロピリジン等）の測定）
インキュベートの条件を３７℃３５日間から６０℃６日間に変更したこと以外は、試験例Ａ２−１と同様に試験を行い、試験例Ａ２−１の式を用いて各種サンプルの蛍光性ＡＧＥｓ抑制率を算出し、下記の評価基準に従って蛍光性ＡＧＥｓ抑制率を評価した。結果を下記表３に示す。

（評価基準）
Ａ：蛍光性ＡＧＥｓ抑制率１０％以上
Ｂ：蛍光性ＡＧＥｓ抑制率４％以上１０％未満
Ｃ：蛍光性ＡＧＥｓ抑制率０％以上４％未満
Ｄ：蛍光性ＡＧＥｓ抑制率０％未満

また、実施例Ａ２５〜Ａ２７、Ａ２９、Ａ３２〜３４及びＡ３６について上記で算出した蛍光性ＡＧＥｓ抑制率（％）を実験値として、試験例Ａ１−２の式を用いて実験値と計算値の比を算出し、下記の評価基準に従って相乗効果を評価した。結果を下記表４に示す。

（評価基準）
＋５：実験値と理論値の比が１．４０超
＋４：実験値と理論値の比が１．３０超１．４０以下
＋３：実験値と理論値の比が１．２０超１．３０以下
＋２：実験値と理論値の比が１．１０超１．２０以下
＋１：実験値と理論値の比が１．００超１．１０以下
０：実験値と理論値の比が１．００
−１：実験値と理論値の比が０．９０以上１．００未満
−２：実験値と理論値の比が０．８０以上０．９０未満
−３：実験値と理論値の比が０．７０以上０．８０未満
−４：実験値と理論値の比が０．６０以上０．７０未満
−５：実験値と理論値の比が０．６０未満

（試験例Ａ２−３：蛍光性ＡＧＥｓ（ペントシジン等）抑制率の測定）
励起波長３３５ｎｍ、蛍光波長３８５ｎｍの蛍光強度を測定したこと以外は、試験例Ａ２−２と同様に試験を行い、試験例Ａ２−１の式を用いて各種サンプルの蛍光性ＡＧＥｓ抑制率を算出し、下記の評価基準に従って蛍光性ＡＧＥｓ抑制率を評価した。結果を下記表３に示す。

（評価基準）
Ａ：蛍光性ＡＧＥｓ抑制率１０％以上
Ｂ：蛍光性ＡＧＥｓ抑制率４％以上１０％未満
Ｃ：蛍光性ＡＧＥｓ抑制率０％以上４％未満
Ｄ：蛍光性ＡＧＥｓ抑制率０％未満

また、実施例Ａ２４〜Ａ２８、Ａ３０〜Ａ３５、Ａ３７及びＡ３８について上記で算出した蛍光性ＡＧＥｓ抑制率（％）を実験値として、試験例Ａ１−２の式を用いて実験値と計算値の比を算出し、下記の評価基準に従って相乗効果を評価した。結果を下記表４に示す。

（評価基準）
＋５：実験値と理論値の比が１．４０超
＋４：実験値と理論値の比が１．３０超１．４０以下
＋３：実験値と理論値の比が１．２０超１．３０以下
＋２：実験値と理論値の比が１．１０超１．２０以下
＋１：実験値と理論値の比が１．００超１．１０以下
０：実験値と理論値の比が１．００
−１：実験値と理論値の比が０．９０以上１．００未満
−２：実験値と理論値の比が０．８０以上０．９０未満
−３：実験値と理論値の比が０．７０以上０．８０未満
−４：実験値と理論値の比が０．６０以上０．７０未満
−５：実験値と理論値の比が０．６０未満

