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Description
本明細書に記載のタンパク質のうちのいずれか１つを含む製剤、それらのタンパク質を発現する１つ以上の核酸を含む細胞、及びそれらのタンパク質を使用して腫瘍細胞死を増強する方法も提供される。
本発明の別の態様は、患者におけるがんを治療する方法を提供する。この方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載の多重特異性結合タンパク質の治療有効量を投与することを含む。Ｐ－カドヘリン標的多重特異性結合タンパク質を使用して治療されるがんには、例えば、食道癌、膵臓癌、膀胱癌、前立腺癌、胃癌、肺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頸部腺癌、黒色腫、ならびに皮膚の基底細胞癌及び扁平上皮癌が含まれる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
（ａ） ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位と、
（ｂ） Ｐ－カドヘリンに結合する第２の抗原結合部位と、
（ｃ） ＣＤ１６に結合するのに十分な抗体Ｆｃドメインもしくはその一部、またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位と、を含む、タンパク質。
（項目２）
前記第１の抗原結合部位が、ヒト、非ヒト霊長類、及び齧歯類におけるＮＫＧ２Ｄに結合する、項目１に記載のタンパク質。
（項目３）
前記第１の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む、項目１または２に記載のタンパク質。
（項目４）
前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインが、同じポリペプチド上に存在する、項目３に記載のタンパク質。
（項目５）
前記第２の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む、項目３または４に記載のタンパク質。
（項目６）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインが、同じポリペプチド上に存在する、項目５に記載のタンパク質。
（項目７）
前記第１の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する、項目５または６に記載のタンパク質。
（項目８）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号１、配列番号４１、配列番号４９、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６９、配列番号７７、配列番号８５、配列番号１５８、配列番号１６２、配列番号１６６、配列番号１７０、配列番号１７４、配列番号１７８、及び配列番号９３から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目９）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号４１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号４２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目１０）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号４９と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号５０と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目１１）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号５７と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号５８と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目１２）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号５９と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号６０と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目１３）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号６１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号６２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目１４）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号６９と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号７０と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目１５）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号７７と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号７８と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目１６）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号８５、配列番号１５８、配列番号１６２、配列番号１６６、配列番号１７０、配列番号１７４、または配列番号１７８と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン、及び配列番号８６と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目１７）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号９３と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号９４と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目１８）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号１０１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号１０２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目１９）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号１０３と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号１０４と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目２０）
前記第１の抗原結合部位が、シングルドメイン抗体である、項目１または２に記載のタンパク質。
（項目２１）
前記シングルドメイン抗体が、Ｖ Ｈ Ｈ断片またはＶ ＮＡＲ 断片である、項目２０に記載のタンパク質。
（項目２２）
前記第２の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む、項目１～２または２０～２１のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目２３）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインが、同じポリペプチド上に存在する、項目２２に記載のタンパク質。
（項目２４）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１１４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１１８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目２５）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１２２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１２６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目２６）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１３０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１３４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目２７）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１８８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１９２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目２８）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１９６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２００と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目２９）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２０４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２０８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目３０）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２１２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２１６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目３１）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２２０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２２４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目３２）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２２７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２２９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目３３）
前記第２の抗原結合部位が、それぞれ、配列番号１１４及び１１８、１２２及び１２６、１３０及び１３４、１８８及び１９２、１９６及び２００、２０４及び２０８、２１２及び２１６、２２０及び２２４、及び２２７及び２２９からなる群から選択される重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメイン配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む、項目１～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目３４）
