JPWO2019140128A5 - - Google Patents
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Description
上述から、本発明の具体的な実施形態が、例示目的のために本明細書に記載されているが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な修正が行われてもよいことが理解されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によるもの以外の限定は受けない。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕以下の構造(I)を有する化合物:
(I)
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体(式中、
Mは、出現毎に独立して、生物活性部分もしくはその断片、生物活性部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位であり、ただし、出現するMの少なくとも1つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Lは、生理的に開裂可能なリンカーであり、
L 1 は、出現毎に独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり、
L 2 およびL 3 は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
R 1 は、出現毎に独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり、
R 2 およびR 3 は、それぞれ独立して、-H、-OH、-SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、アルキルアミニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、Qもしくはそれらの保護形態、またはL’であり、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、アルキルアミニル、アルキルカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルもしくはチオホスホアルキルエーテル、またはそれらの組合せにより置換されていてもよく、
R 4 は、出現毎に独立して、OH、SH、O - 、S - 、OR d またはSR d であり、
R 5 は、出現毎に独立して、オキソ、チオキソであるか、または存在せず、
R d は、陽イオンであり、
Qは、出現毎に独立して、標的指向性部分の相補性反応性基Q’と共有結合の形成が可能な、反応性基、またはその保護形態を含む部分であり、
L’は、出現毎に独立して、Qへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体もしくは固体支持体残基、固体支持体もしくは固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、または構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
mは、出現毎に独立して、0以上の整数であり、ただし、出現するmの少なくとも1つは、3以上の整数であり、
nは、1以上の整数である)。
〔2〕以下の構造(IA):
(IA)
(式中、x 1 およびx 2 は、出現毎に独立して、0~6の整数である)
を有する、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕L 1 が、出現毎に独立して、C 1 -C 6 アルキレンまたはC 2 -C 6 アルキニレンである、前記〔1〕~〔2〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔4〕以下の構造(IB):
(IB)
(式中、
x 1 およびx 2 は、出現毎に独立して、0~6の整数であり、
yは、1~6の整数である)
を有する、前記〔1〕~〔3〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔5〕yが2である、前記〔4〕に記載の化合物。
〔6〕x 1 およびx 2 が、出現毎に、それぞれ1である、前記〔2〕~〔5〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔7〕出現毎に、x 1 が0であり、x 2 が1である、前記〔2〕~〔5〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔8〕R 4 が、出現毎に独立して、OH、O - またはOR d である、前記〔1〕~〔7〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔9〕R 5 が、出現毎に、オキソである、前記〔1〕~〔8〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔10〕以下の構造(IB’)または(IB”):
の一方を有する、前記〔1〕~〔9〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔11〕R 1 が、Hである、前記〔1〕~〔10〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔12〕R 2 およびR 3 が、それぞれ独立して、OHまたは-OP(=R a )(R b )R c である、前記〔1〕~〔11〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔13〕R 2 またはR 3 の一方が、OHまたは-OP(=R a )(R b )R c であり、R 2 またはR 3 のもう一方が、Q、またはQへの共有結合を含むリンカーである、前記〔1〕~〔12〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔14〕R 2 またはR 3 の1つがL’であり、L’が、固体支持体への共有結合を含むリンカーである、前記〔1〕~〔11〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔15〕固体支持体が、ポリマー製ビーズまたは非ポリマー製ビーズである、前記〔14〕に記載の化合物。
〔16〕R 2 またはR 3 の1つがL’であり、L’が、標的指向性部分であるか、または標的指向部分へのリンカーである、前記〔1〕~〔11〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔17〕L’が、標的指向性部分へのリンカーであり、リンカーが、ヘテロアルキレンリンカーを含む、前記〔16〕に記載の化合物。
〔18〕標的指向性部分が、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストである、前記〔1〕~〔17〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔19〕抗体または細胞表面受容体アンタゴニストが、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、肝細胞成長因子受容体(HGFR)阻害剤、インスリン様成長因子受容体(IGFR)阻害剤、フォレートまたはMET阻害剤である、前記〔18〕に記載の化合物。
