TW202313120A - 膽囊收縮素b受體靶向複合體及其造影劑 - Google Patents
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Abstract
在此揭示一種複合體藥物具有一合成胜肽，其為序列編號1之胺基酸序列；一金屬螯合劑，與合成胜肽耦接；以及一糖鏈設於合成胜肽和金屬螯合劑之間，其中糖鏈由複數個葡萄糖所組成。
Description
本發明關於放射醫學造影及診斷領域，特別是關於一種能夠特異性靶向膽囊收縮素B受體的複合物。
在多種癌症中，如結腸直腸、胰腺、卵巢、胃、甲狀腺等腫瘤都存在膽囊收縮素過度表達的情形，且膽囊收縮素的過度表達也與腫瘤細胞的發展及轉移有關。在腫瘤影像及標靶放射治療的診療藥物中，有以膽囊收縮素作為標的，且目前臨床上已應用在動物實驗中。以膽囊收縮素為標的的藥物主要是以胃泌素(gastrin)類似物做為基礎進行開發，其為㇐種能特異性的結合在膽囊收縮素的胜肽藥物。然而，胃泌素胜肽藥物在腎臟中顯示高度的結合，此現象將妨礙腎臟附近腫瘤的可視化，尤其是將此胜肽應用在腫瘤治療時會造成影響。另㇐種胜肽藥物sCCK8也有應用在膽囊收縮素過度表達的腫瘤診療藥物的開發。雖然sCCK8在腎臟中的攝取相對較低，但sCCK8 含有易水解的硫酸化酪氨酸(Tyr)殘基，且sCCK8 序列包含兩個甲硫胺酸(Met)，在放射性標記過程中易於氧化並且可能在體內，因此以膽囊收縮素為標的的放射腫瘤藥物開發目前仍有可以改善的空間。有鑑於此，本領域亟需一種新穎的醫藥品，以改善先前技術的缺陷。
為了讓讀者了解本揭示內容的基本意涵，發明內容係提供本揭示內容的簡要說明。發明內容並非本揭示內容的完整描述，且其用意非界定本發明的技術特徵或權利範圍。
本發明之一目的是提供一種能夠靶向膽囊收縮素B受體之複合體。所述複合體包含一合成胜肽、金屬螯合劑、糖鏈和白蛋白親和物。所述合成胜肽為序列編號1之胺基酸序列（Ala-Tyr-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe），金屬螯合劑與合成胜肽耦接；以及糖鏈設於合成胜肽和金屬螯合劑之間，其中糖鏈由複數個葡萄糖所組成；以及白蛋白親和物設於糖鏈與金屬螯合劑之間。在一具體的實施方式中，所述葡萄糖至少6個。
在可任選的實施方式中，所述金屬螯合劑是選自以下物質所組成的群組：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，DOTA)、1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid，NOTA)、1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4-二乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4-diacetic acid，NODA)和二乙烯三胺五乙酸(diethylenetriaminepenta- acetic acid，DTPA)。
在本新型又一實施方式中，更包含一放射線核種標誌於該金屬螯合劑上。再者，在可任選的實施方式中，所述放射線核種是選自以下物質所組成的群組： 鎵-66、鎵-67、鎵-68、鋯-89、鎦-177、銦-111和碘-123。在一具體的實施方式中，所述放射性物質是鎦-177。
在非限制的實施方式中，所述白蛋白親和物是Lys(-4-TBA)-6-ACP 或Lys(-4-TBA)-AMBA。
本發明又一態樣是關於一種造影劑，包含上述任一實施方式所述之複合體；以及一造影賦型劑。
本發明又一態樣式關於利用上述任一實施方式所示之複合體製備治療與靶向膽囊收縮素B受體相關癌症醫藥組成物的用途。在可任選的實施方式中，所述癌症是神經內分泌類腫瘤、胰腺癌、食道癌、胃癌、肝癌、大腸結腸癌或髓質性甲狀腺
本發明所屬技術領域中具有通常知識者參閱下文實施方式後，可充分瞭解本發明的中心概念、所採用的技術手段及各種實施態樣。
為使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對本發明實施態樣與具體實施例提出說明性的文字敘述；但本發明的實施態樣及具體實施例並非僅限於此。
