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Description
ある特定の実施形態によると、本発明は、抗ＣＤ２８／抗ＰＳＭＡ二重特異性分子を提供し、ＣＤ２８に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、配列番号１０、２６、および５８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列を含む。
本発明はまた、抗ＣＤ２８／抗ＰＳＭＡ二重特異性分子を提供し、ＣＤ２８に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、配列番号１０／１８、２６／４２、および５８／６６からなる群から選択されるＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対を含む。
本発明はまた、抗ＣＤ２８／抗ＰＳＭＡ二重特異性分子を提供し、ＣＤ２８に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、配列番号１６、３２、および６４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）ドメイン、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列と、配列番号２４、４８、および７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）ドメイン、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列とを含む。
ある特定の実施形態では、ＣＤ２８に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、配列番号１６／２４、３２／４８、および６４／７２からなる群から選択されるＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ３アミノ酸配列対を含む。
本発明はまた、抗ＣＤ２８／抗ＰＳＭＡ二重特異性抗原結合分子を提供し、ＣＤ２８に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、配列番号１２、２８、および６０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列、配列番号１４、３０、および６２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）ドメイン、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列、配列番号２０、４４、および６８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）ドメイン、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列、ならびに配列番号２２、４６、および７０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）ドメイン、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列を含む。
本発明のある特定の非限定的で例示的な抗ＣＤ２８／抗ＰＳＭＡ二重特異性抗原結合分子は、それぞれ配列番号１２－１４－１６－２０－２２－２４、２８－３０－３２－４４－４６－４８、および６０－６２－６４－６８－７０－７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３ドメインを含む、ＣＤ２８に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインを含む。
本発明はまた、抗ＣＤ２８／抗ＰＳＭＡ二重特異性分子を提供し、ＰＳＭＡに特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、配列番号２、３４、および５０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、または少なくとも９０％、少な
くとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列を含む。
くとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列を含む。
本発明はまた、抗ＣＤ２８／抗ＰＳＭＡ二重特異性分子を提供し、ＰＳＭＡに特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、配列番号２／１８、３４／４２、および５０／６６からなる群から選択されるＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対を含む。
本発明はまた、抗ＣＤ２８／抗ＰＳＭＡ二重特異性分子を提供し、ＰＳＭＡに特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、配列番号８、４０、および５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）ドメイン、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列と、配列番号２４、４８、および７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）ドメイン、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列とを含む。
ある特定の実施形態では、ＰＳＭＡに特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、配列番号８／２４、４０／４８、および５６／７２からなる群から選択されるＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ３アミノ酸配列対を含む。
本発明はまた、抗ＣＤ２８／抗ＰＳＭＡ二重特異性抗原結合分子を提供し、ＰＳＭＡに特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、配列番号４、３６、および５２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列、配列番号６、３８、および５４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）ドメイン、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列、配列番号２０、４４、および６８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）ドメイン、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列、ならびに配列番号２２、４６、および７０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）ドメイン、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列を含む。
ある特定の非限定的で例示的な抗ＣＤ２８／抗ＰＳＭＡ二重特異性抗原結合分子は、それぞれ配列番号４－６－８－２０－２２－２４、３６－３８－４０－４４－４６－４８、および５２－５４－５６－６８－７０－７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３ドメインを含む、ＰＳＭＡに特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。