（試験例Ａ３−１：吸光度変化率（３５０ｎｍ）（グリセリンとの吸光度）の測定）
１×ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）ｂｕｆｆｅｒにて２倍希釈したグリセリン１００μＬと各実施例及び比較例のサンプル溶液７０μＬを混合し、７０℃で９日間インキュベートした。インキュベート後、プレートリーダーにて３５０ｎｍの吸光度を測定した。１×ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０）をネガティブコントロールとし、ヒスチジンをポジティブコントロールに設定した。下記の式を用いて各種サンプルの吸光度変化率を算出した。

吸光度変化率（％）＝１００×［｛吸光度（サンプル溶液）−吸光度（１×ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０））｝／｛吸光度（ポジティブコントロール）−吸光度（１×ＰＢＳＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０））｝］

下記の評価基準に従って吸光度変化率を評価した。結果を下記表１に示す。

（評価基準）
Ａ：吸光度変化率６０％未満
Ｂ：吸光度変化率６０％以上７５％未満
Ｃ：吸光度変化率７５％以上９０％未満
Ｄ：吸光度変化率９０％以上

（試験例Ａ３−２：吸光度変化率（４５０ｎｍ）（グリセリンとの吸光度）の測定）
グリセリンの使用量を１００μＬから５００μＬに変更し、サンプル溶液の使用量を７０μＬから５００μＬに変更したこと、４５０ｎｍの吸光度を測定したこと以外は、試験例Ａ３−１と同様に試験を行い、試験例Ａ３−１の式を用いて各種サンプルの吸光度変化率を算出し、下記の評価基準に従って吸光度変化率を評価した。結果を下記表５に示す。

（評価基準）
Ａ：吸光度変化率１０％未満
Ｂ：吸光度変化率１０％以上２０％未満
Ｃ：吸光度変化率２０％以上５０％未満
Ｄ：吸光度変化率５０％以上

（試験例Ａ３−３：吸光度変化率（２９０ｎｍ）（ブチレングリコールとの吸光度）の測定）
グリセリンを１，３−ブチレングリコールに変更したこと、２９０ｎｍの吸光度を測定したこと以外は、試験例Ａ３−２と同様に試験を行い、試験例Ａ３−１の式を用いて各種サンプルの吸光度変化率を算出し、下記の評価基準に従って吸光度変化率を評価した。結果を下記表５に示す。

（評価基準）
Ａ：吸光度変化率２５％未満
Ｂ：吸光度変化率２５％以上３２％未満
Ｃ：吸光度変化率３２％以上７０％未満
Ｄ：吸光度変化率７０％以上

（試験例Ａ３−４：吸光度変化率（４５０ｎｍ）（ブチレングリコールとの吸光度）の測定）
４５０ｎｍの吸光度を測定したこと、トリプトファンをポジティブコントロールに設定したこと以外は、試験例Ａ３−３と同様に試験を行い、試験例Ａ３−１の式を用いて下記の式を用いて各種サンプルの吸光度変化率を算出し、下記の評価基準に従って吸光度変化率を評価した。結果を下記表５に示す。

（評価基準）
Ａ：吸光度変化率２．５％未満
Ｂ：吸光度変化率２．５％以上１５％未満
Ｃ：吸光度変化率１５％以上２５％未満
Ｄ：吸光度変化率２５％以上

（試験例Ａ４：抗酸化能の測定）
Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ケイマンケミカル社）を利用し、ＡＢＴＳ法により抗酸化能を測定した。１ウェル当たり各実施例及び比較例のサンプル溶液を１０μＬとメトミオグロビン溶液１０μＬ、クロモゲン溶液１５０μＬを混合した。混合液に過酸化水素溶液（４４１μＭ）を４０μＬ添加し反応を開始させ、室温で５分振とうさせた。振とう後、プレートリーダーにて７５０ｎｍの吸光度を測定した。ポジティブコントロールとして０．２５重量％のアスコルビン酸ナトリウム（ビタミンＣ）溶液を使用し、ネガティブコントロールとして１×ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０）を使用した。抗酸化能の計算に下記の式を使用した。

