JPWO2020017578A1 - オキシカム系薬物含有注射剤 - Google Patents

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Abstract

本発明の課題は、透明性を有するとともに安定性と安全性に優れるオキシカム系薬物含有注射剤を提供することである。その解決手段としての本発明のオキシカム系薬物含有脂肪乳剤は、（１）オキシカム系薬物（２）レシチン（用いるレシチンの５０重量％以下をポリソルベートに置き換えてもよい）（３）脂肪酸の薬学的に許容される塩（４）マクロゴールおよび／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５）水性媒体を少なくとも構成成分とし、濁度が０．５以下であることを特徴とする。

Description

本発明は、透明性を有するとともに安定性と安全性に優れるオキシカム系薬物含有注射剤に関する。
メロキシカム、ピロキシカム、ロルノキシカムなどに代表されるオキシカム系薬物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ：Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ）の１種であり、優れた抗炎症作用を有するが、水難溶性であることから（日本薬局方・通則に規定の水への溶解性が「ほとんど溶けない」（溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすために要する溶媒量が１００００ｍＬ以上：溶質が薬物に相当し溶媒が水に相当））、現在のところ、その製剤の形態は、経口剤、外用剤、坐剤などに限定されている。こうした事情を背景に、近年、オキシカム系薬物を注射剤として投与する方法が切望されている。オキシカム系薬物などの水難溶性薬物を注射剤として投与する方法としては、薬物を脂肪乳剤化する方法がよく知られているが、薬物含有脂肪乳剤は、一般に、薬物の含量に比較して大量の油脂（その含量は少なく見積もっても例えば１００ｍｇ／ｍＬ以上である）が用いられた乳白状の製剤であり、変質や異物混入の有無、配合変化を目視で容易に確認できないことから使用の可否判断が困難であるといった制約を有している。そこで、本発明者は、このような制約が緩和された、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を、特許文献１において提案している。
特許文献１において本発明者が提案した薬物含有脂肪乳剤は、油脂の含量を最大で２ｍｇ／ｍＬにすることで製造することができるものであり、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤として評価されている。しかしながら、この薬物含有脂肪乳剤は、油脂の含量が最大で２ｍｇ／ｍＬと少ないため、脂肪乳剤が担持することができる薬物の量に制限があることから、脂肪乳剤がより多くの量の薬物を担持することができるようにより多くの量の油脂が用いられ、それでいて透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤が要望されている。加えて、その製造に際しては、脂肪乳剤を製造するための乳化剤として知られているものの中でも、レシチンを用いることが、乳化力が弱く、また、高濃度において粘度が高いことから取り扱いが必ずしも容易でないものの、安全性が高いことから期待されており、こうした要求に応えるべく、本発明者はその開発を試みてきたが、これまで有効な解決手段を見出すには至らなかった。
特許第５３４０９５４号公報
そこで本発明は、透明性を有するとともに安定性と安全性に優れるオキシカム系薬物含有注射剤を提供することを目的とする。
本発明者は上記の点に鑑みて鋭意研究を行った結果、オキシカム系薬物、レシチン、脂肪酸の金属塩、マクロゴールやＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水性媒体を少なくとも構成成分とすることで、透明性を有するとともに安定性と安全性に優れるオキシカム系薬物含有注射剤を製造することができることを知見した。
以上の知見に基づいてなされた本発明のオキシカム系薬物含有注射剤は、請求項１記載の通り、
（１）オキシカム系薬物
（２）レシチン（用いるレシチンの５０重量％以下をポリソルベートに置き換えてもよい）
（３）脂肪酸の薬学的に許容される塩
（４）マクロゴールおよび／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（５）水性媒体
を少なくとも構成成分とし、濁度が０．５以下であることを特徴とする。
また、請求項２記載のオキシカム系薬物含有注射剤は、請求項１記載のオキシカム系薬物含有注射剤において、オキシカム系薬物の含量が０．１〜５０ｍｇ／ｍＬ、レシチンの含量が５０〜２００ｍｇ／ｍＬ（用いるレシチンの５０重量％以下をポリソルベートに置き換えてもよい）であることを特徴とする。
また、請求項３記載のオキシカム系薬物含有注射剤は、請求項１記載のオキシカム系薬物含有注射剤において、油脂および／またはトコフェロール化合物をさらに構成成分とすることを特徴とする。
また、請求項４記載のオキシカム系薬物含有注射剤は、請求項３記載のオキシカム系薬物含有注射剤において、油脂および／またはトコフェロール化合物の含量が５〜１００ｍｇ／ｍＬ、油脂および／またはトコフェロール化合物に対するオキシカム系薬物の重量比率（オキシカム系薬物／油脂および／またはトコフェロール化合物）が０．０１〜２（但しオキシカム系薬物と油脂および／またはトコフェロール化合物の合計含量は最大で１２５ｍｇ／ｍＬ）であることを特徴とする。
また、請求項５記載のオキシカム系薬物含有注射剤は、請求項１記載のオキシカム系薬物含有注射剤において、オキシカム系薬物担持粒子の平均粒子径が１〜２００ｎｍであることを特徴とする。
また、請求項６記載のオキシカム系薬物含有注射剤は、請求項１記載のオキシカム系薬物含有注射剤において、糖類をさらに構成成分とすることを特徴とする。
本発明によれば、透明性を有するとともに安定性と安全性に優れるオキシカム系薬物含有注射剤を提供することができる。
本発明のオキシカム系薬物含有注射剤は、
（１）オキシカム系薬物
（２）レシチン（用いるレシチンの５０重量％以下をポリソルベートに置き換えてもよい）
