TW202241450A - 放射性標記的αｖβ３及／或αｖβ５整合素拮抗物的醫藥組合物的用途及使用其之方法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物放射性藥物以及其在選擇及治療具有過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素之腫瘤的人類受試者之治療診斷方法上的用途。尤其，本發明係關於 ¹⁷⁷Lu放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的醫藥組合物，其用於治療符合此治療資格之人類受試者中過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤，其中受治療的受試者已藉由使用相同的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物但具有68-Ga作為放射性金屬以用作為顯影劑之PET/CT、PET/MRI、SPECT/CT或SPECT/MRI成像來選擇。

Description

放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的醫藥組合物的用途及使用其之方法

本發明係關於αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物放射性藥物以及其在選擇及治療具有過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素之腫瘤的人類受試者之治療診斷方法上的用途。尤其，本發明係關於 ¹⁷⁷Lu放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的醫藥組合物，其用於治療符合此治療資格之人類受試者中過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤或腫瘤脈管系統（tumor vasculature），其中受治療之所述受試者已藉由使用相同的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物但具有68-Ga作為放射性金屬以用作為顯影劑之PET/CT或PET/MRI成像來選擇。

整合素（integrins）為異二聚物受體，其對於細胞-細胞以及細胞-胞外基質（ECM）間的相互作用相當重要，並由一個α次單元及一個β次單元組成。這些細胞黏著分子作用為其胞外配體及細胞骨架間的跨膜連接物，並調節大多數細胞的生物功能中重要的多種傳訊路徑。整合素在例如細胞遷移、血管生成、傷口癒合、止血及致癌轉化（oncogenic transformation）的過程中扮演重要的角色。許多整合素亦與病理狀況有關，此事實使其成為有望的治療標的。尤其，整合素αvβ3、αvβ5涉及實性瘤（solid tumor）的血管生成及轉移，使其成為癌症治療的候選，包含那些具有高度未滿足的醫療需求的癌症，例如神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、大腸直腸、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、胰臟癌、前列腺癌及腦轉移。

αvβ3及αvβ5兩者表現於多種細胞類型中，例如內皮細胞、纖維母細胞、上皮細胞、成骨細胞及平滑肌細胞，並且在血管生成中的上皮細胞中被正調控。他們不僅高度表現於形態異常的腫瘤脈管系統，亦表現於腫瘤細胞，包含神經膠質瘤。使用[18F]Galacto-RGD及由免疫組織化學驗證之正子斷層造影（Positron emission tomography，PET）顯示出αvβ3於患者之不同的實性瘤中表現，但於正常組織中缺乏表現（例如良性淋巴結、肌肉）。此外，已知αvβ3的活化在乳癌之癌模型（carcinoma model）中的轉移為必須，以及腫瘤脈管系統中αvβ3及αvβ5的表現與神經母細胞瘤的惡性程度（malignancy）相關。惡性神經膠質瘤中αvβ3及αvβ5受體的選擇性正調控意味此整合素在此類型的癌症中為重要角色。因此，由於其主要表現於活化的內皮細胞，故αvβ3及αvβ5整合素對於癌症治療為有吸引力的標的（Mas-Moruno等人，2010）。

靶向整合素之最為人所知的化合物可為cilengitide，一種靶向αvβ3及αvβ5整合素的環狀RGD胜肽，其發展用於神經膠質母細胞瘤及其他腫瘤的治療。其特性及效力促進過去二十年中對於大量能夠拮抗整合素之新的小分子的研究。然而，儘管寄予厚望，但已進入臨床試驗作為用於癌症治療之抗血管生成劑之αvβ3及αvβ5整合素的拮抗物，包含cilengitide，通常並不成功。儘管如此，整合素仍為神經膠質母細胞瘤的潛在治療標的（Tolomelli等人，2016）。

放射性標記的受體結合分子被認為是用於腫瘤診斷及治療之放射性藥物中重要的一類。使用放射性標記的分子在體內靶向受體表現的組織已在核子醫學領域激起高度興趣（Reubi，2003）。胜肽能夠被標記以使用於單光子發射電腦斷層掃描（Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT）及正子斷層造影（Positron Emission Tomography，PET）。用於SPECT成像之常用的伽馬發射體為111In及99mTc，而對於PET成像，胜肽能夠以例如68Ga、18F及64Cu之正子發射放射性核種進行放射性標記。111In標記的體抑素類似物（somatostatin analogue）octreotide（OctreoScanTM）為第一個核准用於多種類型之神經內分泌腫瘤的成像的放射性胜肽，其為靶向不同受體之多種其他放射性標記的胜肽的發展鋪路。

現有的關於人類的文獻資料（Beer等人，2007；Mena等人，2014；Iagaru等人，2014；Kim等人，2012）證實靶向αvβ3及αvβ5整合素之18F及68Ga放射性標記的RGD胜肽的耐受性良好。

儘管有許多治療進展，但多種常見的腫瘤，例如神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、大腸直腸、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、胰臟癌、前列腺癌及腦轉移，仍為常見的死亡原因，需要新的治療方法。

在此方面，因此期望提供一種新穎的治療診斷方法以選擇及治療αvβ3及／或αvβ5過度表現的腫瘤。

本發明係關於一種基於具有以下（1）及（2）之放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的治療診斷方法，（1）鎵68（ ⁶⁸Ga），作為診斷方法以辨識腫瘤病變（tumor lesions）並選擇適合放射性配體療法（radioligand therapy，RLT）的患者，（2）鎦177（ ¹⁷⁷Lu），用以透過放射性配體療法治療這些腫瘤病變，尤其是神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、胃食道腺癌、大腸直腸、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、胰臟癌（尤其是胰管腺癌）、胃癌、前列腺癌或腦轉移（尤其是源自乳癌及黑色素瘤的腦轉移）。

本發明係關於一種放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的醫藥組合物，其用於治療人類受試者中過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤，過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤選自由神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、胃食道腺癌、大腸直腸、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、胰臟癌（尤其是胰管腺癌）、胃癌、前列腺癌及腦轉移（尤其是源自乳癌及黑色素瘤的腦轉移），其中醫藥組合物包含： 〔i〕具有化學式（1）之放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物：

（I） 其中 M為適用於治療的放射性金屬，較佳為177-鎦，以及 〔ii〕一或多個藥學上可接受的賦形劑， 其中受治療的受試者已藉由使用於治療所定義之相同的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物之SPECT/CT、PET/CT、SPECT/MRI或PET/MRI成像來選擇，但其中M為適用於成像的放射性金屬，較佳為68-鎵、67-鎵或64-銅，更佳為68-鎵。

相似地，本發明係關於一種放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的醫藥組合物，其用作為用於SPECT/CT、PET/CT、SPECT/MRI或PET/MRI成像的顯影劑，以確定人類受試者是否能被選擇受使用放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的治療，此放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物用於治療過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤，過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤選自由神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、胃食道腺癌、大腸直腸、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、胰臟癌（尤其是胰管腺癌）、胃癌、前列腺癌及腦轉移（尤其是源自乳癌及黑色素瘤的腦轉移）組成之群組，其中醫藥組合物包含： 〔i〕具有化學式（I）之放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物：

（I） 其中 M為用作為SPECT/CT、PET/CT、SPECT/MRI或PET/MRI成像之顯影劑的放射性金屬，例如68-鎵， 〔ii〕一或多個藥學上可接受的賦形劑， 其中受治療的受試者係藉由透過在受試者中之SPECT/CT、PET/CT、SPECT/MRI或PET/MRI成像評估在過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤中放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的攝取來選擇。

本發明係關於一種判斷具有腫瘤的人類患者是否能被選擇受使用放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的治療的方法，此方法包含以下步驟： （i）給予治療有效量之本發明之醫藥組合物作為顯影劑，以使放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的攝取成像， （ii）透過SPECT/CT、SPECT/MRI、PET/MRI或PET/CT獲得患者之影像，以及 （iii）與控制影像比較。

『定義』

於此所使用之用語「治療」係指（1）及（2）之一或多者，（1）抑制疾病；舉例而言，抑制正在經歷或顯現疾病之病理或症狀的個體中的疾病、狀況或病症（即阻止病理及／或症狀的近一步發展）；（2）改善疾病；舉例而言，改善正在經歷或顯現疾病之病理或症狀的個體中的疾病、狀況或病症（即逆轉病理及／或症狀），例如降低疾病的嚴重程度或是減少或緩和疾病的一或多種病徵。尤其，關於腫瘤的治療，用語「治療」可指抑制腫瘤的生長或減少腫瘤的尺寸。

與國際單位制一致，「MBq」為放射性單為「兆貝克勒（megabecquerel）」的縮寫。

於此所使用之用語「PET」代表正子斷層造影（positron-emission tomography）。

於此所使用之用語「SPECT」代表單光子發射電腦斷層掃描（single-photon emission computed tomography）。

於此所使用之用語「MRI」代表磁振造影（magnetic resonance imaging）。

於此所使用之用語「CT」代表電腦斷層掃描（computed tomography）。

於此所使用之用語「RLT」代表放射性配體療法（radioligand therapy）。

於此所使用之用語「本化合物（the Compound）」表示本發明之具有化學式（I）之化合物及此化合物的任何形式，即本化合物以及任何其藥學上可接受的鹽、互變異構物、其藥學上可接受的溶劑合物或藥學上可接受的水合物。

