JPWO2019131998A1 - アスタチン溶液及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
一方、アスタチン−211(211At)は、β線より高い細胞殺傷能力があるα線を放出するRIであり、211At標識化合物またはアスタチン化物イオン(211At−)を用いたRI内用療法の開発が期待されている。
非特許文献1は、ラットにおいて211At投与後の生体内分布及び線量を測定した実験結果を開示している。211Atは、209Bi(α,2n)211At反応で製造したことを記載しているが、製造工程で還元剤を添加することは記載していない。
非特許文献2は、ヨウ化ナトリウム共輸送体を発現しているグリオーマ細胞に対するアスタチン化物のインビトロ細胞毒性を測定した実験結果を開示している。211Atは、209Bi(α,2n)211At反応で製造し、単離した後、Na2SO3を添加したことを記載している。しかし、該文献では、還元剤の添加による放射化学的純度に対する効果は検討されていない。
非特許文献3は、胃がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、大腸がん、卵巣がん等で、NISの発現が認められることを記載している。
ところが、本発明者らが、鋭意研究を重ねたところ、上記のような従来の方法で製造した211At溶液は、放射化学的純度が低く(後述の試験例1参照)、かかる放射化学的純度が低い211At溶液は、ラットを用いたインビボの実験において甲状腺への放射能集積が弱い(後述の試験例7参照)という新知見を得た。
本発明者らは、該知見に基づきさらに検討したところ、211At溶液に、還元剤を添加することで、高い放射化学的純度の211At溶液を製造できること、さらに、該方法で製造した高い放射化学的純度の211At溶液は、従来の方法で製造したものに比較して、投与後の甲状腺への放射能集積が増強することを見出して、本発明を完成させた。
[1]核反応によって得られた211Atを原料として、211At−(アスタチン化物イオン)を含む溶液を製造する方法であって、
211Atに由来する不純物を含む溶液に、還元剤を添加する工程を含む、211At−(アスタチン化物イオン)を高い放射化学的純度で含む溶液の製造方法。
[2]還元剤が、生理的に許容される還元剤である、上記[1]記載の方法。
[2−1]還元剤が、有機還元剤または無機還元剤である、上記[2]記載の方法。
[2−2]無機還元剤が、硫酸鉄(II)である、上記[2−1]記載の方法。
[3]還元剤が、生理的に許容される有機還元剤である、上記[1]記載の方法。
[4]還元剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸の塩、システイン、グルタチオンおよび硫酸鉄(II)からなる群から選択される還元剤である、上記[1]記載の方法。
[5]還元剤が、アスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムである、上記[1]記載の方法。
[6]さらに、pH調節剤または緩衝液を添加して中性または弱アルカリ性に調節する工程を含む、上記[1]〜[5]のいずれかに記載の方法。
[7]211At−(アスタチン化物イオン)を、30%以上の放射化学的純度で含む溶液。
[8]上記[1]〜[6]のいずれかに記載の方法により製造された、211At−(アスタチン化物イオン)を高い放射化学的純度で含む溶液。
本発明の製造方法により製造される211At−(アスタチン化物イオン)を高い放射化学的純度で含む溶液は、甲状腺疾患の治療のためのRI内用療法等に有用である。
本発明の製造方法により製造される211At−(アスタチン化物イオン)を高い放射化学的純度で含む溶液は、胃がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、大腸がん、卵巣がん等で、NISの発現が認められるものの治療のためのRI内用療法等に有用である。
本発明は、211At−(アスタチン化物イオン)を高い放射化学的純度で含む溶液の製造方法に関する。
