JPWO2019157426A5 - - Google Patents
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Claims (16)
- 以下を含む、スキームIによる4-クロロキヌレニン(8)のエナンチオ特異的調製の方法:
スキームIにおいて、式中、
Rは、C1~C12アルキル基、C1~C12アルカリール(alk-aryl)基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、
*は、全体を通して維持される単一のエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物であってもよい不斉炭素を示し、
PGは、アミノ保護基であり、
Tsは、トシル基であり、
R1は、NH2、NH(PG)、またはNO2であり、
Xは、Cl、Br、I、トリフレート、またはトシレートであり、
スキームIは、
好適な反応条件下で、保護されたセリンエステル(1)をトルエンスルホニルクロリドと反応させて、前記保護されたセリンエステルをその対応するトシレート(2)に変換する、ステップ1と、
好適な反応条件下、光の非存在下、不活性雰囲気下で、前記トシレート(2)をヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムと反応させて、前記トシル基をヨウ素で置換し、対応するヨード中間体(3)を形成する、ステップ2と、
好適な反応条件下、光の非存在下で、前記ヨード中間体(3)をin situで亜鉛試薬(4)に変換し、好適な反応条件下、パラジウム(0)触媒[Pd]の存在下で、かつ連続的な表面下CO添加および/またはCO圧のいずれかにより持続的な溶存CO濃度を維持しながら、前記亜鉛試薬(4)を化合物(5)と反応させるカルボニル化反応を介して、保護されたエステル化合物(6)を形成し、
任意選択的に、前記保護されたエステル化合物(6)を精製する、ステップ3と、
好適な反応条件下、光の非存在下で、前記保護されたエステル化合物(6)を脱保護して、いずれの保護基PGを除去し、R1がNO2である場合は前記NO2基をNH2基に還元して、エステル(7)を形成し、好適な反応条件下、空気に曝すことなく、光の非存在下、pHを酸性pHに調整して、前記エステル(7)を脱保護して4-クロロキヌレニン(8)を形成し、ここで、保護されたエステル化合物(6)の脱保護、エステル(7)の脱保護およびNO 2 基のNH 2 基への還元反応は、単一のステップまたは複数のステップで行われる、ステップ4。 - 以下のうちの少なくとも1つをさらに含む、請求項1に記載の方法:
ステップ1において、触媒量の4-ジメチルアミノピリジンが存在すること、および任意選択的に、前記トシレート(2)を単離して再結晶化すること、
ステップ2において、前記反応混合物を水に水性クエンチして、前記ヨード中間体(3)を沈殿させること、および任意選択的に、前記ヨード中間体(3)の再結晶化を行うこと、
ステップ3において、前記パラジウム(0)触媒[Pd]がテトラキスPd(0)であり、CO圧が1psig~1,000psigの範囲であること、ならびに
ステップ4において、ジオキサン中でHClを使用して、前記保護されたエステル化合物(6)を脱保護して、いずれの保護基PGも除去し、空気または湿気に曝すことなく、光の非存在下で、前記エステル(7)を単離し、別個の脱保護ステップで、12.0~12.5のpHおよびpHを酸性pHに調整して(7)を加水分解して、4-クロロキヌレニン(8)を形成すること。 - ステップ4において、pHを酸性pHに調整して4-クロロキヌレニン(8)を形成する工程が以下のステップを含む、請求項1又は2に記載の方法:
水性酸を用いる調整によりpHを6.5未満にすることにより、前記4-クロロキヌレニン(8)を遊離酸としてアルカリ性溶液から単離するステップと、
前記単離された遊離酸(8)を2未満のpHで水性酸中に溶解するステップと、
pHを4.5~6.5に調整することによって、前記遊離酸(8)を沈殿させるステップと、
前記沈殿した遊離酸(8)を収集するステップと、
前記収集された遊離酸(8)を乾燥させ、
任意選択的に、前記収集された遊離酸(8)を有機溶媒または有機溶媒混合物を使用して粉砕し、前記粉砕された遊離酸(8)を乾燥させるステップ。 - Rは、C1~C6アルキル基であり、
PGは、BOC、Fmoc、ベンジル、ベンゾイル、アルキルアミン、アリールアミン、TFA、およびCBzから選択されるアミン保護基であり、
Xは、Iである、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。 - Rは、メチル基であり、
PGは、前記アミノ保護基BOCであり、
Xは、Iである、請求項4に記載の方法。 - 以下を含む、スキームIIによるL-4-クロロキヌレニン(8a)の調製方法:
スキームIIにおいて、式中、Tsは、トシル基であり、
スキームIIは、
好適な反応条件下で、BOC-L-セリンメチルエステル(1a)を1~2モル当量のトルエンスルホニルクロリドと反応させて、前記BOC-L-セリンメチルエステル(1a)をその対応するトシレート(2a)に変換する、ステップ1と、
好適な反応条件下、光の非存在下、不活性雰囲気下で、前記トシレート(2a)をヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムと反応させて、前記トシル基をヨウ素で置換し、対応するヨード中間体(3a)を形成する、ステップ2と、
