JPWO2018221212A1 - アルツハイマー病バイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
以下の発明は主として以上の成果及び考察に基づく。
[1]血中フロチリンからなる、アルツハイマー病バイオマーカー。
[2][1]に記載のバイオマーカーのレベルを指標とした、アルツハイマー病の検査法。
[3]アルツハイマー病の早期検出のための検査法である、[2]に記載の検査法。
[4]以下のステップ(1)及び(2)を含む、[3]に記載の検査法:
(1)血液検体中の前記バイオマーカーを検出するステップ;
(2)検出結果に基づき、アルツハイマー病の発症可能性又はアルツハイマー病の罹患の有無を判定するステップ。
[5]アルツハイマー病の鑑別のための検査法である、[2]に記載の検査法。
[6]アルツハイマー型認知症以外の認知症との鑑別に用いられる、[5]に記載の検査法。
[7]アルツハイマー型認知症以外の認知症が、脳血管型認知症、レビー小体型認知症又は前頭側頭型認知症である、[6]に記載の検査法。
[8]以下のステップ(1)及び(2)を含む、[5]〜[7]のいずれか一項に記載の検査法:
(1)血液検体中の前記バイオマーカーを検出するステップ;
(2)検出結果に基づき、罹患する疾患がアルツハイマー病であるか否かを判定するステップ。
[9]前記血液検体が血清又は血漿である、[4]又は[8]に記載の検査法。
[10][1]に記載のバイオマーカーに特異的結合性を有する物質からなる、アルツハイマー病検査試薬。
[11]前記物質が抗フロチリン抗体である、[10]に記載のアルツハイマー病検査試薬。
[12][10]又は[11]に記載のアルツハイマー病検査試薬を含む、アルツハイマー病検査キット。
本発明の第1の局面はアルツハイマー病バイオマーカーに関する。本明細書において「アルツハイマー病バイオマーカー」とは、アルツハイマー病(AD)の罹患ないし発症の指標となる生体分子のことをいう。本発明のバイオマーカーは、後述の通り、ADの早期検出及びADの鑑別に有用である。本発明のバイオマーカーは、例えば、ADを発症又は罹患している可能性/疑いがある者(被疑AD患者、潜在的AD患者)の検査に利用される。
本発明の第2の局面は本発明のバイオマーカーの用途に関し、アルツハイマー病(AD)の検査法(以下、「本発明の検査法」とも呼ぶ)を提供する。本発明の検査法は、ADの早期検出の手段として有用である。また、本発明の検査法は、ADを鑑別する手段としても有用である。本発明の検査法によれば、ADの発症可能性や罹患の有無、或いはADの鑑別を可能にする客観的根拠が提供される。本発明の検査法がもたらす情報(検査結果)は、バイオマーカー(生体分子)という客観的な指標に基づくものであり、それ自体でADの発症可能性の判定、評価を可能にするが、それを補助的に利用し、必要に応じてその他の指標も考慮して最終的な判断(典型的には確定診断)を行うことにしてもよい。
本発明の検査法の第1態様はADの早期検出を目的とし、ADを発症する前又は早期のADの段階でADを検出することを可能にする。即ち、本発明の検査法によれば、検査対象(典型的にはADの発症又は罹患の可能性がある者)が将来ADを発症する可能性又はAD罹患の有無を判断するための客観的根拠が示される。
(1)血液検体中の本発明のバイオマーカーを検出するステップ
(2)検出結果に基づき、アルツハイマー病の発症可能性又はアルツハイマー病の罹患の有無を判定するステップ
ステップ(1)では、被検者から採取された血液検体を用意し、本発明のバイオマーカー、即ち血中フロチリンを検出する。血中フロチリンのレベルを厳密に定量することは必須でない。即ち、後続のステップ(2)において所望の判定が可能となる程度に血中フロチリンのレベルを検出すればよい。例えば、検体中の血中フロチリンレベルが所定の基準値を超えるか否かが判別可能なように検出を行うこともできる。
ステップ(2)では、ステップ(1)の検出結果に基づき、アルツハイマー病の発症可能性又はアルツハイマー病の罹患の有無を判定する。精度のよい判定を可能にするため、ステップ(2)で得られた検出値を対照検体(コントロール)の検出値と比較した上で判定を行うとよい。コントロールには例えば、健常者のバイオマーカーレベルを用いることができる。
基準値よりも検出値(フロチリン量)が低いときに「AD発症の可能性が高い」と判定し、基準値よりも測定値が高いときに「AD発症の可能性が低い」と判定する。