関連する実施形態では、本発明は、ＰＳＭＡに特異的に結合する第２の抗原結合ドメインが、配列番号２／１８、３４／４２、および５０／６６からなる群から選択される重鎖および軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）配列内に含有される重鎖および軽鎖ＣＤＲドメインを含む、抗ＣＤ２８／抗ＰＳＭＡ二重特異性抗原結合分子を含む。
実施例２．重鎖可変領域および軽鎖可変領域のアミノ酸配列および核酸配列
表１は、実施例１に従って作製された様々な二重特異性抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域ならびにＣＤＲのアミノ酸配列識別子を示す。対応する核酸配列識別子を表２に示す。
表１は、実施例１に従って作製された様々な二重特異性抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域ならびにＣＤＲのアミノ酸配列識別子を示す。対応する核酸配列識別子を表２に示す。
Claims (33)
- ヒトＣＤ２８に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ヒトＰＳＭＡに特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む、二重特異性抗原結合分子であって、
前記第１の抗原結合ドメインは、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（Ｄ１－ＨＣＤＲ１、Ｄ１－ＨＣＤＲ２、およびＤ１－ＨＣＤＲ３）と、配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、
前記第２の抗原結合ドメインは、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（Ｄ２－ＨＣＤＲ１、Ｄ２－ＨＣＤＲ２、およびＤ２－ＨＣＤＲ３）と、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ内に含まれる３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、
上記二重特異性抗原結合分子。 - Ｄ１－ＨＣＤＲ１は、配列番号１２のアミノ酸配列を含み；Ｄ１－ＨＣＤＲ２は、配列番号１４のアミノ酸配列を含み；Ｄ１－ＨＣＤＲ３は、配列番号１６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号２０のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号２２のアミノ酸配列を含み；および、ＬＣＤＲ３は配列番号２４のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の二重特異性抗原結合分子。
- Ｄ２－ＨＣＤＲ１は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；Ｄ２－ＨＣＤＲ２は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；Ｄ２－ＨＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号２０のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号２２のアミノ酸配列を含み；および、ＬＣＤＲ３は配列番号２４のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の二重特異性抗原結合分子。
- Ｄ１－ＨＣＤＲ１は、配列番号１２のアミノ酸配列を含み；Ｄ１－ＨＣＤＲ２は、配列番号１４のアミノ酸配列を含み；Ｄ１－ＨＣＤＲ３は、配列番号１６のアミノ酸配列を含み；
Ｄ２－ＨＣＤＲ１は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；Ｄ２－ＨＣＤＲ２は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；Ｄ２－ＨＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含み；ならびに
ＬＣＤＲ１は、配列番号２０のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号２２のア
ミノ酸配列を含み；および、ＬＣＤＲ３は配列番号２４のアミノ酸配列を含む、
請求項１に記載の二重特異性抗原結合分子。 - 第１の抗原結合ドメインは、配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含み；および
第２の抗原結合ドメインは、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、
請求項１～４のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。 - 第１の重鎖およびジスルフィド結合によって相互連結された対になる軽鎖であって、前記第１の重鎖は、ＨＣＶＲと、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含む重鎖定常領域とを含み、且つ、前記対になる軽鎖は、ＬＣＶＲと、軽鎖定常領域とを含み、ここで、前記第１の重鎖および対になる軽鎖は第１の抗原結合ドメインを含む、前記第１の重鎖および対になる軽鎖；ならびに
第２の重鎖およびジスルフィド結合によって相互連結された対になる軽鎖であって、前記第２の重鎖は、ＨＣＶＲと、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含む重鎖定常領域とを含み、且つ、前記対になる軽鎖は、ＬＣＶＲと、軽鎖定常領域とを含み、ここで、前記第２の重鎖および対になる軽鎖は第２の抗原結合ドメインを含む、前記第２の重鎖および対になる軽鎖、
を含む、二重特異性抗体である、
請求項１～５のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。 - 第１の重鎖または第２の重鎖は、両方ではないが、Ｈ４３５Ｒ（ＥＵ番号付け）修飾およびＹ４３６Ｆ（ＥＵ番号付け）修飾を含むＣＨ３ドメインを含む、請求項６に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第１の重鎖の重鎖定常領域および第２の重鎖の重鎖定常領域は、ＩｇＧ１アイソタイプである、請求項６または７に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第１の重鎖の重鎖定常領域および第２の重鎖の重鎖定常領域は、ＩｇＧ４アイソタイプである、請求項６または７に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第１の重鎖は、配列番号８１のアミノ酸配列を含み、その対になる軽鎖は、配列番号８３のアミノ酸配列を含み；および、第２の重鎖は、配列番号８２のアミノ酸配列を含み、対になる軽鎖は、配列番号８３のアミノ酸配列を含む、請求項６に記載の二重特異性抗原結合分子。
- ヒトＣＤ２８に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、ヒトＰＳＭＡに特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む、二重特異性抗原結合分子であって、
前記第１の抗原結合ドメインは、配列番号２６または配列番号５８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（Ｄ１－ＨＣＤＲ１、Ｄ１－ＨＣＤＲ２、およびＤ１－ＨＣＤＲ３）と、配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含み、ならびに
前記第２の抗原結合ドメインは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（Ｄ２－ＨＣＤＲ１、Ｄ２－ＨＣＤＲ２、およびＤ２－ＨＣＤＲ３）と、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ内に含まれる３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、