於此所使用之用語化合物的「有效量」或「治療有效量」係指會引發人類受試者的生物或醫學反應之化合物的量，例如改善病徵、緩和情況、減緩或延遲疾病進展或是預防疾病。

於此所使用之用語「抗輻射降解的穩定劑」係指保護有機分子對抗輻射降解的穩定劑，例如當從放射性核種發射之伽馬射線切斷有機分子之原子間的鍵結而產生自由基時，這些自由基會接著被穩定劑清除，這避免自由基進行可能會導致不期望、可能無效或甚至有毒的分子之任何其他化學反應。因此，這些穩定劑亦被稱為「游離自由基清除劑」或簡稱為「自由基清除劑」。這些穩定劑的其他替代用語為「輻射穩定性增強劑」、「輻射穩定劑」或簡稱為「淬滅劑」。

於此所使用之用語「螯合劑（sequestering agent）」係指適用於製劑中錯合游離放射性核種金屬離子（其未與放射性標記的胜肽錯合）的螯合劑（chelating agent）。

於此所使用之用語「pH調節劑」為添加於一溶液以調節此溶液的pH值並從而達到期望之表現的化學品。控制pH可透過將pH調節劑添加至製劑來進行。pH調節劑的示例包含常用的酸及鹼、緩衝液以及酸及鹼的混合物。舉例而言，可使用的鹼包含NaOH、KOH、Ca(OH) ₂、碳酸氫鈉、醋酸鈉、碳酸鉀及碳酸鈉。可使用之酸的示例包含鹽酸、醋酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸及胺磺酸。

「放射化學純度」：以所述化學或生物形式存在之所述放射性核種的百分比。放射層析法，例如HPLC法或即時薄層層析法（instant Thin Layer Chromatography method，iTLC），係在核藥學中用於確定放射化學純度之常用可接受的方法。

於此所使用之「水溶液」：一或多種溶質在水中的溶液。

於此所使用之用語「良好的反應者」係選自相較於隨機群體（即未經本發明方法之選擇步驟選擇者）顯示出統計上對治療有較佳反應及／或相較於隨機群體（即未經本發明方法之選擇步驟選擇者）顯示出對治療有較少副作用之群體的人類受試者。

於此用語「約」或「大約」表示後述數值可變化± 20%，較佳為± 10%，更佳為± 5%，再更佳為± 2%，甚更佳為± 1%。

『需要放射性標記的αvβ3及／或αvβ5拮抗物治療的人類受試者』

用語「患者」及「受試者」可互換使用，其係指人類，包含例如具有癌症的受試者，更具體而言，具有αvβ3及／或αvβ5過度表現腫瘤的患者，其可藉由例如根據本發明所述之方法的 ⁶⁸Ga-FF58 PET來辨識。

於此所使用之用語「癌症」係指具有自主生長能力的細胞，即以快速增殖之細胞生長為特徵的異常狀態或狀況。過度增殖及腫瘤（neoplastic）疾病狀態可被歸類為病理性，即以疾病狀態為特徵或構成疾病狀態，或可被歸類為非病理性，即偏離正常但與疾病狀態無關。除非另有說明，否則此用語表示包含所有類型之癌性生長或致癌過程、轉移組織或惡性轉化細胞、組織或器官，無關乎組織病理學類型或侵襲階段（stage of invasiveness）。

於此所使用之「過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤」係指過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤。具有過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤之癌症類型包含但不限於神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、胃食道腺癌、大腸直腸、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、胃癌、胰臟癌（尤其是胰管腺癌）、前列腺癌及腦轉移（尤其是源自乳癌及黑色素瘤的腦轉移）。

本化合物較佳使用於抑制實性癌，較佳為選自頭頸癌、胃食道腺癌、大腸直腸、腎癌、乳癌（例如侵襲性乳管癌（invasive ductal breast cancer））、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經膠質母細胞瘤、惡性黑色素瘤、胃癌、胰臟癌（尤其是胰管腺癌）、前列腺癌，或是較佳使用於抑制轉移，較佳為選自源自乳癌及黑色素瘤（較佳黑色素瘤）的腦轉移。

『用於根據本發明之用途的放射性標記的αvβ3及／或αvβ5拮抗物』

本發明係關於用於治療在需要其之受試者中過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤之治療診斷方法。

治療診斷方法有利包含第一成像步驟及第二治療步驟，第一成像步驟使用放射性標記的αvβ3及／或αvβ5拮抗物以選擇適於治療步驟之具有過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤之患者，第二治療步驟治療具有對應之放射性標記的αvβ3及／或αvβ5拮抗物之患者。因此，在特定實施例中，相同的αvβ3及／或αvβ5拮抗物被使用於用以選擇適於治療之患者的成像步驟及治療步驟，但放射性金屬不同，一為適於用作成像的顯影劑，另一為用於用作核子療法的治療劑。

於此所使用之αvβ3及／或αvβ5拮抗物係指包含至少一小胜肽基團的化合物，其以高親和性及特異性結合αvβ3及αvβ5整合素，並在受體結合時不會被內化並在特定濃度下拮抗天然配體的作用。

更具體而言，αvβ3及／或αvβ5拮抗物係指具有以下化學式（I）的化合物或任何藥學上可接受的鹽，以下稱為本化合物。

（I）

本化合物在其結構中更包含DOTA金屬螯合劑，其允許使用不同的放射性核種M進行放射性標記，例如68鎵（用於成像）、177鎦（用於放射性配體療法）及其他相關放射性核種，其使得此化合物的治療診斷用途為可行。

此外，本化合物具有良好的藥物動力學（pharmacokinetic，PK）及血漿穩定性以用於腫瘤的檢測。

本化合物的進一步細節、其製造方法及用途尤其揭露於EP3050878A1或US2018008583專利公開，這些公開內容透過引用合併於此。

在一實施例中，M為放射性金屬，其可選自 ¹¹¹In、 ^133mIn、 ^99mTc、 ^94mTc、 ⁶⁷Ga、 ⁶⁶Ga、 ⁶⁸Ga、 ⁵²Fe、 ¹⁶⁹Er、 ⁷²As、 ⁹⁷Ru、 ²⁰³Pb、 ²¹²Pb、 ⁶²Cu、 ⁶⁴Cu、 ⁶⁷Cu、 ¹⁸⁶Re、 ¹⁸⁸Re、 ⁸⁶Y、 ⁹⁰Y、 ⁵¹Cr、 ^52mMn、 ¹⁵⁷Gd、 ¹⁷⁷Lu、 ¹⁶¹Tb、 ¹⁶⁹Yb、 ¹⁷⁵Yb、 ¹⁰⁵Rh、 ¹⁶⁶Dy、 ¹⁶⁶Ho、 ¹⁵³Sm、 ¹⁴⁹Pm、 ¹⁵¹Pm、 ¹⁷²Tm、 ¹²¹Sn、 ¹¹⁷mSn、 ²¹³Bi、 ²¹²Bi、 ¹⁴²Pr、 ¹⁴³Pr、 ¹⁹⁸Au、 ¹⁹⁹Au、 ⁸⁹Zr、 ²²⁵Ac、 ⁴³Sc、 ⁴⁴Sc、 ⁴⁷Sc及 ⁵⁵Co。

適用於用作SPECT/CT、PET/CT、SPECT/MRI或PET/MRI成像中的顯影劑之典型的放射性金屬可選自 ¹¹¹In、 ^133mIn、 ^99mTc、 ^94mTc、 ⁶⁷Ga、 ⁶⁶Ga、 ⁶⁸Ga、 ⁵²Fe、 ⁷²As、 ⁹⁷Ru、 ²⁰³Pb、 ⁶²Cu、 ⁶⁴Cu、 ⁸⁶Y、 ⁵¹Cr、 ^52mMn、 ¹⁵⁷Gd、 ¹⁶⁹Yb、 ¹⁷²Tm、 ^117mSn、 ⁸⁹Zr、 ⁴³Sc、 ⁴⁴Sc及 ⁵⁵Co。根據使用於SPECT/CT、PET/CT、SPECT/MRIC或PET/MRI成像中之較佳的實施例，M為 ⁶⁸Ga。在此情況下，放射性標記的αvβ3/αvβ5拮抗物可使用作為用於患者選擇步驟之PET/CT、PET/MRI、SPECT/CT或SPECT/MRI成像的顯影劑。

使用於放射性配體療法之治療步驟之典型的放射性金屬包含以下： ¹⁶⁹Er、 ²¹²Pb、 ⁶⁴Cu、 ⁶⁷Cu、 ¹⁸⁶Re、 ¹⁸⁸Re、 ⁹⁰Y、 ¹⁷⁷Lu、 ¹⁶¹Tb、 ¹⁷⁵Yb、 ¹⁰⁵Rh、 ¹⁶⁶Dy、 ¹⁶⁶Ho、 ¹⁵³Sm、 ¹⁴⁹Pm、 ¹⁵¹Pm、 ¹²¹Sn、 ²¹³Bi、 ²¹²Bi、 ¹⁴²Pr、 ¹⁴³Pr、 ¹⁹⁸Au、 ¹⁹⁹Au、 ²²⁵Ac或 ⁴⁷Sc。根據一特定實施例，使用於放射性配體療法之治療步驟的放射性金屬M為 ¹⁷⁷Lu。受治療的受試者係藉由評估在過度表現αvβ3/αvβ5整合素的腫瘤中的αvβ3/αvβ5拮抗物的攝取來選擇，所述攝取藉由在受試者中之PET/MRI、PET/CT、SPECT/CT或SPECT/MRI成像來確定。