抗酸化能（％）＝１００−１００×［｛吸光度（サンプル溶液）−吸光度（ポジティブコントロール（ビタミンＣ））｝／｛吸光度（１ＸＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ ７．０））−吸光度（ポジティブコントロール（ビタミンＣ））｝］

下記の評価基準に従って抗酸化能を評価した。結果を下記表１に示す。

（評価基準）
Ａ：抗酸化能１０％以上
Ｂ：抗酸化能５％以上１０％未満
Ｃ：抗酸化能０％以上５％未満
Ｄ：抗酸化能０％未満

試験例Ａ１−１からＡ４までの各試験例の結果から、炭素原子数が３以上の中性アミノ酸を含有する場合、その他のアミノ酸のみの場合と比べて幅広い終末糖化産物の生成抑制機能及び抗酸化能に優れており、さらに、多価アルコールと共存させても着色し難いことがわかった。

（試験例Ｂ１：非蛍光性ＡＧＥｓ（ＣＭＬ）の測定）
コラーゲン固相化プレート１ウェル当たり、各実施例及び比較例のサンプル溶液５０μＬと２０ｍＭグリオキサール溶液５０μＬとを混合し、湿潤条件下にて３７℃で２４時間インキュベートした。反応後、溶液を除去・洗浄し、２００μＬブロッキング溶液を各ウェルに加え、室温で１時間静置した。ブロッキング溶液を除去・洗浄し、一次抗体溶液を１００μＬ添加した。１時間後、溶液を除去・洗浄し、ＨＲＰ標識二次抗体を１００μＬ加え、１時間静置した。溶液を除去・洗浄し、発色液を１００μＬ添加後、２０分間静置した。反応後、停止液を１００μＬ添加し、反応を停止させた。停止後すぐに、プレートリーダーにて４５０ｎｍの吸光度を測定した。サンプル溶液の代わりに１×ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０）を用いた場合のＣＭＬ生成率を１００％とし、下記の式を用いて各種サンプル溶液のＣＭＬ抑制率（％）を算出した。

ＣＭＬ抑制率（％）＝１００−１００×｛吸光度（サンプル溶液）／吸光度（１×ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０））｝

下記の評価基準に従ってＣＭＬ抑制率を評価した。結果を下記表６に示す。

（評価基準）
Ａ：ＣＭＬ抑制率２０％以上
Ｂ：ＣＭＬ抑制率３％以上２０％未満
Ｃ：ＣＭＬ抑制率−５０％以上３％未満
Ｄ：ＣＭＬ抑制率−５０％未満

（試験例Ｂ２：グリセルアルデヒドを用いた蛍光性非架橋性ＡＧＥｓの測定）
１ウェル当たり５０μＬの中和コラーゲンを添加し、プレインキュベート後、各実施例及び比較例のサンプル溶液４０μＬと５００ｍＭグリセルアルデヒド溶液１０μＬを混合し、湿潤条件下にて３７℃で２４時間インキュベートした。反応直後と２４時間後、プレートリーダーにて励起波長３７０ｎｍ、蛍光波長４４０ｎｍの蛍光強度を測定した。サンプルの代わりに１×ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０）を添加した際の蛍光性非架橋性ＡＧＥｓの生成率を１００％とし、下記の式を用いて各種サンプルの蛍光性非架橋性ＡＧＥｓ抑制率を算出した。

蛍光性非架橋性ＡＧＥｓ抑制率（％）＝１００−１００×［｛蛍光強度（サンプル溶液、２４時間後）−蛍光強度（サンプル溶液、０時間）｝／｛蛍光強度（１×ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０）、２４時間後）−蛍光強度（１×ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０）、０時間）｝］

下記の評価基準に従って蛍光性非架橋性ＡＧＥｓ抑制率を評価した。結果を下記表６に示す。

（評価基準）
Ａ：蛍光性非架橋性ＡＧＥｓ抑制率２０％以上
Ｂ：蛍光性非架橋性ＡＧＥｓ抑制率５％以上２０％未満
Ｃ：蛍光性非架橋性ＡＧＥｓ抑制率−１５０％以上５％未満
Ｄ：蛍光性非架橋性ＡＧＥｓ抑制率−１５０％未満

