JPWO2019140227A5 - - Google Patents
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Description
この明細書に言及されている、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物のすべては、２０１８年１月１２日に出願の米国仮特許出願第６２／６１６，６７２号を含め、本記載と一致しない程度に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
上述から、本発明の具体的な実施形態が、例示目的のために本明細書に記載されているが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な修正が行われてもよいことが理解されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によるもの以外の限定は受けない。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕以下の構造（Ｉ）を有する化合物：
(I)
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体（式中、
Ｍは、出現毎に独立して、生物学的に活性な部分もしくはその断片、生物学的に活性な部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位であり、ただし、出現するＭの少なくとも１つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Ｌは、生理的に開裂可能なリンカーであり、
Ｌ 1 、Ｌ 2 、Ｌ 3 およびＬ 4 は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレンリンカーまたはヘテロアルキレンリンカーであり、
Ｒ 1 は、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ 2 は、電子対、Ｈ、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、ホスホ、チオホスホ、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキルおよびチオホスホアルキルエーテルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルまたはそれらの組合せにより置換されていてもよく、
Ｒ 3 は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、－ＮＨ 2 、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、－Ｏアラルキル、ホスフェート、チオホスフェート、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、－Ｏアルキルホスホ、－Ｏアルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、－Ｏアルキルエーテルホスホ、－Ｏアルキルエーテルチオホスホ ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、－Ｏホスホアルキル、－Ｏホスホアルキルエーテル、－Ｏチオホスホアルキル、－Ｏチオホスホアルキルエーテル、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、－Ｏアラルキル、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、－Ｏアルキルホスホ、－Ｏアルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、－Ｏアルキルエーテルホスホ、－Ｏアルキルエーテルチオホスホ ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、－Ｏホスホアルキル、－Ｏホスホアルキルエーテル、－Ｏチオホスホアルキル、－Ｏチオホスホアルキルエーテルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルまたはそれらの組合せにより置換されていてもよく、
Ｒ 4 は、出現毎に独立して、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＺ、ＳＺまたはＮ（Ｒ 6 ） 2 であり、Ｚは、陽イオンであり、Ｒ 6 はそれぞれ、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ 5 は、出現毎に独立して、オキソ、チオキソであるか、または存在せず、
Ｑは、出現毎に独立して、標的指向性部分の相補性反応性基Ｑ’と共有結合の形成が可能な、反応性基、またはその保護形態を含む部分であり、
Ｌ’は、出現毎に独立して、Ｑへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体もしくは固体支持体残基、固体支持体もしくは固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、または構造（Ｉ）のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
ｎは、１以上の整数であり、
ｑは、ｎの少なくとも１つの整数値に対して、１以上の整数である。
ｗは、ｎの各整数値に対して、０以上の整数であり、
ただし、ｎが１より大きい場合、出現するＬの少なくとも１つは、酸素および３個以下の炭素を含むことを条件とする）。
〔２〕以下の構造（Ｉａ）を有する、前記〔１〕に記載の化合物。
（式中、
Ｍは、出現毎に独立して、生物学的に活性な部分もしくはその断片、生物学的に活性な部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位であり、ただし、出現するＭの少なくとも１つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Ｌは、生理的に開裂可能なリンカーであり、
Ｌ 1 およびＬ 2 は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレンリンカーまたはヘテロアルキレンリンカーであり、
Ｒ 1 は、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ 2 は、電子対、Ｈ、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、ホスホ、チオホスホ、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキルおよびチオホスホアルキルエーテルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルまたはそれらの組合せにより置換されていてもよく、