（３）脂肪酸の薬学的に許容される塩
（４）マクロゴールおよび／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（５）水性媒体
を少なくとも構成成分とし、濁度が０．５以下であることを特徴とするものである。
本発明において、オキシカム系薬物としては、下記の化学構造式で示されるメロキシカムの他、ピロキシカム、ロルノキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、テノキシカム、イソキシカム、スドキシカム、テシカムなどが挙げられる。これらはいずれも水難溶性である。
Figure 2020017578
本発明において、可溶化剤や乳化剤としての役割を果たすレシチンとしては、卵黄レシチン、大豆レシチン、水素添加卵黄レシチン、水素添加大豆レシチンなどが挙げられる。なお、レシチンの可溶化力や乳化力を補ったり、高濃度でレシチンを用いた場合の粘度の高まりを抑制しつつ、レシチンが有する安全性が発揮されるように、用いるレシチンの５０重量％以下を、ポリソルベート２０，４０，６０，６５，８０などのポリソルベート（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル）に置き換えてもよい（置き換えたポリソルベートに効果を十分に発揮させるためには用いるレシチンの１０重量％以上を置き換えることが望ましい）。
本発明において、脂肪酸の薬学的に許容される塩としては、炭素数が８〜１２の中鎖脂肪酸（カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸など）や、炭素数が１４〜１８の長鎖脂肪酸（ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸など）の、薬学的に許容される塩、例えば、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩や、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられる。脂肪酸は、飽和脂肪酸であっても不飽和脂肪酸であってもよい。
本発明において、マクロゴール（ポリエチレングリコール）としては、マクロゴール２００，３００，４００，６００などが挙げられる。
本発明において、水性媒体としては、水（純水や精製水や注射用水など）の他、酢酸−酢酸ナトリウム、ホウ酸−炭酸ナトリウム、ホウ酸−四ホウ酸ナトリウム、塩酸−四ホウ酸ナトリウム、リン酸−リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム、クエン酸−水酸化ナトリウム、塩酸−フタル酸水素カリウム、水酸化ナトリウム−フタル酸水素カリウム、クエン酸−リン酸水素二ナトリウム、コハク酸−四ホウ酸ナトリウム、アンモニア−塩化アンモニウム、リン酸二水素カリウム−リン酸水素二ナトリウム−リン酸、リン酸二水素カリウム−リン酸水素二ナトリウム−水酸化ナトリウム、リン酸二水素カリウム−リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム−水酸化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム−水酸化ナトリウム、トリス（トリスヒドロキシメチルアミノメタンの略称、以下同じ）−塩酸、トリス−ＥＤＴＡ、トリス−酢酸−ＥＤＴＡ、クエン酸三ナトリウム−水酸化ナトリウム−塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム−ＥＤＴＡ−塩化ナトリウムなどを水に添加することで所定のｐＨ、例えば３．５〜９．０、望ましくは５．０〜８．５、より望ましくは６．５〜８．０の範囲のｐＨに調整した緩衝液が挙げられる。
オキシカム系薬物の含量は、例えば０．１〜５０ｍｇ／ｍＬであってよい。レシチンの含量は、５０〜２００ｍｇ／ｍＬが望ましく、６０〜１８０ｍｇ／ｍＬがより望ましく、７０〜１６０ｍｇ／ｍＬがさらに望ましい。５０ｍｇ／ｍＬよりも少ないとオキシカム系薬物に対する可溶化効果が発揮されにくくなる恐れがある一方、２００ｍｇ／ｍＬよりも多いと粘度が高くなることでオキシカム系薬物の可溶化が困難になる恐れがある。用いるレシチンの５０重量％以下をポリソルベートに置き換えてもよいことは、前述の通りである。この場合、レシチンとポリソルベートの合計含量が５０〜２００ｍｇ／ｍＬであり、５０重量％以上のレシチンと５０重量％以下のポリソルベートからなる。脂肪酸の薬学的に許容される塩の含量は、０．１〜５０ｍｇ／ｍＬが望ましく、１〜３０ｍｇ／ｍＬがより望ましく、５〜２５ｍｇ／ｍＬがさらに望ましい。０．１ｍｇ／ｍＬよりも少ないとオキシカム系薬物が凝集や析出しやすくなる恐れがある一方、５０ｍｇ／ｍＬよりも多いとオキシカム系薬物の劣化を招く恐れがある。マクロゴールおよび／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの含量は、０．２〜３００ｍｇ／ｍＬが望ましく、１〜２５０ｍｇ／ｍＬがより望ましく、２〜２００ｍｇ／ｍＬがさらに望ましい。０．２ｍｇ／ｍＬよりも少ないとオキシカム系薬物に対する溶解性や安定性の向上効果が発揮されにくくなる恐れがある一方、３００ｍｇ／ｍＬよりも多いと粘度や浸透圧が高くなることでオキシカム系薬物の可溶化や注射剤としての製剤化が困難になったりする恐れがある。
本発明のオキシカム系薬物含有注射剤は、油脂および／またはトコフェロール化合物をさらに構成成分とすることで、脂肪乳剤であってもよい。油脂としては、大豆油、トウモロコシ油、ヤシ油、サフラワー油、エゴマ油、オリーブ油、ヒマシ油、綿実油などの植物油の他、ラノリンなどの動物油、卵黄油、魚油、流動パラフィンなどの鉱物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、化学合成トリグリセリド、ゲル化炭化水素など、油脂として用いることができる公知の油脂が挙げられる。トコフェロール化合物としては、トコフェロール（ビタミンＥ）や、酢酸トコフェロールなどが挙げられる。
