ES2548759T3

ES2548759T3 - Compuestos farmacocinéticamente mejorados

Info

Publication number: ES2548759T3
Application number: ES07837341.2T
Authority: ES
Inventors: Stewart Campbell; David Duffy; Michael Grogan; Steven Kates; Emanuele Ostuni; Olivier Schueller; Paul Sweetnam
Original assignee: Surface Logix Inc
Current assignee: Surface Logix Inc
Priority date: 2006-08-24
Filing date: 2007-08-23
Publication date: 2015-10-20
Anticipated expiration: 2027-08-23
Also published as: NO20090896L; JP2014055136A; EP2061322B1; MX2009002073A; BRPI0716571A2; JP2010501577A; EP2061322A4; US20130096114A1; CN101528042A; TW200826944A; IL197224A0; KR20090042863A; ZA200901462B; US20100324037A1; EP2705753A1; CA2661483A1; WO2008024494A2; AU2007287024A1; WO2008024494A9; US8853394B2

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura: **Fórmula**

Description

Compuestos farmacocinéticamente mejorados

Antecedentes de la invención

Los efectos fisiológicos y clínicos de los inhibidores de fosfodiesterasa específica para 3’,5’-monofosfato de guanosina cíclico (PDE específica para cGMP, por sus siglas en inglés) sugieren que tales inhibidores tienen utilidad en una variedad de estados patológicos en los que se desea la modulación de la función de los músculos lisos, renal, hemostática, inflamatoria y/o endocrina. La fosfodiesterasa específica para cGMP tipo 5 (PDE5) es la principal enzima hidrolizante de cGMP en el músculo liso vascular. Así, un inhibidor de PDE5 puede estar indicado en la restauración o el mantenimiento de la salud endotelial y cardiovascular y el tratamiento de trastornos cardiovasculares, incluyendo, pero no limitados a, hipertensión, trastornos cerebrovasculares y trastornos del sistema urogenital, particularmente disfunción eréctil.

Están disponibles actualmente productos farmacéuticos que proporcionan una inhibición selectiva de PED5. El vardenafilo, vendido bajo el nombre comercial Levitra®, en un inhibidor de PED5 potente y selectivo y actualmente está indicado para el tratamiento de la disfunción eréctil. Actualmente existe una necesidad de mejorar las propiedades farmacocinéticas de los inhibidores de PED5.

La investigación de un nuevo agente farmacéutico requiere una cuidadosa optimización de las propiedades química y biológicas de un compuesto de partida. Por ejemplo, un posible fármaco satisfactorio debe ser seguro y eficaz para su uso pretendido. Además, el compuesto debe poseer perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos deseados. Este arduo procedimiento de investigación requiere habitualmente una experimentación intensiva. En muchos casos, el procedimiento para determinar el compuesto óptimo puede requerir a menudo la preparación de miles de compuestos estructuralmente similares.

Entre las propiedades que pueden limitar la utilidad de un agente farmacéutico potencial está el grado hasta el que el compuesto se compleja con proteínas in vivo. Si un alto porcentaje del compuesto presente in vivo se une no específicamente, por ejemplo a componentes de la sangre y el plasma sanguíneo, esto deja solo una cantidad muy pequeña de compuesto libre disponible para el tejido para realizar su función terapéutica. Así, la unión del compuesto a diversas proteínas y otros componentes del plasma puede requerir una dosificación inaceptablemente grande de compuesto para conseguir el efecto terapéutico deseado.

Se han buscado enfoques tradicionales para alterar las propiedades farmacocinéticas.

La pegilación, el procedimiento de la conjugación o conexión de biomoléculas y sistemas de aporte de fármacos, p. ej. liposomas, proteínas, enzimas, fármacos, nanopartículas, con polietilenglicol, es un método conocido para alterar la farmacocinética mejorando la semivida en circulación de productos farmacéuticos proteínicos y liposómicos (Véase Bhadra et al. Pharmazie Enero 2002; 5791):5-29). Los fármacos pegilados tienen una envuelta de polietilenglicol (PEG) de alto peso molecular alrededor del fármaco que protege al fármaco de la degradación enzimática, y permite que el fármaco cruce el intestino, es decir proporciona disponibilidad oral y también actúa como una defensa para prevenir el reconocimiento del fármaco pegilado por células del sistema inmunitario y también protege al fármaco de la depuración renal (véase Molineux, Cancer Treat Rev. Abril 2002, 28 Supl. A:1316). Como resultado, las proteínas pegiladas, por ejemplo, tienen una farmacocinética mejorada debido a una disminución de la hidrólisis y una semivida en circulación más prolongada. Los agentes anticancerosos tienen un perfil farmacocinético insuficiente que requiere la administración prolongada o repetitiva del fármaco. Se ha observado que los agentes anticancerosos pegilados, p. ej. pegfilgrastim, un filgrastim pegilado, mantienen una eficacia farmacológica y una tolerabilidad de los pacientes que son al menos equivalentes a las de filgrastim no modificado con solo una administración por ciclo de quimioterapia (véase Crawford, Cancer Treat Rev. Abril 2002; 28 Supl. A:7-11). Se ha encontrado que la doxorrubicina liposómica pegilada, otro agente quimioterapéutico, es más eficaz y menos cardiotóxica que la doxorrubicina no pegilada o encapsulada en liposomas (Véase Crawford, 2002). Además de la farmacocinética mejorada, los fármacos pegilados permiten esquemas de dosificación reducida, p. ej. una dosis fija en lugar de una dosis basada en el peso (Véase Yowell y Blackwell, Cancer Treat Rev. Abril 2002; 28 Supl. A:3-6). Puesto que el tamaño del PEG, su geometría y el punto de enlazamiento del agente terapéutico pegilado, p. ej. proteínas, determinan la farmacocinética del fármaco, los agentes terapéuticos se deben diseñar proteína a proteína (Véase Harris et al., Clin. Pharmacokinet. 2001, 40(7):539-551). Una desventaja de los agentes pegilados es la actividad farmacológica reducida potencial en la zona buscada debido al impedimento estérico de la gran molécula de PEG. El tamaño de la molécula de PEG es más problemático en moléculas pequeñas que con las proteínas.

El documento WO 2006/015715 se refiere a nuevos usos de derivados de imidazotriacinona sustituidos con fenilo en

2.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de imidazotriacinona sustituidos con fenilo en 2 con un grupo funcional sarcosina que tienen características de unión no específica y propiedades farmacocinéticas mejoradas. La

unidad de sarcosina sirve para disminuir la unión a proteínas, incrementando de ese modo la cantidad de forma libre del compuesto. Los residuos funcionales que están enlazados a un compuesto difieren en su estructura química de los grupos usados en las técnicas de PEG, p. ej. el residuo funcional puede ser un derivado de etilenglicol, los residuos funcionales son de un peso molecular significativamente menor, p. ej. un PM de aproximadamente 100

5 daltons en comparación con los 5.000 daltons o más usados en la pegilación estándar. Según esto, la actividad química o biológica de compuestos que comprenden los residuos funcionales de la presente invención no se altera debido a un menor impedimento estérico y una mayor accesibilidad del fármaco a la zona o zonas elegidas del compuesto.

La presente invención proporciona un compuesto según la reivindicación 1. Un ejemplo de referencia proporciona un 10 compuesto de fórmula A que tiene características de unión no específica y propiedades farmacocinéticas mejoradas:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus estereoisómeros o uno de sus hidratos, en donde

R1 es alquilo inferior; R2

15 se selecciona de alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior, en donde el alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior puede estar opcionalmente sustituido con uno más halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, CN, NO2, amino, acilamino, amido, carbonilo y alquiltio;

R3

se selecciona de alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior, en donde el alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior puede estar opcionalmente sustituido con uno más halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, CN, NO2, 20 amino, acilamino, amido, carbonilo y alquiltio; A es N oC-H; B es N, C-H, C-(SO2-R4) o C-CO-R4; D es N, C-H, C-(SO2R4) o C-CO-R4; E es N oC-H; 25 en donde sólo uno de A, B o E puede ser N, y uno de B o D es C-(SO2-R4) o C-CO-R4; R4

es un grupo que tiene la fórmula: -NH-R41 , -N(R42)(R43),

30 -N(R46)2;

R41 se selecciona de alquilo C3-C6, alquil(C2-C3)-OH, -(CH2)a-N(H)(R51) y -(CH2)a-N(R52)(R53);

R51

se selecciona de alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

R52

y R53 se toman junto con el nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros 35 que está sustituido en un carbono del anillo con uno o dos grupos oxo y que puede contener

opcionalmente un heteroátomo adicional y opcionalmente puede estar sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico,

a es de 1a 6;

R42

5 se selecciona de alquilo y alquil(C2-C6)-O-alquilo;

R43

se selecciona de alquilo, alquil(C2-C6)-NH-alquilo, alquil(C2-C6)-O-alquilo, alquil-CO2H, alquil(C2-C6)-CH(Oalquil)(O-alquilo), alquil(C2-C6)-CH2(O-alquil)-alquil-O-alquilo, -(CH2)a-N(H)(R51) y -(CH2)a-N(R52)(R53);

R44

se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)q-N(R12)(R13), -(CH2),-N(R11)-(CH2)sC(O)R14, -(CH2)q-C(O)R14 , (CH2)r-C(O)-(CH2)sOR11, -(CH2)r-C(O)-(CH2)sN(R12)(R13) y -(CH2)rO-(CH2)s-C(O)R14 ,

10 cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

cada R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico; o R12 y R13 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros que puede

15 contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

cada R14 se selecciona independientemente de H, alquilo, -OH, -O-alquilo, -O-arilo, -O-aralquilo, -alquil-Oalquilo, -alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo y un grupo 20 heterocíclico;

q es de 1a 6;

r es de 0a 6;

s es de0 a6;

R45

se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)v-N(R25)(R26), -(CH2)v-N(R21)-(CH2)w-C(O)R24 , -(CH2)v-C(O)R24 , 25 -(CH2)tC(O)-(CH2)wOR21, -(CH2)t-C(O)(CH2)w-N(R22)(R23), -(CH2)v-O-(CH2)w-C(O)R24;

cada R21 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

cada R22 y R23 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico; o R22 y R23 se pueden tomar

30 junto con el nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico,

cada R24 se selecciona independientemente de H, alquilo, -OH, -O-alquilo, -O-arilo, -O-aralquilo, -alquil-O35 alquilo, -alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

R25 y R26 tomados junto con el nitrógeno al que están enlazados forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un

40 grupo heterocíclico;

t es de 0a 6;

v es de1 a6;

w es de 0 a6;

x es 1 o2;

45 y es 1 o2; y

ambos R46 se seleccionan de alquil(C2-C6)-OH y alquil(C2-C6)-O-alquilo(C2-C6).

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención y un portador y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención sustancialmente puro, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus estereoisómeros o uno de sus hidratos, y un excipiente y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Un ejemplo de referencia incluye métodos para tratar la disfunción eréctil, que comprenden administrar a un ser 5 humano o un animal una cantidad eficaz de compuestos de la invención.

Descripción detallada

Los compuestos de la invención proporcionan propiedades farmacocinéticas mejoradas sobre los compuestos de imodazolotriacinona sustituidos con fenilo en 2 modificando la unión no específica a proteínas in vivo de los compuestos. Los compuestos de la invención farmacocinéticamente mejorados permiten preferiblemente que se

10 administre una cantidad eficaz mínima del compuesto para conseguir el efecto terapéutico deseado del compuesto no unido, reduciendo de ese modo la cantidad de dosificación (y puede mejorar el cumplimiento terapéutico de los pacientes).

