JP6338601B2 - ホスホジエステラーゼとヒストンデアセチラーゼの二重阻害剤としての新規な化合物 - Google Patents

ホスホジエステラーゼとヒストンデアセチラーゼの二重阻害剤としての新規な化合物 Download PDF

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Description

本発明は、ＰＤＥ及びＨＤＡＣの二重阻害剤である化合物；及びその調製方法に関する。また、本発明は、該化合物を含む薬学的組成物、並びに医療におけるその使用、特に、認知欠損若しくは認知障害の過程を伴う神経系の障害又は神経変性疾患の治療及び／又は予防におけるその使用に関する。
軽度認知障害は、記憶、言語及び／又は個人の日常生活に支障をきたさない他の不可欠な認知機能の欠損を特徴とする。この病状は多くの場合、日常生活に支障をきたす程度までの認知能力の全低下を特徴とする認知症に進展する。アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者において最も多くみられる形態の認知症であり、卒中、脳の外傷又はアルコールなどの先行する原因がない認知症をいい；これは、脳内の細胞外アミロイド斑の存在並びに細胞内神経原線維変化（これは神経細胞機能不全及び細胞死を引き起こす）を特徴とする。人口の加齢に伴うＡＤ患者数の増加により、新たな疾患マネージメント／治療ストラテジーの開発が極めて重要になっている。
有効なＡＤマネージメントの研究は、多くが、主に老人斑の数を減らすことに着目したアミロイド（Ａβ）仮説に基づいてなされてきたが、これまであまり成功例がない。現在、この疾患の他のホールマーク、例えば、神経原線維変化の主成分である細胞骨格タンパク質タウの過剰リン酸化が注目されている。
遺伝子転写及びタンパク質合成は新しい記憶の形成に重要な役割を果たす。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を用いたヒストン（Ｈ３及び／又はＨ４）アセチル化の増大によりクロマチン再構築が誘導され、これは遺伝子転写の活性化を伴う。ＨＤＡＣタンパク質は４つのファミリー：クラスＩ（ＨＤＡＣ１−３，ＨＤＡＣ８）、クラスＩＩａ（ＨＤＡＣ４、５、７及び９）、クラスＩＩｂ（ＨＤＡＣ６及び１０）並びにクラスＩＶ（ＨＤＡＣ１１）に分類される。中枢神経系（ＣＮＳ）における各ＨＤＡＣの発現パターン及びその記憶機能における寄与は各亜型間でさまざまである。
ＨＤＡＣ阻害剤である４−フェニル酪酸（ｂｕｔｙｒａｔｅ）（ＰＢＡ）は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の変異型形態を過剰発現するＡＤのＴｇ２５７６トランスジェニックマウスモデルにおいて有効な認知向上剤である。さらに、ＰＢＡにより該疾患の病理学的ホールマークが逆転され、この動物モデルにおいて樹状突起棘の減少が回復した。ＰＢＡがＨＤＡＣのクラスＩ及びＩＩｂを阻害することを考慮すると、このようなデータはすべて、ＡＤにおけるＨＤＡＣ阻害剤の治療有益性の可能性（特に、クラスＩ ＨＤＡＣ及びＨＤＡＣ６に対して）を強く示唆する。クラスＩ ＨＤＡＣ阻害剤は、ヒストンアセチル化レベルを増大させて脳内での遺伝子転写を助長することにより記憶機能を向上させる。さらに、ＨＤＡＣ６阻害剤はチューブリンアセチル化（ＡｃＴｕｂ）を誘導し、これにより細胞骨格の安定性及びタンパク質の輸送が補助される。これはタンパク質のミスフォールディングによる障害、例えばＡＤに重要な役割を果たし得、ＡＤでは、ＨＤＡＣ６阻害剤が、アミロイド前駆体（Ｃ９９）生成を低減させることによりアミロイド前駆体タンパク質のプロセッシング（ＡＰＰ）を低減させることが示されている。
さらに、加齢に伴ってホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の発現及び活性が増大する。したがって、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、一般に認知欠損及び特にＡＤにおける非アミロイド標的の良好な候補である。特異的ＰＤＥ４阻害剤であるロリプラムは、ＡＤの動物モデルにおいて認知欠損の回復に有用であることが示された最初のものである。
特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、ＰＤＥ５阻害剤：シルデナフィル、又はタダラフィル；及びＰＤＥ９阻害剤：ＰＦ−４４４７９４３（６-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-メチル-１-(ピリミジン-２-イルメチル)ピロリジン-３-イル]-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４(５Ｈ)-オン））は、種々のＡＤの動物モデルにおいて記憶能力を改善すること、又は／並びにシナプス可塑性及び認知機能を向上させることが示されている。ＰＤＥ阻害剤は、ｃＡＭＰ及び／又はｃＧＭＰレベルを上昇させることによりシグナル伝達経路を調節し、これによりｃＡＭＰ応答配列結合（ＣＲＥＢ）が直接及び／又は間接的に活性化されることによって最終的に遺伝子転写が促進され得る。ＣＲＥＢ依存性遺伝子の発現は、シナプスの可塑性及び強度の指標である長期記憶の形成及び持続性の長期増強（ＬＴＰ）の基礎である。海馬では、おそらく、これが新たなシナプス結合の形成によって起こっており、このシナプス結合が認知欠損の回復に必要とされる。したがって、ＰＤＥ阻害剤は、ＣＲＥＢシグナル伝達経路を活性化させることによりＡＤ症状を改善し得る。さらに、他のＣＲＥＢ非依存性機構が相乗的に作用してｃＡＭＰ及び／又はｃＧＭＰレベルを増大させることによりＡＤの認知障害を回復させているようである。また、認知能力も、ＰＤＥ阻害剤媒介性の脳内血流及び／又は脳内グルコース消費の増大によって間接的に改善され得る。
アミロイド負荷量の他に、タウのリン酸化がＡＤ進行の別の組織病理学的マーカーである。重要なことに、ＰＤＥ５阻害剤であるシルデナフィル及びタダラフィルにより、種々のＡＤの動物モデルでタウのリン酸化（ｐタウレベル）が低下することが示されている。
したがって、依然として、認知欠損若しくは認知障害の過程を伴う神経系の障害又は神経変性疾患の治療及び／又は予防において改善された活性を示す化合物を開発する必要性が存在している。
文献国際公開第２００８／０２４４９４号には、イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４-オンコアを有し、ＰＤＥ５阻害剤である化合物が開示されている。特に、これには、イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４-オンコアとヒドロキサム酸エステルを有する化合物１４（第７０頁）が開示されている。この化合物（本明細書では比較例２−０１と称している）は、本発明者らによって合成され、以下の実施例に示すように、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ６に対して不活性であった；ＩＣ５０＞２０μＭ。
文献国際公開第２０１２／０２００２２号には、６-シクロアルキル-１,５-ジヒドロ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-オン誘導体及びそのＰＤＥ９Ａ阻害剤としての使用が開示されている。特に、これには実施例８Ｂ（第７７頁）に１,５-ジヒドロ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-オンコアとヒドロキサム酸エステルを有する化合物が開示されている。この化合物（本明細書では比較例３−０１と称している）は、本発明者らによって合成され、以下の実施例に示すように、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ６に対して不活性であった；ＩＣ５０＞２０μＭ。
本発明者らは、多環式構造とヒドロキサム酸部分を有する化合物であって、１種類以上のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と同時に１種類以上のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害し得る新たな化合物を見出した。したがって、これらの化合物はＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害剤であり、認知の改善に有用であり得る。本発明の化合物は、動物モデルにおいて、神経変性疾患の進行の抑止及び／又は神経変性疾患に伴って欠損した認知の増大に有用なことが証明されている２つの異なる経路に対処される利点を有する。臨床フェーズにおけるＡＤの治療の大きな欠点が単一の病理生理学的事象を標的化したときの有効性の欠如であることを考慮すると；２つの病理生理学的事象に影響を及ぼす本発明の化合物ではより有効な治療がもたらされ得る。
したがって、本発明の第１の態様は、式（Ｉ）
Figure 0006338601
（式中
Ｂ１は、式（Ａ”）、式（Ｂ”）、式（Ｃ”）及び式（Ｄ”）：
Figure 0006338601
からなる群より選択される基であり、
ｐ、ｎ及びｒは独立して０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ；１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；並びに３−７員の炭素環式又は複素環式の単環式の環（該環は飽和又は部分不飽和又は芳香族であり、該環は、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）
からなる群より選択され；
Ｚ１は、式（Ｅ）、式（Ｆ”）、式（Ｇ’）、式（Ｈ’）、式（Ｊ’）及び式（Ｋ）：
Figure 0006338601
からなる群より選択される二官能性基であり、
Ｚ２は、−Ｚ５−；−Ｚ５−Ｃｙ４−；−Ｚ５−Ｃｙ４−Ｚ５−；及び−Ｃｙ４−からなる群より選択され；
Ｚ３及び各Ｚ５は独立して、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの二官能性基であり；
Ｚ４は、ハロゲン、ＯＨ、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの二官能性基であるか；あるいはまた、Ｚ４は−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、式中、Ｒ１１及びＲ１２は、これらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ又は３−７員の炭素環式若しくは複素環式の単環式の環を形成しており、該環は飽和又は部分不飽和であり、該環は、１個以上のハロゲン原子又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよく；
ｑ及びｍは独立して０又は１であり；
Ｃｙ１、Ｃｙ３及びＣｙ４は独立して、フェニル又は３−７員の炭素環式若しくは複素環式の単環式の環であり、該環は、飽和又は部分不飽和又は芳香族であり、かつ１つ以上のＲ３基で置換されていてもよいか；あるいはまた、
Ｃｙ１は３−７員の飽和又は部分不飽和の複素環式単環式の環であり、該環は、３−７員の飽和又は部分不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式の環と縮合、架橋縮合又はスピロ縮合しており、ここで、Ｃｙ１は１つ以上のＲ３基で置換されていてもよく；
Ｃｙ２はＮ結合型の３−７員の飽和又は部分不飽和の複素環式単環式の環であり、該環は、３−７員の飽和又は部分不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式の環と縮合、架橋縮合又はスピロ縮合していてもよく、ここでＣｙ２は１つ以上のＲ３基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン；１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；並びに３−７員の炭素環式又は複素環式の単環式の環（該環は、飽和又は部分不飽和又は芳香族であり、かつハロゲン及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ４及びＲ１０は独立して、Ｈであるか、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ここで、任意の該複素環式の環において、環構成員の１つ以上はＮＨ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
すべての該飽和又は部分不飽和の環において、該環の１つ又は２つの構成員はＣ（＝Ｏ）及び／又はＣ（＝ＮＨ）及び／又はＣ［＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］であってもよく、
該飽和アルキルは、単結合のみを含む線状又は分枝状の炭化水素鎖をいい；該不飽和アルキルは、１つ若しくは２つの二重結合及び／又は１つ若しくは２つの三重結合を含む線状又は分枝状の炭化水素鎖をいい；
任意の該アルキル基において、ＣＨ２又はＣＨから選択される１つ又は２つの鎖構成員が、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４、ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）及びＳから独立して選択される鎖構成員で置き換えられていてもよく；
ただし、式（Ａ”）、式（Ｂ”）及び式（Ｃ”）の（Ｌ１）部分、並びに式（Ｄ”）の（Ｌ２）部分
Figure 0006338601
は、１−２０個の原子で構成された鎖長を有する）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩のいずれかのその任意の立体異性体若しくは混合物に関する。
また、本発明は式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。したがって、本発明の別の態様は、式Ｂ１−ＣＯＯＲ’（ＩＶ）の化合物を式ＲＯ−ＮＨ２（Ｖ）のヒドロキシルアミンと反応させて（式中、Ｂ１は先に規定したとおりであり；Ｒ’はＨであり、Ｒはヒドロキサム酸保護基である）、式（ＩＩＩ）
Figure 0006338601
の化合物を得、続いてヒドロキサム酸の保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を得ることによる、上記に規定した式（Ｉ）の化合物の調製に関する。
本発明の別の態様は、治療有効量の上記に規定した式（Ｉ）の化合物を１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤又は担体とともに含む薬学的組成物に関する。
上記のように、本発明の化合物はＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害剤であり、認知の改善に有用であり得る。したがって、本発明の別の態様は、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物又は上記に規定した式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物に関する。
本発明の別の態様は、ＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害によって媒介される疾患の治療及び／又は予防における使用のための式（Ｉ）の化合物又は上記に規定した式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物に関する。したがって、この態様は、ＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害によって媒介される疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための上記に規定した式（Ｉ）の化合物の使用に関するものであり；また、ＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害によって媒介される疾患の治療及び／又は予防のための方法として製剤化され得、該方法は、治療有効量の先に規定した式（Ｉ）の化合物と１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤又は担体を、これを必要とする被検体、例えばヒトに投与することを含むものである。
本出願において本明細書で用いている用語はすべて、特に記載のない限り、当該技術分野で知られた通常の意味で理解されたい。本出願書類で用いている一部の特定の用語に対する他のより明確な定義を以下に示し、別途に明示的に示された定義によってより広い定義が示されていない限り、本明細書及び特許請求の範囲全体を通して一律に適用されることを意図する。
用語「炭素環式」の環系は、すべての環構成員が炭素原子を含むものである周知の環系をいう。用語「複素環式」の環系は、環構成員の１つ以上、好ましくは１、２、３又は４つの環構成員がＮＨ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される（化学的に可能な場合）周知の環系をいう。複素環式の環の残りの環構成員は独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ、ＮＨ及びＳから選択される。特に指定のない限り、「複素環式」の環系は分子の残余部に該環系のＣ原子又はＮ原子によって結合され得る。炭素環式の環及び複素環式の環はどちらも、飽和であっても部分不飽和であってもよく、非置換であっても本明細書に記載のとおりに置換されていてもよく、置換基は利用可能な任意の位置に配置される。
本発明によれば、用語「多環式」の環は、縮合、架橋縮合、スピロ縮合したものであり得るか、又は異なる縮合型を含むものであり得る２つ、３つ又は４つの環で形成されている環系をいう。本発明の解釈上、「縮合（している）」環では、縮合は、隣接している２つの環に共通する単一の結合によってなされており；「架橋縮合（している）」環では、縮合は、２つの環に共通する一連の原子（橋頭）によってなされており；「スピロ縮合（している）」環では、縮合は、隣接している２つの環（架橋環を含む）に共通する唯一の原子（スピロ原子）、好ましくは炭素原子によってなされている。
用語「ヘテロ芳香族」環は、環構成員の１つ以上、好ましくは１、２、３又は４つの環構成員がＮＨ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される（化学的に可能な場合）周知の芳香族環系をいう。ヘテロ芳香族環の残りの環構成員は独立して、Ｃ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ及びＳから選択される。ヘテロ芳香族環は非置換であっても本明細書に記載のとおりに置換されていてもよく、置換基は利用可能な任意の位置に配置される。
用語「周知の環系」は、本明細書で用いる場合、化学的に実現可能であり、当該技術分野で知られている環系をいい、そのため化学的に可能でない環系は除外されることを意図する。
本発明の解釈上、すべての飽和又は部分不飽和の環において、該環の１つ又は２つの構成員はＣ（＝Ｏ）及び／又はＣ（＝ＮＨ）及び／又はＣ［＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］であってもよい。
線状又は分枝状の飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃｎ）アルキルという用語は、１個からｎ個の炭素原子を含む線状又は分枝状の炭化水素鎖をいう。（Ｃ１−Ｃｎ）アルキルが飽和型である場合、これは単結合を１つしか含まない。（Ｃ１−Ｃｎ）アルキルが不飽和である場合、これは１つ若しくは２つの二重結合及び／又は１つ若しくは２つの三重結合を含む。飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃｎ）アルキルは本明細書に記載のとおりに置換されていてもよく非置換であってもよい。さらに、任意のアルキル基において、ＣＨ２又はＣＨから選択される１つ又は２つの鎖構成員が、Ｎ、ＮＲ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、ＮＲＣ（＝Ｏ）及びＳ（ここで、Ｒは本明細書に記載のとおりである）から独立して選択される鎖構成員で置き換えられていてもよい。本発明において用語（Ｃ１−Ｃｎ）アルキルが飽和であるか不飽和であるかが指定されていない場合、用語（Ｃ１−Ｃｎ）アルキルは、１個からｎ個の炭素原子を含む飽和型の線状又は分枝状の炭化水素鎖であると理解されたい。上記の定義はＯ（Ｃ１−Ｃｎ）アルキルにも適用される。
ハロゲン置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
式（Ｉ）の化合物に言及している本発明の実施態様において、特定の基の置換又は非置換が、例えば該基に対する特定の置換を示すこと、又は該基が非置換であることを示すことのいずれかによって指定されていない場合、この基の考えられ得る置換は式（Ｉ）の規定どおりのものであると理解されたい。
「保護基」（ＰＧ）は、分子内の反応性基に結合させると、その反応性をマスキング、低減又は抑制する一群の原子をいう。
表現「１つ以上の〜で置換されている」とは、ある基が１つ以上、好ましくは１、２、３又は４つの置換基で置換されたものであり得ることを意味するが、この基は置換されやすい位置を充分に有しているものとする。
本発明の解釈上、室温は２０−２５℃である。
上記のように、本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。使用され得る塩の型に関して制限はないが、これらの塩は治療目的に使用される場合、薬学的に許容され得るものであるものとする。用語「薬学的に許容され得る塩」には、アルカリ金属塩を形成するため、及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩が包含される。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩の調製は当該技術分野で知られた方法によって行われ得る。例えば、該塩は、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から慣用的な化学的方法によって調製され得る。一般的に、かかる塩は、例えば、遊離の酸又は塩基形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な薬学的に許容され得る塩基又は酸と、水中又は有機溶媒中又はこれらの混合物中で反応させることにより調製される。式（Ｉ）の化合物とその塩は、いくつかの物性が異なり得るが本発明の解釈上、等価である。
本発明の化合物は、遊離の溶媒和化合物又は溶媒和物（例えば、水和物）のいずれかとして結晶性形態であり得、どちらの形態も本発明の範囲に含まれることを意図する。溶媒和の方法は当該技術分野で一般的に知られている。一般に、本発明の解釈上、薬学的に許容され得る溶媒、例えば水、エタノールなどでの溶媒和形態は非溶媒和形態と等価である。
本発明の式の一部の化合物は、種々の立体異性体をもたらし得るキラル中心を有するものであり得る。本明細書で用いる場合、用語「立体異性体」は、個々の化合物の原子の空間内での向きのみが異なるあらゆる異性体をいう。立体異性体という用語には、鏡像異性体（エナンチオマー）、鏡像異性体の混合物（ラセミ化合物、ラセミ混合物）、幾何（シス／トランス又はシン／アンチ又はＥ／Ｚ）異性体、及び１つより多くのキラル中心を有し、互いに鏡像でない化合物の異性体（ジアステレオ異性体）が包含される。本発明は、これらの立体異性体の各々及びこれらの混合物にも関するものである。
ジアステレオ異性体及びエナンチオマーは、慣用的な手法、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶によって分離することができる。光学異性体は慣用的な光学分割手法によって分割され、光学的に純粋な異性体を得ることができる。この分割は、キラル合成中間体（あれば）に対して行ってもよく、本発明の化合物に対して行ってもよい。また、光学的に純粋な異性体は、エナンチオ特異的合成を用いて個々に得ることもできる。
式（Ｉ）の化合物に言及している本発明のすべての実施態様において、その薬学的に許容され得る塩及び式（Ｉ）の任意の化合物又はその任意の薬学的に許容され得る塩のいずれかの立体異性体は、具体的に記載されていない場合であっても常に想定されている。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ’）、式（Ｂ’）、式（Ｃ’）及び式（Ｄ’）：
Figure 0006338601
からなる群より選択される多環式の環系とヒドロキサム酸部分とを有することを特徴とする。この多環式の環系は２から４つの環を含み；少なくとも１つの環が芳香族環であり；少なくとも３個の窒素原子と１個の酸素原子を含むものである。上記に規定した多環式の環系とヒドロキサム酸部分間のリンカー、すなわち、式（Ｌ１）又は（Ｌ２）
Figure 0006338601
の構造は、１−２０個の原子で構成された鎖長を有し、炭化水素鎖を含むものであり、ここで、１個以上の炭素原子が窒素、イオウ及び／又は酸素原子で置き換えられていてもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい。
具体的な一実施態様では、多環式の環系とヒドロキサム酸部分間のリンカーは、３から２０個の原子で構成された鎖長を有する式（Ｌ１’）又は（Ｌ２’）
Figure 0006338601
の構造である。本発明の解釈上、鎖長の計数に関して１通りより多くの可能性がある場合、鎖長は、最大原子数に対応する。一例として、以下の化合物２−０１では、リンカーは１７個の原子の鎖長を有する。
Figure 0006338601
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0006338601
（式中
Ｂ１は、式（Ａ”）、式（Ｂ”）、式（Ｃ”）及び式（Ｄ”）：
Figure 0006338601
からなる群より選択される基であり
ｐ、ｎ及びｒは独立して０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ；１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；並びに３−７員の炭素環式又は複素環式の単環式の環（該環は飽和又は部分不飽和又は芳香族であり、該環は、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）
からなる群より選択され；
Ｚ１は、式（Ｅ）、式（Ｆ’）、式（Ｇ’）、式（Ｈ’）、式（Ｊ’）及び式（Ｋ）：
Figure 0006338601
からなる群より選択される二官能性基であり、
Ｚ２は、−Ｚ５−；−Ｚ５−Ｃｙ４−；−Ｚ５−Ｃｙ４−Ｚ５−；及び−Ｃｙ４−からなる群より選択され；
Ｚ３、Ｚ４及び各Ｚ５は独立して、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの二官能性基であり；
ｑ及びｍは独立して０又は１であり；
Ｃｙ１、Ｃｙ３及びＣｙ４は独立して、フェニル又は３−７員の炭素環式若しくは複素環式の単環式の環であり、該環は、飽和又は部分不飽和又は芳香族であり、かつ１つ以上のＲ３基で置換されていてもよく；
Ｃｙ２はＮ結合型の３−７員の飽和又は部分不飽和の複素環式単環式の環であり、該環は、３−７員の飽和又は部分不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式の環と縮合、架橋縮合又はスピロ縮合していてもよく、ここで、Ｃｙ２は１つ以上のＲ３基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン；１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；並びに３−７員の炭素環式又は複素環式の単環式の環（該環は、飽和又は部分不飽和又は芳香族であり、かつハロゲン及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）
から選択され；
Ｒ４はＨであるか、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ここで、任意の該複素環式の環において、環構成員の１つ以上はＮＨ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
すべての該飽和又は部分不飽和の環において、該環の１つ又は２つの構成員はＣ（＝Ｏ）及び／又はＣ（＝ＮＨ）及び／又はＣ［＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］であってもよく、
該飽和アルキルは、単結合のみを含む線状又は分枝状の炭化水素鎖をいい；該不飽和アルキルは、１つ若しくは２つの二重結合及び／又は１つ若しくは２つの三重結合を含む線状又は分枝状の炭化水素鎖をいい；
任意の該アルキル基において、ＣＨ２又はＣＨから選択される１つ又は２つの鎖構成員が、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４、ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）及びＳから独立して選択される鎖構成員で置き換えられていてもよい；
ただし、式（Ａ”）、式（Ｂ”）及び式（Ｃ”）の（Ｌ１）部分並びに式（Ｄ”）の（Ｌ２）部分
Figure 0006338601
は、１−２０個の原子で構成された鎖長を有するものであるものとする）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその任意の薬学的に許容され得る塩のいずれかのその任意の立体異性体若しくは混合物に関する。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、式（Ｉ）の化合物において、Ｂ１が式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）及び式（Ｄ）：
Figure 0006338601
からなる群より選択される基であり、
Ｒ２がＨであるか、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和若しくは不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｚ１が式（Ｅ）、式（Ｆ）、式（Ｇ）、式（Ｈ）、式（Ｊ）及び式（Ｋ）：
Figure 0006338601
からなる群より選択される二官能性基であり、Ｒ３が、ハロゲン、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。より具体的には、Ｃｙ２がＮ結合型の５−７員の複素環式単環式の環であり、該環は飽和又は部分不飽和であり、該環は１つ以上のＲ３基で置換されていてもよい。
より具体的な一実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、式（Ｉ）の化合物において、ｎが０であり、Ｃｙ１が、フェニル、５−６員のヘテロ芳香族環、３−６員の炭素環式の環及び３−７員の複素環式の環からなる群より選択され、ここで、Ｃｙ１は１つ以上のＲ３基で置換されていてもよい。より具体的な一実施態様では、ｎが０であり、Ｃｙ１が、Ｒ３で置換されていてもよいフェニル、より具体的には−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されているフェニルであるか、又はＣｙ１が、Ｒ３で置換されていてもよいピロリジン、より具体的には−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されているピロリジンである。
別のより具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、式（Ｉ）の化合物において、ｎが１であり；Ｚ３が−ＣＨ（Ｒ５）−であり、ここで、Ｒ５はＨであるか、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｃｙ１が３−６員の炭素環式の環又は３−７員の複素環式の環であり、ここで、Ｃｙ１は１つ以上のＲ３基で置換されていてもよい。より具体的な一実施態様では、ｎが１であり；Ｚ３が−ＣＨ（Ｒ５）−であり；Ｒ５がＨ又はメチルであり、Ｃｙ１がピペリジン又はアゼチジンである。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１が、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい３−６員の炭素環式の環、並びにハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい３−７員の複素環式の環からなる群より選択される。より具体的な一実施態様では、Ｒ１がプロピル、シクロペンタン又はテトラヒドロピランである。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２がＨであるか、又は置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。より具体的な一実施態様では、Ｒ２がＨ又はメチルである。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、式（Ｉ）の化合物において、Ｃｙ２が、置換されていてもよい飽和の５−７員の複素環式の環である。より具体的には、Ｃｙ２がピペリジン又はピペラジンである。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、式（Ｉ）の化合物において、Ｃｙ２はＮ結合型の３−７員の複素環式単環式の環であり、該環は３−７員の炭素環式又は複素環式の単環式の環とスピロ縮合しており、ここで、Ｃｙ２は１つ以上のＲ３基で置換されていてもよい。
別の具体的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、Ｃｙ３が、フェニル、５−６員のヘテロ芳香族環、５−６員の炭素環式の環、３−７員の炭素環式の環、４−６員の複素環式の環及び５−７員の複素環式の環からなる群より選択され、ここで、Ｃｙ３は１つ以上のＲ３基で置換されていてもよい。より具体的には、Ｃｙ３はフェニル、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ピリジン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン又はシクロヘプタンである。
別の具体的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、Ｃｙ４が、フェニル及び５−６員のヘテロ芳香族環からなる群より選択され、ここで、Ｃｙ４は１つ以上のＲ３基で置換されていてもよい。より具体的には、Ｃｙ４はフェニル、ピリジン又はピリミジンである。
別の具体的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、Ｚ１は、式（Ｈ）（式中、ｍは０であり、ｑは０である（Ｚ１は存在しない））の二官能性基である。
別の具体的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、Ｚ１が：
Figure 0006338601
からなる群より選択される。
別の具体的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、Ｚ１が：
Figure 0006338601
からなる群より選択される。
別の具体的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、ｒが１であり、Ｚ２が：
Figure 0006338601
からなる群より選択される。
別の具体的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、ｍが０である。
別の具体的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、ｍが１であり、Ｚ４が−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｔは１−３である）である。
別の具体的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、Ｚ５が：−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｔは１−３である）及び−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される。
別の具体的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、ｒが１であり、基−Ｚ１−Ｚ２−が：
Figure 0006338601
Figure 0006338601
からなる群より選択される。
別の具体的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物において、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、ｒが１であり、基−Ｚ１−Ｚ２−が：
Figure 0006338601
Figure 0006338601
からなる群より選択される。
別の具体的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ’）、
Figure 0006338601
を有するものであり、
式中、Ｂ１’は、式（Ａ’）、式（Ｂ’）及び式（Ｃ’）
Figure 0006338601
（式中、Ｚ３、ｎ、Ｃｙ１、ｒ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１及びＲ２は先に規定したとおりである）
からなる群より選択される。
式（Ｉ）の化合物の上記の具体的な実施態様は式（Ｉ’）の化合物の具体的な実施態様でもある。
別の実施態様において、式（Ｉ’）の化合物は、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）：
Figure 0006338601
（式中、ｒ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１及びＲ２は先に規定したとおりであり；Ｒ３’は、Ｈ；ハロゲン；１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；並びに３−７員の炭素環式又は複素環式の単環式の環（該環は、飽和又は部分不飽和又は芳香族であり、かつハロゲン及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される）
の化合物である。
具体的な一実施態様では、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物において、Ｒ３’が、Ｈ；ハロゲン；１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
式（Ｉ）の化合物の上記の具体的な実施態様は式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）の化合物の具体的な実施態様でもある。
具体的な一実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物において、Ｒ１が、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、より具体的にはプロピルである。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物において、Ｒ２が、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、より具体的にはメチルである。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物において、Ｒ３’が、置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、より具体的にはエトキシ、さらにより具体的には、二環式の環に結合している炭素に対してオルト位に配置されるエトキシである。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の化合物において、Ｚ１が、上記に規定した式（Ｅ）、式（Ｆ）及び式（Ｇ）からなる群より選択される二官能性基である。
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＣ）：
