TW200826944A

TW200826944A - Pharmacokinetically improved compounds

Info

Publication number: TW200826944A
Application number: TW096131544A
Authority: TW
Inventors: Stewart Campbell; David Duffy; Michael Grogan; Steven Kates; Emanuele Ostuni; Olivier Schueller; Paul Sweetnam
Original assignee: Surface Logix Inc
Priority date: 2006-08-24
Filing date: 2007-08-24
Publication date: 2008-07-01
Also published as: US8853394B2; EP2061322A4; KR20090042863A; CN101528042A; MX2009002073A; EP2061322B1; JP2010501577A; EP2061322A2; US20100324037A1; US20130096114A1; WO2008024494A2; ES2548759T3; CA2661483A1; IL197224A0; WO2008024494A3; EP2705753A1; ZA200901462B; WO2008024494A9; NO20090896L; BRPI0716571A2

Description

200826944 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】 Ο

環鳥苷3’，5’-單磷酸專一性磷酸二酯酶（cGMp_專一性咖)抑制劑之生理及臨床效應表明，此等抑制劑可用於需要調節平滑肌、腎、止血、炎性及/或内分泌功能之多種疾病狀況中。5型cGMP_專—性磷酸二醋酶（pDE5)在血管平滑肌中係主要的eGMP水解酵素。因此，測5抑制劑可適用於内皮及心血管健康之恢復或維持及心血管病症（包括但不限於高血壓、腦血管病症)及泌尿生殖系統病症(尤其係勃起功能障礙）之治療。提供PDE5選擇性抑制之醫藥產品目前有售。伐地那非 (他denafU)(以商品名Levitr，上市銷售）係卩则之強效及 k擇性抑制劑且目前適用於治療勃起功能障礙。目前，需要改良PDE5抑制劑之藥物動力學特性。員藥劑之研發需要仔細使先導化合物之化學及生物特 t最佺化。例如，成功的藥物候選物必須安全且對其預期用途有效。另外，化合物必須具有期望之藥物動力學及藥 :文=學性質。此齦難的研發過程通常需要大量實驗。在言 3况下表佳化合物之確定過程可通常需要製備數千種結構上類似之化合物。所可限制潛在藥劑使用的特性之一係活體内化合物與蛋白貝絡合之程度。若高百分比之存在於活體内之化合物係由 (::)血液及血漿之組份非專一性地結合，則此使得僅極夕里的游離化合物可被組織利用來實施其治療功能。因 124246.doc 200826944 可能需要此，化合物與各種蛋白質及其他血漿組份之結合不可接文之大劑量化合物以達到期望之治療效果已嘗試習知方法改變藥物動力學特性。

Ο 來乙一酉予化’生物分子及藥物遞送系統(例如脂質體、蛋白質、酵素、藥物、奈米顆粒)與聚乙二醇結合或二妾之方法，係藉由改良蛋白質及脂質藥物之循環半衰期改變藥物動力學之已知方法。（參見，Bhadra等人，扑咖心 2002年1月；5791):5_29)聚乙二醇化藥物在藥物周圍具有大分子量之聚乙二醇（PEG)殼，其保護藥物免於酶:降解，並使得藥物能夠穿過内臟（即提供口服利用度）且亦作為屏蔽來防止聚乙二醇化藥物被免疫系統細胞識別並且保濩藥物免於腎清除。（參見，Molineux，Cancer Treat尺〜 2002年4月28日，增刊A: i 3-16)因此，聚乙二醇化蛋白質 (例如）由於減少之水解及較長循環半衰期而使藥物動力學得到改良。抗癌劑具有次最佳藥物動力學性質，其需要延長或重複投與藥物。已證明聚乙二醇化抗癌劑，例如培非格司亭（pegfilgrastim)(即聚乙二醇化非袼司亭 (f i 1 g r a s t i m)) ’可維持至少等效於彼等未經修飾之非格司黑之藥物功效及患者耐受性，並且在一個化學治療週期僅投與一次，（參見，Crawford, Cancer Treat Rev· 2002年 4 月 28 曰，增刊A:7-11)。已發現另一化學治療劑即聚乙二醇化脂質多柔比星（doxorubicin)較未聚乙二醇化或脂質體包裹之多柔比星有效且心臟毒性小。（參見，Crawford，2002)除改良藥物動力學外，聚乙二醇化藥物容許簡化給藥方案，例 124246.doc 200826944 如，固定劑量而非以重量計之劑量。（參見，Yowell及 Blackwell，Cancer Treat Rev· 2002年 4 月 28 日，增刊 A:3-6)。由於PEG之大小、其幾何結構及聚乙二醇化治療劑（例如蛋白質）之結合位點決定藥物之藥物動力學，因此治療劑須基於蛋白質-蛋白質設計。（參見，Harris等人，Clin.

Pharmacokinet· 2001，40(7):539-55 1)聚乙二醇化試劑之一缺點係由較大PEG分子之空間位阻引起的靶位點處潛在的 (

降低之藥物活性。在小分子中PEG分子大小比蛋白質更重要。【發明内容】本發明係關於帶有肌胺酸官能基、具有改良的非專一性結合特徵及藥物動力學特性的經2_苯基取代之咪唑并三畊酮化合物。肌胺酸單元用以減少蛋白質結合，進而增加游離形式化合物的量。與化合物連接之官能殘基的化學結構與PEG技術中所用之基團不同，例如、口一醇衍生物’該等官能殘基具有明顯較小之分子；了= 在標準聚乙二醇化中所用之5_道爾頓或更多相比，約料爾頓之MW。因此’由於空間位阻較小並且藥物更容易到達化合物之靶位點’故而本發明包含此等官能殘基：化合物之化學或生物活性並未改變。本發明提供具有改良的非專一性結合特性之式A化合物： «動力學 124246.doc 200826944 (A) 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 R1係較低碳數烷基； f R2係選自較低碳數烧基、較低礙數烯基及較低碳數炔基，其中該較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數炔基可視情況經一或多個鹵素、較低碳數烷氧基、羥基、CN、N02、胺基、醯基胺基、醯胺基、羰基及烷硫基取代； R3係選自較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數炔基，其中該較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數炔基可視情況經一或多個]|素、較低碳數烷氧基、羥基、CN、N02、胺基、醯基胺基、醯胺基、羰基及烷硫基取代；

A係N或C-H ; B係 N、C-H、C-(S02-R4)或(2_c〇-R4 ; D係 N、C-H、C-(S02-R4)或 c_c〇_R4 ; E係N或C-H ; 且B或D之一係C-(S02- 其中A、B或E中僅有一個可係N， R4)或 C-CO-R4 ; R4係具有下式之基團： 124246.doc 200826944 -NH-R41， -N(R42)(R43),

、(呶，及 -N(R46)2；

R 係選自C 3 «· C 6院基

12-13 尻基-〇H h2vn(H)(r: 及-(CH2)a-N(R52)(R53);r5 1係選自烷基、環烷基、璟锍其丞衣烯基、烷基烷基、烷基-〇-芳基、烯基、炔基、关 ^ # ^方玟基、方基及雜環基團； R2及R53連同其與之連接之氮形成5_至7_員S，其經— 或兩個氧代基團力環碳處取代且其可視情況含有另一雜原子並且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、N〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團； G係1至6 ; r42係選自烷基及C2-C6烷基-0-烷基； R 係選自院基、C2-C6烷基-NH-燒基、c2-c6烷基-〇·烧基、烷基-C02H、C2-C6烷基-CH(〇-烷基）（〇-烷基）、 C2-C6 烧基-CH2(0_ 烧基）-烧基-〇-烧基、_(CH2)a-n(h)(r51)及-(CH2),-N(R52)(R53); Ό 4 4 R 係選自由下列組成之群：-(CH2)g-N(R12)(R13)、 -(CH2)r-N(Rll)-(CH2),C(0)R14 > -(CH2),-C(0)R14 > 124246.doc -10- 200826944 -(CH.qOHCHAOR11、-(CH2)r-C(〇HCH2),N(R12)(R13)及 -(CH2)r〇-(CH2)^C(0)R14，每個Rn係獨立選自H、烷基、烷基-〇-烷基、烷基_〇_芳 • 基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及 * 雜壞基團；每個R12及R13係獨立選自η、烷基、環烷基、環烯基、烷基烷基、烷基-〇-芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或R12及R13可連同其與之連接之氮形、 1 成5-至7-員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：齒素、CN、 N〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R14係獨立選自Η、烷基、-OH、-0-烷基、-〇-芳基、-〇-芳烷基、-烷基-〇-烷基、-烷基芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；〇 g係1至6 ; r係0至6 ; 系0至6 ; : r45係選自由下列組成之群：-(CH2)V-N(R25)(R26)、 -(ch〇v-n(r21hch2)w-c(o)r24、-(ch2)v-c(0)r24、 -(CH2),C(0)-(CH2)w0R21、-(CH2)rC(0)(CH2)w-N(R22)(R23)、 -(CH2)v-〇-(CH2)w-C(0)R24 ; 每個R21係獨立選自H、烷基、烷基-O-烷基、烷基_〇_芳 124246.doc 200826944 烯基炔基、銥烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R、R23係獨立選自H、燒基、環炫基、環稀基、垸基-ο-烷基、烷基-0-芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或1122及R23可連同其與之連接之氮形成5-至7-員壤，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代··函素、CN、 N〇2、氧代、烧基、環垸基、烯基、炔基、芳燒基、芳基及雜環基團；每個R24係獨立選自H、燒基、_〇H、办院基、·〇·芳基、-0-芳烧基、-院基_〇_烧基、-烷基_〇_芳基、烯基、快基、環烧基、環稀基、芳院基、芳基及雜環基團； R及&26連同其與之連接之氮形成5-至7-員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：_素、CN、N〇2、氧代、烧基、環燒基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；土 /係0至6 ; v係1至6 ; w係0至6 ; X係1或2 ; y係1或2 ;且兩個R46均選自C2-C6烷基·〇Η及C2-C6烷基_0-C2_C6烷基。本發明包括包含本發明化合物及醫藥上可接受之載劑及/ 124246.doc -12- 200826944 或稀釋劑之醫藥組合物。 I發明包括句4 。施L 本务明之大體上純淨之化合物，或其醫条上可接受之, - _ 立體異構體或水合物及醫藥上可接受之、、劑及/或稀釋劑之醫藥組合物。 / ^明亦包括治療勃起功能障礙之方法，該方法包括投與給人類或動物右曰乂動物有政1之本發明化合物。【實施方式】本么月化合物藉由調節活體内化合物之非專一性蛋白質結合，提供卜卜I a ’、先則、、、里2_苯基取代之咪唑并三畊酮化合物改良：藥物動力學特性。本發明經藥物動力學改良之化合物 K土允許投與最小有效量之該化合物以達成未結合化合物之J王〜療效果’進而減小劑量（且可提高患者依從性）。在一實施例中，本發明提供式Α化合物：

或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 Rl係較低碳數烷基； R係選自較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數炔基’其中該較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數快基可視情況經一或多個_素、較低碳數烷氧基、羥基、CN、N02、胺基、醯基胺基、醯胺基、羰基及烷硫基取代； 124246.doc -13- 200826944 R係選自較低碳數烧基、較低碳數烯基及較低碳數炔基，其中該較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數炔基可視情況經一或多個齒素、較低碳數烷氧基、羥基、CN、N〇2、胺基、醯基胺基、醯胺基、羰基及烷硫基取代； A係N或C-H ; B係 N、C-H、C-(S02-R4)或 ; D係 N、C-H、C-(S02-R4)或 C-CO-R4 ;

Ο E係N或C-H ; 其中僅A、B或E之一可係N，且B或D之一係C_(S〇2-R4) 或 C-CO-R4 ; R4 係具有下式之基團：姻-R41， -N(R42)(R43)， W)x (〇^2)y u ，及 N(R，2; R 係選自 C3-C6烧基、C2-C3烧基·〇Η、-(CH2)a-N(H)(R5 及-(CH丄-N(R52)(R53); r51係選自烧基、環烧基、環烯基、烧基-O-烧基、烧基-〇-芳基、烯基、炔基、芳烧基、芳基及雜環基團； R52及R53 連同其與之連接之氮形成5-至7-員環，其經 124246.doc -14- 200826944 一或兩個氧代基團於環碳處取代且其可視情況含有另一雜原子並且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代·鹵素、CN、N〇2、氧代、烧基、環烧基、稀基、炔基、芳烧基、芳基及雜環基團； α係1至6 ; R42係選自烷基及c2-c6烷基烷基； R 係選自烷基、C2_C6烷基-NH-烷基、C2-C6烷基烷基、烷基-C02H、C2_C6烷基-CH(0-烷基）（0-烷基）、 C2-C6 烧基-CH2(0·烧基）-烧基 _0-烧基、_(Ch2)^ n(h)(r51)及-(ch2VN(R52)(R53); R44係選自由下列組成之群：-(ch2)^n(r12)(r13)、 -(CH2)r-N(Ru)-(CH2),C(0)R14、-(CH2VC(0)R14、 -(CH2)^C(0).(CH2),0Rn ^ -(CH2)r.C(0)-(CH2),N(R12)(R13) 及-(CHACKCHA-CCCOR14，每個R"係獨立選自H、烷基、烷基-〇-烷基、烷基_〇_芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R12及R13係獨立選自H、烷基、環烷基、環烯基、烷基-〇-烷基、烷基-〇-芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團·，或R12及R13可連同其與之連接之氮形成5_至7-員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：齒素、CN、 N〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、 124246.doc -15- 200826944 芳基及雜環基團；每個R14係獨立選自Η、烷基、-OH、-0-烷基、·〇·芳基、·〇_芳烷基、-烷基-0-烷基、-烷基-〇_芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；分係1至6 ; r係0至6 ; s係0至6 ; R45係選自由下列組成之群：_(ch2)v-n(r25)(r26)、 -(CH2)v-N(R21).(CH2)w-C(0)R24 > -(CH2)v-C(0)R^ . -(CH2),C(0)-(CH2：L〇R21、-(CHOAOXCKbV^R22^’、 -(CH2)v-〇-(CH2)w-C(0)R24 ; 每個R21係獨立選自H、烷基、烷基-〇-烷基、烷基七_芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烧基、芳基及雜環基團；每個R22及R23係獨立選自H、烷基、環烷基、環烯基、烷基烷基、烷基-〇-芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或R22及R23可連同其與之連接之氮形成5-至7-員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：齒素、CN、 N〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R24係獨立選自Η、烷基、-OH、·〇-烷基、-〇-芳基、·〇-方烧基、-烧基烧基、_烧基-〇-芳基、稀 124246.doc -16 - 200826944 基、炔基、環烧基、環稀基、芳烧基、芳基及雜環基團； R及R連同其與之連接之氮形成5_至7_負環，其可視 f月况έ有另雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：自素、CN、Ν〇2、氧代、烧基、環燒基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團·， ί係0至6 ; ν係1至6 ; w係0至6 ; X係1或2 ; 少係1或2 ;且兩個R46均選自CVG烷基_0Η及c2_c6烷基屮_C2-C6烷基。在本發明之一較佳實施例中，提供式A1化合物··

或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 r1係較低碳數烷基； r2& R3係獨立選自較低碳數烷基及較低碳數烯基及較低碳婁文A基’其中該較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數、炔基可視情況經一或多個鹵素、較低碳數烷氧基、羥基、 eN、N〇2、胺基、醯基胺基、醯胺基、羰基及烷硫基取代； 124246.doc -17· 200826944 R4係具有下式之基團： -nh-r41， -N(R42)(r^)，

