KR20230123968A - 치료진단제로 사용하기 위한 방사성 표지된 알파-v 베타-3 및/또는 알파-v 베타-5 인테그린 길항제 - Google Patents
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Abstract
본 명세서는 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제 방사성의약품 및 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양을 가진 인간 피험체의 선택 및 치료를 위한 치료진단적 접근법에서 이들의 사용에 관한 것이다. 특히, 본 개시는 상기 치료를 받을 수 있는 인간 피험체에 있어서 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양을 치료하는 데 사용하기 위한 177Lu 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 약제학적 조성물에 관한 것이고, 상기 피험체는 동일한 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제를 사용하지만, 68Ga를 이미징제로서 사용되는 방사성 금속으로서 사용하여 PET/CT 또는 PET/MRI 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI 이미징에 의한 치료를 위해 선택된다.
Description
본 개시는 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양을 가진 인간 피험체의 선택 및 치료를 위한 치료학적 접근법에서의 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제 방사성 의약품 및 그들의 사용에 관한 것이다. 특히, 본 개시는 상기 치료를 받을 수 있는 인간 피험체에 있어서 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양 또는 종양 혈관계를 치료하는데 사용하기 위한 177Lu 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 약제학적 조성물에 관한 것이며, 상기 피험체는 동일한 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제를 사용하지만, 68Ga를 이미징제로 사용되는 방사성 금속으로서 사용하여 PET/CT 또는 PET/MRI 이미징에 의한 치료를 위해 선택되었다.
인테그린은 세포-세포 및 세포-세포외 매트릭스(ECM) 상호작용을 위해 중요한 헤테로다이머 수용체이며, 하나의 α와 하나의 β-서브유닛으로 구성된다. 이러한 세포 부착 분자는 세포외 리간드와 세포골격 사이의 막관통 링커로서 기능하며, 대부분의 세포의 생물학적 기능에 있어서 필수적인 다양한 신호 전달 경로를 조절한다. 인테그린은 세포 이동, 혈관형성, 상처 치유, 지혈 및 발암성 형질전환과 같은 과정에서 중요한 역할을 한다. 많은 인테그린이 병리학적 상태와도 관련이 있다는 사실로 인해 인테그린은 유망한 치료 표적으로 되어 왔다. 특히, 인테그린 αvβ3, αvβ5는 고형 종양의 혈관형성 및 전이에 관여함으로써, 교모세포종, 두경부암, 대장암, 유방암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 악성 흑색종, 췌장암, 전립선암 및 뇌 전이와 같은 미충족 의료 수요가 높은 것들을 포함한 암 치료제의 잠재적 후보로 되어 있다.
αvβ3와 αvβ5는 모두 내피 세포, 섬유아세포, 상피 세포, 조골세포 및 평활근 세포와 같은 다양한 세포 유형에서 발현되며, 혈관형성 중인 내피 세포에서 상향 조절된다. 이들은 형태학적으로 비정상적인 종양 혈관계뿐만 아니라 신경교종을 포함한 종양 세포에서도 높게 발현된다. [18F]갈락토-RGD를 이용한 양전자 방출 단층촬영(PET) 및 면역조직화학에 의한 검증으로 환자의 상이한 고형 종양에서는 αvβ3 발현이 밝혀졌지만, 정상 조직(예: 양성 림프절, 근육)에서는 발현이 부족하다. 또한, αvβ3의 활성화가 유방암 암종 모델에서의 전이에 필요로 되며, 또한 종양 혈관계에서의 αvβ3 및 αvβ5의 발현이 신경모세포종의 악성도와 상관관계가 있음이 밝혀졌다. 악성 신경교종에서의 αvβ3 및 αvβ5 수용체의 선택적 상향 조절은 이러한 유형의 암에서 이 인테그린이 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. 따라서, 활성화된 내피 세포에서 주로 발현되기 때문에, αvβ3 및 αvβ5 인테그린은 암 치료의 매력적인 표적이다(Mas-Moruno et al, 2010).
인테그린을 표적으로 하는 가장 눈에 띄는 화합물은 교모세포종 및 기타 종양 치료를 위해 개발된 αvβ3 및 αvβ5 인테그린을 표적으로 하는 환상 RGD 펩티드인 실렌지타이드(cilengitide)일 수 있다. 그것의 특징과 효능은 지난 20년 동안 인테그린을 길항할 수 있는 과잉의 새로운 소분자에 대한 연구를 촉진했다. 그러나, 큰 기대에도 불구하고, 실렌지타이드를 포함한 암 치료를 위한 혈관형성 억제제로서 임상 시험에 들어간 αvβ3 및 αvβ5 인테그린의 길항제는 일반적으로 성공하지 못했다. 그럼에도 불구하고, 인테그린은 교모세포종에 대한 잠재적인 치료 표적으로 남아 있다(Tolomelli et al, 2016).
방사성 표지된 수용체 결합 분자는 종양 진단 및 치료를 위한 중요한 방사성 의약품의 부류로 간주된다. 생체 내의 수용체 발현 조직을 표적으로 하기 위해 방사성 표지 분자를 사용하는 것은 핵의학 분야에서 높은 수준의 관심을 불러일으켰다(Reubi, 2003). 펩티드는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)과 양전자 방출 단층 촬영(PET) 모두에 사용하기 위해 라벨링될 수 있다. 일반적으로 사용되는 감마 방출체는 SPECT 이미징에 사용하기 위한 111In 및 99mTc인 한편, PET 이미징의 경우 펩티드는 68Ga, 18F 및 64Cu와 같은 양전자 방출 방사성 핵종으로 방사성 표지될 수 있다. 여러 유형의 신경내분비 종양의 이미징용으로 최초로 승인된 방사성 펩티드(radiopeptide)인 111In 표지된 소마토스타틴 유사체 옥트레오타이드(옥트레오스캔TM, OctreoScanTM)는 상이한 수용체를 표적으로 하는 수 개의 다른 방사성 표지된 펩티드의 개발을 위한 길을 열었다.
인간에 있어서 이용 가능한 문헌 데이터(Beer et al., 2007; Mena et al., 2014; Iagaru et al., 2014; Kim et al., 2012)는 αvβ3 및 αvβ5 인테그린을 표적으로 하는 18F 및 68Ga 방사성 표지된 RGD 펩티드는 내약성이 우수한 것으로 확인되었다.
많은 치료적 진전에도 불구하고, 교모세포종, 두경부암, 대장암, 유방암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 악성 흑색종, 췌장암, 전립선암 및 뇌 전이와 같은 수 개의 흔한 종양은 여전히 빈번한 사망 원인이어서, 새로운 치료 접근법이 필요로 된다.
이러한 맥락에서, αvβ3 및/또는 αvβ5 과발현 종양의 선택 및 치료를 위한 새로운 치료진단적 접근법을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
본 개시는 (1) 종양 병소를 식별하고, 방사성 리간드 치료(RLT)에 적합한 환자를 선택하기 위한 진단제로서의 갈륨 68(68Ga) 및 (2) 방사성 리간드 치료(RLT)에 의한 이들 종양 병소, 특히 교모세포종, 두경부암, 위식도 선암, 대장암, 유방암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 악성 흑색종, 췌장암, 특히 췌관 선암, 위암, 전립선암 또는 뇌 전이, 특히 유방암 및 흑색종으로부터의 뇌 전이의 치료를 위한 루테튬-177(177Lu)을 갖는 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 사용에 기반한 치료진단학적 접근법에 관한 것이다.
본 개시는 인간 피험체에 있어서, 교모세포종, 두경부암, 위식도 선암, 대장암, 유방암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 악성 흑색종, 위암, 췌장암, 특히 췌관 선암, 전립선암 및 뇌 전이, 특히 유방암 및 흑색종으로부터의 뇌 전이로 이루어진 군에서 선택된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양의 치료에 사용되는 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은,
[i] 식(I)의 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제, 및
[여기서:
M은 치료에 적합한 방사성 금속, 바람직하게는 177-루테튬이다]
[ii] 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고,
상기 피험체는 치료를 위해 정의된 바와 동일한 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제를 사용하여 SPECT/CT 또는 PET/CT 또는 SPECT/MRI, PET/MRI 이미징(imaging)에 의한 치료를 위해 선택되었으나, 상기 M은 이미징에 적합한 방사성 금속, 바람직하게는 68-갈륨, 67-갈륨 또는 64-구리, 더욱 바람직하게는 68-갈륨인, 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 개시는 인간 피험체가 교모세포종, 두경부암, 위식도 선암, 대장암, 유방암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 악성 흑색종, 췌장암, 특히 췌관 선암, 위암, 전립선암 및 뇌 전이, 특히 유방암 및 흑색종으로부터의 뇌 전이로 이루어진 군에서 선택된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양을 치료하기 위한 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제를 사용한 치료를 위해 선택될 수 있는지의 여부를 결정함에 있어서, PET/CT 또는 PET/MRI 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI 이미징을 위한 이미징제로 사용되는, 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 약제학적 조성물로서,
상기 약제학적 조성물은,
[i] 식(I)의 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제, 및
[여기서:
M은 SPECT/CT 또는 PET/CT 또는 SPECT/MRI, PET/MRI 이미징에서 이미징제로 사용하기 위한 방사성 금속, 예를 들어68-갈륨이다]
[ii] 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고,
상기 피험체는 상기 피험체의 PET/MRI 또는 PET/CT 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI 이미징에 의해 상기 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양에서의 상기 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제 흡수율을 평가하여 치료를 위해 선택되는, 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 개시는 종양을 가진 인간 환자가 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제 치료를 위해 선택될 수 있는지의 여부를 결정하는 방법으로서,
(i) 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 흡수율을 이미징하기 위한 이미징제로서 본 발명의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계,
(ii) 상기 환자의 SPECT/CT, SPECT/MRI, PET/MRI 또는 PET/CT에 의해 이미지를 획득하는 단계, 및
(iii) 대조 이미지와 비교하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 수컷 WM266 종양 이종이식 마우스의 방광, 오른쪽 및 왼쪽 신장에서의 68Ga-화합물 생체 분포를 도시한다.
도 2는 수컷 WM266 종양 이종이식 마우스의 다른 장기에서의 68Ga-화합물 생체 분포를 도시한다.
도 3은 암컷 WM266 종양 이종이식 마우스의 방광, 오른쪽 및 왼쪽 신장에서의 68Ga-FF58 생물 분포를 도시한다.