En una realización, un ejemplo de referencia proporciona un compuesto de la fórmula (A)

15 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus estereoisómeros o uno de sus hidratos, en donde R1 es alquilo inferior; R2

se selecciona de alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior, en donde el alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior puede estar opcionalmente sustituido con uno más halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, CN, NO2, amino, acilamino, amido, carbonilo y alquiltio;

R3

20 se selecciona de alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior, en donde el alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior puede estar opcionalmente sustituido con uno más halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, CN, NO2, amino, acilamino, amido, carbonilo y alquiltio;

A es N oC-H; B es N, C-H, C-(SO2-R4) o C-CO-R4; 25 D es N, C-H, C-(SO2R4) o C-CO-R4; E es N oC-H; en donde sólo uno de A, B o E puede ser N, y uno de B o D es C-(SO2-R4) o C-CO-R4; R4

es un grupo que tiene la fórmula: -NH-R41 , 30 -N(R42)(R43),

-: N(R46)2; R41 se selecciona de alquilo C3-C6, alquil(C2-C3)-OH, -(CH2)a-N(H)(R51) y -(CH2)a-N(R52)(R53); R51

se selecciona de alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo,

aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

R52

y R53 se toman junto con el nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros que está sustituido en un carbono del anillo con uno o dos grupos oxo y que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y opcionalmente puede estar sustituido con hasta tres

5 sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico,

a es de 1a 6;

R42

se selecciona de alquilo y alquil(C2-C6)-O-alquilo;

R43

se selecciona de alquilo, alquil(C2-C6)-NH-alquilo, alquil(C2-C6)-O-alquilo, alquil-CO2H, alquil(C2-C6)-CH(O10 alquil)(O-alquilo), alquil(C2-C6)-CH2(O-alquil)-alquil-O-alquilo, -(CH2)a-N(H)(R51) y -(CH2)a-N(R52)(R53);

R44

cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

15 cada R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico; o R12 y R13 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo

20 y un grupo heterocíclico;

cada R14 se selecciona independientemente de H, alquilo, -OH, -O-alquilo, -O-arilo, -O-aralquilo, -alquil-Oalquilo, -alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

q es de 1a 6;

25 r es de 0a 6;

s es de0 a6;

R45

se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)v-N(R25)(R26), -(CH2)v-N(R21)-(CH2)w-C(O)R24 , -(CH2)v-C(O)R24 , -(CH2)tC(O)-(CH2)wOR21, -(CH2)t-C(O)(CH2)w-N(R22)(R23), -(CH2)v-O-(CH2)w-C(O)R24;

cada R21 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, 30 cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

cada R22 y R23 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico; o R22 y R23 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres

35 sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico,

cada R24 se selecciona independientemente de H, alquilo, -OH, -O-alquilo, -O-arilo, -O-aralquilo, -alquil-Oalquilo, -alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

40 R25 y R26 tomados junto con el nitrógeno al que están enlazados forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

t es de 0a 6;

45 v es de1 a6;

w es de 0 a6;

x es 1 o2;

y es 1 o2; y

ambos R46 se seleccionan de alquil(C2-C6)-OH y alquil(C2-C6)-O-alquilo(C2-C6). En una realización preferida del ejemplo de referencia, se proporciona un compuesto de la fórmula A1

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus estereoisómeros o uno de sus hidratos, en donde 5 R1 es alquilo inferior; R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo inferior y alquenilo inferior y alquinilo inferior, en donde el alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior puede estar opcionalmente sustituido con uno más halógeno,

alcoxi inferior, hidroxi, CN, NO2, amino, acilamino, amido, carbonilo y alquiltio; R3

se selecciona de alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior, en donde el alquilo inferior, alquenilo inferior 10 y alquinilo inferior puede estar opcionalmente sustituido con uno más halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, CN, NO2, amino, acilamino, amido, carbonilo y alquiltio;

R4

es un grupo que tiene la fórmula: -NH-R41 , -N(R42)(R43),

-: N(R46)2;

R51

R52

20 y R53 se toman junto con el nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros que está sustituido en un carbono del anillo con uno o dos grupos oxo y que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y opcionalmente puede estar sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico,

25 a es de 1a 6;

R42

se selecciona de alquilo y alquil(C2-C6)-O-alquilo;

R43

R44

se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)q-N(R12)(R13), -(CH2),-N(R11)-(CH2)sC(O)R14, -(CH2)q-C(O)R14 , 30 (CH2)r-C(O)-(CH2)sOR11, -(CH2)r-C(O)-(CH2)sN(R12)(R13) y -(CH2)rO-(CH2)s-C(O)R14 ,

cada R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquil-O-alquilo,

alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico; o R12 y R13 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo

5 y un grupo heterocíclico;

q es de 1a 6;

10 r es de 0a 6;

s es de0 a6;

R45

cada R21 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, 15 cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

20 sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico,

25 R25 y R26 tomados junto con el nitrógeno al que están enlazados forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

t es de 0a 6;

30 v es de1 a6;

w es de 0 a6;

x es 1 o2;

y es 1 o2; y

ambos R46 se seleccionan de alquil(C2-C6)-OH y alquil(C2-C6)-O-alquilo(C2-C6).

35 En otra realización preferida del ejemplo de referencia se proporciona un compuesto de la fórmula B:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus estereoisómeros o uno de sus hidratos, en donde R4

es un grupo que tiene la fórmula: -NH-R41 , -N(R42)(R43),

-: N(R46)2;

R51

se selecciona de alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, 5 aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

R52

y R53 se toman junto con el nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros que está sustituido en un carbono del anillo con uno o dos grupos oxo y que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y opcionalmente puede estar sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo,

10 arilo y un grupo heterocíclico,

a es de 1a 6;

R42

se selecciona de alquilo y alquil(C2-C6)-O-alquilo;

R43

R44

15 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)q-N(R12)(R13), -(CH2),-N(R11)-(CH2)sC(O)R14, -(CH2)q-C(O)R14 , (CH2)r-C(O)-(CH2)sOR11, -(CH2)r-C(O)-(CH2)sN(R12)(R13) y -(CH2)rO-(CH2)s-C(O)R14 ,

20 alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico; o R12 y R13 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

25 cada R14 se selecciona independientemente de H, alquilo, -OH, -O-alquilo, -O-arilo, -O-aralquilo, -alquil-Oalquilo, -alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

q es de 1a 6;

r es de 0a 6;

30 s es de0 a6;

R45

35 cada R22 y R23 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico; o R22 y R23 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo

40 y un grupo heterocíclico,

cada R24 se selecciona independientemente de H, alquilo, -OH, -O-alquilo, -O-arilo, -O-aralquilo, -alquil-Oalquilo, -alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo y un grupo

heterocíclico; R25 y R26 tomados junto con el nitrógeno al que están enlazados forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un

5 grupo heterocíclico; t es de 0a 6; v es de1 a6; w es de 0 a6;

x es 1 o2;

10 y es 1 o2; y ambos R46 se seleccionan de alquil(C2-C6)-OH y alquil(C2-C6)-O-alquilo(C2-C6). En otra realización preferida del ejemplo de referencia se proporciona un compuesto que tiene la fórmula:

15 R1 es alquilo inferior;

R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo inferior y alquenilo inferior y alquinilo inferior, en donde el alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior puede estar opcionalmente sustituido con uno más halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, CN, NO2, amino, acilamino, amido, carbonilo y alquiltio;

R51

20 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

R52

25 sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico,

a es de 1a 6;

R22 y R23 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico; o R22 y R23 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que

30 están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico; y

v es de1 a6.

En otra realización preferida del ejemplo de referencia se proporciona un compuesto que tiene la fórmula:

en donde

R51

R52

5 y R53 se toman junto con el nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros que está sustituido en un carbono del anillo con uno o dos grupos oxo y que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y opcionalmente puede estar sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico,

10 a es de 1a 6;

R22 y R23 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico; o R22 y R23 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo,

15 alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico; y

v es de1 a6.

Compuestos representativos de la fórmula B2 se proporcionan a continuación:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus estereoisómeros o uno de sus hidratos, en donde R1 es alquilo inferior; R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo inferior y alquenilo inferior y alquinilo inferior, en donde el

alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior puede estar opcionalmente sustituido con uno más halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, CN, NO2, amino, acilamino, amido, carbonilo y alquiltio; R42

se selecciona de alquilo y alquil(C2-C6)-O-alquilo;

R43

R22 y R23 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico; o R22 y R23 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico; y

v es de1 a6.

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus estereoisómeros o uno de sus hidratos, en donde R42

se selecciona de alquilo y alquil(C2-C6)-O-alquilo; R43

15 R22 y R23 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico; o R22 y R23 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico; y

20 v es de1 a6.

Compuestos representativos de la fórmula C2 se proporcionan a continuación:

R1 es alquilo inferior;

R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo inferior y alquenilo inferior y alquinilo inferior, en donde el alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior puede estar opcionalmente sustituido con uno más halógeno, 10 alcoxi inferior, hidroxi, CN, NO2, amino, acilamino, amido, carbonilo y alquiltio;

R44

15 cada R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico; o R12 y R13 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres

sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico; cada R14 se selecciona independientemente de H, alquilo, -OH, -O-alquilo, -O-arilo, -O-aralquilo, -alquil-Oalquilo, -alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo y un grupo 5 heterocíclico; q es de 1a 6; r es de 0a 6; s es de0 a6; y x es 1 o2. 10 En otra realización preferida del ejemplo de referencia se proporciona un compuesto que tiene la fórmula:

R1 es alquilo inferior;

R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo inferior y alquenilo inferior y alquinilo inferior, en donde el 15 alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior puede estar opcionalmente sustituido con uno más halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, CN, NO2, amino, acilamino, amido, carbonilo y alquiltio; R44

cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, 20 cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

cada R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico; o R12 y R13 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres

25 sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

30 q es de 1a 6;

r es de 0a 6;

s es de0 a6.

R44

5 cada R11 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

10 contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

cada R14 se selecciona independientemente de H, alquilo, -OH, -O-alquilo, -O-arilo, -O-aralquilo, -alquil-Oalquilo, -alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo y un grupo 15 heterocíclico;

q es de 1a 6;

r es de 0a 6;

s es de0 a6.

Un compuesto representativo de la fórmula D3 se proporciona a continuación:

R1 es alquilo inferior;

25 R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo inferior y alquenilo inferior y alquinilo inferior, en donde el alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior puede estar opcionalmente sustituido con uno más halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, CN, NO2, amino, acilamino, amido, carbonilo y alquiltio;

R45

se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)v-N(R25)(R26), -(CH2)v-N(R21)-(CH2)w-C(O)R24 , -(CH2)v-C(O)R24 ,

-: (CH2)tC(O)-(CH2)wOR21, -(CH2)t-C(O)(CH2)w-N(R22)(R23), -(CH2)v-O-(CH2)w-C(O)R24;

cada R22 y R23 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquil-O-alquilo,

5 alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico; o R22 y R23 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico,

10 cada R24 se selecciona independientemente de H, alquilo, -OH, -O-alquilo, -O-arilo, -O-aralquilo, -alquil-Oalquilo, -alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

R25 y R26 tomados junto con el nitrógeno al que están enlazados forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres

15 sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

t es de 0a 6;

v es de1 a6;

w es de 0 a6.

20 En otra realización preferida del ejemplo de referencia se proporciona un compuesto que tiene la fórmula:

R45

25 cada R21 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

cada R22 y R23 se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico; o R22 y R23 se pueden tomar junto con el nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros que puede

30 contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico,

cada R24 se selecciona independientemente de H, alquilo, -OH, -O-alquilo, -O-arilo, -O-aralquilo, -alquil-Oalquilo, -alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, aralquilo, arilo y un grupo 35 heterocíclico;

R25 y R26 tomados junto con el nitrógeno al que están enlazados forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional y puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

40 t es de 0a 6;

v es de1 a6;

w es de 0 a6;

Compuestos representativos de la fórmula E2 se proporcionan a continuación:

: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus estereoisómeros o uno de sus hidratos, en donde R1 es alquilo inferior; R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo inferior y alquenilo inferior y alquinilo inferior, en donde el

alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior puede estar opcionalmente sustituido con uno más halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, CN, NO2, amino, acilamino, amido, carbonilo y alquiltio; ambos R46 se seleccionan de alquil(C2-C6)-OH y alquil(C2-C6)-O-alquilo(C2-C6). En otra realización preferida del ejemplo de referencia se proporciona un compuesto que tiene la fórmula:

: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus estereoisómeros o uno de sus hidratos, en donde

ambos R46 se seleccionan de alquil(C2-C6)-OH y alquil(C2-C6)-O-alquilo(C2-C6).