本発明のオキシカム系薬物含有注射剤が、油脂および／またはトコフェロール化合物をさらに構成成分とすることで、脂肪乳剤である場合、油脂および／またはトコフェロール化合物の含量は、５〜１００ｍｇ／ｍＬが望ましく、１０〜７５ｍｇ／ｍＬがより望ましく、１５〜５０ｍｇ／ｍＬがさらに望ましい。５ｍｇ／ｍＬよりも少ないと脂肪乳剤が担持できるオキシカム系薬物の量が少なくなってしまう一方、１００ｍｇ／ｍＬよりも多いと油脂および／またはトコフェロール化合物の量が多すぎることで乳化が困難になる恐れがある。油脂および／またはトコフェロール化合物に対するオキシカム系薬物の重量比率（オキシカム系薬物／油脂および／またはトコフェロール化合物）は、０．０１〜２が望ましく、０．０５〜１がより望ましく、０．１〜０．５がさらに望ましい。０．０１よりも小さいとオキシカム系薬物に対して油脂および／またはトコフェロール化合物が過多となり、患者に対して無用な油脂および／またはトコフェロール化合物を投与することになってしまう一方、２よりも大きいと油脂および／またはトコフェロール化合物に対してオキシカム系薬物が過多となり、オキシカム系薬物の安定性が損なわれ、オキシカム系薬物が凝集や析出しやすくなる恐れがある。オキシカム系薬物と油脂および／またはトコフェロール化合物の合計含量は、最大で１２５ｍｇ／ｍＬであることが望ましく、３〜１００ｍｇ／ｍＬがより望ましく、５〜７５ｍｇ／ｍＬがさらに望ましい。１２５ｍｇ／ｍＬよりも多いと透明性を有する脂肪乳剤を得るための乳化が困難になる恐れがある。油脂および／またはトコフェロール化合物に対するレシチンの重量比率（レシチン／油脂および／またはトコフェロール化合物）を１〜１００、望ましくは１．５〜５０、より望ましくは２〜２５とすることで、透明性を有するとともに安定性に優れる脂肪乳剤が得やすくなる（油脂および／またはトコフェロール化合物に対するレシチンの重量比率が１００を超えるとレシチンが凝集や析出する恐れが強くなる）。用いるレシチンの５０重量％以下をポリソルベートに置き換えてもよいことは、前述の通りである。なお、オキシカム系薬物の含量が、例えば０．１〜５０ｍｇ／ｍＬであってよいことは前述の通りであるが、２ｍｇ／ｍＬを超える量の油脂および／またはトコフェロール化合物を用いることで、脂溶性を有するオキシカム系薬物は、油脂および／またはトコフェロール化合物に溶解することにより、また、油脂および／またはトコフェロール化合物に溶解しきれないオキシカム系薬物は、水と油脂および／またはトコフェロール化合物の界面においてレシチンと共存することにより、より多くの量が脂肪乳剤に担持される。
本発明のオキシカム系薬物含有注射剤は、例えば、オキシカム系薬物、レシチン、脂肪酸の薬学的に許容される塩、マクロゴールおよび／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの含量を上記の数値範囲に設定し、オキシカム系薬物をマクロゴールおよび／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解した後、レシチンを加え、さらに、水性媒体に脂肪酸の薬学的に許容される塩を溶解した溶液を加え、超音波乳化機を用いて可溶化することにより製造することができる。また、本発明のオキシカム系薬物含有注射剤が、油脂および／またはトコフェロール化合物をさらに構成成分とすることで、脂肪乳剤である場合、さらに、例えば、油脂および／またはトコフェロール化合物の含量、油脂および／またはトコフェロール化合物に対するオキシカム系薬物の重量比率、オキシカム系薬物と油脂および／またはトコフェロール化合物の合計含量を上記の数値範囲に設定し、オキシカム系薬物をマクロゴールおよび／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解した後、レシチンと油脂および／またはトコフェロール化合物を加えて油相とし、さらに、水性媒体に脂肪酸の薬学的に許容される塩を溶解した溶液を加え、超音波乳化機を用いて乳化したり、また、強力に撹拌して粗乳化液を調製し（例えば回転数が１００００〜１５０００ｒｐｍで５〜３０分間の攪拌による）、次いで粗乳化液をマントンゴーリンホモジナイザーなどの高圧乳化機を用いて乳化したりすることにより製造することができる。乳化機の運転条件や乳化時間を調節すれば、脂肪粒子の粒子径分布を狭くすることができる。また、脂肪粒子の粒子径分布を狭くするために、乳化は複数回行ってもよい（例えば３〜５０回）。特筆すべきは、オキシカム系薬物、レシチン、脂肪酸の薬学的に許容される塩、マクロゴールおよび／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、油脂および／またはトコフェロール化合物の含量、油脂および／またはトコフェロール化合物に対するオキシカム系薬物の重量比率、オキシカム系薬物と油脂および／またはトコフェロール化合物の合計含量を上記の数値範囲に設定することで、超音波乳化機を用いて可溶化や乳化することによって、また、高圧乳化機を用いて例えば１５００バール以下、望ましくは３５０〜１４００バールの圧力で乳化することによって、オキシカム系薬物担持粒子の平均粒子径が２００ｎｍ以下、好適には１８０ｎｍ以下、より好適には１２０ｎｍ以下、さらに好適には１００ｎｍ以下であり（下限は例えば１ｎｍ）、濁度が０．５以下、好適には０．４以下、より好適には０．３以下、さらに好適には０．２以下の、透明性を有するとともに安定性に優れるオキシカム系薬物含有注射剤が得やすくなる点にある。
なお、本発明のオキシカム系薬物含有注射剤の構成成分として、プロピレングリコール、グリセリン、乳酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはその塩（ナトリウム塩など）、ヒアルロン酸またはその塩（ナトリウム塩など）、グリチルリチン酸またはその塩（ナトリウム塩やアンモニウム塩など）などをさらに用いることで、オキシカム系薬物の溶解性の向上、脂肪乳剤やオキシカム系薬物の安定性の向上、脂肪乳剤の等張化などを図ってもよい。これらの含量は、マクロゴールおよび／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの含量と同様である。
また、本発明の薬物含有注射剤の構成成分として、糖類をさらに用いることで、時として発生しうる析出浮遊物の発生を効果的に抑制することができる。好適な糖類としては、イノシトール、グルコース、ソルビトール、フルクトース、マンニトールなどの単糖類、トレハロース、ラクトース、スクロース、マルトースなどの二糖類の他、デキストリン、シクロデキストリン、デキストラン、キシリトールなどが挙げられる。糖類の含量は、１０〜６００ｍｇ／ｍＬが望ましい。