도 4는 암컷 WM266 종양 이종이식 마우스의 다른 장기에서의 68Ga-FF58 생체 분포를 도시한다.
도 2는 수컷 WM266 종양 이종이식 마우스의 다른 장기에서의 68Ga-화합물 생체 분포를 도시한다.
도 3은 암컷 WM266 종양 이종이식 마우스의 방광, 오른쪽 및 왼쪽 신장에서의 68Ga-FF58 생물 분포를 도시한다.
도 4는 암컷 WM266 종양 이종이식 마우스의 다른 장기에서의 68Ga-FF58 생체 분포를 도시한다.
정의
본원에 사용되는 "치료하다(treat)", "치료하는 것(treating)" 또는 "치료(treatment)"라는 용어는 (1) 질병 억제; 예를 들어 질병, 상태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개인의 질병, 상태 또는 장애를 억제하는 것(즉, 병리 및/또는 증상의 추가 진행을 막는 것); 및 (2) 질병 개선; 예를 들어 질병의 중증도를 낮추거나 하나 이상의 질병 증상을 줄이거나 완화하는 등 질병, 상태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개인의 질병, 상태 또는 장애를 개선하는 것(즉, 병리 및/또는 증상을 되돌리기 위한 것)을 의미할 수 있다. 특히, 종양의 치료와 관련하여, "치료"라는 용어는 종양의 성장 억제 또는 종양의 크기 감소를 의미할 수 있다.
국제 단위계에 따라, "MBq"는 방사능 단위 "메가베크렐"의 약어이다.
본 명세서에서 사용되는 "PET"는 양전자 방출 단층 촬영(positron-emission tomography)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "SPECT"는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "MRI"는 자기공명이미징(magnetic resonance imaging)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "CT"는 컴퓨터 단층 촬영(computed tomography)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "RLT"는 방사성 리간드 요법(radioligand therapy)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "화합물(Compound)"은 본 명세서의 식(I)의 화합물 및 그러한 화합물의 임의의 형태, 즉 화합물 자체뿐만 아니라 그 약학적으로 허용되는 염, 토토머(tautomers), 약학적으로 허용되는 용매 또는 이의 약학적으로 허용되는 수화물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 화합물의 "유효량(effective amount)" 또는 "치료적 유효량(therapeutically efficient amount)"이라는 용어는, 예를 들어 증상을 개선하거나, 상태를 완화하거나, 질병 진행을 늦추거나 지연시키거나, 질병을 예방하는 등 인간 피험체의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 화합물의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "방사성 분해 방지 안정제(stabilizer(s) against radiolytic degradation)"는, 방사성 분해로부터 유기 분자를 보호하는 안정제를 의미하며, 예를 들어 방사성 핵종에서 방출된 감마선이 유기 분자 원자 사이의 결합을 절단하여 라디칼을 형성할 때, 이러한 라디칼은 안정제에 의해 제거되어 라디칼이 원하지 않거나 잠재적으로 비효율적이거나 심지어 독성 분자로 이어질 수 있는 다른 화학 반응을 거치지 않도록 방지할 수 있다. 따라서 이러한 안정제는 "자유 라디칼 제거제(free radical scavengers)" 또는 줄여서 "라디칼 제거제(radical scavengers)"라고도 한다. 이러한 안정제에 대한 다른 대체 용어로는 "방사선 안정성 강화제(radiation stability enhancers)", "방사성 안정제(radiolytic stabilizers)" 또는 단순히 "??처(quenchers)"가 있다.
본 명세서에서 사용되는 "금속이온 봉쇄제(sequestering agent)"는 제형 내 유리 방사성 핵종 금속 이온(방사성 표지 펩티드와 복합화되지 않은)에 적합한 킬레이트제를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "pH 조절제(pH adjuster)"는 용액의 pH 값을 조정하여 원하는 성능을 달성하기 위해 용액에 첨가하는 화학 물질이다. pH 조절은 제형에 pH 조절제를 첨가하여 수행할 수 있다. pH 조절제의 예로는 일반적으로 사용되는 산과 염기, 완충액 및 산과 염기의 혼합물이 있다. 예를 들어, 사용할 수 있는 염기에는 NaOH, KOH, Ca(OH)2, 중탄산나트륨, 아세트산 나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산나트륨 등이 포함된다. 사용할 수 있는 산으로는 염산, 아세트산, 구연산, 포름산, 푸마르산 및 설파민산 등이 있다.
"방사화학적 순도(Radiochemical purity)": 명시된 방사성 핵종이 명시된 화학적 또는 생물학적 형태로 존재하는 비율이다. HPLC 방법 또는 순간 박층 크로마토그래피 방법(instant Thin Layer Chromatography method, iTLC)과 같은 방사성 크로마토그래피 방법은 핵약학에서 방사성 화학 순도를 측정하는 데 일반적으로 받아들여지는 방법이다.
본 명세서에서 사용되는 "수용액": 수 중 하나 이상의 용질의 용액이다.
본 명세서에서 사용되는 "양호 반응자(good responder)"는 무작위 집단(즉, 본 방법의 선택 단계에 의해 선택되지 않은 집단)과 비교하여 치료에 대해 통계적으로 더 나은 반응을 보이고, 및/또는 무작위 집단(본 방법의 선택 단계에 의해 선택되지 않은 집단)과 비교하여 치료에 대해 적은 부작용을 나타내는 집단에서 선택된 인간 피험체이다.
여기서 "약(about)" 또는 "약(ca.)"이라는 용어는, 다음의 값이 ± 20%, 바람직하게는 ± 10%, 더욱 바람직하게는 ± 5%, 더욱 바람직하게는 ± 2%, 더욱 바람직하게는 ± 1%로 달라질 수 있다는 의미를 갖는다.
방사성 표지된
αvβ3
및/또는
αvβ5
길항제 치료가 필요한 인간
피험체
상호 교환적으로 사용되는 "환자" 및 "피험체"이라는 용어는, 예를 들어 암을 가진 피험체, 보다 구체적으로는, 본 개시에 기재된 방법에 따라 68Ga-FF58 PET에 의해 확인된 바와 같이 αvβ3 및/또는 αvβ5 과발현 종양을 가진 환자를 포함하는 인간을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "암"이라는 용어는 자율적인 성장 능력을 가진 세포, 즉 세포의 급속한 증식을 특징으로 하는 비정상적인 상태 또는 조건을 의미한다. 과증식성(Hyperproliferative) 및 종양성(neoplastic) 질병 상태는 병리학적(즉, 질병 상태를 특징짓거나 구성하는)으로 분류되거나 비병리학적(즉, 정상에서 벗어났지만 질병 상태와 관련이 없는)으로 분류될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 용어는 조직 병리학적인 유형이나 침습 단계에 관계없이 모든 유형의 암 성장 또는 발암 과정, 전이 조직 또는 악성 변형 세포, 조직 또는 장기를 포함하는 것으로 간주한다.
본 명세서에서 사용되는 "αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양"은 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양을 지칭한다. αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양을 가진 암의 유형에는 교모세포종(glioblastoma), 두경부암(head and neck cancer), 위식도 선암(gastroesophageal adenocarcinoma), 대장암(colorectal cancer), 유방암(breast cancer), 소세포폐암(small cell lung cancer), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 악성 흑색종(malignant melanoma), 위암(gastric cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 특히 췌관 선암(pancreatic ductal adenocarcinoma), 전립선암(prostate cance) 및 뇌 전이(brain metastasis), 특히 유방암 및 흑색종으로부터의 뇌 전이를 포함하지만 이에 제한되지 않다.
본 화합물은 바람직하게 두경부암, 위식도 선암, 대장암, 신장암, 침습성 유관 유방암과 같은 유방암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 교모세포종, 악성 흑색종, 위암, 췌장암, 특히 췌관 선암, 전립선암에서 선택되는 고형암의 억제에 사용되는 것이 바람직하거나, 또는 뇌 전이, 바람직하게는 유방암 및 흑색종으로부터의 뇌 전이에서 선택되는 뇌 전이, 바람직하게는 흑색종으로부터의 뇌 전이의 억제에 사용되는 것이 바람직하다.
본 개시에 따른 방사성 표지된
αvβ3
및/또는
αvβ5
길항제의 사용
본 개시는 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양을 치료할 필요가 있는 피험체에 있어서 치료하기 위한 치료진단적(theragnostic) 접근법에 관한 것이다.
치료진단학적 접근법은 치료 단계에 적합한 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양을 가진 환자를 선택하기 위한 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 길항제를 사용하는 제 1 이미징 단계와, 상기 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 길항제로 환자를 치료하기 위한 제 2 치료 단계를 유리하게 포함한다. 따라서, 특정 실시형태에서, 치료에 적합한 환자를 선택하기 위한 이미징 단계 및 치료 단계에 동일한 αvβ3 및/또는 αvβ5 길항제 화합물이 사용되지만, 방사성 금속은 상이하며, 하나는 이미징을 위한 이미징제로 사용하기에 적합하고, 다른 하나는 핵 치료를 위한 치료제로 사용하기에 적합하다.
본 명세서에서 사용되는 αvβ3 및/또는 αvβ5 길항제는 높은 친화성 및 특이성으로 αvβ3 및 αvβ5 인테그린에 결합하고, 수용체 결합 시 내재화되지 않으며 특정 농도에서 천연 리간드(natural ligand)의 효과를 길항하는 적어도 작은 펩티드 부분(moiety)을 포함하는 화합물을 지칭한다.
보다 구체적으로, αvβ3 및/또는 αvβ5 길항제는 하기 식(I)의 화합물:
(I)
또는 임의의 약학적으로 허용되는 염을 지칭하며, 이하 '화합물'이라 칭한다.
해당 화합물은 68-갈륨(이미징용), 17-루테튬(RLT용) 및 기타 관련 방사성 핵종과 같은 다양한 방사성 핵종 M을 방사성 표지할 수 있는 DOTA 금속-킬레이터를 그 구조에 포함함으로써, 이러한 화합물의 치료진단적 사용을 가능하게 한다.
또한, 해당 화합물은 종양 검출에 사용하기에 유리한 약동학(pharmacokinetic, PK) 및 혈장 안정성(plasma stability)을 갖는다.
