JPWO2019140301A5

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Publication number: JPWO2019140301A5
Application number: JP2020538601A
Authority: JP
Publication date: 2022-01-19

Description

この明細書に言及されている、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物のすべては、２０１８年１月１２日に出願の米国仮特許出願第６２／６１６，６３６号を含め、本記載と一致しない程度に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
上述から、本発明の具体的な実施形態が、例示目的のために本明細書に記載されているが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な修正が行われてもよいことが理解されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によるもの以外の限定は受けない。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕
以下の構造（Ｉ）を有する化合物：

(I)
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体（式中、
Ｍは、出現毎に独立して、生物学的に活性な部分もしくはその断片、生物学的に活性な部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位であり、ただし、出現するＭの少なくとも１つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Ｌは、生理的に開裂可能なリンカーであり、
Ｌ ¹ 、Ｌ ² 、Ｌ ³ およびＬ ⁴ は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
Ｒ ¹ は、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ ² およびＲ ³ は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、－ＯＰ（＝Ｒ _a ）（Ｒ _b ）Ｒ _c 、Ｑ、Ｌ’であり、Ｒ _a は、ＯまたはＳであり、Ｒ _b は、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ ^- 、Ｓ ^- 、ＯＲ _d またはＳＲ _d であり、Ｒ _c は、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ ^- 、Ｓ ^- 、ＯＲ _d 、ＳＲ _d 、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり、Ｒ _d は、対イオンであり、
Ｒ ⁴ は、出現毎に独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ ^- 、Ｓ ^- 、ＯＲ _d またはＳＲ _d であり、
Ｒ ⁵ は、出現毎に独立して、オキソ、チオオキソであるか、または存在せず、
Ｑは、出現毎に独立して、分析対象分子、固体支持体または相補性反応性基Ｑ’と共有結合を形成することが可能な反応性基を含む部分であり、
Ｌ’は、出現毎に独立して、Ｑへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体もしくは固体支持体残基、固体支持体もしくは固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、または構造（Ｉ）のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
ｍは、出現毎に独立して、０以上の整数であり、ただし、出現するｍの少なくとも１つは、１以上の整数であることを条件とし、
ｎは、１以上の整数である）。
〔２〕Ａが、出現毎に独立して、１つまたは複数の縮合アリール環系またはヘテロアリール環系を含む部分である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕Ａが、出現毎に独立して、１つまたは複数の二環式もしくは三環式縮合アリール環系またはヘテロアリール環系を含む部分である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔４〕Ａが、出現毎に独立して、以下の構造：

（式中、
ａ ¹ 、ａ ² およびａ ³ は、出現毎に独立して、５員、６員または７員の炭素環式環または複素環式環であり、
Ｌ ⁶ は、直接結合またはリンカーである）
のうちの１つを有する、１つまたは複数の縮合炭素環式または複素環式環系を含む、前記〔１〕に記載の化合物。
〔５〕Ａが、出現毎に独立して、以下の構造：

のうちの１つを有する、前記〔１〕に記載の化合物。
〔６〕Ｌが、出現毎に、２つの相補性反応性基の反応により形成可能な官能基を含むリンカーである、前記〔１〕～〔５〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７〕Ｌが、出現毎に独立して、アミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合、二重結合、三重結合、エーテル結合、ケトン、ジオール、シアノ、ニトロ、複素環式、ヘテロアリールまたはそれらの組合せを含むリンカーである、前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔８〕Ｌ ¹ 、Ｌ ² 、Ｌ ³ およびＬ ⁴ が、出現毎に独立して、Ｃ ₁ －Ｃ ₆ アルキレン、Ｃ ₂ －Ｃ ₆ アルケニレンまたはＣ ₂ －Ｃ ₆ アルキニレンである、前記〔１〕～〔７〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔９〕以下の構造（ＩＡ）：