また、本発明のオキシカム系薬物含有注射剤の構成成分として、自体公知のｐＨ調整剤や浸透圧調整剤をさらに用い、ｐＨを調整したり（例えば３．５〜９．０）、浸透圧を調整したりすることで、製剤の安定化を図ってもよい。なお、必要に応じて防腐剤や抗酸化剤や安定化剤などとして機能する物質（例えばエチレンジアミン四酢酸の金属塩）を構成成分としてもよいことは言うまでもない。また、本発明のオキシカム系薬物含有注射剤は、オキシカム系薬物に加えてその他の薬物を構成成分とすることを妨げるものではない。
本発明のオキシカム系薬物含有注射剤は、例えば平均粒子径を２００ｎｍ以下に設定することで、ろ過滅菌を容易に行うことができる他、高圧蒸気滅菌を行うこともできる。高圧蒸気滅菌は、本発明のオキシカム系薬物含有注射剤をガラス製アンプルや合成樹脂製容器などに充填した後、一般的な条件（例えば１２０〜１２２℃×１０〜１５分）で行えばよい。
本発明のオキシカム系薬物含有注射剤は、安定性に優れるので、室温（例えば５〜３０℃）で保存することができる。また、透明性を有することは、変質や異物混入の有無、配合変化の目視での確認を容易にする他、投与される患者に対して安心感を与える。
以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明は以下の記載に限定して解釈されるものではない。
実施例１：メロキシカム含有注射剤（その１）
メロキシカム２０ｍｇとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１６０ｍｇを量り採り、小型超音波洗浄器（アズワン社製、以下同じ）を用いて、５０℃で１５分間均一溶解した後、さらに、市販のｄｌ−α−トコフェロール８０ｍｇと精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８：キユーピー製、以下同じ）４００ｍｇを添加し、５０℃で１５分間均一混合して油相とした。一方、オレイン酸ナトリウム４０ｍｇと純水３ｍＬを量り採り、小型超音波洗浄器を用いて、５０℃で１５分間均一溶解して水相とした。水相を油相に添加しながら、超音波乳化機（ＳＭＴ社製、以下同じ）を用いて、２０分間乳化した。こうして得た乳化液に１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨを７．２に調整した後、純水を添加して全量を４ｍＬとしてから、０．２２μｍφのセルロースアセテート膜（ＣＡ膜、以下同じ）でろ過滅菌を行い、目的とする黄色透明のメロキシカム含有注射剤（乳剤）を得た。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
実施例２：メロキシカム含有注射剤（その２）
メロキシカム２０ｍｇとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１６０ｍｇを量り採り、小型超音波洗浄器を用いて、５０℃で１５分間均一溶解した後、さらに、市販のｄｌ−α−トコフェロール８０ｍｇ、精製卵黄レシチン４００ｍｇ、ポリソルベート８０（ＧＳ：日油製、以下同じ）４００ｍｇを添加し、５０℃で１５分間均一混合して油相とした。一方、オレイン酸ナトリウム４０ｍｇと純水２．７ｍＬを量り採り、小型超音波洗浄器を用いて、５０℃で１５分間均一溶解して水相とした。水相を油相に添加しながら、超音波乳化機を用いて、１０分間乳化した。こうして得た乳化液に１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨを７．１に調整した後、純水を添加して全量を４ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする黄色微濁のメロキシカム含有注射剤（乳剤）を得た。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
実施例３：メロキシカム含有注射剤（その３）
メロキシカム２７５ｍｇとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２．２ｇを量り採り、ホットスターラーを用いて、５０℃で均一溶解した後、さらに、精製卵黄レシチン５．５ｇを添加し、ゆっくり撹拌することで均一混合した。一方、オレイン酸ナトリウム５５０ｍｇと純水４０ｍＬを量り採り、ホットスターラーを用いて、６０℃で均一溶解した。得られた溶液を、メロキシカム溶解液に添加しながら、超音波乳化機を用いて、６０分間可溶化した後、グルコース５．５ｇを添加し、スターラーを用いて撹拌溶解した。こうして得た可溶化液に１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨを７．３に調整した後、純水を添加して全量を５５ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする黄色微濁のメロキシカム含有注射剤を得た。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
実施例４：メロキシカム含有注射剤（その４）
メロキシカム２７５ｍｇとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２．２ｇを量り採り、ホットスターラーを用いて、５０℃で均一溶解した後、さらに、市販のｄｌ−α−トコフェロール１．１ｇ、精製卵黄レシチン２．７５ｇ、ポリソルベート８０ ２．７５ｇを添加し、ゆっくり撹拌することで均一混合して油相とした。一方、オレイン酸ナトリウム５５０ｍｇと純水３９ｍＬを量り採り、ホットスターラーを用いて、６０℃で均一溶解して水相とした。水相を油相に添加しながら、超音波乳化機を用いて、６０分間乳化した後、グルコース５．５ｇを添加し、スターラーを用いて撹拌溶解した。こうして得た乳化液に１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨを７．２に調整した後、純水を添加して全量を５５ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする黄色透明のメロキシカム含有注射剤（乳剤）を得た。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