『合成具有化學式（II）的αvβ3及／或αvβ5拮抗物』

冷化合物（cold compound），即非輻射性標記的αvβ3 及／或αvβ5拮抗物，具有化學式（II）：

（II）

具有化學式（II）的冷化合物可使用專利公開EP3050878A1或US2018008583中揭露之方法來合成。

『醫藥組合物』

本發明係關於一種放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的醫藥組合物，其包含： 〔i〕具有化學式（I）之放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物：

（I） 其中 M為適用於治療的放射性金屬，較佳為177-鎦，以及 〔ii〕一或多個藥學上可接受的賦形劑。

具有 ¹⁷⁷Lu作為M的本化合物以下稱為[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物。

在一實施例中，[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物能以提供至少10 mCi/mL（370 MBq/mL）之體積放射性（volumetric radioactivity）的濃度存在於醫藥組合物中，較佳為至少15 mCi/mL（555 MBq/mL），更佳為至少20 mCi/mL（740 MBq/mL）。[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物能以提供以下體積放射性的濃度存在於醫藥組合物中：介於70 mCi/mL（2590 MBq/mL）及400 mCi/mL（1.48x10 ⁴MBq/mL）之間，較佳為介於90 mCi/mL（3330 MBq/mL）及385 mCi/mL（1.42x10 ⁴MBq/mL）之間，例如下述濃度：約90 mCi/mL（3330 MBq/mL）、99 mCi/mL（3663 MBq/mL）、168 mCi/mL（6216 MBq/mL）、184 mCi/mL（6808 MBq/mL）或361 mCi/mL（1.34 x10 ⁴MBq/mL）。

在一實施例中，包含[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物作為治療劑的醫藥組合物的比活性，以GBq/總胜肽表示，介於1 GBq/mg及75 GBq/mg之間，較佳為介於18.5 GBq/mg及55 GBq/mg之間，更佳為介於30 GBq/mg及44 GBq/mg之間，再更佳為介於34 GBq/mg及40 GBq/mg之間，較佳為約37 GBq/µmol（1 Ci/mg）。

在一實施例中，本化合物與放射性核種之間的莫耳比可為至少1.3，較佳為介於1.3及1.8之間，更佳為約1.5。

一或多個藥學上可接受的賦形劑可為任何通常使用者，並僅受物理化學因素限制，例如溶解性及缺乏與活性化合物的反應性。

尤其，一或多個藥學上可接受的賦形劑可選自抗輻射降解的穩定劑、溶劑、螯合劑、pH調節劑及其混合物。

在第一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，包含於此所述之[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物以及至少二抗輻射降解的穩定劑。在一實施例中，至少二穩定劑可選自龍膽酸（2,5-二羥苯甲酸）或其鹽、抗壞血酸（L-抗壞血酸、維生素C）或其鹽（例如抗壞血酸鈉）、甲硫胺酸、組胺酸、褪黑激素及Se-甲硫胺酸，較佳為選自龍膽酸或其鹽及抗壞血酸或其鹽。更佳地，至少二穩定劑為龍膽酸及抗壞血酸鈉。

尤其，本發明人意外發現在[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物之醫藥組合物添加特定量之龍膽酸及抗壞血酸鈉能夠使組合物的放射化學純度在合成後72小時之後超過95%，較佳為在合成的5天之後。

在一實施例中，龍膽酸與抗壞血酸鈉之間的比例介於1：100及1：200之間，較佳為介於1：110及1：150之間，更佳為介於1：120及1：135之間，再更佳為約1：128。

在一實施例中，龍膽酸或其鹽，較佳為龍膽酸，能以至少0.30 mg/mL之濃度存在，較佳為至少0.35 mg/mL，更佳為至少0.38 mg/mL，通常介於0.30 mg/mL及0.40 mg/mL之間，較佳為介於0.38 mg/mL及0.40 mg/mL之間，更佳為約0.39 mg/mL。

在一實施例中，抗壞血酸或其鹽，較佳為抗壞血酸鈉，能以至少40 mg/mL之濃度存在，較佳為至少45 mg/mL，通常介於40 mg/mL及75 mg/mL之間，較佳為介於45 mg/mL及65 mg/mL之間，更佳為約50 mg/mL。

在一實施例中，龍膽酸或其鹽以介於0.30 mg/mL及0.40 mg/mL之間的濃度存在，較佳為介於0.38 mg/mL及0.40 mg/mL之間，抗壞血酸或其鹽能以介於40 mg/mL及75 mg/mL之間的濃度存在，較佳為介於45 mg/mL及65 mg/mL之間。

在一實施例中，放射性醫藥組合物包含濃度分別為0.39 mg/mL及50 mg/mL之龍膽酸及抗壞血酸鈉作為放射穩定劑。

在一實施例中，醫藥組合物具有大於95%的放射化學純度長達72小時及120小時，尤其是長達5天，較佳為等於或大於97%長達72小時，以及等於或大於96.5%長達120小時。

在一實施例中，於此所述之醫藥組合物的pH可介於4.5及7之間，較佳為介於5.5及6.5之間，更佳為約6。

在第二態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，包含於此所述之[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物、至少二抗輻射降解的穩定劑以及至少一其他藥學上可接受的賦形劑。藥學上可接受的賦形劑可為任何通常使用者，並僅受物理化學因素限制，例如溶解性及缺乏與活性化合物的反應性。尤其，至少一其他藥學上可接受的賦形劑可選自溶劑、螯合劑、pH調節劑及其混合物。

在一實施例中，溶劑為用於注射的水及／或食鹽水，較佳為用於注射的水。

在一實施例中，螯合劑為二伸乙三胺五醋酸（diethylentriaminepentaacetic acid，DTPA）或其鹽。在一實施例中，DTPA以介於50及200 µg/mL之間的濃度存在，較佳為介於75及150 µg/mL之間，更佳為約100 µg/mL。

在一實施例中，pH調節劑為醋酸及／或醋酸鈉，較佳為醋酸及醋酸鈉。在一實施例中，醋酸以介於0.20 mg/mL及0.40 mg/mL之間的濃度存在，較佳為約0.30 mg/mL，醋酸鈉以介於0.30 mg/mL及0.50 mg/mL之間的濃度存在，較佳為約0.41 mg/mL。

在本發明另一態樣中，醫藥組合物以商業規模製造生產，尤其以至少1 Ci（37 GBq）之批量生產，較佳為2 Ci（74 GBq）。

在本發明另一態樣中，醫藥組合物用於商業用途。

『具有化學式（II）之冷αvβ3及／或αvβ5拮抗物的放射性標記』

一般而言，使用如所揭示之放射性金屬M標記具有化學式（II）之αvβ3及／或αvβ5拮抗物的方法包含以下步驟： （i）在小瓶（vial）中提供具有化學式（II）之αvβ3及／或αvβ5拮抗物，

（II） （ii）將放射性金屬的溶液添加至小瓶，從而獲得具有放射性同位素之化學式（II）之αvβ3及／或αvβ5拮抗物的溶液，以及 （iii）將於步驟（ii）獲得之溶液混合並培育足夠時間，以獲得具有化學式（I）之標記有放射性同位素的αvβ3及／或αvβ5拮抗物。

[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物可自動化製造，例如藉由使用MiniAIO合成器或本領域中已知用於自動合成的其他合成器，也可手動製造。

合成可藉由首先將 ¹⁷⁷LuCl ₃轉移至反應器來進行。接著將反應緩衝液加入先前含有 ¹⁷⁷LuCl ₃的小瓶。反應緩衝液包含溶劑（較佳為用於注射的水）、緩衝液（較佳為醋酸鹽緩衝液）以及抗輻射降解的穩定劑（較佳為龍膽酸）。反應緩衝液可被轉移至反應器。具有化學式（II）之本化合物可置於第二小瓶，其被添加至含有先前於第一小瓶獲得之反應緩衝液及 ¹⁷⁷LuCl ₃的反應器。標記可在95°C進行至少5分鐘。最後，在標記結束時，所獲得之[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物可被轉移至母瓶。母瓶可被過濾並稀釋以獲得21 mCi/mL的體積放射性。

此方法所使用之放射性金屬如本文所述。

『在成像步驟中用作為顯影劑的醫藥組合物』

在成像步驟中用作為顯影劑的醫藥組合物包含於此所述之放射性標記的αvβ3/αvβ5拮抗物，即本化合物及一或多個藥學上可接受的賦形劑。

更具體而言，醫藥組合物包含： 〔i〕具有化學式（I）之放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物或任何藥學上可接受的鹽，