화합물, 그의 제조 방법 및 용도에 대한 보다 자세한 내용은 특히 EP3050878A1 또는 US2018008583 특허 공보에 개시되어 있으며, 이러한 개시는 본 명세서에 참조용으로 통합되어 있다.
일 실시형태에서, M은 111In, 133mIn, 99mTc, 94mTc, 67Ga, 66Ga, 68Ga, 52Fe, 169Er, 72As, 97Ru, 203Pb, 212Pb, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 186Re, 188Re, 86Y, 90Y, 51Cr, 52mMn, 157Gd, 177Lu, 161Tb, 169Yb, 175Yb, 105Rh, 166Dy, 166Ho, 153Sm, 149Pm, 151Pm, 172Tm, 121Sn, 117mSn, 213Bi, 212Bi, 142Pr, 143Pr, 198Au, 199Au, 89Zr, 225Ac, 43Sc, 44Sc, 47Sc, 및 55Co에서 선택될 수 있는 방사성 금속이다.
SPECT/CT 또는 PET/CT 또는 SPECT/MRI, PET/MRI 이미징에서 이미징제로 사용하기에 적합한 일반적인 방사성 금속은 111In, 133mIn, 99mTc, 94mTc, 67Ga, 66Ga, 68Ga, 52Fe, 72As, 97Ru, 203Pb, 62Cu, 64Cu, 86Y, 51Cr, 52mMn, 157Gd, 169Yb, 172Tm, 117mSn, 89Zr, 43Sc, 44Sc, 55Co에서 선택할 수 있다. SPECT/CT 또는 PET/CT 또는 SPECT/MRI, PET/MRI 이미징에 사용하기 위한 바람직한 실시형태에 따르면, M은 68Ga이다. 이 경우, 방사성 표지된 αvβ3/αvβ5 길항제는 환자 선택 단계를 위해 PET/CT 또는 PET/MRI 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI 이미징을 위한 이미징제로 사용될 수 있다.
RLT를 위한 치료 단계에 사용되는 일반적인 방사성 금속은 다음과 같다: 169Er, 212Pb, 64Cu, 67Cu, 186Re, 188Re, 90Y, 177Lu, 161Tb, 175Yb, 105Rh, 166Dy, 166Ho, 153Sm, 149Pm, 151Pm, 121Sn, 213Bi, 212Bi, 142Pr, 143Pr, 198Au, 199Au, 225Ac, 47Sc. 특정 실시형태에 따르면, RLT를 위한 치료 단계에 사용하기 위한 방사성 금속 M은 177Lu이다. 상기 피험체는 상기 피험체의 PET/MRI 또는 PET/CT 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI 이미징에 의해 결정된 바와 같이 αvβ3/αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양에서 αvβ3/αvβ5 길항제 흡수율을 평가하여 치료를 위해 선택된다.
식(II)의
αvβ3
및/또는
αvβ5
길항제의 합성
콜드 컴파운드(Cold compound), 즉 비방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 길항제는 식(II)이다:
(II)
식(II)의 콜드 컴파운드는 특허 공보 EP3050878A1 또는 US2018008583에 개시된 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
약제학적 조성물(pharmaceutical composition)
또한, 본 개시는:
[i] 식(I)의 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제, 및
(I)
[여기서:
M은 치료에 적합한 방사성 금속, 바람직하게는 177-루테튬이다]
[ii] 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 약제학적 조성물에 관한 것이다. M이 177Lu인 화합물은 이하 [177Lu]-화합물이라고 한다.
일 실시형태에서, [177Lu]-화합물은 상기 약제학적 조성물 중에 적어도 10 mCi/mL (370 MBq/mL), 바람직하게는 적어도 15 mCi/mL (555 MBq/mL), 더 바람직하게는 20 mCi/mL (740 MBq/mL)의 체적 방사능을 제공하는 농도로 존재할 수 있다. [177Lu]-화합물은 상기 약제학적 조성물 중에 70 mCi/mL(2590 MBq/mL) 내지 400 mCi/mL(1.48x104 MBq/mL), 바람직하게는 90 mCi/mL(3330 MBq/mL) 내지 385 mCi/mL (1.42x104 MBq/mL)이 포함된 체적 방사능을 제공하는 농도, 예를 들어, 약 90 mCi/mL(3330 MBq/mL), 또는 99 mCi/mL(3663 MBq/mL), 또는 168 mCi/mL(6216 MBq/mL), 또는 184 mCi/mL(6808 MBq/mL), 또는 361 mCi/mL(1.34x104 MBq/mL)의 농도로 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, GBq/총 펩티드로 표현되는 치료제로서의 [177Lu]-화합물을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 비방사능(specific activity)은 1 GBq/mg 내지 75 GBq/mg, 바람직하게는 18.5 GBq/mg 내지 55 GBq/mg, 더 바람직하게는 30 GBq/mg 내지 44 GBq/mg, 더욱 더 바람직하게는 34 GBq/mg 내지 40 GBq/mg, 바람직하게는 약 37 GBq/μmol(1 Ci/mg)이다.
일 실시형태에서, 화합물과 방사성 핵종 사이의 몰비는 적어도 1.3, 바람직하게는 1.3 내지 1.8, 더 바람직하게는 약 1.5일 수 있다.
하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 통상적으로 사용되는 임의의 부형제일 수 있으며, 용해도 및 활성 화합물과의 반응성 부족과 같은 물리화학적 고려사항에 의해서만 제한될 수 있다.
특히, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 방사선 분해에 대한 안정제, 용매, 금속이온 봉쇄제(sequestering agents), pH 조절제 및 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
제 1 양태에서, 본 개시는 본 명세서에 기재된 [177Lu]-화합물 및 적어도 2개의 방사성 분해에 대한 안정제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 상기 적어도 2개의 안정제는 겐티신산(gentisic acid)(2,5-디하이드록시벤조산) 또는 그의 염, 아스코르브산(L-아스코르브산, 비타민 C) 또는 그의 염(예: 아스코르브산 나트륨), 메티오닌, 히스티딘, 멜라토닌 및 Se-메티오닌에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 겐티신산 또는 그의 염 및 아스코르브산 또는 그의 염에서 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 적어도 2개의 안정제는 겐티신산 및 아스코르브산 나트륨이다.
특히, 본 발명자들은 [177Lu]-화합물의 약제학적 조성물에 특정 양의 겐티신산과 아스코르브산 나트륨을 모두 첨가하면 합성 후 72시간 후, 바람직하게는 합성 후 5일 후에 상기 조성물의 방사화학적 순도가 95% 이상으로 할 수 있는 것을 예기치 않게 발견하였다.
일 실시형태에서, 겐티신산과 아스코르브산 나트륨 사이의 비율은 1:100 내지 1:200, 바람직하게는 1:110 내지 1:150, 더 바람직하게는 1:120 내지 1:135, 더욱 바람직하게는 약 1:128이다.
일 실시형태에서, 상기 겐티신산 또는 그의 염, 바람직하게 겐티신산은 적어도 0.30 mg/mL, 바람직하게는 적어도 0.35 mg/mL, 더 바람직하게는 적어도 0.38 mg/mL, 전형적으로 0.30 mg/mL 내지 0.40 mg/mL, 바람직하게는 0.38 mg/mL 내지 0.40 mg/mL, 더 바람직하게는 약 0.39 mg/mL의 농도로 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, 상기 아스코르브산 또는 그의 염, 바람직하게는 아스코르브산 나트륨은 적어도 40 mg/mL, 바람직하게는 적어도 45 mg/mL, 전형적으로 40 mg/mL 내지 75 mg/mL, 바람직하게는 45 mg/mL 내지 65 mg/mL, 더 바람직하게는 약 50mg/mL의 농도로 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, 상기 겐티신산 또는 그의 염은 0.30 mg/mL 내지 0.40 mg/mL, 바람직하게는 0.38 mg/mL 내지 0.40 mg/mL의 농도로 존재할 수 있고, 아스코르브산 또는 그의 염은 40 mg/mL 내지 75 mg/mL, 바람직하게는 45 mg/mL 내지 65 mg/mL의 농도로 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, 방사성 의약품 조성물은 방사성 안정제로서 겐티신산 및 아스코르브산 나트륨을 각각 0.39 mg/mL 및 50mg/mL의 농도로 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 최대 72시간 및 120시간, 특히 최대 5일 95% 초과, 바람직하게는 최대 72시간 97% 이상, 최대 120시간 96,5% 이상의 방사화학적 순도를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 pH는 4.5 내지 7, 바람직하게는 5.5 내지 6.5, 더 바람직하게는 약 6일 수 있다.
제 2 양태에서, 본 개시는 본 명세서에 기재된 [177Lu]-화합물, 적어도 2개의 방사성 분해에 대한 안정제 및 적어도 하나의 다른 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약학적으로 허용되는 부형제는 통상적으로 사용되는 모든 부형제일 수 있으며, 용해도 및 활성 화합물과의 반응성 부족과 같은 물리화학적 고려사항에 의해서만 제한될 수 있다. 특히, 적어도 다른 약학적으로 허용되는 부형제는 용매, 금속이온 봉쇄제, pH 조절제 및 이들의 혼합물 중에서 선택할 수 있다.
일 실시형태에서, 상기 용매는 주사용수 및/또는 식염수, 바람직하게는 주사용수이다.
일 실시형태에서, 상기 금속이온 봉쇄제는 디에틸엔트리아민펜타아세트산(DTPA) 또는 그의 염이다. 일 실시형태에서, 상기 DTPA는 50 내지 200 μg/mL, 바람직하게는 75 내지 150 μg/mL, 더 바람직하게는 약 100 μg/mL의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 pH 조절제는 아세트산 및/또는 아세트산 나트륨, 바람직하게는 아세트산 및 아세트산 나트륨이다. 일 실시형태에서, 상기 아세트산은 0.20 mg/mL 내지 0.40 mg/mL, 바람직하게는 약 0.30 mg/mL의 농도로 존재하고, 상기 아세트산 나트륨은 0.30 mg/mL 내지 0.50 mg/mL, 바람직하게는 약 0.41 mg/mL의 농도로 존재한다.
본 개시의 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 상업적 규모의 제조에서 생산되며, 특히 적어도 1 Ci(37 GBq), 바람직하게는 2 Ci(74 GBq)의 배치(batch) 크기로 생산된다.
본 개시의 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 상업적 사용을 위한 것이다.