本発明の方法は、211Atに由来する不純物を含む溶液(例えば、水溶液、アルコール溶液(例えば、エタノール溶液)、アルコール水溶液(例えば、エタノール水溶液))(以下、211At原液という。)に、還元剤を添加する工程を含むことを特徴とする。
本明細書において、211Atに由来する不純物とは、目的化合物である211At−(アスタチン化物イオン)以外の、211Atに由来する化合物をいう。211Atに由来する不純物としては、例えば、アスタチンの酸化物(At+、AtO−、AtO2 −、At(OH)、At(OH)2 −)が挙げられる。
本発明において、211At原液に含まれる211Atに由来する不純物の含有量は特に限定されず、溶液全体の放射能に対する211Atに由来する不純物の放射能が0%を超えて100%までのものを、本発明の211At原液として用いることができる。
従来の方法(例えば、後述の参考例1記載の方法)で得られた211At溶液(例えば、211At水溶液)は、211Atに由来する不純物を多く含んでおり、本発明の方法において211At原液として用いることができる。
211Atに由来する不純物は、例えば、後述の試験例1に記載の薄層クロマトグラフ法、またはこれに準じた方法により確認することができる。
本発明の方法において用いる生理的に許容される還元剤としては、例えば、有機還元剤(例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸の塩(例えば、アスコルビン酸とアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩(例えば、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム))、システイン、グルタチオン、ゲンチジン酸、グルコース等)、無機還元剤(例えば、硫酸鉄(II))が挙げられ、アスコルビン酸、アスコルビン酸の塩(例えば、アスコルビン酸とアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩(例えば、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム))、システイン、グルタチオンが好ましく、アスコルビン酸、アスコルビン酸の塩(例えば、アスコルビン酸とアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩(例えば、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム))がより好ましく、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムが特に好ましい。
本発明の方法において、還元剤の使用量は、211Atに由来する不純物を含む溶液(すなわち、211At原液)の211At放射能1MBqに対して、通常0.1〜100μmol、好ましくは0.2〜50μmol、より好ましくは1〜12μmolである。
本発明の方法においては、還元剤を添加し、混合することで、目的の211At−(アスタチン化物イオン)を高い放射化学的純度(例えば30%以上)で含む溶液(例えば、水溶液、アルコール溶液(例えば、エタノール溶液)、アルコール水溶液(例えば、エタノール水溶液))を得ることができる。還元剤は予め溶剤(例えば、水)に溶解して、還元剤溶液(例えば、水溶液)として添加してもよい。混合は公知の方法で行うことができる。溶液に窒素またはアルゴン等の不活性ガスを通気し、空気や酸素との接触を遮断して混合すると還元剤の効力がより高く発揮される。
還元剤の添加、混合は、室温下で行われ、具体的には0〜40℃、好ましくは15〜30℃で行われる。混合時間は、例えば、5分〜2時間、特に、10〜30分間である。
目的の211At−(アスタチン化物イオン)の生成は、薄層クロマトグラフ法で確認できる。
本明細書において、中性または弱アルカリ性とは、通常pH5〜pH10、好ましくはpH6〜pH9、より好ましくはpH6.5〜pH8.5の範囲である。
用いる還元剤によって溶液が中性または弱アルカリ性になる場合は、pH調節剤または緩衝液の添加は不要である。
