JP2012067025A - 治療活性物質の作用を増強するための高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物の使用 - Google Patents
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性酸素またはフリーラジカルが関与する疾患または症状、例えば、脳梗塞、心筋梗塞、脳浮腫、神経脱落症状、炎症、高血圧、高脂血症、肥満、脳血管損傷および神経細胞損傷等に有効であることが確認乃至推測されている(WO2009/133647 A1参照)。
L1は、原子化結合、−(CH2)cS−、−CO(CH2)cS−、からなる群より
選ばれる連結基を表し、ここでcは1ないし5、好ましくは2の整数であり、
L2は、メチルイミノ、メチルイミノメチル、メチルオキシ、メチルオキシメチル、メチルエステル及びメチルエステルメチルからなる群より選ばれる連結基を表し、
Rは、Rの総数nの少なくとも50%が2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル−4−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリジン−1−オキシル−3−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリン−1−オキシル−3−イル及び2,4,4−トリメチル−1,3−オキサゾリジン−3−オキシル−2−イル、2,4,4−トリメチル−1,3−チアゾリジン−3−オキシル−2−イル及び2,4,4−トリメチル−イミダゾリンジン−3−オキシル−2−イルからなる群より選ばれる環状ニトロキシドラジカル化合物の残基を表し、存在する場合には、残りのRが水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、
mは、20〜5,000の整数を表し、そして
nは、3〜1,000の整数を表す、
で表される化合物を挙げることができる。
ル化合物の残基が共有結合しており、存在するばあいには、該4位の残りがハロゲン原子、水素原子またはヒドロキシル基であり、そして該環状ニトロキシドラジカル化合物の残基が2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル−4−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリジン−1−オキシル−3−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリン−1−オキシル−3−イル及び2,4,4−トリメチル−1,3−オキサゾリジン−3−オキシル−2−イル、2,4,4−トリメチル−1,3−チアゾリジン−3−オキシル−2−イル及び2,4,4−トリメチル−イミダゾリンジン−3−オキシル−2−イルからなる群より選ばれる、化合物を挙げることができる。より具体的には、一般式(II)
L1は、原子化結合、−(CH2)cS−、−CO(CH2)cS−、からなる群より選ばれる連結基を表し、ここでcは1ないし5、好ましくは2の整数であり、
L2は、メチルイミノ、メチルイミノメチル、メチルオキシ、メチルオキシメチル、メチルエステル及びメチルエステルメチルからなる群より選ばれる連結基を表し、
Rは、Rの総数nの少なくとも50%が2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル−4−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリジン−1−オキシル−3−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリン−1−オキシル−3−イル及び2,4,4−トリメチル−1,3−オキサゾリジン−3−オキシル−2−イル、2,4,4−トリメチル−1,3−チアゾリジン−3−オキシル−2−イル及び2,4,4−トリメチル−イミダゾリンジン−3−オキシル−2−イルからなる群より選ばれる環状ニトロキシドラジカル化合物の残基を表し、存在する場合には、残りのRが水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、
mは、20〜5,000の整数を表し、そして
nは、3〜1,000の整数を表す、
で表される、該高分子化ニトロキシドラジカル化合物を挙げることができる。該化合物の好ましいものとしては、一般式(II)における、L1が原子化結合または−CH2CH2S−であり、L2がメチルイミノまたはメチルイミノメチルであり、そして
Rの全てが、次式
のいずれかで表される化合物を挙げることができる。
・抗悪性腫瘍薬(アルキル化薬):
イホスファミド(ifosfamide)、