〔20〕Qが、スルフヒドリル、ジスルフィド、活性化エステル、イソチオシアネート、アジド、アルキン、アルケン、ジエン、求ジエン体、酸ハロゲン化物、ハロゲン化スルホニル、ホスフィン、α-ハロアミド、ビオチン、アミノまたはマレイミド官能基を含む、前記〔1〕~〔19〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔21〕Qが、表1から選択される部分を含む、前記〔1〕~〔20〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔22〕mが、出現毎に独立して、1~20の整数である、前記〔1〕~〔21〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔23〕mが、出現毎に独立して、1~10の整数である、前記〔1〕~〔22〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔24〕nが、1~100の整数である、前記〔1〕~〔23〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔25〕nが、1~10の整数である、前記〔1〕~〔24〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔26〕Lが、出現毎に独立して、アミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合、二重結合、三重結合、エーテル結合、ケトン、ジオール、シアノ、ニトロまたはそれらの組合せを含むリンカーである、前記〔1〕~〔25〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔27〕Mが、出現毎に独立して、NSAID、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、EGFR阻害剤またはアルキル化剤である、前記〔1〕~〔26〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔28〕出現するMの少なくとも1つが、以下の構造:
のうちの1つを有する、前記〔1〕~〔27〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔29〕Mが、出現毎に、以下の構造:
のうちの1つを有する、前記〔1〕~〔28〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔30〕Mが、出現毎に独立して、抗がん薬であり、標的指向性部分が、腫瘍細胞抗原に特異的な抗体である、前記〔1〕~〔27〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔31〕腫瘍細胞抗原が、EGFR、HER2、葉酸受容体、CD20またはCD33である、前記〔30〕に記載の化合物。
〔32〕表2中の化合物から選択される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔33〕前記〔1〕~〔32〕のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
〔34〕単一連結基により抗体に共有結合している前記〔1〕に記載の化合物を含む複数のコンジュゲートを含む組成物であって、複数のコンジュゲートが少なくとも90%の構造均質性を有する、組成物。
〔35〕複数のコンジュゲートが、少なくとも95%の構造均質性を有する、前記〔34〕に記載の組成物。
〔36〕複数のコンジュゲートが、99%を超える構造均質性を有する、前記〔35〕に記載の組成物。
〔37〕R 2 およびR 3 の1つが、-OP(=R a )(R b )OL’またはL’であり、L’が、抗体、もしくはこの抗体への共有結合を含むリンカーである、前記〔34〕~〔36〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔38〕それを必要とする対象に、治療有効量の前記〔1〕~〔32〕のいずれか1項に記載の化合物、または前記〔33〕~〔37〕のいずれか1項に記載の組成物を投与するステップを含む、疾患を処置する方法であって、Mがそれぞれ、独立して、疾患を処置するのに有効な生物活性部分である、方法。
〔39〕疾患ががんであり、Mがそれぞれ、独立して抗がん薬である、前記〔38〕に記載の方法。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕以下の構造(I)を有する化合物:
(I)
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体(式中、
Mは、出現毎に独立して、生物活性部分もしくはその断片、生物活性部分のプロドラッグもしくはその断片、蛍光色素、イメージング剤または放射性同位体結合部位であり、ただし、出現するMの少なくとも1つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Lは、生理的に開裂可能なリンカーであり、
L 1 は、出現毎に独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレンリンカーであり、
L 2 およびL 3 は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレンまたはヘテロ原子リンカーであり、
R 1 は、出現毎に独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり、
R 2 およびR 3 は、それぞれ独立して、-H、-OH、-SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、アルキルアミニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、Qもしくはそれらの保護形態、またはL’であり、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、アルキルアミニル、アルキルカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルもしくはチオホスホアルキルエーテル、またはそれらの組合せにより置換されていてもよく、
R 4 は、出現毎に独立して、OH、SH、O - 、S - 、OR d またはSR d であり、
R 5 は、出現毎に独立して、オキソ、チオキソであるか、または存在せず、
R d は、陽イオンであり、
Qは、出現毎に独立して、標的指向性部分の相補性反応性基Q’と共有結合の形成が可能な、反応性基、またはその保護形態を含む部分であり、
L’は、出現毎に独立して、Qへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体もしくは固体支持体残基、固体支持体もしくは固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、または構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