（試験例Ｂ３：グリセルアルデヒドを用いた蛍光性架橋性ＡＧＥｓの測定）
１ウェル当たり５０μＬの中和コラーゲンを添加し、プレインキュベート後、各実施例のサンプル溶液を４０μＬと５００ｍＭグリセルアルデヒド溶液を１０μＬ混合し、湿潤条件下にて３７℃で２４時間インキュベートした。反応直後と２４時間後、プレートリーダーにて励起波長３３５ｎｍ、蛍光波長３８５ｎｍの蛍光強度を測定した。サンプルの代わりに１×ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０）を添加した際の蛍光性架橋性ＡＧＥｓの生成率を１００％とし、下記の式を用いて各種サンプルの蛍光性架橋性ＡＧＥｓ抑制率（％）を算出した。

蛍光性架橋性ＡＧＥｓ抑制率（％）＝１００−１００×［｛蛍光強度（サンプル溶液、２４時間後）−蛍光強度（サンプル溶液、０時間）｝／｛蛍光強度（１×ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０）、２４時間後）−蛍光強度（１×ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０）、０時間）｝］

下記の評価基準に従って蛍光性架橋性ＡＧＥｓ抑制率を評価した。結果を下記表６に示す。

（評価基準）
Ａ：蛍光性架橋性ＡＧＥｓ抑制率２０％以上
Ｂ：蛍光性架橋性ＡＧＥｓ抑制率５％以上２０％未満
Ｃ：蛍光性架橋性ＡＧＥｓ抑制率０％以上５％未満
Ｄ：蛍光性架橋性ＡＧＥｓ抑制率０％未満

（試験例Ｂ４：糖化反応中間体分解評価試験）
モデル基質として１−フェニル−１，２−プロパンジオン（ＰＰＤ）をＭｅＯＨ溶液（ＭｅＯＨ：リン酸ｂｕｆｆｅｒ＝１：４）にて４ｍＭになるように希釈した。各実施例のサンプル溶液（ｐＨ７．４に調整）とＰＰＤ溶液を１：１で混合し、３７℃で１２時間インキュベートした。インキュベート後、塩酸を加え、反応停止させ、ＨＰＬＣにて生成した安息香酸を測定した。サンプルの代わりにリン酸ｂｕｆｆｅｒを添加した際の架橋切断率を０％とし、下記の式を用いて架橋切断率（％）を算出した。

糖化反応中間体架橋切断率（％）＝１００×［｛安息香酸量（サンプル溶液、１２時間後）−安息香酸量（サンプル溶液、０時間後）｝−｛安息香酸量（リン酸ｂｕｆｆｅｒ、１２時間後）−安息香酸量（リン酸ｂｕｆｆｅｒ、０時間後）｝］／安息香酸量（標品、２ｍＭ）

下記の評価基準に従って糖化反応中間体架橋切断率を評価した。結果を下記表６に示す。

（評価基準）
Ａ：糖化反応中間体架橋切断率１％以上
Ｂ：糖化反応中間体架橋切断率０％以上１％未満
Ｃ：糖化反応中間体架橋切断率−１％以上０％未満
Ｄ：糖化反応中間体架橋切断率−１％未満

（試験例Ｂ５：抗酸化能の測定）
ポジティブコントロールとして０．２５重量％のアスコルビン酸ナトリウム（ビタミンＣ）溶液を使用し、ネガティブコントロールとして１×ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０）を使用した。１ウェル当たり、各実施例及び比較例のサンプル溶液を１０μＬとメトミオグロビン溶液１０μＬ、クロモゲン溶液１５０μＬを混合した。混合液に過酸化水素溶液を４０μＬ添加し反応を開始させ、室温で５分振とうさせた。振とう後、プレートリーダーにて７５０ｎｍの吸光度を測定した。抗酸化能（％）の計算に下記の式を使用した。