(IA)
（式中、
ｘ ¹ 、ｘ ² 、ｘ ³ 、ｘ ⁴ 、ｘ ⁵ およびｘ ⁶ は、出現毎に独立して、０～６の整数である）
を有する、前記〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１０〕ｘ ³ およびｘ ⁴ が、どちらも出現毎に、２である、前記〔９〕に記載の化合物。
〔１１〕ｘ ¹ 、ｘ ² 、ｘ ⁵ およびｘ ⁶ が、出現毎に、それぞれ１である、前記〔９〕または〔１０〕に記載の化合物。
〔１２〕Ｒ ⁴ が、出現毎に独立して、ＯＨ、Ｏ ^- またはＯＲ _d である、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１３〕Ｒ ⁵ が、出現毎に、オキソである、前記〔１〕～〔１２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１４〕Ｒ ¹ が、Ｈである、前記〔１〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１５〕Ｒ ² またはＲ ³ の一方が、ＯＨまたは－ＯＰ（＝Ｒ _a ）（Ｒ _b ）Ｒ _c であり、Ｒ ² またはＲ ³ のもう一方が、ＱまたはＱへの共有結合を含むリンカーである、前記〔１〕～〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１６〕Ｒ ² およびＲ ³ が、それぞれ独立して、ＯＨまたは－ＯＰ（＝Ｒ _a ）（Ｒ _b ）Ｒ _c である、前記〔１〕～〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１７〕Ｑが、求核性反応性基、求電子性反応性基または環化付加反応性基を含む、前記〔１〕～〔１５〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１８〕Ｑが、スルフヒドリル、ジスルフィド、活性化エステル、イソチオシアネート、アジド、アルキン、アルケン、ジエン、求ジエン体、酸ハロゲン化物、ハロゲン化スルホニル、ホスフィン、α－ハロアミド、ビオチン、アミノまたはマレイミド官能基を含む、前記〔１７〕に記載の化合物。
〔１９〕活性化エステルが、Ｎ－スクシンイミドエステル、イミドエステルまたはポリフロウロフェニルエステルである、前記〔１８〕に記載の化合物。
〔２０〕アジドが、アルキルアジドまたはアシルアジドである、前記〔１８〕に記載の化合物。
〔２１〕Ｑが、表１から選択される部分である、前記〔１〕～〔１５〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２２〕Ｒ ² またはＲ ³ の１つがＬ’であり、Ｌ’が、固体支持体への共有結合を含むリンカーである、前記〔１〕～〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２３〕固体支持体が、ポリマー製ビーズまたは非ポリマー製ビーズである、前記〔２２〕に記載の化合物。
〔２４〕Ｒ ² またはＲ ³ の１つがＬ’であり、Ｌ’が、標的指向性部分であるか、または標的指向部分へのリンカーである、前記〔１〕～〔１４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２５〕Ｌ’が、標的指向性部分へのリンカーであり、リンカーが、ヘテロアルキレンリンカーを含む、前記〔２４〕に記載の化合物。
〔２６〕標的指向性部分が、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストである、前記〔１〕～〔２５〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２７〕抗体または細胞表面受容体アンタゴニストが、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）阻害剤、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）阻害剤、フォレートまたはＭＥＴ阻害剤である、前記〔２６〕に記載の化合物。
〔２８〕ｎが、１～１００の整数である、前記〔１〕～〔２７〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２９〕ｎが、１～１０の整数である、前記〔１〕～〔２８〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔３０〕ｍが、出現毎に独立して、１～１０の整数である、前記〔１〕～〔２９〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔３１〕ｍが、出現毎に独立して、１～５の整数である、前記〔１〕～〔３０〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔３２〕Ｍが、出現毎に独立して、ＮＳＡＩＤ、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ＥＧＦＲ阻害剤またはアルキル化剤である、前記〔１〕～〔３１〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔３３〕Ｍが、出現毎に独立して、抗がん薬であり、標的指向性部分が、腫瘍細胞抗原に特異的な抗体である、前記〔１〕～〔３２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔３４〕腫瘍細胞抗原が、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、葉酸受容体、ＣＤ２０またはＣＤ３３である、前記〔３３〕に記載の化合物。
〔３５〕Ａが、出現毎に独立して、以下の構造：