Ｒ 3 は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、－ＮＨ 2 、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、－Ｏアラルキル、ホスフェート、チオホスフェート、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、－Ｏアルキルホスホ、－Ｏアルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、－Ｏアルキルエーテルホスホ、－Ｏアルキルエーテルチオホスホ ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、－Ｏホスホアルキル、－Ｏホスホアルキルエーテル、－Ｏチオホスホアルキル、－Ｏチオホスホアルキルエーテル、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、－Ｏアラルキル、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、－Ｏアルキルホスホ、－Ｏアルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、－Ｏアルキルエーテルホスホ、－Ｏアルキルエーテルチオホスホ ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、－Ｏホスホアルキル、－Ｏホスホアルキルエーテル、－Ｏチオホスホアルキル、－Ｏチオホスホアルキルエーテルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルまたはそれらの組合せにより置換されていてもよく、
Ｒ 4 は、出現毎に独立して、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＺ、ＳＺまたはＮ（Ｒ 6 ） 2 であり、Ｚは、陽イオンであり、Ｒ 6 はそれぞれ、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ 5 は、出現毎に独立して、オキソ、チオキソであるか、または存在せず、
Ｑは、出現毎に独立して、標的指向性部分の相補性反応性基Ｑ’と共有結合の形成が可能な、反応性基、またはその保護形態を含む部分であり、
Ｌ’は、出現毎に独立して、Ｑへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体もしくは固体支持体残基、固体支持体もしくは固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、または構造（Ｉ）のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
ｎは、１～１０の整数であり、
ただし、ｎが１より大きい場合、出現するＬの少なくとも１つは、酸素および３個以下の炭素を含むことを条件とする）
〔３〕以下の構造（Ｉｂ）を有する、前記〔２〕に記載の化合物。
（式中、
Ｒ 7 、Ｒ 8 、Ｒ 9 およびＲ 10 は、出現毎に独立して、Ｈまたはアルキルであり、
ｘ 1 およびｙ 1 は、出現毎に独立して、０～５の整数である）
〔４〕Ｒ 2 が、Ｈまたは電子対であり、Ｒ 3 が、Ｌ’であるか、またはＲ 2 が、Ｌ’もしくは電子対であり、Ｒ 3 が、Ｈである、前記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔５〕Ｒ 3 が、Ｌ’であり、Ｒ 2 が、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキルまたはチオホスホアルキルエーテルであり、Ｒ 2 が、－ＯＨ、－ＮＨ 2 および－ＳＨから選択される置換基により置換されていてもよい、前記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６〕Ｒ 2 が、以下の構造のうちの１つを有する、前記〔５〕に記載の化合物。
（式中、
Ｒ 2a は、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ 2 、ホスフェート、チオホスフェートまたはＬ’であり、
Ｒ 4a およびＲ 4b は、独立して、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＺまたはＳＺであり、Ｚは、陽イオンであり、
Ｒ 5a およびＲ 5b は、独立して、オキソまたはチオキソであり、
ａ、ｂおよびｃは、それぞれ独立して、１～１０の整数である）
〔７〕Ｒ 2 が、Ｌ’であり、Ｒ 3 が、ＯＨまたはホスフェートである、前記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔８〕Ｒ 2 が、Ｌ’であり、Ｒ 3 が、－ＯＨ、－ＮＨ 2 および－ＳＨから選択される置換基により置換されていてもよい、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホ、チオホスホ、－Ｏアルキルホスホ、－Ｏアルキルチオホスホ、－Ｏアルキルエーテルホスホ、－Ｏアルキルエーテルチオホスホ、－Ｏホスホアルキル、－Ｏホスホアルキルエーテル、－Ｏチオホスホアルキルまたは－Ｏチオホスホアルキルエーテルである、前記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔９〕Ｒ 3 が、以下の構造のうちの１つを有する、前記〔８〕に記載の化合物。
（式中、
Ｒ 3a は、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ 2 、ホスフェート、チオホスフェートまたはＬ’であり、
Ｒ 4a およびＲ 4b は、独立して、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＺまたはＳＺであり、Ｚは、陽イオンであり、
Ｒ 5a およびＲ 5b は、独立して、オキソまたはチオキソであり、
ｂおよびｃは、それぞれ独立して、１～１０の整数である）
〔１０〕以下の構造（ＩＩ）を有する化合物：
(II)
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体（式中、
Ｍは、出現毎に独立して、生物学的に活性な部分もしくはその断片、生物学的に活性な部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位であり、ただし、出現するＭの少なくとも１つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Ｌは、生理的に開裂可能なリンカーであり、
Ｌ 1 およびＬ 2 は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレンリンカーまたはヘテロアルキレンリンカーであり、
Ｒ 1 は、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ 2 は、電子対、Ｈ、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、ホスホ、チオホスホ、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキルおよびチオホスホアルキルエーテルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルまたはそれらの組合せにより置換されていてもよく、
Ｒ 3 は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、－ＮＨ 2 、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、－Ｏアラルキル、ホスフェート、チオホスフェート、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、－Ｏアルキルホスホ、－Ｏアルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、－Ｏアルキルエーテルホスホ、－Ｏアルキルエーテルチオホスホ ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、－Ｏホスホアルキル、－Ｏホスホアルキルエーテル、－Ｏチオホスホアルキル、－Ｏチオホスホアルキルエーテル、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、－Ｏアラルキル、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、－Ｏアルキルホスホ、－Ｏアルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、－Ｏアルキルエーテルホスホ、－Ｏアルキルエーテルチオホスホ ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、－Ｏホスホアルキル、－Ｏホスホアルキルエーテル、－Ｏチオホスホアルキル、－Ｏチオホスホアルキルエーテルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルまたはそれらの組合せにより置換されていてもよく、