一 Ν' V^R45 (CfH2)y ，及 -N(R46)2； e

R 係選自 C3-C6烷基、C2_C3烷基-OH、_(CH2)a_N(H)(R51) 及-(cH2)a-N(R52)(R53); R51係選自院基、環烧基、環烯基、燒基_〇_院基、院基_ μ 〇-芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；及R連同其與之連接之氮形成5_至7_員環，其經一或兩個氧代基團於環碳處取代且其可視情況含有另一雜原子並且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代··鹵素、CN、N〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團； α係1至6 ; r42係選自烷基及C2-C6烷基-0-烷基； r43係選自烷基、CVC6烷基-NH_烷基、c2-c6烷基烷基、烷基-C02H、C2-C6烷基_CH(0-烷基）（〇-烷基）、 C2-C6 烷基-CH2(0-烷基）_ 烷基烷基、-(CH2)a-N(H)(R51)及-(CH2VN(R52)(R53); r44係選自由下列組成之群·· -(CH2)^N(R12)(R13)、 -(CH2)r-N(Rn).(CH2),C(0)R14 > -(CH2),-C(0)R14 ^ 124246.doc -18- 200826944 -(CH2VC(0).(CH2),0Rn ^ -(CH2),-C(0)-(CH2),N(R12)(R13) 及-(CH2)r〇-(CH2VC(0)R14，每個R11係獨立選自H、烷基、烷基-O-烷基、·烷基芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R12及R13係獨立選自Η、烷基、環烷基、環烯基、燒基-〇-烷基、烷基-〇-芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或R12及R13可連同其與之連接之氮形成5 -至7-員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：_素、CN、 Ν〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R14係獨立選自Η、烷基、-ΟΗ、-0-烷基、-〇_芳基…〇-芳烧基、-烧基烧基、-烧基_〇-芳基、綿· 基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；分係1至6 ; Μ系0至6 ; ^係0至6 ; r45係選自由下列組成之群：-(CH2)V-N(R25)(R26)、 -(ch2)v-n(r21hch2)w-c(o)r24、-(ch2)v-c(0)r24、 -(CH2)rC(〇)-(CH2)wOR21、-((：Η2)Α〇)((3Η2νΝ(Ι122)(Κ23)、 -(CH2)v-〇-(CH2)w-C(0)R24 ; 每個R21係獨立選自Η、烷基、烷基-0-烷基、烷基-0-芳 124246.doc -19- 200826944 基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R22及R23係獨立選自H、烷基、環烷基、環烯基、烷基-0-烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團，·或R22&R23可連同其與之連接之氮形成5_至7-員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多二個選自下列之取代基取代：画素、CN、 Γ、 N〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團； 1 每個R24係獨立選自H、燒基、_〇H、_〇•烧基、办芳基、-0-方烷基、-烷基_〇_烷基、_烷基_〇_芳基、烯基、炔基、環院基、環稀基、芳烧基、芳基及雜環基 R25及R26連情況含有另取代基取代烯基、炔基 /係0至6 ; v係1至6 ; 同其與之連接之氮形成5-至7-員環，其可視一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之 • i素、CN、N02、氧代、烷基、環烷基、芳烧基、芳基及雜環基團；兩個均選自c2_c6烧基领及㈣燒基·〇·Μ院基在本發明之另-較佳實施例中，提供式α2化合物： 124246.doc -20- 200826944

(Α2) 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 R4係具有下式之基團： •NH-R41， -N(R42)(R4^

R44 η

-N(R46)2; R41 係選自 C3-C6烷基、c2-c3烷基-oh、-(CHA-NCHKR51) 及-(ch2vn(r52)(r53); R 係選自烷基、環烷基、環烯基、烷基-0-烷基、烷 υ 基芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團； R52及R53連同其與之連接之氮形成5-至7-員環，其經一或兩個氧代基團於環碳處取代且其可視情況含三個選自下列氧代、烷基、芳基及雜環基有另一雜原子並且可視情況經至多之取代基取代：鹵素、CN、N〇2、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、團； α係1至6 ; R 係選自烷基及C2-C6烷基-〇-烷基； 124246.doc -21 - 200826944 R43係選自烷基、C2-C6烷基-NH-烷基、C2-C6烷基-〇-烧基、烷基-C02H、C2-C6烷基-CH(0-烷基）(〇-烷基）、 C2-C6 烷基-CH2(0-烷基）-烷基-0-烷基、-(〇Η2)β· N(H)(R51)及-(CH2)a-N(R52)(R53); R44係選自由下列組成之群：-(CH2)^N(R12)(R13)、 -(CH2)r.N(Rn)-(CH2),C(0)R14 > -(CH2),-C(0)R14 > -(CH2)r-C(0).(CH2)50Rn > -(CH2),.C(0)-(CH2),N(R12)(R13) 及-(ch2),〇_(ch2vc(o)r14，每個Ru係獨立選自H、烷基、烷基·〇_烷基、烷基-〇_芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R12及R13係獨立選自H、烷基、環烷基、環烯基、烷、烯基、炔基、芳烷基、芳

芳基及雜環基團；基-0-烷基、烷基-〇-芳基、烯基、基及雜環基團；或r12&ru可連同成5-至7-員環，其可視情況含有另况經至多三個選自下列之取代基]

團； I、_烷基芳基、烯芳烷基、芳基及雜環基 3係1至6 ; r係〇至6 ; 124246.doc -22- 200826944 s係0至6 ; R45係選自由下列組成之群：_(ch2)v-n(r25)(r26)、 -(CH2)v-N(R21)-(CH2)w-C(0)R24、-(CH2)v-C(0)R24、 -(ch2)，c(o)-(ch2)wor21、-(CH2),C(0)(CH2VN(R22)(R23)、 -(CH2)v-〇-(CH2)w-C(0)R24 ; 每個R21係獨立選自H、烷基、烷基-0-烷基、烷基芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R22及R23係獨立選自H、烷基、環烷基、環烯基、烷基-〇_烷基、烷基-0-芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或以22及R23可連同其與之連接之氮形成5-至7-員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：_素、cN、 N〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R24係獨立選自H、烷基…〇H、_〇_烷基、七-芳基、-〇-芳烷基、_烷基·〇_烷基、-烷基_〇_芳基、烯基、炔基、環烧基、環浠基、芳烧基、芳基及料基團； R及R連同其與之連接之氮形成5_至7•員環，其可視情況含有另-雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：i素、CN、N〇2、氧代、烧基、心基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；土 ί係0至6 ; 124246.doc -23 - 200826944 v係1至6 ; 少係1或2 ;且兩個R46均選自C2-C6烷基-0Η及C2-C6烷基-0-C2-C6烷基在本發明之另一較佳實施例中，提供下式化合物：

Ο (Βλ) ，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 Rl係較低碳數烷基； R2及R3係獨立選自較低碳數烷基及較低碳數烯基及較低碳數炔基，其中該較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數炔基可視情況經一或多個_素 '較低碳數烷氧 υ 基、羥基、CN、N〇2、胺基、醯基胺基、醯胺基、羰基及烷硫基取代； R 係選自 C3_C6烷基、C2_C3烷基-OH、-(CHA-NmXR”) 及-(CH丄-N(R52)(R53); R51係選自烷基、環烷基、環烯基、烷基_〇_烷基、烷基-〇-芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環： 53 R52及R53連同其與之連接之氮形成一或兩個氧代基團於環碳處取代且 5_至L員環，其經其可視情況含有另 124246.doc -24- 200826944 一雜原子並且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代··-素、CN、Ν〇2、氧代、燒基、環烧基、稀基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團； α係1至6 ; R及R23係獨立選自Η、烷基、環烷基、環烯基、烷基_ 烧基烧基芳基、烯基、快基、芳烧基、芳基及雜 f基團；或R22及R23可連同其與之連接之氮形成5_至7_員

%，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：函素、CN、N〇2、氧代、烧基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；且 V係1至6。在本發明之另一較佳實施例

中提供下式化合物·· (B2) ϋ 其中， R 係選自 C3_C6烷基、C2_C3烷基-OH、-(CH2)a-N(H)(R51) 及-(CH2)a-N(R52)(R53); R51係選自烷基、環烷基、環烯基、烷基烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團； R52及R53連同其與之連接之氮形成5-至7-員環，其經一或兩個氧代基團於環碳處取代且其可視情況含有另 124246.doc •25- 200826944 雜原子並且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代··鹵素、CN、Ν02、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團； α係1至6 ; R及11係獨立選自fJ、烷基、環烷基、環烯基、烷基_ 一燒基统基芳基、烯基、快基、芳烧基、芳基及雜，基團，m23可連同其與之連接之氮形成5-至7_員

*其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個自下収取代基取代：幽素、CN、N〇2、氧代、燒:、产烧基縣、快基、芳燒基、芳基及雜環基團土 v係1至6。

在本發明之另一較佳實施例中 Ο 提供下式化合物: 124246.doc •26- 200826944 (Ci) 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 Rl係較低碳數烷基；〇 R2及R3係獨立選自較低碳數烷基及較低碳數烯基及較低碳數炔基，其中該較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數快基可視情況經一或多個鹵素、較低碳數燒氧基、羥基、CN、N〇2、胺基、醯基胺基、醯胺基、幾基及燒硫基取代； R42係選自烷基及c2-c6烷基-〇烷基； Ο

(43 R43係選自烷基、C2-C6烷基-NH_烷基、C2-C6烷基-0_燒基、烷基-C02H、C2-C6烷基-CH(0-烷基）（0-烷基）、 C2_C6 烧基-CH2(0-烧基）-烧基-〇-烧基、_(cH2)a_ N(H)(R51)及-(CH2)a-N(R52)(R53); R22及R23係獨立選自H、烷基、環烷基、環烯基、烷基_ 〇-烷基、烷基-0-芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或R22及R23可連同其與之連接之氮形成5_至'員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、N〇2、氧代、烧基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；且 v係1至6。在本發明之另一較佳實施例中，提供下式化合物： 124246.doc -27- 200826944

或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 R42係選自烷基及C2-C6烷基-0-烷基； R43係選自烷基、C2-C6烷基-NH-烷基、C2-C6烷基-0-烷基、烧基-C02H、C2-C6烷基-(：11(0_烷基）(〇_烷基）、 C2-C6烧基-CH2(0-烷基）-烷基烷基、_(CH2)〆 N(H)(R51)及-(CH2vN(r52)(r53); R22及R23係獨立選自Η、烷基、環烷基、環烯基、烷基_ 〇-烷基、烷基-ο-芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或R22及r23可連同其與之連接之氮形成5•至7_員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：齒素、CN、 ^ A ,, ^ 虱代、烷基、環

、元土、土、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；且下文提供式C2之代表性化合物：

124246.doc -28· 200826944

在本發明之另一較佳實施例中，提供下式化合物： 124246.doc -29- 200826944 (D〇或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 Rl係較低碳數烷基； R2及R3係獨立選自較低碳數烷基及較低碳數烯基及較低

碳數炔基，其中該較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數炔基可視情況經一或多個鹵素、較低碳數烷氧基、羥基、CN、N02、胺基、醯基胺基、醯胺基、羰基及烷硫基取代； R44係選自由下列組成之群：-(ch2)^n(r12)(r13)、 -(CH2),-N(R11).(CH2)5C(0)R14 ^ -(CH2),-C(0)R14 > -(CH2)r-C(0)-.(CH2),0Rn > -(CH2),-C(0)-(CH2),N(R12)(R13) 及-(CH2)r〇-(CH2)5-C(0)R14，

每個R11係獨立選自Η、烷基、烷基-O-烷基、烷基芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R12及R13係獨立選自Η、烷基、環烷基、環烯基、烷基-0-烷基、烷基_〇_芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或R12及R13可連同其與之連接之氮形成5-至7-員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、 Ν〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、 124246.doc -30- 200826944 芳基及雜環基團；每個Rl4係獨立選自Η、统基、-〇Η、.〇_燒基、_ “ 基、-〇芳烷基、-烷基烷基、_烷基：芳美〇: 基、炔基、環烧基、環稀基、芳: 團；方暴及雜環基 Ο 在本發明之另一較佳實施例中，

提供下式化合物 m

或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 R1係較低碳數烷基； R及R3係獨立選自較低碳數烷基及較低碳數烯基及較低碳數快基’其中該較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數快基可視情況經一或多個鹵素、較低碳數烷氧基、羥基、CN、no2、胺基、醯基胺基、醯胺基、羰基及烷硫基取代； R44係選自由下列組成之群·· -((：Η2)γΝ(Ι112)(Ι113)、 -(CH2)r-N(Rn)-(CH2hC(0)R14、-(CH2)《-C(0)R14、 -(CH2)^C(0)-(CH2),0R11 > -(CH2),-C(0)-(CH2),N(R12)(R13) 124246.doc -31 - 200826944 及-(CH2)r〇-(CH2VC(0)R14，每個Rl1係獨立選自Η、烷基、烷基烷基、烷基-〇_芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；

Ο 每個R12及R13係獨立選自Η、烷基、環烷基、環烯基、烷基-〇-烷基、烷基-0-芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或R12及R13可連同其與之連接之氮形成5-至7-員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：_素、CN、 N〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R〗4係獨立選自η、烷基、_0H、·〇_烷基、_〇-芳基、-0-芳烷基、-烷基-0-烷基、_烷基_〇_芳基、烯基、炔基、環烧基、環稀基、芳烧基、芳基及雜團； 9係1至6 ; Μ系0至6 ; $係0至6。在本發明之另一較佳實施例中

’提供下式化合物〆其西藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 124246.doc -32- 200826944 R44係選自由下列組成之群：-(CH2)g_N(R12)(R13)、 -(CH2),.N(Rn)-(CH2),C(0)R14 > -(CH2),-C(0)R14 > -(CH2)r-C(0)-(CH2X〇Rn、-(CH2)r-C(0)-(CH2),N(R12)(R13) 及-(CH2)r〇-(CH2)5-C(0)R14，：每個Rl1係獨立選自H、烷基、烷基-〇-烷基、烷基-〇-芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團； ρ 每個Rl2及R13係獨立選自η、烷基、環烷基、環烯基、烷基烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或！^2及R13可連同其與之連接之氮形成5-至7-員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：_素、CN、 N〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R14係獨立選自Η、烷基、_0H、_〇_烷基、七-芳 ij 基、-〇-芳烷基、-烷基烷基、-烷基芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；分係1至6 ; ‘· r係0至6 ; s係0至6。下文提供式D3之一代表性化合物： 124246.doc -33- 200826944

在本發明之另一

或其醫藥上可接党之鹽、立體異構體或水合物，其中 R1係較低碳數烷基； R2及R3係獨立選自較低碳數烷基及較低碳數烯基及較低石厌數炔基，其中該較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數快基可視情況經一或多個鹵素、較低碳數烷氧基、羥

L 基、CN、N〇2、胺基、醯基胺基、醯胺基、羰基及烷硫基取代； R45係選自由下列組成之群：_(ch2)v-n(r25)(r26)、 -(CH2)v-N(R21)-(CH2)w-C(0)R24、-(ch2)v-c(o)r24、 -(CHOAOHCH山OR21、-(ch2),c(o)(ch2)w-n(r22)(r23)、 -(CH2)v-〇.(CH2)w-C(0)R24 ；每個R21係獨立選自η、烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R22及R23係獨立選自Η、烷基、環烷基、環烯基、烷 124246.doc -34- Ο ϋ 200826944 基-ο-燒基、烷基-ο-芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團mR23可連同其與之連接之氮形成5:至7-員環’其可視情況含有另一雜原子且可視情況I至多二個選自下列之取代基取代：齒素、⑶、恥2、氧代、炫基、環燒基、埽基、炔基、芳院基、芳基及雜環基團；每個P係獨立選自H、燒基、-〇H、-〇-烧基、_〇_芳 :、-〇-芳烧基、-燒基_〇_貌基、-烧基_〇_芳基、烯土、块基、環烧基、環婦基、芳院基、芳基及雜環基團；二兄及二連同其與之連接之氮形成5·至7-員環，其可視有另—雜原子且可視情況經至多三個選自下列之 Z基取代：自素、CN、N02、氧代、院基、環貌基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團； ί係0至6 ; ν係1至6 ; w係0至6。

(Ε2) 或45其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中係選自由τ列組成之群·· -(CH2)v_n(r25)(r2

R 124246.doc -35- 200826944 -(ch2)v-n(r21hch2)w-c(o)r24、_(ch2)v-c(0)r24、 -(CH2),C(0)-(CH2)w0R21 > -(^2),〇(〇)(〇^),^(^2)(^3) ^ -(CH2)v.〇-(CH2)w-C(0)R24 ; 每個R21係獨立選自H、烷基、烷基-o-烷基、烷基_〇_芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；