シクロホスファミド水和物(cyclophosphamide hydrate)、
ブスルファン(busulfan)、
メルファラン(melphalan)、
ニムスチン塩酸塩(nimustine hydrochloride)、
ラニムスチン(ranimustine)、
ダカルバジン(dacarbazine)、
テモゾロミド(temozolomide)、および
プロカルバジン塩酸塩(procarbazine hydrochloride)、
・代謝拮抗薬:
ペメトレキセドナトリウム水和物(pemetrexed sodium hydrate)、
メトトレキサート(methotrexate)、
エノシタビン(enocitabine)、
カペシタビン(capecitabine)、
ゲムシタビン塩酸塩(gemcitabine hydrochloride)、
シタラビン(cytarabine)、
シタラビン オクホスファード水和物(cytarabine ocfosphate hydrate)、
テガフール(tegafur)、
テガフール・ウラシル(tegafur・uracil)、
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム
(tegafur・gimeracil oteracil potassium)、
ドキシフルリジン(doxifluridine)、
フルオロウラシル(fluorouracil)、
クラドリビン(cladribine)、
ネララビン(nelarabine)、
フルダラビンリン酸エステル(fludarabine phosphate)、
メルカプトプリン水和物(mercaptopurine hydrate)、および
ヒドロキシカルバミド(hydroxycarbamide)、
・抗癌性抗生物質:
アクラルビシン塩酸塩(aclarubicin hydrochloride)、
アムルビシン塩酸塩(amrubicin hydrochloride)、
イダルビシン塩酸塩(idarubicin hydrochloride)、
エピルビシン塩酸塩(epirubicin hydrochloride)、
ダウノルビシン塩酸塩(daunorubicin hydrochloride)、
ドキソルビシン塩酸塩(doxorubicin hydrochloride)、
ピラルビシン塩酸塩(pirarubicin hydrochloride)、
ミトキサントロン塩酸塩(mitoxantrone hydrochloride)、
ブレオマイシン塩酸塩(bleomycin hydrochloride)、
ペプロマイシン硫酸塩(peplomycine sulfate)、
アクチノマイシンD(actinomycine D)、
ジノスタチンスチマラマー(zinostatin stimalamer)、および
マイトマイシンC(mitomycin C)、
・DNAトポイソメラーゼ阻害薬:
イリノテカン塩酸塩水和物(irinotecan hydrochloride hydrate)、
エトポシド(etoposide)、
ソブゾキサン(sobuzoxane)および
ノギテカン塩酸塩(nogitecan hydrochloride)、
・白金製剤:
オキサリプラチン(oxaliplatin)、
カルボプラチン(carboplatin)、
シスプラチン(cisplatin)、
ネダプラチン(nedaplatin)、および
ジアミノシクロヘキサン白金(II)(diaminocyclohexane platinum (II))、
・タキソ環類:
ドセタキセル水和物(docetaxel hydrate)、および
パクリタキセル(paclitaxel)、
・ビンカ・アルカロイド:
ビノレルビン酒石酸塩(vinorelbine ditartrate)、
ビンクリスチン硫酸塩(vincristine sufate)、
ビンデシン硫酸塩(vindesine sulfate)、および
ビンブラスチン硫酸塩(vinblastine sulfate)、
・多発性骨髄腫治療薬:
サリドマイド(thalidomide)、
・分子標的治療薬:
ゲムツズマブオゾガマイシン(gemtuzumab ozogamicin)、
セツキシマブ(cetuximab)、
トラスツズマブ(trastuzumab)、
リツキシマブ(rituximab)、
イマチニブメシル酸塩(imatinib mesilate)、
エルロチニブ塩酸塩(erlotinib hydrochloride)、
ゲフィチニブ(gefitinib)、
ダサチニブ水和物(dasatinib hydrate)、
ニロチニブ塩酸塩水和物(nilotinib hydrochloride hydrate)、
スニチニブリンゴ酸塩(sunitinib malate)、
ソラフェニブトシル酸塩(sorafenib tosirate)、