抗酸化能（％）＝１００−１００×［｛吸光度（サンプル溶液）−吸光度（ポジティブコントロール（ビタミンＣ））｝／｛吸光度（１×ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ ７．０））−吸光度（ポジティブコントロール（ビタミンＣ））｝］

下記の評価基準に従って抗酸化能を評価した。結果を下記表６に示す。

（評価基準）
Ａ：抗酸化能１０％以上
Ｂ：抗酸化能５％以上１０％未満
Ｃ：抗酸化能０％以上５％未満
Ｄ：抗酸化能０％未満

（試験例Ｂ６：安定性試験）
各実施例及び比較例のサンプル溶液を７０℃で５日間インキュベートした。インキュベート後、プレートリーダーにて３５０ｎｍの吸光度を測定した。サンプル溶液の代わりに１×ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０）をネガティブコントロールとし、Ｌ−ヒスチジン（Ｈｉｓ）（比較例Ｂ７）をポジティブコントロールに設定した。着色率（％）の計算に下記の式を使用した。着色率が低いほど安定性が高いことを示す。

着色率（％）＝１００×［｛吸光度（サンプル溶液）−吸光度（１ＸＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０））｝／｛吸光度（Ｈｉｓ）−吸光度（１ＸＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０））｝］

下記の評価基準に従って着色率を評価した。結果を下記表６に示す。

（評価基準）
Ａ：着色率５０％未満
Ｂ：着色率５０％以上６５％未満
Ｃ：着色率６５％以上７５％未満
Ｄ：着色率７５％以上

（試験例Ｂ７：黄色変異（黄ぐすみ）抑制試験）
ヒト摘出角層皮膚を各実施例及び比較例のサンプル溶液（２０ｍＭグリセルアルデヒド含有溶液）に浸し、３７℃で７日間インキュベートした。インキュベート後、ヒト摘出角層皮膚をミリＱ水で洗浄、乾燥した。分光測色系により乾燥皮膚を測定し、黄色度ｂ^※値を計測した。２０ｍＭグリセルアルデヒド含有溶液に浸したヒト摘出角層皮膚のｂ^※値を黄色変異抑制率０％、１×ＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒに浸したヒト摘出角層皮膚のｂ^※値を黄色変異抑制率１００％とし、下記の式を用いて各種サンプルの黄色変異抑制率（％）を算出した。

黄色変異抑制率（％）＝１００×［｛ｂ^※値（２０ｍＭグリセルアルデヒド）−ｂ^※値（サンプル溶液、２０ｍＭグリセルアルデヒド）｝／｛ｂ^※値（２０ｍＭグリセルアルデヒド）−ｂ^※値（１ＸＰＢＳ ｂｕｆｆｅｒ）｝］

下記の評価基準に従って黄色変異抑制率を評価した。結果を下記表６に示す。

Ａ：黄色変異抑制率１０％以上
Ｂ：黄色変異抑制率５％以上１０％未満
Ｃ：黄色変異抑制率０％以上５％未満
Ｄ：黄色変異抑制率０％未満

以上の結果から、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド（実施例Ｂ１〜Ｂ５）が、幅広い終末糖化産物に対して抗糖化機能を示す（試験例Ｂ１、Ｂ２）のに対し、市販の既知の抗糖化剤（比較例Ｂ１、Ｂ２）では幅広い終末糖化産物に対して抗糖化機能を示さなかった（試験例Ｂ１、Ｂ２）。また、Ｃ末端に抗酸化性のアミノ酸を有さないジペプチド（比較例Ｂ３、Ｂ４）や効能があるジペプチド（実施例Ｂ３、Ｂ４）に対し配列を逆にしたジペプチド（比較例Ｂ５、Ｂ６）では幅広い終末糖化産物に対して抗糖化機能を示さなかった（試験例Ｂ１、Ｂ２）。