前記第２の抗原結合部位が、シングルドメイン抗体である、項目１～４または８～２１のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目３５）
前記第２の抗原結合部位が、Ｖ Ｈ Ｈ断片またはＶ ＮＡＲ 断片である、項目３４に記載のタンパク質。
（項目３６）
前記タンパク質が、ＣＤ１６に結合するのに十分な抗体Ｆｃドメインの一部を含み、前記抗体Ｆｃドメインが、ヒンジドメイン及びＣＨ２ドメインを含む、項目１～３５のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目３７）
前記抗体Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１抗体のヒンジドメイン及びＣＨ２ドメインを含む、項目３６に記載のタンパク質。
（項目３８）
前記抗体Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１抗体のアミノ酸２３４～３３２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目３６または３７に記載のタンパク質。
（項目３９）
前記Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１のＦｃドメインと少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、Ｑ３４７、Ｙ３４９、Ｌ３５１、Ｓ３５４、Ｅ３５６、Ｅ３５７、Ｋ３６０、Ｑ３６２、Ｓ３６４、Ｔ３６６、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｎ３９０、Ｋ３９２、Ｔ３９４、Ｄ３９９、Ｓ４００、Ｄ４０１、Ｆ４０５、Ｙ４０７、Ｋ４０９、Ｔ４１１、Ｋ４３９からなる群から選択される１つ以上の位置が異なる、項目３８に記載のタンパク質。
（項目４０）
項目１～３９のいずれか１項に記載のタンパク質と、薬学的に許容される担体と、を含む、製剤。
（項目４１）
項目１～３９のいずれか１項に記載のタンパク質をコードする１つ以上の核酸を含む、細胞。
（項目４２）
腫瘍細胞死を増強する方法であって、腫瘍細胞及びナチュラルキラー細胞を項目１～３９のいずれか１項に記載のタンパク質の有効量に曝露することを含む、前記方法。
（項目４３）
がんを治療する方法であって、患者に、項目１～３９のいずれか１項に記載のタンパク質または項目４０に記載の製剤の有効量を投与することを含む、前記方法。
（項目４４）
前記タンパク質の前記第２の抗原結合部位がＰ－カドヘリンに結合し、治療される前記がんが、食道癌、膵臓癌、膀胱癌、前立腺癌、胃癌、肺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頸部腺癌、黒色腫、ならびに皮膚の基底細胞癌及び扁平上皮癌からなる群から選択される、項目４３に記載の方法。
本発明の別の態様は、患者におけるがんを治療する方法を提供する。この方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載の多重特異性結合タンパク質の治療有効量を投与することを含む。Ｐ－カドヘリン標的多重特異性結合タンパク質を使用して治療されるがんには、例えば、食道癌、膵臓癌、膀胱癌、前立腺癌、胃癌、肺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頸部腺癌、黒色腫、ならびに皮膚の基底細胞癌及び扁平上皮癌が含まれる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
（ａ） ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位と、
（ｂ） Ｐ－カドヘリンに結合する第２の抗原結合部位と、
（ｃ） ＣＤ１６に結合するのに十分な抗体Ｆｃドメインもしくはその一部、またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位と、を含む、タンパク質。
（項目２）
前記第１の抗原結合部位が、ヒト、非ヒト霊長類、及び齧歯類におけるＮＫＧ２Ｄに結合する、項目１に記載のタンパク質。
（項目３）
前記第１の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む、項目１または２に記載のタンパク質。
（項目４）
前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインが、同じポリペプチド上に存在する、項目３に記載のタンパク質。
（項目５）
前記第２の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む、項目３または４に記載のタンパク質。
（項目６）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインが、同じポリペプチド上に存在する、項目５に記載のタンパク質。
（項目７）
前記第１の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する、項目５または６に記載のタンパク質。
（項目８）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号１、配列番号４１、配列番号４９、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６９、配列番号７７、配列番号８５、配列番号１５８、配列番号１６２、配列番号１６６、配列番号１７０、配列番号１７４、配列番号１７８、及び配列番号９３から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目９）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号４１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号４２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目１０）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号４９と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号５０と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目１１）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号５７と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号５８と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目１２）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号５９と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号６０と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目１３）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号６１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号６２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目１４）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号６９と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号７０と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目１５）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号７７と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号７８と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目１６）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号８５、配列番号１５８、配列番号１６２、配列番号１６６、配列番号１７０、配列番号１７４、または配列番号１７８と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン、及び配列番号８６と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目１７）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号９３と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号９４と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目１８）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号１０１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号１０２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目１９）
前記第１の抗原結合部位が、配列番号１０３と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号１０４と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメインを含む、項目１～７のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目２０）
前記第１の抗原結合部位が、シングルドメイン抗体である、項目１または２に記載のタンパク質。
（項目２１）
前記シングルドメイン抗体が、Ｖ Ｈ Ｈ断片またはＶ ＮＡＲ 断片である、項目２０に記載のタンパク質。
（項目２２）
前記第２の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む、項目１～２または２０～２１のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目２３）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメイン及び前記軽鎖可変ドメインが、同じポリペプチド上に存在する、項目２２に記載のタンパク質。
（項目２４）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１１４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１１８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