mは、出現毎に独立して、0以上の整数であり、ただし、出現するmの少なくとも1つは、3以上の整数であり、
nは、1以上の整数である)。
〔2〕以下の構造(IA):
(IA)
(式中、x 1 およびx 2 は、出現毎に独立して、0~6の整数である)
を有する、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕L 1 が、出現毎に独立して、C 1 -C 6 アルキレンまたはC 2 -C 6 アルキニレンである、前記〔1〕~〔2〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔4〕以下の構造(IB):
(IB)
(式中、
x 1 およびx 2 は、出現毎に独立して、0~6の整数であり、
yは、1~6の整数である)
を有する、前記〔1〕~〔3〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔5〕yが2である、前記〔4〕に記載の化合物。
〔6〕x 1 およびx 2 が、出現毎に、それぞれ1である、前記〔2〕~〔5〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔7〕出現毎に、x 1 が0であり、x 2 が1である、前記〔2〕~〔5〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔8〕R 4 が、出現毎に独立して、OH、O - またはOR d である、前記〔1〕~〔7〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔9〕R 5 が、出現毎に、オキソである、前記〔1〕~〔8〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔10〕以下の構造(IB’)または(IB”):
の一方を有する、前記〔1〕~〔9〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔11〕R 1 が、Hである、前記〔1〕~〔10〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔12〕R 2 およびR 3 が、それぞれ独立して、OHまたは-OP(=R a )(R b )R c である、前記〔1〕~〔11〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔13〕R 2 またはR 3 の一方が、OHまたは-OP(=R a )(R b )R c であり、R 2 またはR 3 のもう一方が、Q、またはQへの共有結合を含むリンカーである、前記〔1〕~〔12〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔14〕R 2 またはR 3 の1つがL’であり、L’が、固体支持体への共有結合を含むリンカーである、前記〔1〕~〔11〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔15〕固体支持体が、ポリマー製ビーズまたは非ポリマー製ビーズである、前記〔14〕に記載の化合物。
〔16〕R 2 またはR 3 の1つがL’であり、L’が、標的指向性部分であるか、または標的指向部分へのリンカーである、前記〔1〕~〔11〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔17〕L’が、標的指向性部分へのリンカーであり、リンカーが、ヘテロアルキレンリンカーを含む、前記〔16〕に記載の化合物。
〔18〕標的指向性部分が、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストである、前記〔1〕~〔17〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔19〕抗体または細胞表面受容体アンタゴニストが、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、肝細胞成長因子受容体(HGFR)阻害剤、インスリン様成長因子受容体(IGFR)阻害剤、フォレートまたはMET阻害剤である、前記〔18〕に記載の化合物。
〔20〕Qが、スルフヒドリル、ジスルフィド、活性化エステル、イソチオシアネート、アジド、アルキン、アルケン、ジエン、求ジエン体、酸ハロゲン化物、ハロゲン化スルホニル、ホスフィン、α-ハロアミド、ビオチン、アミノまたはマレイミド官能基を含む、前記〔1〕~〔19〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔21〕Qが、表1から選択される部分を含む、前記〔1〕~〔20〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔22〕mが、出現毎に独立して、1~20の整数である、前記〔1〕~〔21〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔23〕mが、出現毎に独立して、1~10の整数である、前記〔1〕~〔22〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔24〕nが、1~100の整数である、前記〔1〕~〔23〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔25〕nが、1~10の整数である、前記〔1〕~〔24〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔26〕Lが、出現毎に独立して、アミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合、二重結合、三重結合、エーテル結合、ケトン、ジオール、シアノ、ニトロまたはそれらの組合せを含むリンカーである、前記〔1〕~〔25〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔27〕Mが、出現毎に独立して、NSAID、キナーゼ阻害剤、アントラサイクリン、EGFR阻害剤またはアルキル化剤である、前記〔1〕~〔26〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔28〕出現するMの少なくとも1つが、以下の構造:
のうちの1つを有する、前記〔1〕~〔27〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔29〕Mが、出現毎に、以下の構造:
のうちの1つを有する、前記〔1〕~〔28〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔30〕Mが、出現毎に独立して、抗がん薬であり、標的指向性部分が、腫瘍細胞抗原に特異的な抗体である、前記〔1〕~〔27〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔31〕腫瘍細胞抗原が、EGFR、HER2、葉酸受容体、CD20またはCD33である、前記〔30〕に記載の化合物。