Ｒ 4 は、出現毎に独立して、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＺ、ＳＺまたはＮ（Ｒ 6 ） 2 であり、Ｚは、陽イオンであり、Ｒ 6 はそれぞれ、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ 5 は、出現毎に独立して、オキソ、チオキソであるか、または存在せず、
Ｑは、出現毎に独立して、標的指向性部分の相補性反応性基Ｑ’と共有結合の形成が可能な、反応性基、またはその保護形態を含む部分であり、
Ｌ’は、出現毎に独立して、Ｑへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体もしくは固体支持体残基、固体支持体もしくは固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、または構造（ＩＩ）のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
ｎは、１以上の整数であり、
ただし、ｎが１より大きい場合、出現するＬの少なくとも１つは、酸素および３個以下の炭素を含むことを条件とする）。
〔１１〕ｎが、２～１５の整数である、前記〔１〕～〔１０〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１２〕以下の構造（ＩＩＩ）を有する化合物：
(III)
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体（式中、
Ｍは、生物学的に活性な部分またはその断片、生物学的に活性な部分のプロドラッグまたはその断片であり、
Ｌは、生理的に開裂可能なリンカーであり、
Ｒ 1 は、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ 2 は、Ｈ、電子対、陽イオンまたはＬ’であり、
Ｒ 3 は、Ｈ、ホスフェート、ＯＨまたはＬ’であり、
Ｒ 4 は、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＺまたはＳＺであり、Ｚは、陽イオンであり、
Ｒ 5 は、オキソまたはチオキソであり、
Ｒ 7 、Ｒ 8 、Ｒ 9 およびＲ 10 は、出現毎に独立して、Ｈまたはアルキルであり、
ｘおよびｙは、それぞれ独立して、０～５の整数である）。
〔１３〕Ｌ 1 またはＬ 2 が、以下の構造のうちの１つを有する、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物。
（式中、ｂは、２～１０の整数である）
〔１４〕Ｌ’が、Ｑへの共有結合を含むリンカーであり、Ｑが、スルフヒドリル、ジスルフィド、活性化エステル、イソチオシアネート、アジド、アルキン、アルケン、ジエン、求ジエン体、酸ハロゲン化物、ハロゲン化スルホニル、ホスフィン、α－ハロアミド、ビオチン、アミノまたはマレイミドである、前記〔１〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１５〕Ｌ’が、固体支持体への共有結合を含むリンカーである、前記〔１〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１６〕固体支持体が、ポリマー製ビーズまたは非ポリマー製ビーズである、前記〔１５〕に記載の化合物。
〔１７〕Ｌ’が、標的指向性部分または標的指向性部分へのリンカーである、前記〔１〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１８〕標的指向性部分が、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストである、前記〔１７〕に記載の化合物。
〔１９〕抗体または細胞表面受容体アンタゴニストが、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）阻害剤、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）阻害剤、フォレートまたはＭＥＴ阻害剤である、前記〔１８〕に記載の化合物。
〔２０〕ｑが、ｎの少なくとも１つの整数値に対して１以上である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔２１〕以下の構造のうちの１つを有する化合物：
またはその塩もしくは立体異性体（式中、
Ｍは、出現毎に独立して、生物学的に活性な部分もしくはその断片、生物学的に活性な部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位であり、ただし、出現するＭの少なくとも１つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Ｌは、生理的に開裂可能なリンカーであり、
Ｌ’は、Ｑへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体もしくは固体支持体残基、または固体支持体もしくは固体支持体残基への共有結合を含むリンカーであり、
Ｑは、標的指向性部分の相補性反応性基Ｑ’と共有結合の形成が可能な、反応性基またはその保護形態を含む部分であり、
ｎは、１以上の整数であり、
ただし、ｎが１より大きい場合、出現するＬの少なくとも１つは、酸素および３個以下の炭素を含むことを条件とする）。
〔２２〕Ｌが、出現毎に独立して、アミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合、二重結合、三重結合、エーテル結合、ケトン、ジオール、シアノ、ニトロまたはそれらの組合せを含むリンカーである、前記〔１〕～〔２１〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２３〕出現するＬの少なくとも１つが、以下の構造：
を有する、前記〔１〕～〔２２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２４〕Ｍが、出現毎に独立して、ＮＳＡＩＤ、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ＥＧＦＲ阻害剤またはアルキル化剤である、前記〔１〕～〔２３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２５〕出現するＭの少なくとも１つが、以下の構造の１つ：
を有する、前記〔１〕～〔２４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２６〕Ｍが、出現毎に、以下の構造の１つ：
を有する、前記〔１〕～〔２５〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２７〕Ｍが、出現毎に、以下の構造：
を有する、前記〔１〕～〔２６〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２８〕Ｍが、出現毎に、以下の構造：