식(II)의 콜드
αvβ3
및/또는
αvβ5
길항제의 방사성 표지
일반적으로, 식(II)의 αvβ3 및/또는 αvβ5 길항제를 개시된 바와 같은 방사성 금속 M으로 표지하는 방법은 다음의 단계를 포함한다:
i. 상기 식(II)의 αvβ3 및/또는 αvβ5 길항제를 바이알에 제공하는 단계
,
ii. 상기 바이알에 상기 방사성 금속의 용액을 첨가하여, 상기 방사성 동위원소와 상기 식(II)의 αvβ3 및/또는 αvβ5 길항제의 용액을 얻는 단계, 및
iii. ii.에서 얻은 용액을 혼합하고, 식(I)의 상기 방사성 동위원소로 표지된 상기 αvβ3 및/또는 αvβ5 길항제를 얻기 위한 충분한 시간 동안 배양하는 단계.
[177Lu]-화합물은 예를 들어, 자동 합성을 위해 당업자에게 알려진 MiniAIO 합성기 또는 기타 합성기를 사용하여 자동 및 수동 둘 다로 제조할 수 있다.
합성은 먼저 177LuCl3을 반응기로 옮겨서 수행할 수 있다. 그런 다음, 반응 버퍼를 이전에 177LuCl3을 함유하는 바이알에 첨가한다. 반응 완충액은 용매, 바람직하게는 주사용수, 완충액, 바람직하게는 아세테이트 완충액 및 방사성 분해에 대한 안정제, 바람직하게는 젠티신산을 포함한다. 그런 다음, 반응 완충 용액은 반응기로 옮겨질 수 있다. 식(II)의 화합물은 두 번째 바이알에 있을 수 있고, 첫 번째 바이알에서 이전에 얻은 177LuCl3 및 반응 완충액을 포함하는 반응기에 첨가된다. 표지는 95℃에서 적어도 5분 동안 수행할 수 있다. 마지막으로, 표지의 최후에 얻어진 [177Lu]-화합물을 모 바이알로 옮길 수 있다. 모 바이알을 여과하고 희석하여 21 mCi/mL의 체적 활성을 얻을 수 있다.
이 방법에 사용되는 방사성 금속은 본 명세서에 개시된 바와 같다.
이미징
단계에서
이미징제로
사용하기 위한 약제학적 조성물
이미징 단계에서 이미징제로 사용하기 위한 약제학적 조성물은 본 명세서에 기술된 바와 같이 방사성 표지된 αvβ3/αvβ5 길항제, 즉 상기 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
보다 구체적으로, 상기 약제학적 조성물은,
[i] 식(I)의 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제:
(I)
[여기서:
M은 SPECT/CT 또는 PET/CT 또는 SPECT/MRI, PET/MRI 이미징에서 이미징제로 사용하기 위한 방사성 금속이다]
또는 임의의 약학적으로 허용되는 염, 및
[ii] 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
SPECT/CT 또는 PET/CT 또는 SPECT/MRI, PET/MRI 이미징에서 이미징제로 사용하기에 적합한 방사성 금속은 111In, 133mIn, 99mTc, 94mTc, 67Ga, 66Ga, 68Ga, 52Fe, 72As, 97Ru, 203Pb, 62Cu, 64Cu, 86Y, 51Cr, 52mMn, 157Gd, 169Yb, 172Tm, 117mSn, 89Zr, 43Sc, 44Sc, 55Co 중에서 선택할 수 있다. 바람직한 실시형태에 따르면, M은 68Ga이다. M이 68Ga인 화합물을 이하 [68Ga]-화합물이라고 한다.
일 실시형태에서, [68Ga]-화합물은 상기 약제학적 조성물 중에 적어도 20 MBq/mL, 바람직하게는 적어도 50 MBq/mL의 체적 방사능을 제공하는 농도로 존재할 수 있다. 상기 화합물은 상기 약제학적 조성물 중에 20 MBq/mL 내지 1000 MBq/mL, 바람직하게는 30 MBq/mL 내지 600 MBq/mL이 포함된 체적 방사능을 제공하는 농도로, 예를 들어, 약 200 MBq/mL의 농도로 존재할 수 있다.
일 실시형태에서, GBq/총 펩티드로 표현되는 [68Ga]-화합물을 이미징제로서 포함하는 상기 약제학적 조성물의 비방사능은 3 GBq/μmol 내지 100 GBq/μmol, 바람직하게는 4 GBq/μmol 내지 90 GBq/μmol, 더 바람직하게는 5 GBq/μmol 내지 80 GBq/μmol, 더욱 더 바람직하게는 6 GBq/μmol 내지 70 GBq/μmol, 바람직하게는 약 50 GBq/μmol이다.
하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 통상적으로 사용되는 모든 부형제일 수 있으며, 용해도 및 활성 화합물과의 반응성 부족과 같은 물리화학적 고려사항에 의해서만 제한될 수 있다.
특히, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 방사성 분해에 대한 안정제, 완충제, 금속이온 봉쇄제 및 이들의 혼합물 중에서 선택할 수 있다.
화합물의 방사성 특성으로 인해, 방사성 핵종 활성의 붕괴가 발생하며, 이는 방사성 의약품의 고유한 특성이 된다. 따라서 화합물의 비방사능, 총 방사능 및 방사능 농도는 시간이 지남에 따라 변화한다.
이 화합물이 펩티드 감응성 분자인 경우에도, 25℃에서 24시간 후 방사화학적 순도 방사성 핵종 복합체, 예를 들어 본 화합물에 대해 높은 안정성, 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 화학적 안정성을 보장하기 위해 방사성 분해에 대한 적합한 안정제를 사용할 수 있다.
바람직한 일 실시형태에서, 이미징 단계에서 이미징제로 사용하기 위한 약제학적 조성물은 방사선 분해에 대한 안정제, 바람직하게는, 겐티신산을 포함한다.
일 실시형태에 따르면, 이미징 단계에서 이미징제로 사용하기 위한 약제학적 조성물은 수용액, 예를 들어 주사 가능한 제형이다. 특정 실시형태에 따르면, [68Ga]-화합물의 약제학적 조성물은 볼루스(bolus) 주사용 용액이다.
주사 가능한 조성물에 대한 효과적인 약제학적 캐리어의 요건은 당업자에게 잘 알려져 있다(예: 제약학 및 약국 실무(Pharmaceutics and Pharmacy Practice), J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., 238-250페이지 (1982) 및 주사제 SHP 핸드북(SHP Handbook on Injectable Drugs), Trissel, 15th ed., 622-630페이지 (2009) 참조).
치료 단계에서 치료제로 사용하기 위한 약제학적 조성물
치료 단계에서 치료제로 사용하기 위한 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 방사성 표지된 αvβ3/αvβ5 길항제, 즉 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
보다 구체적으로 상기 약제학적 조성물은,
(I)
[여기서:
M은 치료에 적합한 방사성 금속이다]
또는 임의의 약학적으로 허용되는 염, 및
[ii] 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
RLT에 적합한 방사성 금속으로는 다음을 포함한다: 169Er, 212Pb, 64Cu, 67Cu, 186Re, 188Re, 90Y, 177Lu, 161Tb, 175Yb, 105Rh, 166Dy, 166Ho, 153Sm, 149Pm, 151Pm, 121Sn, 213Bi, 212Bi, 142Pr, 143Pr, 198Au, 199Au, 225Ac, 47Sc. 바람직한 실시형태에 따르면, M은177Lu이다. M이 177Lu인 화합물을 이하 [177Lu]-화합물이라고 한다.
하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 통상적으로 사용되는 모든 부형제일 수 있으며, 용해도 및 활성 화합물과의 반응성 부족과 같은 물리화학적 고려사항에 의해서만 제한된다.
특히, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 방사성 분해에 대한 안정제, 완충제, 금속이온 봉쇄제 및 이들의 혼합물 중에서 선택할 수 있다.
일 실시형태에 따르면, 치료 단계에서 치료제로 사용하기 위한 약제학적 조성은 수용액, 예를 들어 주사 가능한 제형이다. 특정 실시형태에 따르면, [177Lu]-화합물의 약제학적 조성물은 주입용 용액이다.
주사 가능한 조성물에 대한 효과적인 약제학적 캐리어의 요건은 당업자에게 잘 알려져 있다(예: 제약학 및 약국 실무(Pharmaceutics and Pharmacy Practice), J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., 238-250페이지 (1982) 및 주사제 SHP 핸드북(SHP Handbook on Injectable Drugs), Trissel, 15th ed., 622-630페이지 (2009) 참조).
αvβ3
/
αvβ5
길항제 치료를 위한
피험체를
선택하는 방법
또한, 본 개시는 αvβ3/αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양 병소를 갖는 인간 환자가 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제를 사용한 상기 종양 병소를 치료하기 위해 선택될 수 있는지의 여부를 결정하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
(i) 상기 피험체에 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 흡수율을 이미징하기 위해 본 명세서의 이미징제로 사용하기 위한 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계,
(ii) 상기 환자의 PET/MRI 또는 PET/CT 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI에 의한 이미지를 획득하는 단계.
(iii) 상기 종양 병소에서 단계(ii)에서 획득한 이미지에 기초하여 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 흡수율을 결정하는 단계.
본 방법의 특정 실시형태에서, 상기 환자는 교모세포종, 두경부암, 대장암, 유방암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 악성 흑색종, 위암, 췌장암, 전립선암 및 뇌 전이, 특히 유방암 및 흑색종으로부터의 뇌 전이로 이루어진 군에서 선택된 종양을 갖는 환자이다. 보다 구체적인 실시형태에서, 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 길항제는 [68Ga]-화합물이다.
일 실시형태에서, 이미징제로 사용하기 위한 약제학적 조성물은 [68Ga]-화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
일 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물인 [68Ga]-화합물을 이미징제로서 상기 피험체에 정맥 주사, 바람직하게는 볼루스 주사를 통해 투여한다.
다른 실시형태에서, [68Ga]-화합물을 이미징제로서 포함하는 약제학적 조성물은 (ii) 단계의 PET/CT 또는 PET/MRI 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI 이미징 전, 6시간 내지 15분 전에, 바람직하게는 3시간 내지 25분 전에 투여된다.