また、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド（実施例Ｂ１〜Ｂ４）が、糖化反応中間体の分解能(試験例Ｂ４)、黄ぐすみ抑制能(試験例Ｂ７)、抗酸化能(試験例Ｂ５)に優れ、さらに高い安定性(試験例Ｂ６)を有していることがわかった。

本発明の第一の形態によれば、幅広い終末糖化産物に対して抗糖化機能を示し、さらに抗酸化機能を有しつつ、化粧料等に使用しても着色し難く、安全性・生体適合性の高い成分を含む組成物等を得ることができる。したがって、化粧料、加工食品、医薬製剤等の製造に用いることができ、とりわけ、多価アルコールを含有する化粧料に有用である。

本発明の第二の形態によれば、幅広い抗糖化機能を示し、さらに抗酸化機能を有しつつ、安定性、安全性、生体適合性の高い成分を含む組成物等を提供することができる。したがって、化粧料、食品、医薬製剤等に有用である。

Claims (47)

1. 炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタンパク質糖化抑制剤。
2. 炭素原子数が３以上の中性アミノ酸が、脂肪族アミノ酸、芳香族アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、含硫アミノ酸、及びイミノ酸系アミノ酸からなる群から選ばれる中性アミノ酸であることを特徴とする請求項１に記載のタンパク質糖化抑制剤。
3. 炭素原子数が３以上の中性アミノ酸が、トレオニン、メチオニン、セリン、システイン、トリプトファン、アラニン、バリン、フェニルアラニン、プロリン、及びヒドロキシプロリンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１又は２に記載のタンパク質糖化抑制剤。
4. 炭素原子数が３以上の中性アミノ酸が、トレオニン、メチオニン、セリン、及びヒドロキシプロリンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項３に記載のタンパク質糖化抑制剤。
5. 炭素原子数が３以上の中性アミノ酸が、トレオニン、及びセリンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項４に記載のタンパク質糖化抑制剤。
6. 炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として２種以上含有することを特徴とする請求項１〜５の何れか１項に記載のタンパク質糖化抑制剤。
7. １種又は２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の中性アミノ酸又はその塩の組み合わせを有効成分として含有することを特徴とする請求項６に記載のタンパク質糖化抑制剤。
8. （ａａ１）２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩の組み合わせ、
   （ａａ２）１種又は２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の脂肪族アミノ酸又はその塩の組み合わせ、
   （ａａ３）１種又は２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の芳香族アミノ酸又はその塩の組み合わせ、及び
   （ａａ４）１種又は２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の含硫アミノ酸又はその塩の組み合わせ
   からなる群から選ばれる組み合わせを有効成分として含有することを特徴とする請求項７に記載のタンパク質糖化抑制剤。
9. （ａ１）トレオニン又はその塩とセリン又はその塩の組み合わせ、
   （ａ２）トレオニン又はその塩とアラニン又はその塩の組み合わせ、
   （ａ３）トレオニン又はその塩とバリン又はその塩の組み合わせ、
   （ａ４）トレオニン又はその塩とメチオニン又はその塩の組み合わせ、
   （ａ５）トレオニン又はその塩とシステイン又はその塩の組み合わせ、
   （ａ６）トレオニン又はその塩とトリプトファン又はその塩の組み合わせ、
   （ａ７）トレオニン又はその塩とフェニルアラニン又はその塩の組み合わせ、
   （ａ８）セリン又はその塩とアラニン又はその塩の組み合わせ、
   （ａ９）セリン又はその塩とバリン又はその塩の組み合わせ、
   （ａ１０）セリン又はその塩とメチオニン又はその塩の組み合わせ、
   （ａ１１）セリン又はその塩とシステイン又はその塩の組み合わせ、及び
   （ａ１２）セリン又はその塩とフェニルアラニン又はその塩の組み合わせ
   からなる群から選ばれる組み合わせを有効成分として含有することを特徴とする請求項８に記載のタンパク質糖化抑制剤。