実施例５：メロキシカム含有注射剤（その５）
メロキシカム２０ｍｇとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１６０ｍｇを量り採り、小型超音波洗浄器を用いて、５０℃で１５分間均一溶解した後、さらに、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド８０ｍｇと精製卵黄レシチン４００ｍｇを添加し、５０℃で１５分間均一混合して油相とした。一方、オレイン酸ナトリウム４０ｍｇと純水２．８ｍＬを量り採り、小型超音波洗浄器を用いて、５０℃で１５分間均一溶解して水相とした。水相を油相に添加しながら、超音波乳化機を用いて、２０分間乳化した後、フルクトース４００ｍｇを添加し、スターラーを用いて撹拌溶解した。こうして得た乳化液に１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨを６．９に調整した後、純水を添加して全量を４ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする黄色微濁のメロキシカム含有注射剤（乳剤）を得た。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
実施例６：メロキシカム含有注射剤（その６）
メロキシカム２０ｍｇとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１６０ｍｇを量り採り、小型超音波洗浄器を用いて、５０℃で１５分間均一溶解した後、さらに、市販の精製大豆油２００ｍｇ、精製卵黄レシチン２００ｍｇ、ポリソルベート８０ ２００ｍｇを添加し、５０℃で１５分間均一混合して油相とした。一方、オレイン酸ナトリウム４０ｍｇと純水２．６ｍＬを量り採り、小型超音波洗浄器を用いて、５０℃で１５分間均一溶解して水相とした。水相を油相に添加しながら、超音波乳化機を用いて、２０分間乳化した後、トレハロース４００ｍｇを添加し、スターラーを用いて撹拌溶解した。こうして得た乳化液に１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨを７．０に調整した後、純水を添加して全量を４ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする黄色微濁のメロキシカム含有注射剤（乳剤）を得た。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
実施例７：メロキシカム含有注射剤（その７）
メロキシカム１ｇとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８ｇを量り採り、ホットスターラーを用いて、５０℃で均一溶解した後、さらに、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド４ｇと精製卵黄レシチン２０ｇを添加し、汎用ミキサーを用いて、５０℃で均一混合して油相とした。一方、オレイン酸ナトリウム２ｇと純水１６０ｍＬを量り採り、汎用ミキサーを用いて、５０℃で均一溶解して水相とした。油相に、ハイフレックスディスパーサー（ＳＭＴ社製）を用いて攪拌下、水相を添加し、添加終了後、１００００ｒｐｍで１０分間粗乳化した。純水をさらに添加して全量を２００ｍＬとした後、高圧ホモジナイザー（ＡＰＶ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は１０００バールとし、乳化回数は１５回とした（循環乳化）。こうして得た乳化液に１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨを７．３に調整してから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする黄色薄濁のメロキシカム含有注射剤（乳剤）を得た。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
実施例８：メロキシカム含有注射剤（その８）
メロキシカム２７５ｍｇとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３．３ｇを量り採り、ホットスターラーを用いて、５０℃で均一溶解した後、さらに、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド２．７５ｇ、精製卵黄レシチン２．７５ｇ、ポリソルベート８０ １．３７５ｇを添加し、ゆっくり撹拌することで均一混合して油相とした。一方、オレイン酸ナトリウム５５０ｍｇと純水３８ｍＬを量り採り、ホットスターラーを用いて、６０℃で均一溶解して水相とした。水相を油相に添加しながら、超音波乳化機を用いて、９０分間乳化した後、グルコース５．５ｇを添加し、スターラーを用いて撹拌溶解した。こうして得た乳化液に１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨを７．３に調整した後、純水を添加して全量を５５ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする黄色透明のメロキシカム含有注射剤（乳剤）を得た。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
実施例９：メロキシカム含有注射剤（その９）
メロキシカム８０ｍｇとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２４０ｍｇを量り採り、小型超音波洗浄器を用いて、５０℃で１５分間可能な限り溶解した後、さらに、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド２００ｍｇ、精製卵黄レシチン２００ｍｇ、ポリソルベート８０ ２００ｍｇを添加し、超音波乳化機を用いて、１０分間均一混合して油相とした。一方、オレイン酸ナトリウム８０ｍｇ、フルクトース１６０ｍｇ、純水２．８ｍＬを量り採り、小型超音波洗浄器を用いて、５０℃で１５分間均一溶解して水相とした。水相を油相に添加しながら、超音波乳化機を用いて、１５分間乳化した。こうして得た乳化液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７．５に調整した後、純水を添加して全量を４ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする黄色透明のメロキシカム含有注射剤（乳剤）を得た。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