Se cree que el sustituyente R4 modula el perfil farmacocinético y/o farmacodinámico del compuesto y puede dar como resultado propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con el compuesto no modificado, es decir original. En ciertas realizaciones, el agente activo tiene propiedades fisicoquímicas, farmacocinética, metabolismo o un perfil de toxicidad mejorados. En una realización preferida, el agente activo tiene una solubilidad superior, una IC50 inferior y/o está sustancialmente menos unido a proteínas in vivo en comparación con el compuesto que carece del al menos un residuo funcional.

Preferiblemente, los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, inhibidores y activadores de proteínas y enzimas (p. ej., fosfodiesterasas tales como PED5, PDE1, PDE3 y PDE6, cinasas, receptores de factores de crecimiento y proteasas).

El término "heteroátomo", según se usa en la presente memoria, significa un átomo de cualquier elemento distinto de carbono o hidrógeno. Heteroátomos preferidos son boro, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre y selenio. Los más preferidos son nitrógeno u oxígeno.

El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo que tienen cada uno hasta 20 átomos de carbono. En realizaciones preferidas, un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene 10 o menos átomos de carbono en su cadena principal (p. ej., C1-C10 para una cadena lineal, C3-C10 para una cadena ramificada), y más preferiblemente 6 o menos. Asimismo, cicloalquilos preferidos tienen de 3-10 átomos de carbono en su estructura anular, y más preferiblemente tienen 5, 6 o 7 carbonos en la estructura anular.

A menos que se especifique de otro modo el número de carbonos, "alquilo inferior", según se usa en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se definió anteriormente, pero que tiene de uno a seis carbonos, y más preferiblemente de uno a seis átomos de carbono en su estructura de cadena principal. Asimismo, el "alquenilo inferior" y el "alquinilo inferior” tienen longitudes de cadena similares. Grupos alquilo preferidos son alquilos inferiores. En realizaciones preferidas, un sustituyente indicado en la presente memoria como alquilo es un alquilo inferior.

El término "aralquilo", según se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (p. ej., un grupo aromático o heteroaromático).

Los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace, respectivamente.

El término "arilo", según se usa en la presente memoria, incluye grupos aromáticos monoanulares de 5 y 6 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno, pireno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, piracina, piridacina y pirimidina, y similares. Los grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura anular también se pueden denominar "arilheterociclos" o "compuestos heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con sustituyentes tales como los descritos anteriormente, por ejemplo, halógeno, acida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, restos aromáticos o heteroaromáticos, -CF3, -CN, o similares. El término "arilo" también incluye sistemas anulares policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos (los anillos son “anillos condensados”) en los que al menos uno de los anillos es aromático, p. ej., los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, arilos y/o grupos heterocíclicos.

Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" se refieren a estructuras anulares de 3 a 10 miembros, más preferiblemente anillos de 5 o 6 miembros, estructuras anulares que incluyen de uno a cuatro heteroátomos. Los heterociclos también pueden ser policiclos. Grupos heterocíclicos incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiína, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, piracina, pirimidina, piridacina, indolicina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolicina, isoquinolina, quinolina, ftalacina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenacina, fenarsacina, fenotiacina, furazano, fenoxacina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperacina, morfolina, lactonas, lactamas tales como acetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas, y similares. El anillo heterocíclico puede estar sustituido en una o más posiciones con sustituyentes como los descritos anteriormente, como, por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, un resto aromático o heteroaromático, -CF3, -CN, o similares.

Los términos "policiclilo" o "grupo policíclico" se refieren a dos o más anillos (p. ej., cicloalquilos, cicloalquenilos, arilos y/o heterociclilos) en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos, p. ej., los anillos son "anillos condensados". Los anillos que están ligados a través de átomos no adyacentes se denominan anillos "puenteados". Cada uno de los anillos del grupo policíclico puede estar sustituido con sustituyentes tales como los descritos anteriormente, por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, un resto aromático o heteroaromático, -CF3, -CN, o similares.

Según se usa en la presente memoria, el término "nitro" significa -NO2; el término "halógeno" indica -F, -CI, -Br o -I; el término "sulfhidrilo" significa -SH; el término "hidroxilo" significa -OH; y el término "sulfonilo" significa -SO2-.

Los términos "amina" y "amino" son conocidos en la técnica y se refieren a aminas tanto no sustituidas como sustituidas, p. ej., un resto que se puede representar mediante la fórmula general:

en la que R, R' y R" representan cada uno independientemente un grupo permitido por las reglas de la valencia, preferiblemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y grupos heterocíclicos.

El término "acilamino" es conocido en la técnica y se refiere a un resto que se puede representar mediante la fórmula general:

en la que R y R' son como se definió anteriormente.

El término "amido" es conocido en la técnica como un carbonilo sustituido con amino e incluye un resto que se puede representar mediante la fórmula general:

en la que R, R' son como se definió anteriormente. Las realizaciones preferidas de la amida no incluirán imidas que pueden ser inestables.

El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que tiene un radical azufre enlazado al mismo. En realizaciones preferidas, el resto "alquiltio" se representa mediante uno de -S-alquilo, -Salquenilo, -S-alquinilo y -S-(CH2)m-R'8, en donde m y R'8 se definen anteriormente. Grupos alquiltio representativos incluyen metiltio, etiltio, y similares.

El término "carbonilo" es conocido en la técnica e incluye restos tales como los que se pueden representar mediante la fórmula general:

en la que X es un enlace o representa un oxígeno o un azufre, y R y R' son como se definió anteriormente.

Los términos "alcoxilo" o "alcoxi", según se usan en la presente memoria, se refieren a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que tiene un radical oxígeno enlazado al mismo. Grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, terc-butoxi y similares.

15 El término "sulfonato" es conocido en la técnica e incluye un resto que se puede representar mediante la fórmula general:

en la que R41 es un par electrónico, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo.

Las abreviaturas Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometanosulfonilo,

20 nonafluorobutanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y metanosulfonilo, respectivamente. Una lista más exhaustiva de las abreviaturas utilizadas por los químicos orgánicos de experiencia normal en la técnica aparece en el primer número de cada volumen de the Journal of Organic Chemistry; esta lista se presenta típicamente en una tabla titulada Standard List of Abbreviations. Las abreviaturas contenidas en dicha lista y todas las abreviaturas utilizadas por los químicos orgánicos de experiencia normal en la técnica se incorporan por la presente mediante referencia.

25 El término "sulfato" es conocido en la técnica e incluye un resto que se puede representar mediante la fórmula general:

en la que R41 es como se definió anteriormente.

El término "sulfonilamino" es conocido en la técnica e incluye un resto que se puede representar mediante la fórmula 30 general:

El término "sulfamoílo" es conocido en la técnica e incluye un resto que se puede representar mediante la fórmula general:

El término "sulfonilo", según se usa en la presente memoria, se refiere a un resto que se puede representar mediante la fórmula general:

en la que R44 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo.

El término "sulfóxido", según se usa en la presente memoria, se refiere a un resto que se puede representar mediante la fórmula general:

en la que R44 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo o arilo.

Un "selenoalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene un grupo seleno sustituido enlazado al mismo. "Selenoéteres" ejemplares que pueden sustituir al alquilo se seleccionan de uno de -Se-alquilo, -Se-alquenilo, -Sealquinilo y -Se-(CH2)m-R7, definiéndose anteriormente m y R7.

Se pueden hacer sustituciones análogas en los grupos alquenilo y alquinilo para producir, por ejemplo, aminoalquenilos, aminoalquinilos, amidoalquenilos, amidoalquinilos, iminoalquenilos, iminoalquinilos, tioalquenilos, tioalquinilos, alquenilos o alquinilos sustituidos con carbonilo.

Según se usa en la presente memoria, la definición de cada expresión, p. ej. alquilo, m, n, R, etc., cuando se presenta más de una vez en cualquier estructura, pretende ser independiente de su definición en otra parte en la misma estructura.

Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que tal sustitución esté conforme con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable, p. ej., que no sufra espontáneamente una transformación tal como transposición, ciclación, eliminación, etc.

Según se usa en la presente memoria, se contempla que el término "sustituido" incluya todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los descritos en la presente memoria anteriormente. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más e iguales o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para los propósitos de esta invención, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualesquiera sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos descritos en la presente memoria que satisfagan las valencias de los heteroátomos. No se pretende que esta invención se limite de ningún modo por los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos.

La locución "grupo protector", según se usa en la presente memoria, significa sustituyentes temporales que protegen a un grupo funcional potencialmente reactivo de transformaciones químicas no deseadas. Ejemplos de tales grupos protectores incluyen ésteres de ácidos carboxílicos, éteres silílicos de alcoholes, y acetales y cetales de aldehídos y cetonas, respectivamente. El campo de la química de los grupos protectores ha sido revisado (Greene, T.W.; Wuts,

P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.; Wiley: Nueva York, 1991).

La Tabla 1-3 resume ciertas propiedades biológicas y farmacológicas de los compuestos modificados descritos anteriormente de A. La Tabla 3 incluye el índice de selectividad contra varias PDE. La unión a proteínas, la permeabilidad y la solubilidad de los compuestos descritos anteriormente se indican en la Tabla 2.

Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisómeras particulares. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluyendo isómeros cis y trans, enantiómeros R y S, diastereoisómeros, isómeros (D), isómeros (L), sus mezclas racémicas y otras de sus mezclas, que están dentro del alcance de la invención. Átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un sustituyente tal

como un grupo alquilo. Todos estos isómeros, así como sus mezclas, se incluyen en esta invención.

Además, si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, se puede preparar mediante síntesis asimétrica, o mediante derivación con un adyuvante quiral, donde la mezcla diastereoisómera resultante se separa y el grupo adyuvante se escinde para proporcionar los enantiómeros deseados puros. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional ácido, tal como carboxilo, se forman sales diastereoisómeras con un ácido o una base ópticamente activos apropiados, seguido por resolución de los diastereoisómeros así formados mediante cristalización fraccionada o medios cromatográficos muy conocidos en la técnica, y recuperación posterior de los enantiómeros puros.

Los compuestos de la presente invención pueden actuar como inhibidores de una o más fosfodiesterasas, incluyendo, por ejemplo PDE1, PDE2 y PDE5. Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en productos farmacéuticos para el mantenimiento o la restauración de la salud endotelial y la salud cardiovascular y para el tratamiento de afecciones relacionadas con la inhibición de fosfodiesterasas, particularmente PED5. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden usar para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, incluyendo pero no limitados a, hipertensión, trastornos cerebrovasculares y trastornos del sistema urogenital, particularmente disfunción eréctil. Así, la presente invención también incluye métodos para tratar trastornos cardiovasculares, hipertensión, hipertensión sistólica aislada (ISH), hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica, cardiopatía isquémica (incluyendo, pero no limitada a, angina crónica), enfermedad arterial periférica, preeclampsia, enfermedad de Raynaud, disfunción endotelial/prehipertensión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad de Meniere, dolor neuropático en la diabetes, trastornos cerebrovasculares, trastornos del sistema urogenital, hipertrofia prostática benigna, disfunción eréctil y disfunción sexual femenina, que comprende administrar a un ser humano o un animal una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos anteriores.

Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican conforme a la Tabla Periódica de los Elementos, versión del CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67ª Ed., 1986-87, cubierta interior.

Los compuestos de la presente invención que se han modificado mediante el enlazamiento a los mismos de al menos un residuo de la fórmula C proporcionan propiedades farmacocinéticas modificadas, incluyendo unión a proteínas in vivo no específica modificada. Tales propiedades farmacocinéticas óptimas no comprometen ni la selectividad ni la potencia del compuesto modificado.

La modificación de la unión a proteínas se basa en una tecnología de superficies, es decir la preparación y el cribado de superficies con respecto a su capacidad para resistir la adsorción de proteínas en solución. Las superficies que son resistentes a la adsorción de proteínas en solución son conocidas para el experto en la técnica como superficies "resistentes a proteínas". Se pueden cribar grupos funcionales para identificar el grupo o los grupos presentes en superficies resistentes a proteínas, según se describe, p. ej., en Chapman et al. Surveying for Surfaces that Resist the Adsorption of Proteins, J. Am. Chem. Soc. 2000. 122:8303-8304; Ostuni et al. A Survey of Structure-Property Relationships of Surfaces that Resist the Adsorption of Protein, Langmuir 2001, 17:5605-5620; Holmlin, et al. Zwitterionic SAMs that Resist Nonspecific Adsorption of Protein from Aqueous Buffer, Langmuir 2001, 17:2841-2850; y Ostuni et at. Self-Assembled Monolayers that Resist the Adsorption of Proteins and the Adhesion of Bacterial and Mammalian Cells, Langmuir 2001, 17:6336-6343.