本発明において、pH調節剤または緩衝液の使用量は、中性または弱アルカリ性に調節することができる量を適宜選択することができる。
本発明の方法によって得られる211At−(アスタチン化物イオン)を含む溶液の放射化学的純度は、通常30%以上、好ましくは50%以上、より好ましくは80%以上、さらに好ましくは90%以上、さらにより好ましくは95%以上、特に好ましくは100%である。
本発明における放射化学的純度は、例えば、後述の試験例1、試験例8に記載の薄層クロマトグラフ法、またはこれに準じた方法により確認することができる。
(1)211At溶液(211At原液)に、還元剤(例えば、アスコルビン酸)、pH調節剤(例えば、炭酸水素ナトリウム)、及び必要により注射用水を加え、混合して、211At−(アスタチン化物イオン)を高い放射化学的純度で含む溶液を得る。
(2)211At溶液(211At原液)に、還元剤(例えば、アスコルビン酸ナトリウム)、及び必要により注射用水を加え、混合して、211At−(アスタチン化物イオン)を高い放射化学的純度で含む溶液を得る。
本発明の高純度211At−含有溶液は、製造工程で添加した還元剤、pH調節剤、緩衝液等が含まれていてもよく、これらを分離せずにそのまま対象に投与することができる。また、本発明の高純度211At−含有溶液は、さらに医薬製剤で一般に用いられる添加剤を含んでいてもよい。
本発明の高純度211At−含有溶液を用いるRI内用療法では、患者に投与後、患部に集積した211Atが放出するα線の照射により患部を治療することができる。
本発明の高純度211At−含有溶液は、経口的、または非経口的(静脈内注射、点滴等)に、安全に投与することができる。
実施例中、溶液中の成分濃度を示す%は、重量%(w/v%)を示す。
サイクロトロンで加速したヘリウム(28MeV,1−2μA)をターゲット物質であるビスマス−209(209Bi)に照射し、209Bi(α,2n)211Atの核反応により、ターゲット物質中にアスタチン−211(211At)を製造した。照射後、ターゲット物質は電熱器内で800℃に加熱して溶解し、ターゲット物質から蒸散する211Atを小量の水(0.1〜2mL)に溶解して211At水溶液を調製した。この211At水溶液の調製時の放射能は5〜25MBqであった。
参考例1で調製した211At水溶液0.1mL(14MBq)に注射用水0.5mLおよび7%炭酸水素ナトリウム水溶液0.8mLを順に加え、室温で30分間混合して、炭酸水素ナトリウム添加211At水溶液(pH7.5−9.0)を調製した。
参考例1で調製した211At水溶液0.1mL(25MBq)に注射用水0.5mL、7%炭酸水素ナトリウム水溶液0.8mLおよび2%アスコルビン酸水溶液1.2mLを順に加え、室温で30分間混合して、0.9%アスコルビン酸添加211At水溶液(pH7.5−9.0)を調製した。
実施例1で調製した0.9%アスコルビン酸添加211At水溶液、参考例1で調製した211At水溶液、参考例2で調製した炭酸水素ナトリウム添加211At水溶液、および比較対照としてNa123I水溶液(富士RIファーマ社製)の放射化学的純度を、薄層クロマトグラフ法(TLC)により、以下の方法で分析した。
各試料は、薄層板(G60、メルク社製)の原線(Origin)に2μL塗布し、アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸(67:33:0.5)混合溶液を展開溶媒として展開し、イメージングプレート(BAS IP、GE Healthcare社)に露光したのち、バイオイメージング装置(TYPHOON7000、GE Healthcare社製)で薄層板上の放射能の分布割合(%)を測定した。結果を図1に示す。