ϋ 每個R22及R23係獨立選自H、烷基、環烷基、環烯基、烷基-〇-烷基、烷基-0-芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或R22及R23可連同其與之連接之氮形成5至7員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：齒素、CN、 N〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R24係獨立選自Η、烷基 •υ-芳基、-〇芳烷基、-烷基烷基、_烷基_〇_芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、关 — ^ 團；謂纟方说基、方基及雜環基二及R連同其與之連接之氮形成5•至7_Μ環，复可視含有另—雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：㈣鯈A ^ ^ 2軋代烷基、環烷基、土、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團； ί係0至6 ; ν係1至6 ;且州係0至6。 124246.doc • 36 · 200826944 下文提供式e2之代表性化合物：

Ο 124246.doc -37- 200826944

124246.doc -38- 200826944 醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 Rl係較低碳數烷基； R2及R3係獨立選自較低碳數烷基及較低碳數烯基.及較低碳數快基’其中該較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數炔基可視情況經一或多個鹵素、較低碳數烷氧基、羥基、CN、n〇2、胺基、醯基胺基、醯胺基、羰基及烷硫基取代； Γ 兩個R46均選自c2-c6烧基_〇h&c2-c6烧基-o_c2-c6烷基。在本發明之另一較佳實施例中，提供下式化合物：

或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中兩個R均選自c2-c6烷基_〇H及C2-C6烷基-〇-C2-C6烷基。 ί 人們相k，取代基R4可調節化合物之藥物動力學及/或藥效動力學性質且可達成與未經修飾者（即母體化合物）相比改良之藥物動力學特性。纟某些實施例中，活性劑已改良，理化學特性、藥物動力#、代謝或毒性性質。在一較 k貝施例中《性劑與缺少該至少—官能殘基之化合物相比具有較佳溶解性、較低〜及/或活體内實質上較少之蛋白質結合。較佳地，本發明化合物包括如，磷酸二酯酶（例如PDE5、但不限於蛋白質及酵素（例 PDE1、PDE3 及 PDE6)、激 124246.doc -39-

u 200826944 酶、生長因子受體及蛋白酶）之抑制劑及活化劑。本文所用術語「雜原子」意指除碳或氳外任一元素之原子。較佳之雜原子係硼、氮、氧、磷、硫及硒。最佳者係氮或氧。術語「烷基」係指飽和脂肪族基團，包括直鏈烷基、具支鏈烷基、環烷基（環脂族基團）、經烷基取代之環烷基及經環烧基取代之垸基，每—基團皆具有至多2G個碳原子。在較佳實施例中，直鏈或具支鏈烧基在其主鏈中含有10個或更少個碳原子(例如，對於直鏈，Ci_Ci“對於具支鏈， C3_C10)，且更佳地，含有6個或更少個碳原子。同樣，較佳之環烷基在其環結構中含有3_1〇個碳原+，且更佳地，在其環結構中含有5、6或7個碳。除非對碳數量另外說明，否目丨太， ^ ^否則本文所用之，，較低碳數烷基意指僅含有1至6個碳且爭社认 .^ 口反且更仫地，在其主鏈結構中含有i 至6個碳原子之如上文所定義我之烷基。同樣，”較低碳數烯土"及”較低碳數炔基”具有相同之鏈長度。較佳之烧基係較低碳數縣。在較佳實施例中，本文稱為烧基之取代基係較低碳數烷基。本文所用術語"芳烧基"係指經芳基（例如基團）取代之烷基。芳族或雜芳族術語”烯基”及”炔基”係指似之不飽和脂肪族基團，值鍵0 長度及可能取代與上述烷基類其分別含有至少一個雙鍵或三本文所用術語π芳基”包括可含有〇至4個雜原子之5-及6- 124246.doc -40. 200826944 員單環芳族基園，例如苯、栽二萘、^各、咬畴、喧吩、咪口坐、惡口坐、堂 Q 、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡畊、噠呼及嘧、此類。彼等在環結構中含有雜原子之芳基亦可稱為芳基雜衩’或”雜芳族化合物，，。芳環可經上述該等取代 ^在或多個環位置取代，例如鹵素、疊氮化物、烷基、 Μ Ρ 烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、胺基、硝、，沒基亞胺基、醯胺基、膦酸根、次膦酸根、羰基、 Ο Ο 竣基甲石夕院基、醚、院硫基、石黃酿基、石黃酿胺基、酉同、駿、酯、雜環基、芳族或雜芳族部分基團、_化、韻或諸如此類。術語，，芳基，，亦包括具有兩個或更多個環之多環所共有，其甲至少該等環之一係芳族的，例如，其他環可係環烷基、環烯基、芳基及/或雜環基團。術語”雜環基”或”雜環基團"係指環結構包含⑴個雜原子之3-至H)-員環結構’更佳者係5_或6_員環。雜環亦可為多環。雜環基團包括(例如)嗟吩、嗟葱"夫喃”比喃、：苯并咬喃、㈣、咕嘲、吩嚼硫呼、吼略、咪嗤…比唾:、異噻唑、異噁唑、吡啶、吡啡、嘧啶、噠味、件井、里 ’朵、：朵、广坐、嗓呤、喧，、異啥琳、嗤琳、献呼、、萘啶、哇噁啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、— 咬“丫咬:㈣、菲繞琳、吩，、菲胂呼、吩二I 咱、吩t井、対咬、四氯咬喃、硫味、夫咬“底啡、嗎4、内酷、内醯胺(例如氮雜二…… 咬酮）、石黃内醯胺、續内g旨及諸雜长丁 W及°比η各雜環上一或多個 124246.doc 200826944 位置可經上述該等取代基取代，例如齒素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、胺基、硝基、巯基、亞胺基、醯胺基、膦酸根、次膦酸根、羰基、羧基、甲矽烷基、醚、烷硫基、磺醯基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜务知部分基團、-CF3、-CN或諸如此類。術語’•多環基”或”多環基團”係指兩個或更多個環（例如，環烷基、環烯基、芳基及/或雜環基），其中兩個或更多個

C

碳為兩鄰接環（例如，環係”稠合環所共有。藉由非鄰接原子連接之環稱作”橋聯”環。多環基團之每個環可經上述該等取代基取代，例如鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、裱烷基、羥基、胺基、硝基、巯基、亞胺基、醯胺基、膦酸根、次膦酸根、羰基、羧基、甲矽烷基、醚、烷硫基、磺醯基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族部：基團、-CF3、-CN或諸如此類。 77 本文所用術語’’硝基，，意指4〇2;術語，，齒素，，表示 -F、-C卜-Br或_1;術語”魏基”意指_SH;術語，，經基”意I -OH ;及術語”磺醯基”意指_s〇2·。 w曰術語”胺”及”胺基”已為熟習此項技術者所熟知且係扑未經取代及經取代之胺二者，例如可藉助以下通式表示:立或 ktf 團其中，R、R，及R，，各自獨立代表由價數規則容許之基 124246.doc -42- 200826944 芳基及雜環基較佳者係Η、烷基、烯基、炔基、芳燒基團0 術語"酿基胺基"已為熟習此項技術者所熟知且係指可夢助以下通式表示之部分基團： 9 ^ k 其中R及R’係如上文所定義。 Γ.

術語”醯胺基"已為熟習此項技術者所熟知為經胺基取代之幾基且包括可藉助以下通式表示之部分基團：

〇 R

V 其中R、R，係如上文所定義。醯胺之較佳實施例不包括可能不穩定之亞醯胺。術語’’烷硫基’’係指與硫基團連接之如上文所定義之浐基。在較佳實施例中，”烷硫基”部分基團藉由= 基、_s-烯基、-s-炔基及一表示，其中瓜= R 8係如上文所定義。代表性烧硫基包括甲硫基、乙砩其及諸如此類。術4 .基已為熟習此項技術者所熟知且包括可藉助以下通式表示之部分基團： -χλ Λχ_. 或其中X係鍵結或代表氧或硫，且尺及R，係如上文所定義。本文所用術語”烧氧基，，（"alkoxyl”或”alkoxy”）係指與氧基團連接之如上文所定義之烷基。代表性烷氧基包括甲氧 124246.doc -43- 200826944 基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及諸如此類術s旨’’已為熟習此項技術者所熟知以下通式表示之部分基團：且包括可藉〇 II —|-〇R41 0

G 其中R41係電子對、氫、烷基、環烷基或芳基。縮fMe、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms分別代表甲基、乙基、本基、三氟甲料喊、九氣了料酿基、對# 酿基及甲料酿基。業内具有—般技術之有機化學工作: 使用之更全面的縮寫列表出現在J〇Urnal M 〇fg . Chem —每—卷之第一期中；崎通常出現在：:: Standard Llst Qf Abbreviati_之表格中。&含在該列表中之縮寫及業内具有—般技術之有機化學卫作者使用之縮寫皆以引用方式併入本文中。術語，，硫酸酯”已為熟習此項技術者所熟知且包括可藉助以下通式表示之部分基團： 0 II -s-or41 II 41 0 其中R41係如上文所定義。術語，’績醯基胺基”已為熟習此項技術者所熟知且包括可藉助以下通式表示之部分基團： 0 II ，N—S-*R I II 1 〇術語'，胺磺醯基”已為熟習此項技術者所熟知且包括可藉 124246.doc -44- 200826944 助以下通式表示之部分基團：

° R 本文所用術語，，磺醯基”係扣 ^ # ^ Α χ 你4日可藉助以卞通式表不之部分基團：、卜 Γ Ο 其中R44係選自由下列組成之群：氫、炫基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。本文所用術§吾’’亞砜基"係指可藉助以下通式表示之部分基團：其中r44係選自由下列組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環&、芳烷基或芳基。，，石西烧基”係指與經取代之碼基團連接之炫基。可在烧基上經取代之實例性”砸醚，，係選自_Se_烷基、_以_烯基、·s& 炔基及-Se_(CH2)m_R<_，係如上文所定義。可對稀基及炔基實施類似取代生成（例如）胺基稀基、胺基炔基、酿胺基稀基、酿胺基快基、亞胺基稀基、亞胺基快基石爪代烯基、石泉代炔I、經幾基取代之婦基或炔基。本文所用每一表達（例如，烷基、m、n、r等）之定義當在任-結構中出現_次以上時，意欲獨立於其在該結構中別處之定義。應瞭解’ ”取代”或”經取代，，包括隱含與經取代原子及取代基之容許價數一致前提，即此取代應 ’且該取代達成穩 124246.doc -45- 200826944 如經由重排又之化&物，例如其不會自發經歷轉化（例環化、消去等）。

Ο 本文所用術語”經取代”意欲包括有機化合物所有容許之，代基°廣義上’該等容許之取代基包括有機化合物之非，狀及環狀、具支鏈及非具支鏈、碳環及雜環、芳族及非方族取代基。實例性取代基包括（例如）彼等上文所述者。對於適當有機化合物而言，該等容許取代基可為—或多個且可相同或不同。對於本發明目的而言，雜原子（例如氮）可具有滿足雜原子化合價要求之氫取代基及/或本文所述任:容許之有機化合物取代基。本發明並不意欲以任何方式叉限於有機化合物之容許取代基。本文所用短語，，保護基團，，意指保護潛在的反應性官能基免於不期望之化學轉化的暫時取代基。此等保護基團之^ 例包括缓酸之|旨、醇之甲料㈣及路及_相應之縮駿及縮酮。已對保護基團化學之領域進行综述（Greene, Tw.; Wuts，P.G.M.仏晰加 %細.c 办―s，第二版；Wiley:紐約，1991)。表格1-3概述了上述經修飾之八化合物的某自生物及學特性。表3包括對數種PDE之選擇性指數。上述化合物之蛋白質結合、滲透性及溶解性在表2中予以描述。本么明之某些化合物可以特定的幾何或立體異構體形式 ^在。本發明涵蓋全部該等化合物，包括順式-及反式·同刀異構體n f對映異構體、非對映異構體、⑼·同分異構體、（L)_同分異構體、其外消旋混合物及其其他混合 124246.doc -46- 200826944 在取代基一基)中混合物皆包含於本發明中。以4同分異構體以及其此外’例如，若雲則直可！本發明化合物之較對映異構體，貝了猎由不對稱合成哎其中分離出所得非對=Γ 輔助劑衍生製備’ 供純的期望之對映显描土印 ^ Ο Ο /、 j。或者，當分子含有驗性官能美 (例如胺基）或酸性官能土基(例如幾基)時’其與適當的光學 Z 4 成非對映異構體鹽，繼而藉由此項技術中又結晶或層析方法解析由此形成之非對映異構體亚奴後回收純的對映異構體。本毛明化合物可作為一或多種碟酸二酯酶（包括（例 # ) PDE2&PDE5)之抑制劑。本發明化合物可用於樂物中’該等藥物用於維持或恢復内皮健康及心血管健康及用於治療與鱗酸二酯酶（尤其係PDE5)抑制相關之症況:、例^本發明化合物可用於治療心血管病症（包括但不限於Γ7血£月旬血官病症)及泌尿生殖系統病症(尤其係勃起功能障礙Ρ因此，本發明亦包括治療以下疾病之方法：〜血官病症、而血壓、單純性收縮期高血壓⑽⑴、肺動脈高血壓、急性心臟衰竭、慢性心臟衰竭、缺血性心臟病 (包括但不限於慢性絞痛症）、外周動脈疾病、子癇前症^ 雷諾氏（Raynaud’s)病、内皮功能障礙/高血壓前期、慢性阻塞|±肺病（COPD)、美尼爾氏（Meniere’s)症、糖尿病中之神經性疼痛、腦血管病症、泌尿生殖系統病症、良性前列 124246.doc •47- 200826944 腺肥大、勃起功能障礙及女性性功能障礙，該方法與給人類或動物有效量之任一上述化合物。又對於本發明目的而言，該蓉々4化學7G素皆與元素週期表 (CAS版，Handb00k 〇f Chemistry _ 扑叫以，第 π版， 1986-87，内封面）一致。藉由將至少一種式C之殘基連接至其而修飾之本發明化合物提供改良的藥物動力學特性，包括改良的活體内非專一性蛋白質結合。此等最佳藥物動力學特性不減損經修飾之化合物的選擇性或效能。蛋白質結合之修飾係基於表面技術，即製備表面且根據其抵抗自溶液吸附蛋白質的能力對其實施篩選。熟習此項技術者將抵抗自溶液吸附蛋白質的表面稱為「抗蛋白質」表面。可師遥g能基以識別存在於抗蛋白質表面之基團，如以下文獻中闡述：例如Chapman等人，Surveying for Surfaces that Resist the Adsorption of Proteins, J. Am. Chem. Soc. 2000? 122:8303-8304 ; Ostuni 等人，A Survey of Structure-Property Relationships of Surfaces that Resist the Adsorption of Protein, Langmuir 2001, 17:5605-5620 ； Holmlin等人，Zwitterionic SAMs that Resist Nonspecific Adsorption of Protein from Aqueous Buffer，Langmuir 2001， 17:2841-2850 ；及 Ostuni 等人，Self-Assembled

Monolayers that Resist the Adsorption of Proteins and the Adhesion of Bacterial and Mammalian Cells，Langmuir 2001， 17:6336-6343 ° 124246.doc -48- 200826944 -般而言’蛋白質結合係藉由量測本發… 多個人類血清組份或其模擬物之能力進行評價。例中，適宜之官能殘基可藉由針對包括此等殘基之表= =份(包：但不限於血清蛋白質且較佳係人類：清：貝）及附之旎力對該等表面實施篩選而識別。可藉由將候選殘基連接至固體載體並測試载體之抗蛋自胃^

Ο =選候選殘基。或者，將候選殘基引人或連接至具有藥用價值之分子。此等化合物可在固體載體上合成或在合成後結合至固體載體。在一直接結合分析之非限制型實例中，對引入此等殘基之固定的候選官能殘基或分子針對其結合血清組份之能力實施測試。血清組份可用用於檢測之信號部分實施標記，或可使用結合至此等血清組份之經標記之二級試劑。抵抗自溶液吸附蛋白質的表面稱為”抗蛋白質”表面。可篩選官能基以識別存在於抗蛋白質表面之基團，如以下文獻中闡述·例如 Chapman等人，Surveying for Surfaces that Resist the Adsorption of Proteins, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122:8303-8304，Ostuni 等人，A Survey of Structure- property Relationships of Surfaces that Resist the Adsorption of Protein, Langmuir 2001，17:5605-5620 ； Holmlin等人，Zwitterionic SAMs that Resist Nonspecific Adsorption of Protein from Aqueous Buffer, Langmuir 2001，17:2841-2850 ;及 Ostuni 等人，Self-Assembled