ラパチニブトシル酸塩水和物(lapatinib tosilate hydrate)、
ベバシズマブ(bevacizumab)および
ボルテゾミブ(bortezomib)、
・急性前骨髄球性白血病治療薬:
タミバロテン(tamibarotene)、
トレチノイン(tretinoin)、および
三酸化ヒ素(arsenic trioxide)、
・アロマターゼ阻害薬:
アナストロゾール(anastrozole)、
エキセメスタン(exemestane)、および
レトロゾール(letrozole)、
・抗エストロゲン剤:
タモキシフェンクエン酸塩(tamoxifen citrate)、および
トレミフェンクエン酸塩(toremifene citrate)、
・抗アンドロゲン剤:
ビカルタルド(bicalutamide)、および
フルタミド(flutamide)、
・エストロゲン剤:
エストラムスチンリン酸エステルナトリウム水和物
(estramustine phosphate sodium hydrate)、
・黄体ホルモン:
メドロキシプロゲステロン酢酸エステル(medroxyprogesterone acetate)
・LH−RHアゴニスト:
ゴセレリン酢酸塩(goserelin acetate)および
リュープロレリン酢酸塩(leuprorelin acetate)、
・抗乳腺腫瘍薬:
メピチオスタン(mepitiostane)
・インターフェロンγ製剤:
インターフェロンガンマ-1a(innterferon gamma-1a)、
・インターロイキン‐2製剤:
セルモロイキン(celmoleukin)、および
テセロイキン(teceleukin)、
・抗悪性腫瘍功酵素剤:
L-アスパラギナーゼ(L-asparaginase)、
・その他の腫瘍用薬:
アセグラトン(aceglatone)、
ウベニメクス(ubenimex)、
塩化ストロンチウム(strontium(89Sr) chloride)、
かわらたけ多糖体製剤(obtained from coriolus versicolor)、
シゾフィラン(sizofiran)、
ペントスタチン(pentostatin)、および
ホリナートカルシウム(calcium folinate)、ならびに
・溶連菌抽出物:
レボホリナートカルシウム(levofolinate calcium)、
レンチナン(lentinan)、
タラポルフィンナトリウム(talaporfin sodium)、および
ポルフィマーナトリウム(porfimer sodium)
を挙げることができる。これらのうち、好ましいものとしてドキソルビシン塩酸塩、イダルビシン塩酸塩)、エピルビシン塩酸塩、ピラルビシン塩酸塩、イリノテカン塩酸塩水和物、エトポシド、ソブゾキサン、ノギテカン塩酸塩、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、ジアミノシクロヘキサン白金(II)、ドセタキセル水和物、およびパクリタキセル等を挙げることができる。また、これらの抗腫瘍剤は、リポソームに内包されていても、ブロック共重合体とのコンジュゲート等であることもできる。例えば、ドキソルビシンのブロック共重合体コンジュゲートとの例は、EP0 397 307 B1に、
ジアミノシクロヘキサン白金(II)とブロック共重合体コンジュゲートの例は、EP1
695 991B1を挙げることができ、これら内容は、これらの特許文献をここで引用することにより本明細書に組み込まれる。
<N−RNPの作製>
チオール末端ポリエチレングリコール(PEG)をテローゲンとして用い、クロロメチルスチレン(CMS)のラジカルテロメリゼーションによりPEG−b−PCMSを製造した。(PEGは、分子量5,000のものを使用した。)この側鎖クロロメチル基に4−アミノ−TEMPOを導入した。このようにして得られたTEMPOを側鎖に有するブロック共重合体(PEG−b−PCTEMPO(N),PCTEMPO(N)の分子量5,000)は水中で自己会合し、平均直径約40nm程度の粒子を形成する。
チオール末端ポリエチレングリコール(PEG)をテローゲンとして用い、クロロメチルスチレン(CMS)のラジカルテロメリゼーションによりPEG−b−PCMSを製造した。(PEGは、分子量5,000のものを使用した。)この側鎖クロロメチル基に4−ヒドロキシ−TEMPOを導入した。このようにして得られたTEMPOを側鎖に有するブロック共重合体(PEG−b−PCTEMPO(O),PCTEMPO(O)の分子量5,000)は水中で自己会合し、平均直径約40nm程度の粒子を形成する。
<細胞実験>
96wellプレートにcolon26細胞を1×105個播種した。48時間後にDOX(2μg/ml)を添加し、24、12、6、0時間前に濃度を振りO−RNPを添加した。ドキソルビシンを添加して24時間後に細胞生存率をWST−assayを用いて測定した。コントロールとして、48時間単独でO−RNPを添加した時の細胞生存率を測定した。