実施例1の0.9%アスコルビン酸添加211At水溶液(図1中(a))では、Rf=0.82の位置に211At−アスタチン化物イオン(211At−)に相当する放射能スポットが放射化学的純度100%で検出された。この放射能スポットが211At−であることは、同条件で実施したNa123I水溶液の123I−ヨウ化物イオン(123I−)の放射能スポット(図1中(d)のRf値=0.86)から類推して妥当であると判断した。これに対して、参考例1の211At水溶液(図1中(b))および参考例2の炭酸水素ナトリウム添加211At水溶液(図1中(c))では、211At−の放射化学的純度はいずれも20%以下で、大部分の放射能は原点付近や溶媒先端(Front)付近に複数の放射性不純物として検出された。以上の結果から、211At水溶液にアスコルビン酸を添加すると、高純度の211At−が生成することが示された。
参考例1で調製した211At水溶液0.1mLに、適量の注射用水、7%炭酸水素ナトリウム水溶液および4%アスコルビン酸水溶液を加え、室温で30分間混合して、最終濃度が0.25%(実施例2)、0.5%(実施例3)、1%(実施例4)または2%(実施例5)のアスコルビン酸添加211At水溶液(pH7.5−9.0)をそれぞれ調製した。211Atの最終放射能濃度はいずれも10MBq/mLに統一した。
実施例2〜5のアスコルビン酸添加211At水溶液の放射化学的純度を、試験例1と同様の方法で、TLCにより分析した。結果を図2に示す。
アスコルビン酸無添加時(試験例1の211At水溶液)は211At−の放射化学的純度が20%であったのに対し、アスコルビン酸濃度が0.25%のときは211At−の放射化学的純度が53.8%に増加し、更にアスコルビン酸濃度が0.5%以上のときは211At−の放射化学的純度が95%以上であった。
参考例1で調製した211At水溶液0.1mL(2MBq)に2%アスコルビン酸ナトリウム水溶液0.1mLを加え、室温で30分間混合して、1%アスコルビン酸ナトリウム添加211At水溶液(pH5−7)を調製した。
実施例6の1%アスコルビン酸ナトリウム添加211At水溶液の放射化学的純度を、試験例1と同様の方法で、TLCにより分析した。結果を図3に示す。
211At−(Rf=0.93)の放射化学的純度は92.4%であった。アスコルビン酸ナトリウムは、アスコルビン酸と同様に高純度の211At−を生成させるのに有効であることがわかった。
参考例1で調製した211At水溶液0.1mL(4MBq)に、注射用水0.05mL、7%炭酸水素ナトリウム水溶液0.1mLおよび2%システイン水溶液0.25mLを加え、室温で30分間混合して、1%システイン添加211At水溶液(pH7−9)を調製した。
実施例7の1%システイン添加211At水溶液の放射化学的純度を、試験例1と同様の方法で、TLCにより分析した。結果を図4に示す。
211At−(Rf=0.89)の放射化学的純度は100%であった。システインは、アスコルビン酸と同様に高純度の211At−を生成させるのに有効であることがわかった。
参考例1で調製した211At水溶液0.1mL(4MBq)に、注射用水0.05mL、7%炭酸水素ナトリウム水溶液0.1mLおよび2%グルタチオン水溶液0.25mLを加え、室温で30分間混合して、1%グルタチオン添加211At水溶液(pH7−9)を調製した。
実施例8の1%グルタチオン添加211At水溶液の放射化学的純度を、試験例1と同様の方法で、TLCにより分析した。結果を図5に示す。
211At−(Rf=0.93)の放射化学的純度は86.2%であった。グルタチオンは、アスコルビン酸と同様に高純度の211At−を生成させるのに有効であることがわかった。
低ヨード食を2週間給餌した正常ラット(Wistar rat、雄、3ヶ月齢)を実験に供した。このラットをイソフルランで麻酔し、実施例1で調製した0.9%アスコルビン酸添加211At水溶液(約3MBq/匹)を尾静脈内に投与した(n=3)。また対照群として同様に処置したラットに参考例1で調製した211At水溶液(約5MBq/匹)を投与した(n=3)。ラットは、投与後30分、3時間、6時間および24時間点で麻酔し、ガンマカメラ(シーメンス社製、E.CAM)によりプラナー像(平面像)を撮像した。撮像時間は、投与後30分〜6時間点の場合は10分間、投与後24時間点の場合は20分間とした。図6にプラナー・イメージングの結果を示す。