好適な反応条件下、光の非存在下で、前記ヨード中間体(3a)をin situで亜鉛試薬(4a)に変換し、パラジウム(0)触媒[Pd]の存在下で、かつ連続的な表面下CO添加および/またはCO圧のいずれかにより持続的な溶存CO濃度を維持しながら、前記亜鉛試薬(4a)を5-クロロ-ヨードアニリン化合物(5a)と反応させるカルボニル化反応を介して、BOC保護メチルエステル化合物(6a)を形成し、
任意選択的に、前記保護されたエステル化合物(6a)を精製する、ステップ3と、
好適な反応条件下、光の非存在下で、前記BOC保護エステル化合物(6a)を脱保護して、前記保護基を除去し、メチルエステル(7a)を形成し、空気または湿気に曝さないように注意して、次いで、好適な反応条件下、空気に曝すことなく、光の非存在下で、pHを酸性pHに調整して前記メチルエステル(7a)を脱保護して、4-クロロキヌレニン(8a)を形成し、ここで、OC保護エステル化合物(6a)の脱保護、およびメチルエステル(7a)の脱保護は、単一のステップまたは2つのステップで行われる、ステップ4。 - 以下のうちの少なくとも1つをさらに含む、請求項6に記載の方法:
ステップ1において、触媒量の4-ジメチルアミノピリジンが存在すること、および任意選択的に、前記トシレート(2a)を単離して再結晶化すること、
ステップ2において、前記反応混合物を水中に水性クエンチして、前記ヨード中間体(3a)を沈殿させること、および任意選択的に、前記ヨード中間体(3a)の再結晶化を行うこと、
ステップ3において、前記パラジウム(0)触媒[Pd]がテトラキスPd(0)であり、CO圧が1psig~1,000psigの範囲であること、ならびに
ステップ4において、ジオキサン中でHClを使用して、前記BOC保護エステル化合物(6a)を脱保護し、前記単離された固体を空気または湿気に曝すことなく、光の非存在下で、前記メチルエステル(7a)を単離し、別個の脱保護ステップで、NaOH、KOH、およびLiOHから選択される水性塩基で(7a)を加水分解すること。 - ステップ4において、pHを酸性pHに調整してL-4-クロロキヌレニン(8a)を形成する工程が以下のステップを含む、請求項6または請求項7に記載の方法:
水性酸を用いる調整によりpHを6.5未満にすることにより、前記L-4-クロロキヌレニン(8a)を遊離酸としてアルカリ性溶液から単離するステップと、
前記単離された遊離酸(8a)を2未満のpHで水性酸に溶解するステップと、
pHを4.5~6.5に調整することによって、前記遊離酸(8a)を沈殿させるステップと、
前記沈殿した遊離酸(8a)を収集するステップと、
前記収集した遊離酸(8a)を乾燥させ、
任意選択的に、前記収集された遊離酸(8a)を有機溶媒または有機溶媒混合物を用いて粉砕し、前記粉砕された遊離酸(8a)を乾燥させるステップ。 - 以下を含む、化合物3から化合物6を調製する方法:
式中、
Rは、C1~C12アルキル基、C1~C12アルカリール(alk-aryl)基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、
PGは、アミノ保護基であり、
R 1は、NH2、NH(PG)、またはNO2であり、
Xは、Cl、Br、I、トリフレート、またはトシレートであり、
好適な反応条件下、光の非存在下で、前記ヨード中間体(3)をin situで亜鉛試薬(4)に変換するステップと、好適な反応条件下、パラジウム(0)触媒[Pd]の存在下で、かつ連続的な表面下CO添加および/またはCO圧のいずれかにより持続的な溶存CO濃度を維持しながら、前記亜鉛試薬(4)を化合物(5)と反応させるカルボニル化反応を介して、保護されたエステル化合物(6)を形成し、
任意に、前記保護されたエステル化合物(6)を精製するステップ。 - 前記パラジウム(0)触媒[Pd]がテトラキスPd(0)であり、CO圧が1psig~1,000psigの範囲である、請求項9に記載の方法。
- 前記パラジウム(0)触媒[Pd]がテトラキスPd(0)であり、CO圧が1psig~1,000psigの範囲である、請求項11に記載の方法。
- 以下を含む、請求項13に記載の方法:
前記脱保護ステップが、
ジオキサン中でHClを使用して、前記BOC保護エステル化合物(6a)を脱保護し、前記単離された固体を空気または湿気に曝すことなく、光の非存在下で、前記メチルエステル(7a)を単離し、別個の脱保護ステップで、LiOH、NaOH、およびKOHから選択される水性塩基で、12.0~12.5のpHおよびpHを酸性pHに調整して(7a)を加水分解して、L-4-クロロキヌレニン(8a)を形成すること。 - ステップ4において、pHを酸性pHに調整してL-4-クロロキヌレニン(8a)を形成する工程が以下のステップを含む、請求項13または請求項14に記載の方法:
水性HClで、pH4.8~6.0にpHを調整することによって、アルカリ性溶液から前記遊離酸(8a)を単離するステップと、
前記単離された遊離酸(8a)を0.5~0.9のpHで水性酸に溶解するステップと、
pH4.8~6.0に、pHを調整することによって、前記遊離酸(8a)を沈殿させるステップと、
前記沈殿した遊離酸(8a)を収集するステップと、
前記収集した遊離酸(8a)を乾燥させるステップ。 - 調製された前記L-4-クロロキヌレニン(8a)は、D-4-クロロキヌレニンのキラル純度が0.5%以下である、請求項6、7または8に記載の方法。
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