Monolayers that Resist the Adsorption of Proteins and the 124246.doc -49- 200826944

Adhesion of Bacterial and Mammalian Cells, Langmuir 2001， 17:6336-6343 〇在提供此抗蛋白質性之官能殘基的識別中，熟習此項技術者將容易地確定已知的生物上或化學上活性化合物之適宜的化學骨架或主鏈，官能殘基可藉由該活性化合物官能基之取代或藉由該活性化合物非必需官能基之置換連接至其。例如，如上所述，化合物上哌畊基團的存在表明此基團可經官能殘基置換或取代。熟習此項技術者（例如醫藥化學豕）將認識習知活性化合物上可經至少一個官能殘基置換或取代之其他適宜基團。因此，化合物之組合庫可如下文所述生成，其中該等化合物係經修飾之化合物，其包括化合物活性位點（具有特定期望活性之化合物的必需主鏈）例如化合物A與至少一個與之連接之官能殘基之共軛物，其中每一共軛物連接有不同的官能殘基（例如式C之殘基），其中每個R基團係選自本文所述之各種基團。因此，可使用庫來針對改良的藥物動力學及/或藥效動力學特性 (包括經修飾之化合物的非專一性蛋白質結合)篩選多種不同的官能殘基。、主在較佳實施例中，挑選或修飾固體載體本細使其與血 “且份之相互作用最小化。此等載體及分析系統之實例在國際申請案 W〇〇2/48676、w〇G3/12392、w〇G3/i8854、 wo 03/54515中予以闡述’其皆以引用方式併入本文中。或者，本發明之分子可與—或多種血清組份於液相中混合’並確定未結合分子的數量。 124246.doc -50- 200826944 亦可於液相中實施直接結合分析。例如，測試化合物可 /、或多種血清組份於液相中混合並確定未結合分子。在一較佳實施例之實例中，如下對具有減小之蛋白質結合的分子實施識別：在金表面上形成以酸酐基團為末端= 硫醇分子自組裝單層。然後將一纟且在一端具有胺基團及 (例如）在另一端具有經設計而抗白蛋白結合之基團的小分子藉由胺與酸肝間的反應連接至表面。將該組份子點至: 表面上不同$間區域以產生可能抗}自質結纟之分子陣列。然後將該陣列暴露於含有螢光標記之白蛋白的容夜中°在適宜培育期後，絲金表面並在螢光掃描器上掃描。結合至白蛋白之固定的化學基團將藉由存而識別；抗白蛋白灶人之其圍收+上疏〃 n口之基團將在彼部分陣列中具有較弱赏光。右不能得到螢光I白晳所智尤蛋白貝則可組合使用抗目標蛋白貝之抗體及榮光二級技，步士人人^ 、及抗體末檢測蛋白質與化學基團的結。右不此付到抗體’則可利用無標記檢測方法 Ο 面電裝共振卿MMALDI質譜）識別陣列中各陣 2 質之存在。SPR亦且有接彳妓關蛋白刀/、有k供關於蛋白質結動力學資訊的優點。主化予基團之該系統之用途並不限於白學僧值之蛋白質之…力 Ύ對任-具有藥物動力貝之、”潛力加以測試。例如之血液蛋白質（例如α_酸性糖蛋白、J刀子可經受此陣列並檢測蛋白f結合。 GP)及脂蛋白）在本發明之-實施例中，;^ (PGP)並因此當附加 U搪蛋白刀子治療劑時具有減小溢流之潛 124246.doc -51 - 200826944 力的化學基團。在已產生多重藥物抗性（MDR)之情況下，此對於研發提供有效治療之抗癌藥物尤其重要。該方法亦可用以識別抵抗結合蛋白質（例如凝血酶、抗凝血酶及Xa因子）並因此具有控制凝集之潛力的化學基團0 Ο

該方法亦可用於識別基團，該等基團可改良設計為其中蛋白質結合及P κ特性極為重要之補充性或替代性治療之治療d例如激素及其結合蛋白質，及類固醇及其結合蛋白質，例如睾固酮及性激素結合球蛋白（ShbG)。下文闡述用於識別可改良小分子溶解性之基團的基於表面之方法。在金表面上形成以馬來醯亞胺基團為末端之硫 -子刀子的自組單層。然後將—組在—端具有硫醇基團及而”有親水性基團之小分子藉由硫醇與馬來酿亞胺間，反應連接至該表面。將該組份子點至金表面上不同空間區域以產生可能增大小分子溶解性之分子陣列。然後將極性⑼如水）及疏水性（例如辛醇）液體之液滴置於陣列之 :個陣兀上。然後使用測角器在陣列之每一陣元處量測每陣7L上兩種液體之接觸角。或者，在存在化學基團之表 :广寺定液體的可濕性可藉由量測當俯視時由液滴所覆面積衫（高接觸角會產生小面積液滴；低接觸曰伋盖較大面積）。在存在化學基團之表面上接觸角與彼化學基團與彼液體(溶劑)的混溶性成反比。：如，當化學基團（例如甲基（CH3))存在於表面上時，其具有高接觸角’則該基團與水具有低混溶性，即其將易 124246.doc -52- 200826944 於降低小分子之溶解性。相反，當化學基團（例如羧基 (COOH))存在於表面上時，對於其水具有低接觸角，則該 &團與水具有高混溶性，即其將易於增大小分子之溶解性。因此，可利用表面上之接觸角快速篩選各化學基團 : 組，以識別提高溶解性或降低親水性之基團。可用此方法矛饧本發明所用之化學基團對溶解性的影響。小分子跨細胞脂質膜能力之一公共參數係1〇gP，其中p 〇係化合物在辛醇與水間之分佈係數。存在化學基團之表面的相對接觸角（對於辛醇及水）因此提供一用於將大量化學基團針對其對化合物1〇gP之潛在影響實施分類的快速、經驗方法。

小分子溶解性之pH相依性可用此方法藉由量測不同pH 下/合液之接觸角論述。在此情況下等效於之參數係 logD其中D係分配係數，定義為在不同下辛醇中全部化合物種類濃度的總和與水中全部化合物種類濃度的總和 C；的比例。因此在不同PH下量測之接觸角可提供等效量測 logD之可能性。其亦可用於針對候選化合物主動跨細胞膜及細胞轉運之能力或其對此轉運之抵抗性對該等候選化合物實施篩選。 ' 例如，已知醫藥上有效之抗癌分子可能由於靶腫瘤細胞外， 2主動轉運而受限於其效果。同樣，已觀察到大腦毛細血官内皮細胞單層單向自底面向頂面轉運長春新鹼 ^incdstine)，有效防止抗癌劑進入中樞神經系統。在某些情況下，具有價值之化學基團除減小非專一性蛋白質結合 124246.doc -53- 200826944 外亦會藉由增強其至活性位點之被動或主動轉運及/或抑制自活性位點之轉運改良藥物動力學。大腦係小分子最難以滲透的組織之-。神經血管之接點 ' 係、緊密的且含有極少主要負責清除大腦中小分子之主動轉運體。小分子不能採用細胞旁路（細胞接點之間），而僅可採用跨上皮細胞途徑（穿過細胞膜傳統上，靶向大腦之刀子（例如苯并一氮卓）係疏水性的，此使其能夠透過細胞〇膜。本發明與尋找賦予蛋白質抵抗性及減輕與分子（例如 H氮卓）相關之過多蛋白質結合之普遍問題的化學基團係相容的；此需要較高劑量以解決與血清蛋白質結合之較大百分比。先前所述用於識別PGP結合劑之方法將有助於優化分子而改良在大腦中的停留時間。可利用數種使用各種類型細胞單層之模型系統評價醫藥活性物質之主動轉運。例如，Cae。韻上皮細胞之單層可用來評價物質在腸與血流間之主動轉運。當置於允許自頂 c 側至底側(反之亦然)之物質流動之表面上時，此等細胞形 =生物膜’其可用於模擬生理吸收及生物利用度。在另貝例中’已建立小鼠腦毛細血管内皮細胞（MBEC)系來評價進及出中樞神經系統之主動轉運。此等細胞之另一實 ·· ㈣HT29人類結腸癌瘤細胞。另外，表現特定轉運體蛋 : 自貝之單層可使用轉染細胞建立。例如，Sasaki等人， (2〇〇2) J· Biol· Chem· 8:6497使用雙重轉染m地議_犬腎臟細胞單層來研究有機陰離子之轉運。當然’細胞單層之替代物可用以檢測滲透性。替代物通 124246.doc -54- 200826944 包括（但不限於）自實驗外自在人工基質中接種常包括能夠主動轉運之生物結構且動物中獲得之消化道器官及於活體之細胞產生之重構器官或膜。 f

U 在另一態樣中’本發明提供醫藥上可接受之組合物，1 包含與-或多種醫藥上可接受之栽劑(添加劑)及/或稀釋劑 -起調配之有效治療量之-或多種本發明化合物，包括但不限於上述化合物及在圖中所示之彼等化合物。如下文詳述，可將本發明之該等醫藥組合物特別調配成用於投盘之固體或液體形式，包括彼等適於下列投與方式者：⑴口服投與’舉例而言用於舌之獸用頓服藥(水性或非水性溶液或懸浮液）、錠劑（例如彼等指定用於含服、舌下及全身吸收者)、大藥丸、粉劑、顆粒劑、糊劑；⑺非經腸：與’舉例而言’以（例如）無菌溶液或懸浮液或緩釋調配物形式藉由皮下注射、肌内注射、靜脈内注射或硬膜外注射投與；⑶局部施用’舉例而言，以乳膏、軟膏或控制釋放貼片或喷霧劑形式施用於皮f;⑷經陰道内或直腸内投與’舉例而言，以陰道栓劑、乳膏或泡沫劑形式投與；⑺ 經舌下投與；（6)經眼投與；⑺經皮投與；或(8)經鼻投與0 本文所用短語”有效治療量”意指包含本發明化合物之化合物、材料或組合物在動物中於至少一子細胞群中以一適合於任何f學治療之合理白勺$文益/風險比例（例如適合於任何醫學治療之合理的副作用）有效產生某些期望治^效果相應之量。 124246.doc -55- 200826944 本文所用短語，，醫筚卜I , 枓“ “上可接受的，，係指彼等化合物、材枓、組合物及/或劑型，其在 g /、牡口理酉學#斷範疇内，適用於與人頬及動物組織接觸且毒仙閃昨4 刺激性、過敏反應或其他問錢併發症與合理的效益/風險比例相稱。本文所用短語’’醫藥學上可接受之载劑，，意指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造輔助物(例如潤滑劑滑石❾、硬脂酸 Ο Ο 鎂、硬脂酸弼或硬脂酸鋅或硬脂酸）或涉及自一器官或主體之一部分轉載或轉運標題化合物至另—器官或主體之另 ::分之溶劑包裹材料。在可與調配物其他成份相容且不知害患者之意義上，每一載劑必須係，，可接受的"。某些可用作醫藥上可接受之載劑的材料實例包括：⑴糖類，例如礼糖、葡萄糖及嚴糖；（2);殿粉，例如玉米殿粉及馬铃箸殿粉，（3)纖維素及其衍生物，例如羧f基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；（4)粉末狀黃蓍膠；（5)麥芽；（幻明膠；（7)滑石粉；（8)賦形劑，例如可可油及栓劑蠟；（9)油類’例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、撖欖油、玉米油及豆油；（10)二醇類，例如丙二醇；（11}多元醇類，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；（12)醋類，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；（Π)瓊脂；（丨4)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；（15)海藻酸；（16)無致熱源之水；（I?)

等滲鹽水；（18)林格氏（Ringer's)溶液；（19)乙醇；（2〇)pH 緩衝溶液；（21)聚酯、聚碳酸酯及/或聚酸酐；及（22)其他用於醫藥調配物之無毒可相容物質。 124246.doc -56- 200826944 如上所述，本發明化合物之某些實施例可含有鹼性官能基（例如胺基或烷基胺基）且因此能夠與醫藥上可接為之舻形成醫藥上可接受之鹽。在此態樣中，術語”醫藥上可接受之鹽”係指本發明化合物之相對無毒的無機及有機酸加成鹽。此等鹽可在投與媒劑或劑型製造過程中原位萝備，或藉由使本發明之純淨化合物以其游離鹼形式與適宜有機或無機酸反應並在隨後純化期間分離由此形成的鹽而單獨製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、氫氣酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、標搁酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、碟酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、號雖酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽（napthylate)、甲石黃酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽類及諸如此類。（參見（例如）Berge等人 ’（1977)’’Pharmaceutical Salts，，，J·尸/mrm. 66:1-19) 〇才示通化合物之醫樂上可接受之鹽包括化合物之習知無毒鹽或四級銨鹽，例如源於無毒有機或無機酸。例如，此等習知無毒鹽包括彼等衍生自無機酸（例如氫氣酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸及諸如此類）者及自有機酸（例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、掠櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、麩胺酸、苯曱酸、水楊酸、對胺基笨磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸及諸如此類）製 124246.doc •57- 200826944 備之鹽。在其他情況下，本發明化基且因此能夠與醫藥上可接…3有—或多種酸性官能鹽。在此等情況下1 &又w形成醫藥上可接受之 1旧/凡下，術語”醫藥、☆ 化合物之相對無毒的 ’、又之鹽係指本發明 ....."、、枝及有機鹼加成鹽。同樣，此箄趟可在投㈣#丨或_製造過，瓜化合物以其游離酸形……衣備或错由使純淨〇 Ο 金屬陽離子之氫氧仆铷 *純 -条上了接又之飞虱化物、咴酸鹽或碳酸氫與醫藥上可接受之右滅纽，、氣、或供有枝一級、二級或三級胺反應而單獨製肴。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鐘鹽、納醆、鉀鹽、與鹽、鎂鹽及銘鹽及諸如此類。可用於形成驗加成趟

之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、I 乙醇胺、哌啡及諸如此類。（參見（例如）Berge等人，見上文）潤濕劑、乳化劑及潤滑劑（例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂）以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、矯味劑及加香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存於該等組合物中。醫藥上可接受之抗氧化劑的實例包括：（丨）水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、氫氯酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及諸如此類；（2)油溶性抗氧化劑，例如棕櫚酸抗壞血酯、丁基化羥基苯甲醚（BHA)、丁基化經基甲苯（BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及諸如此類；及（3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸 (EDTΑ)、山梨醇、酒石酸、石粦酸及諸如此類。 124246.doc -58- 200826944 本發明調配物包括彼等適於口服、經鼻、局部(包括含服及經舌下）、經直腸、經陰道及/或非經腸投與者。該等調配物可方便地以單位劑型存在且可藉由製藥技術中習知之任-方法製備。可與载劑材料組合產生單獨劑型之活性成份的量將端視所治療主體、特定投與方式而變化。可與載劑材料組合產生單獨劑型之活性成份的量—般應為產生治療效果之化合物的量。通f ’以⑽％計，&活性成份

:量可介於約〇.1%至約99%之間，較佳係約5%至約7〇%，最佳係約10%至約30%。在某些實施例中’本發明調配物包含選自由下列组成之群之賦形劑：環糊精、纖維素、脂質體、膠粒成形劑（例如膽汁酸）及聚合物載劑（例如聚醋及聚酸肝）；及㈣明化合物。在某些實施例中，上述調配物使得本發㈣μ具口服生物利用度。、製備此等調配物或組合物之方法包括使本發明化合物與载劑及(視情況)一或多種輔助成份結合之步驟。通常，該等調配物可藉由以下萝偌·你士 & η 以卜ι備.使本發明化合物與液體載劑或微細固體載劑或二者均句且右該產物成形。 ”且充刀結合，且然後(若必要Η吏適用於口服投與之本發明調配物可呈下列形式：牌囊、扁囊劑、丸劑、鍵劑、菱形鍵劑(使用-調味基質，通常為蔗糖及阿拉伯膠或音荖映、乂汽耆.）、粉劑、顆粒劑；水性或非水性液體形式之溶液或懸浮液；或作為水勺'二或油包水型液體乳液·式你炎、匕’由沒，或作為酏劑或糖漿；或作為軟錠劑 124246.doc -59- 200826944 (使用一惰性基質，例如 ^ 、月胗及甘油、或庶糖及阿拉伯膠）及“、作為漱口劑及諸如此類，各自包含既定量之本發明口物作為活性成份。本發明化合物亦可作為大丸劑、舐劑或糊劑投與。在用於口服投與之本發明固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥λ、粉齊卜顆粒劑、片劑及諸如此類）中，活成伤可人或夕種醫藥上可接受之載劑（例如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣）及/哎杯_ ,、，τy八、a χ