（I） 其中 M為用作SPECT/CT、PET/CT、SPECT/MRI或PET/MRI成像中之顯影劑的放射性金屬，以及 〔ii〕一或多個藥學上可接受的賦形劑。

適用於用作SPECT/CT、PET/CT、SPECT/MRI或PET/MRI成像中之顯影劑的放射性金屬可選自 ¹¹¹In、 ^133mIn、 ^99mTc、 ^94mTc、 ⁶⁷Ga、 ⁶⁶Ga、 ⁶⁸Ga、 ⁵²Fe、 ⁷²As、 ⁹⁷Ru、 ²⁰³Pb、 ⁶²Cu、 ⁶⁴Cu、 ⁸⁶Y、 ⁵¹Cr、 ^52mMn、 ¹⁵⁷Gd、 ¹⁶⁹Yb、 ¹⁷²Tm、 ^117mSn、 ⁸⁹Zr、 ⁴³Sc、 ⁴⁴Sc及 ⁵⁵Co。根據一較佳實施例，M為 ⁶⁸Ga。具有 ⁶⁸Ga作為M的本化合物以下稱為[ ⁶⁸Ga]-本化合物。

在一實施例中，[ ⁶⁸Ga]-本化合物能以提供至少20 MBq/mL之體積放射性的濃度存在於醫藥組合物，較佳為至少50 MBq/mL。本化合物能以提供以下體積放射性的濃度存在於醫藥組合物中：介於20 MBq/mL及1000 MBq/mL之間，較佳為介於30 MBq/mL及600 MBq/mL之間，例如約200 MBq/mL之濃度。

在一實施例中，包含[ ⁶⁸Ga]-本化合物作為顯影劑的醫藥組合物的比活性，以GBq/總胜肽表示，介於3 GBq/µmol及100 GBq/µmol之間，較佳為介於4 GBq/µmol及90 GBq/µmol之間，更佳為介於5 GBq/µmol及80 GBq/µmol之間，再更佳為介於6 GBq/µmol及70 GBq/µmol之間，較佳為約50 GBq/µmol。

一或多個藥學上可接受的賦形劑可為任何通常使用者，並僅受物理化學因素限制，例如溶解性及缺乏與活性化合物的反應性。

尤其，一或多個藥學上可接受的賦形劑可選自抗輻射降解的穩定劑、緩衝液、螯合劑及其混合物。

由於本化合物的放射性質，放射性核種活性會發生衰退，這接著成為放射性藥物的固有特性。因此，本化合物的比活性、總放射性及放射性濃度會隨時間變化。

可使用適合之抗輻射降解的穩定劑以確保在25°C下24小時後的高穩定性，相對於放射性核種錯合物（例如本化合物）的放射化學純度，至少95%、96%、97%、98%、99%或100%之化學穩定性，即使本化合物為敏感的胜肽分子。

在一較佳的實施例中，在成像步驟中用作為顯影劑的醫藥組合物包含抗輻射降解的穩定劑，較佳為龍膽酸。

根據一實施例，在成像步驟中用作顯影劑的醫藥組合物為水溶液，例如可注射製劑。根據本發明一特定實施例，[ ⁶⁸Ga]-本化合物之醫藥組合物為用於大劑量注射的溶液。

用於可注射組成物之有效的藥學上載體之要求對本領域具有通常知識者而言為眾所周知（參見例如Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982)，以及SHP Handbook on Injectable Drugs, Trissel, 15th ed., pages 622-630 (2009)）。

『在治療步驟中用作為治療劑的醫藥組合物』

在治療步驟中用作為治療劑的醫藥組合物包含於此所述之放射性標記的αvβ3/αvβ5拮抗物，即本化合物及一或多個藥學上可接受的賦形劑。

更具體而言，醫藥組合物包含： 〔i〕具有化學式（I）之放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物或任何藥學上可接受的鹽，

（I） 其中 M為適於治療的放射性金屬，以及 〔ii〕一或多個藥學上可接受的賦形劑。

適於放射性配體療法的放射性金屬包含以下： ¹⁶⁹Er、 ²¹²Pb、 ⁶⁴Cu、 ⁶⁷Cu、 ¹⁸⁶Re、 ¹⁸⁸Re、 ⁹⁰Y、 ¹⁷⁷Lu、 ¹⁶¹Tb、 ¹⁷⁵Yb、 ¹⁰⁵Rh、 ¹⁶⁶Dy、 ¹⁶⁶Ho、 ¹⁵³Sm、 ¹⁴⁹Pm、 ¹⁵¹Pm、 ¹²¹Sn、 ²¹³Bi、 ²¹²Bi、 ¹⁴²Pr、 ¹⁴³Pr、 ¹⁹⁸Au、 ¹⁹⁹Au、 ²²⁵Ac或 ⁴⁷Sc。根據一較佳實施例，M為 ¹⁷⁷Lu。具有 ¹⁷⁷Lu作為M的本化合物以下稱為[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物。

一或多個藥學上可接受的賦形劑可為任何通常使用者，並僅受物理化學因素限制，例如溶解性及缺乏與活性化合物的反應性。

尤其，一或多個藥學上可接受的賦形劑可選自抗輻射降解的穩定劑、緩衝液、螯合劑及其混合物。

根據一實施例，在治療步驟中用作為治療劑的醫藥組合物為水溶液，例如可注射製劑。根據本發明一特定實施例，[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物之醫藥組合物為用於輸注（infusion）的溶液。

用於可注射組成物之有效的藥學上載體之要求對本領域具有通常知識者而言為眾所周知（參見例如Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982)，以及SHP Handbook on Injectable Drugs, Trissel, 15th ed., pages 622-630 (2009)）。

『選擇受αvβ3/αvβ5拮抗物治療之受試者的方法』

本發明亦關於一種用以判斷具有過度表現αvβ3/αvβ5整合素之腫瘤病變的人類受試者是否能被選擇受使用放射性標記αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物之腫瘤病變的治療之方法，此方法包含以下步驟： （i）給予有效量之本發明之用作顯影劑的醫藥組合物，以使在受試者中放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的攝取成像。 （ii）透過PET/MRI、PET/CT、SPECT/CT或SPECT/MRI獲得受試者之影像。 （iii）基於在步驟（ii）獲得之影像確定在腫瘤病變中放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的攝取。

在本方法之一特定實施例中，患者為具有選自由神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、大腸直腸、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、胃癌、胰臟癌、前列腺癌及腦轉移（尤其是源自乳癌及黑色素瘤的腦轉移）組成之群組之腫瘤的患者。在一更特定的實施例中，放射性標記的αvβ3及／或αvβ5拮抗物為[ ⁶⁸Ga]-本化合物。

在一實施例中，用作為顯影劑之醫藥組合物為包含[ ⁶⁸Ga]-本化合物的醫藥組合物。

在一實施例中，包含[ ⁶⁸Ga]-本化合物作為顯影劑之醫藥組合物透過靜脈注射給予受試者，較佳為透過大劑量注射（bolus injection）。

在另一實施例中，包含[ ⁶⁸Ga]-本化合物作為顯影劑之醫藥組合物在步驟（ii）之PET/CT、PET/MRI、SPECT/CT或SPECT/MRI成像之前6小時至15分鐘之間給藥，較佳為3小時至25分鐘之間。

在本方法中包含[ ⁶⁸Ga]-本化合物作為顯影劑之醫藥組合物的劑量取決於年齡、性別、患者症狀、給藥途徑、劑量數及劑型而不同。一般而言，包含[ ⁶⁸Ga]-本化合物之醫藥組合物的放射性劑量可被選擇為例如每次注射介於50 MBq及350 MBq之間的範圍內，較佳為介於150 MBq及250 MBq之間。劑量依據患者體重計算，約為每一劑量3MBq/kg。在一實施例中，人類患者僅接受[ ⁶⁸Ga]-本化合物的一次注射。

接著透過PET/MRI、PET/CT、SPECT/CT或SPECT/MRI成像獲得患者身體的影像，將此影像與控制影像比較，以辨識由習知成像（例如MRI或CT）辨識之病變是否亦被[68Ga]-本化合物之攝取而辨識出。

αvβ3及／或αvβ5過度表現腫瘤可有利藉由透過在注射醫藥組合物之後PET/MRI、PET/CT、SPECT/CT或SPECT/MRI成像評估本發明之用作為顯影劑之醫藥組合物的攝取來檢測。上述方法之目的在於選擇具有αvβ3及／或αvβ5過度表現腫瘤的受試者，其可為對使用醫藥組合物作為治療劑之放射性配體療法的良好的反應者。

在本方法之一特定實施例中，選受治療的患者為由習知成像檢測到之具有至少10%之病變的患者，較佳為大於20%，較佳為大於30%，較佳為大於40%，較佳為大於50%，較佳為大於60%，較佳為大於70%，較佳為大於80%，較佳為大於90%，較佳為介於90%及95%之間，其亦表現出[68Ga]-αvβ3及／或αvβ5拮抗物的攝取，所述攝取由使用[68Ga]-αvβ3及／或αvβ5拮抗物之PET/MRI、PET/CT、SPECT/CT或SPECT/MRI來確定。