を有する、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３６〕表２から選択される、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３７〕前記〔１〕～〔３６〕のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
〔３８〕単一連結基により抗体に共有結合している前記〔１〕に記載の化合物を含む複数のコンジュゲートを含む組成物であって、複数のコンジュゲートが少なくとも９０％の構造均質性を有する、組成物。
〔３９〕複数のコンジュゲートが、少なくとも９５％の構造均質性を有する、前記〔３８〕に記載の組成物。
〔４０〕複数のコンジュゲートが、９９％を超える構造均質性を有する、前記〔３８〕に記載の組成物。
〔４１〕Ｒ ² およびＲ ³ の１つが、－ＯＰ（＝Ｒ _a ）（Ｒ _b ）ＯＬ’またはＬ’であり、Ｌ’が、抗体、もしくはこの抗体への共有結合を含むリンカーである、前記〔３７〕～〔４０〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔４２〕それを必要とする対象に、治療有効量の前記〔１〕～〔３６〕のいずれか１項に記載の化合物、または前記〔３７〕～〔４１〕のいずれか１項に記載の組成物を投与するステップを含む、疾患を処置する方法であって、Ｍがそれぞれ、独立して、疾患を処置するのに有効な生物活性部分である、方法。
〔４３〕疾患ががんであり、Ｍがそれぞれ、独立して抗がん薬である、前記〔４２〕に記載の方法。

Claims

以下の構造（ＩＡ）を有する化合物：

(IA)
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体
（式中、
ｘ ¹ 、ｘ ² 、ｘ ³ 、ｘ ⁴ 、ｘ ⁵ およびｘ ⁶ は、出現毎に独立して、０～６の整数であり、
Ａは、出現毎に独立して、１つまたは複数の縮合アリール環系またはヘテロアリール環系を含む部分であり、
Ｍは、出現毎に独立して、生物学的に活性な部分もしくはその断片、生物学的に活性な部分のプロドラッグもしくはその断片または蛍光色素であり、ただし、出現するＭの少なくとも１つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Ｌは、生理的に開裂可能なリンカーであり、
Ｒ¹は、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ²およびＲ³は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、－ＯＰ（＝Ｒ_a）（Ｒ_b）Ｒ_c、Ｑ、Ｌ’であり、Ｒ_aは、ＯまたはＳであり、Ｒ_bは、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ^-、Ｓ^-、ＯＲ_dまたはＳＲ_dであり、Ｒ_cは、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ^-、Ｓ^-、ＯＲ_d、ＳＲ_d、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、アルコキシアルキルエーテル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルであり、Ｒ_dは、対イオンであり、
Ｒ⁴は、出現毎に独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ^-、Ｓ^-、ＯＲ_dまたはＳＲ_dであり、
Ｒ⁵は、出現毎に独立して、オキソ、チオオキソであるか、または存在せず、
Ｑは、出現毎に独立して、分析対象分子、固体支持体または相補性反応性基Ｑ’と共有結合を形成することが可能な反応性基を含む部分であり、
Ｌ’は、出現毎に独立して、Ｑへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体もしくは固体支持体残基、固体支持体もしくは固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、または構造（ＩＡ）のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
ｍは、出現毎に独立して、０以上の整数であり、ただし、出現するｍの少なくとも１つは、１以上の整数であることを条件とし、
ｎは、１以上の整数である）。
Ａが、出現毎に独立して、１つまたは複数の二環式もしくは三環式縮合アリール環系またはヘテロアリール環系を含む部分であるか、
Ａが、出現毎に独立して、以下の構造：

（式中、
ａ ¹ 、ａ ² およびａ ³ は、出現毎に独立して、５員、６員または７員の炭素環式環または複素環式環であり、
Ｌ ⁶ は、直接結合またはリンカーである）
のうちの１つを有する、１つまたは複数の縮合炭素環式または複素環式環系を含むか、または
Ａが、出現毎に独立して、以下の構造：