Figure 0006338601
（式中、Ｒ１−Ｒ２、ｒ、Ｚ１−Ｚ３及びｎは先に規定したとおりであり、Ｃｙ１は４−６員の複素環式の環であり、Ｒ３’は、Ｈ；１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；並びに３−７員の炭素環式又は複素環式の単環式の環（該環は、飽和又は部分不飽和又は芳香族であり、かつハロゲン及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される）
の化合物である式（Ｉ）の化合物に関する。
具体的な一実施態様では、式（ＩＣ）の化合物において、Ｒ３’が、Ｈ、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
式（Ｉ）の化合物の上記の具体的な実施態様は式（ＩＣ）の化合物の具体的な実施態様でもある。
具体的な一実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、式（ＩＣ）の化合物において、ｎが０である。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、式（ＩＣ）の化合物において、ｎが１であり、Ｚ３が−ＣＨ（Ｒ５）−であり、ここで、Ｒ５はＨであるか、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、より具体的には、Ｒ５はＨ又はメチルである。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、式（ＩＣ）の化合物において、Ｃｙ１はピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はアゼチジンである。
具体的な一実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、式（ＩＣ）の化合物において、Ｒ１が飽和の３−７員の炭素環式又は複素環式の環、より具体的にはテトラヒドロピラン又はシクロペンタンである。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、式（ＩＣ）の化合物において、Ｒ２がＨである。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、式（ＩＣ）の化合物において、Ｒ３’がＨであるか、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、より具体的にはＨ又はメチルである。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、式（ＩＣ）の化合物において、Ｚ１が、上記に規定した式（Ｇ）及び式（Ｈ）からなる群より選択される二官能性基である。
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＤ）：
Figure 0006338601
（式中、Ｚ２、Ｚ３、ｎ及びＣｙ１は先に規定したとおりであり、Ｒ３’は、Ｈ；ハロゲン；１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；並びに３−７員の炭素環式又は複素環式の単環式の環（該環は、飽和又は部分不飽和又は芳香族であり、かつハロゲン及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）から選択される）
の化合物である。
具体的な一実施態様では、式（ＩＤ）の化合物において、
Ｒ３’が、Ｈ、ハロゲン、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
式（Ｉ）の化合物の上記の具体的な実施態様は式（ＩＤ）の化合物の具体的な実施態様でもある。
具体的な一実施態様では、式（ＩＤ）の化合物において、ｎが０であり、Ｃｙ１が、フェニル、５−６員のヘテロ芳香族環、５−６員の炭素環式の環及び５−７員の複素環式の環からなる群より選択され、ここで、Ｃｙ１は１つ以上のＲ３基で置換されていてもよい。より具体的な一実施態様では、ｎが０であり、Ｃｙ１が、置換されていてもよいフェニル、より具体的には非置換のフェニルである。
別の具体的な実施態様では、式（ＩＤ）の化合物において、ｎが１であり；Ｚ３が−ＣＨ（Ｒ５）−であり、式中、Ｒ５はＨであるか、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｃｙ１は３−６員の炭素環式の環又は３−７員の複素環式の環であり、ここで、Ｃｙ１は１つ以上のＲ３基で置換されていてもよい。より具体的な一実施態様では、ｎが１であり、Ｚ３が−ＣＨ（Ｒ５）−であり、Ｒ５はＨであり、Ｃｙ１がピペリジンである。
別の実施態様において、式（ＩＤ）の化合物において、−Ｚ２−が：
Figure 0006338601
からなる群より選択される。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、本発明は、Ｂ１が式（Ａ”）の基である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、本発明は、Ｂ１が式（Ｂ”）の基である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、本発明は、Ｂ１が式（Ｃ”）の基である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、本発明は、Ｒ１が、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい５−６員の飽和炭素環式の環、及びハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい５−６員の飽和複素環式の環からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、本発明は、Ｒ２がＨであるか、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和若しくは不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、本発明は、Ｚ１が式（Ｅ）、式（Ｇ’）及び式（Ｈ’）からなる群より選択される二官能性基であり、より具体的にはｑが１であり、さらにより具体的にはＺ１が式（Ｇ）又は式（Ｈ）
Figure 0006338601
の二官能性基である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、本発明は、ｒが０であるか、あるいはまたｒが１であり、Ｚ２が−Ｃｙ４−である；より具体的にはｒが０である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、本発明は、Ｂ１が式（Ｄ”）の基である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、本発明は、ｐが１である；より具体的には
Ｃｙ１が：フェニル、５−６員のヘテロ芳香族環及び４−６員の飽和複素環式の環からなる群より選択され、ここで、Ｃｙ１は１つ以上のＲ３基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物に関する。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、本発明は式（ＩＡ）：
Figure 0006338601
（式中、Ｒ３’はＨ又はＲ３である）
の化合物である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、本発明は式（ＩＢ）：
Figure 0006338601
（式中、Ｒ３’はＨ又はＲ３である）
の化合物である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、本発明は、Ｒ３’が、Ｈ、ハロゲン、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される式（Ｉ）の化合物、特に、式（ＩＡ）の化合物又は式（ＩＢ）の化合物に関する。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、本発明は式（ＩＣ）：
Figure 0006338601
（式中、Ｒ３’はＨ又はＲ３である）
の化合物である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、本発明は式（ＩＣＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＣＩＶ）の化合物：
Figure 0006338601
（式中、Ｒ５は：Ｈ、ハロゲン、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より選択される）
である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、本発明は、Ｒ３’が、Ｈ及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される式（Ｉ）の化合物、特に、式（ＩＣ）の化合物、式（ＩＣＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＣＩＶ）の化合物に関する。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、本発明は、式（ＩＤ）：
Figure 0006338601
（式中、Ｒ３’はＨ又はＲ３である）
の化合物である式（Ｉ）の化合物に関する。
別の具体的な実施態様では、任意選択的に上記又は下記の種々の実施態様の１つ以上の特長との組み合わせで、本発明は、Ｒ３’が、Ｈ、ハロゲン、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される式（Ｉ）の化合物、特に、式（ＩＤ）の化合物に関する。
本発明者らは、同様にいくつかの環系とヒドロキサム酸部分を含む式（ＩＩ）の化合物もまたＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害剤であることを見出した。したがって、本発明はまた、式（ＩＩ）
Figure 0006338601
（式中
ｑ及びｓは独立して０又は１であり；
Ｒ６及びＲ７は独立して、Ｈ；１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；並びにＮＨ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つから３つの環構成員を含む３−６員の炭素環式又は複素環式の単環式の環（該環は飽和又は部分不飽和又は芳香族であり、該環は１つ以上のＲ８基で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Ｚ６は、−Ｚ８−；−Ｚ８−Ｃｙ６−；−Ｚ８−Ｃｙ６−Ｚ８−；及び−Ｃｙ７−からなる群より選択され；
Ｚ７及びＺ８は独立して、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの二官能性基であり；
Ｃｙ５及びＣｙ６は独立して、フェニル又は４−６員の炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｌｉｃ）若しくは複素環式の単環式の環であり；該環は飽和又は部分不飽和又は芳香族であり；該環は１つ以上のＲ８基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、ハロゲン、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
ここで、任意の該複素環式の環において、環構成員の１つ以上はＮＨ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
すべての該飽和又は部分不飽和の環において、該環の１つ又は２つの構成員はＣ（＝Ｏ）及び／又はＣ（＝ＮＨ）及び／又はＣ［＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］であってもよく；
任意の該アルキル基において、ＣＨ２又はＣＨから選択される１つ又は２つの鎖構成員は、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）及びＳから独立して選択される鎖構成員で置き換えられていてもよく；Ｒ９はＨであるか、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
ただし、式（ＩＩ）の（Ｌ３）部分
Figure 0006338601
は、１−２０個の原子で構成された鎖長を有するものであるものとする）
の化合物（その任意の立体異性体若しくは混合物を含む）又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
具体的な一実施態様では、式（ＩＩ）の化合物において、ｑが０であり、ｓが１であり、Ｃｙ５が３−６員の炭素環式の環又は３−６員の複素環式の環であり、ここで、Ｃｙ５は１つ以上のＲ８基で置換されていてもよい。より具体的な一実施態様では、ｑが０であり、ｒが１であり、Ｃｙ５がピペリジンである。
別の実施態様では、式（ＩＩ）の化合物において、ｑが０であり、ｓが０である。
別の実施態様では、式（ＩＩ）の化合物において、−Ｚ６−が：
Figure 0006338601
からなる群より選択される。
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物が：
Figure 0006338601
Figure 0006338601
Figure 0006338601
Figure 0006338601
Figure 0006338601
Figure 0006338601
Figure 0006338601
（＊これらの化合物に関して、シス異性体とトランス異性体の偶発的絶対配置を示している。本実施例では、シス異性体とトランス異性体をその物理的及び／又は分光学的特性によって明確に区別することにより、どの異性体が関連用語に関係しているのかを明白に示している）
からなる群より選択される。
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物が：
Figure 0006338601
Figure 0006338601
（＊これらの化合物に関して、シス異性体とトランス異性体の偶発的絶対配置を示している。本実施例では、シス異性体とトランス異性体をその物理的及び／又は分光学的特性によって明確に区別することにより、どの異性体が関連用語に関係しているのかを明白に示している）
からなる群より選択される。
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物が：
Figure 0006338601
Figure 0006338601
からなる群より選択される。
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物が：
Figure 0006338601
からなる群より選択される。
本発明の別の実施態様では、式（ＩＩ）の化合物が：
Figure 0006338601
からなる群より選択される。
一般的に、上記に規定した式（Ｉ）の化合物は、式Ｂ１−ＣＯＯＲ’（ＩＶ）の化合物を式ＲＯ−ＮＨ２（Ｖ）のヒドロキシルアミンと反応させて（式中、Ｂ１は先に規定したとおりであり；Ｒ’はＨであり、Ｒはヒドロキサム酸保護基である）、式（ＩＩＩ）
Figure 0006338601
の化合物を得、続いてヒドロキサム酸の保護基を除去して式（Ｉ）の化合物を得ることにより得られ得る。
最初の変換は、活性化剤、例えば１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、好ましくは塩基、例えばＮ-メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下、適切な溶媒中、例えばジクロロメタン、クロロホルム又はジメチルホルムアミド中で、室温から溶媒の沸点の温度を含む温度で、好ましくは室温で行われ得る。
ヒドロキサム酸の保護基の除去は、例えば、T．W．Green及びP．G．M．Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry（Wiley，第3版 1999，Chapter 2，pp．17-200)に記載された当該技術分野でよく知られた標準的な方法によって行われる。代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基をアシル化させるかアルキル化させるかいずれかのもの、例えば、ベンジル及びトリチルエーテル並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテルが挙げられる。例えば、ヒドロキサム酸保護基はテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ（ＴＨＰ）、ベンジル、１-ナフチルメチル又はジメチルオキシベンジル（ＤＭＢ）である。ヒドロキサム酸保護基がＴＨＰである場合、脱保護は酸性媒体中で、例えばＨＣｌによりジオキサンなどの適切な溶媒中で行われる。
Ｒ’がＨである式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ’がカルボキシ保護基である式（ＩＶ）の化合物の保護基を、例えば、T．W．Green及びP．G．M．Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry（Wiley，第3版 1999，Chapter 5，pp．369-451)に記載された当該技術分野でよく知られた標準的な方法によって除去することにより得られ得る。代表的なカルボキシ保護基としては、アルキル、アリール又はベンジルエステル、シリルエステル、アミド又はヒドラジドが挙げられる。例えば、カルボキシ保護基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジル、ｐ-メトキシフェニル、トリメチルシリル、又は[２-(トリメチルシリル)-エトキシ]メチル（ＳＥＭ）である。カルボキシ保護基が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合、脱保護は、塩基性媒体中で、例えばＬｉＯＨによりテトラヒドロフラン−メタノールなどの適切な溶媒中で行われる。
式（ＩＶａ）又は式（ＩＶｂ）：
Figure 0006338601
（式中、Ｂ１’、Ｚ２−Ｚ４、ｍ、ｎ、ｒ、Ｃｙ１−Ｃｙ３は式（Ｉ）の化合物において規定したとおりであり、Ｒ’はカルボキシ保護基である）
を有する式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物又は式（ＶＩＩＩ）の化合物と、それぞれスキーム１：
Figure 0006338601
スキーム１
に示すようにしてカップリングさせることにより調製され得る。
この変換は、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適切な溶媒中、例えばエタノール中で、適温にて、好ましくは加熱して行われ得る。
式（ＩＶｃ）又は式（ＩＶｄ）：
Figure 0006338601
（式中、Ｑは、−ＳＯ２ＮＨ−（Ｚ４）ｍ−；−Ｏ−（Ｚ４）ｍ−；及び−（Ｚ４）ｍ−からなる群より選択され；Ｂ１’、Ｚ２−Ｚ４、ｍ、ｎ、ｒ、Ｃｙ１−Ｃｙ３は式（Ｉ）の化合物において規定したとおりであり；Ｒ’はカルボキシ保護基である）
を有する式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸ）又は式（Ｘ）の化合物を、それぞれ、式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｘは脱離基、例えばハロゲン又はメタンスルホン酸である）と、スキーム２：
Figure 0006338601
スキーム２
に示すようにしてカップリングさせることにより調製され得る。
この変換は、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒中、例えばアセトニトリル中で、適温にて、好ましくは加熱して行われ得る。
式（ＩＶｅ）：
Figure 0006338601
（式中、Ｂ１’、Ｚ１−Ｚ２、ｎ、Ｃｙ１−Ｃｙ３は式（Ｉ）の化合物において規定したとおりであり、Ｒ’はカルボキシ保護基である）
を有する式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｘは脱離基、例えばハロゲン又はメタンスルホン酸である）の化合物と、スキーム３：
Figure 0006338601
スキーム３
に示すようにしてカップリングさせることにより調製され得る。
Figure 0006338601
式（ＩＶｆ）：
（式中、Ｂ１’、Ｚ１−Ｚ２、ｎ、Ｃｙ１−Ｃｙ３は式（Ｉ）の化合物において規定したとおりであり、Ｒ’は上記に規定したとおりである）
を有する式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物と、スキーム４：
Figure 0006338601
スキーム４
に示すようにしてカップリングさせることにより調製され得る。
この変換は、Ｐｈ３Ｐ及びジイソプロピルアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ）の存在下、適切な溶媒中、例えばトルエン中で、適温にて、好ましくは加熱して行われ得る。
式（ＩＶｇ）：
Figure 0006338601
（式中、Ｂ１’、Ｚ１−Ｚ２、ｎ、Ｃｙ１−Ｃｙ３は式（Ｉ）の化合物において規定したとおりであり、Ｒ’は上記に規定したとおりである）
を有する式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩ）の化合物と（式中、Ｘは脱離基、例えばハロゲン又はメタンスルホン酸であり、Ｒ５はＨであるか、又は置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）、スキーム５：
Figure 0006338601
スキーム５
に示すようにしてカップリングさせることにより調製され得る。
化合物（ＩＶｅ）及び（ＩＶｇ）は、式（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）の化合物の調製について記載したものと同様の反応条件を使用し、上記に規定したとおりにして調製され得る。
式（ＩＶｈ）：
Figure 0006338601
（式中、Ｚ２−Ｚ３、ｎ及びＣｙ１は式（Ｉ）の化合物において規定したとおりであり、Ｒ’は上記に規定したとおりであり、Ｂ１”は式（Ｄ’）の基である）
Figure 0006338601
を有する式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＸ）（式中、Ｘは脱離基、例えばハロゲン又はメタンスルホン酸である）の化合物とスキーム６：
Figure 0006338601
スキーム６
に示すようにしてカップリングさせることにより調製され得る。
この変換は、ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４及び(±)-１,２-トランスジアミノシクロヘキサンの存在下、適切な溶媒中、例えばジオキサン中で、適温にて、好ましくは室温で行われ得る。
あるいはまた、式（ＩＶｈ）の化合物は式（ＸＸ）の化合物を式（ＸＸＩ）の化合物と、スキーム７：
Figure 0006338601
スキーム７
に示すようにしてカップリングさせることにより調製され得る。
この変換は、適切な溶媒中、例えばメタノール中で、適温にて、好ましくは加熱して行われ得る。
式（ＩＩ）の化合物は、上記の式（Ｉ）の化合物と同様の様式によって調製され得る。式（Ｖ）−（ＸＸＩ）の化合物は市販のもの、又は以下の実施例に示すような慣用的な合成方法によって得られ得るものである。
また、本発明は、治療有効量の上記に規定した式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を薬学的に許容され得る賦形剤又は担体とともに含む薬学的組成物に関する。
表現「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、投与すると、対処すべき疾患の発症が予防されるか、又はその１つ以上の症状がある程度緩和されるのに充分な化合物の量をいう。治療有益性を得るための本発明の化合物の具体的な用量は、個々の患者の具体的な状況、とりわけ例えば、患者の体格、体重、年齢及び性別、疾患の性質及び病期、疾患の進行の速さ並びに投与経路に応じて異なり得る。例えば、約０．０１から約３００ｍｇ／ｋｇの用量が使用され得る。
表現「薬学的に許容され得る賦形剤又は担体」は薬学的に許容され得る物質、組成物又はビヒクルをいう。各成分は、薬学的組成物のその他の成分と適合性であるという意味で薬学的に許容され得るものでなければならない。また、ヒト及び動物の組織又は器官との接触における使用に適しており、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な便益／リスク比に釣り合ったものでなければならない。
医薬製剤の選択は活性化合物の性質及び投与経路に依存する。任意の投与経路、例えば経口、非経口及び経表面投与が使用され得る。
例えば、薬学的組成物は経口投与のために製剤化され得、固形又は液状形態の１種類以上の生理学的に適合性の担体又は賦形剤が含有され得る。このような調製物には、慣用的な成分、例えば結合剤、充填剤、滑沢剤及び許容され得る湿潤剤が含有され得る。
薬学的組成物は、慣用的な注射用液状担体、例えば水又は適切なアルコールと合わせて非経口投与のために製剤化してもよい。注射用の慣用的な薬学的賦形剤、例えば安定化剤、可溶化剤及びバッファーがかかる組成物に含められ得る。このような薬学的組成物は、筋肉内、腹腔内又は静脈内注射され得る。
薬学的組成物を経表面投与のために製剤化してもよい。製剤としてはクリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、液剤及び貼付剤が挙げられ、この場合、該化合物は適切な賦形剤中に分散又は溶解されている。
薬学的組成物は任意の形態、とりわけ例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、水性若しくは油状の液剤、懸濁剤、乳剤、又は即放性若しくは遅延放出のために使用前に水若しくは他の適切な液状媒体での再構成に適した乾燥粉末形態であり得る。
適切な賦形剤及び/又は担体並びにその量は、当業者により、調製する製剤の型に応じて容易に決定され得よう。
本実施例に示すように、本発明の化合物はＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害剤であり、したがって、ＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害によって媒介される疾患の治療及び／又は予防に使用され得る。
具体的な一実施態様では、本発明は、式中のＢ１が式（Ａ”）、（Ｂ”）又は（Ｄ”）の基であり、ＰＤＥ５とＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ６からなる群より選択される少なくとも１種類のＨＤＡＣの二重阻害剤である前述の式（Ｉ）の化合物を示す。
別の具体的な実施態様では、本発明は、式中のＢ１が式（Ｃ”）の基であり、ＰＤＥ９とＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ６からなる群より選択される少なくとも１種類のＨＤＡＣの二重阻害剤である前述の式（Ｉ）の化合物を示す。
したがって、本発明は、医薬としての使用のための上記に規定した式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物に関する。
さらに、本発明は、ＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害によって媒介される疾患の治療及び／又は予防における使用のための上記に規定した式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物に関する。したがって、この態様は、ＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害によって媒介される疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための上記に規定した式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物の使用に関するものであり；また、ＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害によって媒介される疾患の治療及び／又は予防のための方法として製剤化され得、該方法は、治療有効量の先に規定した式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物と１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤又は担体を、これを必要とする被検体、例えばヒトに投与することを含むものである。
ＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害によって媒介される疾患の例としては、認知欠損又は認知障害の過程を伴う神経系の障害、及び神経変性疾患が挙げられる。したがって、本発明の化合物は、認知欠損若しくは認知障害の過程を伴う神経系の障害又は神経変性疾患の治療及び／又は予防に有用であり得る。
したがって、本発明はまた、認知欠損若しくは認知障害の過程を伴う神経系の障害又は神経変性疾患の治療及び／又は予防における使用のための上記に規定した式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物に関する。したがって、この態様は、認知欠損若しくは認知障害の過程を伴う神経系の障害又は神経変性疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための上記に規定した式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物の使用に関するものであり；また、治療有効量の先に規定した式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物と１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤又は担体を、これを必要とする被検体、例えばヒトに投与することを含む、認知欠損若しくは認知障害の過程を伴う神経系の障害又は神経変性疾患の治療及び／又は予防のための方法として製剤化され得る。
具体的な一実施態様では、神経変性疾患は、認知欠損又は認知障害の過程を伴う神経変性疾患である。より具体的には、神経変性疾患又は認知欠損若しくは認知障害の過程を伴う神経系の障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、血管性認知症（併発症なし、譫妄を伴う、妄想を伴う、又は抑うつ気分を伴う)、軽度認知障害及び加齢関連認知障害から選択される。より好ましくは、該疾患はアルツハイマー病である。
本説明及び特許請求の範囲全体を通して、文言“ｃｏｍｐｒｉｓｅ（〜を含む）”及びこの文言の語尾変化形は、他の技術的特長、添加剤、成分又は工程を排除することを意図しない。さらに、文言“ｃｏｍｐｒｉｓｅ（〜を含む）”は“ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ（〜からなる）”の場合を包含している。当業者には本発明のさらなる目的、利点及び特長が、本説明を検討すると自明となるか、又は本発明の実施によって学習され得よう。以下の実施例は一例として示したものであり、本発明を限定することを意図したものではない。
分取用ＨＰＬＣ精製方法の一般手順：
ＨＰＬＣ測定は、２３３ポンプ（バイナリ）のＧｉｌｓｏｎ ２８１、オートサンプラー及びＵＶ検出器を用いて行った。画分はＬＣ−ＭＳによって検出した。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化のイオン源を備えて構成されたものであった。イオン源温度は３００−３５０℃に維持した。
ＨＰＬＣ方法（精製方法）：
方法１： 逆相ＨＰＬＣをｌｕｎａ（１００×３０ｍｍ；４ｕｍ−５ｕｍ）で行った。溶媒Ａ：０．０７５％のＴＦＡを含む水；溶媒Ｂ：０．０７５％のＴＦＡを含むアセトニトリル．勾配：２５℃で、６−１６分以内で１０−３６％のＢから４０−６３％のＢまで；次いで１−４分にわたって４０−６３％のＢ、ＰＤＡ
方法２： 逆相ＨＰＬＣをｌｕｎａ Ｃ１８（１００×３０ｍｍ；４ｕｍ）で行った。溶媒Ａ：０．０７５％のＴＦＡを含む水；溶媒Ｂ：０．０７５％のＴＦＡを含むアセトニトリル．勾配：２５℃で、６分以内で２０％のＢから４０％のＢまで；次いで２分間にわたって４０％のＢ、ＰＤＡ
方法３： 化合物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３０−１：３）と再結晶（ＥＡ）によって精製した。
以下の略号を本実施例で用いている。
ＡｃＯＨ：酢酸；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル；ｃａｌｃ．：計算値；ｃｏｎｃ．：濃；ＤＭＡＰ：４-ジメチルアミノピリジン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＡ：酢酸エチル；ＥＤＣ．ＨＣｌ：１-エチル-３-(３-ジメチルアミノ-プロピル)カルボジイミド塩酸塩；ｅｑ：当量；ＥＳＩ-ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾ-トリアゾール；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＭＷ：マイクロ波；ＮＭＭ：Ｎ-メチルモルホリン；ＰＥ：石油エーテル；ｒ．ｔ．：室温；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＨＰ：テトラヒドロピラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
試薬の調製
試薬ＫＲ−１： ３,５-ジクロロピリジン-４-カルボン酸の調製
市販の３,５-ジクロロピリジン（１０ｇ，０．０６７ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＬＤＡ（６０ｍＬ，０．０７４ｍｏｌ）を添加し、反応液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、この溶液にドライアイス（５．９ｇ，０．１３４ｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、混合物を水の添加によってクエンチし、ｐＨを３−４に調整した。溶液をＥＡと水に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製生成物ＫＲ−１（７ｇ，５５％収率）を薄白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１９２ Ｃ６Ｈ３Ｃｌ２ＮＯ２のｃａｌｃ．：１９０．９５．
試薬ＫＲ−２： (Ｅ)-３-(ピリジン-４-イル)プロプ-２-エン酸エチルの調製
市販のｐ-ホルミルピリジン（５．１６ｇ，４８．２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に(トリフェニル-ｌ５-ホスファニリデン)-酢酸エチルエステル（２０．１３ｇ，５７．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、カラムによって精製し、ＫＲ−２（３ｇ，３６．３％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１７８ Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２のｃａｌｃ．：１７７．１．
試薬ＫＲ−３： (Ｅ)-３-(４-ホルミルフェニル)プロプ-２-エン酸エチルの調製
ＫＲ−３は、市販のテレフタルアルデヒドを出発物質にしてＫＲ−２と同様の様式で得た。２２．３％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２０５ Ｃ１２Ｈ１２Ｏ３のｃａｌｃ．：２０４．１．
試薬ＫＲ−４： ３,５-ジクロロイソニコチノイルクロリドの調製
ＫＲ−１（１．５０ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）（２滴のＤＭＦを含む）溶液に塩化チオニル（１．４０ｇ，０．８５ｍＬ，１．５ｅｑ）を添加した。反応液を３時間還流し、透明な溶液を得た。溶液を真空エバポレートし、粗製生成物ＫＲ−４（１．３５ｇ，８２．３％収率）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２１０ Ｃ６Ｈ２Ｃｌ３ＮＯのｃａｌｃ．：２０８．９．
試薬ＫＲ−５： (Ｅ)-３-(４-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロプ-２-エン酸エチルの調製
ＫＲ−３（２．０４ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（１．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＫＲ−５（１．６ｇ，７７．７％）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２０７ Ｃ１２Ｈ１４Ｏ３のｃａｌｃ．：２０６．１．
試薬ＫＲ−６： (Ｅ)-３-(４-ニトロフェニル)プロプ-２-エン酸エチルの調製
市販の４-ニトロベンズアルデヒド（３０ｇ，０．１９ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に２-(トリフェニルホルホルアニリデン)-酢酸エチル（１３８ｇ，０．３９ｍｏｌ，２ｅｑ）を添加し、反応液を６０℃で一晩撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１００−１：７）によって精製し、ＫＲ−６（３０ｇ，６９％収率）を薄白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２２２ Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ４のｃａｌｃ．：２２１．１．
試薬ＫＲ−７： １-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-(５-ブロモピリミジン-２-イル)ピペラジンの調製
市販の５-ブロモ-２-クロロピリミジン（９．７５ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液に化合物１-Ｂｏｃ-ピペラジン（９．２５ｇ，５０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ，１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、ＥＡで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空濃縮し、ＫＲ−７（１５ｇ ８７．７％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４３，３４５ Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２のｃａｌｃ．：３４２．１．
試薬ＫＲ−８： ２-(４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ピペラジン-１-イル)ピリミジン-５-カルボン酸エチルの調製
ＫＲ−７（６．００ｇ，１７．４９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（１．７７ｇ，２．４３ｍｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５ｇ）を添加し、次いで反応混合物をＣＯ雰囲気下で１．５ＭＰａにて１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、ＫＲ−８（５ｇ，８５．２％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３７ Ｃ１６Ｈ２４Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：３３６．２.