を有する、前記〔１〕～〔２６〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２９〕Ｍが、出現毎に独立して、抗がん薬であり、標的指向性部分が、腫瘍細胞抗原に特異的な抗体である、前記〔１〕～〔２３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔３０〕腫瘍細胞抗原が、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、葉酸受容体、ＣＤ２０またはＣＤ３３である、前記〔２９〕に記載の化合物。
〔３１〕表２から選択される、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３２〕前記〔１〕～〔３１〕のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
〔３３〕単一連結基により抗体に共有結合している前記〔１〕～〔３１〕のいずれか１項に記載の化合物を含む複数のコンジュゲートを含む組成物であって、複数のコンジュゲートが少なくとも９０％の構造均質性を有する、組成物。
〔３４〕複数のコンジュゲートが、少なくとも９５％の構造均質性を有する、前記〔３３〕に記載の組成物。
〔３５〕複数のコンジュゲートが、９９％を超える構造均質性を有する、前記〔３３〕に記載の組成物。
〔３６〕それを必要とする対象に、治療有効量の前記〔１〕～〔３１〕のいずれか１項に記載の化合物、または前記〔３２〕～〔３５〕のいずれか１項に記載の組成物を投与するステップを含む、疾患を処置する方法であって、Ｍがそれぞれ、独立して、疾患を処置するのに有効な生物活性部分である、方法。
〔３７〕疾患ががんであり、Ｍがそれぞれ、独立して抗がん薬である、前記〔３６〕に記載の方法。
上述から、本発明の具体的な実施形態が、例示目的のために本明細書に記載されているが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な修正が行われてもよいことが理解されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によるもの以外の限定は受けない。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕以下の構造（Ｉ）を有する化合物：
(I)
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体（式中、
Ｍは、出現毎に独立して、生物学的に活性な部分もしくはその断片、生物学的に活性な部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位であり、ただし、出現するＭの少なくとも１つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Ｌは、生理的に開裂可能なリンカーであり、
Ｌ 1 、Ｌ 2 、Ｌ 3 およびＬ 4 は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレンリンカーまたはヘテロアルキレンリンカーであり、
Ｒ 1 は、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ 2 は、電子対、Ｈ、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、ホスホ、チオホスホ、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキルおよびチオホスホアルキルエーテルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルまたはそれらの組合せにより置換されていてもよく、
Ｒ 3 は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、－ＮＨ 2 、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、－Ｏアラルキル、ホスフェート、チオホスフェート、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、－Ｏアルキルホスホ、－Ｏアルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、－Ｏアルキルエーテルホスホ、－Ｏアルキルエーテルチオホスホ ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、－Ｏホスホアルキル、－Ｏホスホアルキルエーテル、－Ｏチオホスホアルキル、－Ｏチオホスホアルキルエーテル、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、－Ｏアラルキル、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、－Ｏアルキルホスホ、－Ｏアルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、－Ｏアルキルエーテルホスホ、－Ｏアルキルエーテルチオホスホ ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、－Ｏホスホアルキル、－Ｏホスホアルキルエーテル、－Ｏチオホスホアルキル、－Ｏチオホスホアルキルエーテルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルまたはそれらの組合せにより置換されていてもよく、
Ｒ 4 は、出現毎に独立して、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＺ、ＳＺまたはＮ（Ｒ 6 ） 2 であり、Ｚは、陽イオンであり、Ｒ 6 はそれぞれ、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ 5 は、出現毎に独立して、オキソ、チオキソであるか、または存在せず、
Ｑは、出現毎に独立して、標的指向性部分の相補性反応性基Ｑ’と共有結合の形成が可能な、反応性基、またはその保護形態を含む部分であり、
Ｌ’は、出現毎に独立して、Ｑへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体もしくは固体支持体残基、固体支持体もしくは固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、または構造（Ｉ）のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
ｎは、１以上の整数であり、
ｑは、ｎの少なくとも１つの整数値に対して、１以上の整数である。
ｗは、ｎの各整数値に対して、０以上の整数であり、
ただし、ｎが１より大きい場合、出現するＬの少なくとも１つは、酸素および３個以下の炭素を含むことを条件とする）。
〔２〕以下の構造（Ｉａ）を有する、前記〔１〕に記載の化合物。
（式中、
Ｍは、出現毎に独立して、生物学的に活性な部分もしくはその断片、生物学的に活性な部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位であり、ただし、出現するＭの少なくとも１つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Ｌは、生理的に開裂可能なリンカーであり、
Ｌ 1 およびＬ 2 は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレンリンカーまたはヘテロアルキレンリンカーであり、