実施例１０：メロキシカム含有注射剤（その１０）
メロキシカム４０ｍｇとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１２０ｍｇを量り採り、小型超音波洗浄器を用いて、５０℃で１５分間可能な限り溶解した後、さらに、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド１００ｍｇ、精製卵黄レシチン２００ｍｇ、ポリソルベート８０ ２００ｍｇを添加し、超音波乳化機を用いて、１０分間均一混合して油相とした。一方、カプリル酸ナトリウム６０ｍｇ、フルクトース１２０ｍｇ、純水３ｍＬを量り採り、小型超音波洗浄器を用いて、５０℃で１５分間均一溶解して水相とした。水相を油相に添加しながら、超音波乳化機を用いて、５分間乳化した。こうして得た乳化液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７．５に調整した後、純水を添加して全量を４ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする黄色透明のメロキシカム含有注射剤（乳剤）を得た。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
実施例１１：メロキシカム含有注射剤（その１１）
メロキシカム２０ｍｇとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４０ｍｇを量り採り、小型超音波洗浄器を用いて、５０℃で１５分間可能な限り溶解した後、さらに、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド６０ｍｇ、精製卵黄レシチン１６０ｍｇ、ポリソルベート８０ １６０ｍｇを添加し、５０℃で１５分間均一混合して油相とした。一方、カプリル酸ナトリウム４０ｍｇと純水３．２ｍＬを量り採り、小型超音波洗浄器を用いて、５０℃で１５分間均一溶解した後、フルクトース８０ｍｇを溶解して水相とした。水相を油相に添加しながら、超音波乳化機を用いて、１０分間乳化した。こうして得た乳化液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７．５に調整した後、純水を添加して全量を４ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする黄色透明のメロキシカム含有注射剤（乳剤）を得た。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
実施例１２：メロキシカム含有注射剤（その１２）
メロキシカム２０ｍｇとマクロゴール４００ ２００ｍｇを量り採り、小型超音波洗浄器を用いて、５０℃で１５分間可能な限り溶解した後、さらに、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド１２０ｍｇ、精製卵黄レシチン２００ｍｇ、ポリソルベート８０ ２００ｍｇを添加し、５０℃で１５分間均一混合して油相とした。一方、カプリル酸ナトリウム４０ｍｇと純水３ｍＬを量り採り、小型超音波洗浄器を用いて、５０℃で１５分間均一溶解した後、フルクトース１００ｍｇを溶解して水相とした。水相を油相に添加しながら、超音波乳化機を用いて、１０分間乳化した。こうして得た乳化液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７．５に調整した後、純水を添加して全量を４ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする黄色透明のメロキシカム含有注射剤（乳剤）を得た。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
実施例１３：メロキシカム含有注射剤（その１３）
メロキシカム１００ｍｇとマクロゴール４００ １ｇを量り採り、ホットスターラーを用いて、５０℃で１０分間可能な限り溶解した後、さらに、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド６００ｍｇ、精製卵黄レシチン１ｇ、ポリソルベート８０ １ｇを添加し、５０℃で３０分間均一混合して油相とした。一方、カプリル酸ナトリウム２００ｍｇとリン酸−リン酸ナトリウム緩衝液（０．１８ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ６．９）１５ｍＬを量り採り、スターラーを用いて、均一溶解した後、トレハロース５００ｍｇを溶解して水相とした。水相を油相に添加しながら、超音波乳化機を用いて、３０分間乳化した後、上記の緩衝液を添加して全量を２０ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする薄黄色透明のメロキシカム含有注射剤（乳剤）を得た。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
実施例１４：ピロキシカム含有注射剤（その１）
ピロキシカム２０ｍｇとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１６０ｍｇを量り採り、小型超音波洗浄器を用いて、５０℃で１５分間均一溶解した後、さらに、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド８０ｍｇ、精製卵黄レシチン２００ｍｇ、ポリソルベート８０ ２００ｍｇを添加し、５０℃で１５分間均一混合して油相とした。一方、オレイン酸ナトリウム４０ｍｇと純水２．８ｍＬを量り採り、小型超音波洗浄器を用いて、５０℃で１５分間均一溶解した後、フルクトース４００ｍｇを溶解して水相とした。水相を油相に添加しながら、超音波乳化機を用いて、２０分間乳化した。こうして得た乳化液に１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨを７．２に調整した後、純水を添加して全量を４ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする薄黄色透明のピロキシカム含有注射剤（乳剤）を得た。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