본 방법에서 이미징제로서 [68Ga]-화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용량은 환자의 연령, 성별 및 증상, 투여 경로, 투여 횟수 및 제형에 따라 달라진다. 일반적으로, [68Ga]-화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 방사능 선량은, 예를 들어, 주사 1회당 50MBq 내지 350MBq, 바람직하게는 150MBq 내지 250MBq의 범위 내에서 선택될 수 있다. 용량은 피험체의 체중을 기준으로 1회 투여 시 약 3MBq/kg의 용량으로 계산된다. 일 실시형태에서, 인간 환자는 [68Ga]-화합물을 단 한 번만 주사받는다.
다음에 환자의 신체 이미지를 PET/MRI 또는 PET/CT 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI 이미징에 의해 획득하고, 이미지를 대조 이미지와 비교하여 기존 이미징, 예: MRI, CT,으로 식별된 병소가 [68Ga]-화합물 흡수율에 의해서도 식별되는지 확인한다.
상기 약제학적 조성물을 주입한 후 PET/MRI 또는 PET/CT 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI 이미징에 의해 본 개시의 이미징제로 사용하기 위한 약제학적 조성물의 흡수율을 평가함으로써 αvβ3 및/또는 αvβ5를 발현하는 종양을 유리하게 검출할 수 있다. 따라서, 상기 방법의 목적은 αvβ3 및/또는 αvβ5가 과발현된 종양을 가지고 있고, 치료제로 사용하기 위한 약제학적 조성물을 사용한 RLT에 대해 양호 반응자일 수 있는 피험체를 선택하는 것이다.
본 방법의 특정 실시형태에서, 상기 치료를 위해 선택된 환자는 상기 [68Ga]-αvβ3 및/또는 αvβ5 길항제를 사용한 PET/MRI 또는 PET/CT 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI에 의해 결정되는 [68Ga]-αvβ3 및/또는 αvβ5 길항제 흡수도 나타내는 종래 이미징에 의해 검출된 병소의 적어도 10%, 바람직하게는 20% 초과, 바람직하게는 30% 초과, 바람직하게는 40% 초과, 바람직하게는 50% 초과, 바람직하게는 60% 초과, 바람직하게는 70% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 바람직하게는 90% 초과, 바람직하게는 90% 내지 95%를 갖는 환자이다.
특정 실시형태에서, "병소"이라는 용어는 http://www.eortc.be에 게시된 RECIST 문서에 정의된 바와 같이 측정 가능한 종양 병소를 지칭한다. 일반적으로, 측정 가능한 종양 병소는 최소 크기(측정 평면에서 기록된 가장 긴 직경)의 병소를 의미한다:
● CT 스캔 기준 10mm(CT 스캔 슬라이스 두께 5mm 이하);
● 임상 검사에 의한 10mm 캘리퍼 측정(캘리퍼로 정확하게 측정할 수 없는 병소는 측정 불가(non-measurable)로 기록해야 함);
● 흉부 엑스레이 기준 20mm.
측정할 수 없는 병소는 작은 병소(최장 직경이 <10mm 또는 병적 림프절의 단축이 ≥10~<15mm)과 진정으로 측정할 수 없는 병소를 포함한 기타 모든 병소이다. 진정으로 측정할 수 없는 것으로 간주되는 병소에는 연수막(leptomeningeal) 질환, 복수(ascites), 흉막(pleural) 또는 심낭(pericardial) 삼출액, 염증성 유방 질환, 피부 또는 폐의 림프관 침범, 재현 가능한 이미징 기술로 측정할 수 없는 신체 검사로 확인된 복부 종괴/복부 장기 비대가 포함된다.
모든 측정값은 임상적으로 평가할 경우 캘리퍼를 사용하여 미터법 표기법으로 기록해야 한다. 모든 기준선 평가는 치료 시작에 가능한 가깝게 수행해야 한다.
특정 실시형태에서, 종래의 이미징에 의해 확인된 병소는, 병소에서의 [68Ga]-화합물 흡수율이 비장 흡수율과 동일하거나 우월한 경우(육안 평가), 본 환자 선택 방법의 목적에 따라 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양 병소로 간주될 수 있다.
다른 특정 실시형태에서, 병소는 도출된 각 관심 영역(잠재적 병소)의 평균 SUV와 대동맥의 평균 SUV 사이의 비율, 도출된 각 관심 영역(잠재적 병소)의 평균 SUV와 대동맥의 평균 SUV(SUVr) 사이의 비율을 결정함으로써 [68Ga]-화합물 흡수를 위해 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 것으로 결정된다. 일반적으로 SUVr 값이 더 큰 경우 병소는 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린이 과발현된 것으로 판단된다.
본 개시는 인간 피험체가 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양을 치료하기 위한 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제를 사용한 치료를 위해 선택될 수 있는지의 여부를 결정함에 있어서, PET/CT 또는 PET/MRI 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI 이미징을 위한 이미징제로 사용되는 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 종양은 교모세포종, 두경부암, 대장암, 유방암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 악성 흑색종, 위암, 췌장암, 전립선암 및 뇌 전이, 특히 유방암 및 흑색종으로부터의 뇌 전이로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 상기 피험체는 상기 피험체의 PET/CT 또는 PET/MRI 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI 이미징에 의해 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양에서의 상기 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린의 흡수율을 평가하여 치료를 위해 선택된다.
특정 실시형태에서, 본 방법은 상기 치료를 위해 선택된 상기 환자에서 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양을 치료하는 단계(iv)를 더 포함하며, 상기 단계는 치료 단계에서 치료제로 사용하기 위한 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 약제학적 조성물은 활성 성분으로서, 선택 단계(i)에서 사용된 것과 동일하지만 RLT에 적합한 방사성 금속을 갖는 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제를 포함한다. 유리하게, 치료 단계에서 치료제로 사용하기 위한 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제는 [177Lu]-화합물이다.
일 실시형태에서, 치료적 유효량의 [177Lu]-화합물은, 예를 들어 주입용 용액으로서 정맥 주사로 투여된다.
일 실시형태에서, [177Lu]-화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 주사당 1.85GBq 내지 18.5GBq(50-500mCi)의 방사능 용량으로 투여될 수 있다. 용량은 오름차순 용량과 용량 측정을 기반으로 계산된다.
특정 실시형태에서, 치료적 유효량의 [177Lu]-화합물은 상기 피험체에 치료 당 1 내지 8회, 예를 들어 2 내지 4회로 투여된다.
일 실시형태에서, 치료적 유효량의 [177Lu]-화합물은 이미징 단계에서 이미징제를 투여하는 단계(i) 후 적어도 2주 후에 투여된다.
특정 양태에서, 치료 단계에서의 [177Lu]-화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 피험체의 종양 성장을 억제, 지연 및/또는 감소시킬 수 있다. 특정 양태에서, 종양의 성장은 미치료 대조군과 비교하여 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80% 지연된다.
특정 양태에서, 종양의 성장은 치료받지 않은 대조군과 비교하여 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80% 지연된다. 특정 양태에서, 종양의 성장은 치료를 하지 않았을 때 예상되는 종양의 성장과 비교하여 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80% 지연된다. 특정 양태에서, 종양의 성장은 치료를 하지 않았을 때 예상되는 종양의 성장과 비교하여 적어도 50% 지연된다.
특정 양태에서, 치료 단계에서 [177Lu]-화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하면 피험체의 생존 기간을 증가시킬 수 있다. 특정 양태에서, 생존 기간의 증가는 미치료 대조군 피험체와 비교하여 이루어진다. 특정 양태에서, 생존 기간의 증가는 치료를 받지 않은 피험체의 예상 생존 기간과 비교한 것이다. 특정 양태에서, 생존 기간은 치료받지 않은 대조군 피험체와 비교하여 적어도 3배, 4배 또는 5배 증가한다. 특정 양태에서, 생존 기간은 치료를 받지 않은 대조군 피험체에 비해 적어도 4배 이상 증가한다.
특정 양태에서, 생존 기간은 치료를 받지 않은 피험체의 예측 생존 기간과 비교하여 적어도 3배, 4배 또는 5배 이상 증가한다. 특정 양태에서, 생존 기간은 치료를 받지 않은 피험체의 예측 생존 기간과 비교하여 적어도 4배 이상 증가한다.
특정 양태에서, 치료받지 않은 대조군과 비교하여 생존 기간이 적어도 1주, 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 1년, 2년 또는 3년 증가한다.
특정 양태에서, 생존 기간은 치료받지 않은 대조군 피험체에 비해 적어도 1개월, 2개월 또는 3개월 이상 증가한다. 특정 양태에서, 생존 기간은 치료를 받지 않은 피험체의 예측 생존 기간과 비교하여 적어도 1주, 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 1년, 2년 또는 3년이 증가한다. 특정 양태에서, 생존 기간은 치료를 받지 않은 피험체의 예측 생존 기간과 비교하여 적어도 1개월, 2개월 또는 3개월 증가한다.
일 실시형태에서, 본 명세서의 [177Lu]-화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 항암제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 항암제의 예로는 알킬화제, 항대사제, 미세소관 억제제, 항암 항생제, 토포이소머라제 억제제(topoisomerase inhibitors), 백금 제제, 분자 표적 약물, 호르몬, 면역 항암제 및 생물학적 제제가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
전형적인 알킬화제로는 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide)와 같은 질소 머스터드(nitrogen mustard) 항암제, 라니무스틴(ranimustine)과 같은 니트로소우레아(nitrosourea) 항암제, 및 다카바진(dacarbazine)을 들 수 있다. 항대사제의 예로는 5-FU, UFT, 카르모퍼(carmofur), 카페시타빈(capecitabine), 테가퍼(tegafur), TS-1, 젬시타빈(gemcitabine), 및 사이타라빈(cytarabine)을 들 수 있다. 미세소관 억제제의 예로는 빈크리스틴(vincristine)과 같은 알칼로이드 항암제, 및 도세탁셀(docetaxel) 및 파클리탁셀(paclitaxel)과 같은 탁산계(taxane) 항암제를 들 수 있다. 항암 항생제의 예로는 미토마이신 C, 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 및 블레오마이신(bleomycin)을 들 수 있다. 토포이소머라제 억제제의 예로는 토포이소머라제 I 억제 효과가 있는 이리노테칸(irinotecan)과 노기테칸(nogitecan), 및 토포이소머라제 II 억제 효과가 있는 에토포사이드(etoposide)를 들 수 있다. 백금 제제의 예로는 시스플라틴(cisplatin), 파라플라틴(Paraplatin), 네다플라틴(nedaplatin), 및 옥살리플라틴(oxaliplatin)을 들 수 있다. 분자 표적 약물의 예로는 트라스투주맙(trastuzumab), 리툭시맙(rituximab), 이매티닙(imatinib), 게피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib), 베바시주맙(bevacizumab), 세툭시맙(cetuximab), 파니투무맙(panitumumab), 보르테조미브(bortezomib), 수니티닙(sunitinib) 소라페닙(sorafenib), 크리조티닙(crizotinib) 및 레고라페닙(regorafenib)을 들 수 있다. 호르몬의 예로는 덱사메타손(dexamethasone), 피나스테라이드(finasteride), 및 타목시펜(tamoxifen)을 들 수 있다.. 생물학적 제제의 예로는 인터페론 α, 6, 및 γ 및 인터루킨 2를 들 수 있다.