En general, la unión a proteínas se determina midiendo la capacidad de las moléculas de la invención para unirse a uno o más componentes del suero humano o sus compuestos miméticos. En una realización, se pueden identificar residuos funcionales adecuados mediante el cribado de superficies que comprenden tales residuos con respecto a su capacidad para resistir la adsorción de componentes del suero, incluyendo, pero no limitados a, proteínas del suero y, preferiblemente, proteínas del suero humanas. Los posibles residuos se pueden cribar directamente enlazándolos a un soporte sólido y probando la resistencia a proteínas del soporte. Alternativamente, los posibles residuos se incorporan en o se conectan a moléculas de interés farmacéutico. Tales compuestos se pueden sintetizar sobre un soporte sólido o unirse a un soporte sólido después de la síntesis. En un ejemplo no limitativo de un ensayo de unión directo, se prueba la capacidad de los posibles residuos funcionales inmovilizados o moléculas que incorporan tales residuos para unirse a componentes del suero. Los componentes del suero se pueden marcar con un resto de señalización para la detección, o se puede usar un reactivo secundario marcado que se une a tales componentes del suero.

Las superficies que son resistentes a la adsorción de proteínas en solución se conocen como superficies “resistentes a proteínas”. Se pueden cribar grupos funcionales para identificar el grupo o los grupos presentes en superficies resistentes a proteínas, según se describe, p. ej., en Chapman et al. Surveying for Surfaces that Resist the Adsorption of Proteins, J. Am. Chem. Soc. 2000. 122:8303-8304; Ostuni et al. A Survey of Structure-Property Relationships of Surfaces that Resist the Adsorption of Protein, Langmuir 2001, 17:5605-5620; Holmlin, et at. Zwitterionic SAMs that Resist Nonspecific Adsorption of Protein from Aqueous Buffer, Langmuir 2001, 17:2841-2850; y Ostuni et at. Self-Assembled Monolayers that Resist the Adsorption of Proteins and the Adhesion of Bacterial and Mammalian Cells, Langmuir 2001, 17:6336-6343.

Al identificar un residuo funcional que proporcione tal resistencia a proteínas, un experto en la técnica determinará fácilmente un esqueleto químico o cadena principal adecuado de un compuesto biológicamente o químicamente activo conocido al que el residuo funcional se puede enlazar bien mediante sustitución del grupo funcional del compuesto activo o bien mediante el reemplazo de un grupo funcional no esencial del compuesto activo. Por ejemplo, según se analizó anteriormente, la presencia de un grupo piperacina en un compuesto indicará que tal grupo puede ser reemplazado por o sustituido con un residuo funcional. Un experto en la técnica, p. ej. un químico experto en medicina, reconocerá otros grupos adecuados en compuestos activos conocidos que se pueden reemplazar por o sustituir con al menos un residuo funcional. Según esto, una biblioteca combinatoria de compuestos se puede generar como se describe posteriormente, en donde los compuestos son compuestos modificados que comprenden un conjugado de un centro activo del compuesto (una cadena principal esencial de un compuesto que tiene una actividad deseada particular), p. ej. el compuesto A y al menos un residuo funcional enlazado al mismo, en donde cada conjugado tiene un residuo funcional diferente enlazado al mismo, p. ej. residuos que tienen la fórmula C, en la que cada grupo R se selecciona de los diversos grupos descritos en la presente memoria. Según esto, se puede usar una biblioteca para cribar una pluralidad de diferentes residuos funcionales con respecto a propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas mejoradas incluyendo la unión no específica del compuesto modificado.

En realizaciones preferidas, el propio soporte sólido se elige o se modifica para minimizar su interacción con los componentes del suero. Ejemplos de tales soportes y sistemas de ensayo se describen en las Solicitudes Internacionales WO 02/48676, WO 03/12392, WO 03/18854, WO 03/54515, incorporadas en la presente memoria mediante referencia. Alternativamente, las moléculas de la invención se pueden mezclar con uno o más componentes del suero en fase líquida, y se puede determinar la cantidad de moléculas no unidas.

También se puede realizar un análisis de unión directa en fase líquida. Por ejemplo, los compuestos de prueba se pueden mezclar con uno o más componentes del suero en fase líquida, y se pueden determinar las moléculas no unidas.

En un ejemplo de una realización preferida, se identifican moléculas que tienen una unión a proteínas reducida como sigue: se forma en una superficie de oro una monocapa automontada de moléculas de tiol terminadas con grupos anhídrido. Un conjunto de moléculas pequeñas con grupos amina en un extremo, y grupos que están diseñados para resistir la unión a albúmina, por ejemplo, en el otro extremo se enlazan a continuación a la superficie a través de la reacción entre la amina y el anhídrido. El conjunto de moléculas se motea sobre regiones especialmente diferentes de la superficie de oro para crear una red de moléculas que podrían resistir la unión a proteínas. Esta red se expone a continuación a una solución que contiene albúmina que está marcada fluorescentemente. Después de un período de incubación adecuado, la superficie de oro se lava y se explora en un escáner fluorescente. Los grupos químicos inmovilizados que se unen a albúmina serán identificados mediante la presencia de una señal fluorescente; los grupos que resisten la unión a albúmina tendrán baja fluorescencia en esa parte de la red. Si no está disponible una proteína fluorescente, entonces se pueden usar anticuerpos contra la proteína de interés en combinación con anticuerpos secundarios fluorescentes para detectar la unión de la proteína a los grupos químicos. Si no está disponible un anticuerpo, entonces se puede usar un método de detección sin marcador tal como resonancia de plasmones superficiales (SPR, por sus siglas en inglés) o espectrometría de masas con MALDI para identificar la presencia de la proteína en elementos individuales de la red. La SPR también tiene la ventaja de proporcionar información cinética sobre la unión de la proteína a los grupos químicos.

El uso de este sistema no está limitado a la albúmina; se puede probar el potencial de unión de cualquier proteína de interés farmacocinético. Por ejemplo, proteínas de la sangre que se unen a moléculas pequeñas, tales como glicoproteína ácida α (AAG, AGP) y lipoproteínas, se podrían exponer a la serie y se podría detectar la unión a proteínas.

En una realización de la invención, se pueden identificar grupos químicos que resisten la unión a glicoproteína P (PGP, por sus siglas en inglés) y por lo tanto tienen el potencial de reducir la descarga cuando se asocian a un agente terapéutico de moléculas pequeñas. Esto es particularmente importante para la investigación de fármacos anticancerosos que proporcionen un tratamiento eficaz cuando se ha desarrollado multirresistencia (MDR, por sus siglas en inglés).

El método también se podría usar para identificar grupos químicos que resisten la unión a proteínas tales como trombina, antitrombina y Factor Xa y por lo tanto tienen el potencial de controlar la coagulación.

Este método también sería útil para identificar grupos que mejoran la terapéutica que están diseñados como terapias complementarias o restitutivas en las que la unión a proteínas y las propiedades farmacocinéticas son muy importantes, p. ej., hormonas y sus proteínas de unión, y esteroides y sus proteínas de unión tales como testosterona y globulina que se une a hormonas sexuales (SHBG, por sus siglas en inglés).

Lo siguiente describe un método basado en superficies para identificar grupos que pueden mejorar la solubilidad de moléculas pequeñas. Se forma en una superficie de oro una capa automontada de moléculas de tiol terminadas con grupos maleimida. Un conjunto de moléculas pequeñas con grupos tiol en un extremo y grupos que son hidrófilos en el otro extremo se enlaza a continuación a la superficie a través de la reacción entre el tiol y la maleimida. El

conjunto de moléculas se motea sobre regiones espacialmente diferentes sobre la superficie de oro para crear una red de moléculas que podrían incrementar la solubilidad de una molécula pequeña. A continuación, se ponen gotículas de líquidos tanto polar (p. ej., agua) como hidrófobo (p. ej., octanol) sobre cada elemento de la red. Los ángulos de contacto de los dos líquidos sobre cada elemento se miden a continuación en cada elemento de la red usando un goniómetro. Alternativamente, la humectabilidad de un líquido particular en una superficie que presenta un grupo químico se puede determinar midiendo el área de la superficie cubierta por una gotícula cuando se observa desde arriba (ángulo de contacto alto que da gotículas de área pequeña; los ángulos de contacto bajos cubren áreas mayores). El ángulo de contacto de un líquido sobre una superficie que presenta un grupo químico es inversamente proporcional a la miscibilidad de ese grupo químico con ese líquido (disolvente). Por ejemplo, un grupo químico para el que el agua tiene un ángulo de contacto alto cuando se presenta en la superficie, tal como metilo (CH3), tiene baja miscibilidad con agua, es decir, tenderá a reducir la solubilidad de una molécula pequeña. A la inversa, un grupo químico para el que el agua tiene un ángulo de contacto bajo cuando se presenta en la superficie, tal como carboxilo (COOH), tiene alta miscibilidad con agua, es decir, tenderá a incrementar la solubilidad de una molécula pequeña. Por lo tanto, los conjuntos de grupos químicos se pueden cribar rápidamente usando ángulos de contactos sobre superficies para identificar grupos que mejoran la solubilidad o reducen la hidrofilia. Este enfoque se puede usar para evaluar el efecto sobre la solubilidad de grupos químicos usados según la invención.

Un parámetro común para la capacidad de una molécula pequeña para cruzar la membrana lipídica de una célula es logP donde P es el coeficiente de partición del compuesto entre octanol y agua. Por lo tanto, el ángulo de contacto relativo de una superficie que presenta grupos químicos para octanol y agua ofrece un método empírico rápido para clasificar el efecto potencial de grandes conjuntos de grupos químicos sobre el logP de un compuesto.

La dependencia con el pH de la solubilidad de moléculas pequeñas se puede tratar en este método midiendo los ángulos de contacto de soluciones a diferentes pH. El parámetro equivalente a logP en este caso el logD, donde D es el coeficiente de distribución, definido como la relación de la suma de las concentraciones de todas las especies del compuesto en octanol con la suma de las concentraciones de todas las especies del compuesto en agua a diversos pH. Por lo tanto, los ángulos de contacto medidos a diferentes pH ofrecen la posibilidad de una medida equivalente para logD.

También será útil cribar posibles compuestos con respecto a su capacidad para ser transportados activamente a través de las membranas celulares y las células, o con respecto a su resistencia a tal transporte. Por ejemplo, se sabe bien que las moléculas anticancerosas farmacéuticamente útiles pueden estar limitadas en su eficacia debido al transporte activo fuera de las células tumorales elegidas. De forma similar, se ha observado que monocapas de células endoteliales capilares cerebrales transportan unidireccionalmente vincristina desde la zona basal a la zona apical, evitando eficazmente que el agente anticanceroso entre en el sistema nervioso central. En algunos casos, los grupos químicos valiosos, además de reducir la unión a proteínas no específica, mejorarán la farmacocinética potenciando el transporte pasivo o activo hacia su zona de acción y/o inhibiendo el transporte desde la zona de acción.

El cerebro es uno de los tejidos más difíciles para que penetren las moléculas pequeñas. Las conexiones neurovasculares son estrechas y contienen muy pocos transportadores activos que son principalmente responsables de depurar moléculas pequeñas al exterior del cerebro. La ruta paracelular (entre las conexiones celulares) no está disponible para las moléculas pequeñas, sino que solo lo está la ruta transcelular (a través de las membranas celulares). Clásicamente, las moléculas que se dirigen al cerebro, tales como benzodiacepinas, son hidrófobas para atravesar las membranas celulares. Esta invención es compatible con la búsqueda de grupos químicos que confieran resistencia a proteínas y alivien el problema común de la excesiva unión a proteínas asociada con moléculas tales como las benzodiacepinas; esto requiere una alta dosificación para responder al gran porcentaje de unión a proteínas del suero. Los enfoques descritos previamente para la identificación de aglutinantes de PGP serán de ayuda para optimizar las moléculas para un tiempo de permanencia mejorado en el cerebro.