在特定實施例中，用語「病變（lesion）」係指如公開之RECIST文獻（其可見於http://www.eortc.be）中所定義之可量測的腫瘤病變。通常，可量測的腫瘤病變具有以下最小尺寸（記錄量測之平面的最長直徑）： ‧CT掃描10 mm（CT掃描切面厚度不超過5mm）； ‧臨床試驗卡尺量測10 mm（無法以卡尺準確量測之病變應記錄為非可量測）； ‧胸部X射線20 mm。

非可量測為所有其他病變，包含小病變（最長直徑＜10 mm或具有≥10至＜15 mm之短軸的病理淋巴結）以及真正非可量測的病變。被視為真正非可量測的病變包含軟腦膜疾病、腹水、胸膜或心包膜積液、炎性乳房疾病、皮膚或肺的淋巴管侵犯（lymphangitic involvement of skin or lung）、由無法透過可再現的成像技術之物理試驗辨識的腹部腫塊／腹部器官巨大。

所有量測應以公制符號記錄，若臨床評估則使用卡尺。所有基線評估應盡可能接近治療開始時進行。

在特定實施例中，若在病變中[68Ga]-本化合物的攝取等於或優於（視覺評估）脾攝取，則由習知成像辨識之病變會被視為過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤病變以達到本患者選擇方法之目的。

在其他特定實施例中，藉由確定所畫的各感興趣區域（潛在病變）的平均標準攝取值（SUV）與主動脈的平均標準攝取值（SUV）之間的比例（SUVr）來確定病變就[68Ga]-本化合物的攝取而言為過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素。通常，若SUVr值高於上述百分比，則病變會被認定為過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素。

本發明係關於放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物之醫藥組合物，其用作為PET/CT、PET/MRI、SPECT/CT或SPECT/MRI成像的顯影劑，以確定人類受試者是否能被選擇受使用放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的治療，放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物用於治療過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤，過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤選自由神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、大腸直腸、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、胃癌、胰臟癌、前列腺癌及腦轉移（尤其是源自乳癌及黑色素瘤的腦轉移）組成之群組，其中受治療之受試者係藉由透過在受試者中之PET/CT、PET/MRI、SPECT/CT或SPECT/MRI成像評估在過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤中放射性標記αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的攝取來選擇。

在特定實施例中，本方法接著更包含步驟（iv）：治療在選用於此治療的患者中過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤，此步驟包含在治療步驟中給予治療有效量之醫藥組合物作為治療劑，醫藥組合物包含在選擇步驟（i）使用之相同的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物作為活性成分，但具有適於放射性配體療法的放射性金屬。有利地，用作為治療步驟中之治療劑的放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物為[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物。

在一實施例中，治療有效量之[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物透過靜脈注射給藥，例如用於輸注的溶液。

在一實施例中，包含[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物之醫藥組合物能以每次注射介於1.85 GBq及18.5GBq（50-500 mCi）之間的放射性劑量給藥。劑量基於遞增劑量及劑量測定法來計算。

在一特定實施例中，每次治療給予受試者1至8次（例如2至4次）治療有效量之[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物。

在一實施例中，治療有效量之[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物係在給予顯影劑的步驟（i）之後至少兩周給藥。

在特定態樣中，在治療步驟中給予包含[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物之醫藥組合物能抑制、延遲及／或減少受試者的腫瘤生長。在特定態樣中，相較於未經治療的控制受試者，腫瘤的生長至少延遲了5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%。

在特定態樣中，相較於未經治療的控制受試者，腫瘤的生長至少延遲了5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%。在特定態樣中，相較於預測之未經治療的腫瘤的生長，腫瘤的生長至少延遲了5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%。在特定態樣中，相較於預測之未經治療的腫瘤的生長，腫瘤的生長至少延遲了50%。

在特定態樣中，在治療步驟中給予包含[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物之醫藥組合物能增加受試者的存活長度。在特定態樣中，存活長度係相較於未經治療的控制受試者。在特定態樣中，存活長度係相較於預測之未經治療受試者的存活長度。在特定態樣中，相較於未經治療的控制受試者，存活長度增加至少3倍、4倍或5倍。在特定態樣中，相較於未經治療的控制受試者，存活長度增加至少4倍。

在特定態樣中，相較於預測之未經治療的受試者的存活長度，存活長度增加至少3倍、4倍或5倍。在特定態樣中，相較於預測之未經治療的受試者的存活長度，存活長度增加至少4倍。

在特定態樣中，相較於未經治療的控制受試者，存活長度增加至少一周、兩周、一個月、兩個月、三個月、六個月、一年、兩年或三年。

在特定態樣中，相較於未經治療的控制受試者，存活長度增加至少一個月、兩個月或三個月。在特定態樣中，相較於預測之未經治療的受試者的存活長度，存活長度增加至少一周、兩周、一個月、兩個月、三個月、六個月、一年、兩年或三年。在特定態樣中，相較於預測之未經治療的受試者的存活長度，存活長度增加至少一個月、兩個月或三個月。

在一實施例中，本發明之包含[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物的醫藥組合物可與一或多種抗癌劑組合使用。此種抗癌劑的示例包含但不限於烷化劑、抗代謝物、微管抑制劑、抗癌抗生素、拓樸異構酶抑制劑、鉑製劑、分子靶向藥物、激素、腫瘤免疫療法及生物製劑。

典型的烷化劑包含氮芥子氣抗癌劑（例如環磷醯胺）、亞硝基尿素抗癌劑（例如ranimustine及dacarbazine）。抗代謝物的示例包含5-FU、UFT、卡莫氟（carmofur）、截瘤達（capecitabine）、友復膠囊（tegafur）、TS-1、健仕注射液（gemcitabine）及賽德薩注射劑（cytarabine）。微管抑制劑的示例包含生物鹼抗癌劑（例如長春新鹼（vincristine））及紫杉烷抗癌劑（例如鈦能注射劑（docetaxel）及癌克平注射液（paclitaxel）。抗癌抗生素的示例包含絲裂黴素C、阿黴素、艾比魯素（epirubicin）、道諾黴素及博萊黴素。拓樸異構酶抑制劑的示例包含具有拓樸異構酶I抑制效果的抗癌妥（irinotecan）及nogitecan以及具有具有拓樸異構酶II抑制效果的依託泊苷（etoposide）。鉑製劑的示例包含順鉑（cisplatin）、卡鉑（Paraplatin）、奈達鉑（nedaplatin）及奧沙利鉑（oxaliplatin）。分子靶向藥物的示例包含曲妥珠單抗（trastuzumab）、利妥昔單抗（rituximab）、伊馬替尼（imatinib）、艾瑞莎（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）、貝伐單抗（bevacizumab）、西妥昔單抗（cetuximab）、panitumumab、硼替佐米（bortezomib）、舒尼替尼（sunitinib）、索拉非尼（sorafenib）、crizotinib及癌瑞格（regorafenib）。激素的示例包含地塞米松（dexamethasone）、非那斯特萊（finasteride）及泰莫西芬（tamoxifen）。生物製劑的示例包含干擾素α、干擾素6、干擾素γ及介白素2。

在另一實施例中，包含[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物的醫藥組合物可與癌症療法結合使用並能與以下結合使用：外科手術以及放射療法（包含伽馬刀療法（gamma knife therapy）、電腦刀療法（cyberknife therapy）、硼中子捕獲療法、質子放射療法及重粒子放射療法（heavy particle radiotherapy））、磁振導航聚焦超音波手術（MR-guided focused ultrasound surgery）、冷療（cryotherapy）、射頻灼燒術（radiofrequency ablation）、經皮乙醇注射療法（percutaneous ethanol injection therapy）、動脈栓塞術（arterial embolization）等。

『實施例』

1.一種放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的醫藥組合物，其用於治療人類受試者中過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤，過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤選自由神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、大腸直腸、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、胃癌、胰臟癌、前列腺癌及腦轉移（尤其是源自乳癌及黑色素瘤的腦轉移）組成之群組，其中醫藥組合物包含： 〔i〕具有化學式（I）之放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物：

（I） 其中 M為適用於治療的放射性金屬，較佳為177-鎦，以及 〔ii〕一或多個藥學上可接受的賦形劑， 其中受治療的受試者已藉由使用於治療所定義之相同的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物之SPECT/CT、PET/CT、SPECT/MRI或PET/MRI成像來選擇，但其中M為適用於成像的放射性金屬，較佳為68-鎵、67-鎵或64-銅，更佳為68-鎵。

2.用於如實施例1所述之用途的醫藥組合物，其中過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤選自由神經膠質母細胞瘤、惡性黑色素瘤、源自乳癌及黑色素瘤（較佳為惡性黑色素瘤）的腦轉移組成之群組。

3.用於如實施例1或2所述之用途的醫藥組合物，其中醫藥組合物適用於注射，較佳為輸注。

4.用於如實施例1至3之任一項所述之用途的醫藥組合物，其中受治療之受試者已藉由評估在病變中[68Ga]標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的攝取來選擇，所述攝取由在受試者中之PET/MRI、PET/CT、SPECT/CT或SPECT/MRI成像來確定。

5.一種放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的醫藥組合物，其用作為PET/CT、PET/MRI、SPECT/CT或SPECT/MRI成像的顯影劑，以確定受試者是否能被選擇受使用放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的治療，放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物用於治療過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤，過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤選自由神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、胃食道腺癌、大腸直腸、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、胃癌、胰臟癌（尤其是胰管腺癌）、前列腺癌及腦轉移（尤其是源自乳癌及黑色素瘤的腦轉移）組成之群組，其中醫藥組合物包含： 〔i〕具有化學式（I）之放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物：