図6において、上段(a)のアスコルビン酸群(0.9%アスコルビン酸添加211At水溶液投与群)では、下段(b)の対照群(211At水溶液投与群)に比べて、被験液の投与後早期(30分点)から甲状腺に強い放射能集積を認め、24時間点まで経時的に放射能集積が増強した。甲状腺以外では、胃への集積と尿路系(膀胱)への排泄が示された。(b)の対照群では、甲状腺の放射能集積はやや弱く、胃に放射能が滞留する様相が示された。以上の結果から、アスコルビン酸の添加により高純度に調製された211At−水溶液をラットに投与すると、甲状腺への放射能集積が増強され、一方、胃への非特異的な集積が低減されることが示唆された。
試験例6で述べた投与後24時間点の撮像を終了した後、アスコルビン酸群(0.9%アスコルビン酸添加211At水溶液投与群)および対照群(211At水溶液投与群)のラットを解剖し、甲状腺、胃およびその他主要臓器を摘出した。摘出した各臓器は、微量天秤で湿重量を測定し、ガンマカウンタ(パーキンエルマー社製、2480WIZARD2)で放射能を測定した。表1に正常ラット体内分布試験結果(臓器重量当たりの放射能カウント)を示す。いずれの群でも、甲状腺の放射能カウントは、他の臓器よりも10倍以上大きかった。また、アスコルビン酸群の甲状腺の放射能カウントは、対照群の甲状腺の放射能カウントよりも約4倍大きかった。一方、胃、脾臓および肝臓の放射能カウントは、アスコルビン酸群よりも対照群のほうが大きかった。
表1の値から甲状腺とその他臓器の単位重量当たりの放射能カウント比を算出した結果を表2に示す。アスコルビン酸群および対照群のいずれも甲状腺とその他主要臓器の放射能カウント比は19.3倍〜2755.6倍の高い値を示した。さらに、甲状腺/胃比は、アスコルビン酸群のほうが対照群より4.9倍高かった。以上の結果から、アスコルビン酸の添加により高純度に調製された211At−水溶液をラットに投与すると、甲状腺への放射能集積が増強され、胃やその他臓器への非特異的な集積が低減されることが示唆された。すなわち、アスコルビン酸添加211At水溶液は、甲状腺がんの治療効果を高めると共に、胃を始めとするその他臓器への被曝を低減させ、より安全に治療を行えることが示唆された。
参考例1で調製した211At水溶液を水で希釈して調製した粗精製211At水溶液0.1mL(約1MBq)に2%の還元剤(アスコルビン酸、システイン、グルタチオン又は硫酸鉄(II))水溶液0.1mLを加え、室温下で1時間混合して、還元剤の最終濃度が1%の、アスコルビン酸添加211At水溶液(実施例9)、システイン添加211At水溶液(実施例10)、グルタチオン添加211At水溶液(実施例11)、硫酸鉄(II)添加211At水溶液(実施例12)を調製した。
粗精製211At水溶液、及び実施例9〜12で調製した還元剤添加211At水溶液を、TLC(薄層板:シリカゲルG60F254(メルク製)、溶媒:アセトニトリル・水・トリフルオロ酢酸(67/33/0.1))で分析した(図7)。211At−(アスタチン化物イオン)の放射化学的純度は、アスコルビン酸を用いたときが最も高く(95.7%)、次いでシステイン、グルタチオン、硫酸鉄(II)の順だった。
96穴プレートにK1細胞(ヒト甲状腺がん細胞)およびK1−NIS細胞(NIS発現K1細胞)をそれぞれ1x105個ずつ播き、211At水溶液10μL(約10kBq)を添加した。この細胞を37℃で5分、30分及び60分培養した後、0.1N NaOHで細胞を溶解して細胞内の放射能をガンマカウンター(2480 Wizard2, Perkin Elmer)で測定した。タンパク量はBCAプロテイン定量キット(富士フィルム)およびプレートリーダー(Thermo Fisher)で測定した。図8に示すように、211AtはK1−NIS細胞内に取り込まれたが、K1細胞には取り込まれなかった。211Atは、NISを介して特異的に細胞に取り込まれることが示された。
参考例1で調製した211At水溶液を水で希釈してアスコルビン酸未添加アスタチン水溶液(211At−AA(−),1MBq/mL)を調製した。また参考例1で調製した211At水溶液を水で希釈し、さらにアスコルビン酸を最終濃度が1%になるように加えてアスコルビン酸添加アスタチン水溶液(211At−AA(+),1MBq/mL)を調製した。