Están disponibles varios sistemas modélicos, que emplean monocapas de diversos tipos de células, para la evaluación del transporte activo de sustancias farmacéuticamente activas. Por ejemplo, se pueden usar monocapas de células epiteliales intestinales Caco-2 para evaluar el transporte activo de sustancias entre el intestino y la corriente sanguínea. Cuando se preparan en forma de placa sobre una superficie que permite el flujo de material de apical a basolateral y viceversa, tales células forman una membrana biológica que se puede usar para simular la absorción fisiológica y la biodisponibilidad. En otro ejemplo, se han establecido líneas de células endoteliales capilares cerebrales de ratón (MBEC, por sus siglas en inglés) para evaluar el transporte activo hacia adentro y hacia afuera del sistema nervioso central. Otro ejemplo de tales células son las células de carcinoma de colon humano HT29. Además, se pueden establecer monocapas que expresan proteínas transportadoras particulares usando células transfectadas. Por ejemplo, Sasaki et al (2002) J. BioI. Chem. 8:6497 usaba una monocapa de células de riñón canino Madin-Darby doblemente transfectadas para estudiar el transporte de aniones orgánicos.

Por supuesto, se pueden utilizar alternativas a las monocapas celulares para examinar la permeabilidad. Las alternativas comprenden típicamente una estructura biológica capaz de transporte activo e incluyen, pero no se limitan a, órganos del tracto digestivo obtenidos de animales de laboratorio y órganos reconstituidos o membranas creadas in vitro a partir de células sembradas en una matriz artificial.

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptable que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero no limitados a, los compuestos descritos anteriormente y los mostrados en las Figuras, formulados junto con uno o más portadores (aditivos) y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Según se describe con detalle posteriormente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular especialmente para la administración en forma sólida o líquida, incluyendo las adaptadas para lo siguiente: (1) administración oral, por ejemplo, pociones (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, p. ej., los destinados a la absorción yugal, sublingual y sistémica, bolos, polvos, gránulos, pastas para la aplicación a la lengua; (2) administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril, o una formulación de liberación sostenida; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, una pomada o un parche de liberación controlada o un aerosol aplicado a la piel; (4) intravaginalmente o intrarrectalmente, por ejemplo, como un pesario, una crema o una espuma; (5) sublingualmente;

(6) ocularmente; (7) transdérmicamente; o (8) nasalmente.

La locución "cantidad terapéuticamente eficaz", según se usa en la presente memoria, significa la cantidad de un compuesto, material, o composición que comprende un compuesto de la presente invención que es eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado en al menos una subpoblación de células en un animal con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico, p. ej. efectos secundarios razonables aplicables a cualquier tratamiento médico.

La locución "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente memoria para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico correcto, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales con toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

La locución "portador farmacéuticamente aceptable", según se usa en la presente memoria, significa un material, una composición o un vehículo farmacéuticamente aceptables, tal como una carga líquida o sólida, un diluyente, un excipiente, un adyuvante de fabricación (p. ej., un lubricante, talco, estearato de magnesio, calcio o cinc, o ácido esteárico), o un material encapsulante del disolvente, implicado en el acarreo o transporte del presente compuesto desde un órgano o una porción del cuerpo a otro órgano o porción del cuerpo. El portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo;

(5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de pH tamponado; (21) poliésteres, policarbonatos y/o polianhídridos; y (22) otras sustancias compatibles atóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas.

Según se indica anteriormente, ciertas realizaciones de los presentes compuestos pueden contener un grupo funcional básico, tal como amino o alquilamino, y, así, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables”, a este respecto, se refiere a las sales por adición de ácidos inorgánicos y orgánicos relativamente atóxicas de compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ en el procedimiento de fabricación del vehículo de administración o la forma de dosificación, o haciendo reaccionar separadamente un compuesto de la invención purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada durante la purificación posterior. Sales representativas incluyen las sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato y similares (Véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19).

Las sales farmacéuticamente aceptable de los presentes compuestos incluyen las sales atóxicas convencionales o sales de amonio cuaternario de los compuestos, p. ej., de ácidos orgánicos o inorgánicos atóxicos. Por ejemplo, tales sales atóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isotiónico y similares.

En otros casos, los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales ácidos y, así, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere en estos casos a las sales por adición de bases inorgánicas u orgánicas relativamente atóxicas de compuestos de la presente invención. Asimismo, estas sales se pueden

preparar in situ en el procedimiento de fabricación del vehículo de administración o la forma de dosificación, o haciendo reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma de ácido libre con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoníaco o con una amina primaria, secundaria o terciaria farmacéuticamente aceptable. Sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares. Aminas orgánicas representativas útiles en la formación de sales por adición de bases incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperacina y similares (Véase, por ejemplo, Berge et al., anteriormente).

También pueden estar presentes en las composiciones agentes de superficie, emulsionantes y lubricantes, tales como laurilsulfato sódico y estearato magnésico, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.

Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato sódico, metabisulfito sódico, sulfito sódico y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA, por sus siglas en inglés), hidroxitolueno butilado (BHT, por sus siglas en inglés), lecitina, galato de propilo, α-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA, por sus siglas en inglés), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.

Las formulaciones de la presente invención incluyen las adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo yugal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualesquiera métodos conocidos en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificación unitaria variará dependiendo del paciente que se trate y el modo de administración particular. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificación individual será generalmente la cantidad del compuesto que produzca un efecto terapéutico. Generalmente, de un cien por cien, esta cantidad variará de aproximadamente 0,1 por ciento a aproximadamente noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, preferiblemente de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 70 por ciento, lo más preferiblemente de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento.

En ciertas realizaciones, una formulación de la presente invención comprende un excipiente seleccionado del grupo que consiste en ciclodextrinas, celulosas, liposomas, agentes formadores de micelas, p. ej., ácidos biliares, y portadores poliméricos, p. ej., poliésteres y polianhídridos; y un compuesto de la presente invención. En ciertas realizaciones, una formulación mencionada anteriormente hace oralmente biodisponible a un compuesto de la presente invención.

Métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invención con el portador y, opcionalmente, uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando uniformemente e íntimamente un compuesto de la presente invención con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y a continuación, si es necesario, conformando el producto.

Formulaciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, sellos, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar (usando una base con sabor, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga) y/o como colutorios y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también se puede administrar como un bolo, un electuario o una pasta.

En las formas de dosificación sólidas de la invención para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos, trociscos y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o extendedores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico; (5) agentes retardadores de la disolución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario y tensioactivos, tales como poloxámero y laurilsulfato sódico; (7) agentes de superficie, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol y tensioactivos no iónicos; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonítica; (9) lubricantes, tales como talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, estearato de cinc, estearato sódico, ácido esteárico, y sus mezclas; (10) agentes colorantes; y (11) agentes de liberación controlada tales como crospovidona o etilcelulosa. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponadores. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y de envuelta dura

usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Un comprimido se puede elaborar mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos eloborados por compresión se pueden preparar usando un agente aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, almidón glicolato sódico o carboximetilcelulosa reticulada), surfactante o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden elaborar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Los comprimidos, y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, opcionalmente pueden ranurarse o prepararse con revestimientos y envueltas, tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos muy conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. También se pueden formular a fin de proporcionar una liberación lenta o controlada de su ingrediente activo usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para dar el perfil de liberación deseado, otras matrices de polímero, liposomas y/o microesferas. Se pueden formular para una liberación rápida, p. ej., liofilizados. Se pueden esterilizar mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro que retiene las bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril o algún otro medio inyectable inmediatamente antes del uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición tal que liberen el ingrediente o los ingredientes activos solamente, o preferentemente, en una cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de un modo retardado. Ejemplos de composiciones de imbibición que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.

Formas de dosificación líquidas para la administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen de trigo, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitano, y sus mezclas.

Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes de superficie, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.

Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilensorbitol y -sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y sus mezclas.

Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, que se puede preparar mezclando uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en el recto o la cavidad vaginal y liberará el compuesto activo.

Formulaciones de la presente invención que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen portadores tales como los conocidos en la técnica como apropiados.

Formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aerosoles, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualesquiera conservantes, tampones o propelentes que se puedan requerir.

Las pomadas, las pastas, las cremas y los geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o sus mezclas.

Los polvos y aerosoles pueden contener, además de un compuesto de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos cálcicos y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar un aporte controlado de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Tales formas de dosificación se pueden elaborar disolviendo o dispersando el

compuesto en el medio apropiado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de este flujo se puede controlar bien proporcionando una membrana que controla la velocidad o bien dispersando el compuesto en una matriz de polímero o un gel.

También se contempla que las formulaciones oftálmicas, las pomadas, los polvos, las soluciones oculares y similares estén dentro del alcance de esta invención.

Composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para la administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se pueden reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes del uso, que pueden contener azúcares, alcoholes, antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido o agentes de suspensión o espesantes.

Ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y sus mezclas adecuadas, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Una fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.

Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes de superficie, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos sobre los presentes compuestos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir en las composiciones agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro sódico y similares. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede llevar a cabo mediante la inclusión de agentes que retardan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

En algunos casos, a fin de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable frenar la absorción del fármaco a partir de una inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede efectuar mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de un fármaco administrado parenteralmente se efectúa disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.

Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices de microencapsulación de los presentes compuestos en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.

Cuando los compuestos de la presente invención de administran como productos farmacéuticos, a seres humanos y animales, se pueden suministrar de por sí o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, de 0,1 a 99% (más preferiblemente, de 10 a 30%) de ingrediente activo en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.

Las preparaciones de la presente invención se pueden suministrar oralmente, parenteralmente, tópicamente o rectalmente. Por supuesto, se suministran en formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en comprimidos o en forma de cápsulas, mediante inyección, inhalación, loción ocular, pomada, supositorio, etc., administración mediante inyección, infusión o inhalación; tópicamente mediante una loción o pomada; y rectalmente mediante supositorios. Se prefieren las administraciones orales.

Las locuciones “administración parenteral” y “administrado parenteralmente”, según se usan en la presente memoria, significan modos de administración distintos a la administración enteral y tópica, habitualmente mediante inyección, e incluyen, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal.

Las locuciones "administración sistémica," "administrado sistémicamente", "administración periférica" y "administrado periféricamente", según se usan en la presente memoria, significan la administración de un compuesto, fármaco u otro material de forma distinta a directamente en el sistema nervioso central, de modo que entre en el sistema del paciente y, así, se someta al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, administración subcutánea.

Estos compuestos se pueden administrar a seres humanos y otros animales para terapia mediante cualquier vía de administración adecuada, incluyendo oralmente, nasalmente, como, por ejemplo, mediante un aerosol, rectalmente, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternalmente y tópicamente, mediante polvos, pomadas o gotas,

incluyendo yugalmente y sublingualmente.

Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención, que se pueden usar en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan como formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.

Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar a fin de obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, una composición y un modo de administración particulares, sin que sea tóxica para el paciente.

El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto de la presente invención particular empleado, o su éster, sal o amida, la vía de administración, el momento de la administración, la velocidad de excreción o el metabolismo del compuesto particular que se emplea, la velocidad y el grado de absorción, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, el sexo, el peso, el estado, la salud general y el historial médico del paciente que se trata, y factores similares conocidos en las técnicas médicas.

Un médico o veterinario que tenga una experiencia normal en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría empezar con dosis de los compuestos de la invención empleadas en la composición farmacéutica a niveles inferiores al requerido a fin de conseguir el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta que se consiga el efecto deseado.

En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será la cantidad del compuesto que es la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. Tal dosis eficaz dependerá generalmente de los factores descritos anteriormente. Generalmente, las dosis orales, intravenosas, intracerebroventriculares y subcutáneas de los compuestos de esta invención para un paciente, cuando se usan para los efectos analgésicos indicados, variarán de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal al día.

Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo se puede administrar como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas separadamente a intervalos apropiados a lo largo del día, opcionalmente, en formas de dosificación unitarias. Una dosificación preferida es una administración al día.

Aunque es posible que un compuesto de la presente invención se administre solo, es preferible administrar el compuesto como una formulación (composición) farmacéutica.