試薬ＫＲ−９： ５-ブロモ-２-[４-(Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-アミノ)ピペリジン-１-イル]ピリミジンの調製
ＫＲ−９は、５-ブロモ-２-クロロピリミジンを出発物質にして、１-Ｂｏｃ-ピペラジンの代わりにｔｅｒｔ-ブチルピペリジン-４-イルカルバメートを使用したこと以外はＫＲ−７と同様の様式で得た。８４．３％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５７，３５９ Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２のｃａｌｃ．：３５６．１．
試薬ＫＲ−１０： ２-[４-(Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-アミノ)ピペリジン-１-イル]ピリミジン-５-カルボン酸エチルの調製
ＫＲ−１０は、ＫＲ−９を出発物質にしてＫＲ−８と同様の様式で得た。６１．２２％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５０．２ Ｃ１７Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：３５０．２．
試薬ＫＲ−１１： (１-(５-ブロモピリミジン-２-イル)ピペリジン-４-イル)メタノールの調製
ＫＲ−１１は、５-ブロモ-２-クロロピリミジンを出発物質にして、１-Ｂｏｃ-ピペラジンの代わりに４-ピペリジンメタノールを使用したこと以外はＫＲ−７と同様の様式で得た。８１．５％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２７２ Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏのｃａｌｃ．：２７１．０．
試薬ＫＲ−１２： １-(５-ブロモピリミジン-２-イル)ピペリジン-４-オールの調製
ＫＲ−１２は、５-ブロモ-２-クロロピリミジンを出発物質にして、１-Ｂｏｃ-ピペラジンの代わりに４-ピペリジノールを使用したこと以外はＫＲ−７と同様の様式で得た。４７．９％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５８ Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏのｃａｌｃ． ２５７．１．
試薬ＫＲ−１３： ５-ブロモ-２-メチル-ピリミジン-４-カルボン酸の調製
市販のエタンイミドアミド１１（塩酸塩として）（６．０ｇ，６３．８３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液にナトリウムエトキシド（２０ｍＬの２１％エタノール溶液）を添加し、反応混合物を５０℃で撹拌し、市販の(２Ｅ)-２,３-ジブロモ-４-オキソブト-２-エン酸１２（６．８２ｇ，２６．７４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を混合物に添加した。５０℃で１時間撹拌後、さらに一部のナトリウムエトキシド（１０ｍＬの２１％エタノール溶液）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空にて減少させた。次いで残留物を２Ｍ水性塩酸（３０ｍＬ）で処理し、３０分間激しく撹拌した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、風乾し、ＫＲ−１３（１．４６ｇ，２５．２％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２１７ Ｃ６Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ２のｃａｌｃ．：２１６．０．
試薬ＫＲ−１４： ５-ブロモ-２-メチル-ピリミジンの調製
ＫＲ−１３（１．４６ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）のキシレン（２０ｍＬ）溶液を１５０℃で１６時間加熱した。ｒ．ｔ．まで冷却した後、混合物をカラムによって精製し、所望の生成物ＫＲ−１４（０．３ｇ，２７．３％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１７３ Ｃ５Ｈ５ＢｒＮ２のｃａｌｃ．：１７２．０．
試薬ＫＲ−１５： ４-(２-メチルピリミジン-５-イル)安息香酸メチルの調製
ＫＲ−１４（６３７ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン溶液に(４-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸Ｒ−２２（７１８ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）及び（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（４６ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１７ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１１０℃で１時間、ＭＷによって撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＡＥ １：１）で出発物質が消費されたことが示された後、混合物を濾過し、真空濃縮し、ＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濃縮し、試薬ＫＲ−１５（７２０ｍｇ，８５．４％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２２９．１ Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ２のｃａｌｃ．：２２８．０．
試薬ＫＲ−１６： ４-(２-ホルミルピリミジン-５-イル)安息香酸メチルの調製
ＳｅＯ２（３０８ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を含む１,４-ジオキサンを１２０℃で加熱した。試薬ＫＲ−１５（１０５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を含む１,４-ジオキサンをゆっくり添加した。反応液を１２０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＡＥ １：１）で出発物質が消費されたことが示された後、混合物を濾過し、真空濃縮し、ＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、ＫＲ−１６（６２ｍｇ，５５．９％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４３．２． Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ３のｃａｌｃ．：２４２．１．
試薬ＫＲ−１７： ４-[２-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-５-イル]安息香酸メチルの調製
ＫＲ−１６（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液にＮａＢＨ４（２５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をｒ．ｔ．で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＡＥ １：１）で出発物質が消費されたことが示された後、混合物を水に注入し、真空濃縮し、ＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、試薬ＫＲ−１７（２４ｍｇ，６１．５％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４５．１ Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ３のｃａｌｃ．：２４４．０．
試薬ＫＲ−１８： (４-クロロ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)メタノールの調製
市販の４-クロロ-２-メチルチオ-ピリミジン-５-カルボン酸エチル１３（１５ｇ，６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、Ｄｉｂａｌ-Ｈ(水素化ジイソブチルアルミニウム)（トルエン中１．０Ｍ，１２８ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（１４４ｇ，６４０ｍｍｏｌ）に添加し、３０分間撹拌した。有機液を隔離し、水性液をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製ＫＲ−１８（９．８ｇ，８０．９％）を黄色固形物として得、これを直接、次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１９１．０ Ｃ６Ｈ７ＣｌＮ２ＯＳのｃａｌｃ．：１９０．０．
試薬ＫＲ−１９： ｔｅｒｔ-ブチル-[(４-クロロ-２-メチルスルファニル-ピリミジン-５-イル)メトキシ]-ジメチル-シランの調製
ＫＲ−１８（１．７ｇ，９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液にＴＢＳＣｌ（ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルクロリド）（２．０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．２ｇ，１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１０時間撹拌した。反応混合物を水中でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１から５：１までで溶出）、純粋な試薬ＫＲ−１９（２．１ｇ，７７．８％）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３０５．１ Ｃ１２Ｈ２１ＣｌＮ２ＯＳＳｉのｃａｌｃ．：３０４．０．
試薬ＫＲ−２０： ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-[(２-メチルスルファニルピリミジン-５-イル)メトキシ]シランの調製
ＫＲ−１９（５．７ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．６ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を５０℃で水素５０ｐｓｉ（３４５ｋＰａ）にて１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で出発物質が消費されたことが示された後、混合物を濾過し、濃縮し、水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１から１０：１までで溶出）、試薬ＫＲ−２０（２．３ｇ，４６．０％）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２７１．１ Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２ＯＳＳｉのｃａｌｃ．：２７０．１．
試薬ＫＲ−２１： ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-[(２-メチルスルホニルピリミジン-５-イル)メトキシ]シランの調製
ＫＲ−２０（２．２４ｇ，８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液にｍ−ＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）（４．２ｇ，２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔで１０時間撹拌した。得られた混合物を水性Ｎａ２ＳＯ３に添加し、３０分間撹拌した。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮して所望の粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１から１０：１までで溶出）、ＫＲ−２１（１．８ｇ，７５．１％）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３０３．１ Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３ＳＳｉのｃａｌｃ．：３０２．１．
試薬ＫＲ−２２： １-[５-[[ｔｅｒｔ-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-ピリミジン-２-イル]ピペリジン-４-カルボン酸エチルの調製
ＫＲ−２１（２．９ｇ，９．６ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン溶液にピペリジン-４-カルボン酸エチルＲ−２３（１２．０ｇ，７６．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（３．７ｇ，２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１００℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）で出発物質が消費されたことが示された後、混合物を水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１から１０：１までで溶出）、純粋な試薬ＫＲ−２２（２．８ｇ，７７．８％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８０．１ Ｃ１９Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓｉのｃａｌｃ．：３７９．２．
試薬ＫＲ−２３： １-[５-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-２-イル]ピペリジン-４-カルボン酸エチルの調製
ＫＲ−２２（２．７ｇ，７．１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（１３／７／３）溶液を３０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）で出発物質が消費されたことが示された後、混合物を水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１から１０：１までで溶出）、純粋な試薬ＫＲ−２３（１．６ｇ，８５．１％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２６６．１ Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３のｃａｌｃ．：２６５．１．
試薬ＫＲ−２４： ４-(４-ヒドロキシフェニル)安息香酸メチルの調製
市販の４'-ヒドロキシビフェニル-４-カルボン酸１４（５ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液をＨ２ＳＯ４（３ｍＬ）に添加し、次いで混合物を８０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。混合物を水中でクエンチし、ＥＡで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製試薬ＫＲ−２４（４．５ｇ，８４．４％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２２９．１ Ｃ１４Ｈ１２Ｏ３のｃａｌｃ．：２２８．１．
試薬ＫＲ−２５： ３-[４-(４-メトキシカルボニルフェニル)フェノキシ]アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
ＫＲ−２４（４００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５ｍＬ）溶液に３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルＲ−２４（３０４ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（６９４ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（５３８ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。密封したバイアルにマイクロ波をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓで１１０℃にて１時間照射した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。混合物を水中でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：０から３：１まで）によって精製し、ＫＲ−２５（４７０ｍｇ，６９．６％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８４．２ Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ５のｃａｌｃ．：３８３．２．
試薬ＫＲ−２６： ３-(４-ブロモフェノキシ)アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
４-ブロモフェノール１５（１３０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルＲ−２４（１３０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２４０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（１８６ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。密封したバイアルにマイクロ波をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓで１１０℃にて１時間照射した。反応混合物を水中でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣによって精製し、試薬ＫＲ−２６（１８０ｍｇ，７２．６％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２８．１ Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ３のｃａｌｃ．：３２７．０．
試薬ＫＲ−２７： １-[４-(１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアゼチジン-３-イル)オキシフェニル]ピペリジン-４-カルボン酸エチルの調製
ＫＲ−２６（９４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）と化合物ピペリジン-４カルボン酸エチルＲ−２３（５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を含む１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）縣濁液にＣｓ２ＣＯ３（２８４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔＢｕ）３Ｐ（４５ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃でＮ２下にて６時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。混合物を水中でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：０から３：１まで）によって精製し、ＫＲ−２７（７５ｍｇ，６４．１％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０５．２ Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ５のｃａｌｃ．：４０４．２．
試薬ＫＲ−２８： (Ｅ)-３-(４-ヒドロキシフェニル)プロプ-２-エン酸メチルの調製
市販のトランス-４-ヒドロキシ桂皮酸１６，（５ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液をＨ２ＳＯ４（３ｍＬ）に添加し、次いで混合物を８０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。混合物を水中でクエンチし、ＥＡで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、生成物ＫＲ−２８（４．２ｇ，７７．８％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１７９．１ Ｃ１０Ｈ１０Ｏ３のｃａｌｃ．：１７８．０．
試薬ＫＲ−２９： ３-[４-[(Ｅ)-３-メトキシ-３-オキソ-プロプ-１-エニル]フェノキシ]アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
ＫＲ−２８（２００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５ｍＬ）溶液に３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルＲ−２４（１９４ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（３５３ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２３０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、密封したバイアルにマイクロ波をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓで１１０℃にて１時間照射した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。混合物を水中でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：０から３：１まで）によって精製し、ＫＲ−２９（２６０ｍｇ，６９．９％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３４．２ Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ５のｃａｌｃ．：３３３．１．
試薬ＫＲ−３０： ３-(４-ピリジルオキシ)アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
市販の４-ピリジノール１７（５００ｍｇ，５．２６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５ｍＬ）溶液に３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルＲ−２４（９１０ｍｇ，５．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１．６７ｇ，６．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１．２７ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を添加し、密封したバイアルにマイクロ波をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓで１５０℃にて３時間照射した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。混合物を水中でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣによって精製し、ＫＲ−３０（６０ｍｇ，５７．１％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５１．１ Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３のｃａｌｃ．：２５０．１．
試薬ＫＲ−３１： ３-(４-ピペリジルオキシ)アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
ＫＲ−３０（５３０ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液をＰｔＯ２（３６０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、４-メチルベンゼンスルホン酸（４０７ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）に添加し、次いで反応混合物を水素５０ｐｓｉ（３４５ｋＰａ）下で５０℃にて５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、水を添加し、ＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣによって精製し、純粋な生成物ＫＲ−３１（４１０ｍｇ，７２．６％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５７．１ Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ３のｃａｌｃ．：２５６．２．
試薬ＫＲ−３２： ５-[４-(１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアゼチジン-３-イル)オキシ-１-ピペリジル]ピリミジン-２-カルボン酸エチルの調製
ＫＲ−３１（６００ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液に２-クロロピリミジン-５-カルボン酸エチルＲ−２５（３６６ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（８１４ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をｒ．ｔで１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、ＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥＡ＝１：１で溶出）、純粋な生成物ＫＲ−３２（５２０ｍｇ，５４．３％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０７．２ Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ５のｃａｌｃ．：４０６．２
試薬ＫＲ−３３： ４-(メチルスルホニルオキシメチル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
市販の４-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３．０３ｇ，３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、ＭｓＣｌ（２．５１ｇ，２２ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔで３時間撹拌した。反応混合物を水によってクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、ＫＲ−３３（４ｇ，６８．３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２９４ Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ５Ｓのｃａｌｃ．：２９３．１３．
試薬ＫＲ−３４： ４-[(３-メトキシカルボニルフェノキシ)-メチル]ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶解させたＫＲ−３３（２．９３ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（２．７６ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）と市販の３-ヒドロキシ安息香酸メチル（１．５２ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）に添加し、次いで８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、ＫＲ−３４（３．１５ｇ，９０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５０ Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ５のｃａｌｃ．：３４９．１９．
試薬ＫＲ−３５： ３-[(１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-ピペリジル)メトキシ]-安息香酸の調製
試薬ＫＲ−３４（２．０ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０／２／１０ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９８２ｍｇ，２２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔで一晩撹拌し、ＴＬＣでほとんどの出発物質が完全に消費されたことが示された後、混合物を水で希釈し、ｐＨを２−３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＫＲ−３５（１．５ｇ，７８．０８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３６ Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ５のｃａｌｃ．：３３５．１７．
試薬ＫＲ−３６： ４-メチルスルホニルオキシピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
市販の４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４．０２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３．０３ｇ，３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、ＭｓＣｌ（２．５１ｇ，２２ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔで３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、ＫＲ−３６（４ｇ，７１．２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２９４ Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ５Ｓのｃａｌｃ．：２９３．１３．
試薬ＫＲ−３７： ４-(３-メトキシカルボニルフェノキシ)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）に溶解させた試薬ＫＲ−３６（２．７９ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（２．７６ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）と市販の３-ヒドロキシ安息香酸メチル（１．５２ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）に添加し、次いで８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、ＫＲ−３７（３．０５ｇ，９１．４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３６ Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ５のｃａｌｃ．：３３５．１７．
試薬ＫＲ−３８： ３-[(１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-ピペリジル)オキシ]-安息香酸の調製
試薬ＫＲ−３７（１．９１ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０／２／１０ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９８２ｍｇ，２２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔで一晩撹拌し、ＴＬＣでほとんどの出発物質が完全に消費されたことが示された後、混合物を水で希釈し、ｐＨを２−３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＫＲ−３８（１．４４ｇ，７９．００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２２ Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ５のｃａｌｃ．：３２１．１６．
試薬ＫＲ−３９： ５-メチルチオフェン-２-カルボン酸エチルの調製
市販の５-メチルチオフェン-２-カルボン酸（９．２ｇ，０．０６５ｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１７．９ｇ，０．１３ｍｏｌ）を添加し、次いで化合物ＣＨ３ＣＨ２Ｉ（１５．２ｇ，０．９８ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）で出発物質が完全に消費されたことが示された後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製試薬ＫＲ−３９（９．５ｇ，８６．３％）を薄黄色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１７１．０ Ｃ８Ｈ１０Ｏ２Ｓのｃａｌｃ．：１７０．０．
試薬ＫＲ−４０： ３-(４-ホルミルフェニル)プロパン酸エチルの調製
市販の４-ブロモベンズアルデヒド（６．０ｇ，０．０３２ｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に３,３-ジエトキシプロプ-１-エン（１２．６５ｇ，０．０９６ｍｏｌ）、ＴＢＡＣｌ（１．５１ｇ，０．０３２ｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ３Ｎ（１１．８４ｇ，０．０６４ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（２１５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を、ＴＬＣで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで９０℃で１時間撹拌し、次いで混合物を２Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な試薬ＫＲ−４０（３．７８ｇ，５６．５９％収率）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２０７ Ｃ１２Ｈ１４Ｏ３のｃａｌｃ．：２０６．１．
試薬ＫＲ−４１： ３-[４-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパン酸エチルの調製
試薬ＫＲ−４０（２．２ｇ，１０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（６１９ｍｇ，１６．２９ｍｍｏｌ）を分割して０℃で添加し、次いで反応混合物を、ＴＬＣで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで０℃で１時間撹拌し、次いで混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、試薬ＫＲ−４１（１．９３ｇ，８５．５９％）を薄黄色油状物として得、これを直接次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２０９ Ｃ１２Ｈ１６Ｏ３のｃａｌｃ．：２０８．１．
試薬ＫＲ−４２： ５-ブロモ-２-エトキシ-安息香酸の調製 市販の２-エトキシ安息香酸（５０ｇ，０．３ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５００ｍＬ）溶液にＢｒ２（７２ｇ，０．４５ｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。次いで混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示された後、水性Ｎａ２ＳＯ３を添加し、濃縮し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製試薬ＫＲ−４２（６５．４１ｇ，８９．４％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４５．０ Ｃ９Ｈ９ＢｒＯ３のｃａｌｃ．：２４３．９．
試薬ＫＲ−４３： ５-ブロモ-２-エトキシ-安息香酸ベンジルの調製
試薬ＫＲ−４２（６５．４１ｇ，０．２７ｍｏｌ）のＤＭＦ（２４０ｍＬ）溶液にＢｎＢｒ（５１．３ｇ，０．３ｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（８２．８ｇ，０．６ｍｏｌ）を添加し、次いで混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製試薬ＫＲ−４３（６５ｇ，７３％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３５．１ Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＯ３のｃａｌｃ．：３３４．０．
試薬ＫＲ−４４： ２-エトキシ-５-(４-メトキシカルボニルアニリノ)-安息香酸ベンジルの調製
化合物試薬ＫＲ−４３（２．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（８０ｍＬ）溶液に市販の４-アミノ安息香酸メチル（１．０６ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６９５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．９ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ＴＬＣで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで９０℃で一晩撹拌し、次いで濾過し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な試薬ＫＲ−４４（１．８２ｇ，７５％収率）を薄黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４０６．２ Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ５のｃａｌｃ．：４０５．１．
試薬ＫＲ−４５： ５-(Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-メトキシカルボニル-アニリノ)-２-エトキシ-安息香酸ベンジルの調製
化合物試薬ＫＲ−４４（１．８２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（３．０５ｇ，１４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１．１ｇ，９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を還流下で一晩撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を水性ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な試薬ＫＲ−４５（１．５ｇ，６６％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ−５５）：４５０．２ Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ７のｃａｌｃ．：５０５．２１．
試薬ＫＲ−４６： ２-(１,４-ジオキサスピロ[４．５]デカン-８-イリデン)酢酸エチルの調製
市販の２-ジエトキシホスホリル酢酸エチル（９．５ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＮａＨ（１．７ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、市販の１,４-ジオキサスピロ[４．５]デカン-８-オン（６ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で添加した。溶液をｒ．ｔで一晩撹拌した。混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムによって精製し、試薬ＫＲ−４６（６．６ｇ，６９％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２２７．２；Ｃ１２Ｈ１８Ｏ４のｃａｌｃ．：２２６．１．
試薬ＫＲ−４７： ２-(１,４-ジオキサスピロ[４．５]デカン-８-イル)酢酸エチルの調製
試薬ＫＲ−４６（６ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（３ｇ）を添加した。溶液をＨ２雰囲気下、ｒ．ｔで３時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、試薬ＫＲ−４７（５ｇ，８３％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２２９．２ Ｃ１２Ｈ２０Ｏ４のｃａｌｃ．：２２８．１．
試薬ＫＲ−４８： ２-(４-オキソシクロヘキシル)酢酸エチルの調製
試薬ＫＲ−４７（５ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（６Ｎ，１０ｍＬ）溶液を７０℃で一晩撹拌し、次いで濃縮して粗製生成物を得、これをカラムによって精製し、純粋な試薬ＫＲ−４８（３ｇ，７５％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１８５．２ Ｃ１０Ｈ１６Ｏ３のｃａｌｃ．：１８４．１．
試薬ＫＲ−４９： ４-(１,４-ジオキサ-８-アザスピロ[４．５]デカン-８-イル)安息香酸メチルの調製
市販の試薬１,４-ジオキサ-８-アザスピロ[４．５]デカン（１．４３ｇ，１０ｍｍｏｌ）と(４-メトキシカルボニルフェニル)-ボロン酸（３．６ｇ，２０ｍｍｏｌ））を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液にＣｕ（ＯＡｃ）２（１．８２ｇ，１０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を水性水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムによって精製し、化合物試薬ＫＲ−４９（１．２ｇ，４４％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２７８．２；Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ４のｃａｌｃ．：２７７．１．
試薬ＫＲ−５０： ５-アザスピロ[２．４]ヘプタン-２,５-ジカルボン酸Ｏ５-ｔｅｒｔ-ブチルＯ２-エチルの調製
市販の５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-５-アザスピロ[２．４]ヘプタン-２-カルボン酸（４００ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に化合物ＣＨ３ＣＨ２Ｉ（３４３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４１０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で出発物質が完全に消費されたことが示された後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製試薬ＫＲ−５０（４５０ｍｇ，〜１００％）を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ−５５）：２１４．０ Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ４のｃａｌｃ．：２６９．１．
試薬ＫＲ−５１： ３-オキソシクロブタンカルボン酸ベンジルの調製 市販の３-オキソシクロブタンカルボン酸（１３．５０ｇ，１１８．３２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４６．２６ｇ，１４１．９８ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）の混合物にブロモメチルベンゼン（２１．２５ｇ，１２４．２４ｍｍｏｌ）を一気にｒ．ｔ．にてＮ２下で添加した。混合物をｒ．ｔ．で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣにより反応が終了したことが示された。残留物を水に注入し、２０分間撹拌した。水性相をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、試薬ＫＲ−５１（８．８６ｇ，３６．７％）を得た。
試薬ＫＲ−５２： ３-[(４-エトキシカルボニルフェニル)メチル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
市販の３-メチレンアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（５００ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を０．５Ｍの９−ＢＢＮのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液で処理し、混合物を４時間還流加熱した。得られた混合物を、４-ヨード安息香酸エチル（１．７ｇ，６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４５０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１ｇ，９ｍｍｏｌ）と１,４-ジオキサン（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）の撹拌混合物に移した。得られた混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで濾過し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１から５：１までで溶出）、純粋な試薬ＫＲ−５２（２００ｍｇ，２０％収率）を薄黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２０ Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ４のｃａｌｃ．：３１９．１．
試薬ＫＲ−５３： ３-[(５-エトキシカルボニル-２-チエニル)メチル]アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
市販の３-メチレンアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（５００ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を０．５Ｍの９−ＢＢＮのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液で処理し、混合物を４時間還流加熱した。得られた混合物を、５-ブロモチオフェン-２-カルボン酸エチル（１．４ｇ，６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４５０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１ｇ，９ｍｍｏｌ）と１,４-ジオキサン（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）の撹拌混合物に移した。得られた混合物を還流下で一晩撹拌し、次いで濾過し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１から５：１までで溶出）、純粋な試薬ＫＲ−５３（２００ｍｇ，２０％）を薄黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２６ Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ４Ｓのｃａｌｃ．：３２５．１．
試薬Ｒ−０９ａ： ２-(ピペラジン-１-イル)ピリミジン-５-カルボン酸エチルの調製
ＫＲ−８（２．５０ｇ，７．４４ｍｍｏｌ）の溶液に４ｍｏｌ／ＬのＤＣＭ／ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌し、次いで濃縮し、Ｒ−０９ａ（３２０ｍｇ，９６．７％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２３７ Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ２のｃａｌｃ．：２３６．１．
試薬Ｒ−０９ｂ： ３-(ピペリジン-４-イル)プロパン酸エチルの調製
ＫＲ−２（３ｇ，１６．９５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）とＭｅＯＨ（３０ｍＬ）混合物を４０Ｐｓｉ（２７６ｋＰａ）にて４０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、Ｒ−０９ｂ（３ｇ，９５．８％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１８６ Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２のｃａｌｃ．：１８５．２．
試薬Ｒ−０９ｃ：(Ｅ)-３-(４-((ピペラジン-１-イル)メチル)フェニル)-プロプ-２-エン酸エチルの調製
ＫＲ−３（０．２０４ｇ，１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）とピペラジン（０．１６４ｇ，２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（０．０１８９ｇ，３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、ｒ．ｔ．で２時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、Ｒ−０９ｃ（２５０ｍｇ，９１．２％収率）を得、これを直接、次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２７５ Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ２のｃａｌｃ．：２７４．３．
試薬Ｒ−０９ｄ： (Ｅ)-３-(４-アミノフェニル)プロプ-２-エン酸エチルの調製
ＫＲ−６（３０ｇ，０．１３６ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＦｅ（４１．４ｇ，０．７４ｍｏｌ）を添加し、反応液をｒ．ｔで５時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２０−１：２）によって精製し、Ｒ−０９ｄ（１７ｇ，６５％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１９２ Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２のｃａｌｃ．：１９１．１．
試薬Ｒ−０９ｅ： ２-(４-アミノピペリジン-１-イル)ピリミジン-５-カルボン酸エチルの調製
Ｒ−０９ｅは、ＫＲ−１０を出発物質にしてＲ−０９ａと同様の様式で得た。９３．５％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５１ Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２のｃａｌｃ．：２５０．１．
試薬Ｒ−０９ｆ： ４-[４-(アゼチジン-３-イルオキシ)フェニル]安息香酸メチルの調製
ＫＲ−２５（５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ，５ｍＬ）溶液をｒ．ｔ．で１時間撹拌し、反応混合物を濃縮し、所望の試薬Ｒ−０９ｆ（３２５ｍｇ，８８．３％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２８４．２ Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ３のｃａｌｃ．：２８３．１．
試薬Ｒ−０９ｇ： １-[４-(アゼチジン-３-イルオキシ)フェニル]ピペリジン-４-カルボン酸エチルの調製
Ｒ−０９ｇは、ＫＲ−２７を出発物質にしてＲ−０９ｆと同様の様式で得た。８７．６％収率，黄色固形物として。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３０５．１ Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ３のｃａｌｃ．：３０４．２．
試薬Ｒ−０９ｈ： (Ｅ)-３-[４-(アゼチジン-３-イルオキシ)フェニル]プロプ-２-エン酸メチルの調製
Ｒ−０９ｈは、ＫＲ−２９を出発物質にしてＲ−０９ｆと同様の様式で得た。７５．０％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２３４．１ Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ３のｃａｌｃ．：２３３．１．
試薬Ｒ−０９ｉ： ５-[４-(アゼチジン-３-イルオキシ)-１-ピペリジル] ピリミジン-２-カルボン酸エチルの調製
Ｒ−０９ｉは、ＫＲ−３２を出発物質にしてＲ−０９ｆと同様の様式で得た。８９．２％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３０７．１ Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３のｃａｌｃ．：３０６．２．
試薬Ｒ−０９ｌ： ２-アザスピロ[５．５]ウンデカン-９-カルボン酸メチル；塩酸塩の調製
市販の２-アザスピロ[５．５]ウンデカン-２,９-ジカルボン酸Ｏ２-ｔｅｒｔ-ブチルＯ９-メチル（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１．０Ｎ，１５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、粗製試薬Ｒ−０９ｌ（１２０ｍｇ，８９％）を黄色固形物として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ−３５）：２１２．１ Ｃ１２Ｈ２２ＣｌＮＯ２のｃａｌｃ．：２４７．１．
試薬Ｒ−０９ｍ： ５-アザスピロ[２．４]ヘプタン-２-カルボン酸エチルの調製
試薬ＫＲ−５０（４５０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１．０Ｎ，２０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮し、粗製試薬Ｒ−０９ｍ（３４０ｍｇ，〜１００％）を黄色固形物として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１７０．１ Ｃ９Ｈ１５ＮＯ２のｃａｌｃ．：１６９．１．
試薬Ｒ−０９ｏ： ４-(アゼチジン-３-イルオキシ)安息香酸エチルの調製
４-ヒドロキシ安息香酸エチル（５２０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４５６．７７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（７７１ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。密封したバイアルにマイクロ波をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓで１１０℃にて６時間照射した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムによって精製し、Ｒ−０９ｏ（４８０ｍｇ，４９％収率）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２２２．１ Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３のｃａｌｃ．：２２１．１．
試薬Ｒ−０９ｐ： ４-(アゼチジン-３-イルメチル)安息香酸エチルの調製
試薬ＫＲ−５２（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液をｒ．ｔで１時間撹拌し、次いで濃縮し、粗製試薬Ｒ−０９ｐ（１５０ｍｇ，定量的）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２２０；Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２のｃａｌｃ．：２１９．１．
試薬Ｒ−０９ｑ： ５-(アゼチジン-３-イルメチル)チオフェン-２-カルボン酸エチルの調製
試薬ＫＲ−５３（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液をｒ．ｔで１時間撹拌し、次いで濃縮し、粗製試薬Ｒ−０９ｑ（１５０ｍｇ，定量的）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２２６；Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ２のｃａｌｃ．：２２５．０．
試薬Ｒ−１０ａ： ２-(４-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-１-イル)ピリミジン-５-カルボン酸エチルの調製
Ｒ−１０ａは、ＫＲ−１１を出発物質にしてＫＲ−８と同様の様式で得た。７６．５％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２６６ Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３のｃａｌｃ．：２６５．１．
試薬Ｒ−１０ｂ： ２-(４-ヒドロキシ-１-ピペリジル)ピリミジン-５-カルボン酸エチルの調製
Ｒ−１０ｂは、ＫＲ−１２を出発物質にしてＫＲ−８と同様の様式で得た。８１．１％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５２ Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ３のｃａｌｃ．２５１．１．
試薬Ｒ−１０ｄ： ４-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルの調製
市販の４-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（５．０ｇ，０．０２９ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（２．２４ｇ，０．０５８ｍｏｌ）を０℃で一気に添加し、次いで混合物を、ＴＬＣで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で１時間撹拌し、水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製試薬Ｒ−１０ｄ（４．９５ｇ，９７．８３％）を薄黄色油状物として得、これを直接、次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１７３ Ｃ９Ｈ１６Ｏ３のｃａｌｃ．：１７２．１．
試薬Ｒ−１１ｃ： メタンスルホン酸(１-(５-(エトキシカルボニル)ピリミジン-２-イル)ピペリジン-４-イル)メチルの調製
Ｒ−１０ａ（２．６５ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（３．５ｇ，３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化メシル（１．９９ｍｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製Ｒ−１１ｃ（２．５５ｇ，７４．３％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４４ Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓのｃａｌｃ．：３４３．１．
試薬Ｒ−１１ｄ： メタンスルホン酸４-((Ｅ)-２-(エトキシカルボニル)ビニル)ベンジルの調製
ＫＲ−５（２０６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（２０２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＭｓＣｌ（１４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、出発物質Ｒ−１１ｄ（１５０ｍｇ，５３．０％）を黄色液状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２８５ Ｃ１３Ｈ１６Ｏ５Ｓのｃａｌｃ．：２８４．３．
試薬Ｒ−１１ｆ： (Ｅ)-３-(４-ヨードフェニル)プロプ-２-エン酸エチルの調製
Ｒ−０９ｄ（１７ｇ，０．０８９ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）溶液にｔＢｕＯＮＯ（１８．３ｇ，０．１７８ｍｏｌ）、Ｉ２（２２．６ｇ，０．０８９ｍｏｌ）を添加し、反応液をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。次いで混合物を濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：５０−１：１０）によって精製し、Ｒ−１１ｆ（８ｇ，３１％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３０３ Ｃ１１Ｈ１１ＩＯ２のｃａｌｃ．：３０２．１．
試薬Ｒ−１１ｈ： ４-[２-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-５-イル]安息香酸メチルの調製
試薬ＫＲ−１７（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液にＭｓＣｌ（塩化メシル）（７０．４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８２．８ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＡＥ １：１）で出発物質が消費されたことが示された後、混合物を水に注入し、ＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣによって精製し、試薬Ｒ−１１ｈ（９５ｍｇ，７２．０％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２３．１ Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓのｃａｌｃ．：３２２．０．
試薬Ｒ−１１ｉ： １-[５-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-２-イル]ピペリジン-４-カルボン酸エチルの調製
ＫＲ−２３（９１１ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液にＭｓＣｌ（塩化メシル）（５９０ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６８７ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液を０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）で出発物質が消費されたことが示された後、混合物を水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣによって精製し、試薬Ｒ−１１ｉ（４２０ｍｇ，３６．２％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４４．１ Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓのｃａｌｃ．：３４３．１．
試薬Ｒ−１１ｋ： ５-(ブロモメチル)チオフェン-２-カルボン酸エチルの調製
試薬ＫＲ−３９（１．９ｇ，０．０１１ｍｏｌ）のＣＣｌ４（３０ｍＬ）溶液にＢＰＯ（２１２ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（２．８５ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で出発物質が完全に消費されたことが示されるまで還流下で２時間撹拌し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、純粋な試薬Ｒ−１１ｋ（１．３ｇ，４８．１％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４９．１ Ｃ８Ｈ９ＢｒＯ２Ｓのｃａｌｃ．：２４７．９．
試薬Ｒ−１１ｌ： ５-(ブロモメチル)フラン-２-カルボン酸メチルの調製
市販の５-メチルフラン-２-カルボン酸メチル（１．０ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）溶液にＢＰＯ（１７３ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（１．９１ｇ，１０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物をＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で出発物質が完全に消費されたことが示されるまで還流下で４時間撹拌し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、純粋な試薬Ｒ−１１ｌ（９２０ｍｇ，５８．９７％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２１９ Ｃ７Ｈ７ＢｒＯ３のｃａｌｃ．：２１７．９．
試薬Ｒ−１１ｍ： ２-[４-(ブロモメチル)フェニル]酢酸エチルの調製
市販の２-(ｐ-トリル)酢酸エチル（２．０ｇ，１１．２４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（３０ｍＬ）溶液にＢＰＯ（２７２ｍｇ，１．１２４ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（３．００ｇ，１６．８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物をＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で出発物質が完全に消費されたことが示されるまで還流下で２時間撹拌し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な試薬Ｒ−１１ｍ（１．９０ｇ，６６％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２５７ Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＯ２のｃａｌｃ．：２５６．０．
試薬Ｒ−１１ｎ： ３-[４-(ブロモメチル)フェニル]プロパン酸エチルの調製
試薬ＫＲ−４１（１．９３ｇ，９．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＰＰｈ３（１．１９ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を０℃まで冷却し、ＮＢＳ（１．９６ｇ，１１．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示された後、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な試薬Ｒ−１１ｎ（６８０ｍｇ，２７％収率）を薄黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２７１ Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＯ２のｃａｌｃ．：２７０．０．