96穴プレートにK1−NIS細胞(NIS発現K1細胞)を1x105個ずつ播き、アスコルビン酸添加アスタチン水溶液(211At−AA(+))又はアスコルビン酸未添加アスタチン水溶液(211At−AA(−))10μL(約10kBq)を添加した。この細胞を37℃で5分、30分又は60分培養した後、0.1N NaOHで細胞を溶解して細胞内の放射能をガンマカウンター(2480 Wizard2,Perkin Elmer)で測定した。タンパク量はBCAプロテイン定量キット(富士フィルム)およびプレートリーダー(Thermo Fisher)で測定した。図9に示すように、211At−AA(+)のK1−NIS細胞内への取り込み量は経時的に増加し、AA(−)の細胞取り込み量の約2倍に達した(60分後)。すなわち211At水溶液にアスコルビン酸を添加すると、細胞の211At取り込み量が増加することが示された。
参考例1で調製した211At水溶液を水で希釈し、さらにアスコルビン酸を最終濃度が1%になるように加えて211At−AA(+)水溶液を調製した。
SCIDマウスの皮下にK1−NIS細胞1x107個を注入して甲状腺がん移植マウスを作製した。このマウスに211At−AA(+)水溶液1MBqを静注し、3時間後および24時間後にSPECTカメラ(E-cam, Siemens)で撮像した。腫瘍部位は、いずれの時間点においても明瞭に描出された(図10)。腫瘍部位の放射能集積率は22.5±10.4%(3時間後)および12.9±6.8%(24時間後)であった。また胃にも弱い生理的な放射能集積が認められた。本結果は、211At−AA(+)が甲状腺がんを始めとするNIS発現腫瘍の診断および治療に有用であることを示唆するものである。
参考例1で調製した211At水溶液を水で希釈し、さらにアスコルビン酸を最終濃度が1%になるように加えて211At−AA(+)水溶液を調製した。
SCIDマウスの皮下にK1−NIS細胞1x107個を注入して甲状腺がん移植マウスを作製した。このマウスに211At−AA(+)水溶液0.1MBq、0.4MBqおよび1MBqを1回静注し、腫瘍サイズと体重の変化を60日間にわたり計測した(n=6)。図11a(図11左図)に示すように、無処置群(control)では腫瘍サイズが経時的に増加したが、211Atの1MBq静注群では、約40日間にわたり腫瘍の縮小又は増殖抑制効果が示された。また腫瘍の増殖抑制効果は、211Atの放射能量に依存した。図11b(図11右図)に示すように、1MBq静注群では初期に一過性の体重減少を認めたが、その後回復した。0.1MBq群および0.4MBq群の体重は、対照群に比べて大きな差異を認めなかった。
Claims (8)
- 核反応によって得られた211Atを原料として、211At−(アスタチン化物イオン)を含む溶液を製造する方法であって、
211Atに由来する不純物を含む溶液に、還元剤を添加する工程を含む、211At−(アスタチン化物イオン)を高い放射化学的純度で含む溶液の製造方法。 - 還元剤が、生理的に許容される還元剤である、請求項1記載の方法。
- 還元剤が、生理的に許容される有機還元剤である、請求項1記載の方法。
- 還元剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸の塩、システイン、グルタチオンおよび硫酸鉄(II)からなる群から選択される還元剤である、請求項1記載の方法。
- 還元剤が、アスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムである、請求項1記載の方法。
- さらに、pH調節剤または緩衝液を添加して中性または弱アルカリ性に調節する工程を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 211At−(アスタチン化物イオン)を、30%以上の放射化学的純度で含む溶液。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法により製造された、211At−(アスタチン化物イオン)を高い放射化学的純度で含む溶液。
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