（I） 其中 M為用作為SPECT/CT、PET/CT、SPECT/MRI或PET/MRI成像之顯影劑之放射性金屬，例如68-鎵，以及 〔ii〕一或多個藥學上可接受的賦形劑， 其中受治療之受試者係藉由透過在受試者中之PET/CT、PET/MRI、SPECT/CT或SPECT/MRI成像評估在過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤中放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的攝取來選擇。

6.用於如實施例5所述之用途的醫藥組合物，其中過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤選自由神經膠質母細胞瘤、惡性黑色素瘤、源自乳癌及黑色素瘤（較佳為黑色素瘤）的腦轉移。

7.一種判斷具有腫瘤的人類患者是否能被選擇受使用放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的治療的方法，此方法包含以下步驟： （i）給予有效量之如實施例5或6所述之醫藥組合物作為顯影劑，以使放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的攝取成像， （ii）透過PET/MRI、PET/CT、SPECT/CT或SPECT/MRI獲得患者之影像，以及 （iii）與控制影像比較。

8.如實施例7所述之方法，更包含以下步驟：透過給予治療有效量之如實施例1至3任一項所述之醫藥組合物來治療過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤。

9.如實施例7或8所述之方法，其中如實施例5或6所述之醫藥組合物在PET/CT、PET/MRI、SPECT/CT或SPECT/MRI成像之前6小時至15分鐘之間給藥，較佳為3小時至25分鐘之間。

10.如實施例7至9任一項所述之方法，其中如實施例5或6所述之醫藥組合物係以介於150 MBq及250 MBq之間的量給藥。

11.如實施例7至10任一項所述之方法，其中如實施例5或6所述之醫藥組合物適用於注射，較佳為大劑量注射。

12.如實施例8至11任一項所述之方法，其中治療有效量之如實施例1至3之任一項所述之醫藥組合物係在給予顯影劑的步驟（i）之後至少兩周給藥。

13.一種放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的醫藥組合物，其包含： 〔i〕具有化學式（I）之放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物：

（I） 其中 M為適用於治療的放射性金屬，較佳為177-鎦，以及 〔ii〕一或多個藥學上可接受的賦形劑。

14.如實施例13所述之醫藥組合物，其中放射性金屬以提供至少10 mCi/mL（370 MBq/mL）之體積放射性的濃度存在於醫藥組合物中，較佳為至少15 mCi/mL（555 MBq/mL），更佳為至少20 mCi/mL（740 MBq/mL）。

15.如實施例13或14所述之醫藥組合物，其中具有化學式（I）之放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物與放射性金屬之間的莫耳比為至少1.3，較佳為介於1.3及1.8之間，更佳為約1.5。

16.如實施例13至15所述之醫藥組合物，其中一或多個藥學上可接受的賦形劑選自抗輻射降解的穩定劑、溶劑、螯合劑、pH調節劑及其混合物。

17.如實施例13至16所述之醫藥組合物，其中一或多個藥學上可接受的賦形劑為至少二抗輻射降解的穩定劑，穩定劑選自龍膽酸或其鹽、抗壞血酸或其鹽甲硫胺酸、組胺酸、褪黑激素及Se-甲硫胺酸，較佳為選自龍膽酸或其鹽及抗壞血酸或其鹽，更佳為至少二穩定劑為龍膽酸及抗壞血酸鈉。

18.如實施例13至17所述之醫藥組合物，其中龍膽酸與抗壞血酸鈉之間的比例介於1：100及1：200之間，較佳為介於1：110及1：150之間，更佳為介於1：120及1：135之間，再更佳為約1：128。

19.如實施例17或18所述之醫藥組合物，其中龍膽酸或其鹽，較佳為龍膽酸，以至少0.30 mg/mL之濃度存在，較佳為至少0.35 mg/mL，更佳為至少0.38 mg/mL，通常介於0.30 mg/mL及0.40 mg/mL之間，較佳為介於0.38 mg/mL及0.40 mg/mL之間，更佳為約0.39 mg/mL。

20.如實施例17至19所述之醫藥組合物，其中抗壞血酸或其鹽，較佳為抗壞血酸鈉，以至少40 mg/mL之濃度存在，較佳為至少45 mg/mL，通常介於40 mg/mL及75 mg/mL之間，較佳為介於45 mg/mL及65 mg/mL之間，更佳為約50 mg/mL。

21.如實施例17至20所述之醫藥組合物，其中龍膽酸或其鹽以介於0.30 mg/mL及0.40 mg/mL之間的濃度存在，較佳為介於0.38 mg/mL及0.40 mg/mL之間，抗壞血酸或其鹽能以介於40 mg/mL及75 mg/mL之間的濃度存在，較佳為介於45 mg/mL及65 mg/mL之間。

22.如實施例13至21所述之醫藥組合物，其具有大於95%的放射化學純度長達72小時及120小時，較佳為等於或大於97%長達72小時，以及等於或大於96.5%長達120小時。

23.如實施例13至22所述之醫藥組合物，其中一或多個藥學上可接受的賦形劑為至少二抗輻射降解的穩定劑以及至少一其他藥學上可接受的賦形劑，其他藥學上可接受的賦形劑選自溶劑、螯合劑、pH調節劑及其混合物，較佳為其混合物。

24.如實施例23所述之醫藥組合物，其中溶劑用於注射的水及／或食鹽水，較佳為用於注射的水。

25.如實施例23所述之醫藥組合物，其中螯合劑為二伸乙三胺五醋酸（diethylentriaminepentaacetic acid，DTPA）或其鹽，濃度較佳為介於50及200 µg/mL之間，更佳為介於75及150 µg/mL之間，再更佳為約100 µg/mL。

26.如實施例23所述之醫藥組合物，其中pH調節劑為醋酸及／或醋酸鈉，較佳為醋酸及醋酸鈉。

27.如實施例26所述之醫藥組合物，其中醋酸以介於0.20 mg/mL及0.40 mg/mL之間的濃度存在，較佳為約0.30 mg/mL，醋酸鈉以介於0.30 mg/mL及0.50 mg/mL之間的濃度存在，較佳為約0.41 mg/mL。

28.如實施例13至27所述之醫藥組合物，其中醫藥組合物為水溶液，較佳為用於輸注的溶液。

29.如實施例13至28所述之醫藥組合物，其中醫藥組合物以商業規模製造生產，較佳為以至少1 Ci（37 GBq）之批量，更佳為2 Ci（74 GBq）。

30.如實施例13至28所述之醫藥組合物，其中醫藥組合物用於商業用途。

『示例』

示例1：在皮下WM266黑色素瘤癌症模型中[68Ga]-本化合物的體內分布

對攜帶WM266黑色素瘤的雄性及雌性無胸腺裸鼠靜脈注射68Ga-本化合物（雄性：~100-150/uCi 320-480 pmol，雌性：~100-150 uCi/ 127-191 pmol，對應於3.7-5.55 MBq）。在注射後30分鐘、1小時、2小時及4小時以4隻一組的方式犧牲動物。收集感興趣的腫瘤及器官、秤重並使用伽馬計數器量測放射性。腸及胃沒有排空其內容物。以每公克組織之注射劑量的百分比（% ID/g）計算數據。

於圖1、圖2、圖3及圖4可看出，雄性及雌性小鼠的腫瘤攝取分別約6-9%及8-10%，且不隨時間降低，即使在注射後4小時仍保持不變。儘管在30分鐘時偵測到在正常器官中的背景攝取，但到4小時已適度清除。腎臟及腸道的攝取證實了在雄性及雌性動物中腎臟及部分肝臟的排泄。

使用68Ga-本化合物作為配體表現出的臨床前數據顯示此分子適合用作人類受試者的放射治療劑。

缺乏藥理作用、對αvβ3/αvβ5的高親和性及對其他受體無親和性確保了此分子選擇性結合目標物並攜帶用於成像檢測的放射性同位素，而不會對過度表現目標物之腫瘤組織有任何生理或藥理改變。此外，在相關腫瘤動物模型的體內研究顯示在過度表現目標物的腫瘤腫塊中放射性配體之良好的生物分布，且在其他器官中有適當的淨空程度及成像表現。

示例2：對具有疑似過度表現αvβ3及αvβ5整合素之黑色素瘤的成年患者使用治療診斷對[68Ga]/[177Lu]-本化合物

以固定劑量之3MBq/kg/注射±10%給予[68Ga]-本化合物，每次注射不小於150 MBq且不大於250 MBq。

在注射後30分鐘（±15分鐘）、1小時（±15分鐘）及2小時（±30分鐘）進行靜態全身[ ⁶⁸Ga]-本化合物PET成像，習知成像掃描（高解析CT或MRI）作為[ ⁶⁸Ga]-本化合物PET掃描的一部分獲得（與高解析診斷CT一起獲得成PET/CT或與高解析MRI一起獲得成PET/MRI）或是在[ ⁶⁸Ga]-本化合物注射之前或之後24小時內分開獲得。