試薬Ｒ−１５ａ： １-ベンジル-４-メチルピロリジン-３-カルボン酸エチル（トランスラセミ体）の調製
市販の(Ｅ)-ブト-２-エン酸メチル（３２ｇ，０．２８ｍｏｌ）の溶液にトルエン（５００ｍＬ）、Ｎ-(メトキシメチル)(フェニル)-Ｎ-((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン（７４ｇ，０．３１ｍｏｌ）及びＣＦ３ＣＯＯＨ（３０ｇ，０．２８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製Ｒ−１５ａ（４０ｇ，５７．９７％収率）を薄黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２４８ Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２のｃａｌｃ．：２４７．１．
試薬Ｒ−２２ａ： ４-[(３クロロカルボニルフェノキシ)-メチル]ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
試薬ＫＲ−３５（１ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に１-クロロ-Ｎ,Ｎ,２-トリメチルプロプ-１-エン-１-アミン（５７１ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、試薬Ｒ−２２ａ（１ｇ，７５．８％）を得、直接、次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ−５５）：２９８ Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮＯ４のｃａｌｃ．：３５３．１４．
試薬Ｒ−２２ｂ： ４-(３-クロロカルボニルフェノキシ)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
試薬ＫＲ−３８（１ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に１-クロロ-Ｎ,Ｎ,２-トリメチルプロプ-１-エン-１-アミン（６２１ｍｇ，４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、試薬Ｒ−２２ｂ（０．９８ｇ，９３．３％）を得、直接、次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ−５５）：２８４ Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮＯ４のｃａｌｃ．：３３９．１２．
試薬Ｒ−２３ａ： ３-メチレンシクロブタンカルボン酸エチルの調製
市販の３-メチレンシクロブタンカルボニトリル（１０．７ｇ，１１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液にＫＯＨ（２５．２ｇ，４５０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を還流下で一晩撹拌した。得られた混合物を、ＴＬＣで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで還流下で一晩撹拌し、溶媒をエバポレートし、水を添加した。１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨを〜３にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製生成物（１２．３ｇ，〜９５％）を得た。この粗製生成物（１２．３ｇ，１１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解させた。次いで、この溶液にＥｔＩ（２１．５ｇ，１３８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３１．７ｇ，２３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で８時間撹拌した。次いで水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製物を得、これをカラムによって精製し、試薬Ｒ−２３ａ（１３．６ｇ，８８％収率）を薄黄色油状物として得た。ＧＣ−ＭＳ（Ｍ）：１４０ Ｃ８Ｈ１２Ｏ２のｃａｌｃ．：１４０．０８．
試薬Ｒ−２３ｂ： ４-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルの調製
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１６ｇ，４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１８ｍＬ，２．５Ｍ，４５ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加した。混合物溶液を０℃で２時間撹拌した。この混合物に、市販の４-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（５ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−７０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔで一晩撹拌した。混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムによって精製し、試薬Ｒ−２３ｂ（３ｇ，６０％）を白色固形物として得た。Ｃ１０Ｈ１６Ｏ２のｃａｌｃ．：１６８．１
試薬Ｒ−２３ｃ： ２-(４-メチレンシクロヘキシル)酢酸エチルの調製
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．７４ｇ，８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にｎ−ＢｕＬｉ（３．４ｍＬ，２．５Ｍ，８．２ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加した。混合物溶液を０℃で２時間撹拌した。次いで、この溶液に、試薬ＫＲ−４８（１ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−７０℃で添加した。混合物溶液をｒ．ｔで一晩撹拌した。混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムによって精製し、試薬Ｒ−２３ｃ（０．５ｇ，６０％収率）を白色固形物として得た。Ｃ１１Ｈ１８Ｏ２のｃａｌｃ．：１８２．１．
試薬Ｒ−２３ｄ： ３-メチレンシクロペンタンカルボン酸メチルの調製
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１４ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１２ｍＬ，２．５Ｍ，３０ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加した。混合物溶液を０℃で２時間撹拌した。その後、この溶液に、市販の３-オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（３ｇ，２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−７０℃で添加した。混合物溶液をｒ．ｔで一晩撹拌した。混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムによって精製し、試薬Ｒ−２３ｄ（０．７ｇ，２４％収率）を白色固形物として得た。Ｃ８Ｈ１２Ｏ２のｃａｌｃ．：１４０．０．
試薬Ｒ−２４ａ： ５-(Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-メトキシカルボニル-アニリノ)-２-エトキシ-安息香酸の調製
試薬ＫＲ−４５（１．５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。次いで反応混合物を水素４０ｐｓｉにてｒ．ｔ．で２時間撹拌した。ＴＬＣで出発物質が消費されたことが示された後、混合物を濾過し、濃縮し、水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な試薬Ｒ−２４ａ（１．１ｇ，８８．４％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ−５５）：３６０．１ Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ７のｃａｌｃ．：４１５．１．
試薬Ｒ−２５： ４-メチレンピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５９．０３ｇ，０．１６６ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（６６ｍＬ，１．１ｅｑ）を−７８℃で添加し、次いで混合物を−７８℃で１時間撹拌し、市販の４-オキソピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（Ｒ−２１）（３０ｇ，０．１５１ｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に−７８℃で滴下した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２００：１から２０：１までで溶出）、純粋な試薬Ｒ−２５（１８ｇ，６１％収率）を薄黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１９８ Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ２のｃａｌｃ．：１９７．１．
試薬Ｒ−２７ａ： ４-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-シクロヘキス-３-エン-１-カルボン酸エチルの調製
市販の４-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（３．０ｇ，１７．６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＬＨＭＤＳ（１８．５３ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，１８．５３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、次いで混合物を同じ温度で１時間撹拌し、化合物ＰｈＮ（ＳＯ２ＣＦ３）２（６．６２ｇ，１８．５３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）をＮ２保護下で添加した。添加後、混合物を、ＴＬＣで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、混合物を水性ＫＨＳＯ４でクエンチし、ＭＴＢＥで抽出し、有機層を１．０Ｍ水性ＮａＯＨ、水性ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製試薬Ｒ−２７ａ（５．０ｇ，９３％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３０３ Ｃ１０Ｈ１３Ｆ３Ｏ５Ｓのｃａｌｃ．：３０２．０．
試薬Ｒ−２７ｂ： ２-[４-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-シクロヘキス-３-エン-１-イル]酢酸エチルの調製
市販の２-(４-オキソシクロヘキシル)酢酸エチル（１．０ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＬＨＭＤＳ（５．７ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，５．７０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、次いで混合物を同じ温度で１時間撹拌し、化合物ＰｈＮ（ＳＯ２ＣＦ３）２（２．０４ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）をＮ２保護下で添加した。添加後、混合物を、ＴＬＣで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、混合物を水性ＫＨＳＯ４でクエンチし、ＭＴＢＥで抽出し、有機層を１．０Ｍ水性ＮａＯＨ、水性ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製試薬Ｒ−２７ｂ（１．５０ｇ，８７％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１７ Ｃ１１Ｈ１５Ｆ３Ｏ５Ｓのｃａｌｃ．：３１６．０．
試薬Ｒ−２８ａ： ４-(４-オキソ-１-ピペリジル)安息香酸メチルの調製
試薬ＫＲ−４９（０．８ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（６Ｎ、１０ｍＬ）溶液を７０℃で一晩撹拌し、次いで濃縮して粗製生成物を得、これをカラムによって精製し、純粋な試薬Ｒ−２８ａ（０．３ｇ，４６％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２３４．２ Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ３のｃａｌｃ．：２３３．１．
試薬Ｒ−２８ｂ： ３-オキソシクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
市販の３-オキソシクロブタンカルボン酸（１１．４ｇ，１００ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にＤＣＣ（３１ｇ，１５０ｍｍｏｌ）と２メチルプロパン-２-オール（８．９ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水性Ｈ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムによって精製し、試薬Ｒ−２８ｂ（１５．１ｇ，８９％収率）を得た。
試薬Ｒ−３１ａ： ブロモ-(２-エトキシ-２-オキソ-エチル)亜鉛の調製
Ｚｎ粉末（５．２ｇ，８０ｍｍｏｌ）をＮ２保護下で２５０ｍＬ容三ツ口フラスコ内に入れ、次いで、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させたＴＭＳＣｌ（０．５ｍＬ）をフラスコ内に注入した。この縣濁混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた化合物２−ブロモ酢酸エチル（６．５ｍＬ）をフラスコ内に室温で約３０分間滴下した。添加が終了した後、反応混合物を４０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、直接、次の工程に使用した。
試薬Ｒ−３２ａ： ３-(メトキシメチレン)シクロブタン-カルボン酸ベンジルの調製
ＬｉＨＭＤＳ（５３ｍＬ，１．０Ｎ，５３ｍｍｏｌ）を、ＫＲ−５１（７．２０ｇ，３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）の撹拌懸濁液に窒素下で−２０℃にて２０分間にわたって添加した。得られた溶液を−１０℃で１時間撹拌し、次いでメトキシメチル（トリフェニル）ホスホニウム；クロリド（１８．１３ｇ，５３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）を窒素下で１５分間にわたって添加した。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。反応液を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムによって精製し、純粋な試薬Ｒ−３２ａ（４．６１ｇ，５６％収率）を得た。
合成経路１ａ
Figure 0006338601
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｎａ（１ｅｑ），エタノール中，ｒ．ｔ．で１時間；次いで，Ｒ−０１（２ｅｑ），ｒ．ｔ．で一晩；ｂ）Ｒ−０２（２ｅｑ），２−メトキシエタノール／ＣＨ３ＣＯＯＨ中，１００℃で一晩；ｃ）Ｃｓ２ＣＯ３（２ｅｑ），Ｒ−０３（１．２５ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．；ｄ）ＨＣｌ（６Ｍ），１００℃で一晩；ｅ）Ｈ２ＳＯ４（ｃｏｎｃ）／ＨＮＯ３（１：２）（Ｈ２ＳＯ４（ｃｏｎｃ．）溶液に添加）；次いで，５０℃で一晩；ｆ）一晩還流，ＳＯＣｌ２中；次いでＴＨＦ（ＮＨ３．Ｈ２Ｏに添加）中，０℃で２時間；ｇ）Ｐｄ／Ｃ，メタノール中，５０ＰｓｉでＨ２雰囲気下、３０℃で一晩；ｈ）Ｒ−０４（１ｅｑ），Ｅｔ３Ｎ（２ｅｑ），ＤＣＭ中，ｒ．ｔ．で１２時間；ｉ）ＮａＯＨ（２ｅｑ），エタノール／Ｈ２Ｏ／Ｈ２Ｏ２（３：１：０．１）中，１００℃で一晩；ｊ）ＣｌＳＯ３Ｈ，ｒ．ｔ．で２時間；ｋ）Ｒ−０６（２ｅｑ），メタノール中，ＭＷ，１００℃で１時間；ｌ）Ｂｒ２（１．２ｅｑ），ＡｃＯＨ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｍ）ＡｃＯＫ（２ｅｑ），Ｒ−０８（１．２ｅｑ）及び（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２Ｐｄ（０．１ｅｑ），ジオキサン中，９０℃で一晩；ｎ）ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（４Ｍ）及びＨ２Ｏ２（１．３ｅｑ），水中，ｒ．ｔ．で一晩
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｘは脱離基、例えばハロゲンであり、Ａは、置換されていてもよい３−７員の複素環式単環式の環である。
中間体Ｉ−０１ａ： ２,４-ジオキソヘプタン酸エチルの調製
メチルプロピルケトン（１，４３．０６ｇ，０．５ｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液にＮａ（４１．５ｇ，０．５ｍｏｌ）を添加し、ｒ．ｔ．で１時間撹拌し、次いでシュウ酸ジエチル（Ｒ−０１ａ，７３．０３ｇ，６８ｍＬ）を反応混合物に添加し、ｒ．ｔ．で一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチし、真空濃縮して粗製生成物を得、次いでＥＡで抽出し、水で洗浄し、真空濃縮し、Ｉ−０１ａ（６０ｇ，６４．５％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１８７ Ｃ９Ｈ１４Ｏ４のｃａｌｃ．：１８６．１．
中間体Ｉ−０２ａ： ３-プロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボン酸エチルの調製
Ｉ−０１ａ（４２ｇ，０．２２５ｍｏｌ）の２-メトキシエタノール：ＣＨ３ＣＯＯＨ（３３５ｍＬ：３３５ｍＬ）溶液にＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（２２．５２ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃まで一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮し、ＥＡで抽出し、水で洗浄し、有機層を真空濃縮し、Ｉ−０２ａ（３５ｇ，８５％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１８３ Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２のｃａｌｃ．：１８２．１．
中間体Ｉ−０３ａ： １-メチル-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボン酸エチルの調製
Ｉ−０２ａ（４０ｇ，０．２２ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（０．４４ｍｏｌ，２ｅｑ）を添加し、次いで、化合物ＣＨ３Ｉ（０．２８ｍｏｌ，１．２５ｅｑ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。有機層を真空濃縮し、Ｉ−０３ａ（３０ｇ，７０％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１９７ Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２のｃａｌｃ．：１９６．１．
中間体Ｉ−０４ａ： １-メチル-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボン酸の調製
Ｉ−０３ａ（１１ｇ，５６．１２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２１ｍＬ，６Ｍ）溶液を１００℃まで一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮し、ＥＡで抽出し、水で洗浄し、有機層を真空濃縮し、Ｉ−０４ａ（９．４ｇ，９８％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１６９ Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２のｃａｌｃ．：１６８．１．
中間体Ｉ−０５ａ： １-メチル-４-ニトロ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボン酸の調製
Ｉ−０４ａ（９．５ｇ，５６．５４ｍｍｏｌ）の溶液をｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）に溶解させた。次いで、ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４：ＨＮＯ３（３．６ｍＬ：８ｍＬ）を反応混合物にゆっくり添加し、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注入し、濾過し、濾過ケークを収集し、真空濃縮し、Ｉ−０５ａ（８ｇ，７１．１１％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２１４ Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏ４のｃａｌｃ．：２１３．１
中間体Ｉ−０６ａ： １-メチル-４-ニトロ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボキサミドの調製
Ｉ−０５ａ（８ｇ，４０．２０ｍｍｏｌ）の溶液をＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで一晩還流した。反応混合物を真空濃縮し、１-メチル-４-ニトロ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボニルクロリドを得た。次いで、この化合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、次いで、氷水浴でＮＨ３Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に添加した。さらに２時間後、反応混合物を真空濃縮し、Ｉ−０６ａ（８ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２１３ Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏ３のｃａｌｃ．：２１２．１．
中間体Ｉ−０７ａ： ４-アミノ-１-メチル-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-カルボキサミドの調製
Ｉ−０６ａ（１０ｇ，４７．１７ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、次いでＰｄ／Ｃ（５ｇ）を反応混合物に添加し、Ｈ２雰囲気下、５０Ｐｓｉ（３４５ｋＰａ）で３０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、Ｉ−０７ａ（８．５ｇ，９８．８３％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１８３ Ｃ８Ｈ１４Ｎ４Ｏのｃａｌｃ．：１８２．１．
中間体Ｉ−０８ａ： ５-(２-エトキシフェニルカルボニルアミノカルボニル)-１-メチル-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾル-４-アミンの調製
Ｉ−０７ａ（６ｇ，３２．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（６．６ｇ，６５．３４ｍｍｏｌ）、２-エトキシベンゾイルクロリド（Ｒ−０４a，６．１ｇ，３２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。反応混合物を洗浄し、水の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、Ｉ−０８ａ（１０．８５ｇ，９８％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３１ Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３のｃａｌｃ．：３３０．２．
中間体Ｉ−０９ａ： ６,７-ジヒドロ-５-(２-エトキシフェニル)-１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジンの調製
Ｉ−０８ａ（８ｇ，２４．２４ｍｍｏｌ）の溶液をエタノール（２７３ｍＬ）、水（７８ｍＬ）、ＮａＯＨ（２．１１ｇ，５２．７５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（８．７５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、Ｉ−０９ａ（４ｇ，５３．３％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１３ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２のｃａｌｃ．：３１２．２．
中間体Ｉ−１０ａ： ４-エトキシ-３-(６,７-ジヒドロ-１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)ベンゼン-１-スルホニルクロリドの調製
Ｉ−０９ａ（２．５ｇ，８．０ｍｍｏｌ）をＣｌＳＯ３Ｈ（Ｒ−０５，１０ｍＬ）に氷水下で添加し、ｒ．ｔ．で２時間撹拌した。反応混合物を水の添加によってクエンチし、次いで濾過した。濾過ケークを収集し、真空乾燥させ、Ｉ−１０ａ（２．０ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１１ Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓのｃａｌｃ．：４１０．１．
中間体Ｉ−１１ａ： Ｎ-([３-(６,７-ジヒドロ-１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)-４-エトキシ]ベンゼン-１-スルホニル)ピペラジンの調製
Ｉ−１０ａ（０．４１ｇ，１ｍｍｏｌ）のエタノール（２７３ｍｌ）溶液にピペラジン（Ｒ−０６ａ，０．２５６ｇ，２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波（ＭＷ）にて１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、Ｉ−１１ａ（０．４ｇ，８６．８％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６１ Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ４Ｓのｃａｌｃ．：４６０．２．
中間体Ｉ−１２ａ： ５-(５-ブロモ-２-エトキシフェニル)-１-メチル-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-７(６Ｈ)-オンの調製
中間体Ｉ−０９ａ（２ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＢｒ２（１．２５ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ３（０．０１８９ｇ，３ｍｍｏｌ）と水を反応混合物に添加し、ｒ．ｔで２時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、ＥＡによって抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、次いで真空濃縮し、Ｉ−１２ａ（２ｇ，７９．７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９１ Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２のｃａｌｃ．：３９０．２．
中間体Ｉ−１３ａ： ５-(２-エトキシ-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)-１-メチル-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-７(６Ｈ)-オンの調製
化合物Ｉ−１２ａ（３．９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（２００ｍＬ）溶液にＡｃＯＫ（１．９６ｇ，２０ｍｍｏｌ）、４,４,４',４',５,５,５',５'-オクタメチル-２,２'-ビ(１,３,２-ジオキサボロラン)（３．０５ｇ，１２ｍｍｏｌ）と（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２Ｐｄ（８１６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮し、Ｉ−１３ａ（３２０ｍｇ，９６．７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３９ Ｃ２３Ｈ３１ＢＮ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４３８．３．
中間体Ｉ−１４ａ： [３-(６,７-ジヒドロ-１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)]-４-エトキシフェノールの調製
化合物Ｉ−１３ａ（４．３９ｇ，１０ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（４Ｍ，１３ｍｍｏｌ）と過酸化水素（４９４ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３溶液を添加し、２時間撹拌した。次いでＥＡによって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、有機相を濃縮し、中間体Ｉ−１４ａ（２．０ｍｇ，６１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２９ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３のｃａｌｃ．：３２８．４．
合成経路１ｂ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ及びＲ−０９，エタノール中，ＭＷ，１００℃で２時間；ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５ｅｑ），ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｃ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｅｑ），ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（１．５ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｄ）ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ），ｒ．ｔで３時間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ＱはＮＨ又は
Figure 0006338601
（式中、Ｃｙ２は複素環式の環である）であり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。
中間体Ｉ−１５ａ： ２-(４-[３-(６,７-ジヒドロ-１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)-４-エトキシフェニルスルホニル]ピペラジン-１-イル)ピリミジン-５-カルボン酸エチルの調製
Ｉ−１０ａ（０．４１ｇ，１ｍｍｏｌ）のエタノール（２７３ｍＬ）溶液に２-(ピペラジン-１-イル)ピリミジン-５-カルボン酸エチル（Ｒ−０９ａ，０．２３６ｇ，２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＭＷにて１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、Ｉ−１５ａ（０．４ｇ，６５．５％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６１１ Ｃ２８Ｈ３４Ｎ８Ｏ６Ｓのｃａｌｃ．：６１０．２．
中間体Ｉ−１６ａ： ２-(４-[３-(６,７-ジヒドロ-１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)-４-エトキシフェニルスルホニル]ピペラジン-１-イル)ピリミジン-５-カルボン酸の調製
Ｉ−１５ａ（５００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ（１０／１／５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６８ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。ＴＬＣでほとんどの出発物質が完全に消費されたことが示された後、混合物を水で希釈し、ｐＨを２−３に調整した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製Ｉ−１６ａ（３００ｍｇ，６３．８％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５８３ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ８Ｏ６Ｓのｃａｌｃ．：５８２．２．
中間体Ｉ−１７ａ： ２-(４-[３-(６,７-ジヒドロ-１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)-４-エトキシフェニルスルホニル]ピペラジン-１-イル)-Ｎ-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)ピリミジン-５-カルボキサミドの調製
Ｉ−１６ａ（５００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（２３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（２２９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（３０３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｉ−１７ａ（３００ｍｇ，４４．０％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６８２ Ｃ３１Ｈ３９Ｎ９Ｏ７Ｓのｃａｌｃ．：６８１．３．
化合物１−０６： ２-(４-[３-(６,７-ジヒドロ-１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)-４-エトキシフェニルスルホニル]ピペラジン-１-イル)-Ｎ-ヒドロキシピリミジン-５-カルボキサミドの調製
Ｉ−１７ａ（２００ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ，１０ｍＬ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（方法１）によって精製し、純粋な化合物１−０６をＴＦＡ塩（６２．５ｍｇ，８８．０％収率）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５９８．１（ＨＰＬＣ方法：１）Ｃ２６Ｈ３１Ｎ９Ｏ６Ｓのｃａｌｃ．：５９７．２．
化合物１−０６と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
合成経路１ｃ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３（３ｅｑ）及びＲ−１１（１．５ｅｑ），ＣＨ３ＣＮ中，ＭＷ，１００℃で２時間；ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５ｅｑ），ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｃ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｅｑ），ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（１．５ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｄ）ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ），ｒ．ｔで３時間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｘは脱離基、例えばハロゲンであり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。
中間体Ｉ−１８ａ： ３-(４-[３-(６,７-ジヒドロ-１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)-４-エトキシフェニルスルホニル]ピペラジン-１-イル)プロパン酸エチルの調製
Ｉ−１１ａ（３００ｍｇ，０．６５１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２７１ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）と３−ブロモプロピオン酸エチル（Ｒ−１１ａ，１７７ｍｇ，０．９７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物をＭＷにて１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗製Ｉ−１８ａ（２６０ｍｇ，７１．２３％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５６１ Ｃ２６Ｈ３６Ｎ６Ｏ６Ｓのｃａｌｃ．：５６０．２．
中間体Ｉ−１９ａ： ３-(４-[３-(６,７-ジヒドロ-１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)-４-エトキシフェニルスルホニル]ピペラジン-１-イル)プロパン酸の調製
Ｉ−１９ａは、Ｉ−１８ａを出発物質にしてＩ−１６ａと同様の様式で得た。６０．１％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３３ Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ６Ｓのｃａｌｃ．：５３２．２．
中間体Ｉ−２０ａ： ３-(４-[３-(６,７-ジヒドロ-１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)-４-エトキシフェニルスルホニル]ピペラジン-１-イル)-Ｎ-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)プロパンアミドの調製
Ｉ−２０ａは、Ｉ−１９ａを出発物質にしてＩ−１７ａと同様の様式で得た。７５．８％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６３２ Ｃ２９Ｈ４１Ｎ７Ｏ７Ｓのｃａｌｃ．：６３１．３．
化合物１−０４： ３-(４-[３-(６,７-ジヒドロ-１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)-４-エトキシフェニルスルホニル]ピペラジン-１-イル)-Ｎ-ヒドロキシプロパンアミドの調製
化合物１−０４は、Ｉ−２０ａを出発物質にして化合物１−０６と同様の様式で得た。８８．０％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５４８．３（ＨＰＬＣ方法：１）Ｃ２４Ｈ３３Ｎ７Ｏ６Ｓのｃａｌｃ．：５４７．２；Ｒｔは２．２０である
化合物１−０４と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
合成経路１ｄ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｐｈ３Ｐ（１ｅｑ），ＤＩＡＤ（２ｅｑ）及びＲ−１０（１ｅｑ），トルエン中，１１０℃で１時間；ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５ｅｑ），ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｃ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｅｑ），ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（１．５ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｄ）ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ），ｒ．ｔ．で３時間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｘは脱離基、例えばハロゲンであり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。
中間体Ｉ−２１ａ： ２-(４-[３-(６,７-ジヒドロ-１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)-４-エトキシフェノキシメチル]-ピペリジン-１-イル)ピリミジン-５-カルボン酸エチルの調製
Ｉ−１４ａ（６６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液に２-[４-(ヒドロキシメチル)-１-ピペリジル]ピリミジン-５-カルボン酸エチル（Ｒ−１０ａ）（５４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１０５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（８１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝０：１から１：１まで）によって精製し、Ｉ−２１ａ（１００ｍｇ，８７．０％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５７６ Ｃ３０Ｈ３７Ｎ７Ｏ５のｃａｌｃ．：５７５．３．
中間体Ｉ−２２ａ： ２-(４-[３-(６,７-ジヒドロ-１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)-４-エトキシフェノキシメチル]-ピペリジン-１-イル)ピリミジン-５-カルボン酸の調製
Ｉ−２１ａ（５７．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０／１／３ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。ＴＬＣでほとんどの出発物質が完全に消費されたことが示された後、混合物を水で希釈し、ｐＨを２−３に調整し、ＥＡで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、Ｉ−２２ａ（４６ｍｇ，８４．０％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５４８ Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏ５のｃａｌｃ．：５４７．２．
中間体Ｉ−２３ａ： Ｎ-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)-２-(４-[３-(６,７-ジヒドロ-１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)-４-エトキシフェノキシメチル]-ピペリジン-１-イル)ピリミジン-５-カルボキサミドの調製
Ｉ−２２ａ（２７３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（３１４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（１１５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２０２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残留物を濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０から２０：１まで）によって精製し、Ｉ−２３ａ（１５０ｍｇ，４６．４％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６４７ Ｃ３３Ｈ４２Ｎ８Ｏ６のｃａｌｃ．：６４６．３．
化合物１−１１： Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-[３-(６,７-ジヒドロ-１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)-４-エトキシフェノキシメチル]-ピペリジン-１-イル)ピリミジン-５-カルボキサミドの調製
Ｉ−２３ａ（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）溶液をｒ．ｔ．で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製化合物１−１１を得、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し、所望の（６２．５ｍｇ，７３．８％）をＴＦＡ塩として得た。Ｒｔは２．５９分である（ＨＰＬＣ方法：１）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５６３ Ｃ２８Ｈ３４Ｎ８Ｏ５のｃａｌｃ．：５６２．４．
化合物１−１１と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
合成経路１ｅ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ（２ｅｑ）及びＲ２２（１ｅｑ），ＤＣＭ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｂ）ＮａＯＨ（５．５ｅｑ），エタノール／Ｈ２Ｏ／Ｈ２Ｏ２（１０：１：１）中，１００℃で一晩；ｃ）ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ），ｒ．ｔで５時間；ｄ）Ｋ２ＣＯ３（３ｅｑ）及びＲ−１１（１．１ｅｑ），ＣＨ３ＣＮ中，８０℃で一晩；ｅ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５ｅｑ），ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｆ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１ｅｑ），ＨＯＢｔ（１．１ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（１．１ｅｑ），ＮＭＭ（２ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｇ）ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ），ｒ．ｔで３時間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ＰＧは保護基、例えばｂｏｃであり、ＱはＮＨ又は
Figure 0006338601
（式中、Ｃｙ２は複素環式の環である）であり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。
中間体Ｉ−８５ａ： ４-[[３-[(５-カルバモイル-１-メチル-３-プロピルピラゾル-４-イル)カルバモイル]フェノキシ]メチル]ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
中間体Ｉ−０７ａ（１ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、次いでＥｔ３Ｎ（０．８ｍＬ，５．７４ｍｍｏｌ）とＲ−２２ａ（１ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、ｒ．ｔで一晩撹拌した。反応混合物を水によって洗浄し、ＤＣＭによって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空濃縮し、所望の生成物Ｉ−８５ａ（１．０ｇ，７０．４％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５００ Ｃ２６Ｈ３７Ｎ５Ｏ ５ のｃａｌｃ．：４９９．２８．
中間体Ｉ−８６ａ： ４-[[３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェノキシ]メチル]ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
中間体Ｉ−８５ａ（４９９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、次いでＮａＯＨ（２２０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ２（１ｍＬ）を反応混合物に添加し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３によってクエンチし、真空濃縮し、水によって洗浄し、ＤＣＭによって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮し、所望の生成物Ｉ−８６ａ（４００ｍｇ，８３．２％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８２ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４８１．２７．
中間体Ｉ−８７ａ １-メチル-５-[３-(４-ピペリジルメトキシ)フェニル]-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-７-オンの調製
中間体Ｉ−８６ａ（４００ｍｇ，０．８３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＨＣｌ／１,４-ジオキサン（１０ｍＬ，４Ｍ／Ｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで濃縮し、所望の生成物化合物Ｉ−８７ａ（３１０ｍｇ，９７．８％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８２ Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ２のｃａｌｃ．：３８１．２２．
中間体Ｉ−８８ａ： ２-[４-[[３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェノキシ]メチル]-１-ピペリジル]ピリミジン-５-カルボン酸エチルの調製
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させた中間体Ｉ−８７ａ（３１０ｍｇ，０．８４２ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（３５０ｍｇ，２．５２７ｍｍｏｌ）とＲ−１１ｅ（２-クロロピリミジン-５-カルボン酸エチル）（１７４ｍｇ，０．９２６ｍｍｏｌ）に添加し、次いで８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物Ｉ−８８ａ（３００ｍｇ，６７．３％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３２ Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏ４のｃａｌｃ．：５３１．２６．
中間体Ｉ−８９ａ： ２-[４-[[３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェノキシ]メチル]-１-ピペリジル]ピリミジン-５-カルボン酸の調製
中間体Ｉ−８８ａ（（０．３ｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０／１／５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２８．２ｍｇ，２．９８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔで一晩撹拌し、ＴＬＣでほとんどの出発物質が完全に消費されたことが示された後、混合物を水で希釈し、ｐＨを２−３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、生成物Ｉ−８９ａ（２００ｍｇ，６６．７％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５０４ Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ４のｃａｌｃ．：５０３．２３．
中間体Ｉ−９０ａ： ２-[４-[[３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェノキシ]メチル]-１-ピペリジル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-ピリミジン-５-カルボキサミドの調製
中間体Ｉ−８９ａ（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（７５．７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９．４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ２（５０．４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（８０．８ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ｉ−９０ａ（１００ｍｇ，４１．２％）を得た。逆相ＨＰＬＣをＧｉｌｓｏｎ ２８１セミ分取用ＨＰＬＣシステム（１００×３０ｍｍ；５ｕｍ）で行った。溶媒Ａ：０．０７５％の２，２，２−トリフルオロ酢酸を含む水；溶媒Ｂ：アセトニトリル。勾配：２５℃で、８．５分以内で４０％のＢから５８％のＢまで；次いで４分間にわたって５８％のＢ、ＰＤＡ．ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６０３ Ｃ３１Ｈ３８Ｎ８Ｏ５のｃａｌｃ．：６０２．３０．
化合物１−１３： ２-[４-[[３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェノキシ]メチル]-１-ピペリジル]ピリミジン-５-カルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−９０ａ（１００ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）溶液をｒ．ｔ．で３時間撹拌し、反応混合物を濃縮した。反応粗製物をＤＣＭで洗浄し、濾過し、所望の化合物１−１３（２０ｍｇ，２４．５％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１９ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ８Ｏ４のｃａｌｃ．：５１８．２４；Ｒｔは２．８４である。
化合物１−１３と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
合成経路１ｆ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３（３ｅｑ），水中，Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）及びＲ−１１（１．１ｅｑ），１,４-ジオキサン中，８０℃で一晩；ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５ｅｑ），ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，４０℃で一晩；ｃ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（２ｅｑ），ＨＯＢｔ（２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（２ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｄ）ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ），ｒ．ｔで１時間；ｅ）ＮＨ２ＯＨ ＨＣｌ（１ｅｑ），ＢＯＰ（２．５ｅｑ），ＤＩＥＡ，ＤＭＦ，８０℃で一晩；ｆ）ＮＩＳ（１．２ｅｑ），ＴＦＡ，ｒ．ｔ．で一晩；ｇ）Ｒ−２３，９−ＢＢＮ（０．５Ｍ溶液），ＴＨＦ中，４時間還流；ｈ）Ｉ−９４，Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５ｅｑ），Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．１２ｅｑ），Ｎａ２ＣＯ３（２．５ｅｑ），１,４-ジオキサン及びＨ２Ｏ，一晩還流．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｘはハロゲンであり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。
中間体Ｉ−９１ａ： ４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イルメチル)フェニル]メチル]安息香酸の調製
中間体Ｉ−１３ａ（３００ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（２０ｍＬ）溶液にＲ−１１ｊ：４-(ブロモメチル)安息香酸メチル（１４２ｍｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８４ｍｇ，１ｍＬの水中２．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７２２ｍｇ，０．０６２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物をＮ２保護下で８０℃にて一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示された後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−９１ａ（１４８ｍｇ，５１．９３％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６１ Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４６０．２．
中間体Ｉ−９２ａ： ４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]安息香酸の調製
中間体Ｉ−９１ａ（１４８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／９／３，１５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３５ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで４０℃で一晩撹拌した。次いで濃縮し、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを１−２に調整し、次いで濃縮し、粗製中間体Ｉ−９２ａ（１４０ｍｇ，９７．２２％）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４７ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４４６．１．
中間体Ｉ−９３ａ： ４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-ベンズアミドの調製
中間体Ｉ−９２ａ（１４０ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（１２１ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ２（１１７ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（９５ｍｇ，０．９４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−９３ａ（１２０ｍｇ，７０．１８％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５４６ Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ５のｃａｌｃ．：５４５．２．
化合物１−１５： ４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]ベンゼンカルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−９３ａ（１２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ，５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−１５（４９ｍｇ，４８．５１％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６２ Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４６１．２；Ｒｔは２．９６である。
化合物１−１５と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
中間体Ｉ−９４ａ： ５-(２-エトキシ-５-ヨード-フェニル)-１-メチル-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-７-オンの調製
中間体Ｉ−０９ａ（１０ｇ，３２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５０ｍＬ）溶液にＮＩＳ（８．６ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物溶液をｒ．ｔで一晩撹拌した。混合物を水性水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムによって精製し、中間体Ｉ−９４ａ（１１ｇ，７９％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３９．１；Ｃ１７Ｈ１９ＩＮ４Ｏ２のｃａｌｃ．：４３８．０．
中間体Ｉ−９１ｂ： ３-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]シクロブタンカルボン酸エチルの調製
試薬Ｒ−２３ａ（７００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を０．５Ｍの９−ＢＢＮのＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液で処理し、混合物を３時間還流加熱した。得られた混合物を、中間体Ｉ−９４ａ（１．６６ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１４３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（８５０ｍｇ，８ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）の撹拌混合物に移した。得られた混合物を、ＴＬＣで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで還流下で一晩撹拌し、次いで濾過し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１から５：１までで溶出）、純粋な化合物中間体Ｉ−９１ｂ（１．３８ｇ，８０．３％収率）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５３．２ Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４５２．２．
中間体Ｉ−９２ｂ： ３-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]シクロブタンカルボン酸の調製
中間体Ｉ−９１ｂ（１．３８ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／３／２，３２ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．３４ｇ，１０ｅｑ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で８時間撹拌し、ＴＬＣで出発物質が完全に消費されたことが示された後、次いで混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを３−４に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、分取用ＴＬＣによって精製し、所望の中間体Ｉ−９２ｂ（１．３０ｇ，〜１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２５．２；Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４２４．２．
化合物１−１９： （ラセミ体）３-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]シクロブタン-カルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−９２ｂ（１．３０ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液にＢＯＰ（３．３９ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．５１ｇ，４２．７ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ ＨＣｌ（２．１５ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで８０℃で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−１９（５６０．９ｍｇ，４２％収率）を黄色固形物としてラセミ混合物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４０．３ Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４３９．２；Ｒｔは２．８６である。
化合物１−１９と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬を使用し、以下の化合物を得た。また、カルボン酸のヒドロキサム酸への変換のために使用した方法も示す。
Figure 0006338601
化合物１−６２及び１−６３： シス及びトランス３-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５ イル)フェニル]メチル]シクロブタン-カルボヒドロキサム酸の調製