結果を図1に示す。O−RNPを単独で48時間暴露した場合、どの濃度においても毒性は確認されなかった。またDOXを添加する前に、O−RNPを前投与すると、O−RNP内のTEMPO濃度依存的に細胞生存率が増加することが明らかとなった。
6週齢、体重30±2gのBALB/cマウスを購入し、2−3日間の馴化飼育の後に実験に用いた。BALB/cマウスに結腸癌由来Colon−26(1×106cells/100L)を皮下投与することで担がんマウスを作製した。はじめに、上記製造例で得られるO−RNP(30mg/ml,TEMPO濃度40mM,50μL)を担がんマウスに4日間局所投与し、4日目の段階DOX(10mg/kg)を尾静脈投与し、その後の腫瘍の大きさを測定した。
結果を図2に示す。
なお、図中の各表示は以下の実験系に相当する。
・RNP群:O−RNPのみを投与した。
・DOX+O−RNP群:O−RNPのみを投与し(4日間)、DOXを投与した。
・DOX群:PBSを4日間投与し、DOXを投与した
・N.S.群:PBSの4日間投与のみ。
この実験は、N−RNPを用いた遺伝子デリバリーにおける発現効率の向上を確認するためのものである。
N−RNP,R2=3.3×10−4mM N−RNP,R3=3.3×10−3mM
N−RNP,R4=3.3×10−2mM RNPである。上図よりN−RNPの添加量が増加するにつれルシフェラーゼの発現量が増加していることが分かった。
Claims (8)
- 生体内標的組織または細胞への治療活性物質のデリバリー効率を高めるかまたは該標的における治療活性物質の有する活性を増強するための製薬学的製剤であって、有効成分として、高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物を含んでなり、該治療活性物質が抗腫瘍剤または核酸分子である、製薬学的製剤。
- 高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物と抗腫瘍剤または核酸分子とを組み合わせたことを特徴とする抗腫瘍剤または核酸分子で処置することの必要な疾患を予防または治療するための製薬学的製剤。
- 高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物が、一般式(II)
L1は、原子化結合、−(CH2)cS−、−CO(CH2)cS−、からなる群より選ばれる連結基を表し、ここでcは1ないし5の整数であり、
L2は、メチルイミノ、メチルイミノメチル、メチルオキシ、メチルオキシメチル、メチルエステル及びメチルエステルメチルからなる群より選ばれる連結基を表し、
Rは、Rの総数nの少なくとも50%が2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル−4−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリジン−1−オキシル−3−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリン−1−オキシル−3−イル及び2,4,4−トリメチル−1,3−オキサゾリジン−3−オキシル−2−イル、2,4,4−トリメチル−1,3−チアゾリジン−3−オキシル−2−イル及び2,4,4−トリメチル−イミダゾリンジン−3−オキシル−2−イルからなる群より選ばれる環状ニトロキシドラジカル化合物の残基を表し、存在する場合には、残りのRが水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、
mは、20〜5,000の整数を表し、そして
nは、3〜1,000の整数を表す、
で表される、請求項1または2記載の製薬学的製剤。 - 治療活性物質が抗腫瘍剤であり、かつ、処置することの必要な疾患が癌である、請求項2〜4のいずれかに記載の製薬学的製剤。
- 高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物が投与された後に、治療活性物質が投与されるものである、請求項2〜5のいずれかに記載の製薬学的製剤。
- 抗腫瘍剤が、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、エトポシド、ソブゾキサン、ノギテカン、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、ジアミノシクロヘキサン白金(II)、ドセタキセル水和物、およびパクリタキセルからなる群より選ばれる請求項5または6記載の製薬学的製剤。
- 治療活性物質が核酸分子である、請求項1または2記載の製薬学的製剤。
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