Ｒ 1 は、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ 2 は、電子対、Ｈ、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、ホスホ、チオホスホ、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキルおよびチオホスホアルキルエーテルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルまたはそれらの組合せにより置換されていてもよく、
Ｒ 3 は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、－ＮＨ 2 、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、－Ｏアラルキル、ホスフェート、チオホスフェート、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、－Ｏアルキルホスホ、－Ｏアルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、－Ｏアルキルエーテルホスホ、－Ｏアルキルエーテルチオホスホ ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、－Ｏホスホアルキル、－Ｏホスホアルキルエーテル、－Ｏチオホスホアルキル、－Ｏチオホスホアルキルエーテル、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、－Ｏアラルキル、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、－Ｏアルキルホスホ、－Ｏアルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、－Ｏアルキルエーテルホスホ、－Ｏアルキルエーテルチオホスホ ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、－Ｏホスホアルキル、－Ｏホスホアルキルエーテル、－Ｏチオホスホアルキル、－Ｏチオホスホアルキルエーテルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルまたはそれらの組合せにより置換されていてもよく、
Ｒ 4 は、出現毎に独立して、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＺ、ＳＺまたはＮ（Ｒ 6 ） 2 であり、Ｚは、陽イオンであり、Ｒ 6 はそれぞれ、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ 5 は、出現毎に独立して、オキソ、チオキソであるか、または存在せず、
Ｑは、出現毎に独立して、標的指向性部分の相補性反応性基Ｑ’と共有結合の形成が可能な、反応性基、またはその保護形態を含む部分であり、
Ｌ’は、出現毎に独立して、Ｑへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体もしくは固体支持体残基、固体支持体もしくは固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、または構造（Ｉ）のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
ｎは、１～１０の整数であり、
ただし、ｎが１より大きい場合、出現するＬの少なくとも１つは、酸素および３個以下の炭素を含むことを条件とする）
〔３〕以下の構造（Ｉｂ）を有する、前記〔２〕に記載の化合物。
（式中、
Ｒ 7 、Ｒ 8 、Ｒ 9 およびＲ 10 は、出現毎に独立して、Ｈまたはアルキルであり、
ｘ 1 およびｙ 1 は、出現毎に独立して、０～５の整数である）
〔４〕Ｒ 2 が、Ｈまたは電子対であり、Ｒ 3 が、Ｌ’であるか、またはＲ 2 が、Ｌ’もしくは電子対であり、Ｒ 3 が、Ｈである、前記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔５〕Ｒ 3 が、Ｌ’であり、Ｒ 2 が、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキルまたはチオホスホアルキルエーテルであり、Ｒ 2 が、－ＯＨ、－ＮＨ 2 および－ＳＨから選択される置換基により置換されていてもよい、前記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６〕Ｒ 2 が、以下の構造のうちの１つを有する、前記〔５〕に記載の化合物。
（式中、
Ｒ 2a は、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ 2 、ホスフェート、チオホスフェートまたはＬ’であり、
Ｒ 4a およびＲ 4b は、独立して、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＺまたはＳＺであり、Ｚは、陽イオンであり、
Ｒ 5a およびＲ 5b は、独立して、オキソまたはチオキソであり、
ａ、ｂおよびｃは、それぞれ独立して、１～１０の整数である）
〔７〕Ｒ 2 が、Ｌ’であり、Ｒ 3 が、ＯＨまたはホスフェートである、前記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔８〕Ｒ 2 が、Ｌ’であり、Ｒ 3 が、－ＯＨ、－ＮＨ 2 および－ＳＨから選択される置換基により置換されていてもよい、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホ、チオホスホ、－Ｏアルキルホスホ、－Ｏアルキルチオホスホ、－Ｏアルキルエーテルホスホ、－Ｏアルキルエーテルチオホスホ、－Ｏホスホアルキル、－Ｏホスホアルキルエーテル、－Ｏチオホスホアルキルまたは－Ｏチオホスホアルキルエーテルである、前記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔９〕Ｒ 3 が、以下の構造のうちの１つを有する、前記〔８〕に記載の化合物。
（式中、
Ｒ 3a は、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ 2 、ホスフェート、チオホスフェートまたはＬ’であり、
Ｒ 4a およびＲ 4b は、独立して、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＺまたはＳＺであり、Ｚは、陽イオンであり、
Ｒ 5a およびＲ 5b は、独立して、オキソまたはチオキソであり、
ｂおよびｃは、それぞれ独立して、１～１０の整数である）
〔１０〕以下の構造（ＩＩ）を有する化合物：
(II)
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体（式中、
Ｍは、出現毎に独立して、生物学的に活性な部分もしくはその断片、生物学的に活性な部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位であり、ただし、出現するＭの少なくとも１つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Ｌは、生理的に開裂可能なリンカーであり、
Ｌ 1 およびＬ 2 は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレンリンカーまたはヘテロアルキレンリンカーであり、