シス及びトランスの対応する異性体をラセミ混合物１−１９（５３０ｍｇ）からＳＦＣによって分離し、シス異性体１−６２（９．８ｍｇ，２％）ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４０．２ Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４３９．２（Ｒｔは２．８０である）及びトランス異性体１−６３（１１３ｍｇ，２１％）ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４０．２ Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４３９．２（Ｒｔは２．６３である）を得た。
化合物１−２８及び１−２９： トランス及びシス４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]シクロヘキサン-カルボヒドロキサム酸の調製
シス及びトランスの対応する異性体を粗製ラセミ混合物１−７６（１００ｍｇ）から分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって分離し、トランス異性体１−２８（５．１ｍｇ，６．２％）を白色固形物として得、ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６８．２ Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４６７．２（Ｒｔは３．０７である）、シス異性体１−２９（１０．２ｍｇ，１２％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６８．２ Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４６７．２（Ｒｔは３．１１である）。
化合物１−８３： トランス３-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]シクロペンタンカルボヒドロキサム酸の調製
ラセミ混合物１−８０をＳＦＣ（一般手順，ＳＦＣ方法）によって分離し、トランス異性体１−８３（２１．４ｍｇ，２３％）を得た：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５４．２ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４５３．２．Ｒｔは２．９９である。
合成経路１ｇ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｒ−２４，ＣＨ２Ｃｌ２中，（ＣＯＣｌ）２（３ｅｑ），−５℃でＤＭＦ添加，次いでｒ．ｔで２時間；ｂ）Ｉ−０７，ＣＨ２Ｃｌ２中，０℃でＥｔ３Ｎ（３ｅｑ）添加，次いで，ｒ．ｔ．で一晩；ｃ）ＮａＯＨ（９ｅｑ），エタノール／Ｈ２Ｏ／３０％Ｈ２Ｏ２（１０：１：１）中，１００℃で一晩；ｄ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（２ｅｑ），ＨＯＢｔ（２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（２ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｅ）ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ），ｒ．ｔで４時間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ＰＧは保護基、例えばｂｏｃであり、ＱはＮＨ又は
Figure 0006338601
（式中、Ｃｙ２は複素環式の環である）であり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。
中間体Ｉ−９５ａ： ４-[Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-３-[(５-カルバモイル-１-メチル-３-プロピル-ピラゾル-４-イル)カルバモイル]-４-エトキシ-アニリノ]安息香酸メチルの調製
試薬Ｒ−２４ａ（４１５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に（ＣＯＣｌ）２（３８１ｍｇ，３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．１ｍＬ）をＮ２下で−５℃にて添加した。混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、粗製中間体を得、直接、次の工程で使用した。この粗製中間体（〜１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を、Ｅｔ３Ｎ（３０３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）と中間体Ｉ−０７ａ（１８２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させた溶液にＮ２下で０℃にて添加した。得られた混合物を、ＴＬＣで出発物質が完全に消費されたことが示されるまでｒ．ｔ．で一晩撹拌し、次いで水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−９５ａ（３５０ｍｇ，６０％）を得、これを直接、次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５８０．３ Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ７のｃａｌｃ．：５７９．２．
中間体Ｉ−９６ａ： ４-[Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)アニリノ]安息香酸の調製
中間体Ｉ−９５ａ（３５０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、次いでＮａＯＨ（２２０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）と３０％Ｈ２Ｏ２（１ｍＬ）を反応混合物に添加し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３でクエンチし、真空濃縮し、水によって洗浄し、ＥｔＯＡｃによって抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−９６ａ（２８０ｍｇ，８６．７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ−５５）：４９２．２ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ６のｃａｌｃ．：５４７．２．
中間体Ｉ−９７ａ：Ｎ-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-Ｎ-[４-(テトラヒドロピラン-２-イルオキシカルバモイル)フェニル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
中間体Ｉ−９６ａ（２８０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（１９３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ２（１１７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（３０３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣによって精製し、純粋な中間体Ｉ−９７ａ（２５０ｍｇ，７５％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６４７．４ Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ７のｃａｌｃ．：６４６．３．
化合物１−２１： ４-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)アニリノ]ベンゼンカルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−９７ａ（２５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ，１Ｎ）溶液をｒ．ｔで４時間撹拌し、次いで濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−２１（２５．４ｍｇ，１４．５％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６３．３ Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ４のｃａｌｃ．：６４６．３；Ｒｔは２．７４である。
合成経路１ｈ
Figure 0006338601
条件：ａ）濃硫酸，ＫＮＯ３（１ｅｑ）０℃で２０分；ｂ）Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ，ｒ．ｔ．で一晩；ｃ）対応するケトンＲ−２１／Ｒ−２８又はアルデヒドＲ−３０（１．２ｅｑ），ＡｃＯＨ（触媒量），Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（２ｅｑ），ＤＣＭ，ｒ．ｔ．で一晩；ｄ）ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ（４Ｍ），ｒ．ｔで１時間；ｅ）Ｒ−１１（１ｅｑ），Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ），ＣＨ３ＣＮ，４０℃で一晩；ｆ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｅｑ），ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，４０℃で一晩；ｇ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（２ｅｑ），ＨＯＢｔ（２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（２ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｈ）ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ（４Ｍ），ｒ．ｔで１時間；ｉ）対応するアルデヒド（１．５ｅｑ），ＡｃＯＨ（触媒量），Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（２ｅｑ），ＤＣＭ，６０℃で一晩．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ＰＧは保護基、例えばｂｏｃであり、ＱはＮＨ又は
Figure 0006338601
（式中、Ｃｙ２は複素環式の環である）であり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。
中間体Ｉ−９８ａ： ５-(２-エトキシ-５-ニトロ-フェニル)-１-メチル-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-７-オンの調製
中間体Ｉ−０９ａ（１．０ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）の濃硫酸（５ｍＬ）溶液にＫＮＯ３（３２４ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を分割して０℃で添加し、次いで反応混合物をＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで０℃で２０分間撹拌し、次いで混合物を氷水に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−９８ａ（１．１０ｇ，９５．６５％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５８ Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：３５７．１．
中間体Ｉ−９９ａ： ５-(５-アミノ-２-エトキシ-フェニル)-１-メチル-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-７-オンの調製
中間体Ｉ−９８ａ（７００ｍｇ，１．９６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）をＨ２雰囲気で添加し、次いで混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮し、粗製中間体Ｉ−９９ａ（６０５ｍｇ，９４．３８％）を白色固形物として得、これを直接、次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２８ Ｃ１７Ｈ２１Ｎ５Ｏ２のｃａｌｃ．：３２７．１．
中間体Ｉ−１００ａ： ４-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)アニリノ]ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
中間体Ｉ−９９ａ（２００ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に市販の４-オキソピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（Ｒ−２１）（１４５ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（触媒量）及びＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（２５９ｍｇ，１．２２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、混合物をＤＣＭで３回抽出し、有機層を水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１００ａ（３００ｍｇ，９６％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１１ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ６Ｏ４のｃａｌｃ．：５１０．２．
中間体Ｉ−１０１ａ： ５-[２-エトキシ-５-(４-ピペリジルアミノ)フェニル]-１-メチル-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-７-オンの調製
中間体Ｉ−１００ａ（３００ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、粗製中間体Ｉ−１０１ａ（２４０ｍｇ，９９．５８％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１１ Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ２のｃａｌｃ．：４１０．２．
中間体Ｉ−１０２ａ： ２-[４-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)アニリノ]-１-ピペリジル]ピリミジン-５-カルボン酸エチルの調製
化合物中間体Ｉ−１０１ａ（２４０ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１６１ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）とＲ−１１ｅ：２-クロロピリミジン-５-カルボン酸エチル（１０９ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を４０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示された後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１０２ａ（２６３ｍｇ，８０．１８％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５６１ Ｃ２９Ｈ３６Ｎ８Ｏ４のｃａｌｃ．：５６０．２．
中間体Ｉ−１０３ａ： ２-[４-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)アニリノ]-１-ピペリジル]ピリミジン-５-カルボン酸の調製
中間体Ｉ−１０２ａ（２６３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／９／３，１５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１９７ｍｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで４０℃で一晩撹拌した。次いで濃縮し、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを１−２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１０３ａ（２３０ｍｇ，９２．０％）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３３ Ｃ２７Ｈ３２Ｎ８Ｏ４のｃａｌｃ．：５３２．２．
中間体Ｉ−１０４ａ： ２-[４-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)アニリノ]-１-ピペリジル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-ピリミジン-５-カルボキサミドの調製
中間体Ｉ−１０３ａ（２３０ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（１６６ｍｇ，０．８６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１７ｍｇ，０．８６４ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ２（１０２ｍｇ，０．８６４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１３１ｍｇ，１．２９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１０４ａ（１０２ｍｇ，３７％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６３２ Ｃ３２Ｈ４１Ｎ９Ｏ５のｃａｌｃ．：６３１．３．
中間体Ｉ−１０５ａ： ４-[４-エトキシ-Ｎ-メチル-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)アニリノ]ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
中間体Ｉ−１００ａ（５００ｍｇ，０．９８０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（１３２ｍｇ，１．４７１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（触媒量）及びＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（４１６ｍｇ，１．９６０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物をＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで６０℃で一晩撹拌し、混合物をＤＣＭで３回抽出し、有機層を水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１０５ａ（２８８ｍｇ，５６％収率）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５２５ Ｃ２８Ｈ４０Ｎ６Ｏ４のｃａｌｃ．：５２４．３．
化合物１−２２： ２-[４-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)アニリノ]-１-ピペリジル]ピリミジン-５-カルボヒドロキサム酸の調製
化合物中間体Ｉ−１０４ａ（１０２ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−２２（５０ｍｇ，５６％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５４８ Ｃ２７Ｈ３３Ｎ９Ｏ４のｃａｌｃ．：５４７．２；Ｒｔは２．１４である。
化合物１−２２と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬又は中間体及び条件を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
合成経路１ｉ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｒ−２５，９−ＢＢＮ（０．５Ｍ溶液），ＴＨＦ中，４時間還流；ｂ）Ｉ−９４，Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５ｅｑ），Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．１２ｅｑ），Ｎａ２ＣＯ３（２．５ｅｑ），１，４−ジオキサン及びＨ２Ｏ，一晩還流；ｃ）ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ（４Ｍ），ｒ．ｔで１時間；ｄ）Ｒ−１１（１ｅｑ），Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ），ＣＨ３ＣＮ中，４０℃で一晩；ｅ）対応するケトン又はアルデヒド（１．２ｅｑ），ＡｃＯＨ（触媒量），Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（２ｅｑ），ＤＣＭ，ｒ．ｔ．で一晩；ｆ）対応するボロン酸（２０ｅｑ．），Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１０ｅｑ．），Ｅｔ３Ｎ，ＤＣＭ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｇ）プロプ−２−エン酸エチル（３ｅｑ），ＤＩＥＡ（３ｅｑ）ＣＡＮ中，８０℃で一晩；ｈ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｅｑ）ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，４０℃で一晩；ｉ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（２ｅｑ），ＨＯＢｔ（２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（２ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｊ）ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ（４Ｍ），ｒ．ｔで１時間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。
中間体Ｉ−１０６ａ： ４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
試薬Ｒ−２５（６ｇ，３１ｍｍｏｌ）を０．５Ｍの９−ＢＢＮのＴＨＦ（６２ｍＬ）溶液で処理し、混合物を４時間還流加熱した。得られた混合物を、中間体Ｉ−１２ａ（１０．１４ｇ，２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ２）３（７３３ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（９２６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６．４ｇ，６０ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に移した。得られた混合物を、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で出発物質が完全に消費されたことが示されるまで還流下で一晩撹拌し、次いで濾過し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１から５：１までで溶出）、純粋な中間体Ｉ−１０６ａ（７．１ｇ，４５％収率）を薄黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ−５５）：４５４．１ Ｃ２８Ｈ３９Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：５０９．３．
中間体Ｉ−１０７ａ： ５-[２-エトキシ-５-(４-ピペリジルメチル)フェニル]-１-メチル-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-７-オンの調製
中間体Ｉ−１０６ａ（５００ｍｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、粗製中間体Ｉ−１０７ａ（４００ｍｇ，９９％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１０ Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５Ｏ２のｃａｌｃ．：４０９．２．
中間体Ｉ−１０８ａ： ２-[４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]-１-ピペリジル]ピリミジン-５-カルボン酸エチルの調製
粗製中間体Ｉ−１０７ａ（４００ｍｇ，０．９７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２７０ｍｇ，１．９５６ｍｍｏｌ）とＲ１１ｅ：２-クロロピリミジン-５-カルボン酸エチル（１８２ｍｇ，０．９７８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を４０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示された後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１０８ａ（４５０ｍｇ，８２％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５６０ Ｃ３０Ｈ３７Ｎ７Ｏ４のｃａｌｃ．：５５９．３．
中間体Ｉ−１０９ａ： ２-[４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]-１-ピペリジル]ピリミジン-５-カルボン酸の調製
中間体Ｉ−１０８ａ（４５０ｍｇ，０．８０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／９／３，１５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３３８ｍｇ，８．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで４０℃で一晩撹拌した。エバポレーション後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを１−２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１０９ａ（４００ｍｇ，９３％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３２ Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏ４のｃａｌｃ．：５３１．２．
中間体Ｉ−１１０ａ： ２-[４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]-１-ピペリジル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-ピリミジン-５-カルボキサミドの調製
中間体Ｉ−１０９ａ（４００ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（２８９ｍｇ，１．５０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ，１．５０７ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ２（１７６ｍｇ，１．５０７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２２８ｍｇ，２．２５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１１０ａ（４００ｍｇ，８４％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６３１ Ｃ３３Ｈ４２Ｎ８Ｏ５のｃａｌｃ．：６３０．３．
化合物１−２４： ２-[４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]-１-ピペリジル]ピリミジン-５-カルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１１０ａ（４００ｍｇ，０．６３５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−２４（１５０ｍｇ，４３％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５４７ Ｃ２８Ｈ３４Ｎ８Ｏ４のｃａｌｃ．：５４６．２；Ｒｔは３．２７である。
化合物１−２４と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬と条件を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
合成経路１ｊ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｒ−２６（２ｅｑ），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｅｑ），Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．３ｅｑ），ＢｕｔＯＫ（２ｅｑ），トルエン中，１００℃で１時間，マイクロ波にて；ｂ）Ｚｎ（ＣＮ）２（２ｅｑ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ），ＤＭＦ中，８０℃で一晩；ｃ）ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．１ｅｑ），ＤＣＭ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｄ）Ｒ−２６（０．８ｅｑ），ＡｃＯＨ（触媒量）及びＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（１．６ｅｑ），ＤＣＭ中，ｒ．ｔで一晩；ｅ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｅｑ），ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，４０℃で一晩；ｆ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（２ｅｑ），ＨＯＢｔ（２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（２ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｇ）ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ（４Ｍ），ｒ．ｔで１時間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ＱはＮＨ又は
Figure 0006338601
（式中、Ｃｙ２は複素環式の環である）である。
中間体Ｉ−１１１ａ： １-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]ピペリジン-４-カルボン酸エチルの調製
中間体Ｉ−９４ａ（５００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に市販のピペリジン-４-カルボン酸エチル（Ｒ−２６ａ）（３５８ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）、ｘ−ｐｈｏｓ（１６２ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０４ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）及びＢｕｔＯＫ（３ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波にて１００℃まで１時間加熱した。混合物を水性水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムによって精製し、中間体Ｉ−１１１ａ（２００ｍｇ，３６％）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６８．３ Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４６７．２．
中間体Ｉ−１１２ａ： １-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]ピペリジン-４-カルボン酸の調製
中間体Ｉ−１１１ａ（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／３／２，８ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８４ｍｇ，１０ｅｑ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で８時間撹拌し、ＴＬＣで出発物質が完全に消費されたことが示された後、次いで混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを６−７に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１１２ａ（１８０ｍｇ，９６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４０．２；Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４３９．２．
中間体Ｉ−１１３ａ： １-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-ピペリジン-４-カルボキサミドの調製
中間体Ｉ−１１２ａ（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（５４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯＮＨ２（３３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（４６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をｒ．ｔで添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水性水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣによって精製し、中間体Ｉ−１１３ａ（４０ｍｇ，５３％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３９．３；Ｃ２８Ｈ３８Ｎ６Ｏ５のｃａｌｃ．：５３８．３．
化合物１−３５： １-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]ピペリジン-４-カルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１１３ａ（４０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液をｒ．ｔで１時間撹拌し、次いで濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−３５（６ｍｇ，１９％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５５．２ Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ４のｃａｌｃ．：４５４．２；Ｒｔは１．９６である。
中間体Ｉ−１１４ａ： ４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)ベンゾニトリルの調製
中間体Ｉ−９４ａ（４．０ｇ，９．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＺｎ（ＣＮ）２（２．２１ｇ，１８．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０６ｇ，０．９１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物をＮ２保護下で８０℃にて一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示された後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な中間体Ｉ−１１４ａ（２．５０ｇ，８１％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３８ Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２のｃａｌｃ．：３３７．１．
中間体Ｉ−１１５ａ： ４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)ベンズアルデヒドの調製
中間体Ｉ−１１４ａ（２．５０ｇ，７．４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（８．２ｍＬ，トルエン中１．０Ｍ，８．１６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加し、次いで混合物を、ＨＰＬＣで出発物質が完全に消費されたことが示されるまでＮ２保護下で室温にて一晩撹拌し、混合物を２Ｎ ＨＣｌに注入し、ＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な中間体Ｉ−１１５ａ（１．６９ｇ，６７％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４１ Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ３のｃａｌｃ．：３４０．１．
中間体Ｉ−１１６ａ： １-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]ピペリジン-４-カルボン酸エチルの調製
中間体Ｉ−１１５ａ（２５０ｍｇ，０．７３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に市販のピペリジン-４-カルボン酸エチル（Ｒ−２６ａ）（９７ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（触媒量）及びＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（２６０ｍｇ，１．２２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、混合物をＤＣＭで３回抽出し、有機層を水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１１６ａ（１５０ｍｇ，５０．５１％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８２ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４８１．２．
中間体Ｉ−１１７ａ： １-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]ピペリジン-４-カルボン酸の調製
中間体Ｉ−１１６ａ（１５０ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／９／３，１５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３１ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌した。次いで濃縮し、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを１−２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１１７ａ（１３０ｍｇ，９２．２０％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５４ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４５３．２．
中間体Ｉ−１１８ａ： １-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-ピペリジン-４-カルボキサミドの調製
中間体Ｉ−１１７ａ（１３０ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（１１０ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ２（６７ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（８７ｍｇ，０．８６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１１８ａ（１１０ｍｇ，６９％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５５３ Ｃ２９Ｈ４０Ｎ６Ｏ５のｃａｌｃ．：５５２．３．
化合物１−３６： １-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]ピペリジン-４-カルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１１８ａ（１１０ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−３６（２６．７ｍｇ，２８％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６９ Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ４のｃａｌｃ．：４６８．２；Ｒｔは２．００である。
化合物１−３６と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
合成経路１ｋ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｒ−１０（０．７ｅｑ），Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１ｅｑ），Ｅｔ３Ｎ（３．５ｅｑ），ＤＣＭ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｅｑ），ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，４０℃で一晩；ｃ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（２ｅｑ），ＨＯＢｔ（２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（２ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｄ）ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ（４Ｍ），ｒ．ｔで１時間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。
中間体Ｉ−１１９ａ： ４-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェノキシ]安息香酸エチルの調製
中間体Ｉ−１３ａ（２５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に市販の４-ヒドロキシ安息香酸エチルＲ−１０ｃ（８３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１２７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２５３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）及び４Ａモレキュラーシーブ（０．５ｇ）を添加し、次いで混合物をＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまでＯ２保護でｒ．ｔ．にて一晩撹拌し、次いで濾過し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣによって精製し、純粋な中間体Ｉ−１１９ａ（１１５ｍｇ，４８％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７７．２ Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ５のｃａｌｃ．：４７６．２．
中間体Ｉ−１２０ａ： ４-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェノキシ]安息香酸の調製
中間体Ｉ−１１９ａ（１１５ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／９／３，１５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０２ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌した。次いで濃縮し、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを１−２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製の純粋な中間体Ｉ−１２０ａ（１００ｍｇ，９２％）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４９ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ５のｃａｌｃ．：４４８．１．
中間体Ｉ−１２１ａ： ４-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェノキシ]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-ベンズアミドの調製
中間体Ｉ−１２０ａ（１００ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（８６ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６０ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ２（５２ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６８ｍｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：５）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１２１ａ（８２ｍｇ，６７％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５４８ Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ６のｃａｌｃ．：５４７．２．
化合物１−３７： ４-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェノキシ]ベンゼンカルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１２１ａ（８２ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−３７（３５ｍｇ，５０％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６４ Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ５のｃａｌｃ．：４６３．１；Ｒｔは２．９５である。
化合物１−３７と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
合成経路１ｌ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｒ−２７（１ｅｑ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）Ｋ２ＣＯ３（３ｅｑ）（水中），１，４−ジオキサン中，８０℃で一晩；ｂ）Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ中，Ｈ２雰囲気，ｒ．ｔで１時間；ｃ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｅｑ），ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，４０℃で一晩；ｄ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（２ｅｑ），ＨＯＢｔ（２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（２ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｅ）ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ（４Ｍ），ｒ．ｔで１時間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ｎは０又は１である。
中間体Ｉ−１２２ａ： ４-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]シクロヘキス-３-エン-１-カルボン酸エチルの調製
中間体Ｉ−１３ａ（３００ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（２０ｍＬ）溶液にＲ−２７ａ：４-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)シクロヘキス-３-エン-１-カルボン酸エチル（２０７ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８４ｍｇ，１ｍＬの水中２．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ，０．０６８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物をＮ２保護下で８０℃にて一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示された後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１２２ａ（３００ｍｇ，９４％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６５ Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４６４．２．
中間体Ｉ−１２３ａ： ４-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]シクロヘキス-３-エン-１-カルボン酸の調製
中間体Ｉ−１２２ａ（１３０ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／９／３，１５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１８ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌した。次いで濃縮し、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを１−２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１２３ａ（１１０ｍｇ，９０％）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３７ Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４３６．２．
中間体Ｉ−１２４ａ： ４-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-シクロヘキス-３-エン-１-カルボキサミドの調製
中間体Ｉ−１２３ａ（１１０ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（９７ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ２（５９ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（７７ｍｇ，０．７５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１２４ａ（９０ｍｇ，６６％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３６ Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ５のｃａｌｃ．：５３５．２．
化合物１−３８： ４-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]シクロヘキス-３-エン-１-カルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１２４ａ（９０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−３８（１４．５ｍｇ，１９％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５２ Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４５１．２；Ｒｔは２．８５である。
化合物１−３８と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
中間体Ｉ−１２５ａ： ４-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸エチルの調製
中間体Ｉ−１２２ａ（１７０ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をＨ２雰囲気で添加し、次いで混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で１時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮し、粗製中間体Ｉ−１２５ａ（１５４ｍｇ，９０％）を白色固形物として得、これを直接、次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６７ Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４６６．２．
中間体Ｉ−１２６ａ： ４-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸の調製
粗製中間体Ｉ−１２５ａ（１５４ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／９／３，１５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３９ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌した。次いで濃縮し、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを１−２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１２６ａ（１１０ｍｇ，７５％）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３９ Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４３８．２．
中間体Ｉ−１２７ａ： ４-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-シクロヘキサンカルボキサミドの調製
中間体Ｉ−１２６ａ（１１０ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（９６ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ２（５９ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（７６ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１２７ａ（９０ｍｇ，６６％収率）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３８ Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ５のｃａｌｃ．：５３７．３．
化合物１−７５、１−４０及び１−４１： ラセミ体、シス及びトランス４-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]シクロヘキサンカルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１２７ａ（９８ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１．０Ｍ，１５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して粗製物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、ラセミ化合物１−７５（１４．５ｍｇ），ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５４．２ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４５３．２（Ｒｔは３．０５である）；シス異性体１−４０（５．８ｍｇ）ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５４．２ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４５３．２（Ｒｔは２．９５である）及びトランス異性体１−４１（１０ｍｇ）ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５４．２ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４５３．２（Ｒｔは３．０５である）を得た。
化合物１−７５と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
合成経路１ｍ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｒ−０９又はＲ−２９（１．２ｅｑ），Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２ｅｑ），Ｅｔ３Ｎ（３ｅｑ），無水ＣＨ２Ｃｌ２中，ｒ．ｔ．で２時間；ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｅｑ），ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，４０℃で一晩；ｃ）ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ（２Ｍ）ｒ．ｔで１時間；ｄ）ＴＨＰＯ−ＮＨ２（２ｅｑ），ＣＤＩ（２ｅｑ），無水ＴＨＦ中，０℃で添加，次いでｒ．ｔ．で一晩；ｅ）Ｒ−１１（１．１ｅｑ），Ｋ２ＣＯ３（３ｅｑ），ＣＨ３ＣＮ中，６０℃で一晩；ｆ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（２ｅｑ），ＨＯＢｔ（２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（２ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｇ）ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ（４Ｍ），ｒ．ｔで１時間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＱはＮＨ又は
Figure 0006338601
（式中、Ｃｙ２は複素環式の環である）であり、ＰＧは保護基、例えばｂｏｃであり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。
中間体Ｉ−１２８ａ： ８-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-８-アザスピロ[４．５]デカン-３-カルボン酸エチルの調製
中間体Ｉ−１３ａ（２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２１７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び４Ａモレキュラーシーブ（８００ｍｇ）を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）の溶液にＲ−０９ｊ：８-アザスピロ[４．５]デカン-３-カルボン酸エチル（１４４ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をＯ２条件下で添加し、次いで混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまでｒ．ｔ．で３．５時間撹拌し、次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣによって精製し、純粋な中間体Ｉ−１２８ａ（１３５ｍｇ，２６％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５２２．１ Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：５２１．３．
中間体Ｉ−１２９ａ： ８-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-８-アザスピロ[４．５]デカン-３-カルボン酸の調製
中間体Ｉ−１２８ａ（１３５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／９／３，３０ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌した。次いで濃縮し、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを３−４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１２９ａ（１２０ｍｇ，９３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４９４．２ Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏのｃａｌｃ．：４９３．２．
中間体Ｉ−１３０ａ： ８-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-８-アザスピロ[４．５]デカン-３-カルボキサミドの調製
中間体Ｉ−１２９ａ（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（９３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ２（５６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１３０ａ（１４２ｍｇ，〜１００％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５９３．２ Ｃ３２Ｈ４４Ｎ６Ｏ５のｃａｌｃ．：５９２．３．
化合物１−５６： ８-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-８-アザスピロ[４．５]デカン-３-カルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１３０ａ（１４２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１Ｎ，２５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−５６（４４．８ｍｇ，３７％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５０９．２ Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ４のｃａｌｃ．：５０８．２；Ｒｔは１．８６である。
化合物１−５６と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
中間体Ｉ−１３１ａ： ２-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-２,８-ジアザスピロ[４．５]デカン-８-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
中間体Ｉ−１３ａ（４４５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にＲ−２９ａ：２,８-ジアザスピロ[４．５]デカン-８-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２００ｍｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１８１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２２ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３３７ｍｇ，３．３３２ｍｍｏｌ）及び４Ａ ＭＳ（０．８ｇ）を添加し、次いで混合物をＯ２雰囲気下で室温にて３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示された後、次いで水を添加し、濾過し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１．５：１）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１３１ａ（６０ｍｇ，１３％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５５１ Ｃ３０Ｈ４２Ｎ６Ｏ４のｃａｌｃ．：５５０．３．
中間体Ｉ−１３２ａ： ５-[５-(２,８-ジアザスピロ[４．５]デカン-２-イル)-２-エトキシ-フェニル]-１-メチル-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-７-オンの調製
中間体Ｉ−１３１ａ（６０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２Ｍ，５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、粗製の純粋な中間体Ｉ−１３２ａ（３５ｍｇ，７１％）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５１ Ｃ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏ２のｃａｌｃ．：４５０．２．
中間体Ｉ−１３３ａ： ２-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-２,８-ジアザスピロ[４．５]デカン-８-カルボキサミドの調製
ＴＨＰＯ−ＮＨ２（１８ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、カニューレにより、ＣＤＩ（２５ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の冷却溶液にＮ２保護下で０℃にて滴下した。室温で３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた中間体Ｉ−１３２ａ（３５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１３３ａ（３０ｍｇ，６５％収率）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５９４ Ｃ３１Ｈ４３Ｎ７Ｏ５のｃａｌｃ．：５９３．３．