実施例１５：ロルノキシカム含有注射剤（その１）
ロルノキシカム２０ｍｇとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４８０ｍｇを量り採り、小型超音波洗浄器を用いて、５０℃で１５分間可能な限り溶解した後、さらに、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド８０ｍｇ、精製卵黄レシチン２００ｍｇ、ポリソルベート８０ ２００ｍｇを添加し、５０℃で１５分間均一混合して油相とした。一方、オレイン酸ナトリウム４０ｍｇと純水２．５ｍＬを量り採り、小型超音波洗浄器を用いて、５０℃で１５分間均一溶解した後、フルクトース４００ｍｇを溶解して水相とした。水相を油相に添加しながら、超音波乳化機を用いて、２０分間乳化した。こうして得た乳化液に１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨを７．３に調整した後、純水を添加して全量を４ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする黄色透明のロルノキシカム含有注射剤（乳剤）を得た。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
実施例１６：メロキシカム含有注射剤（その１４）
メロキシカム１００ｍｇ、マクロゴール４００ １ｇ、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド６００ｍｇ、ポリソルベート８０ １ｇを量り採り、ホットスターラーを用いて、４０℃で４０分間可能な限り溶解した。さらに、精製卵黄レシチン１ｇを添加し、６０℃で２０分間均一混合して油相とした。一方、カプリル酸ナトリウム２００ｍｇとリン酸二水素カリウム−リン酸水素二ナトリウム緩衝液（０．０５ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ６．９、以下同じ）１５ｍＬを量り採り、ホットスターラーを用いて、４０℃で均一溶解した後、トレハロース５００ｍｇを溶解して水相とした。水相を油相に添加しながら、超音波乳化機を用いて、３０分間乳化した後、上記の緩衝液を添加して全量を２０ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする黄色透明のメロキシカム含有注射剤（乳剤）を得た。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
実施例１７：メロキシカム含有注射剤（その１５）
メロキシカム１００ｍｇ、マクロゴール４００ １ｇを量り採り、ホットスターラーを用いて、５０℃で４０分間可能な限り溶解した。さらに、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド６００ｍｇ、精製卵黄レシチン１ｇ、ポリソルベート８０ １ｇを添加し、５０℃で２０分間均一混合して油相とした。一方、オレイン酸ナトリウム２００ｍｇとトレハロース５００ｍｇと純水１３ｍＬを量り採り、ホットスターラーを用いて、５０℃で均一溶解して水相とした。水相を油相に添加しながら、超音波乳化機を用いて、３０分間乳化した。こうして得た乳化液に１Ｎ塩酸水溶液を添加してｐＨを７．４に調整した後、純水を添加して全量を２０ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする薄黄色透明のメロキシカム含有注射剤（乳剤）を得た。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
実施例１８：メロキシカム含有注射剤（その１６）
純水をリン酸二水素カリウム−リン酸水素二ナトリウム緩衝液に変更すること以外は実施例１７と同様にして、目的とする薄黄色透明のメロキシカム含有注射剤（乳剤）を得た。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
実施例１９：メロキシカム含有注射剤（その１７）
メロキシカム１００ｍｇ、マクロゴール４００ １ｇを量り採り、ホットスターラーを用いて、５０℃で４０分間可能な限り溶解した。さらに、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド６００ｍｇ、精製卵黄レシチン１ｇ、ポリソルベート８０ １ｇを添加し、６０℃で２０分間均一混合して油相とした。一方、オレイン酸ナトリウム１００ｍｇとカプリル酸ナトリウム１００ｍｇとリン酸二水素カリウム−リン酸水素二ナトリウム緩衝液１５ｍＬを量り採り、ホットスターラーを用いて、５０℃で均一溶解した後、トレハロース１ｇを溶解して水相とした。水相を油相に添加しながら、超音波乳化機を用いて、３０分間乳化した後、上記の緩衝液を添加して全量を２０ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする薄黄色透明のメロキシカム含有注射剤（乳剤）を得た。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
実施例２０：メロキシカム含有注射剤（その１８）
メロキシカム１００ｍｇ、マクロゴール４００ １ｇを量り採り、ホットスターラーを用いて、５０℃で４０分間可能な限り溶解した。さらに、市販の中鎖脂肪酸トリグリセライド４００ｍｇ、精製卵黄レシチン８００ｍｇ、ポリソルベート８０ ７００ｍｇを添加し、６０℃で４０分間均一混合して油相とした。一方、オレイン酸ナトリウム２００ｍｇとリン酸二水素カリウム−リン酸水素二ナトリウム緩衝液１５ｍＬを量り採り、ホットスターラーを用いて、５０℃で均一溶解した後、トレハロース１ｇを溶解して水相とした。水相を油相に添加しながら、超音波乳化機を用いて、３０分間乳化した後、上記の緩衝液を添加して全量を２０ｍＬとしてから、０．２２μｍφのＣＡ膜でろ過滅菌を行い、目的とする薄黄色透明のメロキシカム含有注射剤（乳剤）を得た。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