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前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１２２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１２６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目２６）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１３０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１３４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目２７）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１８８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１９２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目２８）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号１９６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２００と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目２９）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２０４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２０８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目３０）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２１２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２１６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目３１）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２２０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２２４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目３２）
前記第２の抗原結合部位の前記重鎖可変ドメインが、配列番号２２７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２２９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目３３）
前記第２の抗原結合部位が、それぞれ、配列番号１１４及び１１８、１２２及び１２６、１３０及び１３４、１８８及び１９２、１９６及び２００、２０４及び２０８、２１２及び２１６、２２０及び２２４、及び２２７及び２２９からなる群から選択される重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメイン配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む、項目１～２３のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目３４）
前記第２の抗原結合部位が、シングルドメイン抗体である、項目１～４または８～２１のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目３５）
前記第２の抗原結合部位が、Ｖ Ｈ Ｈ断片またはＶ ＮＡＲ 断片である、項目３４に記載のタンパク質。
（項目３６）
前記タンパク質が、ＣＤ１６に結合するのに十分な抗体Ｆｃドメインの一部を含み、前記抗体Ｆｃドメインが、ヒンジドメイン及びＣＨ２ドメインを含む、項目１～３５のいずれか１項に記載のタンパク質。
（項目３７）
前記抗体Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１抗体のヒンジドメイン及びＣＨ２ドメインを含む、項目３６に記載のタンパク質。
（項目３８）
前記抗体Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１抗体のアミノ酸２３４～３３２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目３６または３７に記載のタンパク質。
（項目３９）
前記Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１のＦｃドメインと少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、Ｑ３４７、Ｙ３４９、Ｌ３５１、Ｓ３５４、Ｅ３５６、Ｅ３５７、Ｋ３６０、Ｑ３６２、Ｓ３６４、Ｔ３６６、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｎ３９０、Ｋ３９２、Ｔ３９４、Ｄ３９９、Ｓ４００、Ｄ４０１、Ｆ４０５、Ｙ４０７、Ｋ４０９、Ｔ４１１、Ｋ４３９からなる群から選択される１つ以上の位置が異なる、項目３８に記載のタンパク質。
（項目４０）
項目１～３９のいずれか１項に記載のタンパク質と、薬学的に許容される担体と、を含む、製剤。
（項目４１）
項目１～３９のいずれか１項に記載のタンパク質をコードする１つ以上の核酸を含む、細胞。
（項目４２）
腫瘍細胞死を増強する方法であって、腫瘍細胞及びナチュラルキラー細胞を項目１～３９のいずれか１項に記載のタンパク質の有効量に曝露することを含む、前記方法。
（項目４３）
がんを治療する方法であって、患者に、項目１～３９のいずれか１項に記載のタンパク質または項目４０に記載の製剤の有効量を投与することを含む、前記方法。
（項目４４）
前記タンパク質の前記第２の抗原結合部位がＰ－カドヘリンに結合し、治療される前記がんが、食道癌、膵臓癌、膀胱癌、前立腺癌、胃癌、肺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頸部腺癌、黒色腫、ならびに皮膚の基底細胞癌及び扁平上皮癌からなる群から選択される、項目４３に記載の方法。
Claims (23)
- （ａ） ＮＫＧ２Ｄに結合する第１の抗原結合部位と、
（ｂ） Ｐ－カドヘリンに結合する第２の抗原結合部位と、
（ｃ） ＣＤ１６に結合するのに十分な抗体Ｆｃドメインもしくはその一部、またはＣＤ１６に結合する第３の抗原結合部位と、を含む、タンパク質。 - 前記第１の抗原結合部位が、ヒト及び非ヒト霊長類におけるＮＫＧ２Ｄに結合する、請求項１に記載のタンパク質。
- 前記第１の抗原結合部位が、同じポリペプチド上に存在する重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む、請求項１または２に記載のタンパク質。
- 前記第２の抗原結合部位が、同じポリペプチド上に存在する重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む、請求項３に記載のタンパク質。
- 前記第１の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインが、前記第２の抗原結合部位の前記軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する、請求項４に記載のタンパク質。
- 前記第１の抗原結合部位が、
（ａ）配列番号８７または１５４のアミノ酸配列と同一の重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）ＣＤＲ１配列、配列番号８８のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号８９または１５５のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号９０のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号９１のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号９２のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｂ）配列番号１０５または１４２のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号１０６のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号１０７または１４３のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列；
（ｃ）配列番号４３または１４４のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号４４のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号４５または１４５のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号４６のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号４７のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号４８のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｄ）配列番号５１または１４６のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号５２のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号５３または１４７のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号５４のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号５５のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号５６のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｅ）配列番号１０８のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号１０９のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号１１０のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号１１１のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号１１２のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号１１３のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｆ）配列番号６３または１４８のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号６４のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号６５または１４９のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号６６のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号６７のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号６８のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｇ）配列番号７１または１５０のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号７２のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号７３または１５１のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号７４のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号７５のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号７６のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｈ）配列番号７９または１５２のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号８０のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号