化合物１−５７： ２-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-２,８-ジアザスピロ[４．５]デカン-８-カルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１３３ａ（３０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−５７（３．８ｍｇ，１４％収率）を赤色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１０ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ７Ｏ４のｃａｌｃ．：５０９．２；Ｒｔは２．７７である。
化合物１−５７と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
中間体Ｉ−１２８ｂ： ２-[２-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-２,８-ジアザスピロ[４．５]デカン-８-イル]ピリミジン-５-カルボン酸エチルの調製
中間体Ｉ−１３２ａ（２４０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１９４ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）とＲ−１１ｅ：２-クロロピリミジン-５-カルボン酸エチル（１２０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示された後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣによって精製し、中間体Ｉ−１２８ｂ（１３０ｍｇ，４１％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６０１．２ Ｃ３２Ｈ４０Ｎ８Ｏ４のｃａｌｃ．：６００．３．
中間体Ｉ−１２９ｂ： ２-[２-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-２,８-ジアザスピロ[４．５]デカン-８-イル]ピリミジン-５-カルボン酸の調製
中間体Ｉ−１２８ｂ（１３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／９／３，１５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌した。次いで濃縮し、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１２９ｂ（９５ｍｇ，７７％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５７３．２ Ｃ３０Ｈ３６Ｎ８Ｏ４のｃａｌｃ．：５７２．２．
中間体Ｉ−１３０ｂ： ２-[２-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-２,８-ジアザスピロ[４．５]デカン-８-イル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-ピリミジン-５-カルボキサミドの調製
中間体Ｉ−１２９ｂ（９５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（６８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ２（４１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、中間体Ｉ−１３０ｂ（１００ｍｇ，８７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６７２．２ Ｃ３５Ｈ４５Ｎ９Ｏ５のｃａｌｃ．：６７１．３．
化合物１−６９： ２-[２-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-２,８-ジアザスピロ[４．５]デカン-８-イル]ピリミジン-５-カルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１３０ｂ（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１．０Ｎ，２０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−６９（１５．４ｍｇ，１７％）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５８８．３ Ｃ３０Ｈ３７Ｎ９Ｏ４のｃａｌｃ．：５８７．３；Ｒｔは３．０３である。
化合物１−６９と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
合成経路１ｎ
Figure 0006338601
条件：ａ）１−９４，ｎ−ＢｕＬｉ（１．８ｅｑ），ＴＨＦ中，−７０℃で１時間，次いで，Ｒ−３０（１．５ｅｑ），ＴＨＦ中，ｒ．ｔ．で１５時間；ｂ）ＤＡＳＴ（１．５ｅｑ），ＤＣＭ中，ｒ．ｔ．で１２時間；ｃ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２ｅｑ），ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｄ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（２ｅｑ），ＨＯＢｔ（２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（２ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｅ）ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ（４Ｍ），ｒ．ｔで２時間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。
中間体Ｉ−１３４ａ： ４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-ヒドロキシ-メチル]安息香酸メチルの調製
ｎ−ＢｕＬｉ（１．４ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−９４ａ（８５０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）の撹拌懸濁液に窒素下で−７０℃にて１０分間にわたって添加した。得られた溶液を−４０℃で１時間撹拌し、次いで市販のＲ−３０ａ：４-ホルミル安息香酸メチル（５３４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）を窒素下で５分間にわたって添加した。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。反応液を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムによって精製し、純粋な中間体Ｉ−１３４ａ（４００ｍｇ，４３％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７７．１ Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ５のｃａｌｃ．：４７６．２．
中間体Ｉ−１３５ａ： ４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-フルオロ-メチル]安息香酸メチルの調製
中間体Ｉ−１３４ａ（４００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（２１５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）をＮ２下で０℃にて添加した。次いで反応混合物をｒ．ｔ．で１２時間撹拌した。ＴＬＣ又はＬＣＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示された。反応液を水性ＮａＨＣＯ３によってクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムによって精製し、純粋な中間体Ｉ−１３５ａ（２９５ｍｇ，７３％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７９．１ Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４７８．２．
中間体Ｉ−１３６ａ： ４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-メトキシ-メチル]安息香酸の調製
中間体Ｉ−１３５ａ（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９／６，１５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまでｒ．ｔ．で一晩撹拌した。次いで濃縮し、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを３−４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、中間体Ｉ−１３６ａ（１１０ｍｇ，９２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７７．２ Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ５のｃａｌｃ．：４７６．２．
中間体Ｉ−１３７ａ： ４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-メトキシ-メチル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-ベンズアミドの調製
中間体Ｉ−１３６ａ（１１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（９７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ２（５９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１０１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１３７ａ（１２３ｍｇ，９３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５７６．２ Ｃ３１Ｈ３７Ｎ５Ｏ６のｃａｌｃ．：５７５．２．
化合物１−７７： ４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-メトキシ-メチル]ベンゼンカルボヒドロキサム酸及び１−７８：４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-ヒドロキシ-メチル]ベンゼンカルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１３７ａ（１２３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１．０Ｍ，２５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮し、２種類の化合物の粗製混合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−７７（２２．４ｍｇ）（ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４９２．２ Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ５のｃａｌｃ．：４９１．２；Ｒｔは２．８８である）及び純粋な化合物１−７８（９．９ｍｇ）（ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７８．２ Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ５のｃａｌｃ．：４７７．２；Ｒｔは２．４０である）を得た。
先の中間体からのシングルトンの合成：
中間体Ｉ−１３８ａ： ４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)安息香酸エチルの調製
中間体Ｉ−１２ａ（３５０ｍｇ，０．８９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（２２７ｍｇ，２．２４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）をＣＯ雰囲気で添加し、次いで混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまでＣＯ保護下で８０℃にて一晩撹拌し、次いで濾過し、濃縮し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１３８ａ（２５４ｍｇ，７３％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８５ Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：３８４．２．
中間体Ｉ−１３９ａ： ４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)安息香酸の調製
中間体Ｉ−１３８ａ（２５４ｍｇ，０．６６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／９／３，１５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２７８ｍｇ，６．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで４０℃で一晩撹拌した。次いで濃縮し、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを１−２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１３９ａ（２２０ｍｇ，９３％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５７ Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：３５６．１．
中間体Ｉ−１４０ａ： ４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-ベンズアミドの調製
中間体Ｉ−１３９ａ（２２０ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（２３７ｍｇ，１．２３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６７ｍｇ，１．２３６ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ２（１４５ｍｇ，１．２３６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１８７ｍｇ，１．８５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１４０ａ（１４０ｍｇ，４９％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５６ Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ５のｃａｌｃ．：４５５．２１．
化合物１−２７： ４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)ベンゼンカルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１４０ａ（１４０ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−２７（８５ｍｇ，７４％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７２ Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：３７１．１；Ｒｔは２．２５である。
中間体Ｉ−１４１ａ： (Ｅ)-３-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]プロプ-２-エン酸エチルの調製
中間体Ｉ−９４ａ（１００ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（７１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、ＰＯＴ（２８ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８１ｍｇ，０．７９８ｍｍｏｌ）の混合物を厚肉のパイレックスチューブ内でＮ２保護下で１００℃にて一晩加熱した。ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示された後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１４１ａ（８５ｍｇ，９０％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１１ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４１０．２．
中間体Ｉ−１４２ａ： ３-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]プロパン酸エチルの調製
中間体Ｉ−１４１ａ（８５ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）をＨ２雰囲気で添加し、次いで混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮し、粗製中間体Ｉ−１４２ａ（８１ｍｇ，９５％）を黄色固形物として得、これを直接、次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１３ Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４１２．２．
中間体Ｉ−１４３ａ： ３-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]プロパン酸の調製
中間体Ｉ−１４２ａ（８１ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／９／３，１５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８３ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで４０℃で一晩撹拌した。次いで濃縮し、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを１−２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製物の中間体Ｉ−１４３ａ（６０ｍｇ，７９％）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８５ Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：３８４．１．
中間体Ｉ−１４４ａ： ３-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-プロパンアミドの調製
中間体Ｉ−１４３ａ（６０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（６０ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４２ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ２（３６ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４８ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１４４ａ（６０ｍｇ，８０％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８４ Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ５のｃａｌｃ．：４８３．２．
化合物１−３１： ３-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]プロパンヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１４４ａ（６０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−３１（２０ｍｇ，４０％収率）を赤色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４００ Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：３９９．２；Ｒｔは２．４４である。
中間体Ｉ−１４５ａ： ３-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)アニリノ]プロパン酸メチルの調製
中間体Ｉ−９９ａ（５００ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）及び３,３-ジメトキシプロパン酸メチル（２７４ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）の溶液に窒素下でＴＦＡ（８ｍＬ）及びトリエチルシラン（ＴＥＳ，５３４ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）、反応混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌した。次いで濃縮し、混合物をＨ２Ｏで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３でｐＨを７に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、中間体Ｉ−１４５ａ（６２０ｍｇ，９８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１４．２ Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４１３．２．
中間体Ｉ−１４６ａ： ３-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)アニリノ]プロパン酸の調製
中間体Ｉ−１４５ａ（６２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／３／２，３２ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６４５ｍｇ，１０ｅｑ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で８時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ ５：１）で出発物質が完全に消費されたことが示された後、次いで混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを３−４に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１４６ａ（５８０ｍｇ，９６％）を薄黄色油状物として得、これを直接、次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４００．２；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：３９９．２．
中間体Ｉ−１４７ａ： ３-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)アニリノ]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-プロパンアミドの調製
中間体Ｉ−１４６ａ（５８０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（５６０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９２ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ２（３４０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５０５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムによって精製し、純粋な中間体Ｉ−１４７ａ（６３０ｍｇ，８７％収率）を薄黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４９９．３ Ｃ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏ５のｃａｌｃ．：４９８．２．
化合物１−３３： ３-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)アニリノ]プロパンヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１４７ａ（３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１．０Ｍ，４０ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−３３（４１．２ｍｇ，１６％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１５．１ Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏ４のｃａｌｃ．：４１４．２；Ｒｔは１．８８である。
中間体Ｉ−１４８ａ： ５-[５-(１,４-ジオキサ-８-アザスピロ[４．５]デカン-８-イル)-２-エトキシ-フェニル]-１-メチル-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-７-オンの調製
中間体Ｉ−９４ａ（１．７ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（ｔｏｌｕｎｅ）（１０ｍＬ）溶液にＢｕｔｏｋ（７．７４ｍＬ，１Ｍ，７．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄａｂ）３（３５５ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．１ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）及びｘ−ｐｈｏｓ（５５３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波にて１２０℃まで１時間加熱した。混合物を水性水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムによって精製し、中間体Ｉ−１４８ａ（１．４ｇ，８０％）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５４．２ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４５３．２．
中間体Ｉ−１４９ａ： ５-[２-エトキシ-５-(４-オキソ-１-ピペリジル)フェニル]-１-メチル-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-７-オンの調製
中間体Ｉ−１４８ａ（１．４ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（６Ｎ、１０ｍＬ）溶液を７０℃で一晩撹拌し、次いで濃縮して粗製生成物を得、これをカラムによって精製し、純粋な中間体Ｉ−１４９ａ（１．１ｇ，８５％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１０．２ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ３のｃａｌｃ．：４０９．２．
中間体Ｉ−１５０ａ： ２-[１-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-４-ピペリジリデン]酢酸エチルの調製
２-ジエトキシホスホリル酢酸メチル（２７９ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＮａＨ（５４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、中間体Ｉ−１４９ａ（５００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で添加した。溶液をｒ．ｔで一晩撹拌した。混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムによって精製し、中間体Ｉ−１５０ａ（２６０ｍｇ，４５％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８０．２；Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４７９．２．
中間体Ｉ−１５１ａ： ２-[１-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-４-ピペリジル]酢酸エチルの調製
中間体Ｉ−１５０ａ（１４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）を添加した。溶液をＨ２雰囲気下でｒ．ｔにて３時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、中間体Ｉ−１５１ａ（１００ｍｇ，７１％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８２．２ Ｃ２６Ｈ３５Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４８１．２．
中間体Ｉ−１５２ａ： ２-[１-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-４-ピペリジル]酢酸の調製
中間体Ｉ−１５１ａ（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／３／２，８ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８８ｍｇ，１０ｅｑ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で８時間撹拌し、ＴＬＣで出発物質が完全に消費されたことが示された後、次いで混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを６−７に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、所望の中間体Ｉ−１５２ａ（９０ｍｇ，９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５４．２；Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４５３．２．
中間体Ｉ−１５３ａ： ２-[１-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-４-ピペリジル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-アセトアミドの調製
中間体Ｉ−１５２ａ（９０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（７７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯＮＨ２（４７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（６２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をｒ．ｔで添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水性水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣによって精製し、中間体Ｉ−１５３ａ（７０ｍｇ，６４％収率）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５５３．３；Ｃ２９Ｈ４０Ｎ６Ｏ５のｃａｌｃ．：５５２．３．
化合物１−４４： ２-[１-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-４-ピペリジル]エタンヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１５３ａ（７０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液をｒ．ｔで１時間撹拌し、次いで濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−４４（２２．９ｍｇ，３５％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６９．２ Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ４のｃａｌｃ．：４６８．２；Ｒｔは２．０１である。
中間体Ｉ−１５４ａ： ４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
中間体Ｉ−１１５ａ（４００ｍｇ，１．１７６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍＬ）溶液にピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（３２５ｍｇ，１．７６４ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（４１３ｍｇ，１．７６４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物をＮ２保護下で室温にて１．５時間撹拌し、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（４９９ｍｇ，２．３５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を水性ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１．５）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１５４ａ（４５０ｍｇ，７５％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１１ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ６Ｏ４のｃａｌｃ．：５１０．２．
中間体Ｉ−１５５ａ： ５-[２-エトキシ-５-(ピペラジン-１-イルメチル)フェニル]-１-メチル-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-７-オンの調製
中間体Ｉ−１５４ａ（４５０ｍｇ，０．８８２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，１０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、粗製中間体Ｉ−１５５ａ（３４０ｍｇ，９３％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１１ Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ２のｃａｌｃ．：４１０．２．
中間体Ｉ−１５６ａ： ２-[４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]ピペラジン-１-イル]ピリミジン-５-カルボン酸エチルの調製
中間体Ｉ−１５５ａ（１７０ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（８５ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）とＲ−１１ｅ：２-クロロピリミジン-５-カルボン酸エチル（５７ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１．５）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１５６ａ（１５０ｍｇ，８７％）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５６１ Ｃ２９Ｈ３６Ｎ８Ｏ４のｃａｌｃ．：５６０．２．
中間体Ｉ−１５７ａ： ２-[４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]ピペラジン-１-イル]ピリミジン-５-カルボン酸の調製
中間体Ｉ−１５６ａ（１５０ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／９／３，１５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１２ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌した。次いで濃縮し、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを１−２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１５７ａ（１３０ｍｇ，９０．９１％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３３ Ｃ２７Ｈ３２Ｎ８Ｏ４のｃａｌｃ．：５３２．２．
中間体Ｉ−１５８ａ： ２-[４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]ピペラジン-１-イル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-ピリミジン-５-カルボキサミドの調製
中間体Ｉ−１５７ａ（１３０ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（９４ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６６ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ２（５７ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（７４ｍｇ，０．７３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１５８ａ（１２０ｍｇ，７８％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６３２ Ｃ３２Ｈ４１Ｎ９Ｏ５のｃａｌｃ．：６３１．３．
化合物１−４８： ２-[４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]ピペラジン-１-イル]ピリミジン-５-カルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１５８ａ（１２０ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−４８（２６．２ｍｇ，２５％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５４８ Ｃ２７Ｈ３３Ｎ９Ｏ４のｃａｌｃ．：５４７．２；Ｒｔは１．８８である。
中間体Ｉ−１５９ａ： ４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-ピペラジン-１-カルボキサミドの調製
ＴＨＰＯ−ＮＨ２（１４６ｍｇ，１．２４８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、カニューレにより、ＣＤＩ（２０２ｍｇ，１．２４８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の冷却溶液にＮ２保護下で０℃にて滴下した。室温で３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた中間体Ｉ−１５５ａ（１７０ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１５９ａ（１５０ｍｇ，６５％収率）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５５４ Ｃ２８Ｈ３９Ｎ７Ｏ５のｃａｌｃ．：５５３．３．
化合物１−５０： ４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]ピペラジン-１-カルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１５９ａ（１５０ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−５０（４３．４ｍｇ，３４％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７０ Ｃ２３Ｈ３１Ｎ７Ｏ４のｃａｌｃ．：４６９．２；Ｒｔは１．９７である。
中間体Ｉ−１６０ａ：４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-ピペリジン-１-カルボキサミドの調製
ＴＨＰＯ−ＮＨ２（５７ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、カニューレにより、ＣＤＩ（７９ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の冷却溶液にＮ２保護下で０℃にて滴下した。室温で３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた中間体Ｉ−１０７ａ（１００ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１６０ａ（１０５ｍｇ，７７％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５５３ Ｃ２９Ｈ４０Ｎ６Ｏ５のｃａｌｃ．：５５２．３．
化合物１−４９： ４-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]ピペリジン-１-カルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１６０ａ（１０５ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−４９（１９．１ｍｇ，２１％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６９ Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ４のｃａｌｃ．：４６８．２；Ｒｔは２．９９である。
中間体Ｉ−１６１ａ： ２-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]酢酸エチルの調製
中間体Ｉ−１２ａ（５００ｍｇ，１．２８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１８ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１４７ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液にＲ−３１ａ：ブロモ-(２-エトキシ-２-オキソ-エチル)亜鉛（２０ｍＬ，過剰）をＮ２保護下で添加し、次いで混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまでＮ２保護下で８０℃にて一晩撹拌し、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１６１ａ（２７０ｍｇ，５２％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９９ Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：３９８．２．
中間体Ｉ−１６２ａ： ２-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]酢酸の調製
中間体Ｉ−１６１ａ（２７０ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／９／３，１５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２８５ｍｇ，６．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで濃縮し、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを１−２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１６２ａ（２３０ｍｇ，９１％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７１ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：３７０．１．
中間体Ｉ−１６３ａ： ２-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-アセトアミドの調製
中間体Ｉ−１６２ａ（１１５ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（１１９ｍｇ，０．６２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８４ｍｇ，０．６２２ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ２（７３ｍｇ，０．６２２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（９４ｍｇ，０．９３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１６３ａ（１１６ｍｇ，７９％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７０ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ５のｃａｌｃ．：４６９．２．
化合物１−５２： ２-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]エタンヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１６３ａ（１１６ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−５２（１２．２ｍｇ，１３％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８６ Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：３８５．２；Ｒｔは２．３２である。
中間体Ｉ−１６４ａ： ５-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)ベンゾイル]チオフェン-２-カルボン酸メチルの調製
中間体Ｉ−１３ａ（１．２５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のアニソール（４０ｍＬ）溶液に５-ブロモチオフェン-２-カルボン酸メチル（Ｒ−１１ｚ）（６５５ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５２ｇ，１１ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１．８３ｇ，１１ｍｍｏｌ）を添加した。溶解をＣＯ（１気圧）下で８５℃にて３日間行った。次いで反応混合物を室温まで冷却し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムによって純粋な中間体Ｉ−１６４ａ（２６０ｍｇ，１５％収率）に精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８１．１ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｓのｃａｌｃ．：４８０．１．
中間体Ｉ−１６５ａ： ５-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)ベンゾイル]チオフェン-２-カルボン酸の調製
中間体Ｉ−１６４ａ（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／９／３，１５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。次いで濃縮し、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを３−４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１６５ａ（８３ｍｇ，８５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６７．１ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓのｃａｌｃ．：４６６．１．
中間体Ｉ−１６６ａ： ５-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)ベンゾイル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-チオフェン-２-カルボキサミドの調製
中間体Ｉ−１６５ａ（８３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（７８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ２（４７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１０１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１６６ａ（９５ｍｇ，９３％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５６６．２ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ６Ｓのｃａｌｃ．：５６５．２．
化合物１−７９： ５-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)ベンゾイル]チオフェン-２-カルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１６６ａ（９５ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１．０Ｍ，２０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−７９（４８．９ｍｇ，６０％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８２．１ Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ５Ｓのｃａｌｃ．：４８１．１；Ｒｔは２．５２である。
中間体Ｉ−１６７ａ： ３-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-３-ヒドロキシ-シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの調製
ｎ−ＢｕＬｉ（２．６ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−９４ａ（２．６３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）の撹拌懸濁液に窒素下で−７０℃にて５分間にわたって添加した。得られた溶液を−４０℃で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ｒ−２８ｂ：３−オキソシクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を窒素下で５分間にわたって添加した。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。反応液を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムによって精製し、純粋な中間体Ｉ−１６７ａ（８３０ｍｇ，２６％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４８３．２ Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ５のｃａｌｃ．：４８２．２．
中間体Ｉ−１６８ａ： ３-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]シクロブタンカルボン酸の調製
中間体Ｉ−１６７ａ（７００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８ｍＬ）溶液に、ＴＥＳＨ（８ｍＬ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温でさらに１０時間撹拌した。ＬＣＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示された。反応液を水性ＮａＨＣＯ３によってゆっくりクエンチし、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１６８ａ（５１２ｍｇ，８６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１１．１ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４１０．２．
化合物１−８２： （ラセミ体）３-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]シクロブタンカルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１６８ａ（５１２ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液にＢＯＰ（９９５ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４１３ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ ＨＣｌ（１５２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで８０℃で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、化合物１−８２をラセミ混合物（３２０ｍｇ，６０％収率）として黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２６．２ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４２５．２．Ｒｔは２．６１である。
化合物１−８４及び１−８５： シス及びトランス３-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]シクロブタンカルボヒドロキサム酸の調製
シス及びトランスの対応する異性体をラセミ混合物１−８２からＳＦＣによって分離し、シス異性体１−８４（５７．６ｍｇ）：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２６．２ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４２５．２（Ｒｔは２．４８である）及びトランス異性体１−８５（４９．７ｍｇ）：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２６．２ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４２５．２（Ｒｔは２．４３である）を得た。
中間体Ｉ−１８３ａ：： ２-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]-ヒドロキシ-メチル]シクロプロパンカルボン酸エチルの調製
ｎ−ＢｕＬｉ（１．１ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ−９４ａ（１．１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）の撹拌懸濁液に窒素下で−７０℃にて１０分間にわたって添加した。得られた溶液を−４０℃で１時間撹拌し、次いで、試薬(１Ｓ,２Ｓ)-２-ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル（Ｒ−３０ｄ）（３７５ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ，ＣＡＳ：２０４１７−６１−２，主としてトランス体，Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）を窒素下で５分間にわたって添加した。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。反応液を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムによって精製し、純粋な中間体Ｉ−１８３ａ（２１０ｍｇ，１８％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５５．１ Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ５のｃａｌｃ．：４５４．２．
中間体Ｉ−１８４ａ： ２-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]シクロプロパンカルボン酸エチルの調製
中間体Ｉ−１８３ａ（２１０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８ｍＬ）溶液に、ＴＥＳＨ（８ｍＬ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液を−０℃で滴下した。反応混合物を室温でさらに１０時間撹拌した。反応液を水性ＮａＨＣＯ３によってゆっくりクエンチし、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１８４ａ（１３５ｍｇ，６７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３９．１ Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４３８．２．
中間体Ｉ−１８５ａ： ２-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]シクロプロパンカルボン酸の調製
中間体Ｉ−１８４ａ（１３５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／９／３，１５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。次いで濃縮し、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを３−４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、中間体Ｉ−１８５ａ（１２５ｍｇ，９８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１１．１ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４１０．２．
中間体Ｉ−１８６ａ： ２-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-シクロプロパンカルボキサミドの調製
中間体Ｉ−１８５ａ（１２５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（９７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ２（５９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１０１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１８６ａ（９３ｍｇ，６１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１０．２ Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ５のｃａｌｃ．：５０９．２．
化合物１−８６： ２-[[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)フェニル]メチル]シクロプロパンカルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１８６ａ（９３ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１．０Ｍ，２０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−８６（３２．２ｍｇ，４１％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２６．２． Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４２５．２；Ｒｔは２．７１である。
中間体Ｉ−１８７ａ： ４-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)アニリノ]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-ピペリジン-１-カルボキサミドの調製
ＴＨＰＯ−ＮＨ２（３４．２ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、カニューレにより、ＣＤＩ（４７．７ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の冷却溶液にＮ２保護下で０℃にて滴下した。室温で３０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた中間体Ｉ−１０１ａ（１００ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋な中間体Ｉ−１８７ａ（１００ｍｇ，７３％収率）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５５４ Ｃ２８Ｈ３９Ｎ７Ｏ５のｃａｌｃ．：５５３．３．
化合物１−６４： ４-[４-エトキシ-３-(１-メチル-７-オキソ-３-プロピル-６Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]ピリミジン-５-イル)アニリノ]ピペリジン-１-カルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１８７ａ（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ，５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物１−６４（２８ｍｇ，３３％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４７０．２ Ｃ２３Ｈ３１Ｎ７Ｏ４のｃａｌｃ．：４６９．２；Ｒｔは１．９６である。
合成経路２ａ
Figure 0006338601
条件：ａ）インサイチュで得られるＲ−１３（ＮＨ４Ｃｌ及びＡｌ（ＣＨ３）３，トルエン中２Ｎ，０℃）；次いで，２を添加し，９時間還流；ｂ）Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ，メタノール中，ｒ．ｔ．；ｃ）Ｒ−２０（１．１ｅｑ）を３に添加，ＮａＯＨの４Ｎ（３ｅｑ）溶液中，０℃；ｄ）ＤＭＡＰ（触媒量）及びピリジン，ＴＨＦ中，５５℃；次いで，Ｒ−１２を添加し、２時間還流；ｅ）メタノール中で４時間還流；ｆ）ＰＯＣｌ３及びＡｃＯＨ，１１０℃で２時間；ｇ）ＣｌＳＯ３Ｈ，ｒ．ｔ．で２時間；ｈ）Ｒ−０６（２ｅｑ），メタノール中，ＭＷ，１００℃で１時間；ｉ）Ｂｒ２（１．２ｅｑ），ＡｃＯＨ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｊ）ＡｃＯＫ（２ｅｑ），Ｒ−０８（１．２ｅｑ）及び（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２Ｐｄ（０．１ｅｑ），ジオキサン中，９０℃で一晩；ｋ）ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（４Ｍ）及びＨ２Ｏ２（１．３ｅｑ），水中，ｒ．ｔ．で一晩
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｘはハロゲンであり、Ａは、置換されていてもよい３−７員の複素環式単環式の環である。
中間体Ｉ−２４ａ： ２-エトキシベンズアミジンの調製
２-エトキシベンゾニトリル（２、１０ｇ，６８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液にＡｌＣＨ３ＣｌＮＨ２（１ｅｑ）を添加した。メチルクロロアルミニウムアミドがインサイチュで新鮮調製され；ＮＨ４Ｃｌ（０．５３５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１０ｍＬ）に０℃で溶解させ、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ，５．０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をｒ．ｔ．まで昇温させ、１時間撹拌し、ＡｌＣＨ３ＣｌＮＨ２を得、これを直接使用した。混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗製Ｉ−２４ａ（８．４２ｇ，７５．４％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１６５ Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏのｃａｌｃ．：１６４．２．
中間体Ｉ−２６ａ： ２-アセトアミドペンタン酸の調製
塩化ブチリル（Ｒ−２０ａ，９．６ｇ，９０ｍｍｏｌ）を、Ｄ,Ｌ-アラニン（３，６．６８ｇ，７５ｍｍｏｌ）の水性水酸化ナトリウム（７．２ｇ，１８０ｍｍｏｌ）溶液に約５℃から１０℃で滴下した。混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、これを回収し、粗製Ｉ−２６ａを油状残留物（７．６５ｇ，６４％収率）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１６０ Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３のｃａｌｃ．：１５９．２．
中間体Ｉ−２７ａ： ３-アセトアミド-２-オキソヘキサン酸エチルの調製
塩化エトキサリル（Ｒ−１２，８．６ｇ，６３．０ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を、撹拌下で、Ｉ−２６ａ（５ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．１５ｇ，６６ｍｍｏｌ，２．１ｅｑ）及びＤＭＡＰ（０．１２５ｇ，１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に滴下した。反応混合物を４時間還流し、冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した。酢酸エチルを回収し、油状物を得た。この粗製物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、重炭酸ナトリウム（１．５８ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を４時間還流し、冷却し、重炭酸ナトリウムを濾過によって除去した。混合物を濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：ＥＡ（３：１）を使用）、Ｉ−２７ａ（２．１ｇ，３１％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２１６ Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４のｃａｌｃ．：２１５．２．