のうちの１つを有する、
請求項１に記載の化合物。
Ｌが、出現毎に、２つの相補性反応性基の反応により形成可能な官能基を含むリンカーであるか、または
Ｌが、出現毎に独立して、アミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合、二重結合、三重結合、エーテル結合、ケトン、ジオール、シアノ、ニトロ、複素環式、ヘテロアリールまたはそれらの組合せを含むリンカーである、
請求項１または２に記載の化合物。
ｘ³およびｘ⁴が、どちらも出現毎に、２であるか、または
ｘ ¹ 、ｘ ² 、ｘ ⁵ およびｘ ⁶ が、出現毎に、それぞれ１である、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ⁴が、出現毎に独立して、ＯＨ、Ｏ^-またはＯＲ_dである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ⁵が、出現毎に、オキソである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ¹が、Ｈである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ²またはＲ³の一方が、ＯＨまたは－ＯＰ（＝Ｒ_a）（Ｒ_b）Ｒ_cであり、Ｒ²またはＲ³のもう一方が、ＱまたはＱへの共有結合を含むリンカーであるか、
Ｒ ² およびＲ ³ が、それぞれ独立して、ＯＨまたは－ＯＰ（＝Ｒ _a ）（Ｒ _b ）Ｒ _c である、
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｑが、求核性反応性基、求電子性反応性基または環化付加反応性基を含み、Ｑが、スルフヒドリル、ジスルフィド、活性化エステル、イソチオシアネート、アジド、アルキン、アルケン、ジエン、求ジエン体、酸ハロゲン化物、ハロゲン化スルホニル、ホスフィン、α－ハロアミド、ビオチン、アミノまたはマレイミド官能基を含み、活性化エステルが、Ｎ－スクシンイミドエステル、イミドエステルまたはポリフロウロフェニルエステルであり、およびアジドが、アルキルアジドまたはアシルアジドであるか、または
Ｑが、表１から選択される部分である、
請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ²またはＲ³の１つがＬ’であり、Ｌ’が、固体支持体への共有結合を含むリンカーであり、固体支持体が、ポリマー製ビーズまたは非ポリマー製ビーズであるか、
Ｒ ² またはＲ ³ の１つがＬ’であり、Ｌ’が、標的指向性部分であるか、または標的指向部分へのリンカーであり、リンカーが、ヘテロアルキレンリンカーを含み、および標的指向性部分が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）阻害剤、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）阻害剤、フォレートおよびＭＥＴ阻害剤からなる群から選択される抗体または細胞表面受容体アンタゴニストである、
請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
ｎが、１～１００の整数であるか、
ｎが、１～１０の整数であるか、
ｍが、出現毎に独立して、１～１０の整数であるか、または
ｍが、出現毎に独立して、１～５の整数である、
請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｍが、出現毎に独立して、ＮＳＡＩＤ、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ＥＧＦＲ阻害剤またはアルキル化剤であるか、または
Ｍが、出現毎に独立して、抗がん薬であり、標的指向性部分が、腫瘍細胞抗原に特異的な抗体であり、腫瘍細胞抗原が、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、葉酸受容体、ＣＤ２０またはＣＤ３３である、
請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
Ａが、出現毎に、以下の構造：

を有する、請求項１に記載の化合物。
単一連結基により抗体に共有結合している請求項１に記載の化合物を含む複数のコンジュゲートを含む組成物であって、
複数のコンジュゲートが少なくとも９０％の構造均質性を有するか、
複数のコンジュゲートが、少なくとも９５％の構造均質性を有するか、
複数のコンジュゲートが、９９％を超える構造均質性を有するか、または
Ｒ ² およびＲ ³ の１つが、－ＯＰ（＝Ｒ _a ）（Ｒ _b ）ＯＬ’またはＬ’であり、Ｌ’が、抗体、もしくはこの抗体への共有結合を含むリンカーである、
組成物。
がんを処置する方法における使用のための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１４に記載の組成物であって、前記方法が、それを必要とする対象に治療有効量の前記化合物または組成物を投与するステップを含み、Ｍがそれぞれ、独立して、抗がん薬である、化合物または組成物。