〔32〕表2中の化合物から選択される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔33〕前記〔1〕~〔32〕のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
〔34〕単一連結基により抗体に共有結合している前記〔1〕に記載の化合物を含む複数のコンジュゲートを含む組成物であって、複数のコンジュゲートが少なくとも90%の構造均質性を有する、組成物。
〔35〕複数のコンジュゲートが、少なくとも95%の構造均質性を有する、前記〔34〕に記載の組成物。
〔36〕複数のコンジュゲートが、99%を超える構造均質性を有する、前記〔35〕に記載の組成物。
〔37〕R 2 およびR 3 の1つが、-OP(=R a )(R b )OL’またはL’であり、L’が、抗体、もしくはこの抗体への共有結合を含むリンカーである、前記〔34〕~〔36〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔38〕それを必要とする対象に、治療有効量の前記〔1〕~〔32〕のいずれか1項に記載の化合物、または前記〔33〕~〔37〕のいずれか1項に記載の組成物を投与するステップを含む、疾患を処置する方法であって、Mがそれぞれ、独立して、疾患を処置するのに有効な生物活性部分である、方法。
〔39〕疾患ががんであり、Mがそれぞれ、独立して抗がん薬である、前記〔38〕に記載の方法。
Claims (16)
- 以下の構造(I)を有する化合物:
またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくは互変異性体(式中、
Mは、出現毎に独立して、生物活性部分もしくはその断片または蛍光色素であり、ただし、出現するMの少なくとも1つは、蛍光色素ではないことを条件とし、
Lは、生理的に開裂可能なリンカーであり、
L1は、出現毎に独立して、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンリンカーであり、
L2およびL3は、出現毎に独立して、任意選択のアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンリンカーであり、
R1は、出現毎に独立して、H、アルキルまたはアルコキシであり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、-H、-OH、-SH、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、アルキルアミニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、Qもしくはそれらの保護形態、またはL’であり、アルキル、アルコキシ、アルキルエーテル、ヘテロアルキル、アルキルアミニル、アルキルカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホアルキル、チオホスホアルキル、ホスホアルキルエーテルもしくはチオホスホアルキルエーテル、またはそれらの組合せにより置換されていてもよく、
R4は、出現毎に独立して、OH、O-、またはORdであり、
R5は、出現毎に、オキソであり、
Rdは、陽イオンであり、
Qは、出現毎に独立して、標的指向性部分の相補性反応性基Q’と共有結合の形成が可能な、反応性基、またはその保護形態を含む部分であり、
L’は、出現毎に独立して、Qへの共有結合を含むリンカー、標的指向性部分、標的指向性部分への共有結合を含むリンカー、固体支持体もしくは固体支持体残基、固体支持体もしくは固体支持体残基への共有結合を含むリンカー、または構造(I)のさらなる化合物への共有結合を含むリンカーであり、
mは、出現毎に独立して、0以上の整数であり、ただし、出現するmの少なくとも1つは、3以上の整数であり、
nは、1以上の整数である)。 - (A)x1およびx2が、出現毎に、それぞれ1であるか、または
(B)出現毎に、x 1 が0であり、x 2 が1である、
請求項2または3に記載の化合物。 - (A)R2およびR3が、それぞれ独立して、OHまたは-OP(=Ra)(Rb)Rcであるか、
(B)R 2 またはR 3 の一方が、OHまたは-OP(=R a )(R b )R c であり、R 2 またはR 3 のもう一方が、Q、またはQへの共有結合を含むリンカーであるか、
(C)R 2 またはR 3 の1つがL’であり、L’が、固体支持体への共有結合を含むリンカーであり、好ましくは、固体支持体が、ポリマー製ビーズまたは非ポリマー製ビーズであるか、または
(D)R 2 またはR 3 の1つがL’であり、L’が、標的指向性部分であるか、または標的指向部分へのリンカーであり、好ましくは、L’が、標的指向性部分へのリンカーであり、リンカーが、ヘテロアルキレンリンカーを含み、好ましくは、標的指向性部分が、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストであり、好ましくは、抗体または細胞表面受容体アンタゴニストが、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、肝細胞成長因子受容体(HGFR)阻害剤、インスリン様成長因子受容体(IGFR)阻害剤、フォレートまたはMET阻害剤である、
請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。 - (A)mが、出現毎に独立して、1~20の整数であるか、または
(B)mが、出現毎に独立して、1~10の整数である、
請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。 - (A)nが、1~100の整数であるか、または
(B)nが、1~10の整数である、
請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。 - Lが、出現毎に独立して、アミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合、二重結合、三重結合、エーテル結合、ケトン、ジオール、シアノ、ニトロまたはそれらの組合せを含むリンカーである、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 単一連結基により抗体に共有結合している請求項1に記載の化合物を含む複数のコンジュゲートを含む組成物であって、
(A)複数のコンジュゲートが少なくとも90%の構造均質性を有するか、
(B)複数のコンジュゲートが、少なくとも95%の構造均質性を有するか、または
(C)複数のコンジュゲートが、99%を超える構造均質性を有する、
組成物。 - 疾患を処置する方法における使用のための、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、または請求項13または14に記載の組成物であって、前記方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の前記化合物または前記組成物を投与するステップを含み、Mがそれぞれ、独立して、疾患を処置するのに有効な生物活性部分であり、好ましくは、疾患ががんであり、Mがそれぞれ、独立して抗がん薬である、化合物または組成物。
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