中間体Ｉ−２８ａ： Ｎ-(１-(３-(２-エトキシフェニル)-４,５-ジヒドロ-５-オキソ-１,２,４-トリアジン-６-イル)エチル)ブタンアミドの調製
Ｉ−２４ａ（１．１１ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．３４５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を約１０から１５分間にわたって添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１０分間撹拌した。ＭｇＳＯ４（１ｇ）を添加し、反応混合物（この場合、中間体Ｉ−２５が生成し、単離せずに反応させた）を還流加熱した。次いで、Ｉ−２７ａ（１．４８ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を約１５分で添加した。反応混合物を３時間還流した。混合物を濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ｉ−２８ａ（６３８ｍｇ，２８．４％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３３１ Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３のｃａｌｃ．：３３０．４．
中間体Ｉ−２９ａ： ２-(２-エトキシフェニル)-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４-オンの調製
Ｉ−２８ａ（４５６ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の１,２-ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ３（１．６７ｇ、１１ｍｍｏｌ，８ｅｑ）を添加した。反応液を２時間還流した。反応混合物をｒ．ｔ．で冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液の添加によって中和した。反応混合物を抽出し、真空濃縮し、粗製生成物化合物Ｉ−２９ａ（１６９ｍｇ，３９．２％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３１３ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２のｃａｌｃ．：３１２．４．
中間体Ｉ−３０ａ： ４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)ベンゼンスルホニルクロリドの調製．
Ｉ−３０ａは、Ｉ−２９ａを出発物質にしてＩ−１０ａと同様の様式で得た。８０％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４１１ Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓのｃａｌｃ．：４１０．０８．
中間体Ｉ−３１ａ： ２-(２-エトキシ-５-ピペラジン-１-イルスルホニルフェニル)-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４-オンの調製
Ｉ−３１ａは、Ｉ−３０ａを出発物質にしてＩ−１１ａと同様の様式で得た。８２．６％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６１ Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ４Ｓのｃａｌｃ．：４６０．２．
合成経路２ｂ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ及びＲ−０９，エタノール中，ＭＷ，１００℃で２時間；ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５ｅｑ），ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｃ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｅｑ），ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（１．５ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｄ）ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ），ｒ．ｔで３時間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ＱはＮＨ又は
Figure 0006338601
（式中、Ｃｙ２は複素環式の環である）であり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。
中間体Ｉ−３５ａ： (Ｅ)-３-[４-[[４-[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]スルホニルピペラジン-１-イル]メチル]フェニル]プロプ-２-エン酸エチルの調製
Ｉ−３５ａは、Ｉ−３０ａを出発物質にして、２-(ピペラジン-１-イル)ピリミジン-５-カルボン酸エチル（Ｒ−０９ａ）の代わりに(Ｅ)-３-(４-((ピペラジン-１-イル)メチル)フェニル)-プロプ-２-エン酸エチル（Ｒ−０９ｃ）を使用したこと以外はＩ−１５ａと同様の様式で得た。８７％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６４９ Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ６Ｓのｃａｌｃ．：６４８．３．
中間体Ｉ−３６ａ： (Ｅ)-３-[４-[[４-[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]スルホニルピペラジン-１-イル]メチル]フェニル]プロプ-２-エン酸の調製
Ｉ−３６ａは、Ｉ−３５ａを出発物質にしてＩ−１６ａと同様の様式で得た。６０．１％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６２１ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ６Ｓのｃａｌｃ．：６２０．２．
中間体Ｉ−３７ａ： (Ｅ)-３-[４-[[４-[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]スルホニルピペラジン-１-イル]メチル]フェニル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-プロプ-２-エンアミドの調製
Ｉ−３７ａは、Ｉ−３６ａを出発物質にしてＩ−１７ａと同様の様式で得た。４５％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：７２０ Ｃ３６Ｈ４５Ｎ７Ｏ７Ｓのｃａｌｃ．：７１９．３．
化合物２−０１： (Ｅ)-３-[４-[[４-[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]スルホニルピペラジン-１-イル]メチル]フェニル]プロプ-２-エンヒドロキサム酸の調製
化合物２−０１は、Ｉ−３７ａを出発物質にして化合物１−０６と同様の様式で得た。２４％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６３６ Ｃ３１Ｈ３７Ｎ７Ｏ６Ｓのｃａｌｃ．：６３５．２
化合物２−０１と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
合成経路２ｃ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３（３ｅｑ）及びＲ−１１（１．５ｅｑ），ＣＨ３ＣＮ中，ＭＷ，１００℃で２時間；ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５ｅｑ），ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｃ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｅｑ），ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（１．５ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｄ）ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ），ｒ．ｔで３時間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｘは脱離基、例えばハロゲンであり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。
中間体Ｉ−３８ａ： ４-[４-[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]スルホニルピペラジン-１-イル]ブタン酸エチルの調製
Ｉ−３８ａは、Ｉ−３１ａを出発物質にして、３-ブロモプロピオン酸エチル（Ｒ−１１ａ）の代わりに４-ブロモブタン酸エチル（Ｒ−１１ｂ）を使用したこと以外はＩ−１８ａと同様の様式で得た。６２．８９％収率、ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５７５ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ６Ｏ６Ｓのｃａｌｃ．：５７４．２６
中間体Ｉ−３９ａ： ４-[４-[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]スルホニルピペラジン-１-イル]ブタン酸の調製
Ｉ−３９ａは、Ｉ−３８ａを出発物質にしてＩ−１９ａと同様の様式で得た。７０．２％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５４７ Ｃ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏ６Ｓのｃａｌｃ．：５４６．２３．
中間体Ｉ−４０ａ： ４-[４-[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]スルホニルピペラジン-１-イル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-ブタンアミドの調製
Ｉ−４０ａは、Ｉ−３９ａを出発物質にしてＩ−２０ａと同様の様式で得た。８３．３％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６４６ Ｃ３０Ｈ４３Ｎ７Ｏ７Ｓのｃａｌｃ．：６４５．２９．
化合物２−０２： ４-[４-[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]スルホニルピペラジン-１-イル]ブタンヒドロキサム酸の調製
化合物２−０２は、Ｉ−４０ａを出発物質にして化合物１−０４と同様の様式で得た。３５％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５６２．１（ＨＰＬＣ方法：１）Ｃ２５Ｈ３５Ｎ７Ｏ６Ｓのｃａｌｃ．：５６１．２４．
合成経路２ｄ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｒ−１１（１．１ｅｑ），Ｋ２ＣＯ３（３ｅｑ），水中，Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ），１，４−ジオキサン中，ｍｗにて８５℃で１時間；ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｅｑ），ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｃ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（２ｅｑ），ＨＯＢｔ（２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（２ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｄ）ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ），ｒ．ｔで１時間
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｘはハロゲンであり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。
中間体Ｉ−３３ａ： ２-[２-エトキシ-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル]-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４-オンの調製
中間体Ｉ−１７２ａ（５．５ｇ，１２．５６ｍｍｏｌ）、１０１−３（３．８４ｇ，１５．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．６ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３．６９ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（３０ｍＬ）の溶液を９０℃で一晩撹拌した。混合物を水性水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムによって精製し、中間体Ｉ−３３ａ（３．５ｇ，６４％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３９．１；Ｃ２３Ｈ３１ＢＮ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４３８．２．
中間体Ｉ−１６９ａ： ４-[[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]メチル]安息香酸メチルの調製
中間体Ｉ−３３ａ（３００ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）、Ｒ−１１ｊ：４-(ブロモメチル)安息香酸メチル（１７２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７９ｍｇ，０．０６８５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２８４ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／Ｈ２Ｏ（５／２ｍＬ）の溶液をＭＷ下にて８５℃で１時間撹拌した。混合物を水性水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムによって精製し、中間体Ｉ−１６９ａ（１００ｍｇ，３２％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６１．２；Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４６０．２．
中間体Ｉ−１７０ａ： ４-[[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]メチル]安息香酸の調製
中間体Ｉ−１６９ａ（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／３／２，８ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８４ｍｇ，１０ｅｑ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で８時間撹拌した。次いで混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを６−７に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、所望の中間体Ｉ−１７０ａ（８０ｍｇ，８２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４７．２；Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４４６．２．
中間体Ｉ−１７１ａ： ４-[[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]メチル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-ベンズアミドの調製
中間体Ｉ−１７０ａ（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（６９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯＮＨ２（３９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（５５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をｒ．ｔで添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水性水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣによって精製し、中間体Ｉ−１７１ａ（５０ｍｇ，５０％収率）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５４６．２；Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ５のｃａｌｃ．：５４５．２．
化合物２−０６： ４-[[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]メチル]ベンゼンカルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１７１ａ（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液をｒ．ｔで１時間撹拌し、次いで濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物２−０６（２．１ｍｇ，５％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６２．２ Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４６１．２；Ｒｔは２．３１である。
化合物２−０６と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
合成経路２ｅ
Figure 0006338601
条件：ａ）ＮＩＳ（１．２ｅｑ），ＴＦＡ中，ｒ．ｔで一晩；ｂ）Ｒ−２３，９−ＢＢＮ（０．５Ｍ溶液），ＴＨＦ中，４時間還流；ｃ）Ｉ−１７２，Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５ｅｑ），Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．１２ｅｑ），Ｎａ２ＣＯ３（２．５ｅｑ），１，４−ジオキサン及びＨ２Ｏ，一晩還流；ｄ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｅｑ），ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｅ）ＮＨ２ＯＨ ＨＣｌ（２０ｅｑ），ＢＯＰ（２．５ｅｑ），ＤＩＥＡ（１０ｅｑ），ＤＭＦ，ｒ．ｔ．で一晩
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。
中間体Ｉ−１７２ａ： ２-(２-エトキシ-５-ヨード-フェニル)-５-メチル-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４-オンの調製
中間体Ｉ−２９ａ（５ｇ，１６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５０ｍＬ）溶液にＮＩＳ（４．３ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物溶液をｒ．ｔで一晩撹拌した。混合物を水性水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムによって精製し、中間体Ｉ−１７２ａ（５ｇ，７９％）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３９．１；Ｃ１７Ｈ１９ＩＮ４Ｏ２のｃａｌｃ．：４３８．０．
中間体Ｉ−１７３ａ： ３-[[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]メチル]シクロブタンカルボン酸エチルの調製
試薬３-メチレンシクロブタンカルボン酸エチルＲ−２３ａ（２００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を０．５Ｍの９−ＢＢＮのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液で処理し、混合物を４時間還流加熱した。得られた混合物を、中間体Ｉ−１７２ａ（０．６ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４５４ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）（１,４-ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中）の撹拌混合物に移した。得られた混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで濾過し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１から５：１までで溶出）、純粋な中間体Ｉ−１７３ａ（２００ｍｇ，３３％収率）を薄黄色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５３．２ Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４５２．２．
中間体Ｉ−１７４ａ： ３-[[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]メチル]シクロブタンカルボン酸の調製
中間体Ｉ−１７３ａ（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／３／２，１６ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６８ｍｇ，１０ｅｑ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で８時間撹拌し、ＴＬＣで出発物質が完全に消費されたことが示された後、次いで混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを６−７に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、所望の中間体Ｉ−１７４ａ（１６０ｍｇ，８２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２５．２；Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．
化合物２−０７： ３-[[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]メチル]シクロブタンカルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１７４ａ（１６０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（５９０ｍｇ，７．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９００ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（３００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をｒ．ｔで添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水性水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し、化合物２−０７（５８．４ｍｇ，５０％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４４０．２；Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４３９．２；Ｒｔは２．１５である。
合成経路２ｆ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｒ−２７（１．４ｅｑ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）Ｋ２ＣＯ３（３ｅｑ）（水中），１，４−ジオキサン中，８０℃で一晩；ｂ）Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ中，Ｈ２雰囲気，ｒ．ｔで２時間；ｃ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｅｑ），ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｄ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（２ｅｑ），ＨＯＢｔ（２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（２ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｅ）ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ（４Ｍ），ｒ．ｔで１時間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
中間体Ｉ−１７６ａ： ４-[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]シクロヘキス-３-エン-１-カルボン酸エチルの調製
中間体Ｉ−３３ａ（１．１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の１,４-ジオキサン（６０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液にＲ−２７ａ：４-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)シクロヘキス-３-エン-１-カルボン酸エチル（１．０６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物をＮ２保護下で８０℃にて一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示された後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これをカラムによって精製し、純粋な中間体Ｉ−１７６ａ（６８０ｍｇ，５８％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６５ Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４６４．２．
中間体Ｉ−１７７ａ： ４-[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸エチルの調製
中間体Ｉ−１７６ａ（６８０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）をＨ２雰囲気で添加し、次いで混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で２時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮し、粗製中間体Ｉ−１７７ａ（６６７ｍｇ，９８％）を白色固形物として得、これを直接、次の工程に使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６７ Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４６６．２．
中間体Ｉ−１７８ａ： ４-[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸の調製
中間体Ｉ−１７７ａ（６６７ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／９／３，３０ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６４５ｍｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ＬＣ−ＭＳで出発物質が完全に消費されたことが示されるまで室温で一晩撹拌した。次いで濃縮し、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを１−２に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１７８ａ（６１３ｍｇ，９８％）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３９ Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４３８．２．
中間体Ｉ−１７９ａ： ４-[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-シクロヘキサンカルボキサミドの調製
中間体Ｉ−１７８ａ（９３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（７８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＰＯ−ＮＨ２（４７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣによって精製し、純粋な中間体Ｉ−１７９ａ（９８ｍｇ，８７％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３８ Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ５のｃａｌｃ．：５３７．２．
化合物２−１２（ラセミ体）、２−１３（シス）及び２−１４（トランス）： ４-[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]シクロヘキサンカルボヒドロキサム酸の調製
中間体Ｉ−１７９ａ（９８ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１．０Ｍ，１５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して反応粗製物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、化合物２−１２をラセミ混合物（１４．５ｍｇ）、ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５４．２ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４５３．２；シス異性体：２−１３（５．８ｍｇ），ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５４．２ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４５３．２（Ｒｔは２．６２である）及びトランス異性体：２−１４（１０ｍｇ）．ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５４．２ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．（Ｒｔは２．７８である）として得た。
合成経路３ａ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｒ−１４，エタノール中，１８時間還流；ｂ）３０％Ｈ２Ｏ２溶液をＩ−４４に添加，ＮＨ４ＯＨ（ｓａｔ．）中，ｒ．ｔ．で１８時間；ｃ）ｔＢｕＯＫ，ＴＨＦ中，１６時間還流；ｄ）ＡｃＯＨ及びＰｄ（ＯＨ）２，エタノール中，４０Ｐｓｉ下、Ｈ２雰囲気でｒ．ｔ．にて１６時間；ｅ）Ｒ−１６（エナンチオマー的に純粋，Ｓ；３ｅｑ），エタノール及びＥｔＯＮａ（２．７Ｍ）中，８０℃で一晩；ｆ）Ｅｔ３Ｎ（１．５ｅｑ）及びＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（１５ｅｑ），ＤＣＭ中，０℃で３０分間．，
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。任意のラセミ混合物及び純粋なエナンチオマーが考慮される。
中間体Ｉ−４４ａ： ５-アミノ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボニトリルの調製
市販のテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルヒドラジン（Ｒ−１４，４３ｇ，２２８ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液にナトリウムエトキシド（３２．６ｇ，４７９ｍｍｏｌ，２．１ｅｑ）をゆっくり添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。次いで反応混合物を、市販の試薬（エトキシメチレン）マロノニトリル（４、２７．８ｇ，２２８ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液に移した。ｒ．ｔ．で３０分後、混合物を２時間還流加熱した。次いで、これをｒ．ｔ．まで冷却し、真空濃縮し、Ｉ−４４ａを固形物として得、これを精製せずに次の工程で使用した。
中間体Ｉ−４４ｂ： ５-アミノ-１-シクロペンチル-ピラゾール-４-カルボニトリルの調製
市販のシクロペンチルヒドラジン塩酸塩（Ｒ−１４ｂ）（１．８２ｇ，１８．１８ｍｍｏｌ）及び市販の化合物４：（エトキシメチレン）マロノニトリル（１．３４ｇ，１０．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物にＥｔ３Ｎ（３．０３ｇ，２９．９３ｍｍｏｌ）をＮ２下でｒ．ｔ．にて一気に添加した。混合物をｒ．ｔ．で１０分間撹拌した。次いで５０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．まで冷却し、減圧濃縮した。残留物を水に注入し、水性相をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、中間体Ｉ−４４ｂ（１．２２ｇ，６９％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１７７．１ Ｃ９Ｈ１２Ｎ４のｃａｌｃ．：１７６．１．
中間体Ｉ−４５ａ： ５-アミノ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボキサミドの調製
Ｉ−４４ａ（＜２２８ｍｍｏｌ，先の反応の粗製物）のエタノール（３００ｍＬ）溶液を３５％水性過酸化水素（１００ｍＬ）で処理した後、濃アンモニア水溶液（３００ｍＬ）で処理した。反応混合物をｒ．ｔ．で４８時間撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）でクエンチした。エタノールを真空除去して固形物を得、これを濾過によって単離し、水（２×２００ｍＬ）とジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｉ−４５ａ（３１ｇ，１４７ｍｍｏｌ）を得た。これらの２工程での試薬４からＩ−４５ａへの収率は６４％であった。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２１１ Ｃ９Ｈ１４Ｎ４Ｏ２のｃａｌｃ．：２１０．１
中間体Ｉ−４５ｂ： ５-アミノ-１-シクロペンチル-ピラゾール-４-カルボキサミドの調製
中間体Ｉ−４４ｂ（２．２０ｇ，１２．４８ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（２０ｍＬ）の混合物にＨ２Ｏ２（４．２４ｇ，１２４．８０ｍｍｏｌ）をＮ２下でｒ．ｔ．にて一気に添加した。次いで、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４．３７ｇ，１２４．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌した。ＨＰＬＣ（ＴＬＣ）で反応が終了したことが示された。残留物をＮａ２ＳＯ３（水性）（１５０ｍＬ）に添加し、２時間撹拌した。水性相をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、中間体Ｉ−４５ｂ（１．５４ｇ，６３％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１９５．１ Ｃ９Ｈ１４Ｎ４Ｏのｃａｌｃ．：１９４．１．
中間体Ｉ−４６ａ： ６-(１-ベンジル-４-メチルピロリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４(５Ｈ)-オン（トランスラセミ体）の調製
Ｉ−４５ａ（０．４ｇ，１．９ｍｍｏｌ）及び１-ベンジル-４-メチルピロリジン-３-カルボン酸エチルのトランスラセミ体Ｒ−１５ａ（０．５６４ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）に、カリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ）のＴＨＦ（１０ｍＬ，５ｅｑ．）溶液を添加した。反応混合物を１６時間還流し、次いで反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注入した。水性層を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製Ｉ−４６ａ（０．５５ｇ，７３．５％）を薄黄色固形物として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９４ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ２のｃａｌｃ．：３９３．１．
中間体Ｉ−４６ｂ： ６-(１-ベンジル-４-メチル-ピロリジン-３-イル)-１-シクロペンチル-５Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-オン（トランスラセミ体）の調製
中間体Ｉ−４５ｂ（１．３ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１-ベンジル-４-メチルピロリジン-３-カルボン酸エチルのトランスラセミ体Ｒ−１５ａ（５１０ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６３１ｍｇ，２６．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物をＭＷによって１２０℃で１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して反応粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な中間体Ｉ−４６ｂ（６８５ｍｇ，６９．０％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７８．２ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏのｃａｌｃ．：３７７．２．
中間体Ｉ−４７ａ： １-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-６-((３Ｓ,４Ｓ)-４-メチルピロリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４(５Ｈ)-オン（トランスラセミ体）の調製
Ｉ−４６ａ（１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１．５ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気でｒ．ｔ．にて５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ ５：１）で出発物質が消費されたことが示された後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をＥＡで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、混合物を濃縮して生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｉ−４７ａ（０．６５ｇ，８４．４１％収率）を黄色固形物；（トランス）ラセミ体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３０４ Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ２のｃａｌｃ．：３０３．２．
中間体Ｉ−４７ｂ： １-シクロペンチル-６-(４-メチルピロリジン-３-イル)-５Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-オン（トランスラセミ体）の調製
中間体Ｉ−４６ｂ（２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１ｇ）を添加し、次いで反応混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）雰囲気でｒ．ｔにて５時間撹拌した。混合物を濾過し、真空濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、混合物を濃縮し、中間体Ｉ−４７ｂ（６８７ｍｇ，４５．１１％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２８８．２ Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏのｃａｌｃ．：２８７．２．
中間体Ｉ−４８ａ： ６-(１-ヒドロキシエチル)-１-テトラヒドロピラン-４-イル-５Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４-オンの調製
中間体Ｉ−４５ａ（５．０ｇ，２３．８６ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＲ−１６である（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸メチル（７．２８ｇ，７０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＮａ（２５ｍＬ，２．７Ｍ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から０：１まで）によって精製し、中間体Ｉ−４８ａをラセミ混合物（３．０ｇ，４７．７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２６５ Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ３のｃａｌｃ．：２６４．１．
中間体Ｉ−４９ａ： メタンスルホン酸１-(４-オキソ-１-テトラヒドロピラン-４-イル-５Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６-イル)エチルの調製
中間体Ｉ−４８ａ（０．７９２ｇ，３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（４５４．５ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（９．２５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭによって抽出し、水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、真空濃縮し、カラムによって精製し、所望の中間体Ｉ−４９ａをラセミ混合物（０．３ｇ，３２．５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４３ Ｃ１３Ｈ１９Ｎ４Ｏ５Ｓのｃａｌｃ．：３４２．１．
合成経路３ｂ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３（３ｅｑ）及びＲ−１１（１．５ｅｑ），ＣＨ３ＣＮ中，８０℃で２−４８時間；ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５ｅｑ），ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｃ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｅｑ），ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（１．５ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｄ）ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ），ｒ．ｔで１−３時間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｘは脱離基、例えばハロゲンであり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。任意のラセミ混合物及び純粋なエナンチオマーが考慮される。
中間体Ｉ−５０ａ： ２-(４-((３-(４,５-ジヒドロ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-４-オキソ-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６-イル)-４-メチルピロリジン-１-イル)メチル)ピペリジン-１-イル)ピリミジン-５-カルボン酸エチル（トランスラセミ体）の調製
Ｉ−４７ａ（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に試薬メタンスルホン酸(１-(５-(エトキシカルボニル)ピリミジン-２-イル)ピペリジン-４-イル)メチル（Ｒ−１１ｃ，２７２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３６４ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＡＥ ３：１）で出発物質が消費されたことが示された後、混合物を濾過し、真空濃縮し、ＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濃縮し、Ｉ−５０ａ（２１０ｍｇ，５１．５９％収率）を得、これを分取用ＴＬＣによって精製して黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５５１ Ｃ２８Ｈ３８Ｎ８Ｏ４のｃａｌｃ．：５５０．１
中間体Ｉ−５１ａ： ２-(４-((３-(４,５-ジヒドロ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-４-オキソ-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６-イル)-４-メチルピロリジン-１-イル)メチル)ピペリジン-１-イル)ピリミジン-５-カルボン酸（トランスラセミ体）の調製
Ｉ−５１ａは、Ｉ−５０ａを出発物質にしてＩ−１９ａと同様の様式で得た。９５．８１％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５２３ Ｃ２６Ｈ３４Ｎ８Ｏ４のｃａｌｃ．：５２２．１．
中間体Ｉ−５２ａ： ２-(４-((３-(４,５-ジヒドロ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-４-オキソ-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６-イル)-４-メチルピロリジン-１-イル)メチル)ピペリジン-１-イル)-Ｎ-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)ピリミジン-５-カルボキサミド（トランスラセミ体）の調製
Ｉ−５２ａは、Ｉ−５１ａを出発物質にしてＩ−２０ａと同様の様式で得た。３８．８９％収率、ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６２２ Ｃ３１Ｈ４３Ｎ９Ｏ５のｃａｌｃ．：６２１．１．
化合物３−０２：２-(４-((３-(４,５-ジヒドロ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-４-オキソ-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６-イル)-４-メチルピロリジン-１-イル)メチル)ピペリジン-１-イル)-Ｎ-ヒドロキシピリミジン-５-カルボキサミド（トランスラセミ体）の調製
化合物３−０２は、Ｉ−５２ａを出発物質にして化合物１−０４と同様の様式で得た。４６．６７％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３８．３（ＨＰＬＣ方法：２；Ｒｔは２．９６である）Ｃ２６Ｈ３５Ｎ９Ｏ４のｃａｌｃ．：５３７．１；Ｒｔは２．５９である。
化合物３−０２と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
合成経路３ｃ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ及びＲ−０９，ＣＨ３ＣＮ／トルエン中，１１０℃で２時間；ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５ｅｑ），ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｃ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２ｅｑ），ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（１．５ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｄ）ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ），ｒ．ｔで３時間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｑは酸素、ＮＨ又は
Figure 0006338601
（式中、Ｃｙ２は複素環式の環である）であり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。任意のラセミ混合物及び純粋なエナンチオマーが考慮される。
中間体Ｉ−５３ａ： ４-[４-[１-[１-(４-オキソ-１-テトラヒドロピラン-４-イル-５Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６-イル)エチル]アゼチジン-３-イル]オキシフェニル]安息香酸メチルの調製
試薬Ｒ−０９ｆ（２０４ｍｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及びＩ−４９ａ（２５０ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＭＷ下にて１１０℃で２時間撹拌した。次いで真空濃縮し、カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０から１０：１まで）によって精製し、所望の生成物化合物Ｉ−５３ａ（７２ｍｇ，１８．７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３０．１ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ５のｃａｌｃ．：５２９．２．
中間体Ｉ−５４ａ： ４-[４-[１-[１-(４-オキソ-１-テトラヒドロピラン-４-イル-５Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６-イル)エチル]アゼチジン-３-イル]オキシフェニル]安息香酸の調製
化合物Ｉ−５３ａ（７２ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０／１／３ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２９．３ｍｇ，０．６８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。ＴＬＣでほとんどの出発物質が完全に消費されたことが示された後、混合物を水で希釈し、ｐＨを２−３に調整した。混合物を濃縮し、生成物Ｉ−５４ａ（４２ｍｇ，７１．７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５１６．１ Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ５のｃａｌｃ．：５１５．２．
中間体Ｉ−５５ａ： ４-[４-[１-[１-(４-オキソ-１-テトラヒドロピラン-４-イル-５Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６-イル)エチル]アゼチジン-３-イル]オキシフェニル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-ベンズアミドの調製
Ｉ−５４ａ（９３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（６８．８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（３４．４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４０．４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ｈｐｌｃによって精製し、化合物Ｉ−５５ａ（５０ｍｇ，４０．９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６１５．１ Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ６のｃａｌｃ．：６１４．３．
化合物３−０３： ４-[４-[１-[１-(４-オキソ-１-テトラヒドロピラン-４-イル-５Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６-イル)エチル]アゼチジン-３-イル]オキシフェニル]ベンゼンカルボヒドロキサム酸の調製
化合物Ｉ−５５ａ（５６．４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ，５ｍＬ）溶液をｒ．ｔ．で１時間撹拌し、反応混合物を濃縮し、所望の化合物３−０３（７ｍｇ，１３．２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３１．３（ＨＰＬＣ方法：２；Ｒｔは２．８９である）Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ５のｃａｌｃ．：５３０．２．
化合物３−０３と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
合成経路３ｄ
Figure 0006338601
条件：ａ）ケトンＲ−２８（１ｅｑ）又はアルデヒドＲ−３０（１．２ｅｑ），ＡｃＯＨ（触媒量），Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（２ｅｑ），ＤＣＭ，ｒ．ｔ．で一晩；ｂ）Ｒ−３２（１．５ｅｑ），ＣＨ３ＣＯＯＨ（２ｅｑ），ＤＣＭ中，０℃で３時間，Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（２ｅｑ），ｒ．ｔで１５時間；ｃ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２ｅｑ），ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，ｒ．ｔ．で４時間；ｄ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（２ｅｑ），ＨＯＢｔ（２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（２ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ）ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｅ）ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ（４Ｍ），ｒ．ｔで１時間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。
中間体Ｉ−１８０ａ： ４-[[(３Ｒ,４Ｒ)-３-メチル-４-(４-オキソ-１-テトラヒドロピラン-４-イル-５Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６-イル)ピロリジン-１-イル]メチル]安息香酸メチル（トランスラセミ体）の調製
中間体Ｉ−１４７ａ（１３０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＲ−３０ａ：４-ホルミル安息香酸メチル（８４．４ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＣＨ３ＣＯＯＨ（０．１ｍＬ）に添加した。次いで混合物をｒ．ｔで１時間撹拌した。次いで混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８２．３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）に添加し、ｒ．ｔで一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）で出発物質が消費されたことが示された後、混合物を濾過し、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣによって精製し、純粋な中間体Ｉ−１８０ａ（１３０ｍｇ，６７％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５２．２ Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４５１．２．
中間体Ｉ−１８１ａ： ４-[[(３Ｒ,４Ｒ)-３-メチル-４-(４-オキソ-１-テトラヒドロピラン-４-イル-５Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６-イル)ピロリジン-１-イル]メチル]安息香酸（トランスラセミ体）の調製
中間体Ｉ−１８０ａ（１３０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／３／２，１０ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２２ｍｇ，２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔで４時間撹拌した。次いで混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを２−３に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１８１ａ（１２５ｍｇ，９８％）を薄黄色固形物として得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４３８．２ Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４３７．２．
中間体Ｉ−１８２ａ： ４-[[(３Ｒ,４Ｒ)-３-メチル-４-(４-オキソ-１-テトラヒドロピラン-４-イル-５Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６-イル)ピロリジン-１-イル]メチル]-Ｎ-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ-ベンズアミド（トランスラセミ体）の調製
中間体Ｉ−１８１ａ（１２５ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（１１０ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７７．２ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）、ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（６７ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（８６．６ｍｇ，０．８５８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物をｒ．ｔで一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製中間体Ｉ−１８２ａ（４０ｍｇ，２６％）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３７．３ Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ５のｃａｌｃ．：５３６．２．
化合物３−０９： ４-[[(３Ｒ,４Ｒ)-３-メチル-４-(４-オキソ-１-テトラヒドロピラン-４-イル-５Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６-イル)ピロリジン-１-イル]メチル]ベンゼンカルボヒドロキサム酸（トランスラセミ体）の調製
中間体Ｉ−１８２ａ（４０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ，５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して粗製化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣ（一般手順，方法１）によって精製し、純粋な化合物３−０９（２４ｍｇ，７２．７％）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５３．２ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ４のｃａｌｃ．：４５２．２；Ｒｔは２．３３である。
化合物３−０９と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬又は中間体を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
合成経路４ａ
Figure 0006338601
条件：ａ）ＭｎＯ２（１０ｅｑ），ＤＣＭ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｂ）Ｒ−１７，ｉＰｒＯＨ中，一晩還流；ｃ）Ｅｔ３Ｎ（２ｅｑ），ＴＨＦ中，Ｒ−１８（１ｅｑ）を０℃で添加する；次いでｒ．ｔ．で３時間；ｄ．ＮＨ３／メタノール（３０％），４０℃で３日間．
任意のラセミ混合物及び純粋なエナンチオマーが考慮される。
中間体Ｉ−５９ａ： ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール-５-カルボアルデヒドの調製
市販のピペロノール（ｐｉｐｅｒｏｎｏｌ）（５，１００ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及び活性ＭｎＯ２（５７２ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０００ｍｌ）の溶液をｒ．ｔで一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製Ｉ−５９ａ（８０ｇ，８０％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１５１ Ｃ８Ｈ６Ｏ３のｃａｌｃ．：１５０．１
中間体Ｉ−６０ａ： １-(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソル-５-イル)-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-ピリド[３,４-ｂ]インドール-３-カルボン酸メチルの調製
Ｉ−５９ａ（３０ｇ，０．２ｍｏｌ）及び試薬(Ｒ)-２-アミノ-３-(１Ｈ-インドール-３イル)プロパン酸メチル（Ｒ−１７，４３．６ｇ，０．２ｍｏｌ）を含むプロパン-２-オール（５００ｍＬ）溶液を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、固形物を水性ＮａＨＣＯ３とＤＣＭに溶解させた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残留物を５０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、撹拌下でヘキサン（６００ｍＬ）を添加した。固形物を濾別し、濾過を濃縮し、粗製化合物Ｉ−６０ａをラセミ混合物（９０％がシス異性体）（５０ｇ，７０％収率）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５１ Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ４のｃａｌｃ．：３５０．
中間体Ｉ−６１ａ： １-(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソル-５-イル)-２-(２-クロロアセチル)-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-ピリド[３,４-ｂ]インドール-３-カルボン酸メチルの調製
Ｉ−６０ａ（５０ｇ，０．１４ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２９ｇ，０．２８ｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）の溶液にクロロ-アセチルクロリド（Ｒ−１８，１７．７ｍｇ，０．１５ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で３時間撹拌した。３００ｍＬのＤＣＭで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３によって洗浄し、乾燥させ、濃縮し、Ｉ−６１ａのラセミ混合物（主にシス異性体として）（２０ｇ，２．５７ｍｍｏｌ，２７％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４２７ Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ５のｃａｌｃ．：４２６．１
中間体Ｉ−６２ａ： ６-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-２,３,６,７,１２,１２ａ-ヘキサヒドロピラジノ[１',２'：１,６]ピリド[３,４-ｂ]インドール-１,４-ジオンの調製
化合物Ｉ−６１ａ（５ｇ，９．５ｍｍｏｌ）のＮＨ３／メタノール（３０ｍＬ，３０％）溶液を４０℃で３日間撹拌した。濃縮し、５０ｍＬのＤＣＭに溶解させた。水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させた。有機相を濃縮し、生成物Ｉ−６２ａのラセミ混合物（主にシス異性体として）（３ｇ，８４．２％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７６ Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ４のｃａｌｃ．：３７５．１