８１または１５３のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号８２のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号８３のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号８４のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｉ）配列番号９５または１５６のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号９６のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号９７または１５７のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号９８のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号９９のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号１００のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｊ）配列番号８７または１５９のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号８８のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号１６０または１６１のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号９０のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号９１のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号９２のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｋ）配列番号８７または１６３のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号８８のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号１６４または１６５のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号９０のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号９１のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号９２のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｌ）配列番号８７または１６７のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号８８のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号１６８または１６９のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号９０のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号９１のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号９２のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｍ）配列番号８７または１７１のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号８８のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号１７２または１７３のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号９０のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号９１のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号９２のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｎ）配列番号８７または１７５のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号８８のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号１７６または１７７のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号９０のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号９１のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号９２のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；あるいは
（ｏ）配列番号８７または１７９のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列、配列番号８８のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列、配列番号１８０または１８１のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号９０のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列、配列番号９１のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列、及び配列番号９２のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列
を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載のタンパク質。 - 前記第１の抗原結合部位が、配列番号１、配列番号４１、配列番号４９、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６９、配列番号７７、配列番号８５、配列番号１５８、配列番号１６２、配列番号１６６、配列番号１７０、配列番号１７４、配列番号１７８、及び配列番号９３から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメインを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載のタンパク質。
- 前記第１の抗原結合部位が、
（ａ）配列番号４１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号４２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号４９と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号５０と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）配列番号５７と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号５８と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメイン；
（ｄ）配列番号５９と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号６０と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメイン；
（ｅ）配列番号６１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号６２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメイン；
（ｆ）配列番号６９と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号７０と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメイン；
（ｇ）配列番号７７と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号７８と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメイン；
（ｈ）配列番号８５、配列番号１５８、配列番号１６２、配列番号１６６、配列番号１７０、配列番号１７４、または配列番号１７８と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン、及び配列番号８６と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメイン；
（ｉ）配列番号９３と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号９４と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメイン；
（ｊ）配列番号１０１と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号１０２と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメイン；あるいは
（ｋ）配列番号１０３と少なくとも９０％同一の重鎖可変ドメイン及び配列番号１０４と少なくとも９０％同一の軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載のタンパク質。 - 前記第１の抗原結合部位が、シングルドメイン抗体である、請求項１または２に記載のタンパク質。
- 前記シングルドメイン抗体が、ＶＨＨ断片またはＶＮＡＲ断片である、請求項９に記載のタンパク質。
- 前記第２の抗原結合部位が、
（ａ）配列番号１１５のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列；配列番号１１６のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列；配列番号１１７のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列；配列番号１１９または配列番号２２５のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列；配列番号１２０のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列；及び配列番号１２１のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｂ）配列番号１２３のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列；配列番号１２４のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列；配列番号１２５のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列；配列番号１２７のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列；配列番号１２８のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列；及び配列番号１２９のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｃ）配列番号１３１または配列番号１８２のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列；配列番号１３２または配列番