除非另有說明，本說明書所用的科學與技術專有名詞之含義與本技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。再者，本說明書所用的名詞均涵蓋該名詞的單數型及複數型，除非另有指明。
在本說明書所述，「約」一詞通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。「約」一詞在本文中代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的範圍、數量、數值與百分比均經過「約」的修飾。因此，除非另有說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值或參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。
在此所揭示的「合成胜肽」除非另有指明，一特定胺基酸序列包含保留性修飾變異，亦即氨基酸經置換或被取代後並不影響合成胜肽的活性，即，能夠結合至膽囊收縮素B受體的癌細胞。
「個體」一詞是指包含人類的動物，適用於本發明合成胜肽、組合物或套組的動物。除非特定指出，否則「個體」一詞同時意指雄性及雌性。
下文揭示多個實施例以闡述本發明各種不同的實施態樣，以使本發明所屬技術領域中具有通常知識者依據本說明書的揭示能夠實施本發明所揭示技術內容。因此，以下所揭示的各實施例不可用以限制本發明的權利範圍。再者，本說明書所引述的所有文獻，皆視為完全引用成為本說明書的一部分。
為解決先前技術所存在的問題，本發明提出一種新穎應用於放射治療領域的複合體，其具有較強且專㇐性之作用。本發明藉由胜肽藥物結合六碳醣及白蛋白親合物與受體專㇐性結合，減少非專㇐性結合及正常器官接受的輻射曝露，增加放射性治療同位素與目標細胞之間的作用，除藉由阻斷膽囊收縮素B受體作用，停止癌細胞生⾧，亦可透過放射性同位素β射線殺死癌細胞，具顯著的治療效果。再者，於癌細胞轉移或療效監測上，利用單光子放射電腦斷層掃描，靈敏度高，能以非侵入性方式檢測轉移之癌細胞，疾病進程及療效評估，在以下的實驗例亦顯示有良好的影像。此外，本發明之複合體亦可製備成套組，透過直接標誌法製備成套組，增加標誌方便性並減少人員暴露機會，穩定性良好，可應用於膽囊收縮素B受體顯著參與之神經內分泌類腫瘤、胰腺癌、食道癌、胃癌、肝癌、大腸結腸癌及髓質性甲狀腺等。
實驗例
1
本發明膽囊收縮素
B
受體靶向複合體
本發明複合體委託正柏科技有限公司合成，具體結構及組成請參見表1和圖1。
表1
| 名稱 | 本發明複合體 |
| D1 | DOTA-Lys(-4-TBA)-6-AHA-(Glu)6-Ala-Tyr-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH2 |
| D2 | DOTA-(D-Glu) 6-Ala-Tyr-Gly-Trp-NleAsp-Phe-NH2 |
| D3 | DOTA-Lys(-4-TBA)-AMBA-(Glu)6-Ala-Tyr-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH2 |
本發明所提出的複合體藉由白蛋白親合物Lys(-4-TBA)-6-ACP 或Lys(-4-TBA)-AMBA以增加藥物與受體結合性，目的在減少非專一性結合及正常器官接受的輻射曝露，並延長在血液中的循環時間以增加腫瘤蓄積量，增加放射性治療同位素與目標細胞之間的作用。
實驗例
2
放射性同位素銦
-111
標幟本發明複合體及藥物穩定度試驗
首先進行本發明複合體D1至 D3以放射性同位素銦-111標誌條件的最佳化。我們建立了六種不同的反應條件並分別測試標誌效率，包括放射線同位素銦-111：本發明複合體的莫爾數比為1：20及1：30，並設計5種不同的銦-111活度濃度，其詳細資料如表2所列。最終選擇依照實驗數據，以藥物為1.5 ug，放射性同位素銦-111與藥物比例約為1：30有最佳標誌效果。標誌後結果以Radio-TLC進行分析，銦-111複合體D2標幟效率為96.4±1.2 %，銦-111複合體D1標幟效率為97.4±1.5 %，銦-111複合體D3標幟效率為98.5±0.8 %。標幟效率達90%以上。
表2