10. （ａ３）トレオニン又はその塩とバリン又はその塩の組み合わせ、
    （ａ４）トレオニン又はその塩とメチオニン又はその塩の組み合わせ、及び
    （ａ７）トレオニン又はその塩とフェニルアラニン又はその塩の組み合わせ
    からなる群から選ばれる組み合わせを有効成分として含有することを特徴とする請求項９に記載のタンパク質糖化抑制剤。
11. さらに塩基性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする請求項１〜１０の何れか１項に記載のタンパク質糖化抑制剤。
12. （ｂｂ１）１種又は２種以上のヒドロキシアミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の塩基性アミノ酸又はその塩の組み合わせ、
    （ｂｂ２）１種又は２種以上の含硫アミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の塩基性アミノ酸又はその塩の組み合わせ、及び
    （ｂｂ３）１種又は２種以上の芳香族アミノ酸又はその塩と１種又は２種以上の塩基性アミノ酸又はその塩の組み合わせ
    からなる群から選ばれる組み合わせを有効成分として含有することを特徴とする請求項１１に記載のタンパク質糖化抑制剤。
13. （ｂ１）トレオニン又はその塩とアルギニン又はその塩の組み合わせ、
    （ｂ２）トレオニン又はその塩とリジン又はその塩の組み合わせ、
    （ｂ３）トレオニン又はその塩とヒスチジン又はその塩の組み合わせ、
    （ｂ４）セリン又はその塩とアルギニン又はその塩の組み合わせ、
    （ｂ５）セリン又はその塩とリジン又はその塩の組み合わせ、
    （ｂ６）セリン又はその塩とヒスチジン又はその塩の組み合わせ、
    （ｂ７）メチオニン又はその塩とリジン又はその塩の組み合わせ、
    （ｂ８）システイン又はその塩とリジン又はその塩の組み合わせ、及び
    （ｂ９）トリプトファン又はその塩とリジン又はその塩の組み合わせ
    からなる群から選ばれる組み合わせを有効成分として含有することを特徴とする請求項１２に記載のタンパク質糖化抑制剤。
14. （ｂ１）トレオニン又はその塩とアルギニン又はその塩の組み合わせ、
    （ｂ３）トレオニン又はその塩とヒスチジン又はその塩の組み合わせ、及び
    （ｂ６）セリン又はその塩とヒスチジン又はその塩の組み合わせ
    からなる群から選ばれる組み合わせを有効成分として含有することを特徴とする請求項１３に記載のタンパク質糖化抑制剤。
15. さらに多価アルコールを含有することを特徴とする請求項１〜１４の何れか１項に記載のタンパク質糖化抑制剤。
16. 蛍光性終末糖化産物の生成を抑制することを特徴とする請求項１〜１５の何れか１項に記載のタンパク質糖化抑制剤。
17. 非蛍光性終末糖化産物の生成を抑制することを特徴とする請求項１〜１６の何れか１項に記載のタンパク質糖化抑制剤。
18. 非蛍光性終末糖化産物が、Ｎε−（カルボキシメチル）リジン（ＣＭＬ）を含むことを特徴とする請求項１７に記載のタンパク質糖化抑制剤。
19. タンパク質が、皮膚中のタンパク質であることを特徴とする請求項１〜１８の何れか１項に記載のタンパク質糖化抑制剤。
20. タンパク質が、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン及びケラチンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１〜１９の何れか１項に記載のタンパク質糖化抑制剤。
21. 請求項１〜２０の何れか１項に記載のタンパク質糖化抑制剤を含むことを特徴とする化粧料。
22. 炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする皮膚老化の予防及び／又は改善のための組成物。
23. 皮膚老化が、シワの形成、シミの発生、たるみの発生、及びくすみの発生からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２２に記載の組成物。
24. 炭素原子数が３以上の中性アミノ酸又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する疾患の治療及び／又は予防のための組成物。
25. 疾患が、神経障害、網膜症、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病、及び皮膚科障害からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２４に記載の組成物。