接著，[ ⁶⁸Ga]-本化合物在患者中之初步靶向特性之特徵如下： ‧由[ ⁶⁸Ga]-本化合物檢測之整體或各腫瘤類型之腫瘤病變的數量及位置，以及 ‧計算腫瘤/背景標準攝取值（SUV）的比例及每公克組織之注射劑量百分比（ID/g）並計算在腫瘤整體及各腫瘤類型的吸收劑量（mGy/MBq）

當5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%之由習知成像辨識之病變亦由[68Ga]-本化合物辨識（100% x 雙陽性/在習知成像中辨識之病變數）時，患者被選擇用於使用[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物的治療。

以固定劑量之200 MBq/kg/注射±10%每6至8周給予[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物，直至患者可耐受之累積劑量（最大為800 GBq）。

結果顯示[ ¹⁷⁷Lu]-本化合物的靜脈給藥對黑色素瘤患者有正向的影響。

示例3：對具有疑似過度表現αvβ3及αvβ5整合素之GBM或腦轉移（HER2+乳癌）的患者在第一期單次計量研究中使用[ ⁶⁸Ga]-本化合物

此為[ ⁶⁸Ga]-本化合物的第一期單次劑量研究（phase I single dose study）以描述在具有復發性或頑抗性貝伐單抗（bevacizumab）初始GBM成人患者中[ ⁶⁸Ga]-本化合物的成像特性、安全性、生物分布及劑量測定，其中成人患者經先前放射療法失敗或新診斷為疑似過度表現αvβ3及αvβ5整合素之源自HER2+乳癌的腦轉移。

使用[ ⁶⁸Ga]-本化合物之可用的臨床前數據支持GBM的發展，其中顯著之80%之GBM腫瘤為αvβ3及αvβ5整合素陽性（Schittenhelm 2013）。

腦轉移的適應症亦被選擇以研究使源自原發腫瘤的顱外轉移（extra-cranial metastasis）可視化。為了探討同質群體，選擇HER2+乳癌作為腦轉移的主要來源。

共40位患者參與此研究，此研究由部分A及部分B組成。包含約20位GBM患者（男性及女性）及20位腦轉移（HER2+乳癌）患者。在這些40位患者中，約12位包含於劑量測定小組，其中至少1位劑量測定患者必須為女性。

此研究的部分A招募12位患者（6位復發性/頑抗性GBM患者及6位腦轉移（HER2+）患者）。其中，每個適應症約3位患者參與劑量測定研究。在6位復發性/頑抗性GBM貝伐單抗初始患者中，有3位有手術意圖。

各適應症同時進行，並被彼此獨立地評估以繼續進入部分B。一旦部分A之患者進入各組，會基於安全性、生物分布及68Ga攝取進行內部初步審查。若在各適應症中都沒有68Ga-本化合物陽性的患者，則不會繼續讓患者參與此研究的部分B。

此研究之部分B招募14位復發性或頑抗性GBM患者及14位腦轉移（HER2+BC）患者。部分B之劑量測定小組包含每個適應症約3位患者。

參與此研究的所有患者皆接受單一劑量之[68Ga]-本化合物。基於臨床前數據，[68Ga]-本化合物的推薦劑量為3 MBq/kg/注射±10%，每次注射不小於150 MBq且不大於250 MBq。此考量放射性核種的半衰期（68Ga為68分鐘）以及在此早期研究中之預期成像及抽血時程（劑量測定小組中給予劑量後最多5小時），這被認為足以獲得良好品質的成像。

成像評估

‧對所有患者： 。靜態全身[ ⁶⁸Ga]-本化合物PET成像，在注射後30分鐘（±15分鐘）、1小時（±15分鐘）及2小時（±30分鐘），以及 。習知成像掃描（高解析CT或MRI），作為[ ⁶⁸Ga]-本化合物PET掃描的一部分（與高解析診斷CT一起獲得成PET/CT或與高解析MRI一起獲得成PET/MRI）或是在[ ⁶⁸Ga]-本化合物注射之前或之後24小時內分開獲得。

‧僅對劑量測定小組： 。額外的全身動態[68Ga]-本化合物PET成像，在注射後0至15分鐘之間，以及 。額外的靜態全身[68Ga]-本化合物PET成像，在注射後30分鐘至4小時之間。

選擇此研究之部分A中的PET成像時間點以評估在部分B中[68Ga]-本化合物給藥之後用於成像取得的最佳時間間隔。

習知成像作為黃金標準允許比較兩成像技術（[ ⁶⁸Ga]-本化合物PET及高解析CT/MRI）以及辨識各病患之由兩種方法辨識之相同病變的百分比與僅使用[68Ga]-本化合物PET或使用習知成像辨識之不一致的病變的數量及位置。

約40位患者（20位GBM及20位腦轉移患者）的總樣本數確保足夠αvβ3及αvβ5陽性受試者可用於支持成像特性的初步評估及後續臨床研究的設計。

示例4：確定[177Lu]本化合物之合適的製劑

已進行製劑發展以確定反應混合物組成物能夠基於直接添加 ¹⁷⁷LuCl ₃允許本化物的簡單標記而無任何額外純化步驟。

進行最初開發試驗以確定製劑能夠一直產生具有足夠的放射化學純度且穩定性長達120小時之[ ¹⁷⁷Lu]Lu-FF58的溶液。

¹⁷⁷Lu-放射性標記的FF58的目標特性如下： ‧177Lu-FF58 (HPLC) → ≥ 97.0% (在t0h) ‧177Lu-FF58 (HPLC) → ≥ 95.0% (長達120h) ‧177Lu free + 177Lu-DTPA (HPLC) → ≤ 3.0% ‧177Lu fragments (HPLC) → ≤ 3.0% ‧177Lu free + 177Lu colloidal (iTLC) → ≤ 3.0% ‧177Lu-DTPA (iTLC) → ≤ 3.0%

最終製劑的主要成分如下： 1. 活性醫藥成分 2. 抗氧化劑（龍膽酸及抗壞血酸） 3. 螯合劑（DTPA） 4. 緩衝劑（醋酸鈉及醋酸）

1）FF58之量與FF58：Lu莫耳比調查

選擇2毫克之FF58來製備潛在批量為2 Ci的200 mCi劑量。

調查FF58與177Lu之間的莫耳比例對放射化學純度的影響，以確定滿足放射性標記產物之所有目標特性之值的適合範圍。增加奈米莫耳比（FF58：鎦）進行標記試驗以確定HPLC中 ¹⁷⁷Lu錯合百分比大於97%所需之最小量（ ¹⁷⁷LuFree ≤ 3%）。

比活性（specific activity，SA）對應於放射性與存在於溶液中之Lu同位素的總和之間的比例。由於所有這些同位素一起競爭錯合DOTA基團，故定義Lu的最大量或最小SA值相當重要，其允許確保 ¹⁷⁷Lu ³⁺離子的完全配位。

使用10 mCi之 ¹⁷⁷LuCl ₃溶液並加入適當量之反應緩衝液來進行試驗，一旦放射性標記步驟結束，在與[ ¹⁷⁷Lu]Lu-FF58相同條件下配製溶液。

結果總結於下表，結果顯示比例（API：Lu）為1.30足以確保DOTA基團與放射性同位素的錯合，從而產生在可接受標準內的放射化學純度。

表1，FF58：Lu莫耳比

比例 API/Lu	HPLC
177Lu-部分	177LuFF58
1.1	8.10 %	91.90 %
1.3	2.46 %	97.54 %
1.5	0.73 %	99.27 %
1.8	0.68 %	99.32 %

選擇莫耳比為1.50進行發展以確保製程有足夠的穩定性。一旦定義此值，則可計算 ¹⁷⁷LuCl ₃的最小比活性，其考量2 mg作為2 Ci批量之化學前驅物的目標量，可一直確保 ¹⁷⁷Lu ³⁺的摻入大於97%。所計算之最小比活性為10.00 Ci/mg，考量安全限度而選擇11.00 Ci/mg。

2）抗氧化劑：抗壞血酸鈉及龍膽酸之量

對FF58進行之初步試驗表示此分子對放射性壓力有良好抗性。降低抗氧化劑（抗壞血酸鈉及龍膽酸）之量進行額外試驗以評估在更大壓力條件下（例如40°C儲存溫度及滾動）的輻射分解。透過Radio-RP-HPLC監測釋放時間及到期時間的放射化學純度（radiochemical purity，RCP）。