| 銦-111 活度濃度 | D1 (ug) | 銦：D1 (莫耳數比) | D2 (ug) | 銦：D2 (莫耳數比) | D3 (ug) | 銦：D3 (莫耳數比) |
| 1 mCi | 1 | 1:19.38 | 1 | 1:23.43 | 1 | 1:19.57 |
| 1 mCi | 1.5 | 1:29.07 | 1.25 | 1:29.29 | 1.5 | 1:29.36 |
| 2 mCi | 3 | 1:29.07 | 2.5 | 1:29.29 | 3 | 1:29.36 |
| 3 mCi | 4.5 | 1:29.07 | 3.75 | 1:29.29 | 4.5 | 1:29.36 |
| 4 mCi | 6 | 1:29.07 | 5 | 1:29.29 | 6 | 1:29.36 |
| 5 mCi | 7.5 | 1:29.07 | 6.25 | 1:29.29 | 7.5 | 1:29.36 |
接著我們測試將膽囊收縮素B受體特異性放射診斷藥物銦-111複合體D2、銦-111複合體D1及銦-111複合體D3標誌後置於生理食鹽水中，放置於4℃冰箱內中於特定時間測定的穩定度結果。銦-111複合體D1及銦-111複合體D3體外培養於4℃生理實驗水中48小時至仍有90%以上的穩定度，銦-111複合體D2的穩定度相對較差，體外培養於4℃生理實驗水中48小時至剩餘84.1±1.1 %。
實驗例
3
放射性同位素鎦
-177
標幟本發明複合體及藥物穩定度試驗
進行本發明複合體D1至 D3以放射性同位素鎦-177標誌條件的最佳化。我們建立了七種不同的反應條件並分別測試標誌效率，包括放射線同位素鎦-177：膽囊收縮素B受體特異性藥物的莫爾數比為1：10、1：30與1：60，並設計5種不同的鎦-177活度濃度，其詳細資料如表3所列。最終選擇依照實驗數據，以藥物為4 ug，放射性同位素鎦-177與藥物比例為1：60 (紅色字型表示)有最佳標誌效果。標誌後結果以Radio-TLC進行分析，鎦-177複合體D2標幟效率為98.4±1.2 %，鎦-177複合體D1標幟效率為96.3±1.3 %，鎦-177複合體D3標幟效率為99.2±0.7 %。標幟效率已達90%以上。
表3
接著我們測試將膽囊收縮素B受體特異性放射治療藥物鎦-177複合體D1至D3標誌後置於生理食鹽水中，放置於4℃冰箱內中於特定時間測定的穩定度結果。鎦-177複合體D1及鎦-177複合體D3體外培養於4℃生理實驗水中48小時至仍有90%以上的穩定度，鎦-177複合體D2的穩定度相對較差，體外培養於4℃生理實驗水中48小時至剩餘78.8±1.0%。
| 鎦-177 活度濃度 | D1 (ug) | 鎦：D1 (莫耳數比) | D2 (ug) | 鎦：D2 (莫耳數比) | D3 (ug) | 鎦：D3 (莫耳數比) |
| 1 mCi | 1 | 1:8.14 | 1 | 1:9.8 | 1 | 1:8.2 |
| 1 mCi | 4 | 1:32.5 | 3 | 1:29.52 | 4 | 1:32.88 |
| 2 mCi | 8 | 1:32.5 | 6 | 1:29.52 | 8 | 1:32.88 |
| 3 mCi | 12 | 1:32.5 | 9 | 1:29.52 | 12 | 1:32.88 |
| 4 mCi | 16 | 1:32.5 | 12 | 1:29.52 | 16 | 1:32.88 |
| 5 mCi | 20 | 1:32.5 | 15 | 1:29.52 | 20 | 1:32.88 |
| 1 mCi | 4 | 1:60 | 3 | 1:60 | 4 | 1:60 |
實施例 4 放射性同位素鎦 -177 複合體之細胞表面吸附與內吞實驗為證實本發明的放射治療藥物可經由膽囊收縮素B受體進行腫瘤標靶治療，在此以鎦-177分別標誌複合體D1至D3後得到鎦-177複合體 D2、鎦複合體 D1及鎦-177複合體 D3並於A431-CCK2R
(+)及A431-CCK2R
(-)細胞進行細胞放射性攝取實驗。將A431-CCK2R
(+)及A431-CCK2R
(-)細胞種於6孔盤(1×10