(発症可能性を判定する場合の定性的判定の例2)
反応性が認められない(陰性の)ときに「AD発症の可能性が高い」と判定し、反応性が認められた(陽性の)ときに「AD発症の可能性が低い」と判定する。
基準値よりも検出値(フロチリン量)が低いときに「ADを罹患している」と判定し、基準値よりも測定値が高いときに「ADを罹患していない」と判定する。
(罹患の有無を判定する場合の定性的判定の例2)
反応性が認められない(陰性の)ときに「ADを罹患している」と判定し、反応性が認められた(陽性の)ときに「ADを罹患していない」と判定する。
以下に示すように検出値の範囲毎に発症可能性(%)を予め設定しておき、検出値から発症可能性(%)を判定する。
検出値<a:ADを発症する可能性は80%より大きい
a≦検出値<b:ADを発症する可能性は20%〜80%
b<検出値:ADを発症する可能性は20%未満
この例では3段階に区分したが、区分数は任意に設定できる。区分数の例は2〜10、好ましくは2〜5である。
以下に示すように検出値の範囲毎に罹患している可能性(%)を予め設定しておき、検出値から罹患している可能性(%)を判定する。
検出値<a:ADを罹患している可能性は80%より大きい
a≦検出値<b:ADを罹患している可能性は20%〜80%
b<検出値:ADを罹患している可能性は20%未満
この例では3段階に区分したが、区分数は任意に設定できる。区分数の例は2〜10、好ましくは2〜5である。
本発明の検査法の第2態様は、アルツハイマー型認知症と非アルツハイマー型認知症との鑑別を可能にする。即ち、この態様の検査法によれば、検査対象(典型的には認知症患者)が罹患している認知症がアルツハイマー病型認知症又はそれ以外の認知症のいずれであるかを見分けるための客観的根拠が示される。具体的には、本発明の検査法によれば、罹患している疾患に関して、「アルツハイマー型認知症である」又は「アルツハイマー型認知症以外の認知症である」との判定結果を得ることができる。一つ又は二つ以上の特定の認知症(アルツハイマー型認知症以外の認知症)との鑑別に本発明を利用することができる。その場合には、例えば、「アルツハイマー型認知症である」又は「アルツハイマー型認知症ではなく、特定の認知症である」と判定する。ここでの特定の認知症、即ち、アルツハイマー型認知症以外の認知症の具体例は、脳血管型認知症、レビー小体型認知症及び前頭側頭型認知症である。従って、本発明の検査法では、例えば、アルツハイマー型認知症とこれらの認知症の中のいずれか又は二以上との間で鑑別されることになる。
(1)血液検体中の本発明のバイオマーカーを検出するステップ
(2)検出結果に基づき、罹患する疾患がアルツハイマー病であるか否かを判定するステップ
ステップ(2)では、ステップ(1)の検出結果に基づき、罹患する疾患がADであるか否かを判定する。精度のよい判定を可能にするため、ステップ(2)で得られた検出値を対照検体(コントロール)の検出値と比較した上で判定を行うとよい。コントロールには例えば、AD患者のバイオマーカーレベル(陽性コントロール)、AD以外の認知症患者のバイオマーカーレベル(陰性コントロール)、脊髄小脳変性症、運動ニューロン疾患又は多発性硬化症の患者のバイオマーカーレベル(陰性コントロール)を用いることができる。
基準値よりも検出値(フロチリン量)が低いときに「ADである」又は「ADである可能性が高い」と判定し、基準値よりも検出値が高いときに「AD以外の認知症である」又は「AD以外の認知症である可能性が高い」と判定する。基準値よりも検出値が高いときに「ADではなく、特定の認知症である」又は「ADではなく、特定の認知症である可能性が高い」との判定を行うこともできる。
以下に示すように検出値の範囲毎に「ADである可能性(%)」を予め設定しておき、検出値から「ADである可能性(%)」を判定する。
検出値<a:ADである可能性は80%より大きい
a≦検出値<b:ADである可能性は20%〜80%
b<検出値:ADである可能性は20%未満
この例では3段階に区分したが、区分数は任意に設定できる。区分数の例は2〜10、好ましくは2〜5である。
本発明は更に、本発明の検査法に使用することが可能な検査試薬及び検査キットを提供する。本発明の試薬は、本発明のバイオマーカー、即ち血中フロチリンに特異的結合性を有する物質からなる。当該物質の具体例は抗フロチリン抗体であるが、血中フロチリンに特異的結合性を示し、本発明の検査法に利用可能であれば、抗フロチリン抗体以外の物質を用いることも可能である。