다른 실시형태에서, [177Lu]-화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 암 치료와 조합하여 사용될 수 있으며, 외과적 수술뿐만 아니라 방사선 치료(감마나이프 치료, 사이버나이프 치료, 붕소 중성자 포획 치료, 양성자 방사선 치료, 중입자 방사선 치료 포함), MR-유도 집속 초음파 수술, 냉동 치료, 고주파 절제술, 경피적 에탄올 주입 치료, 동맥 색전술 등과 조합하여 사용될 수 있다.
실시형태
1. 인간 피험체에 있어서, 교모세포종, 두경부암, 대장암, 유방암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 악성 흑색종, 위암, 췌장암, 전립선암 및 뇌 전이, 특히 유방암 및 흑색종으로부터의 뇌 전이로 이루어진 군에서 선택된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양의 치료에 사용되는, 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은,
[i] 식(I)의 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제, 및
(I)
[여기서:
M은 치료에 적합한 방사성 금속, 바람직하게는 177-루테튬이다]
[ii] 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고,
상기 피험체는 치료를 위해 정의된 바와 동일한 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제를 사용하여 SPECT/CT 또는 PET/CT 또는 SPECT/MRI, PET/MRI 이미징에 의한 치료를 위해 선택되었으나, 상기 M은 이미징에 적합한 방사성 금속, 바람직하게는 68-갈륨, 67-갈륨 또는 64-구리, 더욱 바람직하게는 68-갈륨이다.
2. 실시형태 1의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양은 교모세포종, 악성 흑색종, 유방암 및 흑색종으로부터의 뇌 전이로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 악성 흑색종인 약제학적 조성물.
3. 실시형태 1 또는 2의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 주사, 바람직하게는 주입에 적합한 약제학적 조성물.
4. 제 1 내지 제 3 실시형태 중 어느 하나의 약제학적 조성물에 있어서, 피험체는 상기 피험체의 PET/MRI 또는 PET/CT 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI 이미징에 의해 결정된 병소에서 [68Ga]-표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제 흡수율을 평가하여 치료를 위해 선택된 약제학적 조성물.
5. 피험체가 교모세포종, 두경부암, 위식도 선암, 대장암, 유방암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 악성 흑색종, 위암, 췌장암, 특히 췌관 선암, 전립선암 및 뇌 전이, 특히 유방암 및 흑색종으로부터의 뇌 전이로 이루어진 군에서 선택된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양을 치료하기 위한 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제를 사용한 치료를 위해 선택할 수 있는지의 여부를 결정함에 있어서, PET/CT 또는 PET/MRI 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI 이미징을 위한 이미징제로 사용되는, 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은,
[i] 식(I)의 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제, 및
(I)
[여기서:
M은 SPECT/CT 또는 PET/CT 또는 SPECT/MRI, PET/MRI 이미징에서 이미징제로 사용하기 위한 방사성 금속, 예를 들어 68-갈륨이다]
[ii] 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고,
상기 피험체는 상기 피험체의 PET/CT 또는 PET/MRI 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI 이미징에 의해 상기 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양에서의 상기 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린의 흡수율을 평가하여 치료를 위해 선택되는 약제학적 조성물.
6. 실시형태 5의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양은 교모세포종, 악성 흑색종, 유방암 및 흑색종으로부터의 뇌 전이로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 악성 흑색종인 약제학적 조성물.
7. 종양을 가진 인간 환자가 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제를 사용한 치료를 위해 선택될 수 있는지의 여부를 결정하는 방법으로, 상기 방법은:
(i) 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 흡수율을 이미징하기 위한 이미징제로서, 실시형태 5 또는 6의 약제학적 조성물을 유효량 투여하는 단계,
(ii) 상기 환자의 PET/MRI 또는 PET/CT 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI 이미지를 획득하는 단계, 및
(iii) 대조 이미지와 비교하는 단계를 포함하는 방법.
8. 실시형태 7의 방법에 있어서, 실시형태 1 내지 3의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함으로써, αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양을 치료하는 단계를 더 포함하는 방법.
9. 실시형태 7 또는 8 중 어느 하나의 방법에 있어서, 상기 제 5 항 또는 제 6 항의 약제학적 조성물은 PET/CT 또는 PET/MRI 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI 이미징 전, 6시간 내지 15분 전, 바람직하게는 3시간 내지 25분 전에 투여되는 방법.
10. 실시형태 7 내지 9 중 어느 하나의 방법에 있어서, 상기 청구항 5 또는 6의 약제학적 조성물은 150 MBq 내지 250 MBq의 양으로 투여되는 방법.
11. 실시형태 7 내지 10 중 어느 하나의 방법에 있어서, 상기 실시형태 5 또는 6의 약제학적 조성물은 주사, 바람직하게는 볼루스 주사에 적합한 방법.
12. 실시형태 8 내지 11 중 어느 하나의 방법에 있어서, 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 이미징제를 투여하는 단계(i) 후 적어도 2주 후에 투여되는 방법.
13. [i] 식(I)의 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제, 및
(I)
[여기서:
M은 치료에 적합한 방사성 금속, 바람직하게는 177-루테튬이다]
[ii] 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 약제학적 조성물.
14. 실시형태 13의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 방사성 금속은 상기 약제학적 조성물 중에 적어도 10 mCi/mL (370 MBq/mL), 바람직하게는 적어도 15 mCi/mL (555 MBq/mL), 더 바람직하게는 적어도 20 mCi/mL (740 MBq/mL)의 체적 방사능을 제공하는 농도로 존재하는 약제학적 조성물.
15. 실시형태 13 또는 14의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 식(I)의 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제와 방사성 금속 사이의 몰비는 적어도 1.3, 바람직하게는 1.3 내지 1.8, 더 바람직하게는 약 1.5인 약제학적 조성물.
16. 실시형태 13-15의 약제학적 조성물로, 상기 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 방사성 분해에 대한 안정제, 용매, 금속이온 봉쇄제, pH 조절제 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
17. 실시형태 13-16의 약제학적 조성물에 있어서, 약학적으로 허용되는 하나 이상의 부형제는 겐티신산 또는 그의 염, 아스코르브산 또는 그의 염, 메티오닌, 히스티딘, 멜라토닌 및 Se-메티오닌 중에서 선택된 적어도 2 개의 방사성 분해에 대한 안정제이고, 바람직하게는 겐티신산 또는 그의 염 및 아스코르브산 또는 그의 염 중에서 선택되며, 더 바람직하게는 상기 적어도 2개의 안정제는 겐티신산과 아스코르브산 나트륨인 약제학적 조성물.
18. 실시형태 13-17의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 겐티신산과 아스코르브산 나트륨 사이의 비율은 1:100 내지 1:200, 바람직하게는 1:110 내지 1:150, 더욱 바람직하게는 1:120 내지 1:135, 더욱 바람직하게는 약 1:128인 약제학적 조성물.
19. 실시형태 17 또는 18의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 겐티신산 또는 그의 염, 바람직하게는 겐티신산은 적어도 0.30 mg/mL, 바람직하게는 적어도 0.35 mg/mL, 더 바람직하게는 적어도 0.38 mg/m, 전형적으로 0.30 mg/mL 내지 0.40 mg/mL, 바람직하게는 0.38 mg/mL 내지 0.40 mg/mL, 더 바람직하게는 약 0.39 mg/mL의 농도로 존재하는 약제학적 조성물.
20. 실시형태 17-19의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 아스코르브산 또는 그의 염, 바람직하게 아스코르브산 나트륨은 적어도 40 mg/mL, 바람직하게는 적어도 45 mg/mL, 전형적으로 40 mg/mL 내지 75 mg/mL, 바람직하게는 45 mg/mL 내지 65 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 50mg/mL의 농도로 존재하는 약제학적 조성물.
21. 실시형태 17-20의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 겐티신산 또는 그의 염은 0.30 mg/mL 내지 0.40 mg/mL, 바람직하게는 0.38 mg/mL 내지 0.40 mg/mL의 농도로 존재하고, 아스코르브산 또는 그의 염은 40 mg/mL 내지 75 mg/mL, 바람직하게는 45 mg/mL 내지 65 mg/mL의 농도로 존재하는 약제학적 조성물.
22. 실시형태 13-21의 약제학적 조성물에 있어서, 최대 72시간 및 120시간 95% 초과, 바람직하게는 최대 72시간 97% 이상, 최대 120시간 96,5% 이상의 방사화학적 순도를 갖는 약제학적 조성물.
23. 실시형태 13-22의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 적어도 2개의 방사성 분해에 대한 안정제 및 용매, 금속이온 봉쇄제, pH 조절제 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 적어도 하나의 다른 약학적으로 허용되는 부형제인 약제학적 조성물.
24. 실시형태 23의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 용매는 주사용수 및/또는 식염수, 바람직하게는 주사용수인 약제학적 조성물.
25. 실시형태 23의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 금속이온 봉쇄제는 바람직하게는 50 내지 200 μg/mL의 농도, 더욱 바람직하게는 75 내지 150 μg/mL의 농도, 더욱 바람직하게는 약 100 μg/mL의 농도의 디에틸엔트리아민펜타아세트산(DTPA) 또는 그의 염인 약제학적 조성물.
26. 실시형태 23의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 pH 조절제는 아세트산 및/또는 아세트산 나트륨, 바람직하게는 아세트산 및 아세트산 나트륨인 약제학적 조성물.
27. 실시형태 26의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 아세트산은 0.20 mg/mL 내지 0.40 mg/mL, 바람직하게는 약 0.30 mg/mL의 농도로 존재하고, 상기 아세트산나트륨은 0.30 mg/mL 내지 0.50 mg/mL, 바람직하게는 약 0.41 mg/mL의 농도로 존재하는 약제학적 조성물.