Los compuestos según la invención se pueden formular para la administración de cualquier modo conveniente para el uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros productos farmacéuticos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los presentes compuestos, según se describió anteriormente, formulados junto con uno o más portadores (aditivos) y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Según se describe con detalle posteriormente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular especialmente para la administración en forma sólida o líquida, incluyendo las adaptadas para lo siguiente: (1) administración oral, por ejemplo, pociones (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, bolos, polvos, gránulos, pastas para la aplicación a la lengua; (2) administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, una pomada o un aerosol aplicado a la piel, los pulmones o las membranas mucosas; o (4) intravaginalmente o intrarrectalmente, por ejemplo, como un pesario, una crema o una espuma; (5) sublingualmente o yugalmente; (6) ocularmente; (7) transdérmicamente; o (8) nasalmente.

El término "tratamiento" está destinado a abarcar también profilaxis, terapia y curación.

El paciente que recibe este tratamiento es cualquier animal que lo necesite, incluyendo primates, en particular seres humanos, y otros mamíferos tales como equinos, bóvidos, cerdos y ovejas; y aves de corral, y mascotas en general.

El compuesto de la invención se puede administrar como tal o en mezclas con portadores farmacéuticamente aceptables y también se puede administrar junto con agentes antimicrobianos tales como penicilinas, cefalosporinas, aminoglicósidos y glicopéptidos. La terapia conjunta incluye así la administración secuencial, simultánea y separada del compuesto activo de un modo que los efectos terapéuticos del administrado en primer lugar no desaparezcan posteriormente cuando se administra el posterior.

La adición del compuesto activo de la invención a pienso para animales se efectúa preferiblemente preparando una premezcla de pienso apropiada que contiene el compuesto activo en una cantidad eficaz e incorporando la premezcla a la ración completa.

Alternativamente, se puede combinar en el pienso un concentrado intermedio o un complemento para piensos que contiene el ingrediente activo. La forma en la que se pueden preparar y administrar tales premezclas para pienso y raciones completas se describe en libros de referencia (tales como "Applied Animal Nutrition", W.H. Freedman and CO., San Francisco, EE. UU. de A., 1969 o "Livestock Feeds and Feeding" libros O y B, Corvallis, Ore., EE. UU. de A., 1977).

Recientemente, la industria farmacéutica introdujo la tecnología del microemulsionamiento para mejorar la biodisponibilidad de algunos agentes farmacéuticos lipófilos (insolubles en agua). Ejemplos incluyen Trimetrine (Dordunoo, S. K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991 y REV 5901 (Sheen,

P. C., et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991). Entre otras cosas, el microemulsionamiento proporciona una biodisponibilidad potenciada dirigiendo preferentemente la absorción al sistema linfático en lugar del circulatorio, que de ese modo sortea el hígado, y evita la destrucción de los compuestos en la circulación hepatobiliar.

En un aspecto de la invención, las formulaciones contienen micelas formadas a partir de un compuesto de la presente invención y al menos un portador anfifílico, en donde las micelas tienen un diámetro medio de menos de aproximadamente 100 nm. Realizaciones más preferidas proporcionan micelas que tienen un diámetro medio menor de aproximadamente 50 nm, y realizaciones aún más preferidas proporcionan micelas que tienen un diámetro medio menor de aproximadamente 30 nm, o incluso menor de aproximadamente 20 nm.

Aunque se contemplan todos los portadores anfifílicos adecuados, los portadores actualmente preferidos son generalmente los que tienen estado reconocido generalmente como seguro (GRAS, por sus siglas en inglés), y que tanto pueden solubilizar el compuesto de la presente invención como microemulsionarlo en una fase posterior cuando la solución entra en contacto con una fase acuosa compleja (tal como una encontrada en el tracto gastrointestinal humano). Habitualmente, los ingredientes anfifílicos que satisfacen estos requisitos tienen valores del HLB (equilibrio hidrófilo-lipófilo, por sus siglas en inglés) de 2-20, y sus estructuras contienen radicales alifáticos de cadena lineal en el intervalo de C-6 a C-20. Ejemplos son glicéridos grasos glicolizados con polietileno, y polietilenglicoles.

Portadores anfifílicos particularmente preferidos son glicéridos de ácidos grasos polietilenglicolizados saturados y monoinsaturados, tales como los obtenidos a partir de diversos aceites vegetales totalmente o parcialmente hidrolizados. Tales aceites pueden consistir ventajosamente en tri-, di-y monoglicéridos de ácidos grasos y di-y monoésteres de polietilenglicol de los ácidos grasos correspondientes, incluyendo una composición de ácidos grasos particularmente preferida ácido cáprico 4-10, ácido cáprico 3-9, ácido láurico 40-50, ácido mirístico 14-24, ácido palmítico 4-14 y ácido esteárico 5-15%. Otra clase útil de portadores anfifílicos incluye sorbitano y/o sorbitol parcialmente esterificado, con ácidos grasos saturados o monoinsaturados (serie SPAN) o análogos etoxilados correspondientes (serie TWEEN).

Se contemplan particularmente portadores anfifílicos disponibles comercialmente, incluyendo la serie Gelucire, Labrafil, Labrasol o Lauroglycol (todos fabricados y distribuidos por Gattefosse Corporation, Saint Priest, Francia), monooleato de PEG, dioleato de PEG, monolaurato y dilaurato de PEG, lecitina, polisorbato 80, etc. (producidos y distribuidos por un número de compañías en EE. UU. de A. y en todo el mundo).

Polímeros hidrófilos adecuados para el uso en la presente invención son los que son fácilmente solubles en agua, se pueden enlazar covalentemente a un lípido formador de vesículas y que son tolerados in vivo sin efectos tóxicos (es decir, son biocompatibles). Polímeros adecuados incluyen polietilenglicol (PEG), poli(ácido láctico) (también denominado poliláctido), poli(ácido glicólico) (también denominado poliglicólido), un copolímero de poli(ácido láctico) –poli(ácido glicólico), y poli(alcohol vinílico). Polímeros preferidos son los que tienen un peso molecular de aproximadamente 100 o 120 daltons hasta aproximadamente 5.000 o 10.000 daltons, y más preferiblemente de aproximadamente 300 daltons a aproximadamente 5.000 daltons. En una realización particularmente preferida, el polímero es polietilenglicol que tiene un peso molecular de aproximadamente 100 a aproximadamente 5.000 daltons, y más preferiblemente que tiene un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 5.000 daltons. En una realización particularmente preferida, el polímero es polietilenglicol de 750 daltons (PEG(750)). Los polímeros usados en la presente invención tienen un peso molecular significativamente menor, aproximadamente 100 daltons, en comparación con el PM grande de 5.000 daltons o más que se usaba en técnicas de pegilación estándar. Los polímeros también se pueden definir por el número de monómeros de los mismos; una realización preferida de la presente invención utiliza polímeros de al menos aproximadamente tres monómeros, tales como polímeros de PEG que consisten en tres monómeros (aproximadamente 150 daltons).

Otros polímeros hidrófilos que pueden ser adecuados para el uso en la presente invención incluyen polivinilpirrolidona, polimetoxazolina, polietiloxazolina, polihidroxipropilmetacrilamida, polimetacrilamida, polidimetilacrilamida, y celulosas derivadas tales como hidroximetilcelulosa o hidroxietilcelulosa.

En ciertas realizaciones, una formulación de la presente invención comprende un polímero biocompatible seleccionado del grupo que consiste en poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos, polímeros de polivinilo, poliglicólidos, polisiloxanos, poliuretanos y sus copolímeros, celulosas, polipropileno, polietilenos, poliestireno, polímeros de ácido láctido y ácido glicólico, polianhídridos, poli(orto)ésteres, poli(ácido butírico), poli(ácido valérico), poli(láctido-co-caprolactona), polisacáridos, proteínas, poli(ácidos

hialurónicos), policianoacrilatos, y sus combinaciones, mezclas o copolímeros.

Las características de liberación de una formulación de la presente invención dependen del material encapsulante, la concentración del fármaco encapsulado y la presencia de modificadores de la liberación. Por ejemplo, la liberación se puede manipular para que dependa del pH, por ejemplo, usando un revestimiento sensible al pH que se libera sólo a un pH bajo, como en el estómago, o un pH superior, como en el intestino. Se puede usar un revestimiento entérico para evitar que se produzca la liberación hasta después del paso a través del estómago. Se pueden usar múltiples revestimientos o mezclas de cianamida encapsuladas en diferentes materiales para obtener una liberación inicial en el estómago, seguido por una liberación posterior en el intestino. La liberación también se puede manipular mediante la inclusión de sales de agentes formadores de poros, que pueden incrementar la captación de agua o la liberación de fármaco mediante difusión desde la cápsula. También se pueden usar excipientes que modifican la solubilidad del fármaco para controlar la velocidad de liberación. También se pueden incorporar agentes que potencian la degradación de la matriz o la liberación desde la matriz. Se pueden añadir al fármaco, añadidos como una fase separada (es decir, como materiales en partículas), o se pueden codisolver en la fase de polímero, dependiendo del compuesto. En todos los casos la cantidad debe estar entre 0,1 y treinta por ciento (p/p de polímero). Tipos de potenciadores de la degradación incluyen sales inorgánicas tales como sulfato amónico y cloruro amónico, ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido benzoico y ácido ascórbico, bases inorgánicas tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato cálcico, carbonato de cinc e hidróxido de cinc, y bases orgánicas tales como sulfato de protamina, espermina, colina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina y tensioactivos tales como Tween® y Pluronic®. Los agentes formadores de poros que añaden microestructura a las matrices (es decir, compuestos solubles en agua tales como sales inorgánicas y azúcares) se añaden como materiales en partículas. El intervalo debe estar entre uno y treinta por ciento (p/p de polímero).

La absorción también se puede manipular alterando el tiempo de permanencia de las partículas en el intestino. Esto se puede conseguir, por ejemplo, revistiendo la partícula con, o seleccionando como el material encapsulante, un polímero adhesivo para la mucosa. Ejemplos incluyen la mayoría de los polímeros con grupos carboxilo libres, tales como quitosano, celulosas, y especialmente poliacrilatos (según se usa en la presente memoria, poliacrilatos se refiere a polímeros que incluyen grupos acrilato y grupos acrilato modificados tales como cianoacrilatos y metacrilatos).

Los presentes compuestos se pueden sintetizar usando los métodos de síntesis combinatoria descritos en esta sección. Se pueden usar bibliotecas combinatorias de los compuestos para el cribado de la actividad farmacéutica, agroquímica u otra actividad biológica o relacionada médicamente o cualidades relacionadas con los materiales. Una biblioteca combinatoria para los propósitos de la presente invención es una mezcla de compuestos químicamente relacionados que se pueden cribar conjuntamente con respecto a una propiedad deseada; dichas bibliotecas pueden estar en solución o conectadas covalentemente a un soporte sólido. La preparación de muchos compuestos relacionados en una sola reacción reduce y simplifica mucho el número de procedimiento de cribado que se necesita llevar a cabo. El cribado con respecto a la propiedad biológica, farmacéutica, agroquímica o física apropiada se puede realizar mediante métodos convencionales.

La diversidad en una biblioteca se puede crear a una variedad de diferentes niveles. Por ejemplo, los grupos arilo empleados como sustrato usados en un enfoque combinatorio pueden ser diversos en cuanto al resto arilo nuclear,

p. ej., una heterogeneidad en cuanto a la estructura anular, y/o se pueden variar con respecto a los otros sustituyentes.

Está disponible en la especialidad una variedad de técnicas para generar bibliotecas combinatorias de moléculas orgánicas pequeñas. Véanse, por ejemplo, Blondelle et al. (1995) Trends Anal. Chem. 14:83; las Patentes de EE. UU. de Affymax 5.359.115 y 5.362.899: la Patente de EE. UU. de Ellman 5.288.514; la publicación PCT WO 94/08051 de Still et al.; Chen et al. (1994) JACS 116:2661: Kerr et at. (1993) JACS 115:252; las publicaciones PCT WO92/10092, WO93/09668 y WO91/07087; y la publicación PCT WO93/20242 de Lerner et al.). Según esto, una variedad de bibliotecas del orden de aproximadamente 16 a 1.000.000 o más diversómeros se puede sintetizar y cribar con respecto a una actividad o propiedad particular.