6cells/well)培養24小時後，每個培養槽中分別加入2 μCi 鎦-177複合體 D2、鎦-177複合體D1及鎦-177複合體D3 (1 mL 培養基)，於37℃培養1及4小時後(n = 3)，使用Gamma-counter 測量活性，計算放射性藥物於細胞中積聚的比例。結果顯示在A431-CCK2R
(-)細胞分別加入鎦-177複合體D2、鎦-177複合體D1及鎦-177複合體D3後1小時，細胞表面吸附藥物量分別是3.42±0.21、1.08±0.49及0.59±0.01 (%IA/10
6cells)，即便是將培養的時間拉長至4小時，藥物表面吸附量也沒有顯著提升，鎦-177複合體D2、鎦-177複合體D1及鎦-177複合體D3表面吸附藥物的數據分別是3.24±0.15、1.04±0.35及0.55±0.09 (%IA/10
6cells)。進一步分析細胞內吞藥物的數據，加入藥物後培養一小時，鎦-177複合體D2、鎦-177複合體D1及鎦-177複合體D3細胞內吞藥物量分別是1.26±0.06、0.32±0.10及0.25±0.04 (%IA/10
6cells)，將培養的時間拉長至4小時，鎦-177複合體D2、鎦-177複合體D1及鎦-177複合體D3藥物內吞量的數據分別是1.29±0.01、0.15±0.18及0.17±0.03 (%IA/10
6cells)。
相較於本發明放射治療藥物無法進入不表達膽囊收縮素B受體的A431-CCK2R
(-)細胞中，以大量表達膽囊收縮素B受體的A431-CCK2R
(+)細胞可以得到截然不同的結果。A431-CCK2R
(+)細胞分別加入鎦-177複合體D2、鎦-177複合體D1及鎦-177複合體D3後1小時，細胞表面吸附藥物量分別是6.60±0.17、5.93±1.68及5.51±0.45 (%IA/10
6cells)，將培養的時間拉長至4小時，藥物表面吸附量也顯著提升，鎦-177複合體D2、鎦-177複合體D1及鎦-177複合體D3表面吸附藥物的數據分別是11.51±3.16、14.57±4.06及8.11±2.65 (%IA/10
6cells)。進一步分析細胞內吞藥物的數據，加入藥物後培養一小時，鎦-177複合體D2、鎦-177複合體D1及鎦-177複合體D3細胞內吞藥物量分別是37.37±3.04、45.32±6.12及41.58±3.46 (%IA/10
6cells)，將培養的時間拉長至4小時，鎦-177複合體D2、鎦-177複合體D1及鎦-177複合體D3藥物內吞量的數據可以提升至71.44±3.52、90.49±5.65及81.26±7.27 (%IA/10
6cells)。此結果顯示放射性標幟後之鎦-177複合體D2、鎦-177複合體D1及鎦-177複合體D3於大量表達膽囊收縮素B受體的細胞具有相當高之結合能力，且可以經由膽囊收縮素B受體專一性結合而進入過度表達膽囊收縮素B受體的細胞中（參見圖2）。
實施例 5 本發明放射性同位素 鎦 -177 複合體之 對於腫瘤小鼠的治療腫瘤動物的建立：五至六周大的雄性實驗裸鼠購自國家實驗動物中心，並在本所的動物設施中飼育。所有動物程序均按照動物試驗倫理委員會批准的規程執行。將實驗用鼷鼠保持在溫度21~23°C，並以12小時的明暗循環做為動物生理週期依據。
在小鼠左右後肢分別接種A431-CCK2R
(-)以及A431-CCK2R
(+)細胞（2×10
6），帶腫瘤成長至200-300mm
3後開始進行放射治療藥物鎦-177複合體D1及鎦-177複合體D3治療。治療方式將膽囊收縮素B受體特異性放射治療藥物鎦-177複合體D2、鎦-177複合體D1及鎦-177複合體D3以尾靜脈注射的方式給藥，給藥後分別在4、24及48小時等不同時間點進行三隻腫瘤模式小鼠之冠狀 (Coronal) 切面圖 (見圖3)，顯示不同時間點的NanoSPECT及CT融合圖之比較，以觀察這些放射治療藥物累積在腫瘤組織的情形，之後以每周兩次量測腫瘤大小並加以記錄。實驗結果顯示目前已在進行臨床試驗的藥物鎦-177複合體D2在現有的3個時間點的影像結果並未顯示出有明顯藥物累積的情形，且藥物主要累積在腎臟中。與現有藥物相比，本發明的藥物鎦-177複合體D1在動物實驗中在24小時開始後能聚積在膽囊收縮素B受體過度表達的腫瘤部位，隨著時間增加，藥物蓄積在腫瘤的現象越明顯，且能維持至少48小時。鎦-177複合體D1累積在膽囊收縮素B受體過度表達的腫瘤部位效果較不顯著，這些研究數據顯示放射治療藥物鎦-177複合體D1可以顯著累積在膽囊收縮素B受體過度表達的腫瘤細胞中。