比較例１：
メロキシカム２０ｍｇとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２００ｍｇを量り採り、ホットスターラーを用いて、５０℃で均一溶解した後、さらに、市販の精製大豆油４０ｍｇとポリソルベート８０ ３２０ｍｇを添加し、均一混合して油相とした。油相に純水３．４ｍＬを添加しながら、超音波乳化機を用いて、１０分間乳化した。こうして得た乳化液に純水を添加して全量を４ｍＬとしたところ、純水の添加当初より沈殿物が存在する黄濁液であった。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
比較例２：
メロキシカム２０ｍｇとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１６０ｍｇを量り採り、ホットスターラーを用いて、５０℃で均一溶解した後、さらに、精製卵黄レシチン４００ｍｇを添加し、均一混合した後、純水３．４ｍＬを添加しながら、超音波乳化機を用いて、１０分間可溶化した。こうして得た可溶化液に純水を添加して全量を４ｍＬとしたところ、純水の添加当初は黄濁液で時間経過と共に析出物が発生して沈殿した。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
比較例３：
メロキシカム２０ｍｇとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１６０ｍｇを量り採り、ホットスターラーを用いて、５０℃で均一溶解した後、さらに、ｄｌ−α−トコフェロール８０ｍｇ、精製卵黄レシチン４００ｍｇ、ポリソルベート８０ ４００ｍｇを添加し、均一混合して油相とした。油相に純水２．８ｍＬを添加しながら、超音波乳化機を用いて、１０分間乳化した。こうして得た乳化液に純水を添加して全量を４ｍＬとしたところ、純水の添加当初は黄濁液で時間経過と共に析出物が発生して沈殿した（比較例２よりは少量）。その組成と物性値を、それぞれ表１と表２に示す。
Figure 2020017578
Figure 2020017578
なお、濁度の測定は、紫外分光光度計（ＵＶ１８００：島津製作所社製）を用い、サンプルをセル幅が１ｃｍの測定セルに入れて波長λ＝６２０ｎｍで行った（ブランクは水）。サンプルが透けて見え、凝集や沈殿などの変質や異物混入の有無、配合変化を目視で容易に確認できる透明〜半透明領域はＡｂｓ（吸光度）＝０．５以下であるので、この濁度を合否の境界とした。平均粒子径の測定は、光子相関法を用いた粒子径測定装置（ゼータサイザー ナノＺＳ：マルバーン社製）を用いて行った。
表２から明らかなように、実施例１〜２０のいずれのオキシカム系薬物含有注射剤も、平均粒子径がほぼ１００ｎｍ乃至それ以下であって透明性が極めて高いものであり（濁度が０．５以下）、室温で１ヶ月間保存した後も、実用上において支障となるような変化が認められない保存安定性に優れるものであった（相分離、沈殿、析出、相変化の有無などの目視観察とオキシカム系薬物の残存含量が製造当初の９０％以上であることの確認による）。一方、比較例１において目的とする透明のオキシカム系薬物含有脂肪乳剤が得られなかったのは、レシチンと脂肪酸の薬学的に許容される塩を構成成分としていないことに起因すると考えられた。比較例２，３において目的とする透明のオキシカム系薬物含有脂肪乳剤が得られなかったのは、脂肪酸の薬学的に許容される塩を構成成分としていないことに起因すると考えられた。
実施例２１：メロキシカム含有注射剤（その１９）
マクロゴール４００の使用量を５００ｍｇに変更すること以外は実施例１６と同様にして、実施例１６で得たメロキシカム含有注射剤と同等の物性値を有するメロキシカム含有注射剤を得た。
実施例２２：メロキシカム含有注射剤（その２０）
マクロゴール４００の使用量を２ｇに変更すること以外は実施例１６と同様にして、実施例１６で得たメロキシカム含有注射剤と同等の物性値を有するメロキシカム含有注射剤を得た。
実施例２３：アンピロキシカム含有注射剤（その１）
メロキシカムをアンピロキシカムに変更すること以外は実施例１６と同様にして、実施例１６で得たメロキシカム含有注射剤と同等の物性値を有するアンピロキシカム含有注射剤を得た。
本発明は、透明性を有するとともに安定性と安全性に優れるオキシカム系薬物含有注射剤を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。

Claims (6)

  1. （１）オキシカム系薬物
    （２）レシチン（用いるレシチンの５０重量％以下をポリソルベートに置き換えてもよい）
    （３）脂肪酸の薬学的に許容される塩
    （４）マクロゴールおよび／またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
    （５）水性媒体
    を少なくとも構成成分とし、濁度が０．５以下であることを特徴とするオキシカム系薬物含有注射剤。
  2. オキシカム系薬物の含量が０．１〜５０ｍｇ／ｍＬ、レシチンの含量が５０〜２００ｍｇ／ｍＬ（用いるレシチンの５０重量％以下をポリソルベートに置き換えてもよい）であることを特徴とする請求項１記載のオキシカム系薬物含有注射剤。
  3. 油脂および／またはトコフェロール化合物をさらに構成成分とすることを特徴とする請求項１記載のオキシカム系薬物含有注射剤。
  4. 油脂および／またはトコフェロール化合物の含量が５〜１００ｍｇ／ｍＬ、油脂および／またはトコフェロール化合物に対するオキシカム系薬物の重量比率（オキシカム系薬物／油脂および／またはトコフェロール化合物）が０．０１〜２（但しオキシカム系薬物と油脂および／またはトコフェロール化合物の合計含量は最大で１２５ｍｇ／ｍＬ）であることを特徴とする請求項３記載のオキシカム系薬物含有注射剤。
  5. オキシカム系薬物担持粒子の平均粒子径が１〜２００ｎｍであることを特徴とする請求項１記載のオキシカム系薬物含有注射剤。
  6. 糖類をさらに構成成分とすることを特徴とする請求項１記載のオキシカム系薬物含有注射剤。
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