Ｒ 1 は、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ 2 は、電子対、Ｈ、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、ホスホ、チオホスホ、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキルおよびチオホスホアルキルエーテルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルまたはそれらの組合せにより置換されていてもよく、
Ｒ 3 は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、－ＮＨ 2 、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、－Ｏアラルキル、ホスフェート、チオホスフェート、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、－Ｏアルキルホスホ、－Ｏアルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、－Ｏアルキルエーテルホスホ、－Ｏアルキルエーテルチオホスホ ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、－Ｏホスホアルキル、－Ｏホスホアルキルエーテル、－Ｏチオホスホアルキル、－Ｏチオホスホアルキルエーテル、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフィドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、－Ｏアラルキル、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、－Ｏアルキルホスホ、－Ｏアルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、－Ｏアルキルエーテルホスホ、－Ｏアルキルエーテルチオホスホ ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、－Ｏホスホアルキル、－Ｏホスホアルキルエーテル、－Ｏチオホスホアルキル、－Ｏチオホスホアルキルエーテルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルまたはチオホスホアルキルエーテルまたはそれらの組合せにより置換されていてもよく、
Ｒ 4 は、出現毎に独立して、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＺ、ＳＺまたはＮ（Ｒ 6 ） 2 であり、Ｚは、陽イオンであり、Ｒ 6 はそれぞれ、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ 5 は、出現毎に独立して、オキソ、チオキソであるか、または存在せず、
Ｑは、出現毎に独立して、標的指向性部分の相補性反応性基Ｑ’と共有結合の形成が可能な、反応性基、またはその保護形態を含む部分であり、
Ｌ’は、出現毎に独立して、Ｑへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体もしくは固体支持体残基、固体支持体もしくは固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、または構造（ＩＩ）のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
ｎは、１以上の整数であり、
ただし、ｎが１より大きい場合、出現するＬの少なくとも１つは、酸素および３個以下の炭素を含むことを条件とする）。
〔１１〕ｎが、２～１５の整数である、前記〔１〕～〔１０〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１２〕以下の構造（ＩＩＩ）を有する化合物：
(III)
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体（式中、
Ｍは、生物学的に活性な部分またはその断片、生物学的に活性な部分のプロドラッグまたはその断片であり、
Ｌは、生理的に開裂可能なリンカーであり、
Ｒ 1 は、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ 2 は、Ｈ、電子対、陽イオンまたはＬ’であり、
Ｒ 3 は、Ｈ、ホスフェート、ＯＨまたはＬ’であり、
Ｒ 4 は、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＺまたはＳＺであり、Ｚは、陽イオンであり、
Ｒ 5 は、オキソまたはチオキソであり、
Ｒ 7 、Ｒ 8 、Ｒ 9 およびＲ 10 は、出現毎に独立して、Ｈまたはアルキルであり、
ｘおよびｙは、それぞれ独立して、０～５の整数である）。
〔１３〕Ｌ 1 またはＬ 2 が、以下の構造のうちの１つを有する、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物。
（式中、ｂは、２～１０の整数である）
〔１４〕Ｌ’が、Ｑへの共有結合を含むリンカーであり、Ｑが、スルフヒドリル、ジスルフィド、活性化エステル、イソチオシアネート、アジド、アルキン、アルケン、ジエン、求ジエン体、酸ハロゲン化物、ハロゲン化スルホニル、ホスフィン、α－ハロアミド、ビオチン、アミノまたはマレイミドである、前記〔１〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１５〕Ｌ’が、固体支持体への共有結合を含むリンカーである、前記〔１〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１６〕固体支持体が、ポリマー製ビーズまたは非ポリマー製ビーズである、前記〔１５〕に記載の化合物。
〔１７〕Ｌ’が、標的指向性部分または標的指向性部分へのリンカーである、前記〔１〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔１８〕標的指向性部分が、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストである、前記〔１７〕に記載の化合物。
〔１９〕抗体または細胞表面受容体アンタゴニストが、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）阻害剤、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）阻害剤、フォレートまたはＭＥＴ阻害剤である、前記〔１８〕に記載の化合物。
〔２０〕ｑが、ｎの少なくとも１つの整数値に対して１以上である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔２１〕以下の構造のうちの１つを有する化合物：
またはその塩もしくは立体異性体（式中、
Ｍは、出現毎に独立して、生物学的に活性な部分もしくはその断片、生物学的に活性な部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位であり、ただし、出現するＭの少なくとも１つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Ｌは、生理的に開裂可能なリンカーであり、
Ｌ’は、Ｑへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体もしくは固体支持体残基、または固体支持体もしくは固体支持体残基への共有結合を含むリンカーであり、
Ｑは、標的指向性部分の相補性反応性基Ｑ’と共有結合の形成が可能な、反応性基またはその保護形態を含む部分であり、
ｎは、１以上の整数であり、
ただし、ｎが１より大きい場合、出現するＬの少なくとも１つは、酸素および３個以下の炭素を含むことを条件とする）。