En una realización ejemplar, se puede sintetizar una biblioteca de diversómeros sustituidos usando las presentes reacciones adaptadas a las técnicas descritas en la publicación PCT WO 94/08051 de Still et al., p. ej., conectándose a una cuenta de polímero mediante un grupo hidrolizable o fotolizable, p. ej., situado en una de las posiciones del sustrato. Según la técnica de Still et al., la biblioteca de sintetiza sobre un conjunto de cuentas, incluyendo cada cuenta un conjunto de marcadores que identifican el diversómero particular sobre esa cuenta. En una realización, que es particularmente adecuada para descubrir inhibidores de enzimas, las cuentas se pueden dispersar sobre la superficie de una membrana permeable, y los diversómeros se pueden liberar de las cuentas mediante lisis del conector de la cuenta. El diversómero procedente de cada cuenta se difundirá a través de la membrana hasta una zona de ensayo, donde interactuará con un ensayo enzimático. Se proporcionan posteriormente descripciones detalladas de un número de metodologías combinatorias.

Una tendencia creciente en el campo de la química combinatoria es explotar la sensibilidad de técnicas tales como la espectrometría de masas (MS, por sus siglas en inglés), p. ej., que se pueden usar para caracterizar cantidades subfemtomolares de un compuesto, y para determinar directamente la constitución química de un compuesto

seleccionado de una biblioteca combinatoria. Por ejemplo, cuando la biblioteca se proporciona sobre una matriz de soporte insoluble, poblaciones discretas de compuestos se pueden liberar en primer lugar y se pueden caracterizar por MS. En otras realizaciones, como parte de la técnica de preparación de muestras para MS, se pueden usar técnicas tales como MALDI para liberar un compuesto de la matriz, particularmente cuando se usa originalmente un enlace lábil para empalmar el compuesto a la matriz. Por ejemplo, una cuenta seleccionada de una biblioteca se puede irradiar en una etapa de MALDI a fin de liberar el diversómero de la matriz, y el diversómero se puede ionizar para el análisis por MS.

Las bibliotecas del presente método pueden tomar el formato de bibliotecas de múltiples púas. En resumen, Geysen y colaboradores (Geysen et al. (1984) PNAS 81:3998-4002) introdujeron un método para generar bibliotecas mediante síntesis en paralelo sobre púas de polietileno con poli(ácido acrílico) injertado dispuestas en el formato de una placa de microvaloración. La técnica de Geysen se puede usar para sintetizar y cribar miles de compuestos a la semana usando el método de múltiples púas, y los compuestos empalmados se pueden reutilizar en muchos ensayos. También se pueden asociar a las púas restos conectores apropiados de modo que los compuestos se puedan escindir de los soportes después de la síntesis para la determinación de la pureza y una evaluación adicional (cfr. Bray et al. (1990) Tetrahedron Lett 31:5811-5814; Valerio et al. (1991) Anal Biochem 197:168-177; Bray et al. (1991) Tetrahedron Lett 32:6163-6166).

En otra realización, se puede proporcionar una biblioteca de compuestos heterogénea sobre un conjunto de cuentas utilizando la estrategia de división-acoplamiento-recombinación (véase, p. ej., Houghten (1985) PNAS 82:5131-5135; y las Patentes de EE. UU. 4.631.211, 5.440.016, 5.480.971). En resumen, como implica el nombre, en cada etapa de síntesis en la que se introduce degeneración en la biblioteca, las cuentas se dividen en grupos separados iguales al número de diferentes sustituyentes que se van a añadir en una posición particular en la biblioteca, los diferentes sustituyentes se acoplan en reacciones separada, y las cuentas se recombinan en una reserva para la siguiente repetición.

En una realización, la estrategia de división-acoplamiento-recombinación se puede llevar a cabo usando un enfoque análogo al llamado método de la "bolsa de té" desarrollado en primer lugar por Houghten, en el que la síntesis de compuestos se produce sobre bolsas de polipropileno porosas con el interior revestido con resina (Houghten et al. (1986), PNAS 82:5131-5135). Los sustituyentes se acoplan a las resinas que soportan compuesto poniendo las bolsas en soluciones de reacción apropiadas, mientras que todas las etapas comunes como lavado y desprotección de la resina se realizan simultáneamente en un recipiente de reacción. Al final de la síntesis, cada bolsa contiene un solo compuesto.

Un esquema de síntesis combinatoria en el que la identidad de un compuesto está dada por su localización sobre un sustrato de síntesis se denomina una síntesis dirigida espacialmente. En una realización, el procedimiento combinatorio se lleva a cabo controlando la adición de un reactivo químico a localizaciones específicas sobre un soporte sólido (Dower et al. (1991) Annu Rep Med Chem 26:271-280; Fodor, S.P.A. (1991) Science 251:767; Pirrung et al. (1992) Patente de EE. UU. Nº 5.143.854; Jacobs et al. (1994) Trends BiotechnoI 12:19-26). La resolución espacial de la fotolitografía proporciona miniaturización. Esta técnica se puede llevar a cabo a través del uso de reacciones de protección/desprotección con grupos protectores fotolábiles.

Los puntos clave de esta tecnología se ilustran en Gallop et al. (1994) J Med Chem 37: 1233-1251. Se prepara un sustrato de síntesis para el acoplamiento a través del enlace covalente de conectores amino protegidos con nitroveratriloxicarbonilo (NVOC) fotolábiles u otros conectores fotolábiles. Se usa luz para activar selectivamente una región especificada del soporte de síntesis para el acoplamiento. La retirada de los grupos protectores fotolábiles mediante luz (desprotección) da como resultado la activación de áreas seleccionadas. Después de la activación, el primero de un conjunto de análogos de aminoácido, que soporta cada uno un grupo protector fotolábil sobre el extremo amino, se expone a toda la superficie. El acoplamiento sólo se produce en regiones a las que se dirigía luz en la etapa precedente. La reacción se detiene, las placas se lavan y el sustrato se ilumina de nuevo a través de una segunda plantilla, activando una región diferente para la reacción con un segundo bloque de formación protegido. El patrón de las plantillas y la secuencia de los reaccionantes definen los productos y sus localizaciones. Puesto que este procedimiento utiliza técnicas fotolitográficas, el número de compuestos que se puede sintetizar está limitado sólo por el número de centros de síntesis que pueden ser tratados con una resolución apropiada. La posición de cada compuesto se conoce con precisión; de ahí que se puedan determinar directamente sus interacciones con otras moléculas.

En la síntesis química dirigida por luz, los productos dependen del patrón de iluminación y del orden de adición de los reaccionantes. Variando los patrones litográficos, se pueden sintetizar simultáneamente muchos conjuntos diferentes de compuestos de prueba; esta característica conduce a la generación de muchas estrategias de plantillaje diferentes.

En otra realización más, el presente método utiliza una biblioteca de compuestos provista de un sistema de marcaje codificado. Una reciente mejora en la identificación de compuestos activos de bibliotecas combinatorias emplea sistemas de indización química que usan marcadores que codifican singularmente las etapas de reacción que ha sufrido una cuenta dada y, por inferencia, la estructura que tiene. Conceptualmente, este enfoque imita las bibliotecas de presentación de fagos, en las que la actividad deriva de los péptidos expresados, pero las estructuras

de los péptidos activos se deducen de la correspondiente secuencia de ADN genómico. La primera codificación de las bibliotecas combinatorias sintéticas empleaba ADN como el código. Se ha presentado una variedad de otras formas de codificación, incluyendo codificación con biooligómeros (p. ej., oligonucleótidos y péptidos) secuenciables, y codificación binaria con marcadores no secuenciables adicionales.

El principio del uso de oligonucleótidos para codificar bibliotecas sintéticas combinatorias se describió en 1992 (Brenner et al. (1992) PNAS 89:5381-5383), y un ejemplo de tal biblioteca apareció al año siguiente (Needles et al. (1993) PNAS 90:10700-10704). Se preparó una biblioteca combinatoria nominalmente de 77 (= 823.543) péptidos compuesta por todas las combinaciones de Arg, Gln, Phe, Lys, Val, n-Val y Thr (código de tres letras de los aminoácidos), cada uno de los cuales era codificado por un dinucleótido (TA, TC, CT, AT, TT, CA y AC, respectivamente) específico, mediante una serie de rondas alternas de síntesis de péptidos y oligonucleótidos sobe un soporte sólido. En este trabajo, la funcionalidad de conexión a amina en la cuenta se diferenciaba específicamente para la síntesis de péptidos u oligonucleótidos preincubando simultáneamente las cuentas con reactivos que generan grupos OH protegidos para la síntesis de oligonucleótidos y grupos NH2 protegidos para la síntesis de péptidos (aquí, en una relación de 1:20). Cuando estaban completos, los marcadores consistían cada uno en 69-meros, 14 unidades de los cuales portaban el código. La biblioteca unida a las cuentas se incubó con un anticuerpo marcado fluorescentemente, y las cuentas que contenían anticuerpo unido que emitían fluorescencia intensamente se recogieron mediante clasificación de células activada por fluorescencia (FACS, por sus siglas en inglés). Los marcadores de ADN se amplificaron mediante PCR y se secuenciaron, y los péptidos predichos se sintetizaron. Siguiendo tales técnicas, se pueden derivar bibliotecas de compuestos para el uso en el presente método, donde la secuencia oligonucleotídica del marcador identifica las reacciones combinatorias secuenciales que sufría una cuenta particular, y por lo tanto proporciona la identidad del compuesto que está sobre la cuenta.

El uso de marcadores oligonucleotídicos permite un análisis de los marcadores extremadamente sensible. Aún así, el método requiere la elección cuidadosa de conjuntos ortogonales de grupos protectores requeridos para la cosíntesis alterna del marcador y el miembro de la biblioteca. Por otra parte, la labilidad química del marcador, particularmente el fosfato y los enlaces anoméricos del azúcar, puede limitar la elección de los reactivos y las condiciones que se pueden emplear para la síntesis de bibliotecas no oligómeras. En realizaciones preferidas, las bibliotecas emplean conectores que permiten la separación selectiva del miembro de la biblioteca de compuestos de prueba para el ensayo.

También se han empleado péptidos como moléculas marcadoras para bibliotecas combinatorias. Se describen en la técnica dos enfoques ejemplares, ambos de los cuales emplean conectores ramificados en una fase sólida sobre la cual se elaboran alternamente cadenas de codificación y de ligando. En el primer enfoque (Kerr JM et at. (1993) J Am Chem Soc 115:2529-2531), la ortogonalidad en la síntesis se consigue empleando protección lábil a los ácidos para la cadena de codificación y protección lábil a las bases para la cadena del compuesto.

En un enfoque alternativo (Nikolaiev et at. (1993) Pept Res 6:161-170), se emplean conectores ramificados de modo que la unidad de codificación y el compuesto de prueba se puedan enlazar ambos al mismo grupo funcional que está sobre la resina. En una realización, se puede poner un conector escindible entre el punto de ramificación y la cuenta de modo que la escisión libere una molécula que contiene tanto el código como el compuesto (Ptek et al. (1991) Tetrahedron Lett 32:3891-3894). En otra realización, el conector escindible se puede colocar de modo que el compuesto de prueba se pueda separar selectivamente de la cuenta, dejando el código. Esta última construcción es particularmente valiosa debido a que permite el cribado del compuesto de prueba sin interferencia potencial de los grupos de codificación. Ejemplos en la técnica de escisión y secuenciación independientes de miembros de una biblioteca de péptidos y sus correspondientes marcadores han confirmado que los marcadores pueden predecir exactamente la estructura de los péptidos.

Una forma alternativa de codificar la biblioteca de compuestos de prueba emplea un conjunto de moléculas marcadoras electrofóricas no secuenciables que se usan como un código binario (Ohlmeyer et al. (1993) PNAS 90:10922-10926). Marcadores ejemplares son éteres alquílicos haloaromáticos que son detectables como sus éteres trimetilsilílicos a niveles por debajo de femtomolares mediante cromatografía de gases con captura de electrones (ECGC, por sus siglas en inglés). Variaciones en la longitud de la cadena alquílica, así como la naturaleza y la posición de los sustituyentes de haluro aromático, permiten la síntesis de al menos 40 de tales marcadores, que en principio pueden codificar 240 (p. ej., más de 1012) moléculas diferentes. En el informe original (Ohlmeyer et al., anteriormente), los marcadores se unían a aproximadamente 1% de los grupos amina disponibles de una biblioteca de péptidos a través de un conector o-nitrobencilo fotoescindible. Este enfoque es conveniente cuando se preparan bibliotecas combinatorias de moléculas similares a péptidos u otras que contienen amina. Sin embargo, se ha desarrollado un sistema más versátil que permite codificar esencialmente cualquier biblioteca combinatoria. Aquí, el compuesto se enlazaría al soporte sólido a través del conector fotoescindible y el marcador se enlaza a través de un conector de éter de catecol mediante la inserción de carbeno en la matriz en forma de cuenta (Nestler et al. (1994) J Org Chem 59:4723-4724). Esta estrategia de enlazamiento ortogonal permite la separación selectiva de miembros de la biblioteca para el ensayo en solución y la descodificación posterior mediante ECGC después de la separación oxidativa de los conjuntos de marcadores..