實施例
6
本發明
放射性同位素鎦
-177
複合體抑制膽囊收縮素
B
受體過度表達腫瘤生長
實驗動物接受腫瘤注射後的實驗動物七天開始接受放射治療藥物鎦-177複合體D1及鎦-177複合體D3的治療後23天，腫瘤體積與原先相比大約會成長3.8-4.1倍 (鎦-177複合體D1：第0天為352.1±44.3，第23天為1384.7±333.1 mm
3、鎦-177複合體D3：第0天為308.8±55.6，第23天為1162.6±75.9 mm
3)，兩者的統計分析值沒有顯著意義；另一方面僅接受生理實驗水注射的腫瘤攜帶實驗小鼠，其腫瘤的成長約為7.6倍 (第0天為575.2±112.0，第23天為4386.0±828.7 mm
3)。與鎦-177複合體D2治療組 (第0天為258.6.2±32.3，第23天為2237.1±846.3mm
3)相比治療效果明顯較好，腫瘤體積僅有鎦-177複合體D2治療組的51.9~61.81%，結果示於圖4。研究證據顯示，我們所開發的膽囊收縮素B受體標靶治療藥物在現階段的實驗數據可以顯著抑制腫瘤的生長，達到有效治療的目的。
綜上以上試驗結果能夠證實本發明所提出的複合體對於過度表現膽囊收縮素B受體的癌症，有顯著的治療效果，具有潛力成為新穎的診斷胜肽及癌症治療藥物。
無
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所述圖式說明如下：
圖1為依據本發明一實施方式所示之膽囊收縮素B受體靶向複合體的化學結構；
圖2為依據本發明另一實施方式所示之A431-CCK2R(+)細胞對本發明膽囊收縮素B受體靶向複合體之細胞表面吸附與內吞實驗結果；
圖3依據本發明又一實施方式所示之 本發明膽囊收縮素B受體靶向複合體之Nano SPECT/CT生物造影實驗結果；以及
圖4依據本發明其他實施方式所示之本發明膽囊收縮素B受體靶向複合體抑制膽囊收縮素B受體過度表達腫瘤生長的結果。
Claims (10)
- 一種靶向膽囊收縮素B受體之複合體，包含： 一合成胜肽，其為序列編號1之胺基酸序列（Ala-Tyr-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe）； 一金屬螯合劑，與該合成胜肽耦接；以及 一糖鏈，設於該合成胜肽和金屬螯合劑之間，其中該糖鏈由複數個葡萄糖所組成；以及 一白蛋白親和物，設於該糖鏈與該金屬螯合劑之間。
- 如請求項1所述之複合體，其中該金屬螯合劑是選自以下物質所組成的群組：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，DOTA)、1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid，NOTA)、1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4-二乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4-diacetic acid，NODA)和二乙烯三胺五乙酸(diethylenetriaminepenta- acetic acid，DTPA)。
- 如請求項1所述之複合體，更包含一放射線核種標誌於該金屬螯合劑上。
- 如請求項3所述之複合體，其中該放射線核種是選自以下物質所組成的群組：鎵-66、鎵-67、鎵-68、鋯-89、鎦-177、鎦-177和碘-123。
- 如請求項3所述之複合體，其中放射性物質是鎦-177。
- 如請求項1所述之複合體，其中該葡萄糖至少6個。
- 如請求項1所述之複合體，其中該白蛋白親和物是Lys(-4-TBA)-6-ACP 或Lys(-4-TBA)-AMBA。
- 一種利用如請求項1所述之複合體製備治療與靶向膽囊收縮素B受體相關癌症醫藥組成物的用途。
- 如請求項1所述之用途，其中該癌症是神經內分泌類腫瘤、胰腺癌、食道癌、胃癌、肝癌、大腸結腸癌或髓質性甲狀腺
- 一種造影劑，包含如請求項1所述之複合體；以及一造影賦型劑。
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