^1 以下成伤此合··（ 1)填充劑或增量 =·，例如殿粉、乳糖、嚴糖、葡萄糖、甘露醇及/或石夕酸；（2)結合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；（3)保濕劑，例如甘油；（4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈐薯或木箸殿粉、海/木S文某些石夕酸鹽及碳酸納；（5)溶液阻滯劑，例如石蠟，（6)吸收加速劑，例如四級銨化合物及表面活性劑（例如泊洛沙姆（p〇l〇xamer)及月桂基硫酸鈉）；（7)潤濕劑，例如十六烧醇、甘油單硬脂酸酯及非離子型表面活性劑；（8) 吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；（9)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸及其混合物；（1〇)著色劑；及 (1 1)控制釋放劑，例如交聯聚維酮或乙基纖維素。在膠展、紅劑及丸劑情況下’該等醫藥組合物亦可包含缓衝劑。在使用賦形劑（例如乳糖（lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類）之軟殼及硬殼明膠膠囊中，亦可使用相似類型之固體組合物作為填充 124246.doc -60 - 200826944 J稽甶壓製或模製製、 …^ m 戏多種輔助成份。可使用結合劑（例如，明膠或羥丙基τ基纖维素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例二乙 :咖分納或交聯紐纖維素鈉)、表面活性劑或分：劑稀=壓縮疑劑。可藉由在一適宜機器中模製經惰性液體稀釋背 1潤濕之粉末化合物的混合物來製備模製錠劑。本：明醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(例如糖衣藥 :膠囊、丸劑及顆粒劑)可視情況刻痕或製備有包膜及 :又(例如腸溶包膜及其他醫藥調配技術中熟知之包膜)。 ’、可使用（例如）可提供期望釋甲美續維I ㈣’生負之不同比例的羥丙基 π基、義維素、其他聚合物進杆喟黻Α ^ 貝伽貝體及/或微球體對其了，…令提供活性成份之緩慢或控制釋放。呈細囷截留過濾器過濾或劑呈可/ Μ 稽田51入滅讀劑來滅菌，該等滅菌在Ρ刻使用前溶於益菌欢士質中的…、囷水或某些其他無菌可注射介、中的，、、、囷固體組合物形式遮光劑且可為視情況以”士 Λ且°物亦可視情況包含、遲方式僅（或優先）在胃腸道的草 —部分釋放活性)在月腸道的某包括¥人％ π π 了使用之包埋組合物實例 d“合物質及蠟。若合適，該多種上述賦形劑之微膠囊形式。"舌陡成伤亦可呈含有一或用於口服投與本發明化入铷+ 受之乳液、微乳液液體劑型包括醫藥上可接成份外，該等液體劑型ί包=液、糖聚及驰劑。除活性匕3此項技術中常用之惰性稀釋 124246.doc 200826944 U如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，例如，乙醇、醇：、碳酸乙醋、乙酸乙醋、节醇、笨曱酸节醋、丙二二丁一醇、油（具體而言，棉軒油、花生油、玉米喃：牙油、橄欖油、編及芝麻油)、甘油、四氫。夫南知、名乙二醇及山梨醇酐脂肪酸酿及其混合物。 =性稀釋劑外，該等口服組合物亦可包°含佐劑，例如 3 、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、〇 ϋ 香劑及防腐劑。者色4、加除該等活性化合物外’懸浮液可包含懸浮劑，例如乙氧二異：脂酸醇、聚氧乙稀山梨醇及山梨㈣、微晶纖，准素、偏虱氧化銘、膨潤土、壤脂及黃箸膠及其混合物。用於直腸或陰道投與之本發明醫藥組合物之調配物栓劑形式存在，其可藉由使一或多種本發明化合物盘多種適宜非刺激性賦形劑或載劑混合來製備，該等適— 刺激性賦形劑或載劑包括(例如)可可油1乙二壤或水揚酸醋，且其在室溫下係固體但在體温下係液體: 因此可在直腸或陰道腔内融化並釋放活性化合物。適於陰道投與之本發明航物亦包括含有此項技術知係合適之載劑的陰道栓劑、陰道塞、乳膏、凝劑、泡沫劑或喷霧劑調配物。用於局部投與或經皮投與本發明化合物之劑型劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝勝、溶液1: 片及吸入劑1活性化合物可在無菌條件下與醫藥上可文之載劑及與可能所需的任一防腐劑、緩衝劑或推進劑混 124246.doc -62- 200826944 合除本發明活性化合物外，詨暮可包含賦带卞I ^人β 、糊劑、乳膏及凝膠 7匕3賦形劑’例如動物及植粉、黃箸移、纖維素衍生物、聚乙二醇、：二壤:殿土、石夕酸、滑石粉及氧化辞或其混合物。除本發明化合物外，粉劑及喷乳糖、# η、 Α 蜊j包含賦形劑，例如 =:石粉、料、氫氧化銘1_及聚醢胺粉末或貝之混合物。噴霧劑可另外包含常規推進劑，例如亂氣烴類及揮發性未經取代之烴類（例如丁烧及丙燒）。經皮貼片具有控制遞送本發明化合物至體内之額外優黑。可糈由將該化合物溶解或分散於合適介質中製備此等劑型。亦可使用吸收促進劑來增加該化合物穿過皮膚的流 y此流量之速率可藉由提供速率控制膜或將該化合物分政於聚合物基質或凝膠中加以控制。眼用調配物、眼用軟膏、粉劑、溶液及諸如此類亦涵蓋 ϋ 於本發明範圍内。適於非經腸投與之本發明醫藥組合物包含一或多種本發明：合物與一或多種醫藥上可接受之無菌等滲水性或非水 ” ’谷液为散液、懸浮液或乳液、或無菌粉末之組合，該等無菌粉末可在剛好使用前重構成無菌可注射溶液或分散液，該等醫藥組合物可包含糖類、醇、抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、可使調配物與期望接受者之血液等滲的溶質或懸浮劑或增稠劑。可用於本發明醫藥組合物之適宜水性及非水性載劑之實 124246.doc -63 - 200826944 例包括水、乙醇、多元醇(例如甘 Ά ^ M lU ^ \ rr 内一醇、聚乙二醇及诸如此類）及其適宜混合物、植物枝射之有機S旨（例如油酸乙°敢欖油）及可注用包膜材料(例如㈣脂)、藉由維

況下）及藉由使用表面活性劑維持。 ” 刀政液N 該等組合物亦可包含佐劑，例如 Μ n ^ ^ 藏州、潤濕劑、乳化 Μ鞞其¥田缺裡柷、、、田囷及抗真菌劑（例如，對匕基本甲酉夂、氯丁醇、苯酚山梨防止_ # P yw -及啫如此類）來確保 …化合物受到微生物之影響。該等组合物中亦 :能㈣含等渗劑’例如糖類、氯化納及諸如此類另可達：二包含：，及收之試劑(例如單硬脂酸銘及明膠) 達成可注射醫藥形式之長效吸收。在某些情況下，為延長藥物功效，需要減緩來自肌内注射之藥物的吸收。此可 3 曰々〆〜從用具有差水溶性之社 Ο 曰曰或無疋形物質的液體懸浮液達成。因而，率物吸收车：端視其溶解料而溶解料㈣茜曰形斗r〜而味祝日日體大小及結或者，可藉由將非經腸投與之藥物溶解㈣汙=油媒劑中達成該藥物形式之延遲吸收。 s⑹ 生物可降解聚合物(例如聚交㈣乙醇酸交酿) ^成㈣標題化合物之微膠囊基質來製備可，式。端視藥物與聚合物之比例及物、=、形央批生丨一， 77用特疋聚合物之性質，二樂物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括 ♦(原酸酯）及聚（酸酐）。可注射铷6亩配物亦可藉由將蘿匕^入與身體組織相容之脂質體或微乳液中製備。’、 124246.doc -64- 200826944 當將本發明化合物作為藥物投與給人類及動物時，其可以原狀或以包含（例如）01%至99%(更佳地，1〇%至活性成份與-醫藥上可接受之载劑的組合之醫藥組合物投與。本發明之製劑可經口、非經腸、局部或經直腸投與。當然，其以適於每一投與途徑之形式給與。例如’其以錠劑或膠囊形式投盘，Μ由、、± & 古 ^又/、精由左射、吸入投與，以眼用洗劑、軟 Τ、检劑等形式投鱼，拉、、^ /、糟由注射、輸注或吸入投與，藉助洗劑或軟賞局部招*访? · ΤΎ i* , 一，及精助栓劑經直腸投與。較佳係口服投與。本文所用短語，，非經腸投與”及"以非經腸方式投與"意指經：及局部投與以外之其它投與方式，通常係注射方式，包括（但不限於）經靜脈内、經肌内、經動脈内、經勒内、經囊内、經眼窩内、經心 — 工^贓内、經皮内、經腹膜腔内、！氣管、經皮下、經表、皮下、經關節内、經囊下、經

Lj 朱梅、經脊柱内及經胸骨内注射及輸注。本文所用短語"全身投鱼，，、盥”及，，以^ 以全身方式投與"、"周邊投投i π曰t U w S化a物、藥物或其他材料之 ^ ^ m , L 、、糸、、先，以使其進入患者身體内且因此經歷代謝及其他此等化合物可藉由任…：：例如’皮下投與。動物帛^、Λ & 、且杈藥途徑投與給人類及其他如）贺霧劑）、經直腸、經^ 、—U糟助（例局邱Γ甘— ^ Π、非經腸、經腦池内及經局#(其轉助粉劑、軟膏或滴 ^ 且其包括含服及經舌下） 124246.doc -65 - 200826944 投與。無論選擇何種投與途徑，本發明之料之水合形式及/或本發明之醫藥組合物形式使=且為彼等熟習此項技術者熟知之f S由已上可接受之劑型。 “方法’將其調配成醫藥本發明醫藥組合物中活性成份之實際劑量水平可力… 化，以獲得針對一特定患者、組人文

C u 到期-治療效果且不使患者中毒之活性成份旦達所選擇之劑量水平端視各種因子而定，該等因子包括本發明所用特以b合物或其自旨、鹽或酿胺之活性、投 :、投與時間、所用特定化合物之排泄或代謝速率、吸收速率及：度、治療持續時間、其它與所用特定化合物—起使用之藥物、化合物及/或材料 τ 伃/口療患者之年齡、性別、體重、身體狀況、健康狀況乂兄及先㈣史及醫學技術中所热知之類似因子。業内具有-般技術之内科醫師或獸醫可容易地確定所需 :樂組合物之有效量並開出處方。例如，内科醫師或獸醫以低於達成期望治療效果所需之水平開始醫藥組合物中所用之本發明化合物之劑量且逐漸增加劑量直至達成期望效果。 -般而言，本發明化合物之適宜曰劑量係有效產生治療效果之最低劑量對應化合物的量。此有效劑量通t將端視上述因子而定。通常，當用於和田用於才曰疋止痛效果時，用於患者之本發明化合物的口服、靜脈内、腦室内及皮下劑量會介 124246.doc •66- 200826944 於、力0.0001至約100毫克/公斤體重/天之間。右而要，該活性化合物之有效日劑量可以二、三、四、五α /、或更多次分劑量以適宜間隔全天分開投與，視情況以單位剤型。較佳之投藥方式係一次投與/天。當本發明化合物可能單獨投與時，較佳以醫藥調配物 (組合物）形式投與該化合物。

從其他藥物類推’本發明化合物可調配成用類醫藥中任—方便投與方式之製劑。在另-態樣中’本發明提供醫藥上可接受之組合物，其 :含與-或多種醫藥上可接受之載劑(添加劑)及/或稀釋劑 :起調配之有效治療量的-或多種如上所述之標題化合物。如下文詳述，可將本义桊毛明之该專醫樂組合物特別調配 2於投與之固體或液體形式，包括彼等適於下列投與方 ;.(1) 口服投與，舉例而言，*用於舌之獸用頓服 ϋ (::或非水性溶液或懸浮液)、導大藥丸、粉劑、顆 =糊劑；（職㈣，舉㈣，卿溶 =細式藉由皮下注射、肌内注射或靜脈注射投入，（3)局部施用，舉例而言施用於皮膚、肺或黏膜；娜二內t貧或喷霧劑形式例而言，以陰道栓劑、乳直腸内投與，舉或含服投與靠二:^ 與。 “ ’⑺經皮投與、戈⑻經鼻投術語’f治療”意欲亦涵蓋接受此治療之患者係有預防、治療及治癒需要之任一動物，包括靈長類動 124246.doc •67- 200826944 物（尤其係人類）及其他哺乳動物（例如馬、牛、豬及羊” 及通常的家禽及寵物。本發明化合物可以其投與或與醫藥上可接受之載劑混合投與，且亦可與抗微生物劑（例如盤尼西林、頭孢菌素（cephalosporin)、氨基葡糖苷及糖肽）聯合投與。因此，聯合治療包括以所投與第一種化合物之治療效果未完全消失時即投與隨後化合物的方式連續、同時及分開投與活性化合物。向動物飼料中添加本發明之活性化合物較佳係藉由製造包含有效量活性化合物之適宜飼料預混合料並將該混合料併入完全飼糧中達成。或者，可將包含該活性成份之中間精料或飼料添加劑摻合至飼料中。此等飼料預混合料及完全飼糧之製備及投與方式闡述於以下參考書中（例如”AppUed Animal

Nutrition”，W.H. Freedman及 CO·，San Francisco, u.S.a·， 1969 或’’Livestock Feeds and Feeding，，〇及 B卷，Corvallis，

Ore·，U.S.A·，1977)。近來，醫藥工業引入微乳技術以提高某些親油性（水不 /谷性）藥劑之生物利用度。實例包括Trimetrine (D〇r(junoo, S. K.，等人 ’ Drug Development and Industrial Pharmacy， 17(12)，1685- 1713，1991)及 REV 5901(Sheen，P· C，等人， J Pharm Sci 80(7)，712_714, 1991)。其中，微乳作用優先直接吸收至淋巴系統而非循環系統，進而繞過肝並防止化合物在肝膽管循環中受到破壞而提供增強之生物利用度。 124246.doc -68- 200826944 在本^月之悲、樣中’該等調配物包含自本發明化合物及至少-種兩親性載劑形成之膠粒，其中該等膠粒具有小 &約1GG奈米之平均直徑。更佳之實施例提供平均直徑小 • 力約50奈米之膠粒，且尤佳之實施例提供平均直徑小於約 • 30奈米，或甚至小於約20奈米之膠粒。 /田泊里王邛適且之兩親性載劑時，目前較佳之載劑通常係彼等具有普遍認為安全類（GRAS)地位且不但可溶解本 C： I明化合物並且亦可在—後續階段中當溶液與複合物水相 (例如在人類胃腸道中發現者）接觸時使本發明化合物微乳化者。通常，滿足此等要求之兩親性成份具有2·2〇之 HLB(親水-親油平衡）值，且其結構含有介於匕^至。·別之間之直鏈脂肪族基團。實例係聚乙二醇化脂肪酸甘油脂及聚乙二醇。尤仏之兩親性載劑係飽和及單不飽和之聚乙二醇化脂肪酸甘油脂，例如彼等自完全氫化或部分氫化之各種植物油 Q 中獲彳于者。此等油可較佳由對應脂肪酸之三-、二·及單_脂肪酸甘油脂及二-及單-聚乙二醇g旨與尤佳脂肪酸組合物組成，该等脂肪酸组合物包括癸酸4_1〇%、癸酸3_9%、月桂酉文40 50/〇、肉豆宼酸14_24〇/〇、棕橺酸4_14〇/。及硬脂酸^ ’ 1 5 /°。另一有用之兩親性載劑類型包括部分酯化之山梨醇 • 酐及/或山梨醇與飽和或單不飽和脂肪酸（SPAN-系列）或辦應乙氧基化類似物（TWEEN-系列）。特別涵蓋可購得之兩親性載劑，包括Gelucire_系列、