〔２２〕Ｌが、出現毎に独立して、アミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合、二重結合、三重結合、エーテル結合、ケトン、ジオール、シアノ、ニトロまたはそれらの組合せを含むリンカーである、前記〔１〕～〔２１〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２３〕出現するＬの少なくとも１つが、以下の構造：
を有する、前記〔１〕～〔２２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２４〕Ｍが、出現毎に独立して、ＮＳＡＩＤ、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ＥＧＦＲ阻害剤またはアルキル化剤である、前記〔１〕～〔２３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２５〕出現するＭの少なくとも１つが、以下の構造の１つ：
を有する、前記〔１〕～〔２４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２６〕Ｍが、出現毎に、以下の構造の１つ：
を有する、前記〔１〕～〔２５〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２７〕Ｍが、出現毎に、以下の構造：
を有する、前記〔１〕～〔２６〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２８〕Ｍが、出現毎に、以下の構造：
を有する、前記〔１〕～〔２６〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔２９〕Ｍが、出現毎に独立して、抗がん薬であり、標的指向性部分が、腫瘍細胞抗原に特異的な抗体である、前記〔１〕～〔２３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔３０〕腫瘍細胞抗原が、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、葉酸受容体、ＣＤ２０またはＣＤ３３である、前記〔２９〕に記載の化合物。
〔３１〕表２から選択される、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３２〕前記〔１〕～〔３１〕のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
〔３３〕単一連結基により抗体に共有結合している前記〔１〕～〔３１〕のいずれか１項に記載の化合物を含む複数のコンジュゲートを含む組成物であって、複数のコンジュゲートが少なくとも９０％の構造均質性を有する、組成物。
〔３４〕複数のコンジュゲートが、少なくとも９５％の構造均質性を有する、前記〔３３〕に記載の組成物。
〔３５〕複数のコンジュゲートが、９９％を超える構造均質性を有する、前記〔３３〕に記載の組成物。
〔３６〕それを必要とする対象に、治療有効量の前記〔１〕～〔３１〕のいずれか１項に記載の化合物、または前記〔３２〕～〔３５〕のいずれか１項に記載の組成物を投与するステップを含む、疾患を処置する方法であって、Ｍがそれぞれ、独立して、疾患を処置するのに有効な生物活性部分である、方法。
〔３７〕疾患ががんであり、Ｍがそれぞれ、独立して抗がん薬である、前記〔３６〕に記載の方法。
Claims (14)
- 以下の構造（Ｉａ）を有する、化合物。
（式中、
Ｍは、出現毎に独立して、生物学的に活性な部分もしくはその断片、生物学的に活性な部分のプロドラッグもしくはその断片、または蛍光色素であり、ただし、出現するＭの少なくとも１つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Ｌは、生理的に開裂可能なリンカーであり、
Ｌ1およびＬ2は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレンリンカーまたはヘテロアルキレンリンカーであり、
Ｒ1は、出現毎に独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ2は、電子対、Ｈ、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフヒドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、ホスホ、チオホスホ、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフヒドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキルおよびチオホスホアルキルエーテルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルもしくはチオホスホアルキルエーテルまたはそれらの組合せにより置換されていてもよく、
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、－ＮＨ2、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフヒドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、－Ｏアラルキル、ホスフェート、チオホスフェート、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、－Ｏアルキルホスホ、－Ｏアルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、－Ｏアルキルエーテルホスホ、－Ｏアルキルエーテルチオホスホ、ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、－Ｏホスホアルキル、－Ｏホスホアルキルエーテル、－Ｏチオホスホアルキル、－Ｏチオホスホアルキルエーテル、Ｑもしくはそれらの保護形態、またはＬ’であり、アルキル、アルキルエーテル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキルエーテル、スルフヒドリルアルキル、スルフヒドリルアルキルエーテル、シアノアルキル、－Ｏアラルキル、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、－Ｏアルキルホスホ、－Ｏアルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、－Ｏアルキルエーテルホスホ、－Ｏアルキルエーテルチオホスホ、ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキル、チオホスホアルキルエーテル、－Ｏホスホアルキル、－Ｏホスホアルキルエーテル、－Ｏチオホスホアルキル、－Ｏチオホスホアルキルエーテルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルもしくはチオホスホアルキルエーテルまたはそれらの組合せにより置換されていてもよく、
Ｒ4は、出現毎に独立して、Ｏ-、Ｓ-、ＯＺ、ＳＺまたはＮ（Ｒ6）2であり、Ｚは、陽イオンであり、Ｒ6はそれぞれ、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ5は、出現毎に独立して、オキソ、チオキソであるか、または存在せず、
Ｑは、出現毎に独立して、標的指向性部分の相補性反応性基Ｑ’と共有結合の形成が可能な、反応性基、またはその保護形態を含む部分であり、
Ｌ’は、出現毎に独立して、Ｑへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体もしくは固体支持体残基、固体支持体もしくは固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、または構造（Ｉ）のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