本発明者らの研究グループは、先の基礎研究から、Aβ1-42を処理した細胞では、エクソソームの分泌が著しく低下するという現象を発見した(非特許文献1)。アルツハイマー病脳内ではAβレベルが著しく高いことから、エクソソームの分泌レベルも低下している可能性がある。そこで、エクソソームのマーカーとして利用されているフロチリンのレベルを、患者サンプルを用いて解析することにした。
解析対象としたのは下記のサンプルである。これらの解析に当たっては、名古屋市立大学、大分大学及び福祉村病院の倫理審査委員会の承認を受けた。
(i)剖検でアルツハイマー病(AD)と診断された人の脳室液、及び同様に非ADと診断された人の脳室液(-80度Cで凍結保存)
(ii)臨床診断(アミロイドPET検査を施行)でADと診断された人の脳脊髄液、及び同様に脊髄小脳変性症と診断された人の脳脊髄液(-80℃で凍結保存)
(iii)臨床診断(アミロイドPET検査を施行)でアミロイド沈着陽性であった軽度認知障害(MCI due to Alzheimer’s disease (AD))の人の脳脊髄液、及び同様にアミロイド沈着陰性であった軽度認知障害(MCI-due to non-AD)の人の脳脊髄液(-80℃で凍結保存)
(iv)臨床診断(アミロイドPET検査を施行)でADと診断された人の血清、及び同様に運動ニューロン疾患と診断された人の血清(-80℃で凍結保存)
ADの剖検脳の脳室液及び脳脊髄液におけるエクソソームレベルを、エクソソームマーカーであるフロチリンレベルで評価するため、ウエスタンブロット解析を行った。その結果、非AD患者に比べ、剖検でADと確定診断された患者では、脳室液のフロチリンレベルが著しく低下していた(図1)。
今回の検討で明らかになった上記の事実は、血液における早期診断マーカーとしてフロチリン(特にその定量)が有用であることを示す。また、フロチリンレベルは脊髄小脳変性症や運動ニューロン疾患では低下していないことから、他の疾患との鑑別にも有用であるといえる。更に、MCI-due to ADでフロチリンレベルが低下(髄液)していることから、早期診断に特に有用であると期待できる。血清で診断できるとなれば、血清の採取は比較的安全で簡便であることから、開業医から一般病院の医師まで、容易に実施可能と考えられ、早期の診断薬ないし診断キットとして広く普及し、早期診断及び治療に役立つことを期待できる。また、比較的安価に利用できることから、費用面でも有利であり、医療費の削減にもつながると期待される。
フロチリンがADと他の疾患の鑑別に有用であることを臨床検体を用いて検証した。脳血管性認知症患者(VD)と比べ、AD患者(AD)では血清フロチリンレベルが有意に低いことが示された(図4左)。尚、癌患者(Ca)との間においても、同様の傾向を認めた(図4右)。
Claims (12)
- 血中フロチリンからなる、アルツハイマー病バイオマーカー。
- 請求項1に記載のバイオマーカーのレベルを指標とした、アルツハイマー病の検査法。
- アルツハイマー病の早期検出のための検査法である、請求項2に記載の検査法。
- 以下のステップ(1)及び(2)を含む、請求項3に記載の検査法:
(1)血液検体中の前記バイオマーカーを検出するステップ;
(2)検出結果に基づき、アルツハイマー病の発症可能性又はアルツハイマー病の罹患の有無を判定するステップ。 - アルツハイマー病の鑑別のための検査法である、請求項2に記載の検査法。
- アルツハイマー型認知症以外の認知症との鑑別に用いられる、請求項5に記載の検査法。
- アルツハイマー型認知症以外の認知症が、脳血管型認知症、レビー小体型認知症又は前頭側頭型認知症である、請求項6に記載の検査法。
- 以下のステップ(1)及び(2)を含む、請求項5〜7のいずれか一項に記載の検査法:
(1)血液検体中の前記バイオマーカーを検出するステップ;
(2)検出結果に基づき、罹患する疾患がアルツハイマー病であるか否かを判定するステップ。 - 前記血液検体が血清又は血漿である、請求項4又は8に記載の検査法。
- 請求項1に記載のバイオマーカーに特異的結合性を有する物質からなる、アルツハイマー病検査試薬。
- 前記物質が抗フロチリン抗体である、請求項10に記載のアルツハイマー病検査試薬。
- 請求項10又は11に記載のアルツハイマー病検査試薬を含む、アルツハイマー病検査キット。
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