Labrafil、Labrasol 或 LauroglyC〇l(全部皆由 Gattefosse 公 124246.doc -69- 200826944 司，Saint priest5 France製造及配售）、pE^單·油酸醋、 PEG-二-油酸酯、PEG-單-月桂酸酯及二-月桂酸酯、卵磷脂、聚山梨醇酯80等（由USA及世界範圍内的許多公司生產及配售）。適用於本發明之親水性聚合物係彼等易溶於水性、可共價連接於囊泡狀脂質且活體内可耐受而無毒性作用（即係生物相容的）者。適宜聚合物包括聚乙二醇（PEG)、聚乳酸 (亦稱為聚交酯）、聚乙醇酸（亦稱為聚乙醇酸交酯）、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物及聚乙烯醇。較佳之聚合物係彼等具有約100或120道爾頓（至多約5,000或1〇,〇〇〇道爾頓）分子量者’且更佳係具有約300道爾頓至約5,000道爾頓分子量者。在一尤佳實施例中，聚合物係具有約1〇〇至約5,〇〇〇道爾頓分子量之聚乙二醇，且更佳係具有約3〇〇至約5,〇〇〇道爾頓分子量者。在一尤佳實施例中，聚合物係75〇道爾頓之聚乙二醇（PEG(750))。用於本發明之聚合物與用於標準聚乙一醇化技術中之5〇〇〇道爾頓或更大之大％ w相比具有明顯較小之分子量，約為1〇〇道爾頓。聚合物亦可由其中單體之數量定義；本發明之一較佳實施例使用含有至少約三種單體之聚合物，此等PEG聚合物由三種單體組成（約 150道爾頓）。可適用於本發明之其他親水性聚合物包括聚乙烯基吡咯啶酮、聚甲噁唑啉、聚乙噁唑啉、聚羥丙基甲基丙烯醯胺、聚甲基丙烯醯胺、聚二甲基丙烯醯胺及纖維素衍生物 (例如羥甲基纖維素或羥乙基纖維素）。 124246.doc -70- 200826944 在某些實施例中，本發明調配物包含選自由下列組成之群之生物相容性聚合物：聚醯胺、聚碳酸酯、聚伸烷基、丙稀酸s旨與甲基丙烯酸酯之聚合物、聚乙烯基聚合物、聚乙醇酸交自旨、聚矽氧烷、聚胺基甲酸酯及其共聚合物、纖維素、聚丙締、聚乙烯、聚苯乙烯、乳酸及乙醇酸之聚合物、聚酸酐、聚（原）酸酯、聚（丁酸）、聚（戊酸）、聚（交酯_ Ο Ο 共-己内酯）、多糖、蛋白質、聚玻璃酸、聚氰基丙烯酸酯及其摻合物、混合物或共聚物。本發明調配物之釋放特徵端視包裹材料、經包裹藥物之 /辰度及存在的釋放改性劑而定。例如，可將釋放控制為pH 依賴性的，例如，使用僅在低PH下（如在胃中）釋放或較高 PHT(如在腸中）釋放之PH敏感性包膜。可使用腸溶包膜來防=通過胃之前發生釋放。可使用多重包膜或在不同材料之胺基氰混合物來獲得在胃中最初釋放，隨後在腸中稍後釋放。亦可藉由包含鹽或微孔狀試劑(其可增加水吸=藉由自膠囊中擴散釋放藥物）控制釋放。亦可使用 :節藥物溶解性之賦形劑控制釋放速率。亦可弓丨人增強基 ^ =自基質之釋放的試劑。該等試劑可端視化合物而 :獨相(即呈顆粒形式)添加至藥物中或可共溶於聚合物 :F:解叙類型包括無機鹽(例如硫酸銨及氯化如私酸納、碳酴機驗(例如硫酸白二碳酸鋅及氫氧化鋅)及有 '、、、精蛋白、精胺、膽鹼、乙醇胺、二乙醇 124246.doc -71 · 200826944 月女及一乙醇胺）及表面活性劑（例如Tween.RTM.及 Pluronic.RTM)。添加微結構至基質之微孔狀試劑（即水溶性化合物，例如無機鹽及糖）係以顆粒形式添加的。該範圍應介於1 %與30%之間（w/w聚合物）。 ' 亦可藉由改變顆粒在内臟中之停留時間控制吸收。此可 (例如）藉由用黏膜附著聚合物對顆粒實施包膜或選擇其作為包袤材料達成。實例包括帶有游離羧基之大多數聚合 p 物，例如殼聚糖、纖維素及（尤其）聚丙烯酸酯（本文所用之聚丙烯酸酯係指包括丙烯酸酯基團及經修飾之丙烯酸酯基團（例如氰基丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯）之聚合物）。該等標題化合物可利用於該節中闡述之組合合成方法合成。可利用該等化合物之組合庫篩選醫藥、農業化學或其他生物或醫藥相關之活性或與材料相關之品質。對本發明而口、、且&庫係與化學相關之化合物的混合物，其可針對期望特性篩選，該等庫可在溶液中或共價連接至固體載 (J 體σ午夕相關化合物於單一反應中製備可大大縮減並簡化需要實施之篩選過程的數量。針對適當生物、醫藥、農業化學或物理特性之篩選可藉助習用方法達成。庫中之多樣性可在多種不同水平上產生。例如，用於組 * 合方法之基質芳基可在核心芳基部分變化（例如在環結構 / 方面多樣化）及/或可關於其他取代基變化。可利用此項技術中之多種技術產生有機小分子之組合庫。參見（例如）Bl0ndelle 等人，（1995) Trends Αι^·

Chem· 14·83 ’ Affymax之美國專利第5,359^ 15號及第 124246.doc •72- 200826944 5,362,899號；Ellman之美國專利第 5,288,5 14號；Still 等人之 PCT 公開案 WO 94/0805 1 ; Chen 等人.（1994) JACS 1 16:2661 ; Kerr等人.（1993) JACS 1 15:252 ; PCT公開案 W092/10092、WO93/09668 及 W091/07087 ;及 Lerner 等人之PCT公開案WO93/20242。因此，可合成及針對一特定活性或特性篩選多種庫（約16至1，000,000或更多 Diversomer) 〇在一實例性實例中，經取代之Diversomer文庫可使用適於在Still等人之PCT公開案WO 94/0805 1中闡述之技術的標題反應合成，例如，藉助可水解或可光解基團連接至聚合物珠粒（例如，位於基質之一位置）。根據Still等人之技術，該文庫在一組珠粒上合成，每一珠粒包含一組識別彼珠粒上特定Diversomer的標記。在一實施例中，其尤其適於發現酵素抑制劑，可將珠粒分散於滲透膜表面上，並藉由珠粒連接體之溶解自珠粒中釋放Diversomer。來自每一珠粒之Diversomer會擴散穿過膜而到達分析區域，在分析區域中其將與酵素分析物相互作用。下文提供若干組合方法之詳細闡述。組合化學領域中之發展趨勢係充分利用技術（例如質譜 (MS))之靈敏性，例如其可用以定性亞飛莫耳量的化合物，並用以直接量測選自組合庫之化合物的化學組成。例如，當在不溶性載體基質上提供文庫時，不連續化合物群可首先自載體中釋放並藉由MS定性。在其他實施例中，作為MS樣品製備技術之一部分，可使用MS技術（例如 124246.doc •73 - 200826944 MALDI)自基質釋放化合物，尤其係當最初使用不穩定鍵 L將化合物結合至基質時。例如，在MALDI步驟中可輻照 k自文庫之珠粒以自基質釋放Diversomer，並使該

Diversomer離子化以用於MS分析。該等標題方法文庫可採取多探針文庫格式。簡言之，

Geysen及同事（Geysen等人·（1984) PNAS 81:3998-4002)介系口種藉由並行合成在以滴定板格式排列的聚丙稀酸格柵聚乙烯探針上產生化合物庫的方法。可用Geysen技術使用多探針方法每週合成及篩選數千種化合物，並可在許多分析中重新使用此等經結合化合物。適當之連接體部分亦可連接至探針’以使該等化合物在合成後可自載體解離以用於純度評價及進一步評估（c f, Bray等人· （199〇)

Tetrahedron Lett 3 1:581 1-5814; Valerio等人·（1991) Anal Biochem 197:168-177 ; Bray 等人·（1991) Tetrahedron Lett 32:6163-6166) 〇在又一實施例中，可利用分裂-結合-重組策略在一組珠粒上提供化合物之經多樣化文庫（參見（例如）H〇ughten (198 5) PNAS 82:5131-5135 ;及美國專利第 4,631，211號；第5,440,016號；第5,480,971號）。簡言之，顧名思義，在每一合成步驟中在引入簡並性至文庫中時，將該等珠粒分成不同的群組’群組數量等於文庫中在一特定位置上增加取代基的數量；不同的取代基在不同的反應中結合，且該等珠粒重組於一庫用於下一重複。在一實施例中，可使用與由Houghten首先提出的所謂” 124246.doc -74- 200826944 茶袋’’法類似之方法實施分裂-結合_重組策略，其中化合物合成發生在密封於多孔聚丙烯袋内之樹脂上（Houghten等人·（1986) PNAS 82:5 13 1-5 135)。藉由將該等袋置於適當反應/谷液中使取代基結合至帶有化合物之樹脂，而所有常見步驟（例如樹脂洗滌及去保護）同時在一個反應容器中貝她。在合成結束時，每個袋僅含有一種化合物。化合物特性由其在合成基質上的位置給出之組合合成反應方案稱為空間陣列合成。在一實施例中，組合過程藉由控制化學試劑添加至固體載體上之特定位置實施（〇〇界以等人·（1991) Annu Rep Med Chem 26:271-280 ; Fodor，S.P.A. (1991) Science 25 1:767 ; Pirrung等人·（1992)美國專利第 5?143?854#u ； Jacobs^ A. (1994) Trends Biotechnol 12:19- 26)。照相平版印刷之空間解析提供小型化。此技術可藉由使用光不穩定保護基團之保護/去保護反應達成。此技術之關鍵之處在GaUop等人·（1994) j Med Chem 37:1233-125 1中給予闡釋。藉由光不穩定經硝基藜蘆基氧基^基（NVOC)保護之胺基連接體或其他光不穩定連接體共價連接製備用於結合之合成基質。用光來選擇性活化用於結合之合成基質的特定區域。藉助光移除光不穩定保護基團（去保護）達成經選擇區域的活化。在活化後，一組胺基酸類似物（每一個皆在胺基末端上帶有光不穩定保護基團）的第一個暴露於整個表面。結合僅在於前述步驟中由光處理之區域發生。停止反應，洗滌平板並經由第二光罩再次輻照基質，活化不同區域以與第二經保護之構築單元 124246.doc -75- 200826944 反應。光罩圖案及反應物順序確定產物及其位置。因為此製程使用照相平版印刷技術’所以可合成化合物的數量僅受限於可用適當解析處理之合成點的數量。已精確得知每一化合物之位置；因此’可直接評價其與其他分子的相互作用。

ϋ 在光導化學合成中’產物端視輻照圖案及添加反應物之順序而定。藉由改變光_，可同時合成多種不同測試化合物組；此特徵可產生多種不同光罩策略。在又-貫施例中，該標題方法使用提供有經編碼之標記系統的化合物庫。識別組合庫之活性化合物的最近改良係使用化學索引系統’該系統使用獨特編碼給定珠粒經歷之反應步驟及由此推論其所攜帶結構的標記。概念上，該方法模擬嗤菌體展示文庫，其中活性源於經表現之肽，但是可自對應基因組DNA序列推斷出活性肽的結構。合成組合庫之第-編碼使用DNA作為密碼。已報道多種其他形式之編碼，包括用可確定順序之生物寡聚物(例如寡核苷酸及肽）編碼及用額外不可確定順序之標記進行二進製編碼。使用募核苷酸來編碼組合合成庫的原則在1992年 (Brenner等人·（1992) PNAS 89:5381_5383)予以闡述，並且此庫之一貝例在第二年出現（Needles等人·（1993) PNAS 90:10700-10704)。標稱77(= 823,543)肽之組合庫由八巧、 Gin、Phe、Lys、Va卜D_v_ Thr(三字母胺基酸密碼）之所有組合構成，其中每一皆由特定二核苷酸（分別地， TA TC CT AT、TT、CA及AC)編碼，該組合庫藉助在 124246.doc -76· 200826944 固體載體上肽及募核苷酸合成之一系列交替輪回製備。在該工作中，將珠粒上胺之連接功能性明確向肽或募核苷酸合成分化，此藉由同時用產生用於募核苷酸合成之經保護〇H基團及用於肽合成之經保護NH2基團之試劑（此處，以 1:2 0之比例）預培養珠粒達成。完成時，該等標記各自由 69-mer組成，其14個單元攜帶密碼。珠粒結合文庫用螢光標記抗體培養，且含有螢光較強之結合抗體的珠粒藉由螢光活化細胞分選系統（FACS)收穫。該等DNA標記藉助pcr 擴增並測定序列，並且合成預想的肽。依照此等技術，化合物庫可經衍生用於該標題方法，其中標記之募核苷酸序列識別特定珠粒經歷之順次組合反應，並因此提供珠粒上化合物的識別。募核苷酸標記之使用容許非常敏感之標記分析。即使如此，該方法亦要求仔細挑選用於改變庫成員及標記共合成所需之保護基團的正交集合。此外，標記之化學不穩定性 (尤其磷酸鹽與糖變旋異構連接）可限制可用於非募聚物庫合成的試劑及條件的選擇。在較佳實施例中，該等庫使用容許選擇性分離用於分析之測試化合物庫成員的連接體。亦已使用肽作為標記分子用於組合庫。此項技術中闡述兩種實例性方法，二者均使用具支鏈連接體至固相，於其上交替設計編碼及配體鏈。在第一種方法（Kerr jm等人· (1993) J Am Chem Soc 1 15:2529-2531)中，合成中之正交性係藉由使用編碼鏈之酸不穩定性保護及化合物鏈之鹼不穩定性保護達成。 124246.doc -77- 200826944 在另一方法（Nikolaiev 等人.（1993) Pept Res 6:161-170) 中’使用具支鏈連接體以使得編碼單元及測試化合物二者均可連接至樹脂上相同的官能基。在一實施例中，可解離連接體可置於支點與珠粒之間以便該解離可釋放含有密碼及化合物二者之分子（Ptek等人· 〇991) Tetrahedr〇n Lett Ο ί； 32:3891-3894)。在另-實施例中，可解離連接體可如此放置以使測試化合物可選擇性自珠粒分離，留下密碼。因為此最後一種構造容許在無編碼基團之潛在干擾下篩選測試化合物’故其尤其有價值。肽庫成M及其對應標記之獨立解離及定序技術中的實例證實該等標記可準確預測肽結構。 —編碼測試化合物文庫之_替代形式使用_組用作二進製山馬之不可排序之電泳標記分子等人·（Η”） PNAS 90.10922-10926)。實例性標記係鹵代芳族炫基醚，其可藉由電子俘獲氣相層析(ECGC)以其三甲基甲矽烷基醚形式以低於飛莫耳水平檢測。烷基鏈長度以及芳繼物取代基之性f及位置的變化容許合成至少40個此等標。己其原則上可編碼24G(例如多於1()12)個不同分子。在最 «道⑽lmeyer等人·，見上文）中，將該等標記經由可光致斷裂一肖基f基連接體結合至約1%肽庫可得之胺基基團。此方法便於製備肽類或其他含胺分子之組合庫。然 X已研發出_種更通用之系統’其料編碼基本上任一 °此處’化合物欲經由可光致斷裂連接體連接至固月-|而標記藉助鄰苯二_連接體經由碳稀插入至珠粒 124246.doc -78- 200826944 基質中（Nestler等人.（1994) J 〇rg Chem 59:4723-4724)。此正父連接策略容终溶液中用於分析之庫成員之選擇性分離及在標記組氧化性分離後藉由ec：GC隨後解碼。