ｎは、１～１０の整数であり、
ただし、ｎが１より大きい場合、出現するＬの少なくとも１つは、酸素および３個以下の炭素を含むことを条件とする） - 以下の構造（Ｉｂ）を有する、請求項１に記載の化合物。
（式中、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、出現毎に独立して、Ｈまたはアルキルであり、
ｘ1およびｙ1は、出現毎に独立して、０～５の整数である） - Ｒ2が、Ｈまたは電子対であり、Ｒ3が、Ｌ’であるか、
Ｒ2が、Ｌ’もしくは電子対であり、Ｒ3が、Ｈであるか、
Ｒ 3 が、Ｌ’であり、Ｒ 2 が、アルキルホスホ、アルキルチオホスホ、アルキルエーテルホスホ、アルキルエーテルチオホスホ、ホスホアルキル、ホスホアルキルエーテル、チオホスホアルキルまたはチオホスホアルキルエーテルであるか、ここでＲ 2 が、－ＯＨ、－ＮＨ 2 および－ＳＨから選択される置換基により置換されていてもよく、
Ｒ 2 が、以下の構造：
（式中、
Ｒ 2a は、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ 2 、ホスフェート、チオホスフェートまたはＬ’であり、
Ｒ 4a およびＲ 4b は、独立して、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＺまたはＳＺであり、Ｚは、陽イオンであり、
Ｒ 5a およびＲ 5b は、独立して、オキソまたはチオキソであり、
ａ、ｂおよびｃは、それぞれ独立して、１～１０の整数である）
のうちの１つを有するか、
Ｒ 2 が、Ｌ’であり、Ｒ 3 が、ＯＨまたはホスフェートであるか、または
Ｒ 2 が、Ｌ’であり、Ｒ 3 が、－ＯＨ、－ＮＨ 2 および－ＳＨから選択される置換基により置換されていてもよい、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホ、チオホスホ、－Ｏアルキルホスホ、－Ｏアルキルチオホスホ、－Ｏアルキルエーテルホスホ、－Ｏアルキルエーテルチオホスホ、－Ｏホスホアルキル、－Ｏホスホアルキルエーテル、－Ｏチオホスホアルキルまたは－Ｏチオホスホアルキルエーテルであるか、もしくは
Ｒ 3 が、以下の構造：
（式中、
Ｒ 3a は、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ 2 、ホスフェート、チオホスフェートまたはＬ’であり、
Ｒ 4a およびＲ 4b は、独立して、Ｏ - 、Ｓ - 、ＯＺまたはＳＺであり、Ｚは、陽イオンであり、
Ｒ 5a およびＲ 5b は、独立して、オキソまたはチオキソであり、
ｂおよびｃは、それぞれ独立して、１～１０の整数である）
のうちの１つを有する、
請求項１または２に記載の化合物。 - ｎが、２～１５の整数である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
- 以下の構造（ＩＩＩ）：
を有する請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体
（式中、
Ｍは、生物学的に活性な部分またはその断片、生物学的に活性な部分のプロドラッグまたはその断片であり、
Ｌは、生理的に開裂可能なリンカーであり、
Ｒ1は、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ2は、Ｈ、電子対、陽イオンまたはＬ’であり、
Ｒ3は、Ｈ、ホスフェート、ＯＨまたはＬ’であり、
Ｒ4は、Ｏ-、Ｓ-、ＯＺまたはＳＺであり、Ｚは、陽イオンであり、
Ｒ5は、オキソまたはチオキソであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、出現毎に独立して、Ｈまたはアルキルであり、
ｘおよびｙは、それぞれ独立して、０～５の整数である）。 - Ｌ1またはＬ2が、以下の構造のうちの１つを有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｌ’が、Ｑへの共有結合を含むリンカーであり、Ｑが、スルフヒドリル、ジスルフィド、活性化エステル、イソチオシアネート、アジド、アルキン、アルケン、ジエン、求ジエン体、酸ハロゲン化物、ハロゲン化スルホニル、ホスフィン、α－ハロアミド、ビオチン、アミノまたはマレイミドであるか、
Ｌ’が、固体支持体への共有結合を含むリンカーであり、固体支持体が、ポリマー製ビーズまたは非ポリマー製ビーズであるか、または
Ｌ’が、標的指向性部分または標的指向性部分へのリンカーであり、標的指向性部分が、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストであり、および抗体または細胞表面受容体アンタゴニストが、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）阻害剤、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）阻害剤、フォレートまたはＭＥＴ阻害剤である、
請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。 - Ｌが、出現毎に独立して、アミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合、二重結合、三重結合、エーテル結合、ケトン、ジオール、シアノ、ニトロもしくはそれらの組合せを含むリンカーであるか、または
出現するＬの少なくとも１つが、以下の構造：
を有する、
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。 - Ｍが、出現毎に独立して、ＮＳＡＩＤ、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ＥＧＦＲ阻害剤またはアルキル化剤であるか、
出現するＭの少なくとも１つが、以下の構造の１つ：
を有するか、
Ｍが、出現毎に、以下の構造の１つ：
を有するか、
Ｍが、出現毎に、以下の構造：
を有するか、
Ｍが、出現毎に、以下の構造：
を有するか、または
Ｍが、出現毎に独立して、抗がん薬であり、標的指向性部分が、腫瘍細胞抗原に特異的な抗体であり、腫瘍細胞抗原が、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、葉酸受容体、ＣＤ２０またはＣＤ３３である、
請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。 - 請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 単一連結基により抗体に共有結合している請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物を含む複数のコンジュゲートを含む組成物であって、複数のコンジュゲートが少なくとも９０％の構造均質性を有する、組成物。
- 複数のコンジュゲートが、少なくとも９５％の構造均質性を有する、請求項１１に記載の組成物。
- 複数のコンジュゲートが、９９％を超える構造均質性を有する、請求項１１に記載の組成物。
- がんを処置する方法において使用するための、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１０～１３のいずれか１項に記載の組成物であって、前記方法が、それを必要とする対象に治療有効量の前記化合物または前記組成物を投与するステップを含み、Ｍがそれぞれ、独立して、抗がん薬である、化合物または組成物。
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