号１８３のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列；配列番号１３３または配列番号１８４のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列；配列番号１３５または配列番号１８５のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列；配列番号１３６または配列番号１８６のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列；及び配列番号１３７または配列番号１８７のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｄ）配列番号１８９のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列；配列番号１９０のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列；配列番号１９１のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列；配列番号１９３のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列；配列番号１９４のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列；及び配列番号１９５のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｅ）配列番号１９７のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列；配列番号１９８のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列；配列番号１９９のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列；配列番号２０１のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列；配列番号２０２のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列；及び配列番号２０３のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｆ）配列番号２０５のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列；配列番号２０６のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列；配列番号２０７のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列；配列番号２０９のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列；配列番号２１０のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列；及び配列番号２１１のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｇ）配列番号２１３のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列；配列番号２１４のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列；配列番号２１５のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列；配列番号２１７のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列：配列番号２１８のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列；及び配列番号２１９のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｈ）配列番号２２１のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列；配列番号２２２のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列；配列番号２２３のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列；配列番号２２５のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列；配列番号１２０のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列；及び配列番号２２６のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列；あるいは
（ｉ）配列番号２２１のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ１配列；配列番号２２２のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ２配列；配列番号２２８のアミノ酸配列と同一の重鎖ＣＤＲ３配列；配列番号２２５のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ１配列；配列番号１２０のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ２配列；及び配列番号２２６のアミノ酸配列と同一の軽鎖ＣＤＲ３配列
を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載のタンパク質。 - 前記第２の抗原結合部位が、
（ａ）配列番号１１４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号１１８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号１２２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号１２６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）配列番号１３０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号１３４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｄ）配列番号１８８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号１９２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｅ）配列番号１９６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号２００と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｆ）配列番号２０４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号２０８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｇ）配列番号２１２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号２１６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｈ）配列番号２２０と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号２２４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；あるいは
（ｉ）配列番号２２７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号２２９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列
を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載のタンパク質。 - 前記第２の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列及び軽鎖可変ドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記重鎖可変ドメインの配列および前記軽鎖可変ドメインの配列が、それぞれ、配列番号１１４及び１１８、１２２及び１２６、１３０及び１３４、１８８及び１９２、１９６及び２００、２０４及び２０８、２１２及び２１６、２２０及び２２４、及び２２７及び２２９からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載のタンパク質。
- 前記第２の抗原結合部位が、シングルドメイン抗体である、請求項１～３または７～１０のいずれか１項に記載のタンパク質。
- 前記第２の抗原結合部位が、ＶＨＨ断片またはＶＮＡＲ断片である、請求項１４に記載のタンパク質。
- 前記タンパク質が、ＣＤ１６に結合するのに十分な抗体Ｆｃドメインの一部を含み、前記抗体Ｆｃドメインが、ヒンジドメイン及びＣＨ２ドメインを含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載のタンパク質。
- （ａ）前記抗体Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１抗体のヒンジドメイン及びＣＨ２ドメインを含む；
（ｂ）前記抗体Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１抗体のアミノ酸２３４～３３２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む；あるいは
（ｃ）前記Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１のＦｃドメインと少なくとも９０％同一でヒトＩｇＧ１抗体のアミノ酸２３４～３３２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、Ｑ３４７、Ｙ３４９、Ｌ３５１、Ｓ３５４、Ｅ３５６、Ｅ３５７、Ｋ３６０、Ｑ３６２、Ｓ３６４、Ｔ３６６、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｎ３９０、Ｋ３９２、Ｔ３９４、Ｄ３９９、Ｓ４００、Ｄ４０１、Ｆ４０５、Ｙ４０７、Ｋ４０９、Ｔ４１１及びＫ４３９からなる群から選択される１つ以上の位置が異なる、
請求項１６に記載のタンパク質。 - 請求項１～１７のいずれか１項に記載のタンパク質と、薬学的に許容される担体と、を含む、製剤。
- 請求項１～１７のいずれか１項に記載のタンパク質をコードする１つ以上の核酸を含む、細胞。
- 治療における使用のための、請求項１～１７のいずれか１項に記載のタンパク質を含む組成物または請求項１８に記載の製剤。
- 腫瘍細胞死を増強する方法における使用のための、請求項１～１７のいずれか１項に記載のタンパク質を含む組成物または請求項１８に記載の製剤であって、前記方法は、前記腫瘍細胞及びナチュラルキラー細胞を前記組成物または前記製剤に曝露することを含む、組成物または製剤。
- がんを治療する方法における使用のための、請求項１～１７のいずれか１項に記載のタンパク質を含む組成物または請求項１８に記載の製剤。
- 前記がんが、食道癌、膵臓癌、膀胱癌、前立腺癌、胃癌、肺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、頭頸部癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頸部腺癌、黒色腫、ならびに皮膚の基底細胞癌及び扁平上皮細胞癌からなる群から選択される、請求項２２に記載の組成物または製剤。
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