26. 酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタンパク質糖化抑制剤。
27. ジペプチドのＣ末端側の構成アミノ酸が、トリプトファン、チロシン、メチオニン、システイン、及びヒスチジンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項２６に記載のタンパク質糖化抑制剤。
28. ジペプチドのＮ末端側の構成アミノ酸が、ヒドロキシアミノ酸、塩基性アミノ酸、及び酸性アミノ酸からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２６又は２７に記載のタンパク質糖化抑制剤。
29. ジペプチドのＮ末端側の構成アミノ酸が、セリン、トレオニン、ヒスチジン、及びグルタミン酸からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２６〜２８の何れか１項に記載のタンパク質糖化抑制剤。
30. ジペプチドが、Ｎ−セリルチロシン（Ｓｅｒ−Ｔｙｒ）、Ｎ−ヒスチジルトリプトファン（Ｈｉｓ−Ｔｒｐ）、Ｎ−トレオニルメチオニン（Ｔｈｒ−Ｍｅｔ）、Ｎ−セリルメチオニン（Ｓｅｒ−Ｍｅｔ）、及びＮ−（α−グルタミル）チロシン（Ｇｌｕ−Ｔｙｒ）からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２６〜２９の何れか１項に記載のタンパク質糖化抑制剤。
31. 蛍光性終末糖化産物の生成を抑制することを特徴とする請求項２６〜３０の何れか１項に記載のタンパク質糖化抑制剤。
32. 非蛍光性終末糖化産物の生成を抑制することを特徴とする請求項２６〜３０の何れか１項に記載のタンパク質糖化抑制剤。
33. 蛍光性終末糖化産物及び非蛍光性終末糖化産物の両方の生成を抑制することを特徴とする請求項２６〜３０の何れか１項に記載のタンパク質糖化抑制剤。
34. 蛍光性終末糖化産物が、クロスリン、ピロピリジン及び／又はペントシジンを含むことを特徴とする請求項３１又は３３に記載のタンパク質糖化抑制剤。
35. 非蛍光性終末糖化産物が、Ｎε−（カルボキシメチル）リジン（ＣＭＬ）を含むことを特徴とする請求項３２又は３３に記載のタンパク質糖化抑制剤。
36. 糖化反応中間体を分解することを特徴とする請求項２６〜３５の何れか１項に記載のタンパク質糖化抑制剤。
37. 皮膚のくすみの発生を予防又は改善することを特徴とする請求項２６〜３６の何れか１項に記載のタンパク質糖化抑制剤。
38. タンパク質が、皮膚中のタンパク質であることを特徴とする請求項２６〜３７の何れか１項に記載のタンパク質糖化抑制剤。
39. タンパク質が、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン及びケラチンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項２６〜３８の何れか１項に記載のタンパク質糖化抑制剤。
40. 酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする抗酸化剤。
41. 酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を含有することを特徴とする化粧料。
42. 酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を含有することを特徴とする食品。
43. 酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
44. 酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする皮膚老化の予防及び／又は改善のための組成物。
45. 皮膚老化が、シワの形成、シミの発生、たるみの発生、及びくすみの発生からなる群から選ばれることを特徴とする請求項４４に記載の組成物。
46. 酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、ヒドロキシアミノ酸、分岐鎖アミノ酸、及び抗酸化性のアミノ酸からなる群から選ばれるアミノ酸を構成アミノ酸とし、且つＣ末端側の構成アミノ酸が、抗酸化性のアミノ酸であるジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする終末糖化産物の生成及び／又は蓄積に起因する疾患の治療及び／又は予防のための組成物。
47. 疾患が、神経障害、網膜症、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病、及び皮膚科障害からなる群から選ばれることを特徴とする請求項４６に記載の組成物。