雖然此項技術中若干醯胺連接之文庫使用其中電泳標記連接至胺基團之一進製編碼，但直接連接此等標記至珠粒基質可使可在經編碼之組合庫中製備之結構具有極大之通用性。以此方式連接，該等標記及其連接體幾乎與珠粒基質本身一樣無反應性。已報道兩種二進製編碼之組合庫，其中電泳標記直接連接至固相（〇hlmeyer等人·（Μ%) PNAS 92:6027-6031)並為產生該標題化合物文庫提供指導。兩種文庫均使用正交連接策略，其中文庫成員藉助光不穩定連接體連接至固體載體而標記藉助僅可藉由劇烈氧化解離之連接體連接。因該等庫成員可重複地自固體載體部分光洗脫，故庫成員可在多個分析中使用。連續光洗= 亦容許極高通量反覆篩選策略··第一，多種珠粒置於％、孔微量滴定板中；第：，化合物部分分離並轉移至分析板；第三，金屬結合分析識別活性孔；第四，對應珠粒逐一重排列至新的微量滴定板中；第五，識別單一活性化合物；及第六，解碼該等結構。口實例現已對本發明進行概括闡述，藉由參考以下實例將更容易理解本發明，所涵蓋之實例僅用於閣釋本發明某些態^ 及實施例，並不欲限制本發明。 ^ 7 一般製程： 124246.doc -79- 200826944

用胺、HNRfR’’、在二氯甲烷中或在二氣甲烷與甲烷 (9:1)及三乙胺之混合物中處理化合物L4。反應混合物在室溫下攪拌。向反應溶液中加入二氯甲烧及水，並分離該等層。用二氯甲烷萃取水性層。用1 〇%檸檬酸、水及鹽水洗滌組合之有機層並經硫酸鈉乾燥。對於具有鹼性取代基（胺等）之產物，可用飽和碳酸氫鈉溶液代替10%擰檬酸。在真空中濃縮乾燥有機部分並視情況藉由急驟層析法或藉由重結晶純化。實例1

化合物1 M.W.(計算值）：545.66 M.W.(質譜）：546.2 實例2 124246.doc -80- 200826944

化合物2 M.W.(計算值）：462.57 M.W·(質譜）：463.2

實例3

化合物3 M.W.(計算值）：461.59 M.W.(質譜）：462.2

實例4

M.W_(計算值）：435.50 M.W.(質譜）：436.2 124246.doc -81 - 200826944 實例

實例6 M.W.(計算值）：463.56 M.W.(質譜）：464.3

1，實例化合物6 M.W.(計算值）：479.56 M.W·(質譜）：480.3

化合物7 M.W.(計算值）：507.61 M.W.(質譜）：508.3 124246.doc -82- 200826944 實例

化合物8 M_W.(計算值）：419.50 M.W.(質譜）： 420.4 實例9

化合物9 M.W.(計算值）：477.58 M.W.(質譜） 478.4 實例10

M.W.(計算值）：535.66 M.W·(質譜） 536.4 124246.doc -83 - 200826944 實例11 M.W·(計算值）

化合物11 565.14 M.W·(質譜） 566.1 實例12

化合物12 M.W.(計算值）：463.5 1 M.W·(質譜）： 462.2 實例1 3

化合物13 517.16 M_W.(計算值）：516.62 M.W·(質譜） 124246.doc -84- 200826944 實例14

化合物14

M.W_(計算值）：506.58 M.W.(質譜）：507.15 實例1 5

M.W.(計算值）：573.72 M.W.(質譜）：574.3 124246.doc -85- 200826944 實例16

化合物16 546.13 M.W.(計算值）：545.66 M.W.(質譜）：實例17

M.W.(計算值）：493.58 M.W.(質譜）： 494.1 1 124246.doc 86- 200826944 實例1 8

M.W.(計算值）：559.69 M.W.(質譜）：560.1 8 實例19

M.W.(計算值）：558.66 M.W.(質譜）：559.17 124246.doc -87- 200826944 實例20

M.W.(計算值）：516.62 M.W·(質譜）：517.29 實例21

實例22

124246.doc -88- 200826944 實例23

M.W.(計算值）：433.55 M.W·(質譜）：434.3 實例24

M.W.(計算值）：587.7 M.W.(質譜）：588.3 表1· 化合物編號分子量 IC50(_ 1 545.663 0.14 2 462.573 0.64 3 461.585 0.10 4 435.503 1.08 5 463.557 0.16 6 479.556 0.52 7 507.61 0.35 8 419.504 1.00 124246.doc -89- 200826944 9 477.584 0.11 10 535.664 0.34 11 565.137 LOO 12 463.513 0.10 13 516.621 0.05 14 506.582 0.10 15 573.717 0.16 16 545.663 0.04 17 493.583 0.06 18 559.69 0.03 19 558.658 0.05 20 516.621 0.14 21 573.717 1.50 22 587.7 0.05 23 433.531 0.19 24 587.7 0.20 表2· 化合物編號 Caco-2 (10_6釐米/秒） PAMPA (10_6釐米/秒）溶解度 (微克/毫升） Τι/2(分鐘）肝微粒體非專一性結合 (%) 蛋白質結合 (%) AtoB BtoA Hex Lee pH 7.4 pH 2.7 人類鼠 1 〜1·06 111.17 124.14 33.95 45.4 2 1.475 9.875 1.17 1.47 >50 >50 3 50.8 50.4 53.9 15 90.15 4 〜.0062 0.0019 5 51.85 56.25 78.19 7.14 >50 >50 19.3 12.34 23.64 97.4 6 4.3 28.1 〜.08 7 48.56 57.41 76.076 25.5 98.2 8 45.4 47.4 68.92 44.2 97.6 9 55.1 60.9 133.26 9.83 9.8 35.85 99 10 48.97 89.9 98.8 11 6.87 30.53 3.86 >50 >50 12 2.2 5.5 0.8 97.5 13 10.6 36.67 12.66 16.58 5.95 91.15 14 20.62 48.75 9.9 97.6 124246.doc -90- 200826944 15 8.45 40.65 110 115 30.76 34.03 8.78 84.48 16 2.65 45.35 >60 59.85 9.72 89 17 40.48 39.44 1.08 6.83 36.5 98.4 18 4.11 46.29 44.08 32.99 22.15 90.55 19 7.86 44.82 22.43 23.99 15.5 89.55 20 90.9 93.3 7.4 96.3 21 26 111.5 47 34 68.4 92.9 22 0.8 88.45 23 24 >116.7 > 124.4 6.6 84.5 表3· 化合物編號 PDE-1 IC5〇(M) PDE-3 IC5〇(M) PDE-4 人類 IC5〇(M) PDE-5 人類 ICso(M) PDE-6 牛 ic5〇(M) 慢性細胞毒性 (小鼠3T3) GIso(M) lc5〇(M) 1 9.50E-08 1.40E-10 4.40E-09 2 8.20E-08 1.93E-06 6.46E-10 1.63E-08 > 7.5E-05 > 7.5Ε-05 3 1.19E-08 3.23E-07 1.07E-10 3.74E-09 >5.E-05 > l.E-04 4 1.87E-08 2.03E-06 1.08E-09 5.63E-09 〜5.E-05 > l.E-04 5 1.72E-08 1.29E-06 1.84E-06 1.63E-10 1.97E-09 〜Ι,Ε-04 > l.E-04 6 2.60E-08 1.50E-06 5.20E-10 1.70E-08 7 1.47E-08 7.84E-07 3.56E-10 2.90E-09 8 3.10E-08 1.20E-06 1.00E-09 5.00E-09 9 1.29E-08 6.97E-07 1.12E-06 1.13E-10 9.46E-10 8.73Ε-05 > l.E-04 10 1.20E-08 5.46E-07 3.40E-10 2.60E-09 11 4.80E-08 2.10E-06 1.00E-09 2.30E-08 2.50Ε-05 > l.E-04 12 2.40E-08 1.30E-06 5.00E-06 1.00E-10 4.80E-10 13 3.50E-09 7.77E-07 3,73 E-07 5.10E-11 6.45E-10 14 1.20E-08 6.48E-07 1.55E-06 1.04E-10 2.90E-09 15 4.63E-08 2.23E-06 3.69E-06 1.60E-10 1.09E-09 16 1.70E-08 9.41E-07 9.63E-07 4.00E-11 3.65E-10 124246.doc -91 - 200826944 17 2.60Ε-09 3.91Ε-07 L10E-06 6.60Ε-11 8.60Ε-10 18 1.60Ε-08 5.07Ε-07 1.30Ε-06 3.70Ε-11 6.40Ε-10 19 2.55Ε-09 1.20Ε-06 6.86Ε-07 5.60Ε-11 6.85Ε-10 20 1.15Ε-08 L17E-06 9.44Ε-07 1.35Ε-10 6.30Ε-10 21 7.60Ε-08 9.60Ε-06 3.70Ε-06 1.50Ε-09 1.20Ε-08 -^ 22 1.85Ε-08 5.11Ε-07 2.95Ε-06 5.00Ε-11 9.20Ε-10 —— 23 1.50Ε-08 3.70Ε-06 2.30Ε-06 1.90Ε-10 6.20Ε-10 24 9.30Ε-09 4.00Ε-06 4.30Ε-06 2.00Ε-10 1.30Ε-09 參考資料之引用

本文引用之所有專利及公開案皆以其整體引用的方式併入本文中。等效物 κ Ί 4 7]寸砀纖到驭1重用幂规員〒可確本文所述本發明具體實施例之許多等效物。此等等效物皆意欲涵蓋於下琉由丄主由 Ρ連申請專利範圍内。 124246.doc -92-

Claims

200826944 十、申請專利範圍： 1· 一種式A化合物··

或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 Rl係較低碳數烷基； 2 y c U R係選自較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數炔基’其中該較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數炔基可視情況經一或多個鹵素、較低碳數烷氧基、羥基、CN、N〇2、胺基、醯基胺基、醯胺基、羰基及烧硫基取代； R係選自較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數炔基，其中該較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數炔基可視情況經一或多個鹵素、較低碳數烷氧基、羥基、CN、NQ2、胺基、酿基胺基、酿胺基、魏基及烧硫基取代； A係N或C-H ; B係 N、C-H、C-(S02-R4)或 c_c〇 r4 ; D係 N、C-H、C-(S〇2_r4)或 c_c〇 r4; E係N或C-H ; 且B或D之一係ϋ- 其中A、Me中僅有—個可係n (SO2-R4)或 C-CO-R4 ; R4係具有下式之基團： ΐ 24246.doc 200826944 -NH-R41， •N(R42)(R43), (οώ ，及 R 1 係選自 C3-C6 烧基、C2-C3 烧基-〇H、_(ch2) N(H)(R51)及-(CH2),-N(R52)(R53); η R51係選自烧基、環烧基、環稀基、烧基燒基、燒基-0-芳基、婦基、炔基、芳院基、芳基及雜環基團； u R44

-N(R46)2; R52及R53連同其與之連接之氮形成5-至7-員環，其經一或兩個氧代基團於環碳處取代且其可視情況含有另一雜原子並且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、N〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；以系1至6 ; r42 係選自烷基及C2-C6烷基-0-烷基； R43 係選自烷基、C2-C6烷基-NH-烷基、C2-C6烷基-ο-烷基、烷基-C02H、C2-C6烷基-CH(0-烷基）（0-烷基）、C2-C6烷基·ο:η2(ο-烷基）-烷基-〇-烷基、 -(CH2),-N(H)(R51)及-(CH2 VN(R52)(R53); R44 係選自由下列組成之群：-(CH2VN(R12)(R13)、 124246.doc 200826944 -(CH2),-N(Rn)-(CH2hC(〇)R14、-(CH2\-C(0)R14、 -(CH2VC(0)-(CH2X〇Ru、-(CH2VC(〇HCH2),N(R12)(R13) 及-(CH2)r0_(CH2h-C(0)R14，每個R11係獨立選自H、烷基、烷基-〇-烷基、烷基芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R12及R13係獨立選自Η、烷基、環烷基、環烯基、烷基_0-烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或R12及R13可連同其與之連接之氮形成5-至7-員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、Ν〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R14係獨立選自Η、烷基、-ΟΗ、-0-烷基、-〇-芳基、-0-芳烷基、-烷基烧基、·烷基_〇_芳基、稀基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；彳係1至6 ; 广係0至6 ; s係0至6 ; R45係選自由下列組成之群：-(CH2)V-N(R25)(R26)、 -(CH2)v-N(R21HCH2)w-C(0)R24、-(CH2)v-C(0)R24、 -(CH2),C(〇HCH丄OR21、-(CH2XC(〇)(CH2)w-N(R22)(R23)、 -(CH2)v-0-(CH2)w-C(0)R24 ； 124246.doc 200826944 每個R 1係獨立選自H、烷基、烷基烷基、烷基芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R22及R23係獨立選自H、烷基、環烷基、環烯基、烷基-0-烷基、烷基_〇_芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或R22及R23可連同其與之連接之氮形成5-至7-員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、N〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R24係獨立選自Η、烷基、_〇H、_〇_烷基、_〇•芳基、·〇-芳烷基、-烷基烷基、-烷基芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團； R25及R26連同其與之連接之氮形成5-至7_員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、Ν〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團； Η系0至6 ; ν係1至6 ; w係0至6 ; X係1或2 ; y係1或2 ;且兩個R46均選自C2-C6烷基_0H及C2-C6烷基_〇_CyC6燒 124246.doc 200826944 基。 2.如請求項1之化合物，其具有式a1 :

或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 Rl係較低碳數烷基； Ο R2&R3係獨立選自較低碳數烷基及較低碳數烯基及較低碳數炔基，其中該較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低厌數块基可視情況經一或多個_素、較低碳數院氧基、經基、CN、N〇2、胺基、醯基胺基、醯胺基、羰基及院硫基取代； r4係具有下式之基團：棚-R41， •N(R42)(R43)，

(c62>y >及 -N(R46)2； R41 係選自 C3-C6 烷基、c2-c3 烷基-oh、-(CH2)a-N(H)(R51)及-(CH2)a-N(R52)(R53); R51係選自烷基、環烷基、環烯基、烷基烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基 124246.doc 200826944 團； R52及R53連同其與之連接之氮形成5_至'員環，其經一或兩個氧代基團於環碳處取代且其可視情況含有另一雜原子並且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、N〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團； α係1至6 ; R 係選自院基及C2-C6烧基-0-院基； R 係選自烧基、C2-C6烧基-ΝΗ-烧基、c2-C6烧基-〇- 烧基、烧基-CO2H、C2-C6烧基-CH(〇-院基）（〇_烧基）、C2-C6烷基-CH2(0-烷基）-烷基烷基、 -(CH2)a-N(H)(R51)及-(CH2VN(R52)(R53); r44係選自由下列組成之群：-(CH2)g-N(R12)(R13)、 -(CH2)r-N(R11).(CH2)iC(0)R14 > -(CH2),-C(0)R14 > -(CH2)r-C(0)-(CH2)50Rn、-(CH2)r-C(0)-(CH2),N(R12)(R13) 及-(CH2)r0_(CH2h-C(0)R14，每個R11係獨立選自H、烷基、烷基_0-烷基、烷基-〇-方基、稀基、快基、環烧基、j哀稀基、方烧基、芳基及雜環基團；每個R12及R13係獨立選自Η、烷基、環烷基、環烯基、烷基-〇_烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或R12及R13可連同其與之連接之氮形成5-至7-員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代： 124246.doc 200826944 鹵素、CN、N〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R14係獨立選自Η、烷基、_0H、-〇-烷基、七_芳基、-〇_芳烷基、-烷基_〇_烷基、烷基芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團； g係1至6 ; r係0至6 ;

s係0至6 ; R45係選自由下列組成之群·· -(CH2)v-N(R25)(r26)、 -(CH2)v.N(R21).(CH2)m；.C(0)R24 > -(CH2)v.C(〇)R^ λ -(ch2),c(o)-(ch2)wor21 MCH2)a〇)(CH2)w_n(r22)(r23)、，(CH2)v-〇-(CH2K-C(〇)R24 ; 每個R21係獨立選自H、烷基、烷基烷基、烷基芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R22及R23係獨立選自H、烷基、環烷基、環烯基、烷基-0-烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或R22&R23可連同其與之連接之氮形成5-至7-員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代·· 環烷基、烯基、炔烷基、·0-芳鹵素、CN、N02、氧代、烷基、基、芳烷基、芳基及雜環基團；母個R 4係獨立選自Η、烧基、·〇η 124246.doc 200826944 基、-Ο-芳烷基、·烷基烷基、-烷基_〇_ 7暴、缔基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳茂土及雜環基團；及 • R25及R26連同其與之連接之氮形成5-至7-員产只來，其可 • 視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自列之取代基取代：i素、CN、N〇2、氧代、烷基、I 烧基、坤基、炔基、芳烧基、芳基及雜環基團； ί係0至6 ; f v係1至6 ; w係0至6 ; X係1或2 ; y係1或2 ;且兩個R均選自C2-C6烷基-OH及C2-C6烷基-〇-C2-C6烷基。 3.如請求項2之化合物，其具有式a2:

ϋ (Α2) . 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 • Μ係具有下式之基團： 124246.doc 41 200826944 -n(r42)(r43)，

-N(R，2; R 係選自 C3-C6 ：)：完基、C2-C3 ：)：完基 _〇h、-(ch2) · N(H)(R51)及-(CH2)a-N(R52)(R53);

R51係選自烷基、環烷基、環烯基、烷基_〇_烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團； R52及R53連同其與之連接之氮形成5-至7-員環，其經一或兩個氧代基團於環碳處取代且其可視情況含有另一雜原子並且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、N02、氧代、烷基、環院基、稀基、快基、芳烧基、芳基及雜環基團； α係1至6 ; 係選自纟完基及C2-C6燒基-〇-炫基； 3 係選自烷基、C2_C6烷基-ΝΗ-烷基、C2-C6烷基-Ο-烷基、烷基-C02H、c2-c6烷基-CH(0-烷基）（〇-烷基）、C2-C6烷基-CH2(〇-烷基）-烷基-〇-烷基、 -(CH2)a-N(H)(R51)及-(CH2)a-N(R52)(R53); 4 係選自由下列組成之群：-(CH2)^N(R12)(R13)、 124246.doc 200826944 -(CH2)r-N(Rn)-(CH2hC(0)R14、_(CH2)《-C(0)R14、 -(CH2)^C(0).(CH2),0Rh > -(CH2)r-C(0)-(CH2),N(R12)(R13) 及-(CH2)r〇-(CH2)fC(0)R14，每個R11係獨立選自H、烷基、烷基-〇-烷基、烷基芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R12及R13係獨立選自Η、烷基、環烷基、環烯基、烷基烷基、烷基_〇_芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或R12及R13可連同其與之連接之氣形成5-至7-員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、Ν〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳院基、芳基及雜環基團；每個R14係獨立選自Η、烷基、-oh、-0-烷基、-〇-芳基、-〇-芳烷基、烷基-〇-烷基、-烷基-〇-芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；分係1至6 ; Η系0至6 ; ^係0至6 ; R45係選自由下列組成之群：e(CH2)/N(R25)(R26)、 _(CH2)v-N(R21)-(CH2)w-C(〇)R24、-(CH2)v-C(0)R24、 -(CH2),C(0).(CH2)w0R21 > -(CH2),C(0)(CH2)w-N(R22)(R23), -(CH2)v-〇-(CH2)f C(0)r24 ; 124246.doc -10- 200826944 每個R21係獨立選自Η、烷基、烷基-ο-烷基、烷基_〇. 芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R22及R23係獨立選自Η、烷基、環烷基、環烯基、烷基烷基、烷基-〇-芳基、烯基、炔基、芳烷基、务基及雜環基團；或R2 2及R23可連同其與之連接之氮形成5-至7-員環，其可視情況含有另一雜原 Ο L/ 子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、Ν〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R24係獨立選自Η、烷基、-ΟΗ、-〇_烷基、_〇_芳基、芳烷基、-烷基_〇_烧基、-烷基芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團； R及R26連同其與之連接之氮形成5-至7_員環，其可視h ’兄含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：_素、CN、N〇2、氧代、烷基、環垸基、稀基、炔基、芳絲、芳基及雜環基團； ί係0至6 ; ν係1至6 ; y係1或2;且 -0-c2-c6 烷兩個R均選自C2_C6烷基_〇]9[及C2_C6烷基 124246.doc -11 - 200826944 基。 4.如請求項1之化合物，其具有式：

(Βι) 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 R1係較低碳數烷基； R2及R3係獨立選自較低碳數烷基及較低碳數烯基及較低碳數炔基，其中該較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數炔基可視情況經一或多個_素、較低碳數垸氧基、羥基、CN、N〇2、胺基、醯基胺基、醯胺基、羰基及烧》硫基取代， R 係選自 C3-C6 烧基、C2-C3 烧基-ΟΗ、-((3Η2)β-Ν(Η)(Ι151) 及-(CH2)a-N(R52)(R53);

R51係選自烷基、環烷基、環烯基、烷基_〇_烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團； & R52及R53連同其與之連接之氮形成5_至7_員環，其經一或兩個氧代基團於環碳處取代且其可視情況含有另一雜原子並且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代··齒素、CN、N〇2、氧代、烧基、環烷基、烯基、块基、芳烷基、芳基及雜環基團； 124246.doc -12- 200826944 ^係1至6 ; 2 2 R及R23係獨立選自Η、烷基、環烷基、環烯基、烷基_ 0燒基、燒基-〇-芳基、稀基、炔基、芳烧基、芳基及雜環基團；或R22及R23可連同其與之連接之氮形成5_至厂員ί衣’其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、Ν02、氧代、烷基、環燒基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；且 ν係1至6。 5·如請求項4之化合物，其具有式β2:

(Β2) 其中， R 1 係選自 C3-C6 烷基、C2-C3 烷基-OH、-(CH2)a-N(H)(R51)&_(CH2)a-N(R52)(R53); R51係選自烷基、環烷基、環烯基、烷基烷基、烷基-0-芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團； R52及R53連同其與之連接之氮形成5_至7-員環，其經 ^ 一或兩個氧代基團於環碳處取代且其可視情況含有另一雜原子並且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：_素、CN、N02、氧代、烷基、環烷 124246.doc -13- 200826944 基、烯基、炔基 α係1至6 ; 芳烷基、芳基及雜環基團； R及R23係獨立選自Η、烷美、产卜甘 ^ ^ . 烷基％烷基、環烯基、烷基- 〇-烧基、燒基-〇_芳基、浠基、块基、芳烧基、芳基及雜環基團；或RlR、連同其與之連接之氮形成5•至7_ Ο 員％，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、ΝΑ、氧代、烷基、環燒基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；且 V係1至6。 Lj 6.如請求項丨之化合物，其具有選自以下之結構：

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或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 R1係較低碳數烷基； R2及R3係獨立選自較低碳數烷基及較低碳數烯基及較低 ζ) 碳數炔基，其中該較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數炔基可視情況經一或多個！|素、較低碳數烷氧基、羥基、CN、Ν02、胺基、醯基胺基、醯胺基、羰基及烷硫基取代； R42係選自烷基及(：2-〇6烷基-〇-烷基； R43係選自烧基、CVC6燒基-ΝΗ-烧基、C2-C6烧基-〇_烧基、烷基-C02H、c2-c6烷基-CH(0_烷基）（〇-烷基）、 C2_C6 烧基-CH2(〇-烷基）·烷基 _〇_ 烷基、 O N(H)(R51)及-(CH2),-N(R52)(R53); R22及R23係獨立選自H、烷基、環烷基、環烯基、烷基_ 0-烷基、烷基-0-芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或R22及R23可連同其與之連接之氮形成5_至7_ 員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、NO2、氧代、烧基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；且 v係1至6。 124246.doc -15 - 200826944 8·如請求項7之化合物，其具有式C2··

或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 R係選自烷基及C2-C6烷基-0-烷基； R43係選自烷基、c2-c6烷基-NH-烷基、C2-C6烷基-0-烷基、燒基-C02H、C2-C6烷基-CH(0·烷基）（〇_烷基）、 C2-C6烷基韻2(〇_烷基）_烷基4烷基、_(CH2)a-N(H)(R51)及 _(CH2LN(R52)(R53); R及R23係獨立選自η、烷基、環烷基、環烯基、烷基_ 0烷基、烧基芳基、烯基、炔基、芳烧基、芳基及雜裱基團；或R22及R23可連同其與之連接之氮形成5_至7_ 員裒其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、ν〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、快基、芳烷基、芳基及雜環基團，·且 V係1至6。 9·如請求項1之化合物，其具有選自以下之結構·· 124246.doc -16 - 200826944

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-18- 124246.doc 200826944 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 Rl係較低碳數烷基； R2及R3係獨立選自較低碳數烷基及較低碳數烯基及較低碳數炔基，其中該較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低石反數炔基可視情況經一或多個齒素、較低碳數烧氧基、經基、CN、N02、胺基、醯基胺基、醯胺基、羰基及烷硫基取代； R44 係選自由下列組成之群：-((：Η2νΝ(Ι112)(ί113)、 -(CH2)r-N(RuHCH2)5C(0)R14、-(CH2)e-C(0)R14、 -(CH2)r-C(0)-(CH2h〇Rn、-(CH2)r-C(0)-(CH2)sN(R12)(R13) 及-(CH2)r0-(CH2),-C(0)R14，每個R11係獨立選自H、烷基、烷基-〇-烷基、烷基·〇· 芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R12及R13係獨立選自Η、烷基、環烷基、環烯基、烷基烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或R12及R13可連同其與之連接之氮形成5-至7_員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、Ν〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R14係獨立選自Η、烷基、-ΟΗ、-0-烷基、_〇_芳基、芳烷基、-烷基-〇_烷基、-烷基_0-芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環 124246.doc -19- 200826944 基團；《係1至6 ; 厂係0至6 ; 以系〇至6 ;且 X係1或2。 η·如請求項10之化合物，其具有式d2 :

或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 R1係較低碳數烷基； 2 3 R及R係獨立選自較低碳數烷基及較低碳數烯基及較低碳數炔基，其中該較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數炔基可視情況經一或多個齒素、較低碳數烷氧基、

經基、CN、N〇2、胺基、醯基胺基、醯胺基、羰基及烷硫基取代； R44 係選自由下列組成之群：-(cha-ncrUkr13)、 -(CH2)r_N(Rn)-(CH2hC(〇)R14、_(CH2VC(0)R14、 1 > -(CH2),.C(0).(CH2),N(R12)(R13) 及-(CH2)r〇_(CH2VC(0)R14，每個R11係獨立選自Η、烷基、烷基-〇-烷基、烷基-〇_ 芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團； 124246.doc -20- 200826944 每個R12及R13係獨立選自Η、烷基、環烷基、環烯基、烷基烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或汉^2及Ri3可連同其與之= 接之氮形成5-至7-員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、N〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R14係獨立選自H、烷基…0H、_〇烷基、山芳基、-〇_芳烷基、-烷基-〇-烧基、_烷基_〇_芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團； Θ係1至6 ; 厂係0至6 ; s係0至6。 12·如請求項11之化合物，其具有式d3 :

(〇3) 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 η 4 4 R 係選自由下列組成之群： -(CH2VN(R12)(R13) > -(CH2),-NCR1 C(0)R14 > -(CH2)^C(0)R14、-(CH2)r-C(〇HCH2),ORn、 >(CH2)r-C(0)-(CH2),N(R12)(R13) A -(CH2)rO-(CH2)^ 124246.doc 200826944 C(0)R14，每個R係獨立選自H、烷基、烷基七_烷基、烷基·〇_ 芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜ί展基團；每個R12及R13係獨立選自Η、烷基、環烷基、環烯基、烷基-0-烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或R12及Ru可連同其與之連接之氮形成5 -至7-員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代·· 鹵素、CN、N〇2、氧代、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳烧基、芳基及雜環基團；每個R14係獨立選自Η、烷基、-oh、-〇-烷基、·〇_芳基、-〇-芳烷基、-烷基_〇_烷基、-烷基芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團； Θ係1至6 ; 广係〇至6 ; '係0至6。 1 3 .如請求項12之化合物，其具有以下結構··

124246.doc -22· 200826944 14·如請求項1之化合物，其具有式E〗：

或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 R1係較低碳數烷基；

r2及R3係獨立選自較低碳數烷基及較低碳數烯基及較低碳數块基，其中該較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低碳數块基可視情況經一或多個_素、較低碳數烷氧基、經基、CN、N02、胺基、醯基胺基、醯胺基、羰基及烷硫基取代； R45 係選自由下列組成之群：-(ch2)v-n(r25)(r26)、 -(CH2)v-N(R21)-(CH2)w-C(0)R24、-(ch2)v-c(o)r24、 (CH2),C(0).(CH2)w0R21 > -(CH2)rC(0)(CH2)w-N(R22)(R23) > _(CH2)v-〇-(CH2)w-C(0)R24 ; 每個R21係獨立選自H、烷基、烷基-〇_烷基、烷基_〇_ 芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R 2及R23係獨立選自H、烷基、環烷基、環烯基、烷基烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團；或尺22及]^23可連同其與之連接之氮形成5-至7-員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代·· 124246.doc -23 - 200826944 鹵素、CN、NO 哩牙、、ln、N〇2、氧代、烷基、環烷基、基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R24係獨立選自H、烷基、_0H、_〇_烷烯基、块基、- -OH、-〇-烷羞基、·烷基-0- -0-芳燒基、-烷基烷基、_烷基炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、

务基及雜環基團； R 5及R26連同其與之連接之氮形成5_至7_員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：鹵素、CN、N〇2、氧代、烷基、埽烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基及雜環基團； Μ系0至6 ; ν係1至6 ;且 w係0至6。 15·如請求項14之化合物，其具有式ε2 ··

或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 r45 係選自由下列組成之群：-(ch2)v_n(r25)(r26)、 -(CH2)v-N(R21)-(CH2)w-C(0)R24、-(CH2)v-C(0)R24、 -(CH2),C(0)-(CH2)w0R21、-(ch2)a〇)(ch2vn(r22)(r23)、 -(CH2)v.〇.(CH2)w-C(0)R24 ; 每個R21係獨立選自H、烷基、烷基-〇-烷基、烷基-Ο ι 24246.doc -24- 200826944 芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R22及R23係獨立選自H、烷基、環烷基、環烯基、烷基烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳烷基芳基及雜環基團；或R22及R23可連同其與之連接之氮形成5-至7-員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代·· 鹵素、CN、N02、氧代、烧基、環烧基、稀基、块基、芳烷基、芳基及雜環基團；每個R24係獨立選自H、烷基、-0H、_〇_烷基、_〇_芳基、芳烷基、-烷基烷基、_烷基七_芳基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳烷基、芳基及雜環基團； R及R26連同其與之連接之氮形成5_至7_員環，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經至多三個選自下列之取代基取代：_素、CN、N〇2、氧代、烷基、環燒基、稀基、炔基、芳烧基、芳基及雜環基團； ί係0至6 ; 以系1至6 ;且冰係0至6 〇 16·如％求項1之化合物，其具有選自以下之結構： 124246.doc -25- 200826944

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17·如請求項1之化合物，其具有下式··

或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中 Rl係較低碳數烷基； R及R係獨立選自較低碳數烷基及較低碳數烯基及較低石反數块基’其中該較低碳數烷基、較低碳數烯基及較低

石反數炔基可視情況經一或多個_素、較低碳數烷氧基、搜土、CN、N〇2、胺基、醯基胺基、醯胺基、羰基及烷硫基取代；兩個R 6均選自C2~C6烷基-OH及C2-C6烷基-0-C2-C6烷基。 18.如請求項17之化合物’其具有下式： 124246.doc •27- 200826944 19. 20. 21.

或其醫樂上可接受之鹽、立體異兩個R46均選自c2-c6烷基_〇H 、、中基。 H&C2'c^*-〇-c2-Ca 一種治療勃起功能障礙之方法，其包括向患有勃起功能障礙的患者聯合投：治療求項1-18之化合物及醫藥上，如Μ 牧又< Η形劑。一種治療心血管病症之方法，其包括：向患有心血管病症的患者聯合投與治療有效量之項1-18之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。明，如請求項20之方法’其中該心血管病症係高血壓。 124246.doc 28- 200826944 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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