Aunque varias bibliotecas conectadas por amida de la técnica emplean codificación binaria con los marcadores electrofóricos enlazados a grupos amina, enlazar estos marcadores directamente a la matriz en forma de cuentas

proporciona una versatilidad mucho mayor en las estructuras que se pueden preparar en bibliotecas combinatorias codificadas. Enlazados de este modo, los marcadores y su conector son casi tan poco reactivos como la propia matriz en forma de cuentas. Se han presentado dos bibliotecas combinatorias codificadas binariamente en las que los marcadores electrofóricos se enlazan directamente a la fase sólida (Ohlmeyer et al. (1995) PNAS 92:6027-6031) 5 y proporcionan una guía para generar la presente biblioteca de compuestos. Ambas bibliotecas se construyeron usando una estrategia de enlazamiento ortogonal en la que el miembro de la biblioteca se conectaba al soporte sólido mediante un conector fotolábil y los marcadores y se enlazaban a través de un conector escindible sólo mediante oxidación vigorosa. Debido a que los miembros de la biblioteca se pueden fotoeluir parcialmente repetitivamente del soporte sólido, los miembros de la biblioteca se pueden utilizar en múltiples ensayos. La 10 fotoelución sucesiva también permite una estrategia de cribado repetitiva de alto rendimiento: en primer lugar, se colocan múltiples cuentas en placas de microvaloración de 96 pocillos; en segundo lugar, los compuestos se separan parcialmente y se transfieren a placas de ensayo; en tercer lugar, un ensayo de unión a metal identifica los pocillos activos; en cuarto lugar, las cuentas correspondientes se redisponen individualmente en nuevas placas de microvaloración; en quinto lugar, se identifican compuestos activos individuales; y en sexto lugar, las estructuras se

15 descodifican.

Ejemplos

Habiéndose descrito ahora generalmente la invención, se entenderá más fácilmente mediante referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen meramente con propósitos de ilustración de ciertos aspectos y realizaciones de la presente invención, y no pretenden limitar la invención. El Ejemplo 5 está de acuerdo con la presente invención.

20 Los otros ejemplos son ejemplos de referencia.

Procedimiento general:

El compuesto IA se trata con la amina, HNR'R", en cloruro de metileno o en una mezcla de cloruro de metileno y metanol (9:1) y trietilamina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente.

25 Se añaden cloruro de metileno y agua a la mezcla de reacción y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavan con ácido cítrico al 10%, agua y salmuera y se secan sobre sulfato sódico. Para productos que tienen sustituyentes básicos (aminas, etc.), el ácido cítrico al 10% se puede sustituir por solución saturada de bicarbonato sódico. La porción orgánica secada se concentra a vacío y opcionalmente se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido o mediante recristalización.

30 Ejemplo 1

Compuesto 1

P. M. (calculado): 545,66 P. M. (espectrometría de masas): 546,2

Ejemplo 2

P. M. (calculado): 462,57 P. M. (espectrometría de masas): 463,2

Ejemplo 3

Compuesto 3

P. M. (calculado): 461,59 P. M. (espectrometría de masas): 462,2 Ejemplo 4

Compuesto 4

P. M. (calculado): 435,50 P. M. (espectrometría de masas): 436,2

Ejemplo 5

Compuesto 5

P. M. (calculado): 463,56 P. M. (espectrometría de masas): 464,3 Ejemplo 6

Compuesto 6

P. M. (calculado): 479,56 P. M. (espectrometría de masas): 480,3 Ejemplo 7

Compuesto 7

P. M. (calculado): 507,61 P. M. (espectrometría de masas): 508,3

Ejemplo 8

Compuesto 8

P. M. (calculado): 419,50 P. M. (espectrometría de masas): 420,4 Ejemplo 9

Compuesto 9

P. M. (calculado): 477,58 P. M. (espectrometría de masas): 478,4

10 Ejemplo 10

Compuesto 10

P. M. (calculado): 535.,66 P. M. (espectrometría de masas): 536,4

Ejemplo 11

Compuesto 11

P. M. (calculado): 565,14 P. M. (espectrometría de masas): 566,1 Ejemplo 12

Compuesto 12

P. M. (calculado): 463,51 P. M. (espectrometría de masas): 462,2 Ejemplo 13

Compuesto 13

P. M. (calculado): 516,62 P. M. (espectrometría de masas): 517,16

Ejemplo 14

Compuesto 14

P. M. (calculado): 506,58 P. M. (espectrometría de masas): 507,15 Ejemplo 15

Compuesto 15

P. M. (calculado): 573,72 P. M. (espectrometría de masas): 574,3 Ejemplo 16

Compuesto 16

P. M. (calculado): 545,66 P. M. (espectrometría de masas): 546,13

Ejemplo 17

Compuesto 17

M. W . (calculado): 493,58 M. W. (espectrometría de masas): 494,11 Ejemplo 18

Compuesto 18

P. M. (calculado): 559,69 P. M. (espectrometría de masas): 560,18 Ejemplo 19

Compuesto 19

P. M. (calculado): 558,66 P. M. (espectrometría de masas): 559,17

Ejemplo 20

Compuesto 20

P. M. (calculado): 516,62 P. M. (espectrometría de masas): 517,29 Ejemplo 21

Compuesto 21

P. M. (calculado): 573,72 Ejemplo 22

Compuesto 22

P. M. (calculado): 587,7 P. M. (espectrometría de masas): 588,3 Ejemplo 23

Compuesto 23

P. M. (calculado): 433,55 P. M. (espectrometría de masas): 434,3

Ejemplo 24

Compuesto 24

P. M. (calculado): 587.7 P. M. (espectrometría de masas): 588.3

Tabla 1

Compuesto Nº: Peso Molecular IC50 (nM)

1: 545,663 0,14

2: 462,573 0,64

3: 461,585 0,10

4: 435,503 1,08

5: 463,557 0,16

6: 479,556 0,52

7: 507,61 0,35

8: 419,504 1,00

9: 477,584 0,11

10: 535,664 0,34

11: 565,137 1,00

12: 463,513 0,10

1,3: 516,621 0,05

14: 506,582 0,10

15: 573,717 0,16

16: 545,663 0,04

17: 493,583 0,06

18: 559,69 0,03

19: 558,658 0,05

20: 516,621 0,14

21: 573,717 1,50

22: 587,7 0,05

23: 433,531 0,19

24: 587,7 0,20

Tabla 2

Compuesto Nº: Caco-2 (10-6 cm/s) PAMPA (10-6 cm/s) Solubilidad (µg/ml) T1/2 (min.) microsomas hepáticos Unión no espec. (%) Unión a Proteína (%)

A a B: B a A Hex Lec pH 7,4 pH 2,7 ser humano rata

1: ~1,06 111,17 124,14 33,95 45,4

2: 1,475 9,875 1,17 1,47 > 50 > 50

3: 50,8 50,4 53,9 15 90,15

4: ~0,0062 0,0019

5: 51,85 56,25 78,19 7,14 >50 >50 19,3 12,34 23,64 97,4

6: 4,3 28,1 ~0,08

7: 48,56 57,41 76,076 25,5 98,2

8: 45,4 47,4 68,92 44,2 97,6

9: 55,1 60,9 133,26 9,83 9,8 35,85 99

10: 48,97 89,9 98,8

11: 6,87 30,53 3,86 >50 >50

12: 2,2 5,5 0,8 97,5

13: 10,6 36,67 12,66 16,58 5,95 91,15

14: 20,62 48,75 9,9 97,6

15: 8,45 40,65 110 115 30,76 34,03 8,78 84,48

16: 2,65 45,35 >60 59,85 9,72 89

17: 40,48 39,44 1,08 6,83 36,5 98,4

18: 4,11 46,29 44,08 32,99 22,15 90,55

19: 7,86 44,82 22,43 23,99 15,5 89,55

20: 90,9 93,3 7,4 96,3

21: 26 111,5 47 34 68,4 92,9

22: 0,8 88,45

23

24: >116,7 >124,4 6,6 84,5

Tabla 3

Compuesto Nº: PDE-1 IC50 (M) PDE-3 IC50 (M) PDE-4 humano IC50 (M) PDE-5 humano IC50 (M) PDE-6 bovino IC50 (M) Citotoxicidad Crónica (ratón 3T3)

GI50 (M): LC50 (M)

1: 9,50E-08 1,40E-10 4,40E-09

2: 8,20E-08 1,93E-06 6,46E-10 1,63E-08 > 7,5E-05 > 7,5E-OS

3: 1,19E-08 3,23E·07 1,07E-10 3,74E-09 > 5,E-05 > 1E-04

4: 1,87E-08 2,03E-06 1,08E·09 S,63E-09 ~5,E-05 > 1E-04

5: 1,72E-08 1,29E-06 1,84E-06 1,63E-10 1,97E-09 ~1,E-04 > 1E-04

6: 2,60E-08 1,50E-06 5,20E-10 1,70E-08

7: 1,47E-08 7,84E-07 3,56E-10 2,90E-09

8: 3,10E-08 1,20E-06 1,00E-09 5,00E-09

9: 1,29E-08 6,97E-07 1,12E-06 1,13E-10 9,46E-10 8,73E-05 > 1E-04

10: 1,20E-08 5,46E-07 3,40E-10 2,60E-09

11: 4,80E-08 2,10E-06 1,00E-09 2,30E-08 2,50E-05 > 1E-04

12: 2,40E-08 1,30E-06 1,00E-06 1,00E-10 4,80E-10

13: 3,50E-09 7,77E-07 3,73E-07 5,10E-11 6,45E-10

14: 1,20E-08 6,48E-07 1,55E-06 1,00E-10 2,90E-09

15: 4,63E-08 2,23E-06 3,69E-06 1,60E-10 1,09E-09

16: 1,70E-08 9,41E-07 9,63E-07 4,00E-11 3,65E-10

17: 2,60E-09 3,91E-07 1,10E-06 6,60E-11 8,60E-10

18: 1,60E-08 5,07E-07 1,30E-06 3,70E-11 6,40E-10 ,

19: 2,55E-09 1,20E-06 6,86E-07 5,60E-11 6,85E-10

20: 1,15E-08 1,17E-06 9,44E-07 1,35E-10 6,30E-10

21: 7,60E-08 9,60E-06 3,70E-06 1,50E-09 1,20E-08

22: 1,85E-08 5,11E-07 2,95E-06 5,00E-11 9,20E-10

23: 1,50E-08 3,70E-06 2,30E-06 1,90E-10 6,20E-10

24: 9,30E-09 4,00E-06 4,30E-06 2,00E-10 1,30E-09

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Un compuesto que tiene la estructura:
2.

Un compuesto según la reivindicación 1, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable para el

5 uso en el tratamiento de un paciente que sufre un trastorno seleccionado de: un trastorno cardiovascular, hipertensión, hipertensión sistólica aislada (ISH), hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica, cardiopatía isquémica, angina crónica, enfermedad arterial periférica, preeclampsia, enfermedad de Raynaud, disfunción endotelial/prehipertensión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad de Meniere, dolor neuropático en la diabetes, trastornos cerebrovasculares, trastornos del sistema urogenital,

10 hipertrofia protática benigna, disfunción eréctil y disfunción sexual femenina.
3.

El compuesto para el uso según la reivindicación 2, en el que el trastorno es la disfunción eréctil.
4.

El compuesto para el uso según la reivindicación 2, en el que el trastorno es un trastorno cardiovascular.
5.

El compuesto para el uso según la reivindicación 2, en el que el trastorno cardiovascular es hipertensión.
6.

El compuesto para el uso según la reivindicación 1, para el uso como un inhibidor de fosfodiesterasa.

15 7. El compuesto para el uso según la reivindicación 6, en el que la fosfodiesterasa se selecciona de PDE1, PDE2 y PDE5.