28. 실시형태 13-27의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 수용액, 바람직하게는 주입용 용액인 약제학적 조성물.
29. 실시형태 13-28의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상업적 규모의 제조에서, 바람직하게는 적어도 1 Ci(37 GBq), 더 바람직하게는 2 Ci(74 GBq)의 배치 크기로 생산되는 약제학적 조성물.
30. 실시형태 13-28의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상업적 사용을 위한 약제학적 조성물.
실험예
실험예 1: 피하 WM266 흑색종 암 모델에서 [68Ga]-화합물의 생체 내 분포
WM266 흑색종 종양을 가진 누드, 수컷 및 암컷 무흉선(athymic) 마우스를 대상으로 68Ga-화합물(수컷의 경우 ~100-150/uCi 320-480 pmol, 암컷의 경우 ~100-150 uCi/ 127-191 pmol, 3.7-5.55 MBq에 해당)을 정맥 주입하였다. 주사 후 30분, 1시간, 2시간, 4시간 후에 4마리씩 그룹으로 나누어 희생시켰다. 종양과 관심 장기를 채취하여 무게를 측정하고 감마 계량기로 방사능을 측정하였다. 장과 위의 내용물은 비우지 않았다. 데이터는 조직 그램당 주입된 용량의 백분율(% ID/g)로 계산하였다.
도 1, 2, 3 및 4에서 볼 수 있듯, 종양 흡수율은 수컷과 암컷 마우스에서 각각 약 6-9%, 8-10%였으며, 시간이 지나도 감소하지 않았고 주사 후 4시간이 지난 후에도 변하지 않았다. 30분 후 정상 장기에서 백그라운드 흡수가 감지되었지만, 4시간이 지나면 적절히 제거되었다. 신장과 장에서의 흡수율은 수컷과 암컷 동물 모두에서 신장 및 부분적인 간 배설이 확인되었다.
68Ga-화합물을 리간드로 사용하여 제시된 전임상 데이터는 인간 환자에게 방사선 진단제로 사용하기에 적합한 분자의 프로파일을 보여준다.
약리학적인 영향이 없고, αvβ3/αvβ5에 대한 높은 친화력 및 다른 수용체에 대한 친화력이 없기 때문에 분자가 표적에 선택적으로 결합하여 표적을 과발현하는 종양 조직의 생리적 또는 약리학적인 변화 없이 이미징 검출을 위한 방사성 동위원소를 운반한다. 또한, 관련 종양 동물 모델에 대한 생체 내 연구에서 표적을 과발현하는 종양 덩어리에서 방사성 리간드의 생체 분포가 양호하고 다른 장기에서 적절한 제거율과 이미징 성능이 입증되었다.
실험예
2:
αvβ3
및
αvβ5
인테그린
과발현이 의심되는 흑색종 성인
환자
에 있어서의 치료진단적 페어 [
68
Ga]/[
177
Lu]-화합물의 사용.
[68Ga]-화합물은 고정 용량 3MBq/kg/주사 ±10%로 투여하며, 150MBq 이상 250MBq/주사 이하로 투여한다.
주사 후 30분(±15분), 1시간(±15분), 2시간(±30분) 후의 정적 전신 [68Ga]-복합 PET 이미징과 기존 이미징 스캔(고해상도 CT 또는 MRI)을 [68Ga]-복합 PET 스캔(고해상도 진단 CT를 사용하는 PET/CT로 동시 획득 또는 고해상도 MRI를 사용하는 PET/MRI로 공동 획득)의 일부로 또는 [68Ga]-복합 주사 전후 24시간 이내에 별도로 획득한다.
그런 다음, 환자의 [68Ga]-화합물의 예비 표적 특성은 다음을 설정함으로써 특징지워진다:
- 전체 및 각 종양 유형별 [68Ga]-화합물에 의해 검출된 종양 병소의 개수와 위치, 및
- 종양/주변 표준 흡수량(SUV) 비율 및 조직의 그램당 주입 용량%(ID/g)를 계산, 및 종양 전체 및 각 종양 유형에 대한 흡수 용량(mGy/MBq)의 계산.
종래 이미징에서 확인된 병소의 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80%가 [68Ga]-화합물(100% x 이중 양성/ 기존 이미징에서 확인된 총 병소의 개수)로도 확인되면 [177Lu]-화합물 치료를 위해 환자를 선택한다.
[177Lu]-화합물은 환자가 견딜 수 있는 누적 용량(최대 800GBq)까지 6~8주마다 200MBq/kg/주사±10%의 고정 용량으로 투여한다.
연구 결과 [177Lu]-화합물의 정맥 투여가 흑색종 환자에게 긍정적인 영향을 미친다는 것이 입증되었다.
실험예 3: αvβ3 및 αvβ5 인테그린의 과발현이 의심되는 GBM 또는 뇌 전이(HER2+ 유방암) 성인
환자에 있어서의
상 I 단일 용량 연구에서의 [
68
Ga
]-화합물의 사용.
이는 이전 방사선 치료에 실패했거나 새로 진단된 HER2+ 유방암으로부터 뇌 전이가 있는 재발성 또는 난치성 베바시주맙(bevacizumab) 순응성 GBM 성인 환자 중 αvβ3 및 αvβ5 인테그린 과발현이 의심되는 환자를 대상으로 [68Ga]-화합물의 이미징 특성, 안전성, 생체 분포 및 용량 측정을 특징화하기 위한 [68Ga]-화합물의 1상, 단일 용량 임상시험이다.
[68Ga]-화합물의 전임상 데이터는 GBM 종양의 약 80%가 αvβ3 및 αvβ5 인테그린 양성인 GBM에서의 개발을 지원한다(Schittenhelm 2013).
원발 종양(primary tumor)으로부터 두개골 외 뇌전이(extra-cranial metastasis)를 시각화할 수 있도록 뇌 전이 징후 역시 연구를 위해 선택되었다. 동질적인 집단을 탐색하기 위해, 뇌 전이의 주요 기원으로 HER2+ 유방암을 선택하였다.
이 임상시험에는 총 40명의 환자가 파트 A와 B로 나누어 등록되었다. 약 20명의 GBM 환자(남성 및 여성)와 20명의 뇌 전이(HER2+ 유방암) 환자가 포함되었다. 이 40명의 환자 중 약 12명이 용량 측정 하위 그룹에 포함되며, 적어도 1명의 용량 측정 환자는 여성이어야 한다.
이 연구의 파트 A에는 12명의 환자(재발성/난치성 GBM 환자 6명, 뇌 전이(HER2+) 환자 6명)가 등록되어 있다. 이 중 약 3명의 환자가 용량 측정 하위 연구에 참여한다. 베바시주맙을 투여하지 않은 재발성/난치성 GBM 환자 6명 중 3명은 수술 의사가 있다.
각 표시에 대한 등록은 병행하여 진행되며 파트 B로 계속 진행하기 위해 서로 독립적으로 평가된다. 파트 A의 환자가 각 군에 등록하면, 안전성, 생체 분포 및 68Ga 흡수에 기반한 내부 예비 검토가 수행된다. 68Ga-화합물 양성 환자가 없는 경우 두 군의 환자 등록을 파트 B로 계속 진행하지 않는다.
시험의 파트 B에는 14명의 재발성 또는 난치성 GBM 환자와 14명의 뇌 전이(HER2+ BC) 환자가 등록되어 있다. 파트 B의 용량 측정 하위 그룹에는 지표당 약 3명의 환자가 포함된다.
임상시험에 등록한 모든 환자는 [68Ga] 화합물을 1회 투여받는다. 전임상 데이터에 따르면, [68Ga]-화합물의 권장 용량은 3MBq/kg/주사 ±10%이며, 150MBq 이상 250MBq/주사 이하이다. 이는 방사성 핵종의 반감기(68Ga의 경우 68분)와 이 초기 단계 연구에서 예상되는 이미징 및 혈액 샘플링 일정(용량 측정 하위 그룹의 경우 최대 5시간 후)을 고려한 것이며, 양질의 이미징을 얻기에 적절한 것으로 간주된다.
이미징 평가
- 모든 환자 대상:
o 주사 후 30분(±15분), 1시간(±15분), 2시간(±30분) 후의 정적 전신 [68Ga]-화합물 PET 이미징, 및
o 기존 이미징 스캔(고해상도 CT 또는 MRI)는 [68Ga]-화합물 PET 스캔(고해상도 진단 CT를 사용하는 PET/CT로 동시 획득 또는 고해상도 MRI를 사용하는 PET/MRI로 동시 획득)의 일부로 획득하거나 [68Ga]-화합물 투여 전후 24시간 이내에 별도로 획득.
- 용량 측정 하위 그룹만 해당:
o 주사 후 0 내지 15분 후의 추가 전신 동적 [68Ga]-화합물 PET 이미징, 및
o 주사 후 30분 내지 4시간 후의 추가 정적 전신 [68Ga]-화합물 PET 이미징
파트 B에서 [68Ga]-화합물 투여 후 이미징 획득을 위한 최적의 시간 간격을 평가하기 위해 파트 A의 PET 이미징 촬영 시점을 선택하였다.
최적 표준(gold standard)으로서의 종래 이미징에 의해 두 가지 이미징 기술([68Ga]-화합물 PET 및 고해상도 CT/MRI)을 비교하여, 각 환자에 대해 두 가지 방법으로 식별된 동일한 병소의 비율과 [68Ga]-화합물 PET 또는 종래 이미징으로만 식별된 불일치 병소의 수와 위치를 식별하는 것을 가능하게 한다.
약 40명(GBM 환자 20명, 뇌전이 환자 20명)의 전체 샘플 규모는 이미징 특성의 초기 평가와 후속 임상 연구 설계를 지원하기 위해 충분한 αvβ3 및 αvβ5 양성 피험체를 확보할 수 있도록 한다.
실험예 4: [
177
Lu] 화합물에 적합한 제형의 확인
제형 개발은 추가 정제 단계 없이 177LuCl3를 직접 첨가하여 화합물의 간단한 라벨링이 가능한 반응 혼합물 조성을 확인하는 것을 목표로 수행되었다.