合成経路４ｂ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｒ−１９（１ｅｑ），メタノール中，９０℃で３日間；ｂ）ＴＦＡ／ＤＣＭ，ｒ．ｔ．で２時間；ｃ）Ｋ２ＣＯ３（３ｅｑ），Ｒ−１１（２ｅｑ）及びＫＩ（０．２ｅｑ），ＣＨ３ＣＮ中，ｒ．ｔ．で５時間；ｄ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７ｅｑ），ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｅ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（２ｅｑ），ＨＯＢｔ（２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（１．２ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｆ）ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ），ｒ．ｔで３時間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ｎは０又は１であり、Ｘは脱離基、例えばハロゲンであり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。
中間体Ｉ−６３ａ： ４-[６-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-２,３,６,７,１２,１２ａ-ヘキサヒドロピラジノ[１',２’：１,６]ピリド[３,４-ｂ]インドール-１,４-ジオン-２-イル]１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ピペリジンの調製
Ｉ−６１ａ（１０．８ｇ，０．０２５ｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に市販の試薬４-アミノピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（Ｒ−１９ａ，５．１ｇ，０．０２５ｍｏｌ）を添加し、反応液を９０℃で３日間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１００−１：３）によって精製し、Ｉ−６３ａであるラセミ混合物（主にシス異性体として）（２．５ｇ，１７．６％収率）を薄白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５５９ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ６のｃａｌｃ．：５５８．１．
中間体Ｉ−６４ａ： ４-[６-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-２,３,６,７,１２,１２ａ-ヘキサヒドロピラジノ[１',２’：１,６]ピリド[３,４-ｂ]インドール-１,４-ジオン-２-イル]ピペリジンの調製
Ｉ−６３ａ（２．５ｇ，４．４ｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応液をｒ．ｔで２時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、粗製Ｉ−６４ａであるラセミ混合物（主にシス異性体として）（２．４ｇ，１００％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４５９ Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４のｃａｌｃ．：４５８．０．
中間体Ｉ−６５ａ： ２-(４-[６-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-２,３,６,７,１２,１２ａ-ヘキサヒドロピラジノ[１',２'：１,６]ピリド[３,４-ｂ]インドール-１,４-ジオン-２-イル]ピペリジン-１-イル)ピリミジン-５-カルボン酸エチルの調製
Ｉ−６４ａ（０．５ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に市販の２-クロロピリミジン-５-カルボン酸エチル（Ｒ−１１ｅ，０．４１ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４５ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．０３６ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をｒ．ｔで５時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：５０−１：３）によって精製し、Ｉ−６５ａであるラセミ混合物（主にシス異性体として）（０．６ｇ，９０％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６０９ Ｃ３３Ｈ３２Ｎ６Ｏ６のｃａｌｃ．：６０８．１．
中間体Ｉ−６６ａ： ２-(４-[６-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-２,３,６,７,１２,１２ａ-ヘキサヒドロピラジノ[１',２'：１,６]ピリド[３,４-ｂ]インドール-１,４-ジオン-２-イル]ピペリジン-１-イル)ピリミジン-５-カルボン酸の調製
Ｉ−６５ａ（０．４ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０／１０ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２２ｇ，５ｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒ．ｔで一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、２Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製Ｉ−６６ａであるラセミ混合物（主にシス異性体として）（０．２ｇ，５１％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５８１ Ｃ３１Ｈ２８Ｎ６Ｏ６のｃａｌｃ．：５８０．１．
中間体Ｉ−６７ａ： Ｎ-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)-２-(４-[６-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-２,３,６,７,１２,１２ａ-ヘキサヒドロピラジノ[１',２'：１,６]ピリド[３,４-ｂ]インドール-１,４-ジオン-２-イル]ピペリジン-１-イル)ピリミジン-５-カルボキサミドの調製
Ｉ−６６ａ（２６０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（１７３ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２２ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（６３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１３６ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、カラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：５０−１：５）によって精製し、Ｉ−６７ａであるラセミ混合物（主にシス異性体として）（２５０ｍｇ，８２％収率）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６８０ Ｃ３６Ｈ３７Ｎ７Ｏ７のｃａｌｃ．：６７９．１
化合物４−０３： Ｎ-ヒドロキシ-２-(４-[６-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-２,３,６,７,１２,１２ａ-ヘキサヒドロピラジノ[１',２'：１,６]ピリド[３,４-ｂ]インドール-１,４-ジオン-２-イル]ピペリジン-１-イル)ピリミジン-５-カルボキサミドの調製
Ｉ−６７ａ（１２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（３Ｍ、１０ｍＬ）溶液をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、純粋な４−０３であるラセミ混合物（主にシス異性体として）（２２．６ｍｇ，２１％収率）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５９６．３（ＨＰＬＣ方法：１）Ｃ３１Ｈ２９Ｎ７Ｏ６のｃａｌｃ．：５９５．１
化合物４−０３と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
合成経路４ｃ
Figure 0006338601
条件：ａ）ＣｕＩ（２ｅｑ），Ｋ３ＰＯ４（２ｅｑ），（±）−トランス−１，２ジアミノシクロヘキサン（４ｅｑ）及びＲ−１１（１ｅｑ），ジオキサン中，ｒ．ｔ．で８日間；ｂ）ＮａＣＮ（０．２ｅｑ），ＮＨ２．ＯＨ／メタノール中，５０℃で３時間；ｃ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７ｅｑ），ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｄ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（２ｅｑ），ＨＯＢｔ（２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（１．２ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｅ）ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ），ｒ．ｔで３時間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｘは脱離基、例えばハロゲンであり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。任意のラセミ混合物及び純粋なエナンチオマーが考慮される。
中間体Ｉ−６８ａ： (Ｅ)-４-[６-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-２,３,６,７,１２,１２ａ-ヘキサヒドロピラジノ[１',２'：１,６]ピリド[３,４-ｂ]インドール-１,４-ジオン-２-イル]フェニルプロプ-２-エン酸エチルの調製
Ｉ−６２ａ（０．６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液にＣｕＩ（０．６ｇ，３．２ｍｍｏｌ，２ｅｑ）、Ｋ３ＰＯ４（０．６８ｇ，３．２ｍｍｏｌ，２ｅｑ），(±)-トランス-１,２-ジアミノシクロヘキサン（０．７２ｇ，６．４ｍｍｏｌ，４ｅｑ），(Ｅ)-３-(４-ヨードフェニル)プロプ-２-エン酸エチル（Ｒ−１１ｆ，０．４８ｇ，１．６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を添加し、反応液をｒ．ｔで８日間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０−１：３）によって精製し、Ｉ−６８ａであるラセミ混合物（主にシス異性体として）（０．３ｇ，３４％収率）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５５０ Ｃ３２Ｈ２７Ｎ３Ｏ６のｃａｌｃ．：５４９．１
化合物４−０１： (Ｅ)-Ｎ-ヒドロキシ-４-[６-(１,３-ベンゾジオキソル-５-イル)-２,３,６,７,１２,１２ａ-ヘキサヒドロピラジノ[１',２'：１,６]ピリド[３,４-ｂ]インドール-１,４-ジオン-２-イル]フェニルプロプ-２-エンアミドの調製
Ｉ−６８ａ（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮＨ２．ＯＨ／メタノール（２Ｍ／Ｌ、３ｍＬ）溶液にＮａＣＮ（１．７ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を５０℃で３時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して直接、粗製生成物を得、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し、純粋な４−０１であるラセミ混合物（主にシス異性体として）（５．６ｍｇ，５．７％収率）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３７．２（ＨＰＬＣ方法：１）Ｃ３０Ｈ２４Ｎ４Ｏ６のｃａｌｃ．：５３６．１
合成経路５ａ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｒ−０３（１．２ｅｑ），Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ），ＣＨ３ＣＮ中，９０℃で一晩；ｂ）Ｐｄ／Ｃ，メタノール中，ｒ．ｔ．で５時間；ｃ）Ｒ−２１（１．５ｅｑ），ＮａＢＨ３ＣＮ（２ｅｑ），ＡｃＯＨ（２ｅｑ），メタノール中，６０℃で一晩；ｄ）ＴＦＡ／ＤＣＭ，ｒ．ｔ．で２時間；ｅ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（２ｅｑ），ＨＯＢｔ（２ｅｑ），ＫＲ−１（１ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩．
上記のスキームにおいて、Ｘは脱離基、例えばハロゲンである。
中間体Ｉ−７１ａ： ２-(シクロペンチルオキシ)-１-メトキシ-４-ニトロベンゼンの調製
市販の試薬２-メトキシ-５-ニトロフェノール（１９．４ｇ，１１１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）溶液にブロモシクロペンタン（２０．３４ｇ，１４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０ｇ，２２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｉ−７１ａ（２０ｇ，７６．９％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−Ｍ（Ｍ＋１）：２３８ Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４のｃａｌｃ．：２３７．１．
中間体Ｉ−７２ａ：３-(シクロペンチルオキシ)-４-メトキシベンゼンアミンの調製
化合物Ｉ−７１ａ（２０ｇ，８４ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（６ｇ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔで５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗製Ｉ−７２ａ（１６ｇ，９２．０％収率）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２０８ Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２のｃａｌｃ．：２０７．０．
中間体Ｉ−７３ａ： Ｎ-(３-(シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル)-１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ピペリジン-４-アミンの調製
Ｉ−７２ａ（５ｇ，２４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に４-オキソピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（Ｒ−２１，７．１ｇ，３６０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３ｇ，４８０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３ｇ，４８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２０−１：５）によって精製し、Ｉ−７３ａ（４ｇ，４２％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３９１ Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ４のｃａｌｃ．：３９０．１．
中間体Ｉ−７５ａ（５−０１）： ３,５-ジクロロ-Ｎ-(３-(シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル)ピリジン-４-カルボキサミドの調製
化合物Ｉ−７２ａ（６００ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７８０ｍｇ，５．７６ｍｍｏｌ）、ＫＲ−１（５５０ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（８７０ｍｇ，８．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３０−１：３）と再結晶（ＥＡ）によって精製し、Ｉ−７５ａ（５−０１，８５ｍｇ，８．５％収率）を淡い色の固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８２．０（ＨＰＬＣ方法：３）Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３のｃａｌｃ．：３８１．２．
合成経路５ｂ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ（２ｅｑ）及びＫＲ−４（１ｅｑ），ＤＣＭ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｂ）ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ），ｒ．ｔ．で２時間；ｃ）Ｒ−１１（１．２ｅｑ），Ｋ２ＣＯ３（３ｅｑ），ＣＨ３ＣＮ中，ＭＷ，１２０℃で２時間；ｄ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５ｅｑ），ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中，６０℃で一晩；ｅ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（２ｅｑ），ＨＯＢｔ（２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（１．２ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｆ）ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ），ｒ．ｔで３時間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｘは脱離基、例えばハロゲンであり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。
中間体Ｉ−７６ａ： ４-(Ｎ-[３,５-ジクロロピリジン-４-イルカルボニル]-Ｎ-[(３-(シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル)]アミノ)-１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)-ピペリジンの調製
Ｉ−７３ａ（７ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に３,５-ジクロロイソニコチノイルクロリドＫＲ−４（３．７ｇ，１７．９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、Ｅｔ３Ｎ（３．６ｇ，３６ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔで一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：５０−１：３０）によって精製し、化合物Ｉ−７６ａ（１．１ｇ，１１％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５６４ Ｃ２８Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５のｃａｌｃ．：５６３．１．
中間体Ｉ−７７ａ： ４-(Ｎ-[３,５-ジクロロピリジン-４-イルカルボニル]-Ｎ-[(３-(シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル)]アミノ)ピペリジンの調製
Ｉ−７６ａ（１．１ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ／Ｌ，１０ｍＬ）溶液をｒ．ｔ．で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｉ−７７ａ（１ｇ，１００％収率）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６４ Ｃ２３Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３のｃａｌｃ．：４６３．０．
中間体Ｉ−７８ａ： ４-[４-(Ｎ-[３,５-ジクロロピリジン-４-イルカルボニル]-Ｎ-[(３-(シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル)]アミノ)ピペリジン-１-イル]ブタン酸エチルの調製
Ｉ−７８ａは、Ｉ−７７ａを出発物質にして、３-ブロモプロピオン酸エチル（Ｒ−１１ａ）の代わりに４-ブロモブタン酸エチル（Ｒ−１１ｂ）を使用したこと以外はＩ−１８ａと同様の様式で得た。８１％収率で黄色固形物として。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５７８ Ｃ２９Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５のｃａｌｃ．：５７７．１．
中間体Ｉ−７９ａ： ４-[４-(Ｎ-[３,５-ジクロロピリジン-４-イルカルボニル]-Ｎ-[(３-(シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル)]アミノ)ピペリジン-１-イル]ブタン酸の調製
Ｉ−７９ａは、Ｉ−７８ａを出発物質にしてＩ−１９ａと同様の様式で得た。７９％収率で黄色固形物として。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５５０ Ｃ２７Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５のｃａｌｃ．：５４９．１．
中間体Ｉ−８０ａ： Ｎ-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)-４-[４-(Ｎ-[３,５-ジクロロピリジン-４-イルカルボニル]-Ｎ-[(３-(シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル)]アミノ)ピペリジン-１-イル]ブタンアミドの調製
Ｉ−８０ａは、Ｉ−７９ａを出発物質にしてＩ−２０ａと同様の様式で得た。６４％収率で）黄色固形物として。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：６４９ Ｃ３２Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６のｃａｌｃ．：６４８．１．
化合物５−０３： Ｎ-ヒドロキシ-４-[４-(Ｎ-[３,５-ジクロロピリジン-４-イルカルボニル]-Ｎ-[(３-(シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル)]アミノ)ピペリジン-１-イル]ブタンアミドの調製
化合物５−０３は、Ｉ−８０ａを出発物質にして化合物１−０４と同様の様式で得た。９．４％収率で白色固形物として。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５６５（ＨＰＬＣ方法：１）Ｃ２７Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５のｃａｌｃ．：５６４．２．
化合物５−０３と同じ合成経路に従い、特に記載のない限り以下の表のものと同じ試薬を使用し、以下の化合物を得た。
Figure 0006338601
合成経路５ｃ
Figure 0006338601
条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３（２．５ｅｑ），Ｒ−１１（１ｅｑ）及びＫＩ（０．５ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｂ）Ｅｔ３Ｎ（３ｅｑ）及びＫＲ−４（１ｅｑ），ＤＣＭ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｃ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｅｑ），ＴＨＦ／メタノール／Ｈ２Ｏ中，ｒ．ｔ．で４時間；ｄ）ＥＤＣ．ＨＣｌ（２ｅｑ），ＨＯＢｔ（２ｅｑ），ＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２（１．２ｅｑ），ＮＭＭ（３ｅｑ），ＤＭＦ中，ｒ．ｔ．で一晩；ｅ）ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ），０℃で２０分間．
上記のスキームにおいて、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｘは脱離基、例えばハロゲンであり、Ａは炭化水素鎖（これは、窒素、イオウ及び／又は酸素原子を含むものであってもよく、１つ以上の芳香族、ヘテロ芳香族、炭素環式及び／又は複素環式の環を含むものであってもよい）である。
中間体Ｉ−８１ａ： ７-[(３-(シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル)アミノ]ヘプタン酸エチルの調製
Ｉ−７２ａ（２．５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に市販の試薬７-ブロモヘプタン酸エチル（Ｒ−１１ｇ，２．８６ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．２ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗製生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２０−１：５）によって精製し、Ｉ−８１ａ（１．５ｇ，３４％収率）を油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３６４．２ Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ４のｃａｌｃ．：３６３．１．
中間体Ｉ−８２ａ： ７-(Ｎ-[３,５-ジクロロピリジン-４-イルカルボニル]-Ｎ-[(３-(シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル)]アミノ)ヘプタン酸エチルの調製
Ｉ−８１ａ（７２７ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に３,５-ジクロロイソニコチノイルクロリド（ＫＲ−４，４２１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６０６ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：５０−１：３０）によって精製し、化合物Ｉ−８２ａ（６４０ｍｇ，６０％収率）を油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５３７．１ Ｃ２７Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５のｃａｌｃ．：５３６．１．
中間体Ｉ−８３ａ： ７-(Ｎ-[３,５-ジクロロピリジン-４-イルカルボニル]-Ｎ-[(３-(シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル)]アミノ)ヘプタン酸の調製
Ｉ−８３ａは、Ｉ−８２ａを出発物質にしてＩ−１９ａと同様の様式で得た。７５％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５０９．１；Ｃ２５Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５のｃａｌｃ．：５０８．１．
中間体Ｉ−８４ａ： ７-(Ｎ-[３,５-ジクロロピリジン-４-イルカルボニル]-Ｎ-[(３-(シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル)]アミノ)-Ｎ-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イルオキシ)ヘプタンアミドの調製
Ｉ−８４ａは、Ｉ−８３ａを出発物質にしてＩ−２０ａと同様の様式で得た。４１％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ−５５）：６０９；Ｃ３０Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６のｃａｌｃ．：６０８．２
化合物５−０５： ７-(Ｎ-[３,５-ジクロロピリジン-４-イルカルボニル]-Ｎ-[(３-(シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル)]アミノ)-Ｎ-ヒドロキシヘプタンアミドの調製
化合物５−０５は、Ｉ−８４ａを出発物質にして化合物１−０４と同様の様式で得た。１２％収率。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５２５．２（ＨＰＬＣ方法：２）Ｃ２５Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５のｃａｌｃ．：５２４．４．
比較例
比較例２−０１： ２-[[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]スルホニル-メチル-アミノ]-Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチル-アセトアミド（国際公開第２００８／０２４４９４号の化合物１４）
合成は記載の特許出願に示された手順に従って行い、ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）によって特性評価した：５０７．１ Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ６Ｓのｃａｌｃ．（国際公開第２００８／０２４４９４号に報告のとおり）．
比較例２−０２： ３-[[４-エトキシ-３-(５-メチル-４-オキソ-７-プロピル-３Ｈ-イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-２-イル)フェニル]メチル]-Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチル-シクロブタンカルボキサミド
合成は中間体Ｉ−１７４ａから行った。
Figure 0006338601
中間体Ｉ−１７４ａ（５００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（４６１ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２４ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏジメチルヒドロキシルアミン（１４６ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（３６３ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）をｒ．ｔで添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水性水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＴＬＣによって精製し、比較例２−０２（１７ｍｇ，３％収率）を薄黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）：４６８．２；Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ４のｃａｌｃ．：４６７．２；Ｒｔは２．７４である。
比較例３−０１： (１Ｒ,２Ｒ)-２-(１-(４,４-ジフルオロシクロヘキシル)-３ａ,４,５,７ａ-テトラヒドロ-４-オキソ-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチルシクロブタンカルボキサミド（トランスラセミ体）（国際公開第２０１２／０２００２２号の実施例８Ｂ）
合成は記載の特許出願に示された手順に従って行い、ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）によって特性評価した：３９６．１ Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３のｃａｌｃ．（国際公開第２０１２／０２００２２号に報告のとおり）．
生物学的試験
ＰＤＥ酵素活性アッセイ
ＰＤＥ５Ａ、ＰＤＥ９Ａアイソフォームｂ、ＰＤＥ４Ｄ７及びＰＤＥ４Ａ１の酵素活性を測定するための生化学的アッセイは、反応液中に存在するｃＧＭＰの量を測定するＣｉｓＢｉｏ製のＨＴＲＦ ｃＧＭＰアッセイキット（ＣｉｓＢｉｏ，カタログ番号６２ＧＭ２ＰＥＢ）に依存する。酵素はＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから取得した（ＰＤＥ５ＡのＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＮＭ＿００１０８３，カタログ番号６００５０；ＰＤＥ９Ａ：ＮＭ＿００１００１５６７，カタログ番号６００９０；ＰＤＥ４Ｄ７：ＮＭ＿００１１６５８９９，カタログ番号６００４７；及びＰＤＥ４Ａ１：Ｕ９７５８４，カタログ番号６００４０）。これらは完全長であり、Ｎ末端ＧＳＴタグを有する。これらをバキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞発現系で発現させた。
各酵素について、酵素活性アッセイを、３８４−ウェルプレートにおいて２０μＬの最終容量で以下のとおりに行った。
・ ２．５μＬのビヒクル又は試験化合物（４倍濃縮）を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、６ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４（ＰＤＥ５Ａ、ＰＤＥ４Ｄ７、ＰＤＥ４Ａ１）及びさらに０．０３％Ｔｗｅｅｎ−２０（ＰＤＥ９Ａ）を含むアッセイバッファー中で調製した。ＤＭＳＯの最終割合は０．５％にした。
・ ２．５μＬのＰＤＥ５Ａ（７μｇ／ｍＬ）又は２．５μＬのＰＤＥ９Ａ（０．２μｇ／ｍＬ）又は２．５μＬのＰＤＥ４Ｄ７（１．２５μｇ／ｍＬ）又は２．５μＬのＰＤＥ４Ａ１（１．５μｇ／ｍＬ）をアッセイバッファー中で希釈した。終濃度は１．７５μｇ／ｍＬ（ＰＤＥ５Ａ）又は０．０５μｇ／ｍＬ（ＰＤＥ９Ａ）又は０．３１μｇ／ｍＬ（ＰＤＥ４Ｄ７）又は０．３７５μｇ／ｍＬ（ＰＤＥ４Ａ１）にした。
・ ５μＬの基質ｃＧＭＰ（４倍濃縮）を環状ヌクレオチドが１００ｎＭ（ＰＤＥ５ＡとＰＤＥ９Ａ）又は２５０ｎＭ（ＰＤＥ４Ｄ７とＰＤＥ４Ａ１）の終濃度にした。
・ プレートを密封した後、混合物を３７℃で３０分間インキュベートした。
・ ＣｉｓＢｉｏのアッセイキットによる推奨に従い、色素Ｄ２で標識した５μＬの標識ｃＧＭＰ（ｃＧＭＰ−Ｄ２）及びクリプテートで標識した５μＬのＭａｂ抗ｃＧＭＰ（ｃＧＭＰ−クリプテート）の添加によって反応を停止した。
・ プレートを密封し、室温で１時間インキュベートした。
各ウェルの蛍光を６６５ｎｍでの励起及び６２０ｎｍでの発光で、プレートリーダーＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定した。結果を６６５ｎｍ／６２０ｎｍ比から計算した。陽性コントロールはビヒクルの存在下での化合物で得た。陰性コントロールはｃＧＭＰ及び標識ｃＧＭＰ−Ｄ２環状ヌクレオチドの非存在下で得た。
ＨＤＡＣ酵素活性アッセイ
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ６の酵素活性を測定するための生化学的アッセイは、特異的標識基質（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ番号５００３７）によってＨＤＡＣによる脱アセチル化後に生成される蛍光シグナルに依存する。アセチル化リシン側鎖を含む蛍光発生基質が脱アセチル化され、次いで、後続のリシン現像液（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ番号５００３０）での処理に増感され得る。これにより、蛍光プレートリーダーで測定され得るフルオロフォアが生成された。
酵素はＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから取得した。酵素ＨＤＡＣ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｎｏ．ＮＭ＿００４９６４；カタログ番号５００５１）は完全長であり、Ｃ末端ｈｉｓタグとＣ末端Ｆｌａｇタグを有する。酵素ＨＤＡＣ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｎｏ．ＮＭ＿００１５２７；カタログ番号５０００２）は完全長であり、Ｃ末端ｈｉｓタグを有する。酵素ＨＤＡＣ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｎｏ．ＮＭ＿００３８８３；カタログ番号５０００３）は完全長であり、Ｃ末端ｈｉｓタグとヒトＮＣＯＲ２、Ｎ末端ＧＳＴタグを有する。酵素ＨＤＡＣ６（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｎｏ．ＢＣ０６９２４３；カタログ番号５０００６）は完全長であり、Ｎ末端ＧＳＴタグを有する。酵素をバキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞発現系で発現させた。
酵素活性アッセイは黒色９６−ウェルプレートにおいて１００μＬの最終容量で以下のとおりに行った。
・ ５μＬのビヒクル又は試験化合物（１０倍濃縮）をアッセイバッファー（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ番号５００３１）中で調製した。ＤＭＳＯの最終割合は１％にした。
・ ５μＬのＨＤＡＣ１（４μｇ／ｍＬ ＨＤＡＣ１）又は５μＬのＨＤＡＣ２（１５μｇ／ｍＬ）又は５μＬのＨＤＡＣ３（１０μｇ／ｍＬ）又は５μＬのＨＤＡＣ６（３６μｇ／ｍＬ）をアッセイバッファー中で希釈した。終濃度は０．４μｇ／ｍＬ（ＨＤＡＣ１）、１．５μｇ／ｍＬ（ＨＤＡＣ２）又は１μｇ／ｍＬ（ＨＤＡＣ３）又は３．６μｇ／ｍＬ（ＨＤＡＣ６）にした。
・ ０．１２５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡと１２．５μＭの蛍光発生ＨＤＡＣ基質を含む４０μＬの反応混合物の添加によって反応を開始。ＢＳＡ及び基質の終濃度は、それぞれ０．１ｍｇ／ｍＬ及び１０μＭにした。
・ プレートを密封した後、混合物を３７℃で３０分間インキュベートした。
・ 反応を、５０μＬのリシンアッセイ現像液の添加によって停止した。
・ プレートを室温で２０分間インキュベートした。
それぞれの蛍光（３５５ｎｍでの励起及び４６０ｎｍでの発光）をプレートリーダーＭｉｔｈｒａｓ（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）を用いて測定した。陽性コントロールはビヒクルの存在下での化合物で得た。陰性コントロールはＨＤＡＣ１酵素活性の非存在下で得た。
表１は組換え酵素の阻害値（ＩＣ５０）を示す；ここで、ＩＣ５０≧１０μＭ（＋）、１μＭ≦ＩＣ５０＜１０μＭ（＋＋）、１０ｎＭ≦ＩＣ５０＜１μＭ（＋＋＋）及びＩＣ５０＜１０ｎＭ（＋＋＋＋）。既知のＰＤＥ阻害剤（シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ピクラミラスト及びＰＦ−４４４７９４３（６-[(３Ｓ,４Ｓ)-４-メチル-１-(ピリミジン-２-イルメチル)ピロリジン-３-イル]-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｄ]ピリミジン-４(５Ｈ)-オン)）並びにＨＤＡＣ阻害剤（ボリノスタット及びパノビノスタット）もまた参照として含めた。
Figure 0006338601
Figure 0006338601
Figure 0006338601
上記の表においてわかるように、試験した本発明の化合物はＰＤＥとＨＤＡＣの二重阻害を示す。
比較例２−０２は、イミダゾ[５,１-ｆ][１,２,４]トリアジン-４-オンコアとヒドロキサム酸エステルを有する；実際に、この分子で、ヒドロキサム酸がヒドロキサム酸エステルで置き換えられた化合物２−０７との直接ペアワイズ比較を得た。比較例２−０２のこの化合物はＰＤＥ５Ａ１に対する主要活性は維持していた。ＩＣ５０＜１０ｎＭ；しかしながら、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ６に対しては不活性であった；ＩＣ５０＞２０μＭ。
比較例２−０１及び比較例３−０１は、試験した条件下ではＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２及びＨＤＡＣ６に対して不活性であった；ＩＣ５０＞２０μＭ
神経細胞の一次培養物を用いたインビトロアッセイ
ＰＤＥ及びＨＤＡＣの活性 野生型神経細胞
ＰＤＥ及びＨＤＡＣの活性を測定するための細胞アッセイをウエスタンブロット解析により、それぞれｐＣＲＥＢ−Ｓｅｒ１２９及びＬｙｓ９のアセチル化ヒストン３（ＡｃＨ３Ｋ９）に対する特異的抗体を用いて評価した。この場合、報告したＥＣ５０（表２（下記））は、ｐＣＲＥＢ又はＡｃＨ３Ｋ９レベルの基底（生理食塩水，処理なし）からの５０％増大を意味する。
野生型マウスの１６日目の胚の（Ｅ１６）の海馬及び皮質由来の神経細胞の一次培養物を使用した。組織を、ガラスピペットを用いて神経細胞が解離するまで摩砕した。神経細胞を、ポリ−Ｌ−リシン処理（０．１ｍｇ／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ）６０ｍｍの皿において、Ｂ２７補給物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）及び２ｍＭのＬ−グルタミンを含む無血清ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中にプレーティングした。
化合物の濃度−応答曲線効果を調べるため、１５日間インビトロ（ＤＩＶ）の細胞培養物を種々の濃度（１、１０、５０、１００及び５００ｎＭ、１及び２μＭ）で３０分間処理した。細胞を、プロテアーゼ阻害剤（０．２Ｍ ＮａＣｌ，０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ（４-(２-ヒドロキシエチル)-１-ピペラジンエタンスルホン酸）、１０％グリセロール、２００ｍＭ ＮａＦ、２ｍＭ Ｎａ４Ｐ２Ｏ７、５ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、１ｍＭ ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、２ｍＭ ＤＴＴ（ジチオトレイトール）、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４及びＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ，Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を有する冷溶解バッファーを含むバッファー中に収集し、１４，０００×ｇで４℃にて２０分間遠心分離し、上清みをアリコートに分け、−８０℃で保存した。総タンパク質濃度を、ＢｉｏＲａｄのブラッドフォードタンパク質アッセイ（ＢｉｏＲａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて測定した。
タンパク質試料をレムリ試料バッファーと混合し、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で分割し、ニトロセルロース膜に転写した。膜を、５％ミルク、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）又はＴＢＳ（Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水）中）でブロックした後、以下の一次抗体：ウサギポリクローナル抗アセチル化ヒストン３（アセチルＫ９）、ウサギポリクローナル抗ｐＣＲＥＢ−Ｓｅｒ１２９（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）、マウスモノクローナル抗アクチン（Ｓｉｇｍａ）とともに対応するバッファー中で一晩インキュベーションした。マウスモノクローナル抗β−アクチン（これは１：５０．０００で使用）以外、抗体はすべて１：１０００の希釈で使用した。ＴＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０中で２回洗浄及びＴＢＳだけで１回洗浄後、免疫標識タンパク質バンドを、ＨＲＰコンジュゲート抗ウサギ又は抗マウス抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ；希釈１：５．０００）を使用することにより、増強化学発光システム（ＥＣＬ，ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）及びＨｙｐｅｒｆｉｌｍｔＥＣＬ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）へのオートラジオグラフィー曝露に従って検出した。定量にはＱｕａｎｔｉｔｙ ＯｎｅＴＭソフトウェアｖ．４．６．３（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用した。
Ｔｇ２５７６神経細胞内のＡＤ関連マーカー（ＡＰＰプロセッシング、ｐタウ及びアセチル化チューブリン）
アミロイド病態に対する化合物の効果を、Ｔｇ２５７６マウス胚の海馬及び皮質由来の神経細胞一次培養物（１５ ＤＩＶ）において解析した。Ｔｇ２５７６マウスは、Ａβ生成に有利なＳｗｅｄｉｓｈ二重変異を含むＡＰＰのヒト６９５−ａａアイソフォーム（ｈＡＰＰ）を発現する。神経細胞を２日間処理し、最後の処理後２４時間目の３日目に収集した。最初に、アミロイド生成経路によるｈＡＰＰプロセッシングに対する化合物の効果を、Ａβ４２の前駆体であるカルボキシル末端断片ＡβＰＰ（Ｃ９９）を測定することにより解析した。この場合、報告したＥＣ５０（表２（下記））は、Ｃ９９レベルの基底（生理食塩水，処理なし）からの５０％減少を意味する。
次に同じ試料で、別のＡＤマーカーであるリン酸化タウ（ｐ−タウ）レベルに対する化合物の効果を、Ｓｅｒ２０２／Ｔｈｒ２０５上の過剰リン酸化エピトープを認識するリン酸化部位特異的抗体（ＡＴ８）を用いて解析した。この場合、報告したＥＣ５０（表２（下記））は、ｐタウレベルの基底（生理食塩水，処理なし）からの５０％減少を意味する。
さらに、最近、ＨＤＡＣ６が、ＡＤに対する新規な治療ストラテジーの開発のための好適な分子標的となり得るかもしれないことが報告されている。ＨＤＡＣ６レベルの阻害により、ＡＤにおけるアセチル化α−チューブリンの障害並びに連想記憶及び空間記憶の形成が改善された。したがって、次に、処理後のＴｇ２５７６神経細胞内のアセチル化α−チューブリンレベルを測定した。この場合、報告したＥＣ５０（表２（下記））は、アセチル化α−チューブリンレベルの基底（生理食塩水，処理なし）からの５０％増大を意味する。
神経細胞の一次培養物におけるＡＰＰ由来断片及びｐ−タウレベルを解析するため、細胞を、ＳＤＳ（２％）、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（１０ｍＭ，ｐＨ７．４）、プロテアーゼ阻害剤（１ｍＭ ＰＭＳＦ及びＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ：Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）並びにホスファターゼ阻害剤（０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４及び１ｍＭ ＮａＦ）を含むバッファー中に収集した。ホモジネートを２分間超音波処理し、１００，０００×ｇで１時間遠心分離した。上清みのアリコートを−８０℃で凍結させ、タンパク質濃度をブラッドフォード法により、Ｂｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて測定した。
タンパク質抽出物のアリコートをＸＴ試料バッファー＋ＸＴ還元剤（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）と混合し、５分間煮沸した。タンパク質を、ＣｒｉｔｅｒｉｏｎプレキャストＢｉｓ−Ｔｒｉｓ ４−１２％勾配プレキャストゲル（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）中で分離し、０．２ｍｍの移動速度でＰＶＤＦ膜に転写した（Ｈｙｂｏｎｄ ＬＦＰ，Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌｉｔｔｌｅ Ｃｈａｌｆｏｎｔ，ＵＫ）。膜を、５％ミルク、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（ＰＢＳ又はＴＢＳ中）でブロックし、以下の一次抗体：マウスモノクローナル抗リン酸化タウＡＴ８（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ）、マウスモノクローナル抗タウ（クローンタウ４６，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、６Ｅ１０マウスモノクローナル抗体（Ａβペプチドのアミノ酸１−１７；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、マウスモノクローナル抗β−アクチン、マウスモノクローナル抗α−チューブリン及びマウスモノクローナル抗アセチル化チューブリン（Ｓｉｇｍａ）とともに対応するバッファー中で一晩インキュベートした。マウスモノクローナル抗β−アクチン、抗アセチル化チューブリン及び抗チューブリン（１：５０，０００）以外、抗体はすべて１：１，０００の希釈で使用した。ＴＢＳ／Ｔｗｅｅｎ２０中で２回洗浄及びＴＢＳだけで１回洗浄後、免疫標識タンパク質バンドを、ＨＲＰコンジュゲート抗ウサギ又は抗マウス抗体（１：５，０００に希釈：Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）を用いて検出した。結合を増強化学発光（ＥＣＬ，ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）及びＨｙｐｅｒｆｉｌｍ ＥＣＬ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）へのオートラジオグラフィー曝露によって可視化し、定量にはＱｕａｎｔｉｔｙ ＯｎｅＴＭソフトウェアｖ．４．６．３（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用した。
表２は一次培養物での機能応答（ＥＣ５０）を示す；ここで、Ｎ．Ｅ．は効果なしを意味する、ＥＣ５０≧１０μＭ（＋）、１μＭ≦ＥＣ５０＜１０μＭ（＋＋）、１０ｎＭ≦ＥＣ５０＜１μＭ（＋＋＋）及びＥＣ５０＜１０ｎＭ（＋＋＋＋）。既知のＰＤＥ５阻害剤（タダラフィル）並びにＨＤＡＣ阻害剤（ボリノスタット）もまた参照として含めた。
Figure 0006338601
上記の表においてわかるように、試験した本発明の化合物は、野生型及びＴｇ２５７６マウス由来の一次神経細胞において機能的二重活性を示し、この二重活性はＡＤ治療に対して極めて重要な役割を果たし得、参照化合物（タダラフィル及びボリノスタット）では得られない。
インビボ活性
化合物が脳内においてＨＤＡＣ及びＰＤＥを阻害する能力を調べるため、化合物を野生型マウスに４０ｍｇ／ｋｇの用量でｉ．ｐ．投与した（ｎ＝３）。別の群の動物にビヒクル（１／１／８，ｖ：ｖ：ｖ，ＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ ２０／生理食塩水）を投与した。１時間後、マウスを頚椎脱臼によって致死させ、その海馬を脳から速やかに切り離した。海馬を、プロテアーゼ阻害剤（０．２Ｍ ＮａＣｌ，０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ，１０％グリセロール，２００ｍＭ ＮａＦ，２ｍＭ Ｎａ４Ｐ２Ｏ７，５ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ ＥＧＴＡ，２ｍＭ ＤＴＴ，０．５ｍＭ ＰＭＳＦ，１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４及びＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ，Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を含む冷溶解バッファー中でホモジナイズすることにより全組織ホモジネートを得た。次いでホモジネートを１４，０００×ｇで４℃にて２０分間遠心分離し、上清みをアリコートに分け、−８０℃で保存した。総タンパク質濃度を、ＢｉｏＲａｄのブラッドフォードタンパク質アッセイ（ＢｉｏＲａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて測定した。タンパク質試料は「インビトロ」セクションに記載のとおりに解析した。
Ｔｇ２５７６マウスのＡＤ関連マーカー（ＡＰＰプロセッシング、ｐタウ及びアセチル化チューブリン）。また、化合物の効果を長期治療（３−５週間）後のＴｇ２５７６マウスにおいても、ＳＤＳ（２％）を含むバッファーで得た海馬ホモジネートを使用し、インビトロ試験に記載のものと同じプロトコルに従って解析した。
表３は基底（処理なし）に対する生物学的応答の増分を示す；したがって、基底×１は増分なしを意味する（＋）、基底×１≦（＋＋）＜基底×２、基底×２≦（＋＋＋）＜基底×３、基底×３≦（＋＋＋＋）＜基底×４及び基底×４≦（＋＋＋＋＋）。Ｎ．Ｅ．は効果なしを意味する。既知のＰＤＥ５阻害剤（タダラフィル）並びにＨＤＡＣ阻害剤（ボリノスタット）もまた参照として含めた。
Figure 0006338601
上記の表においてわかるように、試験した本発明の化合物はインビボで機能的二重活性を示し、この二重活性はＡＤ治療に対して極めて重要な役割を果たし得、参照化合物（タダラフィル及びボリノスタット）では得られない。
薬物動態
化合物濃度の測定のための血漿試料及び脳試料を所定の時間に、１時点あたり４匹の野生型マウスから収集した。３つの時点：０．２５、０．５及び１．０時間で測定した。化合物濃度は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）供給源とＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ）を有するＸｅｖｏ−ＴＱ ＭＳ三連四重極型質量分析計を用いて測定した。
用量調製及び用量投与：
試料をＤＭＳＯに溶解させることにより化合物溶液を調製し、この溶液を、Ｔｗｅｅｎ ２０と０．９％ＮａＣｌの混合物を添加することによって最終容量にした（１／１／８，ｖ：ｖ：ｖ，ＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ ２０／生理食塩水）。化合物を単回腹腔内注射で注射した。動物を断頭によって致死させた。
試料収集：
血漿． ＥＤＴＡを入れたチューブ内に血液を収集し、血漿を遠心分離（４℃，１３２００ｒｐｍ，５分間）によって収集し、解析まで−８０℃で保存した。
脳． 脳はマウス致死の直後に収集した。脳を摘出し、重量計測し、解析のためにさらに処理するまで−８０℃で凍結させた。
クロマトグラフィー：
クロマトグラフィーによる分離は０．４ｍＬ／分での勾配溶出により、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１００×２．１ｍｍ，１．７μｍ粒径；Ｗａｔｅｒｓ）を用いて行った。移動相はＡ：０．１％ギ酸を含む水，Ｂ：０．１％ギ酸を含むメタノールからなるものとした。９５％Ａの初期状態で１．５分後、溶媒Ｂを２分間で５％から１００％まで増加し、１００％で１．５分間維持し、次いで、初期状態までの線状勾配を０．１分間適用し、３．４分間維持し、カラムを再度平衡化して８．５分間のサイクル時間にした。オートサンプラーの温度は１０℃に、カラム温度は４５℃に設定した。
質量分析：
化合物を、エレクトロスプレーイオン化インタフェースを備えた三連四重極型質量分析計を用いてモニタリングした。検出及び定量では、３．５ｋＶのキャピラリー電圧及び３８Ｖのコーン電圧を使用した。ソース温度及び脱溶媒和温度はそれぞれ１５０℃及び６５０℃にした。超高純度窒素をコーンガス（７５Ｌｈ−１）及び脱溶媒和ガス（１０００Ｌｈ−１）に使用した。エレクトロスプレーイオン化はポジティブモードで操作し、使用した衝突ガスは０．１５ｍＬ分−１の流速の超純粋アルゴンとした。
定量及び試料調製：
定量は、マトリックス適合標準を用いた外部検量によって行った。濃度は加重最小二乗法による線形回帰を用いて計算した（Ｗ＝１／ｘ）。検量標準は、適切な容量の化合物の希釈溶液（メタノールと水が５０：５０（ｖ：ｖ）の混合物で作製）を、５０ｕＬのブランク血漿のアリコート又は７５ｍｇのホモジナイズブランク脳に添加することにより調製した。２％ギ酸含有アセトニトリルを添加してタンパク質を沈殿させた。次いで、混合物を１０分間アジテーションし、１３２００ｒｐｍで４℃にて５分間遠心分離した。得られた上清みを、リン脂質が除去されるように設計されたＯｓｔｒｏプレート（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ）に移した。得られた溶離液を窒素流下で３７℃にてエバポレートした。残留物を７５μＬのメタノール／水（５０：５０，ｖ：ｖ）混合物に溶解させた。得られた溶液の１０ｕＬアリコートを解析のためＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムにインジェクトした。凍結血漿試料を室温で解凍し、充分にボルテックスし、上記の抽出手順に供した。脳試料を補助なしで室温で解凍し、Ｂｒａｎｓｏｎ ２５０超音波処理ソニファイアー（Ｂｒａｎｓｏｎ，Ｄａｎｂｕｒｙ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，ＵＳＡ）を用いてホモジナイズした。ホモジナイズされたら、７５ｍｇを量り取り、前述のようにして抽出した。
結果
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析で得られた濃度値を表４に示す。表４は、化合物について、脳内で最大濃度がみられた時点、その時点での血漿濃度及び脳内濃度並びに脳／血漿比を示す。ａ投薬量は２０ｍｇ／Ｋｇとした，ｂ投薬量は４０ｍｇ／Ｋｇとした。
Figure 0006338601
上記の表においてわかるように、試験した本発明の化合物は血液脳関門を通過し、有効な濃度で脳に達する（これは、上記の表３（機能応答）において確認される）。
本出願において挙げた参考文献
Green及びP．G．M．Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，Wiley，第3版 1999，Chapter 2，pp．17-200及びChapter 5，pp．369-451.
国際公開第２００８／０２４４９４号
国際公開第２０１２／０２００２２号

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0006338601

    （式中
    Ｂ１は、式（Ａ”）、式（Ｂ”）、式（Ｃ”）及び式（Ｄ”）：
    Figure 0006338601

    からなる群より選択される基であり、
    ｐ、ｎ及びｒは独立して０又は１であり；
    Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ；１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；並びに３−７員の炭素環式又は複素環式の単環式の環（該環は、飽和又は部分不飽和又は芳香族であり、かつハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）
    からなる群より選択され；
    Ｚ１は、式（Ｅ）、式（Ｆ”）、式（Ｇ’）、式（Ｈ’）、式（Ｊ’）及び式（Ｋ）：
    Figure 0006338601

    からなる群より選択される二官能性基であり、
    Ｚ２は、−Ｚ５−；−Ｚ５−Ｃｙ４−；−Ｚ５−Ｃｙ４−Ｚ５−；及び−Ｃｙ４−からなる群より選択され；
    Ｚ３及び各Ｚ５は独立して、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの二官能性基であり；
    Ｚ４は、ハロゲン、ＯＨ、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの二官能性基であるか；または代替的に−ＣＲ１１Ｒ１２−であり、ここでＲ１１及びＲ１２は、これらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏ又は３−７員の炭素環式若しくは複素環式の単環式の環を形成しており、該環は、飽和又は部分不飽和であり、かつ１個以上のハロゲン原子又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよく；
    ｑ及びｍは独立して０又は１であり；
    Ｃｙ１、Ｃｙ３及びＣｙ４は独立して、フェニル又は３−７員の炭素環式若しくは複素環式の単環式の環であり、該環は、飽和又は部分不飽和又は芳香族であり、かつ１つ以上のＲ３基で置換されていてもよいか；または代替的に、
    Ｃｙ１は３−７員の飽和又は部分不飽和の複素環式単環式の環であり、該環は、３−７員の飽和又は部分不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式の環と縮合、架橋縮合又はスピロ縮合しており、ここでＣｙ１は１つ以上のＲ３基で置換されていてもよく；
    Ｃｙ２はＮ結合型の３−７員の飽和又は部分不飽和の複素環式単環式の環であり、該環は、３−７員の飽和又は部分不飽和の炭素環式又は複素環式の単環式の環と縮合、架橋縮合又はスピロ縮合していてもよく、ここで、Ｃｙ２は１つ以上のＲ３基で置換されていてもよく；
    Ｒ３は、ハロゲン；１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の−Ｏ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；並びに３−７員の炭素環式又は複素環式の単環式の環（該環は、飽和又は部分不飽和又は芳香族であり、かつハロゲン及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）
    から選択され；
    Ｒ４及びＲ１０は独立して、Ｈであるか、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    ここで、任意の複素環式の環において、環構成員の１つ以上はＮＨ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
    すべての飽和又は部分不飽和の環において、該環の１つ又は２つの構成員はＣ（＝Ｏ）及び／又はＣ（＝ＮＨ）及び／又はＣ［＝Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］であってもよく、
    飽和アルキルは、単結合のみを含む線状又は分枝状の炭化水素鎖をいい；不飽和アルキルは、１つ若しくは２つの二重結合及び／又は１つ若しくは２つの三重結合を含む線状又は分枝状の炭化水素鎖をいい；
    任意のアルキル基において、ＣＨ２又はＣＨから選択される１つ又は２つの鎖構成員が、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４、ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）及びＳから独立して選択される鎖構成員で置き換えられていてもよく；及び
    ただし、式（Ａ”）、式（Ｂ”）及び式（Ｃ”）の（Ｌ１）部分並びに式（Ｄ”）の（Ｌ２）部分
    Figure 0006338601

    は、１−２０個の原子で構成された鎖長を有するものである）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｂ１が式（Ａ”）の基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｂ１が式（Ｂ”）の基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｂ１が式（Ｃ”）の基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ１が、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和又は不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい５−６員の飽和炭素環式の環、及びハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい５−６員の飽和複素環式の環からなる群より選択される、請求項２から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ２がＨであるか、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい飽和若しくは不飽和の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項２から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｚ１が式（Ｅ）、式（Ｇ’）及び式（Ｈ’）からなる群より選択される二官能性基である、請求項２から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｂ１が式（Ｄ”）の基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 式（ＩＡ）：
    Figure 0006338601

    の化合物であり、
    式中、Ｒ３’はＨ又はＲ３である、
    請求項２又は５から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 式（ＩＢ）：
    Figure 0006338601

    の化合物であり、
    式中、Ｒ３’はＨ又はＲ３である、
    請求項３又は５から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. 式（ＩＣＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＣＩＶ）の化合物：
    Figure 0006338601

    であり、
    式中、Ｒ３’はＨ又はＲ３及びＲ５は：Ｈ、ハロゲン、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より選択される、
    請求項４から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. 式（ＩＤ）：
    Figure 0006338601

    の化合物であり、
    式中、Ｒ３’はＨ又はＲ３である、
    請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. 治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を、１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤又は担体とともに含む薬学的組成物。
  14. 認知欠損又は認知障害の過程を伴う神経系の障害又は神経変性疾患の治療及び／又は予防における使用のための請求項１から１２のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物。
  15. 神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１から１２のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物。
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