上記二重特異性抗原結合分子。 - Ｄ１－ＨＣＤＲ１は、配列番号２８または配列番号６０のアミノ酸配列を含み；Ｄ１－ＨＣＤＲ２は、配列番号３０または配列番号６２のアミノ酸配列を含み；Ｄ１－ＨＣＤＲ３は、配列番号３２または配列番号６４のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号４４のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号４６のアミノ酸配列を含み；および、ＬＣＤＲ３は配列番号４８のアミノ酸配列を含む、請求項１１に記載の二重特異性抗原結合分子。
- Ｄ２－ＨＣＤＲ１は、配列番号３６のアミノ酸配列を含み；Ｄ２－ＨＣＤＲ２は、配列番号３８のアミノ酸配列を含み；Ｄ２－ＨＣＤＲ３は、配列番号４０のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号４４のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号４６のアミノ酸配列を含み；および、ＬＣＤＲ３は配列番号４８のアミノ酸配列を含む、請求項１１に記載の二重特異性抗原結合分子。
- Ｄ１－ＨＣＤＲ１、Ｄ１－ＨＣＤＲ２、およびＤ１－ＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号２８、３０、および３２、または配列番号６０、６２、および６４のアミノ酸配列を含み；
Ｄ２－ＨＣＤＲ１、Ｄ２－ＨＣＤＲ２、およびＤ２－ＨＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号３６、３８、および４０のアミノ酸配列を含み；ならびに
ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３は、それぞれ、配列番号４４、４６、および４８のアミノ酸配列を含む、
請求項１１に記載の二重特異性抗原結合分子。 - 第１の抗原結合ドメインは、配列番号２６または配列番号５８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、および配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）とを含み；および
第２の抗原結合ドメインは、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、
請求項１１～１４のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。 - 第１の重鎖およびジスルフィド結合によって相互連結された対になる軽鎖であって、前記第１の重鎖は、ＨＣＶＲと、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含む重鎖定常領域とを含み、且つ、前記対になる軽鎖は、ＬＣＶＲと、軽鎖定常領域とを含み、ここで、前記第１の重鎖および対になる軽鎖は第１の抗原結合ドメインを含む、前記第１の重鎖および対になる軽鎖；ならびに
第２の重鎖およびジスルフィド結合によって相互連結された対になる軽鎖であって、前記第２の重鎖は、ＨＣＶＲと、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含む重鎖定常領域とを含み、且つ、前記対になる軽鎖は、ＬＣＶＲと、軽鎖定常領域とを含み、ここで、前記第２の重鎖および対になる軽鎖は第２の抗原結合ドメインを含む、前記第２の重鎖および対になる軽鎖、
を含む、二重特異性抗体である、
請求項１１～１５のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。 - 第１の重鎖または第２の重鎖は、両方ではないが、Ｈ４３５Ｒ（ＥＵ番号付け）修飾およびＹ４３６Ｆ（ＥＵ番号付け）修飾を含むＣＨ３ドメインを含む、請求項１６に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第１の重鎖の重鎖定常領域および第２の重鎖の重鎖定常領域は、ＩｇＧ１アイソタイプである、請求項１６または１７に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第１の重鎖の重鎖定常領域および第２の重鎖の重鎖定常領域は、ＩｇＧ４アイソタイプ
である、請求項１６または１７に記載の二重特異性抗原結合分子。 - 前記抗原結合分子が：
（ａ）１×１０-12Ｍ～１×１０-6ＭのＥＣ50値で、ＣＤ２８を発現するヒトＴ細胞に結合する；
（ｂ）１×１０-9Ｍ～１×１０-6ＭのＥＣ50値で、ＣＤ２８を発現するヒトＴ細胞に結合する；
（ｃ）ヒトＣＤ２８を発現するヒト細胞、およびカニクイザルＣＤ２８を発現するカニクイザル細胞に結合する；
（ｄ）インビトロでヒトおよびカニクイザル末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の増殖を誘発する；
（ｅ）ヒト全血におけるサイトカイン放出およびＣＤ２５上方調節を誘発する；または
（ｆ）ヒト前立腺細胞のＴ細胞媒介性細胞傷害を誘発する、
請求項１～１９のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。 - 請求項１～２０のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬学的組成物。
- 請求項１～２０のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
- 請求項２２に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
- 請求項２３に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- ＰＳＭＡを発現する癌を治療する方法において使用するための、請求項２１に記載の薬学的組成物。
- 癌は、前立腺癌である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
- 方法は、第２の治療薬を対象に投与することをさらに含む、請求項２５または２６に記載の薬学的組成物。
- 前記第２の治療薬は、抗腫瘍剤、放射線療法、抗体薬物複合体、抗腫瘍剤と複合化された二重特異性抗体、チェックポイント阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２７に記載の薬学的組成物。
- 前記第２の治療薬は、チェックポイント阻害剤である、請求項２８に記載の薬学的組成物。
- 前記チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１またはＣＴＬＡ４を標的とする、請求項２９に記載の薬学的組成物。
- チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１を標的とし、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）、ニボルマブ（オブジーボ）、アテゾリズマブ（テセントリク）、およびセミプリマブからなる群から選択される、請求項３０に記載の薬学的組成物。
- チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４を標的とし、イピリムマブである、請求項３０に記載の薬学的組成物。
- 前記第２の治療薬が、ヒトＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメインと、ヒトＰＳＭＡに結合する第２の抗原結合ドメインとを含む二重特異性抗体である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
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