초기 개발 테스트는 최대 120시간까지 적절한 방사화학적 순도와 안정성을 갖춘 [177Lu]Lu-FF58 용액을 일정하게 생산할 수 있는 제형을 식별하기 위해 수행되었다.
177Lu-방사능 표지된 FF58의 표적 특성은 다음과 같다:
- 177Lu-FF58 (HPLC) → ≥ 97.0% (t0h에서)
- 177Lu-FF58 (HPLC) → ≥ 95.0%(최대 120시간)
- 177Lu Free + 177Lu-DTPA (HPLC) → ≤ 3.0%
- 177Lu 단편(HPLC) → ≤ 3.0%
- 177Lu Free + 177Lu 콜로이드 (iTLC) → ≤ 3.0%
- 177Lu-DTPA(iTLC) → ≤ 3.0%
최종 제형의 주요 구성 요소는 다음과 같다:
1. 활성 약제학적 성분
2. 항산화제(겐티신산 및 아스코르브산)
3. 금속이온 봉쇄제(DTPA)
4. 완충제(아세트산나트륨 및 아세트산)
1) FF58 양 및 FF58:Lu 몰 비율 조사
잠재적 배치 크기인 2 Ci에 대해 200 mCi 용량을 준비하기 위해 2 밀리그램의 FF58을 선택하였다.
방사성 표지 제품의 모든 목표 특성을 충족시킬 수 있는 적절한 값 범위를 확인하기 위해 FF58과 177Lu 사이의 몰 비율의 영향을 조사하여 방사성 화학 순도를 확인하였다. HPLC에서 97% 이상의 177 Lu 비율 복합체를 갖는 데 필요한 최소량을 확인하기 위해 라벨링에 대해 증가하는 나노몰 비율(FF58:루테튬)을 테스트하였다(177Lu Free ≤ 3%).
비방사능(specific activity, SA)은 방사능과 용액에 존재하는 모든 Lu 동위원소의 합 사이의 비율에 해당한다. 이러한 모든 동위원소는 DOTA-모이어티와 복합화를 위해 서로 경쟁하기 때문에 177Lu3+ 이온의 총 조정을 보장할 수 있는 최대 Lu의 양 또는 최소 SA 값을 정의하는 것이 중요하다.
테스트는 10mCi의 177LuCl3 용액과 적절한 양의 반응 버퍼를 추가하여 수행되었으며, 방사성 표지 단계가 끝나면 [177Lu]Lu-FF58과 동일한 조건으로 용액을 제조하였다.
아래 표에 요약된 결과에 따르면, 1.30의 비율(API:Lu)은 DOTA 모이어티와 방사성 동위원소의 결합을 보장하여 허용 기준 이내의 방사화학적 순도를 보장하기에 충분하다는 것이 입증되었다.
[표 1] FF58:Lu 몰 비율
공정에 대한 충분한 견고성을 보장하기 위해 1.50의 몰비를 개발용으로 선택하였다. 이 값을 정의한 후, 2 Ci 배치 크기에 대한 화학 전구체의 목표량으로 2 mg을 고려할 때 177Lu3+의 통합을 97% 이상 일관되게 보장할 수 있는 177LuCl3 의 최소 비방사능을 계산하였다. 계산된 최소 비방사능은 10.00 Ci/mg이며, 안전 마진 11.00 Ci/mg을 고려하여 선택되었다.
2) 항산화제: 아스코르브산 나트륨 및 겐티신산 양
FF58에 대해 수행된 예비 테스트에서 분자가 방사선 스트레스에 대해 우수한 저항성을 보인다는 것이 입증되었다. 40℃ 보관 온도와 롤링, 항산화제(아스코르브산 나트륨 및 겐티신산) 양 감소와 같은 더 가혹한 조건에서 방사선 분해를 평가하기 위해 추가 테스트를 수행하였다. 방사화학적 순도(RCP)는 방출 시점과 만료 시점에 방사화학적 순도(RCP)를 Radio-RP-HPLC로 모니터링하였다.
수집된 결과는 아래 표에 개시되어 있다.
[표 2] - 항산화제
*결과가 규격 외이다.
상기 결과에 따르면, 겐티신산과 아스코르브산 나트륨의 농도가 겐티신산 300 μg/mL, 아스코르브산나트륨 40 mg/mL 미만인 경우 저장 기한(shelf life) 종료 시 품질 규격(quality specification) 95.0%에 부합하는 완제품의 방사화학적 순도를 보장하기에 충분하지 않은 것으로 입증되었다.
합성 후 약물 물질 용액이 중간 바이알에서의 유지 시간(holding time)은 의약품의 방사화학적 순도(RCP)에 중요한 변수이므로, 최대 1시간까지 유지 시간을 증가시키는 추가 시험을 수행하였다.
수집된 결과는 아래 표에 개시하였다.
[표 3] - 항산화제 - 1시간 유지 시간
*결과가 규격 외이다.
유지 시간의 증가에도 불구하고 상기 보고된 결과는 저장 기한이 끝날 때까지 완제품의 품질 규격이 준수되는 것을 보여준다.
의약품 내의 항산화제의 최소량은 다음과 같이 설정되었다:
- 겐티신산 = 0.30 mg/mL;
- 아스코르브산 나트륨 = 40.00 mg/mL.
그리고 목표량은 다음과 같이 설정하였다:
- 겐티산 = 0.39 mg/mL;
- 아스코르브산 나트륨 = 50.00 mg/mL.
실험예
5: 최종 제형 및 상세한 조성
실험예 4에 설명된 결과를 바탕으로 2 Ci 배치 크기 공정의 검증 활동(validation activities)을 위해 선택된 [177Lu]Lu-FF58 제형은 다음과 같다:
[표 4] - 최종 제형
상기 제형은 테스트를 거쳐 적절한 방사화학적 순도와 안정성을 갖춘 [177Lu]Lu-FF58을 지속적으로 생산하는 것으로 입증되었다.
결과는 아래와 같다:
표 7 은 [177 Lu]Lu-FF58 2 Ci 배치에 대해 얻은 방사화학 순도 결과를 요약한 것이다.
[표 7] - 품질 관리 결과 RCP (LI210618A)
Claims (12)
- 인간 피험체에 있어서, 교모세포종, 두경부암, 위식도 선암, 대장암, 유방암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 악성 흑색종, 위암, 췌장암, 특히 췌관 선암, 전립선암 및 뇌 전이, 특히 유방암 및 흑색종으로부터의 뇌 전이로 이루어진 군에서 선택된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양의 치료에 사용되는, 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 약제학적 조성물로서,
상기 약제학적 조성물은:
[i] 식(I)의 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제, 및
(I)
[여기서:
M은 치료에 적합한 방사성 금속, 바람직하게는 177-루테튬이다]
[ii] 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고,
상기 피험체는 상기 치료를 위해 정의된 바와 동일한 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제를 사용하여 SPECT/CT 또는 PET/CT 또는 SPECT/MRI, PET/MRI 이미징에 의한 치료를 위해 선택되었으나, 상기 M은 이미징에 적합한 방사성 금속, 바람직하게는 68-갈륨, 67-갈륨 또는 64-구리, 더욱 바람직하게는 68-갈륨인, 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 약제학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양은 교모세포종, 악성 흑색종, 유방암 및 흑색종으로부터의 뇌 전이로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 악성 흑색종인 약제학적 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 주사, 바람직하게는 주입에 적합한 약제학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
피험체는 상기 피험체의 PET/MRI 또는 PET/CT 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI 이미징에 의해 결정된 병소에서 [68Ga]-표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제 흡수율을 평가하여 치료를 위해 선택되는 약제학적 조성물. - 피험체가 교모세포종, 두경부암, 대장암, 유방암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 악성 흑색종, 위암, 췌장암, 전립선암 및 뇌 전이, 특히 유방암 및 흑색종으로부터의 뇌 전이로 이루어진 군에서 선택된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양을 치료하기 위한 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제를 사용한 치료를 위해 선택될 수 있는지의 여부를 결정함에 있어서, PET/CT 또는 PET/MRI 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI 이미징을 위한 이미징제로 사용되는 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 약제학적 조성물로서,
상기 약제학적 조성물은,
[i] 식(I)의 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제, 및
(I)
[여기서:
M은 SPECT/CT 또는 PET/CT 또는 SPECT/MRI, PET/MRI 이미징에서 이미징제로 사용하기 위한 방사성 금속, 예를 들어 68-갈륨이다]
[ii] 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고,
상기 피험체는 상기 피험체의 PET/CT 또는 PET/MRI 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI 이미징에 의해 상기 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양에서의 상기 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린의 흡수율을 평가하여 치료를 위해 선택되는 약제학적 조성물. - 제 5 항에 있어서,
상기 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양은 교모세포종, 위식도 선암, 악성 흑색종, 췌관 선암, 유방암 및 흑색종으로부터의 뇌 전이로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 악성 흑색종인 약제학적 조성물. - 종양 병소를 가진 인간 환자가 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제를 사용한 치료를 위해 선택될 수 있는지의 여부를 결정하는 방법으로서,
상기 방법은:
(i) 상기 종양 병소에서 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 흡수율을 이미징하기 위해 이미징제로서 제 5 항 또는 제 6 항에 기재된 약제학적 조성물을 유효량 투여하는 단계,
(ii) 상기 환자의 PET/MRI 또는 PET/CT 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI에 의해 이미지를 획득하는 단계; 및
(iii) 상기 종양 병소에서 단계(ii)에서 획득한 이미지에 기초하여 방사성 표지된 αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린 길항제의 흡수율을 결정하는 단계를 포함하는 방법. - 제 7 항에 있어서,
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함으로써, αvβ3 및/또는 αvβ5 인테그린을 과발현시키는 종양을 치료하는 단계를 더 포함하는 방법. - 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
제 5 항 또는 제 6 항에 기재된 약제학적 조성물은 PET/CT 또는 PET/MRI 또는 SPECT/CT 또는 SPECT/MRI 이미징 전 6시간 내지 15분 전, 바람직하게는 3시간 내지 25분 전에 투여되는 방법. - 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 5 항 또는 제 6 항에 기재된 약제학적 조성물은 150 MBq 내지 250 MBq의 양으로 투여되는 방법. - 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 5 항 또는 제 6 항에 기재된 약제학적 조성물은 주사, 바람직하게는 볼루스 주사에 적합한 방법. - 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 이미징제를 투여하는 단계(i) 후 적어도 2주 후에 투여되는 방법.
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