所收集之結果揭示於下表。

表2，抗氧化劑

批次編號	體積 mL	體積活性 (mCi/mL)	龍膽酸 mg/mL	抗壞血酸鈉mg/mL	儲存條件	[ 177Lu]Lu-FF58 t0h (HPLC)	[ 177Lu]Lu-FF58 At T5d (HPLC)	[ 177Lu]Lu-FF58 T6d (HPLC)
LI210402A	3.5	21	0.384	41.022	室溫	99.8	97,6	96.6
LI210402A	3.5	21	0.384	41.022	40°C	99.8	95.4	-
LI210402A	3.5	21	0.384	41.022	滾動	99.8	96,3	-
LI210402A	3.5	21	0.377	63.557	室溫	99.8	97.5	-
LI210402A	15.0	21	0.377	63.557	40°C	99.8	97.9	97.4
LI210402A	3.5	21	0.375	73.583	室溫	99.8	97.8	97.9
LI210402A	3.5	21	0.375	73.583	40°C	99.8	-	96.9
LI210402A	3.5	21	0.375	73.583	滾動	99.8	-	97.9
LI210514A	3.5	21	0.132	48.920	室溫	99.9	97.3	95.6
LI210514A	3.5	21	0.132	48.920	40°C	99.9	95.8	94.4*
LI210514A	3.5	21	0.132	48.920	滾動	99.9	95.6	95.0
LI210514A	3.5	21	0.210	48.233	室溫	99.9	97.2	96.2
LI210514A	3.5	21	0.210	48.233	40°C	99.9	96.4	94.5*
LI210514A	3.5	21	0.210	48.233	滾動	99.9	96.5	95.5
LI210514A	3.5	21	0.210	38.334	室溫	99.9	97.4	96.7
LI210514A	3.5	21	0.210	38.334	40°C	99.9	94.7*	-
LI210514A	3.5	21	0.210	38.334	滾動	99.9	95.9	94.6*

*結果不符合規範

基於上述結果，顯示龍膽酸及抗壞血酸鈉在低於300 µg/mL之龍膽酸及40 mg/mL之抗壞血酸鈉不足以確保成品的放射化學純度在保存期結束時符合95.0%之品質規範。

合成後藥物溶液進入中間瓶的儲留時間（holding time）對藥物產品的放射化學純度（RCP）而言為重要參數，因此增加儲留時間長達1小時進行額外試驗。

所收集之結果揭示於下表

表3，抗氧化劑（1小時儲留時間）

批次編號	體積 mL	體積活性(mCi/mL)	龍膽酸 mg/mL	抗壞血酸鈉 mg/mL	儲存條件	[ 177Lu]Lu-FF58 t0h (HPLC)	[ 177Lu]Lu-FF58 在T5d (HPLC)	[ 177Lu]Lu-FF58 T6d (HPLC)
LI210618A	3.5	21	0.384	44.06	室溫	99.8	96.9	95.9
LI210618A	25.0	21	0.384	44.06	室溫	99.8	98.4	-
LI210618A	3.5	21	0.384	44.06	40°C	99.8	96.8	94.5*
LI210618A	25.0	21	0.384	44.06	40°C	99.8	98.1	-
LI210618A	3.5	21	0.384	44.06	2-8°C	99.8	98.5	-
LI210618A	3.5	21	0.384	44.06	滾動	99.8	98.1	96.4
LI210618A	3.5	21	0.384	44.06	上下翻轉	99.8	95.7	94.9*

*結果不符合規範

儘管儲留時間增加，上述結果顯示成品直到保存期結束時仍符合品質規範。

抗氧化劑進入藥物產品的最小量設定如下： 龍膽酸= 0.30 mg/mL 抗壞血酸鈉= 40.00 mg/mL

目標量設定如下： 龍膽酸= 0.39 mg/mL 抗壞血酸鈉= 50.00 mg/mL

示例5：最終配方及詳細成分

基於示例4所述之結果，選用於2 Ci批量製程之驗證活動的[ ¹⁷⁷Lu]Lu-FF58配製如下：

表4，最終配方

成分	最終量	功能
活性成分
177Lu-FF58	777 MBq/mL	放射性藥物活性成分
FF58	21.0 µg/mL	胜肽含量
其他成分
醋酸	0.30	pH調節劑
醋酸鈉	0.41	pH調節劑
抗壞血酸鈉	50.00	抗氧化劑
龍膽酸	0.39	抗氧化劑
戊酸(DTPA)	0.10	螯合劑
WFI	-	溶劑

此配方經試驗並顯示可一直產生具有足夠的放射化學純度及穩定性的[ ¹⁷⁷Lu]Lu-FF58。

結果揭示如下。

表7總結[ ¹⁷⁷Lu]Lu-FF58 2 Ci批次獲得之放射化學純度結果。

表7，品質控制結果RCP（LI210618A）

QC 瓶	體積 (mL)	儲存溫度 (°C)	在t0的RCP HPLC (%)	在t0的RCP iTLC (%)	在t72h的RCP HPLC (%)	在t120的RCP HPLC (%)
9	3.5	2-8 °C	99.8	100.0	98.9	98.5
1	3.5	RT	98.3	96.9
3	3.5	40 °C	97.9	96.8

無

圖1： ⁶⁸Ga-本化合物在雄性WM266腫瘤異體移植小鼠的膀胱、右腎及左腎的生物分布。

圖2： ⁶⁸Ga-本化合物在雄性WM266腫瘤異體移植小鼠的其他器官的生物分布。

圖3： ⁶⁸Ga-FF58在雌性WM266腫瘤異體移植小鼠的膀胱、右腎及左腎的生物分布。

圖4： ⁶⁸Ga-FF58在雌性WM266腫瘤異體移植小鼠的其他器官的生物分布。

Claims (12)

1. 一種放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的醫藥組合物的用途，其用於治療一人類受試者中過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤，該過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤選自由神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、胃食道腺癌、大腸直腸、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、胃癌、胰臟癌、前列腺癌及腦轉移組成之群組，該胰臟癌尤其為胰管腺癌，該腦轉移尤其為源自乳癌及黑色素瘤的腦轉移，其中該醫藥組合物包含：〔i〕具有化學式（I）之一放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物：

   

   （I）其中M為適用於治療的一放射性金屬，較佳為177-鎦，以及［II］一或多個藥學上可接受的賦形劑，其中受治療的該人類受試者已藉由使用具有化學式（I）之一放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物之SPECT/CT、PET/CT、SPECT/MRI或PET/MRI成像來選擇，其中M為適用於成像的一放射性金屬，較佳為68-鎵、67-鎵或64-銅，更佳為68-鎵。
2. 如請求項1所述之用途，其中該過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤選自由神經膠質母細胞瘤、惡性黑色素瘤及源自乳癌及黑色素瘤的腦轉移組成之群組，該黑色素瘤較佳為惡性黑色素瘤。
3. 如請求項1或2所述之用途，其中該醫藥組合物適用於注射，較佳為輸注（infusion）。
4. 如請求項1或2所述之用途，其中受治療之該人類受試者已藉由評估在病變中[ ⁶⁸Ga]標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的攝取來選擇，該攝取由在該人類受試者中之PET/MRI、PET/CT、SPECT/CT或SPECT/MRI成像來確定。
5. 一種放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的醫藥組合物的用途，其用作為用於PET/CT、PET/MRI、SPECT/CT或SPECT/MRI成像的一顯影劑，以確定一受試者是否能被選擇受使用放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的治療，該放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物用於治療過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤，該過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤選自由神經膠質母細胞瘤、頭頸癌、大腸直腸、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、胃癌、胰臟癌、前列腺癌及腦轉移組成之群組，該腦轉移尤其為源自乳癌及黑色素瘤的腦轉移，其中該醫藥組合物包含：〔i〕具有化學式（I）之一放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物：

   

   （I）其中M為用作為SPECT/CT、PET/CT、SPECT/MRI或PET/MRI成像之該顯影劑之一放射性金屬，例如68-鎵，以及〔ii〕一或多個藥學上可接受的賦形劑，其中受治療之該受試者係藉由透過在該受試者中之PET/CT、PET/MRI、SPECT/CT或SPECT/MRI成像評估在該過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤中該放射性標記αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的攝取來選擇。
6. 如請求項5所述之用途，其中該過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤選自由神經膠質母細胞瘤、胃食道腺癌、惡性黑色素瘤、胰管腺癌、源自乳癌及黑色素瘤的腦轉移組成之群組，該黑色素瘤較佳為惡性黑色素瘤。
7. 一種判斷具有一腫瘤病變的一人類患者是否能被選擇受使用一放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的治療的方法，該方法包含以下步驟：（i）給予一有效量之如請求項5或6所述之醫藥組合物作為一顯影劑，以使在該腫瘤病變中該放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的攝取成像，（ii）透過PET/MRI、PET/CT、SPECT/CT或SPECT/MRI獲得該人類患者之一影像，以及（iii）基於在步驟（ii）獲得之該影像判斷在該腫瘤病變中該放射性標記的αvβ3及／或αvβ5整合素拮抗物的攝取。
8. 如請求項7所述之方法，更包含一步驟：透過給予一治療有效量之如請求項1至3之任一項所述之醫藥組合物來治療過度表現αvβ3及／或αvβ5整合素的腫瘤。
9. 如請求項7或8所述之方法，其中如請求項5或6所述之該醫藥組合物係在PET/CT、PET/MRI、SPECT/CT或SPECT/MRI成像之前6小時至15分鐘之間給藥，較佳為3小時至25分鐘之間。
10. 如請求項7或8所述之方法，其中如請求項5或6所述之該醫藥組合物係以介於150 MBq及250 MBq之間的量給藥。
11. 如請求項7或8所述之方法，其中如請求項5或6所述之該醫藥組合物適用於注射，較佳為大劑量注射（bolus injection）。
12. 如請求項8所述之方法，其中該治療有效量之如請求項1至3之任一項所述之醫藥組合物係在給予該顯影劑的步驟（i）之後至少兩周給藥。

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